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WO2022260062A1 - ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体の製造方法 - Google Patents

ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2022260062A1
WO2022260062A1 PCT/JP2022/023068 JP2022023068W WO2022260062A1 WO 2022260062 A1 WO2022260062 A1 WO 2022260062A1 JP 2022023068 W JP2022023068 W JP 2022023068W WO 2022260062 A1 WO2022260062 A1 WO 2022260062A1
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WO
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powder
formula
compound represented
solvent
toluenesulfonate
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PCT/JP2022/023068
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English (en)
French (fr)
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政利 村形
志央 小宮
増▲華▼ 侯
太郎 榎本
智嗣 谷田
弘志 福田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to IL309054A priority patent/IL309054A/en
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing dihydropyridazine-3,5-dione derivatives.
  • Non-Patent Document 1 It is known that in patients with renal dysfunction such as chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESKD), phosphorus accumulates in the body and causes hyperphosphatemia. Vascular calcification due to hyperphosphatemia can cause cardiovascular dysfunction. It also results in hypersecretion of parathyroid hormone and causes bone lesions. Thus, hyperphosphatemia can be a factor that worsens the prognosis and QOL of end-stage renal failure patients and dialysis patients (Non-Patent Document 1).
  • CKD chronic kidney disease
  • EKD end-stage renal disease
  • Non-Patent Document 2 Blood phosphorus levels in patients with CKD stages 3 and 4 are associated with cardiovascular morbidity and mortality, and suppression of blood phosphorus levels in these patients may contribute to the reduction or prevention of cardiovascular disease. may be connected. Furthermore, controlling a patient's phosphate load earlier may reduce and/or prevent disease progression in early CDK patients (Non-Patent Document 4).
  • Phosphorus binders aimed at suppressing phosphate absorption in the gastrointestinal tract are used in the current treatment of hyperphosphatemia.
  • phosphorus adsorbents non-metallic polymer adsorbents typified by sevelamer hydrochloride, calcium salt preparations typified by precipitated calcium carbonate, and metallic adsorbents typified by lanthanum carbonate are used. Poor drug compliance due to the need to take several grams per dose, and side effects due to calcium accumulation in the body have been reported. Therefore, there is a strong demand for the development of a new therapeutic agent for hyperphosphatemia that overcomes these problems associated with phosphorus adsorbents (Non-Patent Document 4).
  • NaPi-I, NaPi-II, and NaPi-III Three families of sodium-dependent phosphate transporters, NaPi-I, NaPi-II, and NaPi-III, are known. These families are further divided into isotypes, and in the case of the NaPi-II family, NaPi-IIa, NaPi-IIb, and NaPi-IIc are known.
  • phosphate transporters such as NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2 are known to be responsible for phosphate absorption in the gastrointestinal tract, and are involved in these phosphate absorptions.
  • Non-Patent Document 5 Non-Patent Document 6, Non-Patent Document 7, and non-patent document 8.
  • NTX1942 Patent Document 1
  • condensed thiophene derivatives Patent Documents 2, 3, 4, and 5
  • Patent Documents 2, 3, 4, and 5 have been reported as NaPi-IIb inhibitors.
  • N-[4-(trifluoromethyl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]phenyl]-6,7-diazaspiro[4,5]dec-9-ene-9-carboxamide Dihydropyridazine-3,5-dione derivatives typified by compound I hereinafter
  • Patent Document 6 and Patent Document 7 Dihydropyridazine-3,5-dione derivatives typified by compound I hereinafter
  • Patent Documents 6 and 7 a compound represented by Formula 1 is produced using a compound obtained by a Suzuki coupling reaction between a phenylboronic acid ester derivative and a chloropyrimidine derivative as an intermediate.
  • Production cost is a problem in the production of compounds that include Suzuki coupling reaction in the reaction process.
  • palladium used as a catalyst increases production costs
  • bispinacolatodiboron which is used as a raw material for boronic acid esters, increases raw material costs (Non-Patent Document 9, Patent Document 8).
  • Non-Patent Document 10 describes a method for producing a salt of the compound represented by formula 1 and a crystal thereof.
  • it is desirable to select the most thermodynamically stable crystal form at room temperature.
  • establishment of a robust manufacturing method thereof is known to be an important factor directly linked to development costs (Non-Patent Document 11).
  • dihydropyridazine-3,5-dione derivatives will be used as therapeutic agents for chronic diseases such as hyperphosphatemia, that is, long-term treatment by drug administration.
  • the inventors of the present application carefully examined the manufacturing method of drug substances from the viewpoint of raw material costs and reaction conditions in order to ensure stable supply of pharmaceuticals and to reduce manufacturing costs.
  • the inventors have conducted extensive studies to solve these problems. Using an alternative raw material for the phenyl boronic acid ester derivative, which is expensive among raw materials, the compound represented by formula 1 can be produced without increasing impurities mixed in the drug substance compared to the conventional method. A method has been found to obtain p-toluenesulfonate.
  • p-toluenesulfonic acid salt of the compound represented by formula 1 was obtained by mixing the compound represented by formula 1 and p-toluenesulfonic acid, whereas in formula 1 After obtaining a specific solvate of p-toluenesulfonate of the compound represented, by removing the solvent, the desired crystal can be obtained in good yield, without contamination with another crystal form, The inventors have found that the desired crystal can be obtained, and completed the present invention.
  • [1-2] A1) preparing an ethanol solution of the compound represented by Formula 1 and p-toluenesulfonic acid; A2) adding a poor solvent to the solution to precipitate a solid; A3) recovering the solid to obtain a wet powder of said p-toluenesulfonate; and A4) subjecting said wet powder to drying conditions to obtain a dry powder of type 1 crystals of said p-toluenesulfonate.
  • the method according to [1-1] comprising obtaining
  • the poor solvent used in A2 is used in an amount of 0.8 parts by weight or more and 3.5 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of ethanol used in A1, [1-2 ] The method described in .
  • the poor solvent is used in a range of 0.8 parts by weight or more and 3.5 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of ethanol used in B1. Method.
  • the poor solvent is a solvent containing hexane or heptane; a solvent selected from hexane and heptane; or a mixed solvent containing hexane and heptane. Any method described.
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 9.9°, and 15.2 in powder X-ray diffraction.
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 15.8° and 18.9 in powder X-ray diffraction.
  • the dry powder of the p-toluenesulfonate type 1 crystal contains a peak at a diffraction angle 2 ⁇ of 15.8° ( ⁇ 0.5°) in powder X-ray diffraction.
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 9.9° and 15.2 in powder X-ray diffraction. °, 15.8 °, 18.9 ° and 22.6 ° ( ⁇ 0.2 °), having a powder X-ray diffraction pattern comprising at least one peak, [1-1] to [1 -11].
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 9.9°, and 15.2 in powder X-ray diffraction. °, 15.8 °, 18.9 ° and 22.6 ° ( ⁇ 0.5 °) having a powder X-ray diffraction pattern, any of [1-1] to [1-15] described method.
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 15.8° and 18.9 in powder X-ray diffraction.
  • the dry powder of the p-toluenesulfonate type 1 crystal contains a peak at a diffraction angle 2 ⁇ of 15.8° ( ⁇ 0.5°) in powder X-ray diffraction.
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 9.9°, and 15.2 in powder X-ray diffraction. °, 15.8 °, 18.9 ° and 22.6 ° ( ⁇ 0.2 °) having a powder X-ray diffraction pattern, any of [1-1] to [1-18] described method.
  • the dry powder of the type 1 crystal of p-toluenesulfonate has diffraction angles 2 ⁇ of 4.9°, 9.4°, 15.8° and 18.9 in powder X-ray diffraction.
  • the amount of the solvent used to convert the compound represented by Formula 1 to the p-toluenesulfonate is 2 to 15 parts by weight per 1 part by weight of the compound represented by Formula 1.
  • the amount of p-toluenesulfonic acid used to convert the compound represented by formula 1 to the p-toluenesulfonate is 1 per equivalent of the compound represented by formula 1.
  • the palladium catalyst is 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride complex, 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride dichloromethane complex, Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II), [1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium (II) dichloride, (1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidene)(3-chloropyridyl)palladium (II) dichloride, and [1,3-bis(2,6-di-3- Pentylphenyl)imidazol
  • the reaction between the compound represented by Formula 5 and the dicarboxylic acid imide alkali metal salt includes N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2 -imidazolidinone, N,N'-dimethylpropylene urea, acetonitrile, and dimethylsulfoxide, or a mixed solvent of two or more solvents selected from the solvent, [2- 1] to [2-9].
  • a solvent selected from tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, and 1,3-dioxane, or selected from the solvent
  • a reaction to obtain a compound represented by Formula 5 is carried out in a solvent selected from tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and dimethoxyethane, or a reaction solvent containing two or more solvents selected from the solvents.
  • a solvent selected from tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and dimethoxyethane
  • the method according to any one of [2-1] to [2-11].
  • Formula 1 A method for producing a compound represented by 1) preparing a compound represented by formula 2 by the method described in any one of [2-1] to [2-15]; 2) reacting a compound represented by formula 2 with a malonic acid derivative to give formula 6:
  • the condensing agent is selected from the group consisting of propylphosphonic anhydride (cyclic trimer), diethyl chlorophosphate, and N,N'-diisopropylcarbodiimide, [3-1] to [3-3] The method according to any one of
  • Formula 1 A method for producing crystals of p-toluenesulfonate of the compound represented by converting the compound of formula 1 to said p-toluenesulfonate salt in a solvent and collecting the precipitated solid to obtain said wet p-toluenesulfonate salt; said method comprising subjecting said wet p-toluenesulfonate salt to drying conditions to obtain dry Form 1 crystals of said p-toluenesulfonate salt.
  • the present invention provides 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]ethoxy], which has a strong inhibitory effect on NaPi-IIb, PiT-1, and PiT-2.
  • FIG. 1 shows an example of a synthetic scheme for compound I.
  • FIG. 2 shows the result of powder X-ray diffraction measurement of the crystal powder obtained in Example 7 and the powder X-ray diffraction pattern of crystals obtained by other methods.
  • the vertical axis is the diffraction intensity
  • the horizontal axis is the diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • 3 shows the thermogravimetric analysis results of the dry powder of Example 7.
  • FIG. The horizontal axis represents temperature (°C), and the vertical axis represents heat flow observed in the thermal analysis.
  • FIG. 4 shows the result of powder X-ray diffraction measurement of the crystal powder obtained in Example 8 and the powder X-ray diffraction pattern of crystals obtained by other methods.
  • the vertical axis is the diffraction intensity, and the horizontal axis is the diffraction angle 2 ⁇ (°). 5 shows the thermogravimetric analysis results of the dry powder of Example 8.
  • FIG. The horizontal axis represents temperature (°C), and the vertical axis represents heat flow observed in the thermal analysis.
  • leaving group refers to a group that can be eliminated by cleavage of a chemical bond and that can generate an anionic atom or an anionic molecule by elimination. or a halogeno group consisting of a halogen atom such as an iodo group, and a sulfonyl group such as a mesyl group, a tosyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, or a nitrophenylsulfonyl group.
  • halogen atom as used herein is exemplified by a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing any one hydrogen atom, and refers to heteroatoms (atoms other than carbon and hydrogen atoms) in the skeleton. ) or a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms without containing unsaturated carbon-carbon bonds.
  • the alkyl group includes linear, branched, or cyclic.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (C 1-20 , hereinafter “C pq ” means having p to q carbon atoms), preferably C 1-6 alkyl groups are included. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the temperature at which the compound is handled is a temperature (room temperature) near the room temperature of the working environment of a normal worker, such as a range of 10 ° C. or higher and 30 ° C. or lower, or a range of 15 ° C. or higher and 25 ° C. or lower. exemplified.
  • the temperature at which the compound is handled in the reaction vessel is exemplified by a temperature range from ⁇ 100° C. by using a refrigerant such as liquid nitrogen to around the boiling point of the solvent.
  • a temperature suitable for efficiently producing the desired product can be selected according to the stability of the compound and the reactivity of the starting material.
  • X 1 and X 2 each represent a leaving group.
  • a commercially available compound can be used as the compound represented by Formula 3, which is a starting material.
  • the leaving group X 1 include, for example, a halogen atom, preferably a fluorine atom, or a chlorine atom, with a particularly preferred example being a fluorine atom.
  • the leaving group X2 include, for example, a halogen atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, with a chlorine atom being particularly preferred.
  • a C 1-6 alkylmagnesium halide is added to a solution of a compound of formula 3, for example at -100 to 10°C, preferably -60 to 0°C, more preferably -30 to -10°C. and C 1-6 alkyllithium are added.
  • the molar ratio [C 1-6 alkyllithium/C 1-6 alkylmagnesium halide] of the reagents used is, for example, 1.5 to 3.0, preferably 1.8 to 2.8, more preferably 2.0. ⁇ 2.5 and can be added in sequence with a solution of C 1-6 alkylmagnesium halide followed by a solution of C 1-6 alkyllithium.
  • the equivalent amount of the alkylmagnesium halide to the compound represented by formula 4 is not particularly limited, but for example, 0.25 to 2.0 equivalents, preferably 0.28 to 1.0 equivalents, more preferably 0.30 to 0.50 equivalents can be used.
  • the compound represented by formula 3 is, for example, 0.8 to 3.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, more preferably 1.3 to 1.0 equivalents, relative to the compound represented by formula 4. 7 equivalents can be used.
  • the dropping time can be appropriately set in consideration of the reaction scale and temperature change of the reaction solution.
  • the resulting reaction mixture can be stirred at, for example, -100 to 10°C, preferably -60 to 0°C, more preferably -30 to -10°C.
  • the stirring time can be, for example, 0.1 to 12 hours, preferably 1 to 10 hours, more preferably 2 to 7 hours.
  • Examples of the solvent used for the solution of the compound represented by Formula 3 include ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, etc.), hydrocarbons (eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.).
  • ethers eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, etc.
  • hydrocarbons eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.
  • Solvents for the C 1-6 alkylmagnesium halide solution include, for example, ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, t-butylmethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, 1,2 -dimethoxyethane, etc.), hydrocarbons (eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.).
  • ethers eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, t-butylmethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, 1,2 -dimethoxyethane, etc.
  • hydrocarbons eg, pentane, hexane, heptane, benzene, to
  • Solvents for the C 1-6 alkyllithium solution include, for example, hydrocarbons (eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether , t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, etc.).
