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WO2022215745A1 - 新規シデロフォア型抗真菌剤（化合物）の物質及びその用途 - Google Patents

新規シデロフォア型抗真菌剤（化合物）の物質及びその用途 Download PDF

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WO2022215745A1
WO2022215745A1 PCT/JP2022/017337 JP2022017337W WO2022215745A1 WO 2022215745 A1 WO2022215745 A1 WO 2022215745A1 JP 2022017337 W JP2022017337 W JP 2022017337W WO 2022215745 A1 WO2022215745 A1 WO 2022215745A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
group
added
solvate
chelate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2022/017337
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
稔 吉田
知成 平塚
憲和 西野
博治 知花
隆 梅山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiba University NUC
RIKEN
Original Assignee
Chiba University NUC
RIKEN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiba University NUC, RIKEN filed Critical Chiba University NUC
Priority to JP2023513054A priority Critical patent/JPWO2022215745A1/ja
Publication of WO2022215745A1 publication Critical patent/WO2022215745A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention provides novel siderophore-type cyclic peptide compounds, antifungal agents containing the compounds, and methods of treating fungal diseases using the compounds.
  • deep skin fungi also occur in skin tissues located deep from the surface of the body.
  • deep-seated mycosis in deep tissues such as the esophagus, internal organs, and brain.
  • Candida, Cryptococcus, Aspergillus, etc. are known as the main pathogenic fungi that infect humans and cause deep mycoses.
  • Superficial mycoses infect the skin, oral cavity, vagina, etc.
  • Candida which infects the skin of the hands and feet
  • Trichophyton Trichophyton.
  • antifungal agents great efforts have been made to develop antifungal agents, but compared to the development of antibacterial chemotherapeutic agents, fewer compounds have entered the clinical arena.
  • deep-seated mycosis has been increasing, and the drugs used for this treatment are very few in terms of antibacterial spectrum, efficacy, safety, etc., and have a high degree of satisfaction.
  • fluconazole which is frequently used among these anti-deep fungal agents, has low sensitivity to, for example, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, etc., and resistant strains have also emerged. . Therefore, novel antifungal agents that overcome these problems are eagerly awaited.
  • An object of the present invention is to provide a siderophore-type compound having antifungal activity and uses thereof.
  • the present inventors diligently studied the structure-activity relationship of the metal chelate portion and three other amino acid residues of compound (I) having this unique structure. It is possible to modify the benzene ring, but since the possibility of enhancing the activity was found in the conversion of leucine, we focused on it. Then, the novel compound of the present invention, in which the amino acid of the cyclic compound (natural product) of formula (I) is substituted with a non-natural amino acid, is more effective than ASP2397 in the application to fungal infections, particularly deep fungal infections. The present invention was completed based on the discovery that further improvement in activity and the like was demonstrated.
  • R 1 is a C 6-10 cycloalkyl C 1-3 alkyl group
  • M represents a Group 8 or Group 13 element.
  • Compound (II) is provided, wherein R 1 is a C 6-10 cycloalkylmethyl group.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 1-3 alkyl groups substituted with cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-adamantyl or 2-adamantyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclononylmethyl, cyclodecylmethyl, 1-adamantyl or 2-adamantylmethyl.
  • M represents an element of group 8 or 13, preferably M is iron (Fe) or ruthenium (Ru) of group 8 or aluminum of group 13 (Al) or gallium (Ga). More preferably M is Compound (II) representing Fe, compound (II) representing Al, Compound (II) representing Ga, or Compound (II) representing Ru, I will provide a.
  • compound (II) most preferably provides a compound selected from:
  • compound (II) is compound (IVf), (IVa), (IVg), (Vf), (Va), (Vg), (VIf), (VIa) ) and (VIg).
  • R 1 represents a C 6-10 cycloalkyl C 1-3 alkyl group.
  • R 1 is selected from the group consisting of C 1-3 alkyl groups substituted with cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-adamantyl or 2-adamantyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclononylmethyl, cyclodecylmethyl, 1-adamantyl or 2-adamantylmethyl.
  • an antifungal agent comprising the compound of general formula (II) or a solvate thereof.
  • R 1 and M have the same meanings as above.
  • a method for treating fungal diseases using compounds of general formula (II) or their solvates is provided.
  • R 1 and M have the same meanings as above.
  • a compound of general formula (II) or a solvate thereof for use in the treatment of fungal diseases is also provided in one embodiment of the present invention.
  • the compound of general formula (II) of the present invention has excellent antifungal activity.
  • FIG. 1 shows LC-MS data for the cyclized form (22).
  • FIG. 1 shows LC-MS data for the cyclized form (22).
  • FIG. 2 shows NMR data for the cyclized form (22).
  • FIG. 3 shows HPLC data at the end of the reaction for the deprotected form (23).
  • FIG. 4 shows HPLC data for the crude product of complex (24).
  • FIG. 5 shows LC-MS data for the crude product of complex (24).
  • FIG. 5 shows LC-MS data for the crude product of complex (24).
  • FIG. 6 shows NMR data for the crude product of complex (24).
  • FIG. 7 shows HPLC data after purification of complex (24).
  • FIG. 8 shows LC-MS data after purification of complex (24).
  • FIG. 8 shows LC-MS data after purification of complex (24).
  • FIG. 8 shows LC-MS data after purification of complex (24).
  • FIG. 8 shows LC-MS data after purification of complex (24).
  • FIG. 8 shows
  • FIG. 9 shows the NMR data after purification of complex (24).
  • FIG. 10 shows the antifungal activity evaluation of compound IVa (Al chelate), compound IVg (Ga chelate), and compound IVf (Fe chelate).
  • FIG. 11 shows proton NMR data of compound 23 (metal-free form).
  • FIG. 12 shows proton NMR data for complex IVg(23+Ga).
  • FIG. 13 shows proton NMR data of compound (231) cyclized form.
  • FIG. 14 shows proton NMR data of compound (232) metal-free form.
  • FIG. 15 shows proton NMR data for complex (Va)(232+Al).
  • FIG. 16 shows proton NMR data for complex (Vg) (232+Ga).
  • FIG. 17 shows proton NMR data of compound (234) cyclized form.
  • FIG. 18 shows proton NMR data of compound (235) metal-free form.
  • FIG. 19 shows proton NMR data for complex (VIa) (235+Al).
  • FIG. 20 shows proton NMR data for complex (VIg) (235+Ga).
  • FIG. 21 shows proton NMR data of compound (247) cyclized form.
  • FIG. 22 shows proton NMR data of compound (248) metal-free form.
  • FIG. 23 shows the antifungal activity evaluation of Al chelates of compounds 232 and 235.
  • FIG. 24 shows the antifungal activity evaluation of Al, Ga, Fe chelates of compound 232.
  • FIG. 25 shows the antifungal activity evaluation of Al, Ga, Fe chelates of compound 235.
  • FIG. 26 shows the results of preparing an Al, Ga, and Fe chelate form of compound 248 and comparing the activity with ASP2397.
  • C 6-10 cycloalkyl of “C 6-10 cycloalkyl C 1-3 alkyl group”, as used herein, is a monocyclic ring containing the indicated number of carbon atoms or Refers to polycyclic saturated hydrocarbon rings (including spiro compounds), including cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-adamantyl and 2-adamantyl.
  • the “C 1-3 alkyl group” of the “C 6-10 cycloalkyl C 1-3 alkyl group” defined for R 1 means, for example, a C 1-3 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl. represents a straight or branched chain alkyl group.
  • R 1 is a C 6-10 cycloalkylmethyl group, more preferably R 1 is a C 1-3 alkyl group substituted with cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-adamantyl or 2-adamantyl, even more preferably R 1 is cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclononylmethyl, cyclodecylmethyl, 1-adamantyl or 2-adamantylmethyl.
  • solvate refers to forms of the compound that are associated with a solvent, usually by a solvolysis reaction. This physical association involves hydrogen bonding.
  • Solvents include water, ethanol, acetic acid, and the like.
  • the compounds of the invention may, for example, be prepared in crystalline form and may be solvated or hydrated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates, and further include both stoichiometric and non-stoichiometric solvates. In certain instances the solvate will be capable of isolation, for example when one or more solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of the crystalline solid.
  • Candida genus species such as Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida tropicalis, Genus Cryptococcus such as Cryptococcus neoformans, Aspergillus genus such as Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Pneumocystis carinii, Rhizopus (Rhizopus) genus, genus Absidia, Genus Histoplasma such as Histoplasma capsulatum, Genus Coccidioides such as Coccidioides immitis, Blastomyces genus, Genus Paracoccidioides such as Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium genus, Genus Pseudallescheria, Sporothrix genus, black fungus (dematiaceous fungi), genus Trichophyton, Microsporum genus, Epiderm
  • the compounds of the present invention are useful for the genus Schizosaccharomyces, Cryptococcus neoformans (ATCC 32045), Aspergillus fumigatus (IFM 40835, IFM 40836), Aspergillus niger (NBRC 105649), Candida glabrata (ATCC MYA-2950). ) and Candida parapsilosis (ATCC 22019).
  • the iron chelate and the aluminum chelate especially the iron chelate of compound IVf and the aluminum chelate of compound IVa, exhibited excellent activity against the above bacteria.
  • Viscosis Deep mycosis
  • candidiasis such as candidiasis, cryptococcosis, and aspergillus (mycosis)
  • mycosis specifically fungemia, respiratory mycosis, Gastrointestinal mycosis, urinary tract mycosis, fungal meningitis, etc.
  • Deep cutaneous mycosis such as sporotrichosis, chromomycosis (black mycosis), mycetoma, etc.
  • superficial mycosis includes usual type tinea, deep tinea, intractable tinea, tinea unguium, tinea versicolor, cutaneous candidiasis, oral candidiasis and the like.
  • the administration method, dosage, and frequency of administration of the pharmaceutical of the present invention are not particularly limited, and can be appropriately selected according to various conditions such as the type of pathogenic fungi and the patient's age, weight, and symptoms. Usually, for adults, 0.001 to 100 mg/kg, preferably 0.01 to 100 mg/kg, once or several times per day by oral or parenteral (injection, infusion, etc.) administration. Can be administered in divided doses.
