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WO2022184911A1 - Granules contenant une substance active, leur procédé de préparation et leur utilisation en alimentation humaine ou animale - Google Patents

Granules contenant une substance active, leur procédé de préparation et leur utilisation en alimentation humaine ou animale Download PDF

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Publication number
WO2022184911A1
WO2022184911A1 PCT/EP2022/055609 EP2022055609W WO2022184911A1 WO 2022184911 A1 WO2022184911 A1 WO 2022184911A1 EP 2022055609 W EP2022055609 W EP 2022055609W WO 2022184911 A1 WO2022184911 A1 WO 2022184911A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sodium butyrate
fat
granules
particles
granule
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2022/055609
Other languages
English (en)
Inventor
Carine CHAIGNEAU
Robert Huet
Jean-Eudes VENDEVILLE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idcaps SAS
Original Assignee
Idcaps SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idcaps SAS filed Critical Idcaps SAS
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Priority to BR112023017693A priority patent/BR112023017693A2/pt
Priority to CA3207036A priority patent/CA3207036A1/fr
Priority to CN202280019311.5A priority patent/CN117529242A/zh
Priority to EP22710102.9A priority patent/EP4301164A1/fr
Priority to JP2023553244A priority patent/JP2024512306A/ja
Priority to US18/279,916 priority patent/US20240165059A1/en
Publication of WO2022184911A1 publication Critical patent/WO2022184911A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A23V2250/18—Lipids
    • A23V2250/186—Fatty acids

Definitions

  • the subject of the present invention is granules containing an active substance, their method of preparation and their use in human or animal nutrition.
  • the invention relates to granules containing sodium butyrate.
  • Compounds derived from butyric acid have many beneficial biological effects, particularly on the digestive system, by stimulating the growth of the intestinal walls and the development of the microorganisms of the intestinal flora. In particular, they selectively exhibit an antimicrobial effect on certain strains of microorganisms of the digestive system. For example, they limit the development of bacteria: Clostridium acetobutylicum, Escherichia Coli, Streptococcus cremoris, Lactococcus lactis and cremoris, and Salmonella strains, while Lactobacillus and Streptococcus bovis strains are less affected by these.
  • sodium butyrate has the advantage of being in the solid state and stable up to a temperature above 250°C.
  • sodium butyrate is sensitive to acidic environments such as those found in the stomach, in which it hydrolyzes to form butyric acid which is then volatile or in liquid form facilitating its absorption in the stomach.
  • acidic environments such as those found in the stomach, in which it hydrolyzes to form butyric acid which is then volatile or in liquid form facilitating its absorption in the stomach.
  • direct oral absorption of sodium butyrate particles primarily results in dissolution and absorption in the stomach, which limits the uptake of sodium butyrate into the intestinal tract.
  • the intestinal tract is made up of the small intestine, also called the small intestine, and the large intestine ending in the colon.
  • the environment evolves and differs in particular by the pH and the presence of enzymes.
  • the protection of the sodium butyrate particles must allow dissolution along the intestinal tract and not only bioavailability at the level of the small intestine.
  • there is a need for protection allowing enteric release of sodium butyrate particles in the large intestine, in particular in the colon.
  • Patent EP 2 352 386 describes a process for the preparation of granules containing particles of sodium butyrate in a fatty matter matrix in which calcium sulphate is incorporated into the matrix in order to promote the gastric resistance of the granule.
  • Patent EP 2727472 teaches a process for preparing granules of butyrate particles in fat by extrusion, which then involves the coating of a gastric protective layer.
  • PCT application WO 2018/033935 describes a process by successive sprays in order to obtain a multilayer granule of sodium butyrate, fatty acid and minerals crossing the gastric barrier of ruminants.
  • one of the aims of the present invention is to provide granules comprising particles of sodium butyrate protected in a fatty matter matrix, having gastric resistance giving them protection in the stomach and allowing them prolonged release in the intestinal tract.
  • Another object of the invention is to provide a population of granules comprising particles of sodium butyrate, in the form of stable powders, easily handled and adapted to the application for which said granules are intended.
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of granules comprising particles of sodium butyrate, having properties of gastric resistance and appropriate intestinal release.
  • Another object of the invention consists in providing an animal or human food composition comprising such granules.
  • the present invention relates to a granule comprising:
  • a fat matrix comprising fatty acids encapsulating said sodium butyrate particles, said granule maintaining its morphology following in vitro tests simulating gastric and enteric digestion, said granule exhibiting gastric resistance conferring protection on the particles of sodium butyrate in the stomach and exhibiting a prolonged release of the particles of sodium butyrate in the intestinal tract.
  • a granule comprising particles of sodium butyrate encapsulated in a fatty matter matrix containing fatty acids and obtained under specific preparation conditions retains its morphology in digestion media gastric and enteric. This results in a structural resistance of the matrix, after in vitro tests of digestions simulating the environment of the stomach, the small intestine and the large intestine, this structural resistance allowing gastric resistance of the particles of sodium butyrate in the stomach and prolonged release of sodium butyrate particles along the intestinal tract.
  • gastric digestion we mean the degradation of ingested products in the stomach by gastric acidity and gastric juices.
  • Gastric digestion can be simulated in vitro by a solution having a composition close to gastric fluid.
  • Gastric fluid (or gastric juice) secreted by the stomach contains agents such as hydrochloric acid and certain enzymes, such as pepsin, which lyse proteins.
  • gastric conditions can be simulated by a solution comprising water maintained at an acid pH of between 1 and 4 and a proteolytic enzyme, for example of the pepsin type, said enzyme being present in a content ranging from 0.025 to 2 .5% by weight, relative to the total weight of the solution.
  • a proteolytic enzyme for example of the pepsin type
  • Pepsin breaks down food bolus proteins by hydrolyzing amino acid peptide bonds.
  • enteric digestions we mean enteric digestion in the small intestine and that in the large intestine.
  • enteric digestion in the small intestine we mean the degradation of ingested products in the environment of the small intestine.
  • enteric digestion in the small intestine is simulated in vitro by a solution having a composition close to the fluid present in the small intestine, in particular comprising pancreatin.
  • Pancreatin is an enzyme derived from pancreatic juice.
  • Enteric digestion in the large intestine means the breakdown of ingested products in the enteric environment of the large intestine.
  • Enteric digestion in the large intestine is simulated in vitro by a solution having a composition close to the fluid present in the large intestine, in particular comprising lipase.
  • Lipase is a digestive enzyme secreted by the pancreas.
  • the in vitro test simulating enteric digestion in the large intestine used is adapted from the Boisen method.
  • morphology of the granule is meant the external shape of the granule.
  • the inventors have surprisingly observed that after the digestion tests adapted according to the Boisen method, the granules of the invention maintain their morphology.
  • the maintenance of the granule morphology indicates that the structure of the fat matrix of the granules is preserved for the three tests simulating the digestions, gastric and enteric.
  • gastric resistance is meant a resistance to the degradation of granules in the gastric environment. This “gastric resistance is generally determined by the residual quantity of sodium butyrate in the granule after simulation of gastric passage, for example for two hours in gastric fluid medium.
  • sustained release is meant a gradual release of sodium butyrate from its encapsulating fat matrix along the digestive tract, generally by digestion or solubilization of the encapsulating fat matrix by digestive enzymes, bile salts or microorganisms.
  • This "sustained release” is generally determined by the quantity released from the sodium butyrate by the granules after simulation of enteric passage, for example for four hours in a fluid simulating the small intestine and for 18 hours in a fluid simulating the large intestine.
  • the morphological analysis of the granules can be carried out by observation using an optical or electron microscope, preferably using a scanning electron microscope.
  • the present invention relates to a granule comprising:
  • a fat matrix comprising fatty acids encapsulating said particles of sodium butyrate, said granule maintaining its morphology following in vitro tests simulating gastric and enteric digestion, said granule having gastric resistance conferring protection on the butyrate particles of sodium in the stomach and exhibiting a prolonged release of sodium butyrate particles in the intestinal tract and in which the level of butyric acid is less than 5%, in particular less than 2%, in particular less than 1%, in particular less than 0.5%, preferably less than 0.1% of the total amount of sodium butyrate
  • the butyric acid that may be present in the granule comes from the hydrolysis of sodium butyrate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the gastric protection rate (TRC 1) of the sodium butyrate is greater than or equal to 50%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the gastric protection rate (TRC 1) of the sodium butyrate is greater than or equal to 65%. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a granule as defined above, in which the gastric protection rate (TRC 1) of the sodium butyrate is greater than or equal to 70%.
  • greater than or equal to 50% also means the following ranges: from 50% to 55%; from 55% to 60%, from 60% to 65%; from 65 to 70%; from 70% to 75%; from 75% to 80%; from 80% to 85%; from 85% to 90%, from 90% to 95% and from 95% to 100%.
  • 65% also means the following ranges: from 60% to 65%; from 65% to 70%; from 70% to 75%; from 75% to 80%; from 80% to 85%; from 85% to 90%, from 90% to 95% and from 95% to 100%.
  • greater than or equal to 70% also means the following ranges: from 70% to 75%; from 75% to 80%; from 80% to 85%; from 85% to 90%, from 90% to 95% and from 95% to 100%.
  • TRC1 gastric protection rate means the relative quantity of sodium butyrate protected from gastric digestion after the in vitro incubation test in the appropriate gastric environment according to the Boisen method described above. It corresponds to a percentage of sodium butyrate protected during gastric digestion and which is available for release in the intestinal tract.
  • the TRC1 gastric protection rate of sodium butyrate is calculated after the in vitro test of incubation in the gastric environment described above, according to the following formula:
  • the TRC1 gastric protection rate is defined by the ratio between the quantity of sodium butyrate retained in the granule and the initial total quantity of sodium butyrate in the granule.
  • the quantity of butyrate retained is evaluated by subtracting from the total initial quantity of sodium butyrate Qt, the dissolved quantity of sodium butyrate in solution Qd after the in vitro incubation test in the gastric environment described above.
  • the dissolved quantity of sodium butyrate in solution is obtained by quantitative analysis techniques known to those skilled in the art such as GC-MS or colorimetric assays, for example using crystal violet.
  • the present invention relates to a granule as defined above, exhibiting a prolonged release of sodium butyrate particles over the entire length of the intestinal tract, the rate of enteric release TRC2 of sodium butyrate in the small intestine being greater than or equal to 25%, the enteric TRC3 release rate of sodium butyrate in the large intestine being greater than or equal to 50%.
  • greater than or equal to 25% also means the following ranges: from 25% to 30%; from 30% to 35%; from 35% to 40%; from 40% to 45%; from 45% to 50%; from 50% to 55%; from 55% to 60%, from 60% to 65%; from 65% to 70%; from 70% to 75%; from 75% to 80%; from 80% to 85%; from 85% to 90%, from 90% to 95% and from 95% to 100%.
  • TRC2 and TRC3 enteric release rates are analyzed after in vitro enteric digestion tests adapted according to the Boisen method simulating the enteric environments described above.
  • TRC2 release rate means the relative quantity of sodium butyrate released and dissolved in solution after the in vitro test of incubation in the enteric environment of the small intestine described above, adapted according to the method of Boisen. This TRC2 rate characterizes the released and available quantity of sodium butyrate during enteric digestion in the small intestine.
