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WO2022114165A1 - 線維化の進行抑制剤 - Google Patents

線維化の進行抑制剤 Download PDF

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WO2022114165A1
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fibrosis
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receptor
amino acid
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歩 吉崎
藍 久住
伸一 佐藤
智之 藤田
英基 渡部
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Maruho Co Ltd
University of Tokyo NUC
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Maruho Co Ltd
University of Tokyo NUC
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    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient.
  • the present disclosure relates to an agent that inhibits the progression of fibrosis in systemic scleroderma, which comprises an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient.
  • the present disclosure relates to a Th2 bias inhibitor for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma containing an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient.
  • SSc Systemic sclerosis
  • Non-Patent Documents 1 and 2 The fibrosis that results from this over-accumulation results in potentially debilitating and life-threatening tissue dysfunction and organ failure.
  • the etiology of SSc is still unknown, but three abnormalities of autoimmunity, angiopathy, and fibrosis are largely involved.
  • immune disorders extensive studies have been conducted on T cell activation and polarization in both SSc patients and animal models (Non-Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 4 it has been shown that CD4 + T cells infiltrate skin lesions in the early stages of SSc (Non-Patent Document 4). It has been shown that the infiltrated T cells highly express the activation marker (Non-Patent Document 5). Similarly, activation of T cells has been found in peripheral blood (Non-Patent Document 6). Furthermore, activated CD4 + T cells in SSc are biased towards T helper (Th) type 2 (Non-Patent Documents 3 and 7). In fact, the major Th2 cytokines (cytokines produced by Th2 cells), interleukin (IL) -4, IL-6, and IL-13, are overexpressed in the skin and serum of SSc patients (non-patented). Documents 8-11).
  • Th2 cytokines cytokines produced by Th2 cells
  • IL-6 interleukin
  • IL-13 interleukin-13
  • Th2 cytokines have also been reported to be associated with skin and pulmonary fibrosis in bleomycin-induced SSc model (BLM-SSc) mice known as SSc-like animal models (Non-Patent Documents 12-13). Mechanically, these Th2 cytokines directly induce collagen production in fibroblasts (Non-Patent Documents 14 to 16). Furthermore, IL-4 and IL-6 differentiate naive CD4 + T cells into Th2 cells and sustain Th2 and fibrosis-promoting responses (Non-Patent Documents 17-18). Taken together, these reports suggest that Th2-dominance is an important immunological feature of SSc that promotes fibrosis.
  • Th2-dominant diseases include IL-4, IL-6, IL-13, as well as IL-31, an IL-6 family of Th2 cytokines.
  • IL-31 is highly expressed in Th2-dominant diseases such as allergic asthma, atopic dermatitis, and cutaneous T-cell lymphoma (Non-Patent Documents 19 to 24).
  • SSc In relation to SSc, it has been reported that IL-31 expression is increased in the fibrotic lungs of BLM-SSc mice (Non-Patent Document 25).
  • SCF and IL-31 rather than IL-17 and BAFF are potential indicators in patients with allergic asthma. Allergy 2008; 63: 327-32. Lai T, Wu D, Li W, et al. Interleukin-31 expression and relation to disease severity in human asthma. Sci Rep 2016; 6: 22835. Neis MM, Peters B, Dreuw A, et al. Enhanced expression levels of IL-31 correlate with IL-4 and IL-13 in atopic and allergic contact dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 930-7. Raap U, Wichmann K, Bruder M, et al. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis.
  • the invention in the present disclosure has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is, in one aspect, to provide a new means for suppressing the progress of fibrosis.
  • the invention of the present disclosure is intended to provide a novel means for suppressing Th2 deviation, which is another important feature of fibrosis progression in systemic scleroderma.
  • an anti-IL-31 receptor A blocking antibody blocking antibody
  • administration of an anti-IL-31 receptor A antibody suppresses Th2 deviation of T cells.
  • the antibody is (1) A heavy chain variable region containing CDR1 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1, CDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2, and CDR3 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3.
  • An antibody comprising CDR1 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4, CDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, and a light chain variable region containing CDR3 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6.
  • An antibody comprising a heavy chain variable region having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7 and a light chain variable region having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8; (3) The antibody according to any one of [A1] to [A3], which is an antibody containing a heavy chain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9 and a light chain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10.
  • a Th2 deviation inhibitor that contains an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient and suppresses the progression of fibrosis in systemic scleroderma.
  • Th2 bias inhibitor according to [B1], wherein the antibody is an antibody having a neutralizing activity against IL-31 receptor A.
  • a pharmaceutical composition for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma which comprises an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for suppressing Th2 deviation which contains an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient and suppresses the progression of fibrosis in systemic scleroderma.
  • [E1] A method for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma, which comprises administering an antibody against IL-31 receptor A.
  • [E2] A method for suppressing Th2 deviation for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma, which comprises administering an antibody against IL-31 receptor A.
  • [E3] The method according to any one of [E1] to [E2], wherein the antibody is an antibody having a neutralizing activity against IL-31 receptor A.
  • [G2] Use of an antibody against IL-31 receptor A in the production of a Th2 bias inhibitor for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma.
  • Bars with vertical arrows represent the thickness of the dermis.
  • C The mRNA expression of IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF- ⁇ , TGF- ⁇ 1 and IFN- ⁇ in the skin and lungs of these mice was evaluated by real-time PCR.
  • the bar graph shows the mean + standard deviation. * p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, and *** p ⁇ 0.001. It is a figure which shows that the anti-IL-31RA antibody suppressed Th2 deviation in BLM-SSc mouse.
  • the bar graph shows the mean + standard deviation.
  • the present disclosure comprises a pharmaceutical composition for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma, which comprises an antibody against IL-31 receptor A as an active ingredient, and inhibition of fibrosis progression in systemic scleroderma.