  • hydrocarbons eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether , t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxye
  • a zinc halide solution is added dropwise to the resulting reaction mixture at, for example, -60 to 10°C, preferably -50 to 0°C, more preferably -30 to -10°C.
  • 0.1 to 2.0 equivalents, preferably 0.6 to 1.5 equivalents, more preferably 0.8 to 1.3 equivalents of zinc halide relative to the compound represented by formula 4 can be used.
  • the dropping time can be appropriately set in consideration of the reaction scale and temperature change of the reaction solution.
  • solvent used for the zinc halide solution examples include ethers (eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, t-butylmethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, 1,2-dimethoxyethane etc.), hydrocarbons (eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.).
  • ethers eg, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, t-butylmethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, 1,2-dimethoxyethane etc.
  • hydrocarbons eg, pentane, hexane, heptane, benzene, toluene, etc.
  • the resulting reaction mixture can be stirred at, for example, -60 to 10°C, preferably -40 to 10°C, more preferably -20 to 5°C.
  • the stirring time is, for example, 0.1 to 4 hours, preferably 0.15 to 2 hours, and more preferably 0.2 to 1.5 hours.
  • the compound represented by Formula 4 and the palladium catalyst for example, -20 to 20 ° C., preferably -20 to 10 ° C., more preferably -10 to 5 ° C. and can be added.
  • the amount of the palladium catalyst is, for example, 0.001 to 0.1 equivalents (0.1 to 10 mol%), preferably 0.003 to 0.05 equivalents (0 .3 to 5 mol %), more preferably 0.005 to 0.02 equivalents (0.5 to 2 mol %) can be used.
  • the reaction mixture obtained by adding the compound represented by Formula 4 and the palladium catalyst is heated at, for example, 25 to 100° C., preferably 40 to 80° C., more preferably 50 to 70° C. can be stirred for, for example, 0.1 to 12 hours, preferably 0.5 to 8 hours, more preferably 1 to 3 hours.
  • the resulting compound represented by Formula 5 may be subjected to the next step after purification by column chromatography or the like, or may be subjected to the next step without particular purification.
  • the C 1-6 alkylmagnesium halide includes, for example, C 1-6 alkylmagnesium chloride, specifically C 3-6 alkylmagnesium chloride, preferably i-propylmagnesium chloride. , n-butylmagnesium chloride, cyclopentylmagnesium chloride, and cyclohexylmagnesium chloride.
  • a suitable solvent solution can be used for these C 1-6 alkylmagnesium halides.
  • the C 1-6 alkyllithium is not particularly limited, and examples include C 1-6 alkyllithium which is easily available as an industrial raw material, specifically methyllithium, n-butyllithium, Examples include s-butyllithium and t-butyllithium.
  • C 1-6 alkyllithium can be used as a solution in a suitable solvent.
  • the zinc halide is not particularly limited, and examples thereof include zinc halides that are readily available as industrial raw materials, specifically zinc chloride, zinc bromide, zinc iodide, and the like. be done. A suitable solvent solution can be used for these zinc halides.
  • the palladium catalyst is not particularly limited as long as it acts as a catalyst for the reaction.
  • 1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride dichloromethane complex bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride, dichlorobis(tricyclohexylphosphine)palladium(II), [1,3-bis( 2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium (II) dichloride, (1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazolidene)(3-chloropyridyl)palladium ( II) dichloride, or [1,3-bis(2,6-di-3-pentylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chlor
  • X 1 is a fluorine atom
  • X 2 is a chlorine atom
  • the C 1-6 alkylmagnesium halide is a C 3-6 alkylmagnesium chloride
  • the zinc halide is zinc chloride .
  • X 1 is a fluorine atom
  • X 2 is a chlorine atom
  • the C 1-6 alkylmagnesium halide is a C 3-6 alkylmagnesium chloride and the zinc halide is zinc chloride
  • the palladium catalyst is 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride complex or 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride dichloromethane complex.
  • a compound of formula 5 is treated in a suitable solvent at a suitable temperature, for example 50 to 150°C, preferably 80 to 130°C, more preferably 90 to 110°C, to form a dicarboxylic acid imide. It can be reacted with an alkali metal salt.
  • a suitable temperature for example 50 to 150°C, preferably 80 to 130°C, more preferably 90 to 110°C
  • an alkali metal salt for example, 0.9 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 to 1.5 equivalents, more preferably 1.05 to 1.2 equivalents of dicarboxylic acid imide with respect to the compound represented by formula 5 Alkali metal salts can be used.
  • the reaction time can be appropriately set in consideration of the reaction scale and changes in the temperature of the reaction solution.
  • solvents examples include acetonitrile, dimethylsulfoxide (DMSO), N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), 1,3-dimethyl-2- Imidazolidinone (DMI), N,N'-dimethylpropylene urea (DMPU), or a mixed solvent of two or more solvents selected from these solvents can be used.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • DI 1,3-dimethyl-2- Imidazolidinone
  • DMPU N,N'-dimethylpropylene urea
  • dicarboxylic acid imide alkali metal salt examples include potassium phthalimide and sodium phthalimide, and potassium phthalimide is preferred.
  • a nucleophilic agent is added to the reaction mixture to convert the imide structure. Convert to amine (imido decomposition reaction). Reaction analysis of the imide decomposition reaction can be omitted.
  • the reaction temperature is not particularly limited, it can be carried out at, for example, 0 to 150°C, preferably 25 to 100°C, more preferably 40 to 60°C.
  • the nucleophilic agent amines such as C 1-6 alkylamine and hydrazine can be used, preferably C 1-6 alkylamine, more preferably an aqueous solution of methylamine.
  • the amount of the methylamine aqueous solution is not particularly limited as long as a significant side reaction does not occur. It can be used in an amount containing 5 to 15 equivalents.
  • the above reaction time can be appropriately set in consideration of the reaction scale and changes in the temperature of the reaction solution.
  • the crude product of the compound of formula 2 (compound II) can be purified. Purification methods include column chromatography and recrystallization.
  • An example of a synthetic intermediate of compound I is, more specifically, a compound represented by formula 6 obtained by reacting compound II with a malonic acid derivative in a suitable solvent.
  • the malonic acid derivative used in the above method is exemplified by dialkylmalonic acids such as Meldrum's acid, dimethylmalonic acid and diethylmalonic acid, or malonic acid.
  • Meldrum's acid is preferred.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it is a solvent used in ordinary chemical reactions, as long as it does not interfere with the reaction, but is selected from toluene, heptane, acetonitrile, methanol, and ethanol. or a mixed solvent of two or more solvents selected from these solvents.
  • the condensation reaction between the compound represented by Formula 6 and the compound represented by Formula 7 can be carried out by a method commonly used by those skilled in the art for the condensation reaction between a carboxyl group and an amino group.
  • One aspect of the condensation reaction is a condensation reaction using a condensing agent.
  • Condensing agents include diethyl chlorophosphate, propylphosphonic anhydride (T3P), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), or 1-(3-dimethylaminopropyl).
  • -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and the like are exemplified.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it is a solvent used in ordinary chemical reactions, as long as it does not interfere with the reaction. , N-methylpyrrolidone, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N,N′-dimethylpropyleneurea, acetonitrile, dimethylsulfoxide, or 2 selected from said solvents It is preferable to carry out in a mixed solvent of the above solvents.
  • the said condensation reaction is performed in presence of a base as needed. Specific examples of bases include bases selected from the group consisting of pyridine, dimethylaminopyridine, N,N-diisopropylethylamine, and triethylamine.
  • a method for producing a crystalline powder of p-toluenesulfonate (TsOH salt) of Compound I is provided.
  • the outline of the production method is shown by the scheme below.
  • the p-toluenesulfonate salt of Compound I is prepared by precipitating the p-toluenesulfonate salt of Compound I from a solution of Compound I and p-toluenesulfonic acid dissolved in a solvent. can be obtained.
  • the amount of p-toluenesulfonic acid used can be, for example, 1 equivalent or more, specifically 1 equivalent, relative to compound I.
  • the p-toluenesulfonic acid used is a commercially available product, preferably p-toluenesulfonate monohydrate.
  • Ethanol can be used as a solvent for the solution of compound I and p-toluenesulfonic acid.
  • seed crystals may be added and/or ethanol
  • Other solvents may be added to the solution.
  • a solvent (poor solvent) having low solubility of the target substance can be used for the purpose of increasing the deposition amount of the target substance or increasing the deposition rate of the target substance.
  • Such poor solvents include hexane, heptane, or pentane.
  • the ratio of the other solvent to 1.0 part by weight of ethanol is 0.80 to 3.5, preferably 1.0. ⁇ 3.0, more preferably 1.2-2.5, most preferably 1.5-2.2.
  • the seed crystal for example, the crystal described in Non-Patent Document 10 can be used.
  • the “type 1 crystal” in the present invention is one embodiment of the p-toluenesulfonate crystal of compound I, and this type 1 crystal has a powder X-ray diffraction pattern of 4.9°, 9.4 °, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9°, and 22.6°, characterized by having peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) ( Non-Patent Document 9).
  • the diffraction angles (2 ⁇ ) of type 1 crystals are 4.9°, 9.4°, 9.9°, 15.2°, 15.8°, 18.9°, and 22.6° ( ⁇ 0. 2°)) may have an X-ray powder diffraction pattern comprising at least one peak, or all of them.
  • thermogravimetric analysis peaks due to melting are shown at 112.6° C. (extrapolation point) and 126.6° C. (peak top).
  • another solvent may be added to further increase the amount of precipitation.
  • Other solvents include hexane, heptane or pentane, and the like.
  • the mixing ratio of ethanol and the other solvent after re-addition of the other solvent is such that the ratio of the other solvent to 8.0 parts by weight of ethanol is 7.0 to 28, preferably 8.0 to 24, More preferably 10-20, most preferably 14-20.
  • the ethanol solution can be, for example, 22-28°C, specifically 25°C, in order to dissolve compound I and p-toluenesulfonic acid.
  • the temperature when another solvent is added for crystallization may be lower than the temperature of the solution in which compound I and p-toluenesulfonic acid are dissolved, in order to further increase the amount of precipitation.
  • it can be -5 to 33°C, specifically 25°C.
  • the temperature at which other solvent is added for crystallization can be, for example, -5 to 33°C, specifically 25°C.
  • compound I is dissolved in a mixed solvent of ethanol and another solvent, and after adding an ethanol solution of p-toluenesulfonic acid thereto, the p-toluenesulfonate salt of compound I is
  • the p-toluenesulfonate of Compound I can be obtained by precipitation.
  • the amount of p-toluenesulfonic acid used is preferably in the range of 1 equivalent or more and 1.2 equivalents or less, more preferably in the range of 1 equivalent or more and 1.1 equivalents or less, most preferably 1 can be equivalent. Seed crystals may be added for precipitation of the desired p-toluenesulfonate.
  • solvents include hexane, heptane or pentane, preferably heptane, more preferably n-heptane.
  • the ratio of the other solvent to 8.0 parts by weight of ethanol is 7.0 to 28, preferably 8.0 to 24, more preferably 10 to 20, most preferably Preferably, it can be 12-17.
  • the seed crystal for example, the crystal described in Non-Patent Document 10 can be used.
  • the solvent for dispersion may be any solvent in which the seed crystals are not completely dissolved.
  • a solvent containing a solvent more preferably a solvent containing n-heptane, more preferably n-heptane.
  • the other solvent may be a solvent capable of precipitating the p-toluenesulfonate of compound I, preferably hexane, heptane or pentane, more preferably a solvent containing n-heptane, and n-heptane is preferred.
  • the mixing ratio of ethanol and the other solvent after re-addition of the other solvent is such that the ratio of the other solvent to 8.0 parts by weight of ethanol is 7.0 to 28, preferably 8.0 to 24, More preferably 10-20, most preferably 12-17.
  • the ethanol solution can be, for example, 22-28°C, specifically 25°C, in order to dissolve compound I.
  • the temperature when another solvent is added for crystallization can be, for example, -5 to 33°C, specifically 25°C.
  • the temperature at which other solvent is added for crystallization can be, for example, -5 to 33°C, specifically 25°C.
  • the precipitated crystals can be separated by a solid-liquid separation operation, for example, separation of a solid component and a liquid component by filtration or centrifugation, washing of a solid component with a washing solvent, drying of a washing solvent adhering to a solid component under reduced pressure, and the like. It can be isolated and purified from the dissolved solution or the mixed solution by means of separation and purification.
  • the solvent for washing the solid component may be a solvent that does not cause the desired crystals of p-toluenesulfonate of Compound I to transform into other crystals, a solvent in which p-toluenesulfonate of Compound I has low solubility, and/or Solvents in which the p-toluenesulfonate salt of Compound I is not subject to decomposition are preferred, such as hexane, heptane, isopropyl acetate, n-butyl acetate, t-butyl methyl ether, etc., or mixtures of these solvents.
  • wet as used herein means a state in which a solid contains a solvent.
  • solids recovered from a solid-liquid separation operation may be referred to as wet solids if they contain a portion of the separated liquid.
  • the p-toluenesulfonate salt of Compound I precipitated in a solvent is recovered as a wet solid (i.e., wet solid), which is a wet powder and/or a wet solid. sell.
  • Powder as used herein means a solid with a particle size of 0.5 to 20 ⁇ m, for example, 1.0 to 10 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the powder can be measured by information such as laser diffraction/scattering method.
  • wet powder refers to a mixture of the powder recovered by the solid-liquid separation operation and the solvent used in the solid-liquid separation operation and/or the solvent used for washing the powder.
  • the mixing ratio of powder and solvent can be arbitrary.
  • wet crystals refers to a mixture of crystals precipitated by the crystallization operation and the solvent used for the crystallization operation and/or the solvent used for washing the crystals.
  • the mixing ratio of crystals and solvent can be arbitrary.
  • “Dry powder” in the present specification refers to a state in which the solvent component is vaporized and the solvent component is reduced from the powder compared to the wet powder.
  • the residual amount of the solvent in the powder can be arbitrary, but it refers to a state in which the adhesion between the powders is reduced and the fluidity is improved because the solvent is reduced from the powder.
  • drying conditions is not particularly limited, but refers to, for example, conditions for converting a wet solid (eg, wet powder) into a dry solid (eg, dry powder).
