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WO2023060573A1 - Nouveaux dérivés du type thiadiazolyle d'inhibiteurs de l'adn polymérase thêta - Google Patents

Nouveaux dérivés du type thiadiazolyle d'inhibiteurs de l'adn polymérase thêta Download PDF

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WO2023060573A1
WO2023060573A1 PCT/CN2021/124155 CN2021124155W WO2023060573A1 WO 2023060573 A1 WO2023060573 A1 WO 2023060573A1 CN 2021124155 W CN2021124155 W CN 2021124155W WO 2023060573 A1 WO2023060573 A1 WO 2023060573A1
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alkyl
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Helen LI
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Beijing Danatlas Pharmaceutical Co Ltd
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Beijing Danatlas Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • DDR DNA damage response
  • PRP poly (ADP-ribose) polymerase
  • the reaction mixture was diluted with H 2 O 20 mL and extracted with EtOAc (30 mL, 20 mL, 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine 20 mL, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • the residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex C18 (80*40mm*3um) ; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 ) -ACN] ; B%: 40%-60%, 8 min) . 1 (95 mg, 215 umol, 23.5%yield) was obtained as a yellow solid.

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Abstract

La présente invention concerne un inhibiteur de la polymérase thêta (I), X représente -N- ou -C-; le cycle A représente un phényle ou un cycle hétéroaryle à cinq à dix chaînons contenant, X inclus, un à quatre hétéroatomes choisis indépendamment parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre; Ar1 représente un phényle, un hétéroaryle, un hétérocyclyle, un hétérocyclyle bicyclique, un hétérocyclyle ponté ou un spirohétérocyclyle, chacun des cycles mentionnés ci-dessus étant substitué par Ra, Rb et/ou Rc, Ra et Rb étant choisis indépendamment parmi un hydrogène, un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un alcoxy, un halogénoalcoxy, un cycloalkyloxy, un acyle, un acylamino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un un alkylsulfonyle, un cyano et un hydroxy; ou Ra et Rb s'associant, lorsqu'ils sont placés sur des sommets de cycle adjacents, pour former un groupe cycloalkyle en C3-6, ou Ra et Rb s'associant, lorsqu'ils sont placés sur le même sommet de cycle, pour former un groupe oxo, et Rc étant choisi parmi un hydrogène, un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un alcoxy, un halogénoalcoxy, un hydroxy, un hydroxyalkyle, un alkoxyalkyle, un aminoalkyle, un hétérocyclylalkyle, un hétérocyclyloxy, un aminocarbonyle; Ar2 représente un phényle, un hétéroaryle ou un cycloalkyle, lesdits phényle et hétéroaryle étant substitués par Rd, Re et/ou Rf, Rd et Re étant choisis indépendamment parmi un hydrogène, un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un alcoxy, un halogénoalcoxy, un hydroxy et un cyano et Rf étant choisi parmi un hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un alcoxy, un halogénoalcoxy, un hydroxy, un cyano, un cyanométhyle, un aminocarbonylméthyle, un hétéroaryle et un hétérocyclyle, lesdits hétéroaryle et hétérocyclyle de Rf étant non substitués ou substitués par un, deux ou trois substituants choisis indépendamment parmi un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle et un hydroxy; R1 représente un hydrogène, un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un halogénoalcoxy, un alcoxy, un hydroxy, un cyano, un cyanoalkyle, un carboxy, un alkoxycarbonyle, un acylamino, un aminocarbonyle, un hétéroaryle éventuellement substitué, un hydroxyalkyle, un cycloalkyle, un hydroxyalcynyle, un alcoxyalkyle, un aminoalkyle, un aminocarbonylalkyle, un sulfonylalkyle, un aminosulfonylalkyle, un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ou un hétérocyclylalkyle éventuellement substitué; et R2 représente un hydrogène, un alkyle, un halogéno, un halogénoalkyle, un halogénoalcoxy ou un cyano; Y représente O, S, NH ou NRg, Rg représente un groupe aliphatique en C1 à C3; R3 et R4 représentent H, un groupe aliphatique en C1-6.
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