  • a pharmaceutical composition for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma in the present specification, an inhibitor of the progression of fibrosis in systemic scleroderma and an inhibitor of the progression of fibrosis in systemic scleroderma, respectively). Will be).
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure can suppress the progression of fibrosis in systemic scleroderma, eg, the progression of hardening of the skin and internal organs (eg lungs), and / or the progression of fibrosis. It can be suppressed.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure can suppress Th2 bias in systemic scleroderma, eg, production of Th2 cytokines in systemic scleroderma, and / or predominance of Th2 in systemic scleroderma. The progress of the state can be suppressed.
  • fibrosis The lesion where fibrosis occurs is called “fibrosis”, and depending on the tissue where fibrosis occurs, it is called skin fibrosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, etc.
  • SSc systemic sclerosis
  • CD4 + T cells play an important role in the onset of SSc, and that CD4 + T cells infiltrate skin lesions in the early stages of SSc.
  • Subtypes of CD4 + T cells such as Th1 cells, Th2 cells, Th17 cells, and regulatory T cells (Treg) are known, and cytokine secretion patterns characteristic of each subtype are known.
  • Th1 cells and Th2 cells maintain the homeostasis of the living body by controlling each other's functions and maintaining an equilibrium relationship. It is said that when this equilibrium relationship (Th1 / Th2 balance) is biased to one of the subtypes, a disease peculiar to each subtype occurs.
  • Th1 bias If the Th1 / Th2 balance is biased toward Th1 predominance, it is called “Th1 bias”, and if it is biased toward Th2 predominance, it is called “Th2 bias”.
  • Th1 bias In addition to Th1 cells and Th2 cells, biased equilibrium relationships between each CD4 + T cell subtype, including Th17 cells and Treg cells, are also said to be involved in disease development. It should be noted that “Th2 bias” can also be expressed as “bias to Th2 type” or “shift to Th2 type immune response”, and the same applies to bias to other CD4 + T cell subtypes.
  • fibrosis refers to a phenomenon in which extracellular matrix such as collagen accumulates in the skin and internal organs, resulting in hardening of the skin and internal organs. It is known that once fibrotic parts do not return to the original soft tissue.
  • suppressing the progression of fibrosis and “suppressing the progression of fibrosis” are used to control the progression of fibrosis (for example, a subject or a target population in the absence of administration of the fibrosis progression inhibitor of the present disclosure). Refers to suppressing or inhibiting compared to.
  • Skin fibrosis can be assessed, for example, by the thickness of the skin in a microscopically observed skin tissue sample.
  • the severity can be assessed, for example, by a lung fibrosis score known as the Ashcroft score.
  • Th2 deviation and “suppressing Th2 deviation” refer to suppressing and inhibiting the Th1 / Th2 balance being biased toward Th2 predominantly as compared with a control.
  • the degree to which Th2 deviation is suppressed is not limited, but for example, the Th1 / Th2 balance is biased toward Th2 predominance by 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, as compared with the control. It may be suppressed, inhibited, or reduced by 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90% or more, or 100%.
  • a control is a subject or population (eg, Th2 dominant) without administration of a Th2 bias inhibitor (the pharmaceutical composition of the present disclosure) for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma of the present disclosure.
  • a Th2 bias inhibitor the pharmaceutical composition of the present disclosure
  • the Th1 / Th2 balance is biased toward Th2 predominance to the same or similar level as healthy people, for example, 2.0 times, 1.9 times, 1.8 times, 1.7 times, 1.6 times, 1.5 times, 1.4 times compared to healthy people.
  • 1.3-fold, 1.2-fold, 1.1-fold, 1.0-fold levels may be suppressed, inhibited, or reduced.
  • Th1 deviation or Th2 deviation of Th cells helper T cells
  • Th17 / Treg bias can be evaluated by calculating the ratio of cytokine expression levels specific to each of Th17 cells and Treg cells.
  • a control is a subject or target population (eg, a patient with systemic scleroderma or systemic) in the absence of administration of an inhibitor of the progression of fibrosis in systemic scleroderma of the present disclosure (the pharmaceutical composition of the present disclosure).
  • a control is a subject or target population (eg, a patient with systemic scleroderma or systemic) in the absence of administration of an inhibitor of the progression of fibrosis in systemic scleroderma of the present disclosure (the pharmaceutical composition of the present disclosure).
  • Methods for assessing the degree of progression of fibrosis in systemic scleroderma are known and are assessed, for example, by the degree of fibrosis of the skin and / or internal organs (eg lung), the degree of Th2 deviation, or a combination thereof. be able to.
  • IL-31 is a new member of the IL-6 cytokine family and was initially reported as an inducer of mouse dermatitis. IL-31 is mainly produced by Th2 cells, but is expressed in various cells such as fibroblasts, keratinocytes, and macrophages. Binding of IL-31 to the IL-31 receptor complex on the cell surface activates JAK / STAT, PI3K / AKT, and other intracellular signaling pathways, resulting in a broad immune response.
  • the IL-31 receptor complex is a heterodimer consisting of "IL-31 receptor A (IL-31RA)" and "oncostatin M receptor".
  • the oncostatin M receptor is also included in the receptor complex for oncostatin M, but IL-31RA is unique to the IL-31 receptor.
  • IL-31 primarily binds to IL-31RA, one of these two receptor subunits.
  • anti-IL-31 receptor A antibody and “antibody against IL-31 receptor A” are used interchangeably and specifically bind to IL-31 receptor A (IL-31RA).
  • the antibody against IL-31 receptor A is preferably an antibody having neutralizing activity against IL-31 receptor A.