  • a therapeutic agent for infectious diseases can be produced from the compounds of the present invention or their solvates, for example, by conventional formulation methods such as blending them and appropriately adding additives as necessary.
  • the dosage form of the antifungal agent of the compound of the present invention includes, for example, tablets, powders, granules, or capsules, or solutions, syrups, elixirs, or oily or aqueous suspensions as oral preparations. can be mentioned.
  • stabilizers, preservatives, or solubilizing agents may be used in the formulation.
  • External preparations include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, sprays, and the like.
  • Solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compounds of the present invention or their solvates, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolving agents, Accelerators, wetting agents, lubricants and the like can be selected and mixed as required to form a formulation.
  • pharmaceutically acceptable additives such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolving agents, Accelerators, wetting agents, lubricants and the like can be selected and mixed as required to form a formulation.
  • liquid formulations include solutions, suspensions, emulsions, and the like, and additives such as suspending agents and emulsifying agents can be included.
  • Methods of administering the compounds of the present invention or their solvates to animals include a method of orally administering them directly or by mixing them in feed, or a method of making a solution and then adding it directly or into drinking water or feed. Examples include a method of orally administering the drug through an injection, a method of administering it by injection, and the like.
  • HPLC HPLC was performed using reverse phase chromatography, for example, as follows.
  • Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 220 nm)
  • Column Mightysil RP-18 GP 5 ⁇ m, 4.6 mm i. d ⁇ 150mm
  • linear peptides disclosed herein can be easily produced according to general chemical synthesis methods. For example, either a conventionally known solid-phase synthesis method or a liquid-phase synthesis method may be employed.
  • reaction is carried out according to a common peptide synthesis method, such as the azide method, active esterification method, mixed acid anhydride method or condensation method.
  • the amino acid hydrazine produced by reacting an amino acid or its ester with hydrazine in an inert solvent at around room temperature is reacted with a nitrite compound, converted to an azide compound, and then treated with an amine compound.
  • a nitrite compound may include, for example, alkali metal nitrites such as sodium nitrite or alkyl nitrite compounds such as isoamyl nitrite.
  • alkali metal nitrites such as sodium nitrite or alkyl nitrite compounds such as isoamyl nitrite.
  • inert solvents used include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and pyrrolidones such as N-methylpyrrolidone.
  • the two reactions in this step are usually carried out one in a reaction solution, the reaction temperature is -50 to 0 ° C. in the first stage and -10 to 10 ° C. in the second stage, and the reaction time is 5 minutes to 1 hour, followed by 10 hours to 5 days.
  • the active esterification method is carried out by reacting an amino acid with an active esterification agent in a solvent to produce an active ester, and then reacting it with an amine compound.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert. Examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as ether and tetrahydrofuran, dimethylformamide and dimethylacetamide. Amides may be mentioned.
  • Active esterification agents used include, for example, N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide; Diimidazole compounds such as 1'-oxalyldiimidazole and N,N'-carbonyldiimidazole; disulfide compounds such as 2,2'-dipyridyldisulfide; N,N'- succinic acid compounds such as disuccinimidyl carbonate; phosphinic chloride compounds such as N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride; N,N'- disuccinimidyl oxalate (DSO), N,N'-diphthalimide oxalate (DPO), N,N'-bis(norbornenylsuccinimidyl) oxalate (BNO), 1,1 '-bis (benzotri
  • the active esterification reaction is for example, azodicarboxylic acid di-lower alkyl-triphenylphosphine such as diethyl-triphenylphosphine azodicarboxylate, N-lower alkyl such as N-ethyl-5-phenylisoxazolium-3′-sulfonate -5-arylisoxazolium-3'-sulfonates, N',N'-dicycloalkylcarbodiimides such as N',N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), di-2-pyridyldisele diheteroaryldiselenides such as nido, triarylphosphines such as triphenylphosphine, arylsulfonyltriazolides such as p-nitrobenzenesulfonyltriazolide, 2-chloro-1-methylpyridinium iodide.
  • 2-halo-1-lower alkylpyridinium halides such as and diarylphosphorylazides such as diphenylphosphorylazide (DPPA), imidazole derivatives such as N,N'-carbodiimidazole (CDI), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), dicarboximide derivatives such as N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide ( It is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide derivative such as EDAPC).
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 25° C. for the active esterification reaction, and around room temperature for the reaction between the active ester compound and the amine, and the reaction time is 30 minutes to 10 hours for both reactions.
  • the mixed anhydride method is carried out by preparing mixed anhydrides of amino acids and then reacting them with amines. Reactions to produce mixed acid anhydrides can be carried out in an inert solvent (e.g., ether, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide) using a lower carbonate such as ethyl chlorocarbonate or isobutyl chlorocarbonate. This is accomplished by reacting the amino acid with an alkyl halide or a di-lower alkyl cyanophosphate such as diethylcyanophosphate.
  • an inert solvent e.g., ether, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide
  • a lower carbonate such as ethyl chlorocarbonate or isobutyl chlorocarbonate.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic amine such as triethylamine or N-methylmorpholine at a reaction temperature of -10 to 25°C for a reaction time of 30 minutes to 5 hours.
  • the reaction of the mixed anhydride and the amine is preferably carried out in an inert solvent (e.g., ether, ethers such as tetrahydrofuran, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide) in the presence of the organic amine.
  • the reaction temperature is 0° C. to room temperature, and the reaction time is 1 hour to 24 hours.
  • the condensation method is carried out by directly reacting an amino acid and an amine in the presence of the condensing agent. This reaction is carried out in the same manner as the reaction for producing the active ester.
  • the functional group is protected in the reaction according to the usual method, and if desired, it is removed before performing the first step below. be able to.
  • a solid-phase synthesis method using Boc (t-butoxycarbonyl) or Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl) as an amino-protecting group is suitable.
  • the linear peptides disclosed herein can be prepared by B. et al. using a commercially available peptide synthesizer. Dorner et al. A peptide chain having a desired amino acid sequence and a modified (C-terminal amidation, etc.) portion can be synthesized by a solid-phase synthesis method according to the solid-phase synthesis handbook (Merck), standard methods, and product instruction manuals. .
  • Alko-PEG resin in which polyethylene glycol is bound to polystyrene, is used as a solid-phase resin for synthesis, and each Fmoc amino acid residue is subjected to an elongation reaction using a condensing agent.
  • HATU is used as a condensing agent in this case, and 20% piperidine in DMF is used for deprotection of the Fmoc group.
  • DMF is used as a solvent for all reactions and resin washing.
  • the synthesized peptide is cleaved from the resin and treated with TFA containing a scavenger to deprotect the protecting group of the side chain of the amino acid residue. After addition of ethyl ether, the free peptide was recovered by precipitation and filtration, and freeze-dried to obtain a solid powder (hydrochloride) of the unpurified peptide.
  • the sequence of the target peptide is H 2 N-Cha-D-Phe-Orn-Orn-Orn-Asn-COOH (Orn: N- ⁇ -acetyl-N- ⁇ -(benzoyl)-L-ornithine, Cha: cyclohexylalanine ), and the peptide chain was elongated by sequentially condensing amino acids from the C-terminus to the N-terminus.
  • Fmoc amino acids used are as follows. ⁇ Fmoc-Cha-OH: purchased from Ark Pharma through Namiki Shoji, CAS number 135673-97-1, - Fmoc-D-Phe-OH: commercially available. CAS number 6123-10-6, ⁇ Fmoc-N- ⁇ -acetyl-N- ⁇ -(benzyloxy)-L-ornithine-OH: purchased synthesized by Sundia through Namiki Shoji, CAS number 2209864-45-7. * Coupling of each amino acid was performed at the following compositional ratio.
  • Fmoc amino acid (mmol): HATU (mmol): DIEA (mmol): DMF (mL) 1.32: 1.32: 2.64: 9 Only special Orn residues were carried out at the following compositional ratios.
  • Fmoc special Orn uses 2 equivalents to resin
  • Fmoc Special Orn (mmol): HATU (mmol): DIEA (mmol): DMF (mL) 0.66:0.66:1.32:4.
  • Amino acids corresponding to other R 1 groups can be added to the chain peptide according to the methods described above. introduced to
  • 1-adamantylalanine is available from Overkleeft, et al, Chem. Commun. , 2016, vol. 52, 4064-4067. According to, can be produced from 1-adamantyl acetaldehyde, other amino acids (e.g., cycloheptylalanine, cyclooctylalanine, cyclononylalanine, cyclodecylalanine, 2-adamantylalanine) can also be produced from the corresponding acetaldehyde form as a raw material , Overkleeft, et al, Chem. Commun. , 2016, vol. 52, 4064-4067. can be synthesized according to
  • the cutting solution is collected by filtration, TFA is distilled off under reduced pressure, an appropriate amount of 4N-hydrochloric acid/ethyl acetate is added and mixed well, then ethyl ether is added and the precipitate is collected by filtration to obtain the unpurified peptide of interest. 335 mg, crude yield 81% (hydrochloride form) were obtained.
  • R 1 and M have the same meanings as above.
  • the starting compound (11) of the compound of the present invention can be produced according to the above description (1).
  • the linear peptide (11) is subjected to intramolecular amidation of the carboxylic acid and amino group in the molecule in the same manner as in (1) above, and the cyclized compound (12) is obtained. It is a manufacturing process. It is necessary to first activate the carboxylic acid in the presence of a base, in a process that normally occurs by converting the -OH of the acid to a good leaving group before treatment with the amine. Suitable methods for activation of the carboxy group include, but are not limited to, formation of acid halides, acyl azides, mixed anhydrides, activated esters, and the like.
  • Acid halides include, but are not limited to, halogen sources such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride, triphosgene, cyanuric fluoride, cyanuric chloride, BoP-Cl, PyBroP, etc., with a carboxylic acid in an aprotic solvent. It can be prepared by processing in Mixed anhydrides can be prepared using reagents such as, but not limited to, pivaloyl chloride, EEDQ in aprotic solvents.
  • Suitable coupling reagents for use in the process of amidation via active esters include, but are not limited to, carbodiimides such as DCC, DIC, EDAC, uroniums such as HATU, TATU, HBTU, TBTU, TDBTU. salts, phosphonium salts such as PyBoP, BoP, DEPBT, preferably uronium salts, more preferably HATU.