  • a wet powder mixed with a solvent that easily evaporates at normal temperature can be converted into a dry powder by allowing the solvent to evaporate when left at normal temperature and normal pressure.
  • the wet powder may be heated to facilitate evaporation of the solvent. If heating is not suitable due to the nature of the materials forming the powder, the wet powder may be subjected to reduced pressure to accelerate the evaporation of the solvent. Heating and pressure reduction may be performed simultaneously or separately.
  • dry powder of type 1 crystals of p-toluenesulfonate of compound I can be obtained by subjecting wet powder of p-toluenesulfonate of compound I to drying conditions.
  • a dry powder of Form 1 crystals of p-toluenesulfonate salt of Compound I is obtained by phase transition of the crystals of p-toluenesulfonate salt of Compound I contained in the wet powder under dry conditions. be done.
  • Powder X-ray diffraction in the present specification is a numerical value that can be obtained using the X-ray diffraction phenomenon used for identification and structural analysis of crystalline substances, and is a value specific to any powder. . This value is usually expressed in terms of one or more diffraction angles (2 ⁇ values). It can be measured using CuK ⁇ 1 radiation, and a person skilled in the art can use a commercially available instrument for powder X-ray diffraction measurement according to its instruction manual. More specifically, the 2 ⁇ value can be measured by irradiating a sample to be measured with X-rays of CuK ⁇ 1 and measuring diffracted X-rays with respect to the incident X-rays. For example, it can be carried out according to a conventional method such as the "powder X-ray diffraction measurement method" described in the Japanese Pharmacopoeia (17th or 18th revision).
  • the diffraction angle (2 ⁇ value) in the powder X-ray diffraction spectrum may have some errors depending on the measurement equipment or measurement conditions such as the diffraction angle reading conditions.
  • the diffraction angle used herein may have a measurement error in the range of about ⁇ 0.5° to ⁇ 0.2°.
  • the "powder X-ray diffraction pattern" in this specification means the diffraction angle obtained by the measurement of the powder X-ray diffraction spectrum and its intensity plotted on the horizontal axis and the vertical axis, respectively.
  • a person skilled in the art can use a commercially available instrument for powder X-ray diffraction measurement and plot according to its instruction manual.
  • Thermogravimetric analysis in this specification is a technique for thermally analyzing changes in the physical and chemical properties of a sample, and is an analytical means for measuring changes in weight due to heating the sample.
  • a person skilled in the art can use a commercially available instrument for thermogravimetric analysis and follow its instruction manual.
  • “Differential thermal analysis” in this specification is an analytical means for detecting and measuring heat generation or endothermic heat generated by heating a sample.
  • a person skilled in the art can use a commercially available instrument for differential thermal analysis measurement and follow its instruction manual.
  • “Thermogravimetric analysis” and/or “differential thermal analysis” can be used to obtain information about physical phenomena such as sublimation, melting, solidification, condensation, evaporation, decomposition, adsorption, or desorption of a sample.
  • the measured endothermic peak (peak top value) may vary in measurement temperature depending on the width of the temperature rise per minute and the purity of the sample.
  • the extrapolation points and the measured values of peak tops may have a measurement error in the range of about ⁇ 5.0°C.
  • the crystalline powder obtained by the method of the present invention can be pulverized or not pulverized into various forms of pharmaceutical compositions, such as oral agents such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, dry syrups, etc. Alternatively, it can be processed into an injection, but is preferably used as an oral formulation.
  • These pharmaceutical compositions can be produced by a formulation method known and commonly used by those skilled in the art using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • excipients are added to the active ingredient, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, etc.
  • a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a flavoring agent and the like can be added to the active ingredient to produce an oral liquid preparation, a syrup and the like by a conventional method.
  • pH adjusters, buffers, stabilizers, tonicity agents, local anesthetics, etc. are added to the active ingredient, and subcutaneous, intramuscular, and intravenous injections are prepared by conventional methods. can be manufactured.
  • the amount of the p-toluenesulfonate of compound I to be incorporated in the above pharmaceutical composition varies depending on the symptoms of the patient to whom it is applied or the dosage form, etc., but in general, it is an oral preparation per unit dosage form. About 10 to 700 mg, preferably about 10 to 700 mg for injections.
  • the daily dose of type 1 crystals in the above pharmaceutical composition cannot be unconditionally determined according to the symptoms, administration route, age of the patient, etc., and is determined according to the doctor's prescription, usually about 10-500 mg. preferable.
  • A, B, and/or C includes any combination in which “and” and “or” are appropriately combined.
  • A, B, and/or C includes the following seven variations: (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B, (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B, and C.
  • Powder X-ray (XRPD) diffraction measurement was performed under the following conditions, and the 2 ⁇ value of the scanning range was calculated.
  • the diffraction angle (2 ⁇ value) is plotted on the horizontal axis and the line intensity is plotted on the vertical axis.
  • Measuring device SmartLab System (manufactured by Rigaku Corporation) Source: Cuk ⁇ 1 Tube voltage: 45kV Tube current: 200mA Scanning range: 3-35° Sampling width: 0.02°
  • Thermogravimetric analysis (TGA) analysis was performed using an EXSTAR TG/DTA6200R device (manufactured by Seiko Instruments (current company name: Hitachi High-Tech Science)). A 1-3 mg sample was placed in an aluminum container. The analysis temperature ranged from 30°C to 350°C. The samples were analyzed under nitrogen flow at a heating rate of 10°C/min.
  • a Waters H-Class system was used for HPLC analysis, and measurements were made at 225 nm using a PDA detector.
  • GC2010 manufactured by Shimadzu Corporation was used, and detection was performed by FID.
  • the internal temperature of the reaction solution was heated to 60° C. over 30 minutes or longer, and one hour after reaching 60° C., a sample was taken, and disappearance of 4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine was confirmed by GC analysis. After that, the internal temperature of the reaction solution was cooled to 25°C.
  • Citric acid (10% aqueous solution, 555 mL) was added to the reaction solution, stirred for 20 minutes, allowed to stand, and the aqueous layer was discharged.
  • EDTA-4 sodium dihydrate (10% aqueous solution, 555 mL) was added to the reaction solution, stirred for 20 minutes, allowed to stand, and the aqueous layer was discharged.
  • step 1 The crude product of 4-(2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine obtained in step 1 was transferred to a 5 L flask and treated with N,N-dimethylformamide (1 .71 L) was added. A solution of potassium phthalimide (124.051 g, 670 mmol) in N,N-dimethylformamide (190 mL) was added to the solution. Stirring of the reaction liquid was started, the external temperature of the flask was set to 110° C., and heating was started. Three hours after the internal temperature of the reaction liquid reached 100°C, a sample was taken, and a reaction conversion rate of 99.3% was confirmed by HPLC analysis.
  • n-butyllithium (1.63 M, hexane solution, 299 mL, 487 mmol) was added dropwise to the reaction solution over 47 minutes, and the inside of the dropping container was washed with tetrahydrofuran (30 mL), and the washing solution was added to the reaction solution. .
  • the internal temperature was cooled to -20.1°C, and zinc chloride (1.0M tetrahydrofuran solution, 609mL, 609mmol) was added to the solution. It was added dropwise. After raising the internal temperature of the reaction solution to 0° C.
  • aqueous tripotassium phosphate solution prepared by adding water (38.2 L) to tripotassium phosphate (25.3 kg) was added with nitrogen bubbling so that the internal temperature of the reaction solution did not exceed 50°C, and then the pressure was reduced. After degassing the reaction vessel for 5 minutes at the bottom, it was replaced with nitrogen. After stirring the reaction solution at an internal temperature of 50 to 60°C for 2 hours, a solution prepared by adding N,N-dimethylacetamide (95.5 L) to N-acetyl-L-cysteine (1.63 kg) was added. The mixture was further stirred at an internal temperature of 54.4 to 57.6°C for 1 hour.
  • Example 1-2 A comparison between Example 1-2 and Reference Example 1 is shown in Table 2 below. Purity of compounds was calculated by HPLC analysis.
  • Example 1-2 it was found that the target product with a purity equivalent to that of Reference Example 1 was obtained.
  • Reference Example 2 Production of 1-(2-chloroethoxy)-2,3-difluorobenzene
  • Step 2 In a reaction vessel under a nitrogen atmosphere, methyl (E)-1-(2-(2,3-difluoro-4-(2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)ethoxy)benzylidene)-1-methylhydra Dinyl)cyclopentane-1-carboxylate hydrochloride (60.0 g, 129 mmol) and toluene (360 mL) were added and suspended. The resulting slurry was cooled, and an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (prepared by dissolving 21.7 g of sodium hydrogen carbonate in 300 mL of water) was added dropwise while maintaining the internal temperature at -5°C. Stirred for .5 hours.
  • aqueous sodium hydrogen carbonate solution prepared by dissolving 21.7 g of sodium hydrogen carbonate in 300 mL of water
  • the external temperature of the reaction vessel was set to 50° C., and a methanol solution of oxalic acid (prepared by dissolving 11.6 g of oxalic acid in 27.6 mL of methanol) was added at an internal temperature of 48° C. of the reaction solution, Stirred for an additional 20 minutes.
  • the external temperature of the reaction vessel was set to 25° C. and n-heptane (138 mL) was added to the resulting solution.
  • the external temperature of the reaction vessel was set to 0° C., and the reaction solution was stirred at an internal temperature of 1° C. or lower for an additional 1.5 hours.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with a mixed solution prepared from toluene (110 L) and n-heptane (110 L).
  • the wet powder was dried under reduced pressure at an external temperature of 40° C. to obtain the desired product (61.82 kg) (yield: 88%).
  • HPLC Purity 99.9%. Measurement method: HPLC method A, retention time: 7.5 minutes. A comparison between Example 3 and Reference Example 5 is shown below. Purity of compounds was calculated by HPLC analysis.
  • Example 3 it was found that the target product with a purity equivalent to that of Reference Example 5 was obtained.
  • Example 4-1 1-((2-(2,3-difluoro-4-(2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)ethoxy)phenyl)methyl)-1-methyl-2- of methyl (3-oxo-3-((4-(trifluoromethyl)-2-(6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)phenyl)amino)propanoyl)hydrazinyl)cyclopentane-1-carboxylate manufacturing
  • Example 2 1-(2-(2,3-difluoro-4-(2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)ethoxy)benzyl)-1 obtained in Example 2 was placed in a reaction vessel under a nitrogen atmosphere. -methylhydrazinyl)cyclopentane-1-carboxylate solution and 3-oxo-3-((4-(trifluoromethyl)2-(6-(trifluoromethyl) obtained in Reference Example 5). A solution of pyrimidin-4-yl)phenyl)amino)propionic acid (39.9 g, 101 mmol) in N,N-dimethylformamide (145 mL) was added.
  • aqueous sodium chloride solution (prepared by dissolving 12.5 g of sodium chloride in 124 mL of water) was added to the reaction solution at 25° C., and the mixture was stirred for 20 minutes. The aqueous layer was discarded, and an aqueous sodium chloride solution (prepared by dissolving 12.5 g of sodium chloride in 124 mL of water) was further added to the organic layer and stirred for 20 minutes. The aqueous layer was discarded, and then an aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate (prepared by dissolving 45.7 g of dipotassium hydrogen phosphate in 249 mL of water) was added to the organic layer, and the aqueous layer was drained after stirring for 15 minutes.
  • dipotassium hydrogen phosphate prepared by dissolving 45.7 g of dipotassium hydrogen phosphate in 249 mL of water
  • the organic layer was concentrated, the precipitated inorganic salts were filtered off with a Kiriyama funnel, and the filtrate was stored overnight at room temperature. After 13 hours, the filtrate was concentrated to dryness and 2-propanol (116 mL) was added to the residue. After stirring the resulting solution for 10 minutes, additional 2-propanol (382 mL) was added.
  • the external temperature of the reaction vessel was set to 35° C., and the reaction solution was stirred at an internal temperature of 31° C. to 33° C. for 1 hour, after which the external temperature of the reaction vessel was lowered to 10° C. over 1.25 hours. After stirring for 30 minutes at an internal temperature of the reaction solution of 12°C to 14°C, the external temperature of the reaction vessel was raised to 35°C.
  • Example 4-2 1-(2-((2,3-difluoro-4-(2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)ethoxy)phenyl)methyl using (EtO) 2 POCl )-1-methyl-2-(3-oxo-3-((4-(trifluoromethyl)2-(6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)phenyl)amino)propanoyl)hydrazinyl)cyclopentane Synthesis of methyl-1-carboxylate
  • the resulting suspension was concentrated under reduced pressure and ethyl acetate (170 L) was added.
  • a 1M hydrochloric acid aqueous solution (85 kg) was added to the reaction mixture, and after stirring for 15 minutes, the mixture was allowed to stand, and the aqueous layer was discharged.
  • a 10% aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate (170 kg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 15 minutes, allowed to stand, and the aqueous layer was discharged.
  • a 10% aqueous sodium chloride solution (170 kg) was added to the reaction solution, stirred for 15 minutes, allowed to stand, and the aqueous layer was discharged.
  • HPLC Purity 99.24%. Measurement conditions: HPLC method A, retention time: 9.4 minutes.
  • p-Toluenesulfonic acid monohydrate (8 kg, 42 mol) dissolved in ethanol (13 kg) was added.
  • Crystals of the title compound (0.03 kg, 0.035 mol) (prepared by the method described in Non-Patent Document 10) were suspended in n-heptane (0.5 L) and added as seed crystals.
  • the vessel was washed with n-heptane (0.5 L) and the wash was added. After stirring for 1 hour and confirming the precipitation of crystals, n-heptane (56 kg) was added and the internal temperature of the crystallization liquid was raised to 33°C.
  • Example 7 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-10-hydroxy-6-methyl-8-oxo-N -[4-(trifluoromethyl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]phenyl]-6,7-diazaspiro[4,5]dec-9-ene-9-carboxamide p- Preparation of toluenesulfonate 7-[[2,3-difluoro-4-[2-[2-methoxyethyl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-10-hydroxy-6-methyl-8-oxo- N-[4-(trifluoromethyl)-2-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]phenyl]-6,7-diazaspiro[4,5]dec-9-ene-9-carboxamide ( 311.6
  • the powder X-ray diffraction patterns in FIG. 1 shows the powder X-ray diffraction patterns of the crystals obtained by Method (obtained using acetone), the wet powder obtained in Example 7, and the dry powder obtained in Example 7, respectively.