  • the TRC2 release rate of sodium butyrate is calculated after the in vitro incubation test in the enteric environment of the small intestine described above, according to the following formula:
  • TRC 2 - Qt in which Qt represents the initial total amount of sodium butyrate and Qd represents the dissolved amount of sodium butyrate during enteric digestion in the small intestine.
  • Adimix®precision allows enteric TRC2 release of 87%.
  • TRC3 release rate means the relative quantity of sodium butyrate released and dissolved in solution after the in vitro incubation test in the enteric environment of the fat intestine described above, adapted according to the method of Boisen. This TRC3 level characterizes the released and available quantity of sodium butyrate during enteric digestion in the large intestine.
  • the TRC3 release rate of sodium butyrate is calculated after the in vitro incubation test in the enteric environment of the large intestine described above. It is defined by the ratio between the quantity of sodium butyrate released and dissolved in solution of the granule and the total quantity of initial sodium butyrate of the granule.
  • the dissolved quantity of sodium butyrate in solution is obtained by quantitative analysis techniques known to those skilled in the art, such as GC-MS or colorimetric assays.
  • Sustained release can be characterized by determining TRC2 and TRC3 enteric release rates.
  • TRC2 and TRC3 levels allow a comparison of the release capacity of the sodium butyrate particles with the products of the prior art.
  • a TRC2 level greater than 25% indicates a release of 25% of the initial total amount of sodium butyrate from the granule into the enteric environment of the small intestine.
  • a TRC3 level greater than 50% indicates a release of 50% of the initial total amount of sodium butyrate from the granule into the enteric environment of the large intestine.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the TRC3 release rate of sodium butyrate in the large intestine is greater than or equal to 60%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the TRC3 release rate of sodium butyrate in the large intestine is greater than or equal to 70%.
  • Adimix®precision allows enteric TRC3 release of 79%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the gastric protection rate (TRC1) of sodium butyrate is greater than or equal to 50%, in particular 65%, preferably 70 %, and/or exhibiting a sustained release of sodium butyrate particles over the entire length of the intestinal tract, the enteric TRC2 release rate of sodium butyrate in the small intestine being greater than or equal to 25%, the TRC3 enteric release rate of sodium butyrate in the large intestine being greater than or equal to 50% respectively, in particular greater than or equal to 65%, preferably greater than or equal to 70%.
  • TRC1 of sodium butyrate is greater than or equal to 50%, in particular 65%, preferably 70 %, and/or exhibiting a sustained release of sodium butyrate particles over the entire length of the intestinal tract
  • the enteric TRC2 release rate of sodium butyrate in the small intestine being greater than or equal to 25%
  • the TRC3 enteric release rate of sodium butyrate in the large intestine being greater than or
  • the invention relates to a granule comprising: particles of sodium butyrate,
  • the gastric protection rate (TRC1) of sodium butyrate is greater than or equal to 50%, in particular 65%, preferably at 70%, the gastric protection rate TRC1 being the relative quantity of sodium butyrate protected from gastric digestion after the in vitro incubation test in the gastric environment adapted according to the Boisen method and/or presenting a prolonged release of the particles of sodium butyrate along the entire length of the intestinal tract, in which the rate of release ent TRC2 rate of sodium butyrate in the small intestine is greater than or equal to 25%, the TRC2 release rate being the relative amount of sodium butyrate released and dissolved in solution after the in vitro incubation test
  • the gastric protection rate (TRC1) of sodium butyrate is greater than or equal to 50%, in particular 65%, of preferably 70%, the gastric protection rate TRC1 being the relative quantity of sodium butyrate protected from gastric digestion after the in vitro test of incubation in the gastric environment adapted according to the Boisen method and/or having a prolonged release particles of sodium butyrate along the entire length of the intestinal tract, wherein: the rate of release enteric TRC2 of sodium butyrate in the small intestine is greater than or equal to 25%, the TRC2 release rate being the relative amount of sodium butyrate released and dissolved in solution after the in vitro test of incubation in
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the said fat comprises long-lasting fatty acids. chain containing more than 12 carbon atoms, and in particular from 12 to 22 carbon atoms, preferably containing 12, 14, 16, 18, 20 and 22 carbon atoms, even more preferably 16 and 18 carbon atoms.
  • C16 means a fatty acid containing a chain of 16 carbon atoms.
  • “Cl 8” means a fatty acid containing a chain of 18 carbon atoms.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the said fat comprises long-chain fatty acids containing 16 and 18 carbon atoms, in particular at a content greater than or equal to 70% in total fat weight.
  • greater than or equal to 70% also means the following ranges: from 70% to 75%; from 75% to 80%; from 80% to 85%; from 85% to 90%, from 90% to 95% and from 95% to 100%.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the weight ratio of C16/Cl 8 fatty acids is from 0.7 to 1.7.
  • the term “from 0.7 to 1.7” also means the following ranges: from 0.7 to 0.8; from 0.8 to 0.9; from 0.9 to 1.0; from 1.0 to 1.1; from 1.1 to 1.2; from 1.2 to 1.3; from 1.3 to 1.4; from 1.4 to 1.5; from 1.5 to 1.6; from 1.6 to 1.7.
  • the present invention relates to a granule in which the fat comprises:
  • from 40% to 65% also means the following ranges: from 40% to 45%; from 45% to 50%; from 50% to 55%; from 55% to 60% and from 60% to 65%.
  • from 30% to 60% also means the following ranges: from 30% to 35%; from 35 to 40%; 40% to 45%; from 45% to 50%; from 50% to 55% and from 55% to 60%.
  • the present invention relates to a granule in which the ratio by weight of C16 fatty acids: Cl 8 is from 1.0 to 1.7; in particular 1.1 or 1.6 or 1.7.
  • the present invention relates to a granule in which the fat comprises:
  • the fat of the granule comprises 57% C16 fatty acids and 36% C18 fatty acids.
  • the fat of the granule comprises 59% C16 fatty acids and 35% C18 fatty acids.
  • the fat of the granule comprises 55% C16 fatty acids and 41% C18 fatty acids.
  • the present invention relates to a granule of the invention, in which the ratio by weight of fatty acids C16: Cl 8 is from 0.7 to 1.0; in particular 0.8 or 0.9.
  • the present invention relates to a granule in which the fat comprises:
  • the fat of the granule comprises 44% C16 fatty acids and 54% C18 fatty acids.
  • the fat of the granule comprises 46% C16 fatty acids and 52% C18 fatty acids.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said fatty substance comprises long-chain fatty acids containing more than 12 carbon atoms, and in particular from 12 to 22 carbon atoms, in in particular long-chain fatty acids containing 16 and 18 carbon atoms, said C16 and Cl 8 fatty acids being in particular at a content greater than or equal to 70% by total weight of the fat, the ratio by weight of the C16 fatty acids : Cl 8 being in particular from 0.7 to 1.7.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the morphology is spherical.
  • spherical morphology is meant within the meaning of the present invention, a regular morphology with a form factor close to 1.
  • shape factor is meant within the meaning of the present invention, the ratio between the size of the axis of largest dimension, said main axis, and the size of the axis of smallest dimension, said secondary axis, of the granule.
  • a particle is considered spherical from a principal axis to secondary axis ratio less than 1.1.
  • the analysis can be carried out by tools of the shape recognition type, by image analysis, for example with the ELLIX software from Microvision Instruments, in version 6.0.2. It allows measurement of particle size, circularity and orientation and can be used to characterize sphericity. This operating software is coupled to a camera for image capture.
  • the sphericity of the granule gives it powder compacting properties allowing easier storage and transport.
  • the sphericity of the granule also makes it possible to minimise, the surface of exchange of the granules with the outside allowing a limitation of the degradations.
  • the spherical morphology of the granules of the invention allows a lower exchange surface than that of a granule of elongated or ovoid morphology of the same volume.
  • the spherical granule of the invention makes it possible to minimize, by limiting the exchange surface, the degradation by gastric or enteric juices of the stomach and intestine and to preserve its structural integrity allowing a prolonged release along the intestinal tract.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the matrix does not comprise any mineral.
  • the absence of minerals in the matrix has a cost advantage.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the matrix comprises a mineral or several minerals.
  • the matrix comprises a mineral or several minerals.
  • mineral is meant an inorganic substance.
  • Minerals can have several functions. They can be used in a process as a buffer. They can also be incorporated to generate or improve the properties of the granules.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the matrix comprises a mineral percentage of 2% to 10% by total weight of the granule.
  • from 2% to 10% also means the following ranges: from 2% to 3%; from 3% to 4%; from 4% to 5%; from 5% to 6%; from 6% to 7%; from 7% to 8%; from 8% to 9%; from 9 to 10%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said mineral is chosen from calcium carbonate, tricalcium phosphate (TCP), calcium sulphate, calcium silicate, magnesium, magnesium carbonate, aluminum phosphate, cobalt carbonate, zinc carbonate and mixtures thereof.
  • said mineral is chosen from calcium carbonate, tricalcium phosphate (TCP), calcium sulphate, calcium silicate, magnesium, magnesium carbonate, aluminum phosphate, cobalt carbonate, zinc carbonate and mixtures thereof.
  • the particles obtained with the present invention containing calcium sulphate present a gastric protection (TRC1) of 71 and 73% in comparison with a protection of 15% for the product Adimix® precision.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said mineral is tricalcium phosphate (TCP), in particular at a content of 2% to 10% by total weight of the granule.
  • TCP tricalcium phosphate
  • the present invention relates to a granule as defined previously, said granule comprising or not comprising calcium sulphate, in particular said granule comprising calcium sulphate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said mineral is calcium sulphate, in particular at a content of 2% to 10% by total weight of the granule.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the matrix comprises a mineral or several minerals, in particular at a mineral percentage of 2% to 10% by total weight of the granule, of preferably said mineral being chosen from calcium carbonate, tricalcium phosphate, calcium sulphate, calcium silicate, magnesium sulphate, magnesium carbonate, aluminum phosphate, cobalt carbonate, zinc carbonate and their mixture, in particular tricalcium phosphate and calcium sulphate.
  • the matrix comprises a mineral or several minerals, in particular at a mineral percentage of 2% to 10% by total weight of the granule, of preferably said mineral being chosen from calcium carbonate, tricalcium phosphate, calcium sulphate, calcium silicate, magnesium sulphate, magnesium carbonate, aluminum phosphate, cobalt carbonate, zinc carbonate and their mixture, in particular tricalcium phosphate and calcium sulphate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises:
  • from 40% to 80% also means the following ranges: from 40% to 50%; from 50% to 60%; from 60% to 70%; from 70% to 80%.
  • from 20% to 60% also means the following ranges: from 20% to 30%; from 30% to 40%; from 40% to 50%; from 50% to 60%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises:
  • from 30% to 70% also means the following ranges: from 30% to 40%; from 40% to 50%; from 50% to 60%; from 60% to 70%.
  • from 30% to 50% also means the following ranges: from 30% to 35%; from 35% to 40%; from 40% to 45%; from 45% to 50%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises 80% by weight of fat and 20% by weight of sodium butyrate.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which said granule comprises 70% by weight of fat, 10% by weight of minerals and 20% by weight of sodium butyrate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises 70% by weight of fat and 30% by weight of sodium butyrate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises 60% by weight of fat, 10% by weight of minerals and 30% by weight of sodium butyrate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises 50% by weight of fat and 50% by weight of sodium butyrate.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the fat is chosen from the group consisting of hydrogenated palm oil, hydrogenated sunflower oil, hydrogenated rapeseed oil , beeswax, candelilla wax, carnauba wax, palm stearin, stearic acid or a mixture thereof.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the fat is hydrogenated palm oil.