  • neutralizing activity for IL-31 receptor A is an activity that inhibits the binding of IL-31 receptor A to its ligand, IL-31, and is preferably IL-31 receptor. It is an activity that suppresses physiological activity based on body A. Therefore, "antibodies with neutralizing activity against IL-31 receptor A” inhibit the binding of IL-31RA to IL-31, thereby suppressing the intracellular signal transduction mediated by IL-31RA. , Can be inhibited, or blocked.
  • antibody refers to a molecule that specifically binds to a particular antigenic determinant (epitope) and includes various antibody structures including monoclonal antibodies (mAbs), polyclonal antibodies (pAb), and antibody fragments. Is included, but is not limited to these.
  • the antibody against IL-31RA is preferably an antibody against IL-31RA in mammals, more preferably an antibody against human IL-31RA.
  • An example of a neutralizing antibody against human IL-31RA is antibody A.
  • Antibody A has been shown in clinical trials to improve the symptoms of atopic dermatitis.
  • Antibody A has a heavy chain variable region containing CDR1 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1, CDR2 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2, and CDR3 having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3.
  • the antibody A also contains a heavy chain variable region having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7 and a light chain variable region having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 8.
  • the antibody A also contains a heavy chain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9 and a light chain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10.
  • Examples of neutralizing antibodies against mouse IL-31RA include anti-mouse containing a heavy chain variable region having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 and a light chain variable region having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12.
  • IL-31 receptor A function blocking monoclonal antibody can be mentioned.
  • the nucleotide sequences of these heavy chain and light chain variable regions are registered in the DDBJ / EMBL / GenBank international nucleotide sequence database as accession numbers LC554895 and LC554896, respectively.
  • mice and Experimental Protocol Wild-type C57BL / 6 mice were purchased from Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA). Bleomycin (BLM, Nippon Kayaku Co., Ltd., Tokyo, Japan) was dissolved in phosphate buffered saline (PBS) at a concentration of 1 mg / ml. CD19 regulates skin and lung fibrosis via Toll-like receptor signaling in a model of bleomycin-induced scleroderma Am J Pathol 2008; 172: 1650-63.), The back of the female mouse was shaved and 200 ⁇ g of BLM was subcutaneously injected into it daily. PBS-treated mice (PBS-ctrl mice) instead of BLM were used as controls for BLM-SSc mice.
  • PBS-treated mice PBS-ctrl mice
  • anti-mouse IL-31 receptor A function blocking monoclonal antibody (heavy chain variable region: SEQ ID NO: 11; light chain variable region: SEQ ID NO: 12; DDBJ / EMBL, respectively. / GenBank accession numbers LC554895, registered as LC554896), or mouse IgG1 ⁇ isotype controls (eBioscience, San Diego, California, USA) every 7 days (Days 1, 8, and 15) 200 Each ⁇ g was injected intraperitoneally. All mice used in this study were 6 weeks old. Five mice in each group were tested.
  • ELISA Serum samples were frozen at -80 ° C until used in the assay. Serum concentrations of IL-4 and IL-6 in mice were measured using an ELISA kit (R & D Systems). All experiments were performed according to the manufacturer's instructions.
  • Grade 0 normal lung
  • Grade 1 minimal fibrotic thickening of the alveolar wall or septal wall
  • Grade 3 no apparent damage to lung structure
  • Grade 5 marked damage to lung structure and increased fibrosis with fibrosis or small fibrotic mass formation
  • grade 7 severe structural deformation and large fibrotic areas
  • Grade 8 complete fibrotic occlusion in the field.
  • Grades 2, 4, and 6 were used as intermediate images between the above criteria.
  • RNA isolation and real-time polymerase chain reaction Total RNA was isolated from tissue using an RNeasy spin column (Qiagen, Crawley, UK) according to the manufacturer's instructions. The entire RNA of each sample was reverse transcribed into cDNA. Gene expression was quantified by SYBR green real-time PCR using the ABI Prism 7000 sequence detector (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). GAPDH was used as an endogenous control to standardize the amount of loaded cDNA. As previously reported (Yoshizaki A, Iwata Y, Komura K, et al. CD19 regulates skin and lung fibrosis via Toll-like receptor signaling in a model of bleomycin-induced scleroderma.
  • CD4 + T cell differentiation was analyzed by cytometry. Briefly, to detect Th1, Th2, or Th17 cells, splenocytes were suspended in RPMI 1640 medium at 2 x 10 6 cells / ml and 2 ⁇ M monencin (Invitrogen, Karlsbad, CA, USA).
  • splenocytes suspended at 2 ⁇ 10 6 cells / ml was stained with anti-CD3-PE / Cy7 mAb, anti-CD4-FITC mAb, and anti-CD25-APC mAb (eBioscience). .. After that, fixation and cell membrane permeation treatment were performed with Cytofix / Cytoperm, and the intracellular cells were stained with anti-Foxp3-PE mAb or rat IgG2a-PE as a control. Samples were analyzed using a FACS Verse flow cytometer (BD Biosciences, San Diego, CA, USA).
  • Anti-IL-31RA function blocking mAb suppressed fibrosis and Th2 deviation in BLM-SSc mice.
  • BLM was injected subcutaneously daily and anti-IL-31RA mAb was given weekly for 3 weeks (Fig. 1A).
  • anti-IL-31RA mAb significantly reduced dermis thickness in BLM-SSc mice (p ⁇ 0.01; Figure 1B).
  • anti-IL-31RA mAb had the effect of significantly reducing the pulmonary fibrosis score of BLM-SSc mice (p ⁇ 0.001; FIG. 1B).
  • anti-IL-31RA mAb suppressed the upregulated expression of IL-4, IL-6, IL-10, and TGF- ⁇ 1 in BLM-SSc mice ( Figure 1C).