  • Example 7 The dry powder of Example 7 was subjected to thermogravimetric analysis, and the measurement results are shown in FIG. Peaks due to melting were shown at 112.6° C. (extrapolated point) and 126.6° C. (peak top).
  • the powder X-ray diffraction pattern of the dry powder is the same as that of the type 1 crystal, but the powder X-ray diffraction pattern of the wet powder shows a powder X-ray diffraction pattern different from that of the dry powder. It was confirmed that a crystal phase transition occurred in Yield was 257.1 mg.
  • the powder X-ray diffraction patterns in FIG. The powder X-ray diffraction patterns of the crystals obtained by the method (obtained using acetone), the wet powder obtained in Example 8, and the dry powder obtained in Example 8 are shown.
  • thermogravimetric analysis of the dry powder of Example 8 was performed. The analysis results are shown in FIG. Peaks due to melting were shown at 119.6°C (extrapolated point) and 130.2°C (peak top).
  • the present invention provides 7-(2,3-difluoro-4-(2-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)ethoxy)benzyl)-10-hydroxy-6-methyl useful as an active ingredient of pharmaceuticals.
  • p-toluene of -N-(4-methyl-2-(6-methylpyrimidin-4-yl)phenyl)-8-oxo-6,7-diazaspiro[4.5]dec-9-ene-9-carboxamide A method for producing a sulfonate is provided.

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Abstract

本発明は、従来法より安価かつ容易に目的物を得ることを可能とする、工業的に好ましい、７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１０－ヒドロキシ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－２－（６－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）－８－オキソ－６，７－ジアザスピロ［４．５］デカ－９－エン－９－カルボキサミドのｐ－トルエンスルホン酸塩の製法を提供することを目的とする。　本発明は、７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１０－ヒドロキシ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－２－（６－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）－８－オキソ－６，７－ジアザスピロ［４．５］デカ－９－エン－９－カルボキサミドのｐ－トルエンスルホン酸塩の湿性粉末を得る工程、さらに乾燥する工程により、効率的に目的物を得ることができる方法を見出した。

Description

ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体の製造方法
　本発明は、ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体の製造法に関する。
　慢性腎疾患（ＣＫＤ）および末期腎疾患（ＥＳＫＤ）などの腎機能障害を有する患者では、生体内にリンが蓄積し、高リン血症をおこすことが知られている。高リン血症による血管の石灰化は心血管系機能障害の原因となりうる。また、副甲状腺ホルモンの分泌過多をもたらし、骨病変を引き起こす。このように高リン血症は、末期腎不全患者および透析患者の予後およびＱＯＬを悪化させる因子になりうる（非特許文献１）。
　ＣＫＤは進行度に応じてステージ１～５に分類されている（非特許文献２、非特許文献３）。ＣＫＤのステージ３および４の患者の血中リン濃度が、心血管系疾患の罹患率および死亡率に関係し、これらの患者における血中リン濃度の抑制は、心血管系疾患の軽減または予防につながる可能性がある。さらに、より早期に患者のリン酸塩負荷を制御することは、初期のＣＤＫ患者の病態進行を軽減、および／または予防する可能性がある（非特許文献４）。
　現在の高リン血症の治療には、消化管におけるリン酸吸収を抑制することを目的としたリン吸着剤が用いられている。リン吸着剤として、塩酸セベラマーに代表される非金属性のポリマー吸着剤、沈降炭酸カルシウムに代表されるカルシウム塩製剤、炭酸ランタンに代表される金属性の吸着剤が用いられているが、１日あたり数グラムの服用を必要とするため服薬コンプライアンスが悪いこと、生体内へのカルシウム蓄積による副作用が報告されている。したがって、リン吸着剤のこれらの問題点を改善した新たな高リン血症治療剤の開発が強く望まれている（非特許文献４）。
　ナトリウム依存性リン酸トランスポーターは、ＮａＰｉ－Ｉ、ＮａＰｉ－ＩＩ、およびＮａＰｉ－ＩＩＩの３ファミリーが知られている。これらのファミリーはさらにアイソタイプに分類され、ＮａＰｉ－ＩＩファミリーの場合、ＮａＰｉ－ＩＩａ、ＮａＰｉ－ＩＩｂ、およびＮａＰｉ－ＩＩｃが知られている。特に、ＮａＰｉ－ＩＩｂ、およびＰｉＴ－１、ならびにＰｉＴ－２などのリン酸トランスポーターは、消化管におけるリン酸吸収を担っていることが知られており、これらのリン酸吸収に関与しているリン酸トランスポーターのみを選択的に阻害することで、消化管における強いリン酸吸収阻害効果をもたらし、血液中リン濃度を低下させることが期待できる（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８）。
　これまでに、ＮａＰｉ－ＩＩｂ阻害剤として、ＮＴＸ１９４２（特許文献１）、縮合チオフェン誘導体（特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５）が報告されている。式１で表される７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド（以下、化合物Ｉとも称する）に代表されるジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体は、ＮａＰｉ－ＩＩｂ、ＰｉＴ－１、およびＰｉＴ－２阻害作用を示すことが報告されている（特許文献６、および特許文献７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　特許文献６、および特許文献７では、フェニルボロン酸エステル誘導体とクロロピリミジン誘導体との鈴木カップリング反応により得られる化合物を中間体として用い、式１で表される化合物を製造している。鈴木カップリング反応を反応工程に含む化合物の製造では、製造コストが問題になる。例えば、触媒に用いるパラジウムが製造コストを押し上げる例や、ボロン酸エステルの原料となるビスピナコラートジボロンが原料のコストを押し上げることが知られている（非特許文献９、特許文献８）。
　非特許文献１０には、式１で表される化合物の塩とその結晶の製造法が記載されている。また、固体の低分子化合物の原薬は結晶多形の中でも、室温付近で熱力学的に最も安定な結晶形が選ばれることが望ましく、最安定形を開発候補品の結晶として選択すること、およびその堅牢な製造法の確立は、開発コストに直結する重要な因子であることが知られている（非特許文献１１）。
国際公開第２０１２／００６４７５号公報 国際公開第２０１１／１３６２６９号公報 国際公開第２０１３／０６２０６５号公報 国際公開第２０１４／００３１５３号公報 国際公開第２０１８／０３４８８３号公報 国際公開第２０１４／１４２２７３号公報 国際公開第２０１６／０３９４５８号公報 国際公開第２０１９／１４２８５４号公報
Hruska, KA et al., Kidney Int., 2008, 74(2), 148-157. "Chapter 1: Definition and classification of CKD" Kidney Int. Suppl., 2013, 3(1), 19-62. Levey, AS et al., Kidney Int., 2005, 67(6), 2089-2100. Ritter, CS et al., Clin. J.Am.Soc.Nephrol.2016, 11(6), 1088-1100. Miyamoto, K et al., J. Pharm. Sci., 2011, 100(9), 3719-3730. Sabbagh, Y et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20(11), 2348-2358. Forster IC et al., Mol Aspects Med., 2013, 34(2-3), 386-395. Lederer E et al., Eur. J. Physiol., 2019, 471(1), 137-148. Vijayalakshmi C et al., Lett. Org. Chem., 2020, 17(1), 68-72. 発明推進協会公開技報　技報番号2017-501666 Chemburkar SR et al., Org. Proc. Res. Dev. 2000, 4(5), 413-417.
　ジヒドロピリダジン－３，５－ジオン誘導体が、高リン血症のような慢性疾患の治療薬に用いられること、すなわち薬剤投与による治療が長期にわたることが考えられる。本願発明者らは、医薬品の安定供給の確保のため、および製造コスト削減のために、原薬の製造法を、原材料費の観点や反応条件の観点から精査した。
　具体的には、式１で表される７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミドのｐ－トルエンスルホン酸塩の製造法を検討した。式１で表される化合物の製造における鍵中間体である、４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリン（化合物ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 の原料に用いられていた、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリンは高価であり、製造原価に大きな影響を与え、原薬の製造コスト押し上げの一因となっていた。また、有効成分となりうる、式１で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の特定の結晶形を製造する工程で、結晶の生成が遅い、反応液中でオイルアウトが生じるなどの不具合が生じ、目的物の収率が低下することに加え、別の結晶形が混入することがわかった。
　本発明者らは、これらの課題を解決すべく、鋭意検討を行った。原材料中の原価の中でも高価である、フェニルボロン酸エステル誘導体の代替原料を用いて、従来法と比較して原薬に混入する不純物の増大などを伴うことなく、式１で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩を得る方法を見いだした。さらに、従来法では、式１で表される化合物とｐ－トルエンスルホン酸を混合することにより、式１で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩を得ていたのに対し、式１で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の特定の溶媒和物を得たのちに、脱溶媒することにより、目的とする結晶を収率よく取得できること、別の結晶形が混入することなく、目的とする結晶を得ることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち本明細書は以下の発明の開示を包含する。
　［１－１］式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶性粉末の製造方法であって、
　溶媒中で、式１で表される化合物を前記ｐ－トルエンスルホン酸塩に変換し、析出した固体を回収して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の湿性粉末を得ること；
　前記湿性粉末を乾燥条件に付して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末を得ること
を含む、前記方法。
　［１－２］Ａ１）式１で表される化合物およびｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を調製すること、
　Ａ２）該溶液に貧溶媒を添加して固体を析出させること、
　Ａ３）該固体を回収して前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の湿性粉末を得ること、および
　Ａ４）該湿性粉末を乾燥条件に付して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末を得ること
を含む、［１－１］に記載の方法。
　［１－３］Ａ１にて使用するエタノールの１重量部に対して、Ａ２にて使用する前記貧溶媒が０．８重量部以上３．５重量部以下の範囲で用いられる、［１－２］に記載の方法。
　［１－４］Ｂ１）エタノールおよび貧溶媒を含む混合溶媒中に式１で表される化合物を溶解させて溶液を得ること、
　Ｂ２）該溶液にｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を添加して固体を析出させること、
　Ｂ３）該固体を回収して前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の湿性粉末を得ること、および
　Ｂ４）該湿性粉末を乾燥条件に付して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末を得ること
を含む、［１－１］に記載の方法。
　［１－５］Ｂ１にて使用する、エタノールの１重量部に対して、前記貧溶媒が０．８重量部以上で用いられる、［１－４］に記載の方法。
　［１－６］Ｂ１にて使用する、エタノールの１重量部に対して、前記貧溶媒が０．８重量部以上３．５重量部以下の範囲で用いられる、［１－４］に記載の方法。
　［１－７］回収前の固体を含有する混合物に貧溶媒をさらに添加することを含む、［１－１］～［１－６］のいずれかに記載の方法。
　［１－８］前記貧溶媒が、ヘキサンまたはヘプタンを含む溶媒；ヘキサンおよびヘプタンから選択される溶媒；またはヘキサンおよびへプタンを含む混合溶媒である、［１－２］～［１－７］のいずれかに記載の方法。
　［１－９］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．５°）から選択される、少なくとも１つのピークを含
む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－８］のいずれかに記載の方法。
　［１－１０］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．５°）から選択される、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－９］のいずれかに記載の方法。
　［１－１１］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、１５．８°（±０．５°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１０］のいずれかに記載の方法。
　［１－１２］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．２°）から選択される、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１１］のいずれかに記載の方法。
　［１－１３］前記湿性粉末が、湿性結晶である、［１－１］～［１－１２］のいずれかに記載の方法。
　［１－１４］湿性結晶がエタノールを含有する、［１－１３］に記載の方法。
　［１－１５］前記貧溶媒が、ヘプタン、ヘキサン、またはペンタンを含む、［１－２］～［１－１４］のいずれかに記載の方法。
　［１－１６］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．５°）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１５］のいずれかに記載の方法。
　［１－１７］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．５°）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１６］のいずれかに記載の方法。
　［１－１８］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、１５．８°（±０．５°）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１７］のいずれかに記載の方法。
　［１－１９］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．２°）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１８］のいずれかに記載の方法。
　［１－２０］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．２°）にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、［１－１］～［１－１９］のいずれかに記載の方法。
　［１－２１］式１で表される化合物を前記ｐ－トルエンスルホン酸塩に変換するのに使用する溶媒の量が、式1で表される化合物1重量部に対して、２～１５重量部である、［１－１］～［１－２０］のいずれかに記載の方法。
　［１－２２］固体を析出させるときの溶液の温度が－５℃以上７０℃以下の範囲である、［１－１］～［１－２１］のいずれかに記載の方法。
　［１－２３］式１で表される化合物を前記ｐ－トルエンスルホン酸塩に変換するのに使用するｐ－トルエンスルホン酸の量が、式1で表される化合物１当量に対して、１当量以上１．２当量以下の範囲である、［１－１］～［１－２２］のいずれかに記載の方法。
　［２－１］式２：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される化合物の製造方法であって、
　式３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　［式中、Ｘ１は脱離基である］
で表される化合物をＣ１－６アルキルマグネシウムハライド、Ｃ１－６アルキルリチウム、およびハロゲン化亜鉛で処理し、式４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　［式中、Ｘ２は脱離基である］
で表される化合物とパラジウム触媒存在下で反応させて、式５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される化合物を得ること、および
　式５で表される化合物をジカルボン酸イミドアルカリ金属塩と反応させ、得られるイミド化合物の分解反応により、式２で表される化合物を得ること
を含む、前記方法。
　［２－２］Ｘ１がハロゲン原子である、［２－１］に記載の方法。
　［２－３］Ｘ１がフッ素原子である、［２－１］または［２－２］に記載の方法。
　［２－４］Ｘ２が塩素原子である、［２－１］～［２－３］のいずれかに記載の方法。
　［２－５］Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドが、Ｃ１－６アルキルマグネシウムクロリドである、［２－１］～［２－４］のいずれかに記載の方法。