  • carbodiimides such as DCC, DIC, EDAC
  • uroniums such as HATU, TATU, HBTU, TBTU, TDBTU. salts, phosphonium salts such as PyBoP, BoP, DEPBT, preferably uronium salts, more preferably HATU.
  • phosphonium salts such as PyBoP, BoP, DEPBT, preferably uronium salts, more preferably HATU.
  • additives such as, but not limited to, HOAt, HOBt.
  • amidating coupling reagents that act by different mechanisms of carboxyl group activation include, but are not limited to, DPPA, T3P®, CDI, Mukaiyama's reagent, and the like. Activation can also be performed by using solid supported versions of the above binding reagents such as, but not limited to, PS-CDI, PS-EDC, PS-BoP, and the like.
  • Suitable bases used in the amidation process include, but are not limited to, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, TEA, DIEA, DBU, DBN, DABCO, and the like. DIEA is preferred. A more complete discussion of amidation can be found in Valeur, E.; (Chem. Soc.
  • the reaction can be carried out by dissolving the linear peptide (11) or an appropriate salt thereof in an inert solvent such as DMF, and adding an active compound such as HATU under a stream of nitrogen at room temperature. A solvent solution of the agent is added, followed by dropwise addition of a base such as, for example, diisopropylethylamine under cooling.
  • a base such as, for example, diisopropylethylamine under cooling.
  • the 2nd step is a method for preparing compound (13) by removing the remaining protective group of hydroxylamide of compound (12) prepared in step 1 by a conventional method.
  • the removal of the protecting group varies depending on the type, but is generally carried out as follows by methods well known in the art. Investigation of conditions for hydrogenation reaction in the presence of a catalyst (created from a report by Kobe Natural Products) In the removal of aralkyl groups or aralkyloxycarbonyl groups by catalytic reduction, as the reaction time is extended, In the preparative debenzylation reaction, an increase in by-products presumed to be hydrodehydrated was observed.
  • the target compound (13) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. be done.
  • the third step is to chelate the compound (13) produced in the second step with aluminum, gallium, iron or ruthenium to produce the compound (14).
  • aluminum, gallium, iron or ruthenium In the case of producing an aluminum chelate, at room temperature, for example, milli-Q aqueous solution of potassium aluminum sulfate dodecahydrate or aluminum chloride is added, and after stirring for 30 minutes to 6 hours, milli-Q water is added and stirred for a while. , OASIS HLB, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound (14).
  • iron chloride or iron sulfate hydrate was added and chelated similarly to aluminum.
  • gallium chloride or gallium sulfate hydrate was added and chelated in the same manner as aluminum.
  • ruthenium chelate ruthenium chloride was added for chelation.
  • compound (14) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound obtained is subjected to a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of organic compounds such as solid phase extraction, reverse phase column chromatography ( Preferably, it is high performance liquid chromatography.) can be appropriately combined and eluted with an appropriate eluent for separation and purification.
  • Hydrochloride salt of linear peptide (21:1.3400 g, 1,067 ⁇ mol) under a nitrogen stream: A compound with HPLC purity of 72.9% (220 nm) was obtained by solid-phase synthesis. Conversion by HPLC purity was not performed.
  • HATU (527.4 mg, 1,387 ⁇ mol; Watanabe Chemical Industry Co., Ltd.) was added to a DMF (1004.06 g) solution of , at room temperature. ) was added, and diisopropylethylamine (Tokyo Kasei: 560 ⁇ L, 3,206 ⁇ mol) was added dropwise under cooling ( ⁇ 16° C.) in an ice+methanol bath.
  • the cyclized product (22: 0.79 g, 658 ⁇ mol) obtained in (1) above was dissolved in methanol (15.80 g) and stirred at room temperature with Milli-Q water (12.63 g) and 10% Pd/C. PE (manufactured by NE CHEMCAT, 50% wet, 144.7 mg) was sequentially added and stirred for 2 hours under slight pressure of hydrogen (balloon) to confirm the reaction end point of compound (23).
  • Antifungal activity measurement method The antifungal activity against the test bacteria shown in the table below was measured using a microdilution method (Kumemitsu, Yamazaki Toshikazu, Clinical and Microorganisms, Vol. 21, No. 5, pp. 573-580, 1994).
  • CLSI-M27 Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard-4th Edition. 2017.
  • CLSI-M38 Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard-3rd Edition. 2017.
  • the derivatives of the invention in particular (IVa, 24), showed significantly more activity than the control compound ASP2397.
  • Compound IVa Al chelate, 24
  • Compound IVg Ga chelate
  • Compound IVf Fe chelate
  • Activity evaluation uses a 96-well plate, dispenses 100 ⁇ L of test bacterial solution per well, cultures with shaking at 200 rpm at 30 ° C. for 18 to 24 hours, and then measures OD600 with a plate reader. MIC (minimum effective concentration) was determined.
  • the compounds of the present invention exhibited high activity against any of the fungi of the genus Schizosaccharomyces (fission yeast (Schizosaccharomyces pombe)), Aspergillus fumigatus, and Candida glabrata.
  • compound IVa aluminum chelate, 24
  • compound IVf iron chelate
  • Example 2 The antifungal activity of each compound described above was evaluated in the same manner as in Example 1, "Evaluation of antifungal activity using compound IVa (Al chelate, 24), compound IVg (Ga chelate), and compound IVf (Fe chelate)." It was measured by the method of Antifungal activity evaluation of Al chelates of compounds 232 and 235 is shown in FIG.
  • FIG. 24 shows the results of comparing the activity of the Al, Ga, Fe chelate form of compound 232 with that of ASP2397.
  • FIG. 25 shows the results of comparing the activity of the Al, Ga, Fe chelate form of compound 235 with that of ASP2397.
  • Al, Ga, and Fe chelates were prepared in situ from compound 248, and the results of comparing the activity with ASP2397 are shown in FIG. It was confirmed that each compound exhibited excellent antifungal activity.