  • anti-IL-31RA mAb significantly reduced the proportion of Th2 cells (p ⁇ 0.01) and the Th2 / Th1 ratio (p ⁇ 0.05) in the spleen T cells of BLM-SSc mice, but Th17 / Treg. The ratio was not reduced (Fig. 2A).
  • Anti-IL-31RA mAb also improved serum IL-4 and IL-6 overproduction in BLM-SSc mice (p ⁇ 0.01 and p ⁇ 0.001, respectively; FIG. 2B). Overall, anti-IL-31RA mAb significantly reduced BLM-induced fibrosis and Th2 deviation.
  • the effect of anti-IL-31RA antibody administration in a fibrosis model animal of systemic scleroderma was clarified.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure containing an anti-IL-31RA antibody is useful as an agent for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma, for example, because it suppresses the progression of fibrosis in the skin and lungs.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure containing an anti-IL-31RA antibody suppresses Th2 deviation, it is useful as a Th2 deviation inhibitor for suppressing the progression of fibrosis in systemic scleroderma.

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Abstract

一態様において、本開示は、IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する、全身性強皮症における線維化の進行抑制用の医薬組成物を提供する。別の態様において、本開示は、IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する、全身性強皮症における線維化進行を抑制するためのTh2偏倚抑制用の医薬組成物を提供する。特定の態様において、前記抗体は、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である。

Description

線維化の進行抑制剤
　本開示は、IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分とする医薬組成物に関する。一態様において、本開示は、IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する全身性強皮症における線維化の進行抑制剤に関する。一態様において、本開示は、IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する全身性強皮症における線維化進行抑制のためのTh2偏倚抑制剤に関する。
　全身性強皮症（Systemic sclerosis；SSc）は、皮膚および内臓におけるコラーゲンなどの細胞外マトリックスの過剰蓄積を特徴とする結合組織病である（非特許文献1～2）。この過剰蓄積の結果として起こる線維化は、患者を衰弱させ生命を脅かす可能性のある組織機能障害や臓器不全をもたらす。SScの病因は未だ不明であるが、自己免疫、血管障害、線維化の３つの異常が大きく関与する。免疫異常については、SSc患者および動物モデルの両方において、T細胞の活性化および偏倚（polarization、偏向、シフト）について広範な研究がなされている（非特許文献3）。例えば、SScの初期段階において、CD4+ T細胞が皮膚病変部に浸潤することが示されている（非特許文献4）。この浸潤したT細胞は、活性化マーカーを高発現していることが示されている（非特許文献5）。また、末梢血においても同様にT細胞の活性化が見出されている（非特許文献6）。さらに、SScにおける活性化したCD4+ T細胞は、T helper (Th) 2型に偏倚している（非特許文献3、7）。実際に、主なTh2サイトカイン（Th2細胞により産生されるサイトカイン）であるインターロイキン(IL)-4、IL-6、およびIL-13がSSc患者の皮膚および血清において過剰発現している（非特許文献8～11）。Th2サイトカインは、SSc様の動物モデルとして知られるブレオマイシン誘導性SScモデル（BLM-SSc）マウスにおける皮膚および肺の線維症との関連性も報告されている（非特許文献12～13）。メカニズム的にこれらTh2サイトカインは、線維芽細胞のコラーゲン産生を直接誘導する（非特許文献14～16）。さらに、IL-4およびIL-6は、ナイーブCD4+ T細胞をTh2細胞へと分化させ、Th2応答および線維化促進反応を持続させる（非特許文献17～18）。総合すると、これらの報告は、Th2優位であることは、線維化を進行させるSScの重要な免疫学的特徴であることを示唆している。
　Th2優位の疾患との関連性が示唆されている因子として、IL-4、IL-6、IL-13の他に、IL-6ファミリーTh2サイトカインであるIL-31が挙げられる。具体的には、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、および皮膚T細胞リンパ腫などのTh2優位の疾患においてIL-31が高発現していることが示されている（非特許文献19～24）。SScとの関連では、BLM-SScマウスの線維性の肺においてIL-31の発現が増加していることが報告されている（非特許文献25）。
　SScの重要な病理学的特徴として、線維芽細胞によるコラーゲン等の細胞外マトリックスの過剰産生とその過剰蓄積が知られており、これにより皮膚および内臓の進行性の線維化がもたらされる（非特許文献26）。SScのコラーゲン等の過剰産生とその過剰蓄積におけるIL-31の役割を調べた報告はほとんどないが、最近になって、健康人由来の皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン産生がIL-31刺激によって促進されたことが報告された（非特許文献27、28）。しかし、これらの報告では、SSc患者由来の皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン産生は、IL-31刺激によって増加しなかった。このように、線維化におけるIL-31の役割は未だ明らかになっていない。また、抗IL-31受容体A抗体を投与することで線維化の進行が抑制できることを確認した報告もない。