  • Hydrogenated palm oil may be commercially available and come for example from Mosselman s. has. (Belgium) or ADM-SIO (France).
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said granule comprises:
  • the fat is selected in particular from the group consisting of hydrogenated palm oil, hydrogenated sunflower oil, hydrogenated rapeseed oil, beeswax, candelilla wax, carnauba, palm stearin, stearic acid or mixtures thereof.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which said matrix comprises air bubbles inside the granule.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, said granule not containing any emulsifier.
  • emulsifier is meant an additive making it possible to create a stable and homogeneous emulsion.
  • Emulsifiers to avoid are, for example, polyethylene glycols (PEG), polysorbates (Tween 20 or 80), sunflower, soya or rapeseed lecithins, mono and diglycerides of fatty acids.
  • the present invention relates to a granule as defined above, devoid of unpleasant odor.
  • devoid of unpleasant odor is meant a release, in particular of butyric acid, at low levels that do not inconvenience the user during the production, handling or storage of the granules.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which said granule does not comprise any additional outer protective coating layer.
  • the granule according to the invention has the advantage of not needing to incorporate a gastric protection layer or a layer of protection against their degradation by the air. Indeed, butyric acid, resulting in a strong rancid odor which complicates their handling and storage, is not released by the granules of the invention, given their structure.
  • the stability of the granules also has an advantage in terms of safety. Indeed, the REACH regulation (EC n° 1907/2006) recommends an exposure threshold for workers of 36.8 mg/m 3 .
  • butyric acid has a lower explosive limit of 2% by volume, or 2000 ppm.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the level of free butyric acid is less than 5%, in particular less than 2%, in particular less than 1%, in particular less than 0.5%, preferably less than 0.1%.
  • the present invention relates to a granule as defined above, in which the level of free butyric acid is zero.
  • free butyric acid level refers to the level of butyric acid in the free form present in the granule. This rate can be determined by extracting a granule after grinding in an organic solvent such as hexane in which butyric acid is soluble and in which sodium butyrate is insoluble. The amount of butyric acid extracted into the organic solvent can be determined by analytical techniques such as gas chromatography. The level of free butyric acid is defined by the ratio between this molar quantity extracted from butyric acid and the initial total molar quantity of sodium butyrate and butyric acid from the granule.
  • Less than 5% means the following ranges of less than 5%, 4%, 3%, 2%, 1%.
  • Less than 0.5% means the following ranges of less than 0.5%; at 0.4%; at 0.3%; at 0.2%; at 0.1%.
  • Less than 0.1% means the following ranges of less than 0.1%; at 0.09%; at 0.08%; at 0.07%; at 0.06%; at 0.05%; at 0.04%; at 0.03%; at 0.02%, at 0.01%, at 0.001%.
  • zero level means a level that cannot be detected by analysis by gas phase chromatography.
  • the present invention relates to a granule as defined previously, in which the degree of esterification is less than 15%, preferably less than 10%, in particular less than 1.0%
  • esterification rate refers to the rate of butyric acid bound to fatty acids or fatty acid triglycerides. This rate is defined as the ratio between the molar quantity of bound butyric acid and the total initial molar quantity of butyrate.
  • This rate can be determined by inverse titration by ion chromatography after grinding the granule and extraction with water.
  • ion chromatography makes it possible to determine the total quantity of sodium butyrate and butyric acid, without distinguishing between the acid form and the basic form, this being due to the extraction in the aqueous phase.
  • Sodium butyrate can in the presence of fatty acid or fatty acid triglyceride form esters of butyric acid by esterification. These esters do not show the same spectrum in ion chromatography as sodium butyrate and butyric acid. “Less than 15%” means the following ranges of less than 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%.
  • Less than 1.0% means the following ranges of less than 0.9%; at 0.8%; at 0.7%; at 0.6%; at 0.5%; at 0.4%; at 0.3%; at 0.2%; at 0.1%.
  • Admix@precision product indicates the presence of an esterification rate greater than 16%.
  • the presence of butyric acid ester in Admix@precision is confirmed by phase change analyzes in a basic medium allowing the butyrate bound to fatty acids to be saponified and released.
  • butyric acid namely as free butyric acid, as sodium butyrate or as an ester in which it is bound to fatty acids or fatty acid triglycerides, is one factors that determine its bioavailability in the intestinal tract.
  • the invention also relates to a population of granules, said granules being as defined above.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which the particle size of the granules varies from 200 ⁇ m to 1.5 mm, preferably from 400 ⁇ m to 1000 ⁇ m, preferably 600 to 800 pm. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a population of granules as defined above, in which the mean particle size Dv(0.5) is from 600 to 800 ⁇ m, in particular 630 ⁇ m.
  • the measurement of the mean particle size Dv(0.5) of the Adimix@precision product is approximately 990 ⁇ m.
  • average particle size Dv(0.5) is meant the average particle size diameter, such that 50% of the granules of said population having a diameter greater than said average diameter and 50% of the particles of said composition having a diameter less than said average diameter .
  • the average diameter takes into consideration the width and length of the particles.
  • the average particle size diameter can be measured by laser diffraction or by sieving.
  • the present invention relates to a population of granules as defined above, in which the average size of the particles of sodium butyrate varies from 50 to 1200 ⁇ m, in particular from 100 to 800 ⁇ m, preferably from 200 at 300 p.m.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which the particles of sodium butyrate are in the form of compacted grains.
  • “Compacted grains” means grains formed by compacting fine powder of sodium butyrate using compactor-granulator type equipment, for example Alexanderwerk WP120.
  • the present invention relates to a population of granules as defined above, in which the SP AN value of the granules is less than or equal to 1.0; in particular less than or equal to 0.8; preferably less than or equal to 0.5; said value SP AN being calculated according to the following formula:
  • D(90%), D(50%) and D(10%) represent the diameters for which respectively 90%, 50% and 10% of the population of granules has a diameter less than this value.
  • the SP AN value of a population of granules is an index of the dispersion of the size of the granules in the population.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which the population of granules forming a powder has a flow index of 4 to 7 [FlodexTM index], in particular of 4 or 5
  • the Flodex® method measures the fluidity (or ability to flow) of a powder.
  • a sample is placed in a smooth cylinder having circular holes of different sizes (ranging from 4 to 34) in the bottom.
  • the orifices are sealed during filling. Once the total amount of powder has been introduced, the orifices are opened.
  • a powder with good fluidity flows through a small section orifice, while a powder with poor fluidity requires a large section orifice to leave the cylinder.
  • the FlodexTM melt index is equal to the diameter, in millimeters, of the smallest orifice through which the powder has fallen three times in a row.
  • a flow index of 4 to 7 is considered to indicate excellent flow.
  • a flow index of 8 to 12 is considered to indicate good flow.
  • a flow index of 14 to 18 is considered to indicate average flow.
  • a flow index of 20 to 28 is considered to indicate fair flow.
  • a flow index of 28 to 34 is considered to indicate poor flow.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which the apparent density of the population of granules is from 0.45 to 0.65 g/cm 3 .
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which the packed density of the population of granules is from 0.50 to 0.71 g/cm 3 .
  • the measurement of the apparent density and the packed density is carried out according to the AFNOR NF V 04-344 standard.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which the moisture uptake value is from 3% to 10% after 24 hours, in particular from 5 to 10%.
  • the moisture uptake is measured in a sealed desiccator, maintained at a relative humidity of 75% by a saturated NaCl solution, and maintained at 25°C. 2 g of powder are weighed into a pre-tared cup.
  • the dish is kept in this humidity-controlled atmosphere for a period of 24 hours.
  • the moisture uptake is measured every hour for 5 hours and then at 24 hours.
  • Moisture uptake is measured in % moisture uptake relative to starting moisture.
  • Moisture uptake reflects the hygroscopic nature of a powder, or the ability of a powder to capture water, and then dissolve. By extension, this method indirectly indicates the rate of solubilization of compounds in a powder.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously,
  • the narrow granulom size of the granules varies from 200 ⁇ m to 1.5 mm, preferably from 400 ⁇ m to 1000 ⁇ m, preferably 600 to 800 ⁇ m, and in particular in which the size of the sodium butyrate particles varies from 50 at 1200 ⁇ m, in particular from 200 to 300 ⁇ m, or in which the SP AN value of the granules is less than or equal to 1; in particular less than or equal to 0.8; preferably less than or equal to 0.5; said value SP AN being calculated according to the following formula: £>(90%) - £>(10%)
  • SPAN D(50%) in which D(90%), D(50%) and D(10%) represent the diameters for which respectively 90%, 50% and 10% of the population of granules has a diameter less than this value
  • the present invention relates to a population of granules as defined above, in which at least 90% by weight of the granules has a spherical morphology.
  • the present invention relates to a population of granules as defined above, devoid of odor.
  • the present invention relates to a population of granules as defined previously, in which said granule does not comprise an additional outer protective coating layer.
  • the population of granules according to the invention has the advantage of stability with respect to degradation in the air, without the use of a protective layer, thus making it possible to be handled and stored without inconvenience by the smell.
  • the invention also relates to a method for preparing a population of granules comprising:
  • a fat matrix comprising fatty acids, encapsulating said particles of sodium butyrate, said granule maintaining its morphology following in vitro tests simulating gastric and enteric digestion, said granule having gastric resistance conferring protection on the particles of sodium butyrate in the stomach and exhibiting sustained release of sodium butyrate particles in the intestinal tract
  • said method comprising: - a step of preparing a mixture of particles of sodium butyrate in the solid state in the liquid of said fat in the molten state to obtain a suspension
  • the viscosity is measured using a Brookfield digital DV-E viscometer as follows: the viscosity is analyzed by introducing a quantity of 10 ml of product to be analyzed into the thermostatically controlled measurement chamber of the Brookfield digital DV-E viscometer.
  • the viscometer is configured with a coaxial cylinder in the thermostatically controlled measuring chamber, using a reference S31 rotary spindle.
  • the viscosity measurement temperature is 85° C., maintained by a thermostatically controlled water bath.
  • the viscosity is determined for a spindle speed of rotation of 10 rpm.
  • the inventors have observed an increase in the viscosity of the liquid fat during the introduction of the particles of sodium butyrate into the liquid fat during the step of preparing the suspension of the process. At a viscosity of less than 8000 mPa.s, it is possible to obtain granules according to the invention having the properties of gastric protection and sustained enteric release reported previously in the description of the invention.
  • from 10 to 8000 mPa.s also means the following ranges: from 10 to 100 mPa.s; from 10 to 200 mPa.s; from 10 to 300 mPa.s; from 10 to 500 mPa.s; from 10 to 1000 mPa.s; from 10 to 1500 mPa.s; from 10 to 2000 mPa.s; from 10 to 2500 mPa.s; from 10 to 3000 mPa.s; from 10 to 4000 mPa.s; from 10 to 5000 mPa.s; from 10 to 6000 mPa.s; from 10 to 7000 mPa.s; from 10 to 8000 mPa.s.
  • the viscosity of the suspension consisting of the mixture of the particles of sodium butyrate in the molten liquid of the fat before the aforesaid step of forming the granules can be less than 8000 mPa.s, 7000 mPa.s, 6000 mPa.