  • Compound 124+Al (compounds (IVa, 24)), compound 232+Al (compound Va), and ASP2397 were measured for antifungal activity in the same manner as in Example 1 "antifungal activity measurement method".
  • Table 4 shows the MIC values against drug-resistant Aspergillus (closely related strains Aspergillus felis, Aspergillus lentulus, and A. fumigatus).
  • Table 5 shows the MIC values for the genus Candida (three species of C. parapsilosis, C. glabrata, and C. auris and their respective drug-resistant strains). It was confirmed that each compound exhibited excellent antifungal activity.

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Abstract

本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物または溶媒和物、それらを含む抗真菌剤、または、それらを使用する、真菌疾患の治療法を提供する。ここで、　Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基であり、　Ｍは、第８族または第１３族元素を示す。

Description

新規シデロフォア型抗真菌剤（化合物）の物質及びその用途
　本発明は、新規シデロフォア型環状ペプチド化合物、その化合物を含む抗真菌剤、およびその化合物を使用して真菌疾患を治療する方法を提供する。
　真菌は、ヒト、動物、植物等に感染して様々な疾病を起こす。例えば、ヒトの皮膚の表皮角質層や爪、毛髪等の角化組織、口腔等の粘膜上皮に表在性真菌症を起こす他、体表面から深い部位にある皮膚組織に対しても深部皮膚真菌症を起こし、食道や内臓、脳などの深部組織でも深在性真菌症を起こす。
　ヒトに感染して深在性真菌症を起こす病原性真菌の主なものとしては、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペルギルス属等が知られ、表在性真菌症では、皮膚、口腔、膣等に感染するカンジダ属、手足の皮膚に感染する白癬菌等が主なものである。
　現在まで、抗真菌剤の開発に多大な努力が払われたが、抗菌化学療法剤の開発に比して、臨床の場に供されている化合物は少ない。特に、近年では深在性真菌症が増加して、この治療に使用されている薬剤は、抗菌スペクトル、有効性、安全性等の面からみて満足度の高いものは極めて少ない。
　さらに、これら抗深在性真菌剤のうちで多用されているフルコナゾールは、例えば、カンジタ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・クルーセイ等には低感受性であり、また、耐性菌も出現している。
　したがって、これらの問題点を克服した新規な抗真菌剤が待ち望まれている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　アステラス社の研究グループは、抗真菌作用を有する化合物の探索研究の一環として、天然に存在する微生物について鋭意検討した結果、良好な抗真菌活性を有しており、抗真菌剤として有用でありうる環状化合物を生産する真菌アクレモニウム・ペルシシヌム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｓｉｃｉｎｕｍ）を見出した。
　そして、その培養液から、新規シデロフォア型抗真菌剤である、ＡＳＰ２３９７（Ｉ）を単離し、当該環状化合物またはその塩が、良好な抗真菌活性、特に、深在性真菌症の予防あるいは治療剤として有用であることを見出した（特許文献１、特許文献２、および非特許文献１）。
　この化合物は、アステラス社より、米国Ｖｉｃａｌ社に導出され、深部アスペルギルス感染症への適応で　ＰＩ試験が実施され、その結果、ＦＤＡのファーストトラックの指定を受けて、ＰＩＩ段階へ進んだが、現在は中断されている。
ＷＯ２００９１１３６６０Ａ１「環状化合物を生産する微生物」（２００９年０９月１７日公開） ＷＯ２００９１１３６６１Ａ１「環状化合物およびその塩」（２００９年０９月１７日公開）
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ　２０１７　Ｊａｎ；７０（１）：４５－５１。
　本発明は、抗真菌活性を有するシデロフォア型化合物及びその用途を提供することを解決すべき課題とする。
　本発明者らは、この特異な構造の化合物（Ｉ）について、鋭意、その金属キレート部、および他のアミノ酸３残基の構造活性相関研究を行ったところ、アミノ酸置換体としてはD-Ｐｈｅのベンゼン環を修飾することが考えられるが、ロイシンの変換に活性増強の可能性が見出されたため、そこに注力した。
　そして、上記式（Ｉ）の環状化合物（天然物）のアミノ酸を非天然型アミノ酸に置換した本発明の新規化合物が、真菌感染症、特に、深部真菌感染症等への適応において、ＡＳＰ２３９７よりもさらなる活性向上等を示すことを見出し、本発明を完成した。
　本発明の一実施態様において、一般式（ＩＩ）の化合物または溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　ここで、
　Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基であり、
　Ｍは、第８族または第１３族の元素を示す。
　本発明の一実施態様において、好ましくは、
　Ｒ１が、Ｃ６～１０シクロアルキルメチル基である化合物（ＩＩ）を提供する。
　本発明の一実施態様において、さらに好ましくは、
　Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルで置換されたＣ１～３アルキル基からなる群から選択される化合物（ＩＩ）を提供する。
　本発明の一実施態様において、よりさらに好ましくは、
　Ｒ１が、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデシルメチル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルメチルからなる群から選択される化合物（ＩＩ）を提供する。
　本発明の一実施態様において、Ｍは、第８族または第１３族の元素を示し、好ましくは、Ｍが、第８族の、鉄（Ｆｅ）またはルテニウム（Ｒｕ）あるいは、第１３族のアルミニウム（Ａｌ）またはガリウム（Ｇａ）を示す。
　より好ましくは、
　Ｍが、
　Ｆｅを示す化合物（ＩＩ）、
　Ａｌを示す化合物（ＩＩ）、
　Ｇａを示す化合物（ＩＩ）、または、
　Ｒｕを示す化合物（ＩＩ）、
　を提供する。
　本発明の一実施態様において、最も好ましくは、化合物（ＩＩ）が、以下から選択される化合物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　本発明の一実施態様において、より最も好ましくは、化合物（ＩＩ）が、化合物（ＩＶｆ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｇ）、（Ｖｆ）、（Ｖａ）、（Ｖｇ）、（ＶＩｆ）、（ＶＩａ）および（ＶＩｇ）から選択される化合物を提供する。
　また、本発明の他の実施態様において、一般式（ＩＩＩ）の化合物または、それらの溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　ここで、
　Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基を示す。
　本発明の一実施態様において、好ましくは、
　Ｒ１が、Ｃ６～１０シクロアルキルメチル基である化合物（ＩＩＩ）を提供する。
　本発明の一実施態様において、さらに好ましくは、
　Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルで置換されたＣ１～３アルキル基からなる群から選択される化合物（ＩＩＩ）を提供する。
　本発明の一実施態様において、よりさらに好ましくは、
　Ｒ１が、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデシルメチル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルメチルからなる群から選択される化合物（ＩＩＩ）を提供する。
　本発明のさらに他の一実施態様において、前記一般式（ＩＩ）の化合物または、それらの溶媒和物を含む抗真菌剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　ここで、Ｒ１およびＭは、前記と同意義を示す。
　また、本発明の一実施態様において、
　一般式（ＩＩ）の化合物または、それらの溶媒和物を使用する、真菌疾患の治療法を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　ここで、Ｒ１およびＭは、前記と同意義を示す。
　また、本発明の一実施態様において、真菌疾患の治療において使用するための一般式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を提供する。
　また、本発明の一実施態様において、抗真菌剤の製造のための一般式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物の使用を提供する。
　本発明の一般式（ＩＩ）の化合物は、優れた抗真菌活性を有する。
図１は、環化体（２２）のＬＣ－ＭＳのデータを示す。 図１は、環化体（２２）のＬＣ－ＭＳのデータを示す。 図２は、環化体（２２）のＮＭＲのデータを示す。 図３は、脱保護体（２３）の反応終点時のＨＰＬＣのデータを示す。 図４は、錯体（２４）の粗生成物のＨＰＬＣのデータを示す。 図５は、錯体（２４）の粗生成物のＬＣ―ＭＳのデータを示す。 図５は、錯体（２４）の粗生成物のＬＣ―ＭＳのデータを示す。 図６は、錯体（２４）の粗生成物のＮＭＲのデータを示す。 図７は、錯体（２４）の精製後のＨＰＬＣのデータを示す。 図８は、錯体（２４）の精製後のＬＣ－ＭＳデータを示す。 図８は、錯体（２４）の精製後のＬＣ－ＭＳデータを示す。 図９は、錯体（２４）の精製後のＮＭＲデータを示す。 図１０は、化合物ＩＶａ（Ａｌキレート体）、化合物ＩＶｇ（Ｇａキレート体）、化合物ＩＶｆ（Ｆｅキレート体）の抗真菌活性評価を示す。 図１１は、化合物２３（金属フリー体）のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１２は、錯体ＩＶｇ（２３＋Ｇａ）のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１３は、化合物（２３１）環化体のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１４は、化合物（２３２）金属フリー体のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１５は、錯体（Ｖａ）（２３２＋Ａｌ）のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１６は、錯体（Ｖｇ）（２３２＋Ｇａ）のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１７は、化合物（２３４）環化体のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１８は、化合物（２３５）金属フリー体のプロトンＮＭＲデータを示す。 図１９は、錯体（ＶＩａ）（２３５＋Ａｌ）のプロトンＮＭＲデータを示す。 図２０は、錯体（ＶＩｇ）（２３５＋Ｇａ）のプロトンＮＭＲデータを示す。 図２１は、化合物（２４７）環化体のプロトンＮＭＲデータを示す。 図２２は、化合物（２４８）金属フリー体のプロトンＮＭＲデータを示す。 図２３は、化合物２３２、２３５のＡｌキレート体の抗真菌活性評価を示す。 図２４は、化合物２３２のＡｌ、Ｇａ、Ｆｅキレート体の抗真菌活性評価を示す。 図２５は、化合物２３５のＡｌ、Ｇａ、Ｆｅキレート体の抗真菌活性評価を示す。 図２６は、化合物２４８のＡｌ、Ｇａ、Ｆｅキレート体を調製し、活性をＡＳＰ２３９７と比較した結果を図２６に示す。
　「Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基」の「Ｃ６～１０シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合，記載された数の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和炭化水素環（スピロ化合物を含む）を指し、シクロヘキシル，シクロヘプチル，ビシクロ［２．２．１］ヘプチル，シクロオクチル，シクロノニル，シクロデシル，１－アダマンチルおよび２－アダマンチルを含む。
　Ｒ１に規定する「Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基」の「Ｃ１～３アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。
　「Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基」として、好ましくは、
　Ｒ１が、Ｃ６～１０シクロアルキルメチル基であり、さらに好ましくは、
　Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルで置換されたＣ１～３アルキル基であり、よりさらに好ましくは、
　Ｒ１が、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデシルメチル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルメチルである。
　用語「溶媒和物」は，通常は溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物の形態を指す。
　この物理的会合は水素結合を含む。
　溶媒には，水，エタノール，酢酸などが含まれる。
　本発明の化合物は，例えば結晶形態で調製することができ，溶媒和または水和することができる。
　適切な溶媒和物は，水和物などの薬学的に許容される溶媒和物を含み，化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。
　特定の例において，溶媒和物は，例えば，１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合，単離することができる。
　本発明の化合物が有効な真菌類として、
　カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）、カンジダ・クルーセイ（Candida krusei）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、等のカンジダ（Candida）属諸菌種、
　クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）等のクリプトコッカス(Cryptococcus)属、
　アスペルギルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラブス（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）等のアスペルギルス（Aspergillus）属、
　ニューモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）、
　リゾープス（クモノスカビ）（Rhizopus）属、
　アブシディア（Absidia）属、
　ヒストプラスマ・カプスラツム（Histoplasma capsulatum）等のヒストプラスマ（Histoplasma）属、
　コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）等のコクシジオイデス（Coccidioides）属、
　ブラストミセス（Blastomyces）属、
　パラコクシディオイデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）等のパラコクシジオイデス（Paracoccidioides）属、
　ペニシリウム（Penicillium）属、
　シューダレシア（Pseudallescheria）属、
　スポロトリックス（Sporothrix）属、
　黒色真菌（dematiaceous fungi）、
　トリコフィトン（Trichophyton）属、
　ミクロスポルム（Microsporum）属、
　エピデルモフィトン（Epidermophyton）属、
　マラセジア（Malassezia）属、
　フォンセカエア（Fonsecaea）属、
　フサリウム（Fusarium）属、
　ペシロミセス（Paecillomyces）属、
　トリコスポロン・クタネウム（Trichosporon cutaneum）等のトリコスポロン（Trichosporon）属、
　ヒアロホーラ（Hyalophora）属、
　クラドスポリウム（Cladosporium）属
　サッカロミセスセレヴィシエ（Saccharomyces cerevisiae）、
　シゾサッカロミセス・ポンベ（分裂酵母）（Schizosaccharomyces pombe）等のシゾサッカロマイセス（Schizosaccharomyces）属、
等を挙げることができる。
　特に、本発明の化合物は、シゾサッカロマイセス属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(ＡＴＣＣ　３２０４５)、アスペルギルス・フミガタス（ＩＦＭ　４０８３５、ＩＦＭ　４０８３６）、アスペルギルス・ニガー（ＮＢＲＣ　１０５６４９）、カンジダ・グラブラタ（ＡＴＣＣ　ＭＹＡ－２９５０）、カンジダ・パラプシローシス（ＡＴＣＣ　２２０１９）の、いずれの菌に対しても、高い活性を示した。
　そして、鉄キレート体、およびアルミニウムキレート体、特に、化合物ＩＶｆの鉄キレート体、および化合物ＩＶａのアルミニウムキレート体は、上記の菌に対して優れた活性を示した。
　これらの病原体によって引き起こされる疾病として、内臓真菌症（深在性真菌症）としては、カンジダ症、クリプトコッカス症、アスペルギルス（糸状菌症）等、具体的には、真菌血症、呼吸器真菌症、消化器真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎等が、深部皮膚真菌症としては、スポロトリコーシス、クロモミコーシス（黒色真菌症）、菌腫（マイセトーマ）等が、表在性真菌症としては、通常病型白癬、深在性白癬、難治性白癬、爪白癬、癜風、皮膚カンジダ症、口腔カンジダ症等を挙げることができる。
　本発明の医薬の投与方法、投与量および投与回数は特に限定されずに、病原性真菌の種類や患者の年齢、体重、症状等の種々の条件に応じて適宜選択することができる。通常成人に対しては、経口または非経口（注射、点滴等）的投与により、１日、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇを、１回から数回に分割して投与することができる。
　本発明の化合物またはこれらの溶媒和物は、例えば、これらを配合し、必要に応じて適宜、添加剤を加える等の通常の製剤の方法により、感染症治療剤を生産することができる。
　本発明化合物の抗真菌剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、もしくはカプセル剤、あるいは溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、または油性もしくは水性の懸濁液等を経口用製剤として挙げることができる。
　注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、または溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。
　外用製剤としては、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、またはスプレー等を挙げることができる。
　固形製剤としては、本発明の化合物またはそれらの溶媒和物とともに、製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができ、添加剤として、懸濁化剤、乳化剤等を含むことができる。
　本発明の化合物、またはそれらの溶媒和物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を挙げることができる。
一般的製法
１．試験法
（１）ＨＰＬＣ
　ＨＰＬＣは、たとえば、以下のようにして、逆相クロマトグラフィーを用いて行った。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ　ＲＰ－１８　ＧＰ　５μｍ，　４．６ｍｍ　ｉ．ｄ×１５０ｍｍ
カラム温度：設定温度４０℃
移動相：０．５％リン酸２水素アンモニウム水溶液／ＭｅＣＮ＝７０：３０
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
（２） １ Ｈ　ＮＭＲ
　１Ｈ　ＮＭＲは、たとえば、以下を用いて測定した。
タイプ：Ｂｒｕｋｅｒ　Ａｓｃｅｎｄ　４００
分光計：Ｂｒｕｋｅｒ　Ｆｏｕｒｉｅｒ　４００
プローブ：Ｂｒｕｋｅｒ　ＢＢＯ　（５　ｍｍφ）
（３）ＬＣ－ＭＳ
　ＬＣ－ＭＳは、たとえば、以下のようにして行った。
ＭＳ検出器：Ｗａｔｅｒｓ　Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ　ＺＱ
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ　２６９５　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　Ｍｏｄｕｌｅ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ　２９９８　Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ　Ａｒｒａｙ　Ｄｅｔｅｃｔ
イオン化モード：ＥＳＩ＋
２．略語表
●Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ａｌｋｏ－ＰＥＧ　Ｒｅｓｉｎ：
　Ｎ-α-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-Ｎ-γ-トリチル-Ｌ-アスパラギン ｐ-メトキシベンジルアルコール ポリエチレングリコール樹脂
●Ｆｍｏｃ－Ｎ－δ－アセチル－Ｎ－δ－（ベンジルオキシ）－Ｌ－オルニチン－ＯＨ：
　Ｎ-α-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-Ｎ-δ-アセチル-Ｎ-δ-（ベンジルオキシ）-Ｌ-オルニチン、
●Ｆｍｏｃ-Ｃｈａ-ＯＨ：
　Ｎ-α-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-β-シクロヘキシル-Ｌ-アラニン、
●Ｆｍｏｃ-Ｄ-Ｐｈｅ-ＯＨ：
　Ｎ-α-（９-フルオレニルメトキシカルボニル）-Ｄ-フェニルアラニン、
●ＨＡＴＵ：
　Ｏ-（７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
●ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、
●ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
●ＴＦＡ：２，２，２，２－トリフルオロ酢酸、
●ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン、
●ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＡＳＳ：Ｍａｔｒｉｘ　Ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｌａｓｅｒ　Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ　Ｔｉｍｅ　ｏｆ　Ｆｌｉｇｈｔ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｒｏｍｅｔｒｙ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間質量分析）
３．合成スキーム
（１）直鎖ペプチドの合成のスキーム
（１－１）合成の概要
　ここで開示される直鎖ペプチドは、一般的な化学合成法に準じて容易に製造することができる。例えば、従来公知の固相合成法又は液相合成法のいずれを採用してもよい。
　以下に記載のように、通常のペプチド合成の方法に準じて、たとえば固相法により。任意の直鎖のペプチドとして、製造することができる。
　たとえば、反応は、通常のペプチド合成法に準じて行われ、例えば、アジド法、活性エステル化法、混合酸無水物法又は縮合法により行われる。
　アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体をヒドラジンと、不活性溶媒中、室温付近で反応させることによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン化合物と処理することにより行われる。　
　使用される亜硝酸化合物としては、例えば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル化合物を挙げることができる。　
　使用される不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドンのようなピロリドン類を挙げることができる。　
　本工程の２つの反応は、通常、１つは反応液中で行われ、反応温度は、前段が－５０乃至０℃であり、後段が－１０乃至１０℃であり、反応時間は、前段が５分乃至１時間であり、後段が１０時間乃至５日間である。
　活性エステル化法は、溶媒中、アミノ酸を活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した後、アミン化合物と反応させることによって行われる。
　使用される溶媒としては、不活性であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができる。