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　本開示における発明は、上記の状況に鑑みてなされたものであり、一態様において、線維化の進行を抑制するための新たな手段を提供することを目的とする。また、別の態様において、本開示における発明は、全身性強皮症における線維化進行のもう一つの重要な特徴であるTh2偏倚を抑制するための新たな手段を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、全身性強皮症モデル動物への抗IL-31受容体A遮断抗体（blocking antibody）の投与により線維化の進行が抑制されることを見出した。さらに、本発明者らは、抗IL-31受容体A抗体の投与により、T細胞のTh2偏倚が抑制されることを見出した。
　本開示はこのような知見に基づくものであり、具体的には以下に例示的に記載する実施態様を包含する。
〔Ａ１〕IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する、全身性強皮症における線維化の進行抑制剤。
〔Ａ２〕Th2偏倚を抑制する、〔Ａ１〕に記載の線維化の進行抑制剤。
〔Ａ３〕前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、〔Ａ１〕～〔Ａ２〕のいずれかに記載の線維化の進行抑制剤。
〔Ａ４〕前記抗体が、
(1) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号:2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号:3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域と、配列番号:4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号:5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号:6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む抗体；
(2) 配列番号:7に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号:8に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む抗体；または
(3) 配列番号:9に記載のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体
である、〔Ａ１〕～〔Ａ３〕のいずれかに記載の線維化の進行抑制剤。

〔Ｂ１〕IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有し、全身性強皮症における線維化の進行を抑制するTh2偏倚抑制剤。
〔Ｂ２〕前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、〔Ｂ１〕に記載のTh2偏倚抑制剤。

〔Ｄ１〕IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する、全身性強皮症における線維化進行抑制用の医薬組成物。
〔Ｄ２〕IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有し、全身性強皮症における線維化の進行を抑制するための、Th2偏倚抑制用の医薬組成物。
〔Ｄ３〕前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、〔Ｄ１〕～〔Ｄ２〕のいずれかに記載の医薬組成物。

〔Ｅ１〕IL-31受容体Aに対する抗体を投与することを含む、全身性強皮症における線維化の進行を抑制する方法。
〔Ｅ２〕IL-31受容体Aに対する抗体を投与することを含む、全身性強皮症における線維化進行抑制のために、Th2偏倚を抑制する方法。
〔Ｅ３〕前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、〔Ｅ１〕～〔Ｅ２〕のいずれかに記載の方法。

〔Ｆ１〕全身性強皮症における線維化の進行抑制において使用するための、IL-31受容体Aに対する抗体。
〔Ｆ２〕Th2偏倚を抑制し、全身性強皮症における線維化の進行抑制において使用するための、IL-31受容体Aに対する抗体。
〔Ｆ３〕前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、〔Ｆ１〕～〔Ｆ２〕のいずれかに記載の抗体。

〔Ｇ１〕全身性強皮症における線維化進行抑制剤の製造における、IL-31受容体Aに対する抗体の使用。
〔Ｇ２〕全身性強皮症における線維化進行抑制用のTh2偏倚抑制剤の製造における、IL-31受容体Aに対する抗体の使用。
〔Ｇ３〕前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、〔Ｇ１〕～〔Ｇ２〕のいずれかに記載の使用。
抗IL-31RA抗体が、BLM-SScマウスにおいて誘導された線維化の進行を抑制したことを示す図である。（A）BLM-SScマウス、及びPBSで処置した対照（PBS-ctrl）マウス（各グループn＝5）に、抗マウスIL-31RA抗体（αIL-31RA）又はアイソタイプ対照IgG（Iso）を、1日目、8日目、及び15日目に投与し、22日目に評価のために屠殺した。（B）各マウスから得られた組織切片を用いて、真皮の厚さ及び肺線維化スコアを検討した。ヘマトキシリン及びエオシンで染色した、皮膚及び肺の代表的な組織切片を示した（横方向スケールバー＝100μm）。縦方向の矢印付きのバーは真皮の厚さを表す。（C）これらのマウスの皮膚及び肺におけるIL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF-α、TGF-β1及びIFN-γのmRNA発現を、リアルタイムPCRで評価した。棒グラフは平均＋標準偏差を示す。*p＜0.05、**p＜0.01、及び***p＜0.001。 抗IL-31RA抗体が、BLM-SScマウスにおけるTh2偏倚を抑制したことを示す図である。（A）抗マウスIL-31RA抗体（αIL-31RA）又はアイソタイプ対照IgG（Iso）を投与したBLM-SScマウス及びPBSで処置した対照（PBS-ctrl）マウスの、脾臓におけるTh1、Th2、Th17、及びTreg細胞の割合を、フローサイトメトリーで分析した。脾細胞をCD3+集団にゲーティングした後、IFN-γ+CD4+細胞をTh1細胞として同定し、IL-4+CD4+細胞をTh2細胞として同定し、IL-17A+CD4+細胞をTh17細胞として同定した。CD3+CD4+集団にゲーティングした細胞のうち、CD25+Foxp3+細胞をTreg細胞とした。棒グラフは平均＋標準偏差を示す。（B）IL-4及びIL-6の血清中濃度を特異的ELISAアッセイで評価した。符号は、各マウスを表す。横線は平均値を表す。*p＜0.05、**p＜0.01、及び***p＜0.001。
　一態様において、本開示は、IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分とする、全身性強皮症における線維化の進行抑制用の医薬組成物、および全身性強皮症における線維化進行抑制のためのTh2偏倚抑制用の医薬組成物（本明細書において、それぞれ、全身性強皮症における線維化進行抑制剤、全身性強皮症における線維化進行抑制のためのTh2偏倚抑制剤とも称される）を提供する。