　［２－６］ハロゲン化亜鉛が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、およびＺｎＩ２からなる群から選択される、［２－１］～［２－５］のいずれかに記載の方法。
　［２－７］パラジウム触媒が、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドからなる群から選択される、［２－１］～［２－６］のいずれかに記載の方法。
　［２－８］ジカルボン酸イミドアルカリ金属塩が、フタルイミドカリウムである、［２－１］～［２－７］のいずれかに記載の方法。
　［２－９］イミド分解反応が、ヒドラジン水和物およびメチルアミンから選択される求核剤とイミド化合物との反応により行われる、［２－１］～［２－８］のいずれかに記載の方法。
　［２－１０］式５で表される化合物とジカルボン酸イミドアルカリ金属塩との反応が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒の混合溶媒中で行われる、［２－１］～［２－９］のいずれかに記載の方法。
　［２－１１］式５で表される化合物を得る反応を、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、および１，３－ジオキサンから選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒を含む反応溶媒中で行う、［２－１］～［２－１０］のいずれかに記載の方法。
　［２－１２］式５で表される化合物を得る反応を、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、およびジメトキシエタンから選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒を含む反応溶媒中で行う、［２－１］～［２－１１］のいずれかに記載の方法。
　［２－１３］式５で表される化合物を得る反応を、テトラヒドロフラン、または２－メチルテトラヒドロフランを含む溶媒、または当該溶媒の混合溶媒を含む反応溶媒中で行う、［２－１］～［２－１２］のいずれかに記載の方法。
　［２－１４］式３で表される化合物とＣ１－６アルキルマグネシウムハライドが存在する反応系中に、Ｃ１－６アルキルリチウムを滴下して、その後ハロゲン化亜鉛を反応系中に滴下する、［２－１］～［２－１３］のいずれかに記載の方法。
　［２－１５］Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライド、Ｃ１－６アルキルリチウム、およびハロゲン化亜鉛により処理した式３で表される化合物を含む反応系中に、パラジウム触媒および式４で表される化合物の溶液を滴下する、［２－１］～［２－１４］のいずれかに記載の方法。
　［３－１］式１：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される化合物を製造する方法であって、
　１）［２－１］～［２－１５］のいずれかに記載の方法により式２で表される化合物を調製すること、
　２）式２で表される化合物とマロン酸誘導体を反応させて、式６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表される化合物を調製すること、
　３）式６で表される化合物と、式７：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される化合物を縮合剤の存在下、反応させて式８：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される化合物を調製すること、
　４）式８で表される化合物の環化反応により、式１で表される化合物を調製すること
を含む、前記方法。
　［３－２］マロン酸誘導体が、メルドラム酸、ジアルキルマロン酸、およびマロン酸からなる群から選択される、［３－１］に記載の方法。
　［３－３］式２で表される化合物とマロン酸誘導体との反応が、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、メタノール、およびエタノールからなる群から選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒の混合溶媒中で行われる、［３－１］または［３－２］に記載の方法。
　［３－４］縮合剤が、プロピルホスホン酸無水物（環状トリマー）、クロロリン酸ジエチル、およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミドからなる群から選択される、［３－１］～［３－３］のいずれかに記載の方法。
　［３－５］式６で表される化合物と式７で表される化合物の反応が、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンからなる群から選択される塩基の存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒の混合溶媒中で行われる、［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の方法。
　［３－６］式８で表される化合物の環化反応が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、およびアセトニトリルからなる群から選択され溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、およびリン酸カリウムからなる群から選択される塩基の存在下行われる、［３－１］～［３－５］のいずれかに記載の方法。
　［４－１］式１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶の製造方法であって、
　溶媒中で、式１で表される化合物を前記ｐ－トルエンスルホン酸塩に変換し、析出した固体を回収して、湿性の前記ｐ－トルエンスルホン酸塩を得ること；
　前記湿性ｐ－トルエンスルホン酸塩を乾燥条件に付して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の乾燥１型結晶を得ること
を含む、前記方法。
　［４－２］前記湿性ｐ－トルエンスルホン酸塩が粉末である、［４－１］に記載の方法。
　［４－３］前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の乾燥１型結晶が粉末である、［４－１］または［４－２］に記載の方法。
　本発明は、ＮａＰｉ－ＩＩｂ、ＰｉＴ－１、およびＰｉＴ－２の強い阻害作用を有する、７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド（化合物Ｉ）のｐ－トルエンスルホン酸塩の効率的な製造方法を提供する。
図１は化合物Ｉの合成スキームの一例を示す。 図２は、実施例７において得られた結晶粉末の粉末Ｘ線回折測定の結果と、その他の方法で得た結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。 図３は実施例７の乾燥粉末の熱重量分析結果を示す。横軸は温度（℃）、縦軸は熱分析において観測された熱流を表す。 図４は、実施例８において得られた結晶粉末の粉末Ｘ線回折測定の結果と、その他の方法で得た結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。縦軸は回折強度であり、横軸は回折角２θ（°）である。 図５は実施例８の乾燥粉末の熱重量分析結果を示す。横軸は温度（℃）、縦軸は熱分析において観測された熱流を表す。
　本明細書において使用される略語を以下に記す。
　　DIC：N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
　　DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
　　DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
　　DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
　　DMI：１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン
　　DMSO：ジメチルスルホキシド
　　DMPU：N,N’-ジメチルプロピレン尿素
　　EtOH：エタノール
　　GC：ガスクロマトグラフィー
　　HPLC：高速液体クロマトグラフィー
　　MeCN：アセトニトリル
　　MeOH：メタノール
　　MTBE：メチルtert-ブチルエーテル
　　NMP：N-メチルピロリドン
　　NMR：核磁気共鳴スペクトル
　　PDA：フォトダイオードアレー検出器
　　T3P：プロピルホスホン酸無水物
　　t-Bu：t-ブチル
　　TEA：トリエチルアミン
　　TFA：トリフルオロ酢酸
　（官能基等の定義）
　本明細書における「脱離基」とは、化学結合の開裂により脱離可能であり、脱離により陰イオン原子、または陰イオン分子などを生じさせうる基を表し、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基のようなハロゲン原子からなるハロゲノ基のほか、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、またはニトロフェニルスルホニル基のようなスルホニル基が例示される。
　本明細書における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が例示される。
　本明細書における「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状、分枝鎖状、または環状のものを含む。アルキル基としては、炭素原子数１～２０（Ｃ１－２０、以下「Ｃｐ－ｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキル基であり、好ましくはＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書中における、化合物を取り扱う温度としては、通常の作業者の作業環境の室内温度付近の温度（室温）、例えば１０℃以上３０℃以下の範囲、または１５℃以上２５℃以下の範囲が例示される。化合物を反応容器中で取り扱う温度としては、液体窒素などの冷媒を用いることによる－１００℃から、溶媒の沸点付近の温度範囲が例示される。化合物の安定性、出発物質の反応性に応じて目的物を効率よく製造するのに適した温度を選択することができる。
　本発明の一つの側面において、以下に示す反応スキーム（スキーム１）により、４－（
トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリン（化合物ＩＩ）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ脱離基を表す。出発物質である式３で表される化合物としては購入により入手可能な化合物を用いることができる。脱離基であるＸ１の例としては、例えば、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、または塩素原子が挙げられ、特にフッ素原子が好ましい例として挙げられる。脱離基であるＸ２の例としては、例えば、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられ、特に塩素原子が好ましい例として挙げられる。
　一つの態様において、式３で表される化合物の溶液に、例えば、－１００～１０℃、好ましくは－６０～０℃、より好ましくは－３０～－１０℃で、Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドとＣ１－６アルキルリチウムを加える。使用する該試薬のモル比率［Ｃ１－６アルキルリチウム／Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライド］は、例えば１．５～３．０、好ましくは１．８～２．８、より好ましくは２．０～２．５とすることができ、Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドの溶液、続いて、Ｃ１－６アルキルリチウムの溶液の順に加えることが出来る。この際、アルキルマグネシウムハライドの、式４で表される化合物に対する等量は、特に限定されないが、例えば、０．２５～２．０当量、好ましくは０．２８～１．０当量、より好ましくは０．３０～０．５０当量として用いることが出来る。式３で表される化合物は、式４で表される化合物に対して、例えば０．８～３．０当量、好ましくは１．０～２．０当量、より好ましくは１．３～１．７当量を用いることが出来る。滴下時間は反応スケールや反応溶液の温度の変化を勘案して適宜設定することができる。Ｃ１－６アルキルリチウムの溶液の滴下後、得られる反応混合物は、例えば－１００～１０℃、好ましくは－６０～０℃、より好ましくは－３０～－１０℃で撹拌することが出来る。撹拌時間は、例えば０．１～１２時間、好ましくは、１～１０時間、より好ましくは２～７時間とすることが出来る。
　式３で表される化合物の溶液に用いる溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドの溶液の溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。Ｃ１－６アルキルリチウムの溶液の溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタンなど）などが挙げられる。
　続いて、得られた反応混合物に、例えば、－６０～１０℃、好ましくは－５０～０℃、より好ましくは－３０～－１０℃で、ハロゲン化亜鉛の溶液を滴下する。ここで、式４で表される化合物に対して、例えば０．１～２．０当量、好ましくは０．６～１．５当量、より好ましくは０．８～１．３当量のハロゲン化亜鉛を用いることができる。滴下時間としては、反応スケールや反応溶液の温度の変化を勘案して適宜設定することができる。ハロゲン化亜鉛の溶液に用いる溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタンなど）、炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンなど）などが挙げられる。
　ハロゲン化亜鉛の溶液の滴下後、得られる反応混合物は、例えば、－６０～１０℃、好ましくは－４０～１０℃、より好ましくは－２０～５℃で撹拌することができる。撹拌時間は、例えば、０．１～４時間、好ましくは０．１５～２時間、より好ましくは０．２～１．５時間かけておこなうことができる。続いて、当該反応混合物に、式４で表される化合物とパラジウム触媒を加える際には、例えば、－２０～２０℃、好ましくは－２０～１０℃、より好ましくは－１０～５℃の温度で、添加することができる。ここで、パラジウム触媒の量は、式４で表される化合物に対して、例えば０．００１～０．１当量（０．１～１０ｍｏｌ％）、好ましくは０．００３～０．０５当量（０．３～５ｍｏｌ％）、より好ましくは０．００５～０．０２当量（０．５～２ｍｏｌ％）を用いることができる。
　式４で表される化合物とパラジウム触媒を添加して得られた反応混合物は、例えば、２５～１００℃、好ましくは４０～８０℃、より好ましくは５０～７０℃で加熱がおこなわれ、その際の撹拌は、例えば、０．１～１２時間、好ましくは０．５～８時間、より好ましくは１～３時間とすることができる。
　式４で表される化合物とパラジウム触媒を添加した後の反応混合物の後処理は、ＨＰＬＣ、ＧＣなどを用いた分析により、反応系中の式４で表される化合物の減少または消滅を確認した後に行うことができる。得られる式５で表される化合物は、カラムクロマトグラフィーなどの精製を行った後に次の工程に付してもよく、または特に精製を行うことなく次の工程に付してもよい。
　上記工程の一つの態様において、Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドとしては、例えばＣ１－６アルキルマグネシウムクロリド、具体的にはＣ３－６アルキルマグネシウムクロリドが挙げられ、好ましくは、ｉ－プロピルマグネシウムクロリド、ｎ－ブチルマグネシウムクロリド、シクロペンチルマグネシウムクロリド、およびシクロヘキシルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。これらＣ１－６アルキルマグネシウムハライドは適当な溶媒の溶液を用いることができる。
　上記工程の一つの態様において、Ｃ１－６アルキルリチウムとしては、特に限定されず、例えば工業的原料として入手が容易なＣ１－６アルキルリチウム、具体的にはメチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウムおよびｔ－ブチルリチウムなどが挙げられる。Ｃ１－６アルキルリチウムは適当な溶媒の溶液を用いることができる。
　上記工程の一つの態様において、ハロゲン化亜鉛としては、特に限定されず、例えば工業的原料として入手が容易なハロゲン化亜鉛、具体的には塩化亜鉛、臭化亜鉛、またはヨウ化亜鉛などが挙げられる。これらハロゲン化亜鉛は適当な溶媒の溶液を用いることができる。
　上記工程の一つの態様において、パラジウム触媒としては、反応の触媒として作用するものであれば特に限定されず、例えば１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、または［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどが挙げられる。
　上記工程の一つの態様において、Ｘ１はフッ素原子であり、Ｘ２は塩素原子であり、Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドはＣ３－６アルキルマグネシウムクロリドであり、ハロゲン化亜鉛は塩化亜鉛である。上記工程の別の態様において、Ｘ１はフッ素原子であり、Ｘ２は塩素原子であり、Ｃ１－６アルキルマグネシウムハライドはＣ３－６アルキルマグネシウムクロリドであり、ハロゲン化亜鉛は塩化亜鉛であり、パラジウム触媒は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体、または１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体である。
　一つの態様において、式５で表される化合物を適当な溶媒中で、適当な温度下、例えば、５０～１５０℃、好ましくは８０～１３０℃、より好ましくは９０～１１０℃で、ジカルボン酸イミドアルカリ金属塩と反応させることができる。ここで、式５で表される化合物に対して、例えば０．９～２．０当量、好ましくは１．０～１．５当量、より好ましくは１．０５～１．２当量のジカルボン酸イミドアルカリ金属塩を用いることができる。反応時間は、反応スケールや反応溶液の温度の変化を勘案して適宜設定することができる。溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、または当該溶媒から選択される２種類以上の溶媒の混合溶媒を用いることができる。好ましくは、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどを使用することができる。ジカルボン酸イミドアルカリ金属塩としては、フタルイミドカリウム、またはフタルイミドナトリウムなどが例示され、好ましくはフタルイミドカリウムである。
　反応混合物を、ＨＰＬＣ、ＧＣなどを用いた分析により、反応溶液中の式５で表される化合物の減少または消滅を確認した後に、反応混合物に、求核剤を添加して、イミド構造部をアミンへと変換する（イミド分解反応）。イミド分解反応の反応分析は、省略することもできる。反応温度は特に限定されないが、例えば０～１５０℃、好ましくは２５～１００℃、より好ましくは４０～６０℃でおこなうことができる。ここで求核剤としては、Ｃ１－６アルキルアミン、ヒドラジンなどのアミン類などが使用でき、好ましくは、Ｃ１－６アルキルアミン、より好ましくはメチルアミン水溶液を用いることができる。メチルアミン水溶液の量は、著しい副反応が起こらない範囲で特に限定されないが、例えばメチルアミンが式５で表される化合物に対する当量として、２～３０当量、好ましくは３～２０当量、より好ましくは５～１５当量含まれるような量として用いることができる。上記反応時間は、反応スケールや反応溶液の温度の変化を勘案して適宜設定することができる。式２で表される化合物（化合物ＩＩ）の粗生成物は精製することができる。精製方法としては、カラムクロマトグラフィー、再結晶などが挙げられる。
　上記方法で得られる化合物ＩＩは、公知の文献（特許文献６および７、ならびに非特許文献１０）に記載の化合物Ｉの製造方法において合成中間体として使用することができる。