　使用される活性エステル化剤としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシサクシイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミドのようなＮ－ヒドロキシ化合物類；１，１’－オキザリルジイミダゾ－ル、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾ－ルのようなジイミダゾ－ル化合物類；２，２’－ジピリジルジサルファイドのようなジサルファイド化合物類；Ｎ，Ｎ’－ジサクシンイミジルカ－ボネ－トのようなコハク酸化合物類；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニッククロライド化合物類；Ｎ，Ｎ’－ジサクシンイミジルオキザレ－ト（ＤＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジフタ－ルイミドオキザレ－ト（ＤＰＯ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザレ－ト（ＢＮＯ）、１，１’－ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレ－ト（ＢＢＴＯ）、１，１’－ビス（６－クロロベンゾトリアゾリル）オキザレ－ト（ＢＣＴＯ）、１，１’－ビス（６－トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレ－ト（ＢＴＢＯ）のようなオキザレ－ト化合物類を挙げることができ、
　活性エステル化反応は、
　例えば、アゾジカルボン酸ジエチル－トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキル－トリフェニルホスフィン類、Ｎ－エチル－５－フェニルイソオキサゾリウム－３’－スルホナ－トのようなＮ－低級アルキル－５－アリールイソオキサゾリウム－３’－スルホナ－ト類、Ｎ’，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなＮ’，Ｎ’－ジシクロアルキルカルボジイミド類、ジ－２－ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン類、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類、２－クロル－１－メチルピリジニウム　ヨーダイドのような２－ハロ－１－低級アルキルピリジニウム　ハライド及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類、Ｎ，Ｎ’－カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のようなベンゾトリアゾール誘導体、Ｎ－ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－　ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）のようなジカルボキシイミド誘導体、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＰＣ）のようなカルボジイミド誘導体のような縮合剤の存在下に好適に行われる。
　反応温度は、活性エステル化反応では、－１０乃至２５℃であり、活性エステル化合物とアミンとの反応では室温付近であり、反応時間は両反応共に３０分乃至１０時間である。
　混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した後、アミンと反応させることにより行われる。
　混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド又はジエチルシアノリン酸のようなジ低級アルキルシアノリン酸とアミノ酸を反応させることにより達成される。
　反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンのような有機アミンの存在下に行われ、反応温度は、－１０　乃至２５℃であり、反応時間は、３０分間乃至５時間である。
　混合酸無水物とアミンの反応は、好適には不活性溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類）中、前記の有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温であり、反応時間は、１時間乃至２４時間である。
　縮合法は、アミノ酸とアミンを、前記縮合剤の存在下、直接反応させることによって行われる。
　本反応は前記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われる。
　なお、ペプチド合成において、所望のペプチドが官能基を有する場合には、定法に従って、反応において、所望により、当該官能基を保護し、また、所望により、下記第１工程を行う前に、除去することができる。
　特に、アミノ基の保護基としてＢｏｃ（ｔ－ブトキシカルボニル）或いはＦｍｏｃ（９－フルオレニルメトキシカルボニル）を適用した固相合成法が好適である。
　ここで開示される直鎖ペプチドは、市販のペプチド合成機を用い、Ｂ．Ｄｏｒｎｅｒら．，ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　固相合成ハンドブック（メルク）、常法および製品取扱説明書に従った固相合成法により、所望するアミノ酸配列、修飾（Ｃ末端アミド化等）部分を有するペプチド鎖を合成することができる。
　合成用の固相樹脂（レジン）はポリスチレンにポリエチレングリコールが結合したＡｌｋｏ－ＰＥＧレジンとし、Ｆｍｏｃアミノ酸を１残基ずつ縮合剤を用いて伸長反応を行う。この際に用いる縮合剤はＨＡＴＵとし、Ｆｍｏｃ基の脱保護はＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いる。
　また、反応とレジン洗浄溶媒は全てＤＭＦを用いる。
　合成が終了したペプチドは、レジンからの切り出しとアミノ酸残基側鎖の保護基を脱保護するためにスカベンジャーを含んだＴＦＡで処理した後、ＴＦＡを減圧留去し、塩酸塩体へと塩置換を行い、エチルエーテルを加えフリーペプチドを沈殿・濾過にて回収、凍結乾燥することにより未精製ペプチドの固体粉末（塩酸塩）を得た。
（１－２）前駆体となる直鎖ペプチド（化合物１１）の合成
　本配列のＣ末端のアミノ酸はアスパラギン残基のため、予めアスパラギン残基が固定化された固相合成用レジンを用いた。
　具体的には、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＰＥＧ　Ｒｅｓｉｎ（レジンへのアミノ酸担持量：　０．２３ｍｍｏｌ／ｇ）０．３３ｍｍｏｌ分を固相担体として用い、以下の手順で合成した。
　目的ペプチドの配列は、Ｈ２Ｎ－Ｃｈａ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｏｒｎ－Ｏｒｎ－Ｏｒｎ－Ａｓｎ－ＣＯＯＨ（Ｏｒｎ：Ｎ－δ－アセチル－Ｎ－δ－（ベンゾイル）－Ｌ－オルニチン，Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン）であり、Ｃ末端からＮ末端に向かってアミノ酸を順次縮合させペプチド鎖を伸長させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
＊使用したＦｍｏｃアミノ酸は、次の通りである。
・Ｆｍｏｃ－Ｃｈａ－ＯＨ：ナミキ商事を通じてＡｒｋ　Ｐｈａｒｍａ社製を購入、ＣＡＳ番号１３５６７３－９７－１、
・Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ：一般的に購入可能。ＣＡＳ番号６１２３－１０－６、
・Ｆｍｏｃ－Ｎ－δ－アセチル－Ｎ－δ－（ベンジルオキシ）－Ｌ－オルニチン－ＯＨ：ナミキ商事を通じてＳｕｎｄｉａ社にて合成させたものを購入、ＣＡＳ番号２２０９８６４－４５－７。
※各アミノ酸のカップリングは次の組成比で行った。（Ｆｍｏｃアミノ酸は、レジンに対して４当量使用）
Ｆｍｏｃアミノ酸（ｍｍｏｌ）：ＨＡＴＵ（ｍｍｏｌ）：ＤＩＥＡ（ｍｍｏｌ）：ＤＭＦ（ｍＬ）＝１．３２：１．３２：２．６４：９
特殊Ｏｒｎ残基のみ以下の組成比で行った。（Ｆｍｏｃ特殊Ｏｒｎは、レジンに対して２当量使用）
Ｆｍｏｃ特殊Ｏｒｎ（ｍｍｏｌ）：ＨＡＴＵ（ｍｍｏｌ）：ＤＩＥＡ（ｍｍｏｌ）：ＤＭＦ（ｍＬ）＝０．６６：０．６６：１．３２：４。
　他のＲ１基に対応するアミノ酸（たとえば、シクロヘプチルアラニン、シクロオクチルアラニン、シクロノニルアラニン、シクロデシルアラニン、１－アダマンチルアラニン、２－アダマンチルアラニン）は、上記の方法に準じて鎖状ペプチド内へ導入した。
　なお、シクロヘプチルアラニン、シクロオクチルアラニン自体は市販品を購入できるが、１－アダマンチルアラニンは、Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔ，　ｅｔ　ａｌ，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２０１６，　ｖｏｌ．５２，　４０６４－４０６７．に準じて、１－アダマンチルアセタルデヒドから製造でき、他のアミノ酸（たとえば、シクロヘプチルアラニン、シクロオクチルアラニン、シクロノニルアラニン、シクロデシルアラニン、２－アダマンチルアラニン）も、対応するアセタルデヒド体を原料として、Ｏｖｅｒｋｌｅｅｆｔ，　ｅｔ　ａｌ，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２０１６，　ｖｏｌ．５２，　４０６４－４０６７．に準じて合成できる。
　合成終了後、固相レジン０．３３ｍｍｏｌに対し、スカベンジャーとしてチオアニソール（ｍＬ）：ｍ－クレゾール（ｍＬ）：ＴＩＰＳ（ｍＬ）：ＴＦＡ（ｍＬ）＝５．４：１．５：０．９：　３９を加えて、１．５時間撹拌し、脱レジンと脱保護を行った（切り出し操作）。
　切り出し後は、濾過により切り出し溶液を回収し、ＴＦＡを減圧留去、４Ｎ－塩酸／酢酸エチルを適量加えてよく混合した後、エチルエーテルを加え沈殿を濾別回収し、目的物の未精製ペプチド３３５ｍｇ、粗収率８１％（塩酸塩体）を得た。
　このものを、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ／ＭＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　Ａｘｉｍａ　Ａｓｓｕｒａｎｃｅ）を用いて質量分析を行った。
Ｍａｓｓ（実測値）：１２２０．６０
　目的ペプチドの理論質量値（１２１９．５０３）との整合性を確認した。
（２）環化反応スキーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　上記式中、Ｒ１およびＭは、前記と同意義を示す。
　本発明の化合物の出発化合物（１１）は、上記説明（１）に準じて製造することができる。
第1工程
　本工程は、直鎖ペプチド（１１）を、上記（１）と同様にして、分子内のカルボン酸とアミノ基を、分子内でアミド化させ、環化させた化合物（１２）を製造する工程である。
　塩基の存在下に，アミンで処理する前に，酸の－ＯＨを良好な脱離基に変換することによって通常起こるプロセスにおいて，カルボン酸を最初に活性化することが必要である。
　カルボキシ基の活性化のための適切な方法は，酸ハライド，アシルアジド，混合酸無水物，活性化エステルなどの形成であるが，これらに限定されない。
　酸ハライドは，これらに限定されないが，塩化チオニル，塩化オキサリル，五塩化リン，トリホスゲン，フッ化シアヌル，塩化シアヌル，ＢｏＰ-Ｃｌ，ＰｙＢｒｏＰなどのようなハロゲン源で，カルボン酸を，非プロトン性溶媒中で処理することによって調製することができる。
　混合酸無水物は，非プロトン性溶媒中で，塩化ピバロイル，ＥＥＤＱなどの試薬を用いて調製することができるが，これらに限定されない。
　活性エステルを介するアミド化のプロセスにおいて使用される適切なカップリング試薬は，限定されるものではないが，ＤＣＣ，ＤＩＣ，ＥＤＡＣのようなカルボジイミド，ＨＡＴＵ，ＴＡＴＵ，ＨＢＴＵ，ＴＢＴＵ，ＴＤＢＴＵのようなウロニウム塩，ＰｙＢｏＰ，ＢｏＰ，ＤＥＰＢＴのようなホスホニウム塩であり、好適には、ウロニウム塩、さらに好適には、ＨＡＴＵである。
　これらのカップリング試薬は，独立型活性化物質として，またはＨＯＡｔ，ＨＯＢｔなどの添加剤の存在下で使用することができるが，これらに限定されない。
　カルボキシル基活性化の異なるメカニズムで作用する他の適切なアミド化カップリング試薬は，ＤＰＰＡ，Ｔ３Ｐ（登録商標），ＣＤＩ，向山試薬などであるが，これらに限定されない。
　活性化はまた，ＰＳ－ＣＤＩ，ＰＳ－ＥＤＣ，ＰＳ－ＢｏＰなどのような上記の結合試薬の固体支持版を使用することによっても行うことができるが，これらに限定されない。
　アミド化プロセスにおいて使用される適切な塩基は，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，ＴＥＡ，ＤＩＥＡ，ＤＢＵ，ＤＢＮ，ＤＡＢＣＯなどであるが，これらに限定されない。好適には、ＤＩＥＡである。
　アミド化のより完全な議論は，Ｖａｌｅｕｒ，Ｅ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（２００９），３８，６０６）に見出すことができる。
なお、反応は、直鎖ペプチド（１１）またはその適当な塩を、通常、ＤＭＦのような不活性溶媒に溶解し、また、通常、窒素気流下に、室温下にて、ＨＡＴＵのような活性化剤の溶媒溶液を添加し、その後、たとえば、冷却下に、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基を滴下して行う。
第２工程
　第２工程は、第１工程で製造した化合物（１２）の、ヒドロキシルアミドの残存する保護基を常法に従って除去して、化合物（１３）を製造する方法である。
　保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。
　触媒存在下、水素添加反応での条件検討（神戸天然物さんの報告書より作成）アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基の接触還元による除去において、反応時間の延長に伴い、例えば本反応の目的化合物の取得のための脱ベンジル化反応において、水素化脱水したと推測される副生成物の増加がみられた。
　加圧や加温、触媒量の増加による反応への影響はほとんど見られず、反応溶媒の最適化（具体的には反応系への水の添加）による反応時間の短縮と触媒の活性を抑えることによる副生成物の抑制が有効であった。