　一態様において、本開示の医薬組成物は、全身性強皮症における線維化の進行を抑制することができ、例えば皮膚や内臓（例えば肺）の硬化の進行、ならびに/または線維化の進行を抑制することができる。一態様において、本開示の医薬組成物は、全身性強皮症におけるTh2偏倚を抑制することができ、例えば全身性強皮症におけるTh2サイトカインの産生、および/または全身性強皮症におけるTh2優位の状態の進行を抑制することができる。
　線維化が起こる病変は「線維症」と呼ばれ、線維化が起こる組織によって、皮膚線維症、肺線維症、肝線維症などと呼ばれる。「全身性強皮症（Systemic sclerosis(SSc)）」では、この線維化が皮膚や内臓において起こる。
　SScの発症においてはCD4+ T細胞が重要な役割を果たし、SScの初期段階でCD4+ T細胞が皮膚病変部に浸潤することが知られている。CD4+ T細胞には、Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、制御性T細胞（Treg）等のサブタイプが知られており、各サブタイプに特徴的なサイトカイン分泌パターンが知られている。中でもTh1細胞とTh2細胞は、互いの機能を制御し平衡関係を保つことにより、生体の恒常性を維持している。この平衡関係（Th1/Th2バランス）がいずれかのサブタイプに偏ることにより、各サブタイプに特有の疾患が生じるといわれている。Th1/Th2バランスがTh1優位に偏ることは「Th1偏倚」と呼ばれ、Th2優位に偏ることは「Th2偏倚」と呼ばれる。また、Th1細胞とTh2細胞だけでなく、Th17細胞とTreg細胞を含めた各CD4+ T細胞サブタイプの間の平衡関係の偏りも疾患の発生に関与するといわれている。なお、「Th2偏倚」は、「Th2型への偏向」または「Th2型の免疫反応へのシフト」と表現することもでき、他のCD4+ T細胞サブタイプへの偏倚についても同様である。
　本明細書において「線維化」とは、コラーゲンなどの細胞外マトリックスが皮膚や内臓に蓄積した結果として皮膚や内臓が硬くなる現象を指す。一度線維化した部分は元の軟らかい組織に戻ることは無いことが知られている。
　本明細書において「線維化の進行を抑制する」および「線維化進行抑制」とは、線維化の進行を対照（例えば、本開示の線維化進行抑制剤を投与しない場合の対象または対象集団）と比べて抑制または阻害することを指す。
　線維化の程度を評価するための種々の方法が公知である。皮膚の線維化については、例えば、顕微鏡観察された皮膚組織サンプルにおける皮膚の厚さにより評価することができる。肺の線維化については、例えば、Ashcroftスコアとして公知の肺線維化スコアにより重症度を評価することができる。
　本明細書において「Th2偏倚を抑制する」および「Th2偏倚の抑制」とは、Th1/Th2バランスがTh2優位に偏るのを対照と比べて抑制、阻害することを指す。Th2偏倚を抑制する程度は、限定されないが、例えば、Th1/Th2バランスがTh2優位に偏るのを、対照と比べて10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上、または100％、抑制、阻害、または低減してもよい。一態様において、対照とは、本開示の全身性強皮症における線維化進行抑制のためのTh2偏倚抑制剤（本開示の医薬組成物）を投与しない場合の対象または対象集団（例えばTh2優位の疾患を有する全身性強皮症患者または全身性強皮症患者集団）におけるTh2偏倚の程度を指す。あるいは、Th1/Th2バランスがTh2優位に偏るのを、健康人と同等または類似のレベルまで、例えば健康人と比べて2.0倍、1.9倍、1.8倍、1.7倍、1.6倍、1.5倍、1.4倍、1.3倍、1.2倍、1.1倍、1.0倍のレベルまで抑制、阻害、または低減してもよい。
　Th細胞（ヘルパーT細胞）のTh1偏倚やTh2偏倚の程度を評価する方法は公知であり、例えば、対象から得られた生体試料における、Th1細胞、Th2細胞それぞれに特異的なサイトカイン発現量を測定し、それらの比を算出することによって評価することができる。同様に、Th17細胞、Treg細胞それぞれに特異的なサイトカイン発現量の比を算出することによって、Th17/Treg偏倚を評価することができる。
　本明細書において「全身性強皮症における線維化の進行を抑制する」および「全身性強皮症における線維化進行抑制」とは、全身性強皮症の進行を対照と比べて抑制、阻害することを指す。一態様において、対照とは、本開示の全身性強皮症における線維化の進行抑制剤（本開示の医薬組成物）を投与しない場合の対象または対象集団（例えば全身性強皮症患者または全身性強皮症患者集団）における全身性強皮症の重症度を指す。全身性強皮症における線維化の進行の程度を評価する方法は公知であり、例えば、皮膚および/もしくは内臓（例えば肺）の線維化の程度、Th2偏倚の程度、またはそれらの組合せにより評価することができる。
　「IL-31」は、IL-6サイトカインファミリーの新たなメンバーであり、最初はマウス皮膚炎の誘導因子として報告された。IL-31は主にTh2細胞によって産生されるが、線維芽細胞、角化細胞、マクロファージなどの様々な細胞で発現される。IL-31が細胞表面のIL-31受容体複合体に結合すると、JAK/STAT、PI3K/AKT、および他の細胞内シグナル伝達経路が活性化され、広範な免疫応答がもたらされる。
　IL-31受容体複合体は、「IL-31受容体A (IL-31RA)」および「オンコスタチンM受容体」からなるヘテロ二量体である。オンコスタチンM受容体はオンコスタチンMに対する受容体複合体にも含まれるが、IL-31RAはIL-31受容体に特有である。IL-31は主に、この2つの受容体サブユニットのうちIL-31RAに結合する。
　本明細書において、「抗IL-31受容体A抗体」および「IL-31受容体Aに対する抗体」は同義で用いられ、IL-31受容体A（IL-31RA）に対して特異的に結合する能力を有する抗体を指す。本開示の発明との関連において、IL-31受容体Aに対する抗体は、好ましくは、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である。本明細書において、「IL-31受容体Aに対する中和活性」とは、IL-31受容体AとそのリガンドであるIL-31との結合を阻害する活性であり、好ましくはIL-31受容体Aに基づく生理活性を抑制する活性である。したがって、「IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体」は、IL-31RAとIL-31との結合を阻害し、それによって、IL-31RAを介して引き起こされる細胞内シグナル伝達を抑制、阻害、または遮断することができる。
　本明細書において「抗体」とは、特定の抗原決定基（エピトープ）に特異的に結合する分子を指し、モノクローナル抗体（mAb）、ポリクローナル抗体（pAb）、および抗体断片を含む、種々の抗体構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。
　本開示の発明との関連において、IL-31RAに対する抗体は、好ましくは哺乳動物のIL-31RAに対する抗体であり、より好ましくはヒトIL-31RAに対する抗体である。