　化合物Ｉの合成中間体の一例として、より具体的には化合物ＩＩとマロン酸誘導体とを適当な溶媒中で反応させて得られる、式６で表される化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　上記方法で用いられるマロン酸誘導体の一つの態様として、メルドラム酸、ジメチルマロン酸、ジエチルマロン酸などのジアルキルマロン酸、またはマロン酸が例示される。好ましくは、メルドラム酸である。また、この工程を行う際に用いる溶媒は、通常の化学反応で用いられる溶媒であれば、当該反応に支障がない範囲で特に限定されないが、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、メタノール、およびエタノールから選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒の混合溶媒中で行うのが好ましい。
　化合物Ｉの合成中間体の一例として、より具体的には、公知の方法（特許文献６および７）により製造可能な式７で表される化合物と式６で表される化合物とを、適当な溶媒中で縮合させて得られる、式８で表される化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式６で表される化合物と式７で表される化合物との縮合反応は、当業者がカルボキシル基とアミノ基との縮合反応として通常用いる方法で行うことができる。縮合反応の一つの態様としては、縮合剤を用いる縮合反応があげられる。縮合剤としては、クロロリン酸ジエチル、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、または１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などが例示される。好ましくは、クロロリン酸ジエチル、またはプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）である。また、この工程を行う際に用いる溶媒は、通常の化学反応で用いられる溶媒であれば、当該反応に支障がない範囲で特に限定されないが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドから選択される溶媒、または当該溶媒から選択される２以上の溶媒の混合溶媒中で行われることが好ましい。また、必要に応じて当該縮合反応は塩基の存在下で行われる。塩基の具体例として、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンからなる群から選択される塩基があげられる。
　本発明の一つの側面において、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩（ＴｓＯＨ塩）の結晶粉末の製造方法が提供される。当該製造方法の概要は、以下にスキームによって示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　本発明の１つの態様において、溶媒中に化合物Ｉとｐ－トルエンスルホン酸を溶解させた溶液から、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩を析出させることにより、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩を得ることができる。使用するｐ－トルエンスルホン酸の量としては、化合物Ｉに対して、例えば１当量以上、具体的には１当量とすることができる。使用するｐ－トルエンスルホン酸は、市販品を用いることができる、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸塩一水和物である。
　化合物Ｉとｐ－トルエンスルホン酸の溶液の溶媒としては、エタノールを使用することができる、目的のｐ－トルエンスルホン酸塩の析出のために、種結晶を添加してもよく、および／またはエタノール溶液中に他の溶媒を添加してもよい。他の溶媒としては、目的物の析出量を増加させる目的で、あるいは目的物の析出速度を高める目的で、目的物の溶解度が低い溶媒（貧溶媒）を用いることができる。このような貧溶媒として、ヘキサン、ヘプタン、またはペンタンなどが挙げられる。当該溶液から結晶を析出させる際のエタノールと他の溶媒の混合比としては、エタノールの１．０重量部に対する他の溶媒の重量部の割合が０．８０～３．５、好ましくは１．０～３．０、さらに好ましくは１．２～２．５、最も好ましくは１．５～２．２とすることができる。種結晶としては、例えば非特許文献１０に記載の結晶を用いることができる。
　本発明における「１型結晶」とは、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶の１つの態様であり、この１型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°、および２２．６°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とすることが記載されている（非特許文献９）。１型結晶の回折角（２θ）は、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°、および２２．６°（±０．２°）からなる群から選択される、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有していても、すべてを有していてもよい。
　また、熱重量分析において、１１２．６℃（外挿点）および１２６．６℃（ピークトップ）に融解に起因するピークを示すことが記載されている。
　目的のｐ－トルエンスルホン酸塩の析出後、析出量をさらに増加させるために、さらに他の溶媒を添加してもよい。他の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタンまたはペンタンなどが挙げられる。他の溶媒の再添加後のエタノールと他の溶媒の混合比としては、エタノールの８．０重量部に対する他の溶媒の重量部の割合が７．０～２８、好ましくは８．０～２４、さらに好ましくは１０～２０、最も好ましくは１４～２０とすることができる。
　上記の工程において、化合物Ｉとｐ－トルエンスルホン酸を溶解させるためにエタノール溶液は、例えば２２～２８℃、具体的には２５℃とすることができる。その後、他の溶媒を添加して晶析させる時の温度は、析出量をさらに増加させるために、化合物Ｉとｐ－トルエンスルホン酸が溶解している溶液の温度より冷却してもよい。例えば－５～３３℃、具体的には２５℃とすることができる。さらに、他の溶媒を添加して晶析させる時の温度は、例えば－５～３３℃、具体的には２５℃とすることができる。
　本発明の別の態様において、エタノールと他の溶媒の混合溶媒中に化合物Ｉを溶解させて、そこにｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液を添加した後に、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩を析出させることにより、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩を得ることができる。使用するｐ－トルエンスルホン酸の量としては、化合物Ｉに対して、好ましくは１当量以上、１．２当量以下の範囲、さらに好ましくは１当量以上１．１当量以下の範囲、最も好ましくは１当量とすることができる。目的のｐ－トルエンスルホン酸塩の析出のために、種結晶を添加してもよい。他の溶媒としては、ヘキサン、ヘプタンまたはペンタンなどが挙げられ、好ましくはヘプタン、より好ましくはｎ－ヘプタンである。エタノールと他の溶媒の混合比としては、エタノールの８．０重量部に対する他の溶媒の重量部の割合が７．０～２８、好ましくは８．０～２４、さらに好ましくは１０～２０、最も好ましくは１２～１７とすることができる。種結晶としては、例えば非特許文献１０に記載の結晶を用いることができる。種結晶を反応液に加える場合、固体の種結晶を用いても、適当な溶媒中に分散させた種結晶の懸濁液を用いてもよい。種結晶の懸濁液を用いる場合の分散用の溶媒は、種結晶が該溶媒に完全に溶解しない溶媒であればよく、好ましくは化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩を析出させるために用いる貧溶媒を含む溶媒、より好ましくはｎ－ヘプタンを含む溶媒、さらに好ましくはｎ－ヘプタンである。
　ｐ－トルエンスルホン酸のエタノール溶液の添加により、目的とする化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の析出後、析出量をさらに増加させるために、さらに他の溶媒を添加してもよい。他の溶媒としては、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩を析出させることができる溶媒であればよく、好ましくはヘキサン、ヘプタンまたはペンタンなどが挙げられ、より好ましくはｎ－ヘプタンを含む溶媒、さらに好ましくはｎ－ヘプタンである。他の溶媒の再添加後のエタノールと他の溶媒の混合比としては、エタノールの８．０重量部に対する他の溶媒の重量部の割合が７．０～２８、好ましくは８．０～２４、さらに好ましくは１０～２０、最も好ましくは１２～１７とすることができる。
　上記の工程において、化合物Ｉを溶解させるためにエタノール溶液は、例えば２２～２８℃、具体的には２５℃とすることができる。その後、他の溶媒を添加して晶析させる時の温度は、例えば－５～３３℃、具体的には２５℃とすることができる。さらに、他の溶媒を添加して晶析させる時の温度は、例えば－５～３３℃、具体的には２５℃とすることができる。
　析出した結晶は、固液分離操作、例えば、ろ過や遠心分離による固体成分と液体成分の分離、固体成分の洗浄用溶媒による洗浄、固体成分に付着した洗浄用溶剤などの減圧乾燥等の公知の分離精製手段によって、前記溶解溶液や混合溶液から単離精製することができる。固体成分の洗浄用溶媒としては、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の目的とする結晶を別の結晶に転移させない溶媒、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の溶解度が低い溶媒、および／または化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩が分解をうけない溶媒など好ましく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、ｔ－ブチルメチルエーテルなど、またはこれら溶媒の混合物が挙げられる。
　本明細書において「湿性」とは、固体が溶媒を含有する状態を意味する。例えば、固液分離操作により回収した固体が分離した液体の一部を含有する場合に、湿性固体と称することができる。本発明の一つの態様において、溶媒中で析出した化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩は、湿性の固体（すなわち湿性固体）として回収され、該湿性固体は、湿性粉末および／または湿性固体でありうる。
　本明細書において「粉末」とは、粒子サイズが０．５～２０μｍ、例えば、１．０～１０μｍの固体を意味する。粉末の粒子径分布は、例えばレーザ回折・散乱法などの情報により測定することができる。
　本明細書における「湿性粉末」とは、固液分離操作により回収した粉末と、固液分離操作に用いた溶媒および／または粉末の洗浄に用いた溶媒との混合物をあらわす。粉末と溶媒の混合比は任意でありうる。
　本明細書における「湿性結晶」とは、結晶化操作により析出した結晶と、結晶化操作に用いた溶媒および／または結晶の洗浄に用いた溶媒との混合物をあらわす。結晶と溶媒の混合比は任意でありうる。
　本明細書における「乾燥粉末」とは、上記湿性粉末と比較して、溶媒成分が気化し、粉末から溶媒成分が減少した状態のものをさす。粉末に対する溶媒の残留量は任意でありうるが、粉末から溶媒が減少しているために、粉末同士の付着がすくなくなり流動性がよくなっている状態のものをさす。
　本明細書における「乾燥条件」とは、特に限定されないが、例えば湿性固体（例えば、湿性粉末）を乾燥固体（例えば、乾燥粉末）に変換させる条件を指す。常温で気化しやすい溶媒と混合している湿性粉末は、常温常圧で放置することで溶媒が蒸発し、乾燥粉末に変換させることができる。溶媒の気化を促進させるために湿性粉末を加熱してもよい。粉末を形成している物質の性質上、加熱が適さない場合、湿性粉末を減圧下に付すことで溶媒の気化を促進させてもよい。加熱と減圧を同時に行っても別々に行ってもよい。
　本発明の一つの側面において、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の湿性粉末を乾燥条件に付すことにより、前記化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末を得ることができる。一つの態様において、乾燥条件下で前記湿性粉末に含まれる前記化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶の相転移により、化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が得られる。
　本明細書における「粉末Ｘ線回折」は、結晶性物質の同定、構造解析に用いられる、Ｘ線の回折現象を用いて求めることができる数値であり、任意の粉体に固有の値である。この値は通常、1つ以上の回折角（２θ値）であらわされる。ＣｕＫα１放射を用いて測定することができ、当業者であれば、市販されている粉末Ｘ線回折測定用の機器を用い、その取扱説明書に従って測定することができる。より具体的には、測定対象試料にＣｕＫα１のＸ線を照射し、入射Ｘ線に対する回折Ｘ線を測定することにより、２θ値を測定することができる。例えば、日本薬局方（第十七改正または第十八改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ値）は、測定機器により、もしくは回折角の読み取り条件等の測定条件により、多少の誤差を生じることがある。本明細書において回折角は、±０．５°から±０．２°程度の範囲で測定誤差を有し得る。
　本明細書における回折角２θの表記において、列記された回折角２θの最後に「（±０．２°）」と記載されている場合は、列記された全ての回折角２θにおいて、記載された各値に対して±０．２°の範囲が許容されることを意味する。列記された回折角２θの最後に「（±０．５°）」と記載されている場合は、列記された全ての回折角２θにおいて、記載された各値に対して±０．５°の範囲が許容されることを意味する。
　本明細書における「粉末Ｘ線回折パターン」とは、粉末Ｘ線回折スペクトルの測定により得られた回折による回折角とその強弱がそれぞれ横軸と縦軸にプロットされたものをあらわす。当業者であれば、市販されている粉末Ｘ線回折測定用の機器を用い、その取扱説明書に従ってプロットすることができる。
　本明細書における「熱重量分析」は、試料の物理的及び化学的性質の変化を熱的に分析する手法であり、試料を加熱することによる重量変化を測定する分析手段である。当業者であれば、市販されている熱重量分析測定用の機器を用い、その取扱説明書に従って測定することができる。
　本明細書における「示差熱分析」は、試料を加熱することによる発熱あるいは吸熱を検出し測定する分析手段である。当業者であれば、市販されている示差熱分析測定用の機器を用い、その取扱説明書に従って測定することができる。「熱重量分析」および／または「示差熱分析」を用いることにより、試料の昇華、融解、凝固、凝縮、蒸発、分解、吸着、または脱着などの物理現象に関する情報を取得することができる。
　熱重量分析において、測定される吸熱ピーク（ピークトップ値）は、１分あたりの昇温の幅や試料の純度等により測定温度が変化することがある。本明細書において外挿点やピークトップの測定値は±５．０℃程度の範囲で測定誤差を有し得る。
　本発明の方法により得られる結晶粉末は、粉砕するかまたは粉砕することなく、種々の形態の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤等の経口剤、または注射剤に加工することができるが、経口剤に利用することが好ましい。これらの医薬組成物は、薬学的に許容される担体を用いて当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固形製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の医薬組成物中に配合されるべき化合物Ｉのｐ－トルエンスルホン酸塩の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約１０～７００ｍｇ、注射剤では約１０～７００ｍｇとするのが望ましい。又、上記医薬組成物における１型結晶の１日当りの投与量も症状、投与ルート、患者の年齢等に応じ一概に決定できず医師の処方により決定される、通常約１０～５００ｍｇとするのが好ましい。
　本明細書において、「および／または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）ＡおよびＢ、（ｖ）ＡおよびＣ、（ｖｉ）ＢおよびＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ、およびＣ。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　本発明の実施に用いたＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、またはＤＭＰＵなどに例示される溶媒は商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、水を溶媒として加えない反応では、脱水溶媒、超脱水溶媒、または無水溶媒などの商業的供給業者品を精製せずに用いた。
　本発明の実施に用いた試薬類は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、核磁気共鳴装置ＪＮＭ-ＥＣＰ５００（日本電子社製）を用いて測定し、内部標準物質として用いたＭｅ４Ｓｉのケミカルシフトを０ｐｐｍとし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。分析対象化合物のシグナルのケミカルシフトはｐｐｍで表記した。シグナルの分裂の略語は、ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレットで表記し、シグナルの分列幅はＪ値（Ｈｚ）で表記した。シグナルの積分値は、各シグナルのシグナル面積強度の比をもとに算出した。
　粉末Ｘ線（XRPD）回折測定は、以下の条件で測定し、走査範囲の２θ値を算出した。X線回折パターンは、回折の角度（２θ値）を横軸上に、線強度を縦軸上にプロットした。
　測定装置：ＳｍａｒｔＬａｂ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｉｇａｋｕ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製）
　線源：Ｃｕｋα１
　管電圧：４５ｋＶ
　管電流：２００ｍＡ
　走査範囲：３～３５°
　サンプリング幅：０．０２°
　熱重量分析（ＴＧＡ）分析は、ＥＸＳＴＡＲ　ＴＧ／ＤＴＡ６２００Ｒ装置（セイコーインスツルメンツ（現社名：日立ハイテクサイエンス）社製）を用いて実施した。アルミニウム製容器に、１～３ｍｇのサンプルを入れた。分析の温度は、３０℃から３５０℃の範囲で行った。サンプルを窒素気流下にて、１０℃／分の昇温速度で分析した。
　ＨＰＬＣ分析にはＷａｔｅｒｓ製Ｈ－Ｃｌａｓｓシステムを使用し、ＰＤＡ検出器を用い２２５ｎｍで測定した。ＧＣ分析には島津製作所製ＧＣ２０１０を使用し、ＦＩＤで検出した。
　各工程の生成物は以下の表１に示す分析法で評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　（実施例１－１）４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリンの製造
　以下に示す製造ルートで製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　［工程１］４－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　窒素置換した３Ｌフラスコに、１－フルオロ－（４－トリフルオロメチル）ベンゼン（１５０ｇ、９１２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を撹拌しながら、内温が－１７．８℃になるまで冷却し、ｎ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、１００ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を１２分かけて滴下した。その後、反応液にｎ－ブチルリチウム（１．６３Ｍ、ヘキサン溶液、２９８ｍＬ、４８６ｍｍｏｌ）を１時間２１分かけて滴下した。内温幅－１０．５℃～－１７．６℃で４時間３０分撹拌後、反応液に塩化亜鉛（２．０３Ｍ、２－メチルテトラヒドロフラン溶液、３００ｍＬ、６０８ｍｍｏｌ）を３５分かけて滴下した。その後、反応液に内温０℃で１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４．９７１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）と４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１１．０３３ｇ、６０８ｍｍｏｌ）とをテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を用いて加えた。３０分以上かけて反応液の内温６０℃まで加熱し、６０℃に達してから１時間後にサンプリングし、ＧＣ分析によって４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの消失を確認した。その後、反応液の内温２５℃まで冷却した。反応液にクエン酸（１０％水溶液、５５５ｍＬ）を加え、２０分撹拌した後、静置し、水層を排出した。反応液にＥＤＴＡ－４ナトリウム二水和物（１０％水溶液、５５５ｍＬ）を加え、２０分撹拌した後、静置し、水層を排出した。反応液に水（５５５ｍＬ）を加え、１０分撹拌した後、静置し、水層を排出した。得られた有機層を減圧濃縮し、トルエン（５５５ｍＬ）を加え、再度減圧濃縮し、４－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗生成物を得た。得られた粗生成物をそのまま次工程に用いた。