  • the mixture is maintained in the form of the aforementioned suspension for a time less than or equal to 15 minutes, in particular for a time of 2 seconds to 10 minutes.
  • the present invention relates to a process in which the temperature of the fat in the molten state in liquid form is at a temperature higher by 5°C to 30°C than the melting point of the fat. .
  • from 5° C. to 30° C.” also means the following ranges: from 5° C. to 10° C.; from 10°C to 15°C, from 15°C to 20°C, from 20°C to 25°C, from 25°C to 30°C.
  • the present invention relates to a process in which the temperature of the fat in the molten state in liquid form is at a temperature of 50° C. to 120° C., in particular from 65° C. to 110° C. °C, preferably from 65°C to 95°C.
  • “From 50°C to 120°C” also means the following ranges: from 50°C to 60°C, from 60°C to 70°C, from 70°C to 80°C, from 80°C at 90°C, from 90°C to 100°C, from 100°C to 110°C, from 110°C to 120°C.
  • the present invention relates to a method as defined above, comprising:
  • the present invention relates to a method as defined above, comprising:
  • a step of preparing a mixture of a powder of sodium butyrate particles in a fat in the molten state in liquid form by introducing said powder into said fat in the molten state in liquid form by appropriate means, in particular using a mixer, to obtain a suspension
  • from -20°C to 30°C also means the following ranges: from -20°C to -10°C, from - 10°C to 0°C, from 0°C to 10°C, from 10°C to 20°C and from 20°C to 30°C.
  • said step of preparing a mixture is carried out in a device such as static or dynamic mixers, in particular mixers, extruders, and mixers without an internal part, such as ultrasonic mixers.
  • said step of preparing a mixture is carried out in a static mixer.
  • said step of preparing a mixture is carried out in a dynamic mixer.
  • said step of preparing a mixture is carried out in an extruder.
  • the present invention relates to a method as defined above, comprising:
  • said step of preparing the mixture is carried out in an extruder.
  • said step of preparing the mixture is carried out in a thermostatically controlled tank of small size with a capacity of 0.5 to 5 liters.
  • said step of preparing the mixture is carried out in a dynamic mixer comprising an inlet into a reactor for the fat previously melted in the liquid state and an inlet for the addition of the butyrate powder.
  • the present invention relates to a method as defined above, comprising:
  • said step of preparing a mixture from powder is carried out in an extruder.
  • the present invention relates to a method as defined above,
  • a step of preparing a mixture of a powder of sodium butyrate particles in a fat in the molten state in liquid form by introducing said powder into said fat in the molten state in liquid form by appropriate means, in particular using a mixer, to obtain a suspension
  • the present invention relates to a process as defined above, in which said fatty material comprises long-chain fatty acids containing more than 12 carbon atoms, and in particular from 12 to 22 carbon atoms. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a process as defined above, in which said fatty material comprises long-chain fatty acids containing 16 and 18 carbon atoms, in particular at a content greater than or equal to 70% in total fat weight.
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the ratio by weight of C16:Cl 8 fatty acids is from 0.7 to 1.7.
  • the present invention relates to a process as defined previously, in which the said fat comprises long-chain fatty acids containing 16 and 18 carbon atoms, in particular at a content greater than or equal to 70% in total weight of the fat, preferably the ratio by weight of the C16:C18 fatty acids is from 0.7 to 1.7.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the fat comprises:
  • the present invention relates to a process as defined above, in which the ratio by weight of C16:Cl 8 fatty acids is from 1.0 to 1.7; in particular 1.1 or 1.6 or 1.7.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the fat comprises:
  • the fat of the process as defined above comprises 57% C16 fatty acids and 36% Cl 8 fatty acids.
  • the fat of the process as defined above comprises 59% C16 fatty acids and 35% Cl 8 fatty acids.
  • the fat of the process as defined above comprises 55% C16 fatty acids and 41% Cl 8 fatty acid.
  • the present invention relates to a method of the method as defined above, in which the ratio by weight of C16:Cl 8 fatty acids is from 0.7 to 1.0; in particular 0.8 or 0.9.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the fat comprises:
  • the fat of the process as defined above comprises 44% C16 fatty acids and 54% Cl 8 fatty acids.
  • the fat of the process as defined above comprises 46% C16 fatty acids and 52% Cl 8 fatty acids.
  • the present invention relates to a process as defined previously, in which the said fat comprises long-chain fatty acids containing 16 and 18 carbon atoms, in particular at a content greater than or equal to 70% in total weight of the fat, preferably the ratio by weight of the C16:C18 fatty acids is from 0.7 to 1.7.
  • the present invention relates to a method as defined previously, in which the fatty matter matrix does not comprise any mineral. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a method as defined previously, in which the fatty matter matrix does not comprise any mineral, and in which the viscosity of the suspension is less than 5000 mPa.s, in particular 10 at 5000 mPa.s. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a process as defined previously, in which the fatty matter matrix comprises at least one mineral.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the fat comprises a mineral and in which the viscosity of the suspension formed is less than 8000 mPa.s in particular from 10 to 8000 mPa.s .
  • the present invention relates to a process as defined previously, in which the fatty matter matrix comprises at least one mineral in an amount of 2% to 10% by total weight of the granule.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which said mineral is calcium carbonate, in particular at a content of 2 to 10% by total weight of the granule, preferably 5% or 10%.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which said mineral is tricalcium phosphate (tricalcium phosphate), in particular at a content of 2% to 10% by total weight of the granule.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which said mineral is tricalcium phosphate and has a content of 5%.
  • the present invention relates to a method as defined previously, in which said mineral is calcium sulphate, in particular at a content of 2 to 10% by total weight of the granule.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the calcium sulphate is at a content of 2 to 10% by total weight of the granule and in which the ratio by weight of the C16 fatty acids : Cl 8 is 1.0 to 1.7; in particular 1.1 or 1.6 or 1.7.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which the calcium sulphate is present at a content of 2% and the calcium carbonate is at a content of 5% by total weight of the granule. , and wherein the fat matrix comprises 57% C16 fatty acids and 36% C18 fatty acids.
  • the present invention relates to a method as defined previously, in which the fatty matter matrix comprises at least one mineral in an amount of 2% to 10% by total weight of the granule, said mineral being in particular tricalcium phosphate or calcium sulphate.
  • the present invention relates to a method as defined previously, in which the viscosity is adjusted by known methods, in particular by adding inorganic or organic additives.
  • the present invention relates to a method as defined above, in which said method is implemented in the absence of emulsifier.
  • emulsifier is meant an additive making it possible to create a stable and homogeneous emulsion.
  • the emulsifiers to be avoided are, for example, polyethylene glycols (PEG), polysorbates (Tween 20 or 80), sunflower, soya or rapeseed lecithins, mono or diglycerides.
  • the present invention relates to a method as defined above, which does not include an additional step of coating the granules.
  • the invention also relates to a suspension of liquid fat containing particles of sodium butyrates having a viscosity of less than 8000 mPa.s According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a suspension described above in which the fat is hydrogenated palm oil.
  • the invention also relates to a population of granules capable of being obtained according to a method as defined above.
  • Another object of the invention relates to an animal or human feed composition
  • an animal or human feed composition comprising granules or a population of granules as defined above.
  • Figure 1 is an optical microscopy image of the PR1G1F granules obtained according to the invention.
  • FIG. 2 is a set of SEM scanning electron microscopy images of a product of the prior art Adimix® precision (1st line) and of two products prepared according to the invention PR1G1F and PCaGIR1 in the 2nd and 3rd lines.
  • the figures in the first line 2 a), b) and c) are images of the granules of the prior art, Adimix® precision, having as composition 30% sodium butyrate, 63% fat, 5% carbonate calcium and 2% calcium sulphate.
  • the figures in the second line 2 d), e) and f) are those of the granules of the PR1G1F product prepared according to the invention comprising 30% sodium butyrate and 70% fat (hydrogenated palm oil) without addition of minerals .
  • the figures in the third line 2 g), h) and i) are images of the granules of the PCaGIRl product prepared according to the invention comprising 30% sodium butyrate and 60% fat (hydrogenated palm oil) with a content 10% calcium carbonate.
  • the figures in the first column 2 a), d) and g) show the initial morphology of the granules before the in vitro gastric or enteric digestion tests.
  • the figures in the second column 2 b), e) and h) show the morphology of the granules after the in vitro gastric digestion test at pH 2 in the presence of pepsin, for 2 hours at 39°C.
  • the scale bar at the bottom right of the scanning electron microscopy images represents 400 pm for images a), b), c), d), e), f), g) and h) and 600 pm for l picture i).
  • the morphology is maintained after the in vitro gastric digestion test.
  • the products PR1G1F and PCaGIR1 Although cracks are observed on the granules, the initial spherical morphology is maintained after the enteric digestion test with lipase.
  • the coating matrix degrades after enteric incubation leading to a loss of the initial morphology of the granules.
  • PR1G1F and PCaGIR1 maintain the structure of the coating matrix both in the gastric and enteric environment.
  • Figure 3 represents the optical microscopy images used for morphological analysis by the image analysis software Ellix.
  • Figure 3a is the overview of the granules used for the analysis of the PR1 GIF product, prepared according to the invention comprising 30% sodium butyrate and 70% fat (hydrogenated palm oil) without addition of minerals without minerals;
  • FIG. 3b that used for the analysis of the product PCaRIGIF, prepared according to the invention comprising 30% sodium butyrate and 65% fat with a content of 5% tricalcium phosphate;
  • Figure 3c) that used for the analysis of the product Adimix®sellingci if we .
  • Figure 4 is a table representing the morphology of the granules using optical microscopy images in relation to the measured viscosity of the suspension before the granule formation step.
  • This mixture is introduced into a filling hopper and fed via a powder feeder at a rate of 7 kg/h to a thermoregulated extruder equipped with a thermostatically controlled wall.
  • the extruder heating set point is set at 90°C.
  • the configuration of the extruder is made with a screw length of 15 cm, the rotation is 35 rotations per minute (rpm), finally the product flow is 7 kg/h.
  • the suspension obtained exits the extruder through the outlet orifice, in liquid form.
  • the suspension is sent by gravity into a thermoregulated turbine at 70°C, located at the top of an atomization tower, allowing the formation of drops of 700 ⁇ m (+/- 200 ⁇ m) in an atomization chamber with a counter- current of cold air at regulated temperature between 15°C and 20°C allowing the solidification of the suspension in the form of spherical particles.
  • the particles then correspond to a dispersion of sodium butyrate in a fatty matter matrix.
  • the particles obtained are spherical in shape, 600 ⁇ m to 1 mm in size.
  • thermoregulated extruder makes it possible to carry out the steps of mixing, kneading and shaping of granules in a single piece of equipment in a temperature range of 20 to 100°C.
  • Fine grade powdered sodium butyrate (90% minimum under 200pm measured by sieving method) is poured into the filling hopper of the 1st section of the extruder.
  • a powder feeder feeds the extruder with the sodium butyrate at a rate of 1.2 kg/h.
  • the liquid hydrogenated palm oil is injected at a rate of 2.8 kg/h into the 2nd section of the extruder via an injector located 10cm from the filling hopper where the sodium butyrate is dosed.
  • the configuration of the extruder is made with a screw length of 15 cm, the rotation is 35 rotations per minute, finally the product flow is 4 kg/h.
  • the product is cooled to 25°C at the exit of the extruder, and leaves the die in the form of cylinders of solid product.