　反応終了後、本反応の目的化合物(１３) は常法に従って、反応混合物から採取されるが、本工程においては、反応が完結したことを確認し、精製せずに次の第３工程に使用される。
第３工程
　第３工程は、第２工程で製造して得た化合物（１３）を、アルミニウム、ガリウム、鉄またはルテニウムで、キレート化し、化合物（１４）を製造する工程である。
　アルミニウムキレートを製造する場合には、常温で、例えば、硫酸カリウムアルミニウム１２水和物のミリＱ水溶液または塩化アルミニウムを添加し、３０分～６時間撹拌したのち、ミリＱ水を加え暫く撹拌した後に、ＯＡＳＩＳ　ＨＬＢで固相抽出し、溶媒を減圧留去し、化合物（１４）を得た。
　また、鉄キレートを製造する場合には、アルミニウムと同様に、塩化鉄または硫酸鉄水和物を添加して、キレート化した。
　さらに、ガリウムキレートを製造する場合には、アルミニウムと同様に、塩化ガリウムまたは硫酸ガリウム水和物を添加して、キレート化した。
　また、ルテニウムキレートを製造する場合には、塩化ルテニウムを添加して、キレート化した。
　反応終了後、本反応の化合物(１４) は常法に従って、反応混合物から採取される。　
　得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、固相抽出法、逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
　実際、アルミニウムキレートの場合、濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥後に、固相抽出と逆相カラムクロマトグラフィー精製することで白色固体として、化合物（１４）を得た。
実施例
実施例１（化合物ＩＩ（Ｒ １ ＝シクロヘキシルメチル；Ｍ＝Ａｌ）＝化合物（２４）の製造）
（１）環化工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　窒素気流下、直鎖ペプチドの塩酸塩（２１：１．３４００　ｇ，１，０６７μｍｏｌ：固相合成によりＨＰＬＣ純度７２．９％（２２０　ｎｍ）の化合物を得た。ＨＰＬＣ純度での換算は行わず、本品の純度並びに含量を１００％として試薬の仕込量（当量）を算出した。）のＤＭＦ　（１００４．０６ｇ）溶液に、室温下で、ＨＡＴＵ（５２７．４ｍｇ，１，３８７μｍｏｌ；渡辺化学工業から入手）のＤＭＦ（２８．５５ｇ）溶液を添加し、氷＋メタノール浴にて冷却下（－１６℃）でジイソプロピルエチルアミン（東京化成：５６０μＬ，３，２０６μｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、室温まで加温、４５℃の水浴下で溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相精製（Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｉｓｏｌｅｒａ，ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｃ１８　６０ｇ，０．０５％ＴＦＡ　ａｑ．／ＭｅＣＮ＝９０：１０→０：１００）し、白色固体として環化体（２２）を得た（０．７９ｇ，ＬＣ純度９７．５％（２２０ｎｍ）、収率６１％）。
　物理データは、
図1：環化体（２２）のＬＣ－ＭＳのデータ、
図２：環化体（２２）のＮＭＲのデータ、
を参照。
（２）脱保護（化合物ＩＩＩ（Ｒ １ ＝シクロヘキシルメチル）＝化合物（２３）の製造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　上記（１）で得た、環化体（２２：０．７９ｇ，６５８μｍｏｌ）を、メタノール（１５．８０　ｇ）に溶解し、室温下でミリＱ水（１２．６３ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ　ＰＥ（Ｎ．Ｅ．ＣＨＥＭＣＡＴ社製、５０％　ｗｅｔ，１４４．７ｍｇ）を順次添加し、水素微加圧（バルーン）で２時間撹拌し、化合物（２３）の反応終点を確認した。
　物理データは、
図３：脱保護体（２３）の反応終点時のＨＰＬＣのデータを参照。
　触媒を、セライトでろ去し、メタノール（２４６．２２ｇ）、ミリＱ水（３１８．５２ｇ）を加え未精製で次の反応に供した。
（３）錯体化工程（化合物ＩＩ（Ｒ １ ＝シクロヘキシルメチル；Ｍ＝Ａｌ）＝化合物（２４）の製造）
　前述の溶液に室温下で硫酸カリウムアルミニウム１２水和物（関東化学から入手した：０．７９ｇ，１，６６５μｍｏｌ）のミリＱ水（３０．０５ｇ）溶液を添加し１時間撹拌した。ミリＱ水（１．９Ｌ）を加え、暫く撹拌した後に、ＯＡＳＩＳ　ＨＬＢ　６ｇ／３５ｃｃで固相抽出し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣に、ミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで淡黄色固体として、粗化合物（２４）を得た（５５９．３ｍｇ，ＨＰＬＣ純度９３．８％（２２０ｎｍ），２段階収率８８％）。
　物理データは、
図４．錯体（２４）の粗生成物のＨＰＬＣのデータ、
図５．錯体（２４）の粗生成物のＬＣ―ＭＳのデータ、
図６．錯体（２４）の粗生成物のＮＭＲのデータ、
を参照。
（４）逆相精製工程
　前述の粗化合物（２４）（５５４．３ｍｇ）を、逆相精製（Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｉｓｏｌｅｒａ，　ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ　Ｃ１８　１２０ｇ，０．０５％ＴＦＡ　ａｑ．／ＭｅＣＮ＝９０：１０→０：１００）し、ＯＡＳＩＳ　ＨＬＢ　６ｇ／３５ｃｃで固相抽出した後、ＨＰＬＣ純度９４％（２２０　ｎｍ））以上の画分を先行検討で得られた化合物（２４‘）（５１．７ｍｇ，ＨＰＬＣ純度９５％（２２０ｎｍ））と合一し、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（２４）を得た（４６２．７ｍｇ，ＨＰＬＣ純度９８．４％（２２０ｎｍ）。
　物理データは、
図７．錯体（２４）の精製後のＨＰＬＣのデータ、
図８．錯体（２４）の精製後のＬＣ－ＭＳデータ、
図９．錯体（２４）の精製後の１Ｈ　ＮＭＲデータ、
（ＮＭＲ：構造支持、ＬＣ－ＭＳ：構造支持）を参照。
抗真菌作用
抗真菌活性測定法
　以下の表に示した検定菌に対する抗真菌活性測定は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｓｔａｎｄａｒｄｓ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　（ＣＬＳＩ）　標準法（１）、（２）を参考にした微量液体希釈法（久米光、山崎敏和著、臨床と微生物、２１巻５号、５７３－５８０頁、１９９４年）にて実施した。
 
（１）　ＣＬＳＩ－Ｍ２７：　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ｂｒｏｔｈ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｙｅａｓｔｓ；　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　-４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ．　２０１７．
（２）　ＣＬＳＩ－Ｍ３８：　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ｂｒｏｔｈ　Ｄｉｌｕｔｉｏｎ　Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ　Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　ｏｆ　Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ　Ｆｕｎｇｉ；　Ａｐｐｒｏｖｅｄ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　-３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ．　２０１７．
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性試験では、本発明の誘導体、特に、（ＩＶａ、２４）は、対照化合物ＡＳＰ２３９７より顕著な活性を示した。
化合物ＩＶａ（Ａｌキレート体、２４）、化合物ＩＶｇ（Ｇａキレート体）、化合物ＩＶｆ（Ｆｅキレート体）を用いた抗真菌活性評価
　化合物ＩＶａ（Ａｌキレート体）、ＩＶｇ（Ｇａキレート体）、化合物ＩＶｆ（Ｆｅキレート体）の抗真菌活性評価を、分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｐｏｍｂｅ）　ＪＹ１株を用いて行った。
　Ｓ．ｐｏｍｂｅ　ＪＹ１を、ＹＥ（Ａｄｅ）培地（イースト抽出物５ｇ，グルコース２０ｇ，　アデニンサルフェート１５ｍｇ／１Ｌ）中、３０℃にて終夜培養し、前培液とした。前培液１　ｍＬを、３ｍＬ　ＹＥ（Ａｄｅ）培地へ添加し、３０℃にて２時間回復培養を行った。
　次いで吸光度計にて濁度を測定し、ＹＥ（Ａｄｅ）培地にて、計算値ＯＤ６００　０．０５に調整して試験菌液とした。
　化合物ＩＶａ（Ａｌキレート体、２４）、化合物ＩＶｇ（Ｇａキレート体）、化合物ＩＶｆ（Ｆｅキレート体）は、試験菌液への添加前に、２３の５０％ＤＭＳＯ水溶液と、それぞれ、１．５等量のＡｌＣｌ３、ＧａＣｌ３、またはＦｅＣｌ３を混合することで調製した。
　活性評価は、９６ウェルプレートを用い、１ウェルあたり１００μＬの試験菌液を分注し、３０℃、１８～２４時間、２００　ｒｐｍの振とう培養を行った後にプレートリーダーにてＯＤ６００を測定し、ＭＩＣ（最小有効濃度）を求めた。
　Ｓ．　ｐｏｍｂｅ　ＪＹ１に対するＭＩＣは、ＡＳＰ２３９７が、０．２８μＭであるのに対し、化合物ＩＶａ（Ａｌキレート体）（図１０中、「化合物２３＋Ａｌ」）、化合物ＩＶｇ（Ｇａキレート体）（図１０中、「化合物２３＋Ｇａ」）、化合物ＩＶｆ（Ｆｅキレート体）（図１０中、「化合物２３＋Ｆｅ」）は共に同等の活性を示し、ＭＩＣ値は０．０４μＭであった。
　なお、各金属キレート体調製に用いた濃度のＡｌＣｌ３、ＧａＣｌ３、およびＦｅＣｌ３は抗真菌活性を示さないことも確認した。
効果
　本発明の化合物は、シゾサッカロマイセス属（分裂酵母（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｐｏｍｂｅ））、アスペルギルス・フミガタス，カンジダ・グラブラタの、いずれの菌に対しても、高い活性を示した。
　特に、化合物ＩＶａ（アルミニウムキレート体、２４）および化合物ＩＶｆ（鉄キレート体）は、優れた活性を示した。
実施例２：化合物Ｖａ、２３２＋Ａｌ（Ｒ１＝シクロヘプチルメチル；Ｍ＝Ａｌ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（１）環化工程
　窒素気流下、直鎖ペプチドの塩酸塩（２３０：９８．６ｍｇ，８０．０μｍｏｌ：固相合成によりＨＰＬＣ純度６１．０％（２２０ｎｍ）の化合物を得た。ＨＰＬＣ純度での換算は行わず、本品の純度並びに含量を１００％として試薬の仕込量（当量）を算出した。）のＤＭＦ（７５．５２ｇ）溶液に、室温下で、ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ，１２０μｍｏｌ；渡辺化学工業から入手）のＤＭＦ（０．９４ｇ）溶液を添加し、氷上にて冷却下でジイソプロピルエチルアミン（東京化成：４１．８μＬ，２４０μｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、室温まで加温、４５℃の水浴下で溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（メルクミリポア、Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０ （０．０４０－０．０６３ｍｍ）１５ｍｌ，クロロホルム／メタノール＝４：１）し、溶媒を減圧留去、環化体（２３１）を含む濃縮残渣（１２６．８ｍｇ）を得た。
（２）脱保護
　上記（１）で得た環化体（２３１）を含む濃縮残渣（１２６．８ｍｇ）を、メタノール（７．９２ｇ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（和光純薬、ｗｅｔ，４０．０ｍｇ）を添加し、水素微加圧（バルーン）で１６時間撹拌した。触媒を除去、溶媒を減圧留去ののちに逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　ミリＱ水／０．１％ＴＦＡ　ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６４：３６→６ｍｉｎ　６０：４０→６．５ｍｉｎ　１０：９０→７ｍｉｎ　１０：９０→７．５ｍｉｎ　６４：３６→１２ｍｉｎ　６４：３６，４ｍｌ／ｍｉｎ）をした後、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（２３２）を得た（３０．８ｍｇ、化合物２３０からの収率４１％）。
（３）錯体化工程（化合物Ｖａ、２３２＋Ａｌ（Ｒ１＝シクロヘプチルメチル；Ｍ＝Ａｌ）の製造
　上記（２）で得た２３２（１０ｍｇ，１０．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（９４．４ｍｇ）溶液に、室温下で塩化アルミニウム６水和物（和光純薬から入手した：３．８ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）のミリＱ水（４００．０ｍｇ）溶液を添加し十分に混合した。　得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　ミリＱ水／ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６３：３７→６ｍｉｎ　３０：７０→６．５ｍｉｎ　６３：３７→１１ｍｉｎ　６３：３７，４ｍｌ／ｍｉｎ）した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（Ｖａ、２３２＋Ａｌ）を得た（５．４ｍｇ、収率５３％）。