　ヒトIL-31RAに対する中和抗体の例としては、抗体Aが挙げられる。抗体Aは、臨床試験において、アトピー性皮膚炎の症状を改善することが示されている。抗体Aは、配列番号:1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号:2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号:3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域と、配列番号:4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号:5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号:6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む。また、抗体Aは、配列番号:7に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号:8に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。また、抗体Aは、配列番号:9に記載のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。
　マウスIL-31RAに対する中和抗体の例としては、配列番号:11に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号:12に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む抗マウスIL-31受容体A機能遮断モノクローナル抗体が挙げられる。これら重鎖および軽鎖可変領域の塩基配列は、それぞれアクセッション番号LC554895およびLC554896として、DDBJ/EMBL/GenBank国際塩基配列データベースに登録されている。
　本明細書において引用される全ての技術文献は、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
　以下、本開示を実施例により具体的に説明するが、本開示はこれら実施例に限定されるものではない。
マウス及び実験プロトコル
　野生型C57BL/6マウスをジャクソン研究所（バーハーバー、メイン州、米国）から購入した。ブレオマイシン（BLM、日本化薬株式会社、東京、日本）を1 mg/mlの濃度でリン酸緩衝生理食塩水（PBS)に溶解した。BLM誘発SScモデル（BLM-SSc）マウスを作成するために、既報（Yoshizaki A, Iwata Y, Komura K, et al. CD19 regulates skin and lung fibrosis via Toll-like receptor signaling in a model of bleomycin-induced scleroderma. Am J Pathol 2008;172:1650-63.）のように、雌マウスの背部の毛を剃り、そこに200μgのBLMを毎日皮下注射した。BLMの代わりにPBSで処置したマウス（PBS-ctrlマウス）をBLM-SScマウスの対照として使用した。IL-31シグナル伝達の遮断の影響を評価するために、抗マウスIL-31受容体A機能遮断モノクローナル抗体（重鎖可変領域：配列番号11；軽鎖可変領域：配列番号12；それぞれDDBJ/EMBL/GenBankアクセッション番号LC554895、LC554896として登録されている）、又はマウスIgG1κアイソタイプ対照（eBioscience、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を、7日毎（1日目、8日目、及び15日目）に200 μgずつ腹腔内に注射した。本試験において使用したマウスはいずれも6週齢であった。各グループ5匹のマウスを試験した。
ELISA
　アッセイで使用するまで、血清サンプルを-80℃で凍結した。マウスにおけるIL-4及びIL-6の血清中濃度を、ELISAキット（R&D Systems）を用いて測定した。すべての実験を製造元の説明書に従って実施した。
組織学的分析
　皮膚及び肺組織をホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、ヘマトキシリン及びエオシンで染色して、組織学的評価に供した。表皮真皮接合部と真皮脂肪接合部との間の距離と定義される、真皮の厚さを計測した。肺線維化の重症度を、Ashcroftらの記載（Ashcroft T, Simpson JM, Timbrell V. Simple method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scale. J Clin Pathol 1988;41:467-70.）のとおり、半定量的に評価した。簡潔に説明すると、グレードの判定基準は次のとおり：グレード0＝正常な肺；グレード1＝肺胞壁又は細気管支壁の最小限の線維性肥厚；グレード3＝肺構造に明らかな損傷のない、中程度の壁の肥厚；グレード5＝肺の構造に明確な損傷があり、線維帯又は小さな線維性の腫瘤形成を伴う線維化の増加；グレード7＝構造の深刻な変形及び大きな線維性領域；及びグレード8＝フィールドの完全な線維性閉塞。グレード2、4、及び6を、上記基準の間の中間像として使用した。
RNAの単離とリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR)
　製造元の説明書に従ってRNeasyスピンカラム（Qiagen、クローリー、英国）を用いて、組織から全RNAを単離した。各サンプルの全RNAをcDNAへと逆転写させた。ABI Prism 7000 sequence detector（Applied Biosystems、フォスターシティ、カリフォルニア州、米国）を用いたSYBR greenリアルタイムPCRによって、遺伝子発現を定量化した。ロードしたcDNAの量を標準化するため、内在性コントロールとしてGAPDHを用いた。既報（Yoshizaki A, Iwata Y, Komura K, et al. CD19 regulates skin and lung fibrosis via Toll-like receptor signaling in a model of bleomycin-induced scleroderma. Am J Pathol 2008;172:1650-63.）のように、比較Ct法を用いて相対値（fold difference）を計算した。プライマーの配列は以下のとおり：
Il4-フォワード5’-CAACGAAGAACACCACAGAG-3’（配列番号13）、
Il4-リバース5’- GGACTTGGACTCATTCATGG-3’（配列番号14）；
Il6-フォワード5’- GATGGATGCTACCAAACTGGAT-3’（配列番号15）、
Il6-リバース5’- CCAGGTAGCTATGGTACTCCAGA-3’（配列番号16）；
Ifng-フォワード 5’-TCAAGTGGCATAGATGTGGAAGAA-3’（配列番号17）、
Ifng-リバース 5’-TGGCTCTGCAGGATTTTCATG-3’（配列番号18）；
Il17a-フォワード 5’-CAGCAGCGATCATCCCTCAAAG-3’（配列番号19）、
Il17a-リバース 5’-CAGGACCAGGATCTCTTGCTG-3’（配列番号20）、
Il10-フォワード 5’-TTTGAATTCCCTGGGTGAGAA-3’（配列番号21）；
Il10-リバース 5’-ACAGGGGAGAAATCGATGACA-3’（配列番号22）；
Tgfb1-フォワード 5’-GCAACATGTGGAACTCTACCAGAA-3’（配列番号23）、