  • a rotating disc with knives located 3 mm from the die cuts the stems of products that come out into regular particles.
  • the particles have a length of 750 ⁇ m +/- 200 ⁇ m and a diameter of 700 ⁇ m.
  • These particles are then spheronized in equipment regulated at 50° C. and rotating at 500 rpm so as to make these particles spherical.
  • the particles then correspond to a dispersion of sodium butyrate in a fat matrix
  • the melted fat is withdrawn from the bottom of the tank, using a peristaltic pump of the Watson Marlow type equipped with thermostatically controlled heating cables, set at a flow rate of 7 kg/h.
  • the pump feeds a thermostatically controlled mixing tank, with a capacity of 5 liters, allowing a capacity of 2.5 to 3 kg of suspension, having a double jacket maintained at 90°C, and equipped with a propeller stirring blade of type IKA RW20.
  • This same thermostatically controlled mixing tank is supplied with fine quality powdered sodium butyrate (90% minimum less than 200pm measured by sieving method), thanks to a powder dispenser at a rate of 3 kg/h.
  • the mixing tank makes it possible to evenly distribute the sodium butyrate in the liquid fat in less than 20 seconds. A liquid suspension is then obtained.
  • the liquid suspension is drawn off at the outlet of the thermostatically controlled tank using a pump at a flow rate of 10 kg/h and transferred to the spray nozzle.
  • the spraying of the fat/butyrate suspension is carried out by a nozzle of the two-fluid type with internal mixing (Spraying System), in an enclosure at ambient temperature (between 20 and 25° C.).
  • a matrix product is obtained where the butyrate particles are inside a fat matrix.
  • the product obtained is a powder composed of spherical granules constituting a dispersion of sodium butyrate in the fat matrix.
  • composition of the final mixture is then 70% hydrogenated palm oil and 30% sodium butyrate.
  • the melted fat is withdrawn from the bottom of the tank, using a peristaltic pump of the Watson Marlow type equipped with thermostatically controlled heating cords, set at a flow rate of 700g/h, the pump feeds a thermostatically controlled reactor.
  • This same thermostatically controlled reactor is supplied with sodium butyrate powder of fine quality (90% minimum lower than 200 ⁇ m measured by sieving method), thanks to a powder feeder at a flow rate of 300 g/h.
  • the homogeneous liquid suspension of sodium butyrate in the liquid fat is obtained in less than 30 seconds.
  • This suspension is transferred at the outlet of the thermostatically controlled reactor via a thermostatically controlled pipe to a spraying device known to those skilled in the art (turbine, rotating disc, bifluid spray nozzle).
  • a spraying device known to those skilled in the art (turbine, rotating disc, bifluid spray nozzle).
  • the spraying of the fat/butyrate suspension is carried out in an enclosure at ambient temperature (between 20 and 25° C.) which makes it possible to freeze the drops of suspension.
  • the product obtained is a powder composed of spherical granules with an average particle size of 400 microns constituting a dispersion of sodium butyrate in the fat matrix.
  • 600g of fine grade powdered sodium butyrate (90% minimum below 200pm measured by sieving method) is mixed with 100g of tricalcium phosphate to obtain a homogeneous powder mixture containing 85.7% sodium butyrate and 14 .3% tricalcium phosphate. This mixture is poured into a powder dispenser.
  • the melted fat is withdrawn from the bottom of the tank, using a peristaltic pump of the Watson Marlow type equipped with thermostatically controlled heating cables, set at a flow rate of 650 g/h, the pump feeds a thermostatically controlled reactor.
  • This same thermostatically controlled reactor is fed with the mixture of butyrate powder and tricalcium phosphate by a powder dispenser at a flow rate of 350 g/h.
  • the homogeneous liquid suspension of the sodium butyrate and mineral powders in the liquid fat is obtained in less than 30 seconds.
  • This slurry is transferred to the outlet of the thermostatically controlled reactor through a thermostatically controlled pipe to a rotating disc.
  • the spraying of the fat/butyrate and mineral suspension is carried out in an enclosure at ambient temperature (between 20 and 25° C.) which makes it possible to freeze the drops of suspension.
  • the product obtained is a powder composed of spherical granules constituting a dispersion of sodium butyrate in the fat matrix.
  • composition of the final mixture is then 65% hydrogenated palm oil, 5% tricalcium phosphate, 30% sodium butyrate.
  • Example 5 The same operation as that of Example 5 is carried out, using 10% calcium carbonate relative to the total formula, 60% hydrogenated palm oil and 30% sodium butyrate.
  • the calcium carbonate is mixed in the correct proportions with the sodium butyrate powder.
  • the melted fat is withdrawn from the bottom of the tank, using a peristaltic pump of the Watson Marlow type equipped with thermostatically controlled heating cables, set at a flow rate of 650 g/h, the pump feeds a thermostatically controlled reactor.
  • This same thermostatically controlled reactor is fed with the mixture of butyrate powder and tricalcium phosphate by a powder dispenser at a flow rate of 350 g/h.
  • the homogeneous liquid suspension of the sodium butyrate and mineral powders in the liquid fat is obtained in less than 30 seconds.
  • This slurry is transferred to the outlet of the thermostatically controlled reactor through a thermostatically controlled pipe to a rotating disc.
  • the spraying of the fat/butyrate suspension is carried out in an enclosure at ambient temperature (between 20 and 25° C.) which makes it possible to freeze the drops of suspension.
  • the product obtained is a powder composed of spherical granules constituting a dispersion of sodium butyrate and calcium carbonate in the fat matrix.
  • composition of the final mixture is then 60% hydrogenated palm oil, 10% calcium carbonate, and 30% sodium butyrate.
  • Example 5 the same implementation as Example 5 is carried out, with 5% calcium carbonate, 2% calcium sulphate, 30% sodium butyrate and 63% hydrogenated palm oil.
  • the calcium salts are mixed in the correct proportions with the sodium butyrate powder.
  • the melted fat is withdrawn from the bottom of the tank, using a peristaltic pump of the Watson Marlow type equipped with thermostatically controlled heating cables, set at a flow rate of 650 g/h, the pump feeds a thermostatically controlled reactor.
  • This same thermostatically controlled reactor is fed with the mixture of butyrate powder and tricalcium phosphate by a powder dispenser at a flow rate of 350 g/h.
  • the homogeneous liquid suspension of the sodium butyrate and mineral powders in the liquid fat is obtained in less than 30 seconds.
  • This slurry is transferred to the outlet of the thermostatically controlled reactor through a thermostatically controlled pipe to a rotating disc.
  • the spraying of the fat/butyrate suspension is carried out in an enclosure at ambient temperature (between 20 and 25° C.) which makes it possible to freeze the drops of suspension.
  • the product obtained is a powder composed of spherical granules constituting a dispersion of sodium butyrate and calcium carbonate in the fat matrix.
  • composition of the final mixture is then 63% hydrogenated palm oil, 5% calcium carbonate, 2% calcium sulphate, and 30% sodium butyrate.
  • Example 8 The composition of the final mixture is then 63% hydrogenated palm oil, 5% calcium carbonate, 2% calcium sulphate, and 30% sodium butyrate.
  • the melted fat is withdrawn from the bottom of the tank and transferred via a double jacket line thermostated at 80°C using a volumetric pump, at a flow rate of 390 kg/h.
  • the volumetric pump feeds the thermostatically controlled reactor.
  • This same thermostatically controlled reactor is fed with sodium butyrate powder by a powder feeder at a rate of 167 kg/h.
  • the homogeneous liquid suspension of the sodium butyrate powders in the liquid fat is obtained in less than 30 seconds.
  • This suspension is transferred at the outlet of the thermostated reactor by a pipe thermostated at 75° C. to a two-fluid spray nozzle with internal mixing of the Spraying System type. Granules exhibiting a Dv(0.50) of 1 mm are obtained.
  • the fat/butyrate suspension is sprayed via a nozzle, at a flow rate of 557 kg/h, into an atomization chamber with a counter-current of cold air at a regulated temperature between 15 and 20°C allowing the solidification of the suspension in the form of spherical particles.
  • the solidified particles obtained then correspond to a dispersion of sodium butyrate in a solid matrix of fat.
  • the spraying lasted 45 minutes, without interruption.
  • the powder obtained is composed of spherical particles, the particle size of which, measured by laser granulometry, is characterized by a median Dv(0.50) of 658 ⁇ m.
  • TRC1 protection and TRC2 and TRC3 release rates were carried out according to the method described above.
  • the digestions, gastric and enteric, are carried out as follows.
  • a pepsin solution 25mg/ml
  • the solution is then filtered through a pleated filter to recover the granules which can be observed under a scanning electron microscope in environmental mode, according to the method described in E. Conforto et al. (“An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning electron microscopy”, Materials Science and Engineering: C, Volume 47, 1 February 2015, Pages 357-366).
  • the filtrate is collected in a 100ml volumetric flask containing 10ml of 2-methylhexanoic acid, and the butyric acid is assayed according to the standard assay method for volatile fatty acids by gas phase chromatography.
  • a pancreatin solution 100mg/ml
  • SIGMA ref P-7545 pancreatin from porcine pancreas
  • the solution is then filtered to recover the granules which can be observed under a scanning electron microscope in environmental mode, according to the method described in E. Conforto et al. (“An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning electron microscopy”, Materials Science and Engineering: C. Volume 47. 1 February 2015, Pages 357-366).
  • the filtrate is recovered in a 100 ml volumetric flask containing 10 ml of 2-methylhexanoic acid, and the butyric acid is assayed according to the standard assay method for volatile fatty acids by gas phase chromatography.
  • Enteric digestion in the large intestine in vitro for the assessment of TRC3 Enteric digestion is simulated by introducing lg +/- 0.1mg of granules into a solution containing 25 ml of a phosphate buffer solution (pH6, 0.1 M ) and 10 mL HCl (0.2 M).
  • 100 mg of lipase, derived from porcine pancreas lipase (SIGMA ref. L3126) are introduced into the mixture.
  • the solution is incubated at 39° C. for 18 hours.
  • the solution is then filtered to recover the granules which can be observed under a scanning electron microscope in environmental mode, according to the method described in E. Conforto et al. (“An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning electron microscopy”, Materials Science and Engineering: C, Volume 47, 1 February 2015, Pages 357-366).
  • the filtrate is recovered in a 100ml volumetric flask containing 10ml of 2-methylhexanoic acid, and the butyric acid is assayed according to the standard assay method for volatile fatty acids by gas phase chromatography.
  • Table 1 below reports the values of the gastric protection rates TRC1 and the enteric release rates TRC2 and TRC3 for the granules prepared according to the invention containing the same content (Buty) of sodium butyrate (30%) but at different contents of minerals (from 0 to 10%) and for a reference product from the prior art Adimix®disccision.
  • the fat (MG) of the matrix for all the products analyzed is hydrogenated palm oil.
  • the product referenced PR1G1F without minerals was prepared according to Example 4.
  • the product PCaRIGIF, containing 5% tricalcium phosphate was prepared according to Example 5.
  • the product referenced PCaRlG2F, containing 5% calcium carbonate and 2% Calcium sulphate was prepared according to Example 7.
  • Gastric protection rate TRC1 small intestine enteric release TRC2, large intestine enteric release TRC3
  • PR1G1F, PCaRIGIF, PCaRlG2F and PCaRIG1 all have a gastric protection rate TRC1 greater than 65%, i.e. 3 to 4 times higher than the product of the prior art Adimix®disccision.