　ＧＣ純度：９１．１７％
　測定方法：ＧＣ、保持時間：７．４分
　［工程２］４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　工程１で得られた４－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗生成物を５Ｌフラスコに移送し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７１Ｌ）を加えた。フタルイミドカリウム（１２４．０５１ｇ、６７０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）を加えて得た溶液を、前記溶液に加えた。反応液の撹拌を開始し、フラスコの外温を１１０℃に設定し加熱を開始した。反応液の内温が１００℃に到達してから３時間後にサンプリングし、ＨＰＬＣ分析によって反応転化率９９．３％であることを確認し、その後反応液を内温５３℃まで冷却した。反応液にメチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｗ、５６７ｍＬ）を加えた。反応液を内温４８℃～５３℃で４時間撹拌した後にサンプリングし、ＨＰＬＣ分析によって反応転化率１００％であることを確認した。Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（９．９４４９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）の溶液を加え、1時間撹拌した。反応液に水（１１３４ｍＬ）を約１時間２０分かけて６分割して滴下した（１８９ｍＬ×６）。水を滴下中に結晶が析出し懸濁液となった。水の滴下終了後１時間撹拌後、反応液を２５℃まで冷却した。懸濁液をろ過し、得られた結晶を水で２回洗浄した (１９８０ｍＬ×２)。得られた湿性粉末を減圧下外温３５℃で乾燥し、４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリンを得た（１６９．６２ｇ、２工程収率９０．７％）。
　ＨＰＬＣ純度：９６．４２％
　測定方法：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：８．８分
　１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）。
　（実施例１－２）
　［工程１］４－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　窒素置換した３Ｌフラスコに、１－フルオロ－（４－トリフルオロメチル）ベンゼン（１５０ｇ、９１２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）を加えた。この溶液を撹拌しながら、内温が－２０．３℃になるまで冷却し、ｎ－ブチルマグネシウムクロリド（２．１３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、１００ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を２８分かけて滴下した。続いて、反応液にｎ－ブチルリチウム（１．６３Ｍ、ヘキサン溶液、２９９ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ）を４７分かけて滴下した後、滴下容器内をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を反応液に加えた。反応液を内温－８．６℃～－１０．２℃で４時間撹拌した後、内温を－２０．１℃まで冷却し、塩化亜鉛（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６０９ｍＬ、６０９ｍｍｏｌ）を６１分かけて滴下した。反応液の内温を０℃まで昇温し、１７分間撹拌した後、反応液に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体（４．９８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）と４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１１．０８４ｇ、６０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液の内温を２５分かけて６０℃まで昇温し、同温度で１時間撹拌後にサンプリングし、反応液の一部をＧＣ分析により分析し、４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの消失を確認した。反応液の内温を１０℃以下に冷却し、１Ｍ塩酸（７５０ｍＬ）とトルエン（７５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、水層を排出した。続いて、有機層に１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、水層を排出した。有機層に１０％Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－三酢酸三ナトリウム二水和物水溶液（７５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、水層を排出した。有機層に１０％塩化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、水層を排出した。得られた有機層を減圧濃縮し、４－（２－トリフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗生成物を得た。得られた粗生成物をそのまま次工程に用いた。
　ＧＣ純度：９４．３５％（保持時間３．１分以降のピークのみから算出した）
　測定方法：ＧＣ、保持時間：７．４分
　［工程２］４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例１－２の工程１で得られた４－（２－トリフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗生成物を５Ｌフラスコに移送し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）を加えた。この溶液にフタルイミドカリウム（１２４．０２２ｇ、６７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３７８ｍＬ）を用いて加えた。反応液を撹拌しながら、反応容器の外温を１０３℃に設定し加熱を開始した。反応液の内温が１００℃に到達してから３時間後に反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析によって反応転化率が９８．６％であることを確認した。さらに反応液を１００℃で３時間撹拌後に再度反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣで反応転化率が９９．９％であることを確認した後、反応液の内温を５０℃まで冷却した。反応液にメチルアミン水溶液（４０％ｗ／ｗ、５６７ｍＬ）を加え、内温５０℃付近で３時間撹拌後に反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析によって反応転化率が１００％であることを確認した。反応液にＮ－アセチルシステイン（９．９４４７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８．９ｍＬ）を用いて加え、１時間撹拌した。反応液に水（１１３４ｍＬ）を約１時間２０分かけて６分割して滴下した（１８９ｍＬ×６）。水を滴下中に反応液中に結晶が析出し、懸濁液となった。水の滴下終了から１時間撹拌後、反応液を２５℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、得られた結晶を水で２回洗浄した（１８９０ｍＬ×２）。得られた湿性粉末を減圧下外温３０～４０℃で乾燥し、４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリンを得た（１６９．７３ｇ、２工程収率９０．８％）。
　ＨＰＬＣ純度：９６．９５％
　測定方法：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：８．８ 分。
　（参照例１）４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリンの製造（従来法）
　以下に示す製造ルートで製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　反応容器に、２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（Boron molecular社製（カタログ番号：BM1088）、３０．０ｋｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（８６．２ｋｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２２．２Ｌ）を窒素気流下で加えた。次いで、４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０．６ｋｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３８．２Ｌ）を加え、さらに１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４０８ｋｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（１６６Ｌ）、水（９．５５Ｌ）を加えた後、減圧下で１５分間反応容器を脱気後、窒素で置換した。窒素でバブリングしながらリン酸三カリウム（２５．３ｋｇ）に水（３８．２Ｌ）を加えて調製したリン酸三カリウム水溶液を反応液の内温が５０℃を超えないように加えた後に、減圧下で５分間反応容器を脱気後、窒素で置換した。反応液を内温５０～６０℃の範囲で２時間攪拌後、Ｎ－アセチル－Ｌ－システインの（１．６３ｋｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９５．５Ｌ）を加えて調製した溶液を加え、さらに内温５４．４～５７．６℃の範囲で１時間攪拌した。反応液に、内温５２．０～５６．４℃の範囲で、水（２８．７Ｌ）を１０回に分けて加えた。反応液を内温５５．８～５６．３℃の範囲で３０分間攪拌後、２５℃に冷却し、さらに１９時間４５分攪拌した。得られた沈殿を濾取後、水（２８７Ｌ）で２回洗浄した。湿性粉末を０．０８～０．１０ＭＰａの減圧下、４０℃で７０時間乾燥し、３１．５２ｋｇ（収率９８．２％）の表題化合物を得た。得られた化合物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルデータとＨＰＬＣ分析のおける保持時間は実施例１のものと一致した。
　実施例１－２と参照例１との比較を以下の表２に示した。化合物の純度はＨＰＬＣ分析により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　実施例１－２では、参照例１と同等の純度の目的物が得られることが分かった。
　（参照例２）１－（２－クロロエトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　２，３－ジフルオロフェノールと１，２－ジクロロエタンを用い、文献記載の方法（Williamson, AW et al., J. Chem. Soc. 1852, 106, 229-239）に準じて製造した。
　（参照例３）２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンズアルデヒドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参照例２で得られた１－（２－クロロエトキシ）－２，３－ジフルオロベンゼンを用い、国際公開第２０１４／１４２２７３号公報に記載の下記に示す製造ルートで製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（参照例４）メチル （Ｅ）－１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジリデン）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボキシレート　シュウ酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　[工程１]
　１－（メチルアミノ）シクロペンタン－１－カルボン酸メチルを出発原料とし、参照例３で得られた、２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンズアルデヒドを用い、国際公開第２０１４／１４２２７３号公報に記載の下記に示す製造ルートで製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　[工程２]
　反応容器に窒素雰囲気下、メチル （Ｅ）－１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジリデン）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボキシレート　塩酸塩（６０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）とトルエン（３６０ｍＬ）を加え、懸濁させた。得られたスラリーを冷却し、内温－５℃に保ちながら、炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム２１．７ｇを３００ｍＬの水に溶解して調製）を滴下し、室温に昇温し、さらに０．５時間撹拌した。有機層を分離後、得られた水層をさらにトルエン（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、（Ｅ）－１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジリデン）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボキシレート（フリー体）のトルエン溶液（１３１．９ｇ）を得た。濃縮液に液量が３３０ｍＬになるようにトルエンを加え、室温にて終夜保管した。１３時間後に反応容器の外温を５０℃に設定し、反応液の内温４８℃にてシュウ酸のメタノール溶液（シュウ酸１１．６ｇを２７．６ｍＬのメタノールに溶解して調製）を加え、さらに２０分間撹拌した。反応容器の外温を２５℃に設定し、得られた溶液にｎ－ヘプタン（１３８ｍＬ）を加えた。反応容器の外温を０℃に設定し、反応液の内温１℃以下にてさらに１．５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた湿性粉末をトルエン（１６６ｍＬ）で洗浄した。この湿性粉末を減圧下外温４０℃で乾燥して、目的物（５６．７ｇ）を得た（収率：８５％）。
　ＨＰＬＣ純度：９９．５２％
　測定方法：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：６．７分
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：７．４５－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．２８－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．１７－２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７３－１．６７（４Ｈ，ｍ）。
　（実施例２）１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　窒素雰囲気下、参照例４で得られたメチル （Ｅ）－１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジリデン）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボキシレート　シュウ酸塩（５０．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）と２－ピコリンボラン（８．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）に、トルエン（３７５ｍｌ）を加え、懸濁させた。この懸濁液へシュウ酸水溶液（シュウ酸１７．４ｇを２３５ｍｌの水に溶解して調製）を内温２５℃以下に保ちながら滴下した後、８．５時間撹拌した。有機層を廃棄し、水層へトルエン（３７５ｍＬ）を加え、室温にて終夜保管した。１２時間後に水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム３９．５ｇを１５０ｍＬの水に溶解して調製）を内温０℃以下に保ちながら滴下した。２０℃にて、０．５時間撹拌した後に、水層を廃棄した。有機層に塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム３０．１ｇを１５０ｍＬの水に溶解して調製）を加え、１５分間撹拌した。水層を排出し、有機層を濃縮し、目的物のトルエン溶液を得た。得られた溶液に酢酸エチル（２９０ｍＬ）を加え、室温にて終夜保管した。
　ＨＰＬＣ純度：９７．９１％　
　測定方法：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：４．３分。
　（実施例３）３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　反応容器に、窒素雰囲気下、実施例１－２で得られた４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とメルドラム酸（０．９４ｇ、６．５ｍｏｌ）を加え、さらにトルエン（１０ｍＬ）とｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）を加えて懸濁させた。反応容器の外温を１１０℃に設定し、反応液の内温を１００℃に昇温し５時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液の内温を２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。析出した結晶をろ過後、トルエン（４ｍＬ）とｎ－ヘプタン（４ｍＬ）より調製した混合液で洗浄した。この湿性粉末を減圧下外温３５℃で乾燥して、目的物（２．１ｇ）を得た（収率：８０％）。
　ＨＰＬＣ純度：９９．６７％
　測定方法：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：７．５分
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：１１．０１（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２－８．２１（１Ｈ，ｍ），７．９６－７．９４（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ）。