Tgfb1-リバース 5’-GACGTCAAAAGACAGCCACTCA-3’（配列番号24）；
Tnfa-フォワード 5’-ACCCTCACACTCAGATCATCTTC-3’（配列番号25）、
Tnfa-リバース 5’-TGGTGGTTTGCTACGACGT-3’（配列番号26）；及び
Gapdh-フォワード 5’-CGTGTTCCTACCCCCAATGT-3’（配列番号27）、
Gapdh-リバース 5’-TGTCATCATACTTGGCA GGTTTCT-3’（配列番号28）。
フローサイトメトリー
　既報（Wen X, He L, Chi Y, et al. Dynamics of Th17 cells and their role in Schistosoma japonicum infection in C57BL/6 mice. PLoS Negl Trop Dis 2011;5:e1399.）のように、フローサイトメトリーによってCD4+ T細胞の分化を分析した。簡潔に説明すると、Th1、Th2、又はTh17細胞を検出するために、脾細胞を2×106個/mlでRPMI 1640培地に懸濁し、2 μMモネンシン（Invitrogen、カールスバッド、カリフォルニア州、米国）の存在下、5% CO2、37℃にて、25 ng/ml PMA（Adipogen、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）及び1 mg/mlイオノマイシン（Sigma、セントルイス、ミズーリ州、米国）で6時間刺激した。次に、サンプルの表面を抗CD3-PE mAb及び抗CD4-FITC mAb（eBioscience）で染色した。Cytofix/Cytopermバッファー（BD PharMingen、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）による固定化及び透過化処理後、Th1、Th2、又はTh17細胞を検出するために、サンプルの細胞内を、それぞれIFN-γ、IL-4、又はIL-17Aに対するAPC結合mAb（eBioscience）で染色した。アイソタイプをマッチさせたAPC結合mAb（eBioscience）を対照として使用した。Treg細胞を検出するために、製造元のプロトコルとしてMouse Regulatory T Cell Staining Kit（eBioscience）を使用した。簡潔に説明すると、2×106個/mlで懸濁した脾細胞の表面を、抗CD3-PE/Cy7 mAb、抗CD4-FITC mAb、及び抗CD25-APC mAb (eBioscience)を用いて染色した。その後Cytofix/Cytopermにて固定及び細胞膜透過処理を行い、細胞内を抗Foxp3-PE mAb又は対照としてラットIgG2a-PEを用いて染色した。サンプルを、FACS Verseフローサイトメーター（BD Biosciences、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いて分析した。
統計分析
　データは平均±標準偏差として表す。2グループ間の比較にはマンホイットニーU検定を用いて統計分析を行った。P値が0.05未満の場合に有意とした。すべての分析はGraphPad Prism 7.03（GraphPad Software、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州、米国）を用いて行った。
抗IL-31RA機能遮断mAbは、BLM-SScマウスにおける線維化及びTh2偏倚を抑制した。
　SScの発症におけるIL-31の役割を明らかにするため、抗IL-31RA機能遮断mAbで処置したBLM-SScマウスにおける線維化及びTh2偏倚を評価した。3週間にわたり、BLMを毎日皮下注射すると共に、抗IL-31RA mAbを毎週投与した（図1A）。アイソタイプ対照IgGと比べて、抗IL-31RA mAbはBLM-SScマウスの真皮の厚さを有意に減少させた（p＜0.01；図1B）。また、抗IL-31RA mAbは、BLM-SScマウスの肺の線維化スコアを顕著に減少させる効果を有した（p＜0.001；図1B）。皮膚及び肺組織におけるサイトカインmRNAの発現に関して、抗IL-31RA mAbは、BLM-SScマウスにおいて上方制御されていたIL-4、IL-6、IL-10、及びTGF-β1の発現を抑制した（図1C）。更に、抗IL-31RA mAbは、BLM-SScマウスの脾臓T細胞において、Th2細胞の割合（p＜0.01）、及びTh2/Th1比（p＜0.05）を有意に低下させたが、Th17/Treg比を低下させなかった（図2A)。また、抗IL-31RA mAbは、BLM-SScマウスにおける血清中IL-4及びIL-6の過剰産生を改善した（それぞれp＜0.01及びp＜0.001；図2B）。全体として、抗IL-31RA mAbは、BLMによって誘導される線維化及びTh2偏倚を有意に低減した。
　本開示の発明により、全身性強皮症の線維化モデル動物における抗IL-31RA抗体投与の効果が明らかとなった。特に、抗IL-31RA抗体を含有する本開示の医薬組成物は、例えば皮膚や肺の線維化の進行を抑制することから、全身性強皮症における線維化の進行抑制剤として有用である。さらに、抗IL-31RA抗体を含有する本開示の医薬組成物は、Th2偏倚を抑制することから、全身性強皮症における線維化進行抑制のためのTh2偏倚抑制剤として有用である。

Claims (4)

  1. 　IL-31受容体Aに対する抗体を有効成分として含有する、全身性強皮症における線維化の進行抑制剤。
  2. 　Th2偏倚を抑制する、請求項１に記載の線維化の進行抑制剤。
  3. 　前記抗体が、IL-31受容体Aに対する中和活性を有する抗体である、請求項１～２のいずれかに記載の線維化の進行抑制剤。
  4. 　前記抗体が、
    (1) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号:2に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号:3に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域と、配列番号:4に記載のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号:5に記載のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号:6に記載のアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域とを含む抗体；
    (2) 配列番号:7に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号:8に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む抗体；または
    (3) 配列番号:9に記載のアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号:10に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体
    である、請求項１～３のいずれかに記載の線維化の進行抑制剤。
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