  • the TRC2 release rate of the products of the invention is between 25% and 40%, ie lower than that of the prior art, Adimix®Litecision.
  • the TRC3 release rate of the products of the invention is greater than 80%, ie greater than that of the prior art, Adimix®Litecision.
  • TRC2 and TRC2 values show a release kinetic different from that of the prior art, Adimix®disccision.
  • the products of the invention in particular are released later in the enteric tract, in particular mainly in the enteric environment of the large intestine.
  • Example 10 Granulometric and morphological analysis a. Granule morphology
  • Figure 1 shows individualized spherical particles.
  • the monodispersity in size of the powder is confirmed by laser particle size analysis which reveals an average particle size value Dv(0.5) of 630 ⁇ m and an SP AN value of 0.638.
  • Adimix® precision granules have an average grain size Dv(0.5) of 990 ⁇ m and an SP AN value of 1.450.
  • Dv(0.5) average grain size of 990 ⁇ m
  • SP AN value 1.450.
  • Enteric digestion is simulated by introducing lg +/- 0.1 mg of granules into a solution containing 25 ml of a phosphate buffer solution (pH6, 0.1 M) and 10 ml HCl (0.2 M).
  • 100 mg of lipase, derived from porcine pancreas lipase (SIGMA ref. L3126) are introduced into the mixture.
  • the solution is incubated at 39° C. for 18 hours.
  • the solution is then filtered to recover the granules which can be observed under a scanning electron microscope in environmental mode.
  • FIG. 2 shows the morphology of the granules of a product of the prior art Adimix® precision (1st line) and of two products prepared according to the invention PR1G1F and PCaRIG1 in the 2nd and 3rd lines.
  • PR1G1F and PCaRIG1 retain their morphology after gastric digestion as well after gastric digestion c. Sphericity analysis
  • FIG. 3 shows the images used for morphological analysis by the ELLIX software.
  • Table 2 represents the data provided by the software in connection with Figure 3a), image of the granules of the PR1G1F product and the ratio between length and width, aspect ratio index.
  • Table 3 represents the data provided by the software in connection with Figure 3b), image of the granules of the PCaRIGIF product and the ratio between length and width, aspect ratio index.
  • Table 3 Image analysis data of the granules in Figure 3b).
  • Table 4 represents the data provided by the software in connection with FIG. 3c), images of the granules of Adimix®precision and the ratio between length and width, index of the shape factor.
  • the ratio of the length and width values calculated by the software is less than or equal to 1.1. This confirms that the granules of the invention are spherical. In the case of granules from Adimix®Litecision, the ratio of the length and width values calculated by the software is greater than 1.1 except for one granule, corresponding to the spherical granule in the center of the image in the figure 3c).
  • the form factor of the analyzed granules of Adimix®diescision confirms the observed visual evaluation indicating that the majority of the granules do not present a spherical morphology.
  • This method is used to determine the water content that a powder takes up over time. This water content is important to provide information on the stability of this powder.
  • the measurement of the moisture uptake is carried out in a sealed desiccator, maintained at a relative humidity of 75% by a saturated NaCl solution, and maintained at 25°C. Between 2 g to 4 g of granule powder are weighed in a pre-tared cup.
  • the dish is kept in this humidity-controlled atmosphere for a period of 24 hours.
  • the moisture uptake is measured every hour for 5 hours and then at 24 hours.
  • Moisture uptake is measured in % moisture uptake relative to starting moisture.
  • Table 5 below reports the moisture uptake values as a function of time for PR1G1F, a product without minerals in the composition of the fat matrix.
  • Table 6 reports the moisture uptake values as a function of time for PCaRIGIF, a product of the invention containing 5% tricalcium phosphate (TCP).
  • PCaRIGIF Moisture Recovery Table 7 shows the moisture uptake values as a function of time for the prior art product Adimix®diescision.
  • the tests carried out on the samples show that the products according to the invention are 2 times less hygroscopic than the Adimix®precision powder.
  • the Adimix®precision product dissolves twice as quickly. This may partly explain the rapid release of the Adimix®precision product in the stomach, unlike the products resulting from the invention.
  • the viscosity of the suspension is evaluated. It is compared with the morphology of the granules obtained and with the composition of the granules in figure 4.
  • the viscosity is analyzed by introducing a quantity of 10 ml to fill the thermostatically controlled chamber of a Brookfield digital DV-E viscometer.
  • the viscometer is configured with a coaxial cylinder in the chamber, using a rotary reference S31.
  • the viscosity measurement temperature is 85°C.
  • the viscosity is determined for a speed of rotation of the spindle of 10 rev/min.
  • the granules of the product of the invention PR1G1F, prepared without minerals in the matrix, are compared with the granules of the marketed product Adimix®disccision.
  • the granules were crushed and were extracted in an organic phase of hexane.
  • Sodium butyrate is not soluble in hexane, it should remain in its solid form while butyric acid is miscible with hexane.
  • the extracted solutions were then analyzed by CPG, phase chromatography, in order to determine the quantity of butyric acid in the organic phase. It should be noted that there was no visual observation of fatty acid dissolution in the organic phase.
  • Example 14 Rate of esterification by extraction in aqueous phase
  • the granules of the products of the invention PR1G1F and PCaRIGIF are compared with the marketed product Adimix®disccision.
  • the granules were crushed and were extracted in water.
  • the solutions were then analyzed by ion chromatography. The method does not identify whether the butyrate is in the acid (butyric) or basic (butyrate) form in the granule.
  • Table 9 reports the content of butyric acid or butyrate present in the extracted aqueous solution.
  • PR1G1F and PCaRIGIF have a sodium butyrate titer close to the initial nominal value of 30% unlike the Adimix@geniecision product.
  • Adimix®precision product has a titer of 22.4% indicating that part of the butyrate initially introduced is not available in the form of butyric acid or butyrate.
  • the hypothesis is the presence of butyrate bound to other molecules which may result from the esterification reaction with fatty acids or triglycerides. This hypothesis seems to be confirmed by the analysis reported in Example 15 below.
  • Example 15 Identification of the presence of ester by phase change analysis in basic medium.
  • Table 10 below reports the results of extraction of Adimix®Estimation during a phase change in a basic medium compared with the results obtained by extraction in water.
  • Table 10 content of sodium butyrate or butyric acid after phase change in basic medium.

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Abstract

La présente invention concerne une granule comprenant: - des particules de butyrate de sodium, - une matrice de matière grasse comprenant des acides gras encapsulant les dites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans l'estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal.

Description

Titre : Granules contenant une substance active, leur procédé de préparation et leur utilisation en alimentation humaine ou animale.
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention a pour objet des granules contenant une substance active, leur procédé de préparation et leur utilisation en alimentation humaine ou animale. En particulier Tinvention concerne des granules contenant du butyrate de sodium.
PROBLEME TECHNIQUE
Les composés dérivés d’acide butyrique possèdent de nombreux effets biologiques bénéfiques, en particulier sur le système digestif, en stimulant la croissance des parois intestinales et le développement des micro-organismes de la flore intestinale. Ils présentent notamment de façon sélective un effet antimicrobien sur certaines souches de micro-organismes du système digestif. A titre d’exemple, ils limitent le développement des bactéries : Clostridium acetobutylicum , Escherichia Coli , Streptococcus cremoris, Lactococcus lactis et cremoris, et les souches Salmonella , alors que les souches Lactobacillus et Streptococcus bovis sont moins affectées par ces derniers.
Cependant à l’image de l’acide butyrique, ces composés dérivés possèdent une forte odeur de beurre rance qui complique leur production et leur stockage.
Parmi ces composés dérivés de l’acide butyrique, le butyrate de sodium présente l’avantage d’être à l’état solide et stable jusqu’à une température supérieure à 250°C. Cependant le butyrate de sodium est sensible aux environnements acides tels que ceux trouvés dans l’estomac, dans lesquels il s’hydrolyse pour former l’acide butyrique qui est dès lors volatil ou sous forme liquide facilitant son absorption au niveau de l’estomac. Ainsi, une absorption orale directe de particules de butyrate de sodium entraîne principalement une dissolution et une absorption dans l’estomac, ce qui limite l’apport de butyrate de sodium dans le tractus intestinal.
Le tractus intestinal est constitué du petit intestin, appelé aussi intestin grêle, et du gros intestin se terminant par le colon. Dans chacune de ces parties, l’environnement évolue et diffère notamment par le pH et la présence d’enzymes. La protection des particules de butyrate de sodium doit permettre une dissolution le long du tractus intestinal et non uniquement une biodisponibilité au niveau du petit intestin. Notamment, il existe le besoin d’une protection permettant une libération entérique des particules de butyrates de sodium dans le gros intestin, en particulier dans le colon.
Le brevet EP 2 352 386 décrit un procédé de préparation de granules contenant des particules de butyrate de sodium dans une matrice de matière grasse dans lequel du sulfate de calcium est incorporé dans la matrice afin de favoriser la résistance gastrique de la granule.
Le brevet EP 2727472 enseigne un procédé de préparation de granules de particules de butyrate dans une matière grasse par extrusion, qui implique ensuite l’enrobage d’une couche de protection gastrique.
La demande PCT WO 2018/033935 décrit un procédé par pulvérisations successives afin d’obtenir une granule multicouche de butyrate de sodium, d’acide gras et de minéraux traversant la barrière gastrique des ruminants.
Il existe un besoin de protéger les particules de butyrate de sodium de l’environnement acide de l’estomac pour qu’elles traversent la barrière gastrique tout en conservant leur biodisponibilité le long du tractus intestinal.
Aussi, un des buts de la présente invention est de fournir des granules comprenant des particules de butyrate de sodium protégées dans une matrice de matière grasse, présentant une résistance gastrique leur conférant une protection dans Testomac et leur permettant une libération prolongée dans le tractus intestinal.
Un autre but de l’invention est de fournir une population de granules comprenant des particules de butyrate de sodium, sous la forme de poudres stables, aisément manipulables et adaptées à l’application à laquelle lesdites granules sont destinées.
Un autre but de l’invention est de fournir un procédé de préparation de granules comprenant des particules de butyrate de sodium, ayant des propriétés de résistance gastrique et de libération intestinale appropriée.
Un autre but de l’invention consiste à fournir une composition alimentaire animale ou humaine comprenant de telles granules.
INVENTION
La présente invention concerne une granule comprenant :
- des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans G estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal.
Les Inventeurs ont de façon surprenante et inattendue mis en évidence qu’une granule comprenant des particules de butyrate de sodium encapsulées dans une matrice de matière grasse contenant des acides gras et obtenue dans des conditions spécifiques de préparation, conserve sa morphologie dans les milieux de digestions gastrique et entériques. Il en résulte une résistance structurelle de la matrice, après des tests in vitro de digestions simulant l’environnement de l’estomac, du petit intestin et du gros intestin, cette résistance structurelle permettant une résistance gastrique des particules de butyrate de sodium dans l’estomac et une libération prolongée des particules de butyrate de sodium le long du tractus intestinal.
La résistance gastrique et la libération prolongée sont améliorées par rapport aux granules de l’art antérieur. Ainsi, un produit commercialisé par Adisseo de référence ERP80 correspondant au produit commercial Adimix®précision, présente un relargage de butyrate de sodium de 85% à la seule étape de simulation gastrique, une autre granule de butyrate encapsulé commercialisée par Novation sous le nom commerciale de Butirex C4 présente une libération totale du butyrate dans l’estomac.