　（参照例５）３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロパン酸の製造（従来法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　反応容器に、窒素雰囲気下、参照例１で得られた４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アニリン（５４．８８ｋｇ）とメルドラム酸（２５．７６ｋｇ）を加え、さらにトルエン（２７４Ｌ）とｎ－ヘプタン（２７４Ｌ）を加えて懸濁させた。反応液の内温を９０℃以上に昇温し５時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完結を確認した後、反応液の内温を２５℃以下に冷却し、さらに内温１５～２５℃にて１時間以上撹拌した。析出した結晶を濾取後、トルエン（１１０Ｌ）とｎ－ヘプタン（１１０Ｌ）より調製した混合液で洗浄した。この湿性粉末を減圧下外温４０℃で乾燥して、目的物（６１．８２ｋｇ）を得た（収率：８８％）。
　ＨＰＬＣ純度：９９．９％。
　測定方法：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：７．５分。
　実施例３と参照例５との比較を以下に示した。化合物の純度はHPLC分析により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　実施例３では、参照例５と同等の純度の目的物が得られることが分かった。
　（実施例４－１）１－（（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）メチル）－１－メチル－２－（３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　反応容器に、窒素雰囲気下、実施例２で得られた１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチルの溶液と、参照例５で得られた３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロピオン酸（３９．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液に、ピリジン（４１．５ｍＬ、５１３ｍｍｏｌ）を内温－５℃に保ちながら滴下した。続いて、反応液にプロピルホスホン酸無水物の５０％酢酸エチル溶液（４３．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、反応液の内温－５℃に保ちながら滴下した。反応液を５℃にて、１５分間撹拌した後に、３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロピオン酸（１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を追加して、さらに３．５時間撹拌した。反応液に２５℃にて、塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム１２．５ｇを１２４ｍＬの水に溶解して調製）を加え、２０分間撹拌した。水層を廃棄し、有機層にさらに塩化ナトリウム水溶液（塩化ナトリウム１２．５ｇを１２４ｍＬの水に溶解して調製）を加え、２０分間撹拌した。水層を廃棄し、続いて有機層にリン酸水素二カリウム水溶液（リン酸水素二カリウム４５．７ｇを２４９ｍＬの水に溶解して調製）を加え、１５分間撹拌した後に水層を排出した。有機層を濃縮し、析出した無機塩を桐山ロートで濾去し、濾液を室温にて終夜保管した。１３時間後に濾液を濃縮乾固し、残渣に２－プロパノール（１１６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した後に、さらに２－プロパノール（３８２ｍＬ）を加えた。反応容器の外温を３５℃に設定し、反応液の内温３１℃～３３℃で１時間撹拌した後に、反応容器の外温を１．２５時間かけて１０℃まで下げた。反応液の内温１２℃～１４℃で３０分間撹拌した後に、反応容器の外温を３５℃に上げた。反応液の内温を３０℃～３５℃に保ちながら３０分間撹拌した後に、反応容器の外温を１．７５時間かけて０℃まで下げた。反応液の内温を５℃以下に冷却した後、析出した固体を濾取した。得られた湿性粉末を、０℃に冷却した２－プロパノール（２０７ｍＬ）で洗浄した。この湿性粉末を減圧下外温３５～４０℃で乾燥して、目的物（６５．７ｇ）を得た（２工程通算の収率：８４％）。
　ＨＰＬＣ純度：９９．４９％　
　測定条件：ＨＰＬＣ　方法Ｂ、ＨＰＬＣ保持時間：３．９分。
　１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ：１１．１５（１Ｈ，ｓ），９．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９７－７．９５（１Ｈ，ｍ），７．００－６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９３－６．９１（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），４．１４－４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５９－２．５７（５Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．０４－１．９７（２Ｈ，ｍ），
１．８５－１．４８（６Ｈ，ｍ）。
　（実施例４－２）（ＥｔＯ） ２ ＰＯＣｌを用いた１－（２－（（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）メチル）－１－メチル－２－（３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　メチル １－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１－メチルヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボキシレート(０．１０９ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液 （１．０ｍＬ）と３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロピオン酸(０．１０１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ)を混合した後、反応容器内を窒素置換した。反応液の内温を－１０℃にて、ピリジン（０．０３１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）、（ＥｔＯ）２ＰＯＣｌ（０．０７３ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ) を順次加えた。反応液の内温を－１０℃で１．５ 時間撹拌した後、目的物の生成率をＨＰＬＣ面積比にて求めた。
　生成率：７６．４９％。
　測定条件ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：８．４分。
　（実施例５）７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　反応容器に１－（２－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１－メチル－２－（３－オキソ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アミノ）プロパノイル）ヒドラジニル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（３４ｋｇ、４２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．７ｋｇ、８５ｍｏｌ）、およびエタノール（２６８ｋｇ）を加えて懸濁させ、撹拌と加熱を開始した。反応液の還流開始から２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によって反応転化率１００％を確認した。得られた懸濁液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１７０Ｌ）を加えた。反応液に１Ｍ塩酸水溶液 （８５ｋｇ）を加え、１５分撹拌した後に静置し、水層を排出した。反応液に１０％リン酸二水素カリウム水溶液（１７０ｋｇ）を加え、１５分撹拌した後、静置し、水層を排出した。反応液に１０％塩化ナトリウム水溶液 （１７０ｋｇ）を加え、１５分撹拌した後、静置し、水層を排出した。有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮液に酢酸エチル（８０Ｌ）加えて濾過した。濾過操作の際、酢酸エチル（８０Ｌ）を容器及び配管洗浄のために用いた。濾過後の溶液を再度減圧濃縮し、１Ｈ－ＮＭＲ分析で酢酸エチルと目的物のモル比率が３以下であることを確認した。得られた表題化合物の粗生成物にエタノール（５２ｋｇ）とｎ－ヘプタン（５２ｋｇ）を加え、次工程へと進んだ。
　ＨＰＬＣ純度：９９．２４％。
　測定条件：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間：９．４分。
　（実施例６）７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　窒素雰囲気下，実施例５で得られた７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド（３３ｋｇ、４２ｍｏｌ）に混合溶媒（エタノール５２ｋｇ、ｎ－ヘプタン５６ｋｇ）を加え、得られた溶液を内温２５℃にて撹拌した。エタノール（１３ｋｇ）に溶解させたｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８ｋｇ、４２ｍｏｌ）を加えた。表題化合物（０．０３ｋｇ、０．０３５ｍｏｌ）の結晶（非特許文献１０に記載の方法で調製）をｎ－ヘプタン（０．５Ｌ）に懸濁させ、種結晶として加えた後、該懸濁液の容器をｎ－ヘプタン（０．５Ｌ）で洗浄し、洗浄液を加えた。１時間撹拌し、結晶の析出を確認した後，ｎ－ヘプタン（５６ｋｇ）を加え、晶析液を内温３３℃に昇温した。内温３０℃以上で３０分以上撹拌した後、外温１５℃まで冷却し、内温２５℃以下で３０分以上撹拌した。続いて、ｎ－ヘプタン（５６ｋｇ）を加え、１時間以上撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、湿性粉末をｎ－ヘプタン（６７ｋｇ）で２回洗浄した。湿性粉末を減圧下、外温４０℃で乾燥し、標題化合物（３６．７ｋｇ）を得た（収率８９％）。
　ＨＰＬＣ純度：９９．９２％。
　測定条件：ＨＰＬＣ　方法Ａ、保持時間　９．４分。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１６．６０（１Ｈ，ｓ），１２．８２（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｍ）。
　（実施例７）７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
　７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド（３１１．６ｍｇ）にｐ－トルエンスルホン酸エタノール溶液（０．５Ｍ、０．９３５ｍＬ）を加え、６０℃で溶解させた。その後、室温にて撹拌しながら、種結晶を添加すると、３０分後に多くの結晶の析出が認められた。２４時間後、得られた結晶を濾取し、湿性粉末の粉末Ｘ線回折測定を実施した。測定結果を図２に示す。さらに１時間室温にて放置後、乾燥粉末の粉末Ｘ線回折測定を実施した。後者の粉末は既知の結晶形と同じものであるが、前者は異なる粉末Ｘ線回折パターンを示しており、乾燥工程にて速やかに結晶転移が生じることが確認された。収量は２９８．０ｍｇであった。
　図２の粉末Ｘ線回折パターンは、下から順に、文献（非特許文献１０、技報番号２０１７－５０１６６６）に記載の方法（酢酸エチルを用いて取得）で得た結晶、前記文献に記載の方法（アセトンを用いて取得）で得た結晶、実施例７で得た湿性粉末、実施例７で得た乾燥粉末の、それぞれ粉末Ｘ線回折パターンを示す。
　湿性粉末の２θ値：３．７°、５．０°、７．４°、７．９°、１４．８°、および１８．４°（±０．２°）に回折ピークを有していた。
　乾燥粉末の２θ値：４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．９°、１８．９°、および２２．７°（±０．２°）に回折ピークを有していた。
　実施例７の乾燥粉末の熱重量分析を行い、測定結果を図３に示す。１１２．６℃（外挿点）および１２６．６℃（ピークトップ）に融解に起因するピークを示した。
　（実施例８）７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキ
サミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
　７－［［２，３－ジフルオロ－４－［２－［２－メトキシエチル（メチル）アミノ］エトキシ］フェニル］メチル］－１０－ヒドロキシ－６－メチル－８－オキソ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］フェニル］－６，７－ジアザスピロ［４，５］デカ－９－エン－９－カルボキサミド（３１１．９ｍｇ）に、ｐ－トルエンスルホン酸エタノール溶液（０．５Ｍ、０．９３６ｍＬ）を加え、６０℃で溶解させた。その後、室温にて撹拌しながら、種結晶とｎ－ヘプタン（０．９３６ｍＬ）を添加すると、３０分後に多くの結晶の析出が認められた。さらにｎ－ヘプタン（１．８７１ｍＬ）を添加し２４時間後、得られた結晶を濾取し、湿性粉末の粉末Ｘ線回折測定を実施した。さらに１時間室温にて放置後、乾燥粉末のＸ線回折測定を実施した。測定結果を図４に示す。乾燥粉末の粉末Ｘ線回折パターンは、１型結晶と同じものであるが、湿性粉末の粉末Ｘ線回折パターンは、乾燥粉末とは異なる粉末Ｘ線回折パターンを示しており、乾燥工程にて速やかに結晶の相転移が生じることが確認された。収量は２５７．１ｍｇであった。
　図４の粉末Ｘ線回折パターンは、下から順に、文献（非特許文献１０、技報番号２０１７－５０１６６６）に記載の方法（酢酸エチルを用いて取得）で得た結晶、前記文献に記載の方法（アセトンを用いて取得）で得た結晶、実施例８で得た湿性粉末、実施例８で得た乾燥粉末の、それぞれ粉末Ｘ線回折パターンを示した。
　湿性粉末の２θ値：３．７°、４．９°、７．３°、７．７°、１４．２°、および１８．７°（±０．２°）に回折ピークを有していた。乾燥粉末の２θ値：４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．９°、１８．９°、および２２．６°（±０．２°）に回折ピークを有していた。
　実施例８の乾燥粉末の熱重量分析を行った。分析結果を図５に示す。
　１１９．６℃（外挿点）および１３０．２℃（ピークトップ）に融解に起因するピークを示した。
　本発明は、医薬品の有効成分として有用な、７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１０－ヒドロキシ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－２－（６－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）－８－オキソ－６，７－ジアザスピロ［４．５］デカ－９－エン－９－カルボキサミドのｐ－トルエンスルホン酸塩の製造法を提供するものである。本発明の製造方法を用いることにより、７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）ベンジル）－１０－ヒドロキシ－６－メチル－Ｎ－（４－メチル－２－（６－メチルピリミジン－４－イル）フェニル）－８－オキソ－６，７－ジアザスピロ［４．５］デカ－９－エン－９－カルボキサミドのｐ－トルエンスルホン酸塩を効率よく製造し、供給することができる。

Claims (14)

  1. 　式１
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶性粉末の製造方法であって、
    　溶媒中で、式１で表される化合物を前記ｐ－トルエンスルホン酸塩に変換し、析出した固体を回収して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の湿性粉末を得ること；
    　前記湿性粉末を乾燥条件に付して、前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末を得ること
    を含む、前記方法。
  2. 　回収前の固体を含有する混合物に貧溶媒をさらに添加することを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記貧溶媒が、ヘキサンまたはヘプタンを含む溶媒；ヘキサンおよびヘプタンから選択される溶媒；またはヘキサンおよびへプタンを含む混合溶媒である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．５°）から選択される、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．５°）から選択される、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 　前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、１５．８°（±０．５°）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　前記ｐ－トルエンスルホン酸塩の１型結晶の乾燥粉末が、粉末Ｘ線回折において、回折角２θとして、４．９°、９．４°、９．９°、１５．２°、１５．８°、１８．９°および２２．６°（±０．２°）から選択される、少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 　式２：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される化合物の製造方法であって、
    　式３
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　［式中、Ｘ１は脱離基である］
    で表される化合物をＣ１－６アルキルマグネシウムハライド、Ｃ１－６アルキルリチウム、およびハロゲン化亜鉛で処理し、式４
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　［式中、Ｘ２は脱離基である］
    で表される化合物とパラジウム触媒存在下で反応させて、式５
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される化合物を得ること、および
    　式５で表される化合物をジカルボン酸イミドアルカリ金属塩と反応させ、得られるイミド化合物の分解反応により、式２で表される化合物を得ること
    を含む、前記方法。
  9. 　Ｘ１がハロゲン原子である、請求項８に記載の方法。
  10. 　Ｘ２が塩素原子である、請求項８または９に記載の方法。
  11. 　パラジウム触媒が、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、および［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドからなる群から選択される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　ジカルボン酸イミドアルカリ金属塩が、フタルイミドカリウム、またはフタルイミドナトリウムである、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　式１：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される化合物を製造する方法であって、
    　１）請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法により式２で表される化合物を調製すること、
    　２）式２で表される化合物とマロン酸誘導体を反応させて、式６：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される化合物を調製すること、
    　３）式６で表される化合物と、式７：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     で表される化合物を縮合剤の存在下、反応させて式８：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表される化合物を調製すること、
    　４）式８で表される化合物の環化反応により、式１で表される化合物を調製すること
    を含む、前記方法。
  14. 　マロン酸誘導体が、メルドラム酸、ジアルキルマロン酸、およびマロン酸からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
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