実施例３：化合物Ｖｇ、２３２＋Ｇａ（Ｒ１＝シクロヘプチルメチル；Ｍ＝Ｇａ）の製造
　上記化合物（２３２）を原料として、２３２＋Ｇａを得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例２の（２）で得た化合物（２３２）（１０ｍｇ，１０．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（９４．４ｍｇ）溶液に、室温下で塩化ガリウム（東京化成から入手した：２．８ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）のミリＱ水（４００．０ｍｇ）溶液を添加し十分に混合した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　ミリＱ水／ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６３：３７→６ｍｉｎ　３０：７０→６．５ｍｉｎ　６３：３７→１１ｍｉｎ　６３：３７，４ｍｌ／ｍｉｎ）した後、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（Ｖｇ、２３２＋Ｇａ）を得た（７．１ｍｇ、収率６６％）。
実施例４：化合物ＶＩａ、２３５＋Ａｌ（Ｒ１＝シクロオクチルメチル；Ｍ＝Ａｌ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（１）環化工程
　窒素気流下、直鎖ペプチドの塩酸塩（２３３：９９．７ｍｇ，８０．０μｍｏｌ：固相合成によりＨＰＬＣ純度６４．０％（２２０ｎｍ）の化合物を得た。ＨＰＬＣ純度での換算は行わず、本品の純度並びに含量を１００％として試薬の仕込量（当量）を算出した。）のＤＭＦ（７５．５２ｇ）溶液に、室温下で、ＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ，９６μｍｏｌ；渡辺化学工業から入手）のＤＭＦ（０．９４ｇ）溶液を添加し、氷上にて冷却下でジイソプロピルエチルアミン（東京化成：４１．８μＬ，２４０μｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、室温まで加温、４５℃の水浴下で溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　０．１％ＴＦＡ　ａｑ．／０．１％ＴＦＡ　ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６０：４０→５ｍｉｎ　１０：９０→６ｍｉｎ　６０：４０→１０ｍｉｎ　６０：４０，４ｍｌ／ｍｉｎ）し、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として環化体（２３４）を得た（４５．６ｍｇ、収率４６％）。
（２）脱保護
　上記（１）で得た環化体（２３４：４５．６ｍｇ，３７．１μｍｏｌ）を、酢酸（１０．５ｇ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（和光純薬、ｗｅｔ，４０．０ｍｇ）を添加し、水素微加圧（バルーン）で１６時間撹拌した。触媒を除去、溶媒を減圧留去ののちに逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　ミリＱ水／０．１％ＴＦＡ　ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６３：３７→６ｍｉｎ　５９：４１→６．５ｍｉｎ　２０：８０→７ｍｉｎ　６３：３７→１２ｍｉｎ　６３：３７，４ｍｌ／ｍｉｎ）をした後、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（２３５）を得た（２６．５ｍｇ、収率７４％）。
（３）錯体化工程（化合物ＶＩａ、２３５＋Ａｌ（Ｒ１＝シクロオクチルメチル；Ｍ＝Ａｌ）の製造
　上記（２）で得た化合物（２３５）（１０ｍｇ，１０．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（９４．４ｍｇ）溶液に、室温下で塩化アルミニウム６水和物（和光純薬から入手した：３．８ｍｇ，１５．６μｍｏｌ）のミリＱ水（４００．０ｍｇ）溶液を添加し十分に混合した。　得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍミリＱ水／ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６０：４０→５ｍｉｎ　１５：８５→５．５ｍｉｎ　６０：４０→１０ｍｉｎ　６０：４０，４ｍｌ／ｍｉｎ）した後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（ＶＩａ、２３５＋Ａｌ）を得た（６．５ｍｇ、収率６４％）。
実施例５：化合物ＶＩｇ、２３５＋Ｇａ（Ｒ１＝シクロオクチルメチル；Ｍ＝Ｇａ）の製造
　化合物（２３５）を原料として、２３５＋Ｇａを得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　上記（２）で得た化合物（２３５）（１３ｍｇ，１５．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（９４．４ｍｇ）溶液に、室温下で塩化ガリウム（東京化成から入手した：８．２ｍｇ，４６．８μｍｏｌ）のミリＱ水（４００．０ｍｇ）溶液を添加し十分に混合した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　ミリＱ水／ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６３：３７→６ｍｉｎ　３０：７０→６．５ｍｉｎ　６３：３７→１１ｍｉｎ　６３：３７，４ｍｌ／ｍｉｎ）した後、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（ＶＩｇ、２３５＋Ｇａ）を得た（１１．５ｍｇ、収率７２％）。
実施例６：１－アダマンチル体
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（１）環化工程　２４７（Ｒ１＝１－アダマンチルメチル）を得る工程
　窒素気流下、直鎖ペプチドの塩酸塩（２４６：２０３．４ｍｇ，１６０．０μｍｏｌ：固相合成によりＨＰＬＣ純度６８．６％（２２０ｎｍ）の化合物を得た。ＨＰＬＣ純度での換算は行わず、本品の純度並びに含量を１００％として試薬の仕込量（当量）を算出した。）のＤＭＦ（１５１．０４ｇ）溶液に、室温下で、ＨＡＴＵ（７３．０ｍｇ，１９２μｍｏｌ；渡辺化学工業から入手）のＤＭＦ（１．８８ｇ）溶液を添加し、氷上にて冷却下でジイソプロピルエチルアミン（東京化成：８３．６μＬ，４８０μｍｏｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、室温まで加温、４５℃の水浴下で溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　０．１％ＴＦＡ　ａｑ．／０．１％ＴＦＡ　ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　２５：７５→６ｍｉｎ　１５：８５→６.５ｍｉｎ　２５：７５→１２ｍｉｎ　２５：７５，４ｍｌ／ｍｉｎ）し、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣を凍結乾燥することで白色固体として環化体（２４７）を得た（８５．０ｍｇ、収率４２％）。
（２）脱保護　２４８（Ｒ１＝１－アダマンチルメチル）を得る工程
　上記（１）で得た環化体（２４７：８１．２ｍｇ，６４．８μｍｏｌ）を、酢酸（１０．５ｇ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（和光純薬、ｗｅｔ，４０．０ｍｇ）を添加し、水素微加圧（バルーン）で１６時間撹拌した。触媒を除去、溶媒を減圧留去ののちに逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｅｎｓｈｕ　Ｐａｋ　ＰＥＧＡＳＩＬ　ＯＤＳ　ＳＰ１００　１０Φ×２５０ｍｍ　ミリＱ水／０．１％ＴＦＡ　ＭｅＣＮ＝０ｍｉｎ　６０：４０→６ｍｉｎ　５８：４２→６．５ｍｉｎ　２０：８０→７ｍｉｎ　６０：４０→１２ｍｉｎ　６０：４０，４ｍｌ／ｍｉｎ）をした後、溶媒を減圧留去した。　濃縮残渣にミリＱ水を加え溶解し、凍結乾燥することで白色固体として化合物（２４８）を得た（５４．４ｍｇ、収率８５％）。
　製造した化合物の機器データを以下の表に示す。
　以下の測定装置を使用した。
ＨＲ－ＭＳ
Ｓｙｎａｐｔ　Ｇ２　（Ｗａｔｅｒｓ）　
ｈｙｂｒｉｄ　ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ　ｔｉｍｅ－ｏｆ－ｆｌｉｇｈｔ　ｔａｎｄｅｍ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
プロトンＮＭＲ
ＪＮＭ－ＥＣＺ６００Ｒ　（ＪＥＯＬ）
ＳｕｐｅｒＣＯＯＬ　ｐｒｏｖｅ　５　ｍｍ，　ＮＭ－Ｚ１５０７０ＴＴＨ５ＳＣ　（ＪＥＯＬ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　上記した各化合物の抗真菌活性を、実施例１の「化合物ＩＶａ（Ａｌキレート体、２４）、化合物ＩＶｇ（Ｇａキレート体）、化合物ＩＶｆ（Ｆｅキレート体）を用いた抗真菌活性評価」と同様の方法により測定した。
　化合物２３２、２３５のＡｌキレート体の抗真菌活性評価を図２３に示す。
　化合物２３２のＡｌ、Ｇａ、Ｆｅキレート体の活性をＡＳＰ２３９７と比較した結果を図２４に示す。
　化合物２３５のＡｌ、Ｇａ、Ｆｅキレート体の活性をＡＳＰ２３９７と比較した結果を図２５に示す。
　化合物２４８から、ｉｎ　ｓｉｔｕでＡｌ、Ｇａ、Ｆｅキレート体を調製し、活性をＡＳＰ２３９７と比較した結果を図２６に示す。
　各化合物は優れた抗真菌活性を示すことが確認された。
　化合物１２４＋Ａｌ（化合物（ＩＶａ、２４））、化合物２３２＋Ａｌ（化合物Ｖａ）およびＡＳＰ２３９７について、実施例１の「抗真菌活性測定法」と同様の方法により、抗真菌活性を測定した。
　薬剤耐性アスペルギルス（近縁株Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｅｌｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｌｅｎｔｕｌｕｓと、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ　３種）に対するＭＩＣ値を、表４に示す。
　カンジダ属（Ｃ．　ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．　ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．　ａｕｒｉｓの３種と、それぞれの薬剤耐性株）に対するＭＩＣ値を表５に示す。
　各化合物は優れた抗真菌活性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
  

Claims (10)

  1. 　一般式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　ここで、
    　Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基であり、
    　Ｍは、第８族または第１３族の元素を示す。
  2. 　Ｒ１が、Ｃ６～１０シクロアルキルメチル基である、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物。
  3. 　Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルで置換されたＣ１～３アルキル基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物。
  4. 　Ｒ１が、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデシルメチル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその溶媒和物。
  5. 　Ｍが、第８族または第１３族の元素である、請求項１～４のいづれか１項に記載された化合物またはその溶媒和物。
  6. 　Ｍが、鉄（Ｆｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ガリウム（Ｇａ）またはルテニウム（Ｒｕ）である、請求項５に記載された化合物またはその溶媒和物。
  7. 　以下から選択される、請求項１に記載された化合物またはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  8. 　一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　ここで、
    　Ｒ１は、Ｃ６～１０シクロアルキルＣ１～３アルキル基を示す。
  9. 　Ｒ１が、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロノニルメチル、シクロデシルメチル、１－アダマンチルまたは２－アダマンチルメチルからなる群から選択される、請求項８に記載された化合物またはその溶媒和物。
  10. 　請求書１～７にいずれか一項に記載された一般式（ＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を含む抗真菌剤。
     
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