Par « digestion gastrique », on entend la dégradation des produits ingérés dans l’estomac par l’acidité gastrique et les sucs gastriques.
La digestion gastrique peut être simulée in vitro par une solution présentant une composition proche du fluide gastrique.
Le fluide gastrique (ou suc gastrique) sécrété par l'estomac, contient des agents comme l'acide chlorhydrique et certaines enzymes, comme la pepsine qui lyse les protéines.
De façon générale, les conditions gastriques peuvent être simulées par une solution comprenant de l'eau maintenue à un pH acide compris entre 1 et 4 et une enzyme protéolytique par exemple de type pepsine, ladite enzyme étant présente en une teneur allant de 0,025 à 2,5% en poids, par rapport au poids total de la solution.
La pepsine dégrade les protéines du bol alimentaire en hydrolysant les liaisons peptidiques des acides aminés.
Le test in vitro de simulation de digestion gastrique utilisé est adapté de la méthode de Boisen (Boisen et al., Animal Feed Science Technology 68 (1997), 277-286). Ce test consiste à incuber une quantité de granules, par exemple lg, dans une solution à pH =2 en présence de pepsine, par exemple 25mg, pendant 2 heures à 39°C simulant l’environnement gastrique.
Par « digestions entériques », on entend la digestion entérique dans le petit intestin et celle dans le gros intestin.
Par « digestion entérique dans le petit intestin », on entend la dégradation des produits ingérés dans l’environnement du petit intestin.
De façon générale, la digestion entérique dans le petit intestin est simulée in vitro par une solution présentant une composition proche du fluide présent dans le petit intestin, notamment comprenant de la pancréatine.
La pancréatine est une enzyme issue du suc pancréatique.
Le test in vitro de simulation de digestion entérique dans le petit intestin utilisé est adapté de la méthode de Boisen. Ce test consiste à incuber une quantité de granules, par exemple lg, dans une solution à pH = 6,8 en présence de pancréatine, par exemple à 100 mg, pendant 4 heures à 39°C simulant l’environnement entérique du petit intestin.
Par « digestion entérique dans le gros intestin », on entend la dégradation des produits ingérés dans l’environnement entérique du gros intestin.
La digestion entérique dans le gros est simulée in vitro par une solution présentant une composition proche du fluide présent dans le gros intestin, notamment comprenant de la lipase. La lipase est une enzyme digestive sécrétée par le pancréas.
Le test in vitro de simulation de digestion entérique dans le gros intestin utilisé est adapté de la méthode de Boisen. Ce test consiste à incuber une quantité de granules, par exemple lg, dans une solution à pH = 7 en présence de lipase, par exemple 100 mg, pendant 18 heures à 39°C simulant l’environnement entérique du gros intestin.
Par « morphologie de la granule » on entend la forme extérieure de la granule.
Les inventeurs ont de façon surprenante observé qu’après les tests de digestions adaptés selon la méthode de Boisen, les granules de l’invention maintiennent leur morphologie.
Le maintien de la morphologie des granules indique que la structure de la matrice de matière grasse des granules est conservée pour les trois tests simulant les digestions, gastrique et entériques.
Par « résistance gastrique », on entend une résistance à la dégradation de granules dans l’environnement gastrique. Cette « résistance gastrique est généralement déterminée par la quantité résiduelle du butyrate de sodium dans la granule après simulation du passage gastrique, par exemple pendant deux heures en milieu fluide gastrique. Par « libération prolongée », on entend une libération progressive du butyrate de sodium de sa matrice de matière grasse encapsulante le long du tractus digestif, généralement par digestion ou solubilisation de la matrice de matière grasse encapsulante par les enzymes digestives, les sels biliaires ou les microorganismes.
Cette « libération prolongée » est généralement déterminée par la quantité libérée du butyrate de sodium par les granules après simulation du passage entérique, par exemple pendant quatre heures dans un fluide simulant le petit intestin et pendant 18 heures dans un fluide simulant le gros intestin.
L’analyse morphologique des granules peut être réalisée par observation à l’aide d’un microscope optique ou électronique, de préférence à l’aide d’un microscope électronique à balayage.
Selon un mode de réalisation avantageux, La présente invention concerne une granule comprenant :
- des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans G estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal et dans laquelle le taux d’ acide butyrique est inférieur à 5%, en particulier inférieur à 2% en particulier inférieur à 1% , en particulier inférieur à 0,5%, préférentiellement inférieur à 0,1% de la quantité totale du butyrate de sodium
L’acide butyrique pouvant être présent dans la granule provient de l’hydrolyse du butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux de protection gastrique (TRC 1) du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 50%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux de protection gastrique (TRC 1) du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 65%. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux de protection gastrique (TRC 1) du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 70%.
On entend également par « supérieur ou égal à 50% », les gammes suivantes : de 50% à 55% ; de 55% à 60%, de 60% à 65% ; de 65 à 70% ; de 70% à 75% ; de 75% à 80% ; de 80% à 85% ; de 85% à 90%, de 90% à 95% et de 95% à 100%.
On entend également par « supérieur ou égal à 65% », les gammes suivantes : de 60% à 65% ; de 65% à 70% ; de 70% à 75% ; de 75% à 80% ; de 80% à 85% ; de 85% à 90%, de 90% à 95% et de 95% à 100%.
On entend également par « supérieur ou égal à 70% », les gammes suivantes : de 70% à 75% ; de 75% à 80% ; de 80% à 85% ; de 85% à 90%, de 90% à 95% et de 95% à 100%.
On entend par « taux de protection gastrique TRC1 » la quantité relative de butyrate de sodium protégée de la digestion gastrique après le test in vitro d’incubation dans l’environnement gastrique adapté selon la méthode de Boisen décrit ci-dessus. Il correspond à un pourcentage de butyrate de sodium protégé lors de la digestion gastrique et qui est disponible pour être libéré dans le tractus intestinal.
Le taux de protection gastrique TRC1 du butyrate de sodium est calculé après le test in vitro d’incubation dans l’environnement gastrique décrit ci-dessus, selon la formule suivante :
Qt - Qd
TRC1 =
Qt dans laquelle Qt représente la quantité totale initiale de butyrate de sodium et Qd représente la quantité dissoute de butyrate de sodium lors de la digestion gastrique. Le taux de protection gastrique TRC1 est défini par le rapport entre la quantité de butyrate de sodium retenue dans la granule et la quantité totale initiale de butyrate de sodium de la granule.
La quantité de butyrate retenue est évaluée en soustrayant de la quantité totale initiale de butyrate de sodium Qt, la quantité dissoute de butyrate de sodium en solution Qd après le test in vitro d’incubation dans l’environnement gastrique décrit ci-dessus.
La quantité dissoute de butyrate de sodium en solution est obtenue par des techniques d’analyse quantitatives connues de l’Homme du métier telle que la GC-MS ou des dosages colorimétriques, par exemple utilisant le cristal violet.
A titre de comparaison, les produits de l’art antérieur tel que Adimix® précision, commercialisé sur le marché, conduisent à un taux de protection gastrique mesuré de 15 %. Le produit divulgué dans EP 2 352 386 reporte une protection gastrique de 61%. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium sur toute la longueur du tractus intestinal, le taux de libération entérique TRC2 du butyrate de sodium dans le petit intestin étant supérieur ou égal à 25%, le taux de libération entérique TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin étant supérieur ou égal à 50%.
On entend également par « supérieur ou égal à 25% », les gammes suivantes : de 25% à 30% ; de 30% à 35% ; de 35% à 40% ; de 40% à 45% ; de 45% à 50% ; de 50% à 55% ; de 55% à 60%, de 60% à 65% ; de 65% à 70% ; de 70% à 75% ; de 75% à 80% ; de 80% à 85% ; de 85% à 90%, de 90% à 95% et de 95% à 100%.
Lesdits taux de libérations entériques TRC2 et TRC3 sont analysés après les tests in vitro de digestions entériques adaptés selon la méthode de Boisen simulant les environnements entériques décrits ci-dessus.
On entend par « taux de libération TRC2 » la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du petit intestin décrit ci-dessus, adapté selon la méthode de Boisen. Ce taux TRC2 caractérise la quantité libérée et disponible de butyrate de sodium lors de la digestion entérique dans le petit intestin.
Le taux de libération TRC2 du butyrate de sodium est calculé après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du petit intestin décrit ci-dessus, selon la formule suivante :
Qd
TRC 2 = - Qt dans laquelle Qt représente la quantité totale initiale de butyrate de sodium et Qd représente la quantité dissoute de butyrate de sodium lors de la digestion entérique dans le petit intestin.
Il est défini par le rapport entre la quantité de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution de la granule et la quantité totale initiale de butyrate de sodium de la granule.
A titre de comparaison, le produit de l’art antérieur Adimix®précision permet une libération entérique TRC2 de 87%.
On entend par « taux de libération TRC3 » la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du gros intestin décrit ci-dessus, adapté selon la méthode de Boisen. Ce taux TRC3 caractérise la quantité libérée et disponible de butyrate de sodium lors de la digestion entérique dans le gros intestin.
Le taux de libération TRC3 du butyrate de sodium est calculé après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du gros intestin décrit ci-dessus. Il est défini par le rapport entre la quantité de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution de la granule et la quantité totale de butyrate initiale de sodium de la granule.
La quantité dissoute de butyrate de sodium en solution est obtenue par des techniques d’analyse quantitatives connues de l’Homme du métier telle que la GC-MS ou des dosages par colorimétrie.
La libération prolongée peut être caractérisée en déterminant les taux de libérations entériques TRC2 et TRC3.
Les taux TRC2 et TRC3 permettent une comparaison de la capacité de libération des particules de butyrate de sodium avec les produits de l’art antérieur.
Un taux TRC2 supérieur à 25% indique une libération de 25% de la quantité totale initiale du butyrate de sodium de la granule dans l’environnement entérique du petit intestin.
Un taux TRC3 supérieur à 50 % indique une libération de 50% de la quantité totale initiale du butyrate de sodium de la granule dans l’environnement entérique du gros intestin.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux de libération TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin est supérieur ou égal à 60%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux de libération TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin est supérieur ou égal à 70%.
A titre de comparaison, le produit de l’art antérieur Adimix®precision permet une libération entérique TRC3 de 79%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux de protection gastrique (TRC1) du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 50%, en particulier à 65%, de préférence à 70%, et/ou présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium sur toute la longueur du tractus intestinal, le taux de libération entérique TRC2 du butyrate de sodium dans le petit intestin étant supérieur ou égal à 25%, le taux de libération entérique TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin étant supérieur ou égaux respectivement à 50%, en particulier supérieur ou égal à 65%, de préférence supérieur ou égal à 70%.
Selon un mode de réalisation avantageux, l’invention concerne une granule comprenant : des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal et dans laquelle le taux de protection gastrique (TRC1) du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 50%, en particulier à 65%, de préférence à 70%, le taux de protection gastrique TRC1 étant la quantité relative de butyrate de sodium protégée de la digestion gastrique après le test in vitro d’incubation dans l’environnement gastrique adapté selon la méthode de Boisen et/ou présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium sur toute la longueur du tractus intestinal, dans laquelle le taux de libération entérique TRC2 du butyrate de sodium dans le petit intestin est supérieur ou égal à 25%, le taux de libération TRC2 étant la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du petit intestin, adapté selon la méthode de Boisen, le taux de libération entérique TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin est supérieur ou égal respectivement à 50%, en particulier supérieur ou égal à 65%, de préférence supérieur ou égal à 70%, le « taux de libération TRC3 » étant la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du gros intestin, adapté selon la méthode de Boisen. Selon un mode de réalisation avantageux, l’invention concerne une granule comprenant : des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans G estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal et dans laquelle le taux de protection gastrique (TRC1) du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 50%, en particulier à 65%, de préférence à 70%, le taux de protection gastrique TRC1 étant la quantité relative de butyrate de sodium protégée de la digestion gastrique après le test in vitro d’incubation dans l’environnement gastrique adapté selon la méthode de Boisen et/ou présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium sur toute la longueur du tractus intestinal, dans laquelle : le taux de libération entérique TRC2 du butyrate de sodium dans le petit intestin est supérieur ou égal à 25%, le taux de libération TRC2 étant la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du petit intestin, adapté selon la méthode de Boisen, le taux de libération entérique TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin est supérieur ou égal respectivement à 50%, en particulier supérieur ou égal à 65%, de préférence supérieur ou égal à 70%, le « taux de libération TRC3 » étant la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du gros intestin, adapté selon la méthode de Boisen et dans laquelle le taux d’ acide butyrique est inférieur à 5%, en particulier inférieur à 2% en particulier inférieur à 1% , en particulier inférieur à 0,5%, préférentiellement inférieur à 0,1% de la quantité totale du butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant plus de 12 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone, de préférence contenant 12, 14, 16, 18, 20 et 22 atomes de carbones, encore plus préférentiellement 16 et 18 atomes de carbones.
On entend par « C16 » un acide gras contenant une chaîne de 16 atomes de carbones.
De la même, on entend par « Cl 8 » un acide gras contenant une chaîne de 18 atomes de carbones.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, en particulier à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse.
On entend également par « supérieure ou égale à 70% », les gammes suivantes : de 70% à 75% ; de 75% à 80% ; de 80% à 85% ; de 85% à 90%, de 90% à 95% et de 95% à 100%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le ratio en poids des acides gras C16 /Cl 8 est de 0,7 à 1,7. On entend également par « de 0,7 à 1,7 », les gammes suivantes : de 0,7 à 0,8 ; de 0,8 à 0,9 ; de 0,9 à 1,0 ; de 1,0 à 1,1 ; de 1,1 à 1,2 ; de 1,2 à 1,3 ; de 1,3 à 1,4 ; de 1,4 à 1,5 ; de 1,5 à 1,6 ; de 1,6 à 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule dans laquelle la matière grasse comprend :
- de 40% à 65% d’acide gras C16
- et de 30 % à 60 % d’acide gras Cl 8, dans laquelle la somme des pourcentages d’acide gras C16 et Cl 8 est inférieure à 1.
On entend également par « de 40% à 65% », les gammes suivantes : de 40% à 45% ; de 45% à 50% ; de 50% à 55% ; de 55% à 60% et de 60% à 65%.
On entend également par « de 30% à 60% », les gammes suivantes : de 30% à 35% ; de 35 à 40% ; 40% à 45% ; de 45% à 50% ; de 50% à 55% et de 55% à 60%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule dans laquelle le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 1,0 à 1,7 ; en particulier 1,1 ou 1,6 ou 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule dans laquelle la matière grasse comprend :
- de 50% à 60% d’acide gras C16
- et de 30 % à 45 % d’acide gras Cl 8, dans laquelle la somme des pourcentages d’acide gras C16 et Cl 8 est inférieure à 1. De préférence, la matière grasse de la granule comprend 57% d’acides gras C16 et 36% d’acide gras C18.
De préférence, la matière grasse de la granule comprend 59% d’acides gras C16 et 35% d’acide gras C18.
De préférence, la matière grasse de la granule comprend 55% d’acides gras C16 et 41% d’acide gras C18.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule de l’invention, dans laquelle le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 0,7 à 1,0 ; en particulier 0,8 ou 0,9.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule dans laquelle la matière grasse comprend :
- de 40% à 50% d’acide gras C16
- et de 50 % à 60 % d’acide gras Cl 8, dans laquelle la somme des pourcentages d’acide gras C16 et Cl 8 est inférieure à 1.
De préférence, la matière grasse de la granule comprend 44% d’acides gras C16 et 54% d’acide gras C18.
De préférence, la matière grasse de la granule comprend 46% d’acides gras C16 et 52% d’acide gras C18.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant plus de 12 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, lesdits acides gras en C16 et Cl 8 étant notamment à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse, le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 étant notamment de 0,7 à 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la morphologie est sphérique.
Par « morphologie sphérique », on entend au sens de la présente invention, une morphologie régulière avec un facteur de forme proche de 1.
Par « facteur de forme », on entend au sens de la présente invention, le rapport entre la taille de l'axe de plus grande dimension, dit axe principal, et la taille de l'axe de plus petite dimension, dit axe secondaire, de la granule. Une particule est considérée comme sphérique à partir d’un rapport axe principal sur axe secondaire inférieur à 1,1. L’analyse peut être effectuée par des outils de type reconnaissance de forme, par analyse d’image, par exemple avec le logiciel ELLIX de Microvision Instruments, en version 6.0.2. Il permet une mesure de taille, de circularité et d'orientation des particules et peut être employé pour caractériser la sphéricité. Ce logiciel d'exploitation est couplé à une caméra pour les captures d'image.
La sphéricité de la granule lui confère des propriétés de compactage de poudre permettant un stockage et un transport plus aisés.
La sphéricité de la granule permet aussi de minimiser, la surface d’échange des granules avec l’extérieur permettant une limitation des dégradations.
En particulier, avantageusement la morphologie sphérique des granules de l’invention permet une surface d’échange inférieure à celle d’une granule de morphologie allongée ou ovoïde de même volume. Ainsi la granule sphérique de l’invention permet de minimiser par une limitation de la surface d’échange la dégradation par les sucs gastriques ou entériques de l’estomac et de l’intestin et de conserver son intégrité structurale permettant une libération prolongée le long le tractus intestinal.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la matrice ne comprend pas de minéral. L’absence de minéraux dans la matrice présente un avantage en termes de coûts.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la matrice comprend un minéral ou plusieurs minéraux. Par « minéral » on entend une substance inorganique.
Les minéraux peuvent présenter plusieurs fonctions. Ils peuvent être utilisés dans un procédé en tant que buffer. Ils peuvent aussi être incorporés pour générer ou améliorer les propriétés des granules.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la matrice comprend un pourcentage en minéral de 2% à 10% en poids total de la granule.
On entend également par « de 2% à 10% », les gammes suivantes : de 2% à 3% ; de 3% à 4% ; de 4% à 5% ; de 5% à 6% ; de 6% à 7% ; de 7% à 8% ; de 8% à 9% ; de 9 à 10%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ledit minéral est choisi parmi le carbonate de calcium, le phosphate tricalcique (TCP), le sulfate de calcium, le silicate de calcium, le sulfate de magnésium, le carbonate de magnésium, le phosphate d’aluminium, le carbonate de cobalt, le carbonate de zinc et leur mélange.
De façon surprenante, en contradiction avec le brevet EP 2 352 386, les particules obtenues avec la présente invention contenant du sulfate de calcium présentent une protection gastrique (TRC1) de 71 et 73% en comparaison d’une protection de 15% pour le produit Adimix® précision.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ledit minéral est le phosphate tricalcique (TCP), en particulier à une teneur de 2% à 10% en poids total de la granule.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, ladite granule comprenant ou ne comprenant pas du sulfate de calcium, en particulier ladite granule comprenant du sulfate de calcium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ledit minéral est le sulfate de calcium, en particulier à une teneur de 2% à 10% en poids total de la granule.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la matrice comprend un minéral ou plusieurs minéraux, en particulier à un pourcentage en minéral de 2% à 10% en poids total de la granule, de préférence ledit minéral étant choisi parmi le carbonate de calcium, le phosphate tricalcique, le sulfate de calcium, le silicate de calcium, le sulfate de magnésium, le carbonate de magnésium, le phosphate d’aluminium, le carbonate de cobalt, le carbonate de zinc et leur mélange, en particulier le phosphate tricalcique et le sulfate de calcium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend :
- de 40% à 80% en poids de matière grasse,
- et de 20% à 60% en poids de butyrate de sodium,
On entend également par « de 40% à 80% », les gammes suivantes : de 40% à 50% ; de 50% à 60% ; de 60% à 70% ; de 70% à 80%.
On entend également par « de 20% à 60% », les gammes suivantes : de 20% à 30% ; de 30% à 40% ; de 40% à 50% ; de 50% à 60%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend :
- de 50% à 70% en poids de matière grasse, - et de 30% à 50% en poids de butyrate de sodium.
On entend également par « de 30% à 70% », les gammes suivantes : de 30% à 40% ; de 40% à 50% ; de 50% à 60% ; de 60% à 70%.
On entend également par « de 30% à 50% », les gammes suivantes : de 30% à 35% ; de 35% à 40% ; de 40% à 45% ; de 45% à 50%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend 80% en poids de matière grasse et 20% en poids de butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend 70% en poids de matière grasse, 10% en poids de minéraux et 20% en poids de butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend 70% en poids de matière grasse et 30% en poids de butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend 60% en poids de matière grasse, 10% en poids de minéraux et 30% en poids de butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend 50% en poids de matière grasse et 50% en poids de butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la matière grasse est choisie dans le groupe constitué de l’huile de palme hydrogénée, l’huile de tournesol hydrogénée, l’huile de colza hydrogénée, la cire d’abeilles, la cire de candelilla, la cire de carnauba, la stéarine de palme, l’acide stéarique ou leur mélange.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle la matière grasse est de l’huile de palme hydrogénée. L’huile de palme hydrogénée peut être commercialement disponible et provenir par exemple de Mosselman s. a. (Belgique) ou de ADM-SIO (France).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule comprend :
- de 40% à 80% en poids de matière grasse, de préférence de 50% à 70%,
- et de 20% à 60% en poids de butyrate de sodium, de préférence de 30% à 50%, et dans laquelle la matière grasse est choisie en particulier dans le groupe constitué de l’huile de palme hydrogénée, l’huile de tournesol hydrogénée, l’huile de colza hydrogénée, la cire d’abeilles, la cire de candelilla, la cire de carnauba, la stéarine de palme, l’acide stéarique ou leur mélange.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite matrice comprend des bulles d’air à l’intérieur de la granule.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, ladite granule ne contenant pas d’émulsifiant.
On entend par « émulsifiant » un additif permettant de créer une émulsion stable et homogène. Les émulsifiants à éviter sont par exemples les polyéthylènes glycols (PEG), les polysorbates (Tween 20 ou 80), les lécithines de tournesol, de soja ou de colza, les mono et diglycérides d’acides gras.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dépourvue d’odeur désagréable.
Par « odeur désagréable » on entend une libération de molécules malodorantes dans l’air.
Par « dépourvue d’odeur désagréable » on entend une libération, notamment d’acide butyrique, à des teneurs faibles n’incommodant pas l’utilisateur lors de la production, la manipulation ou le stockage des granules.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule ne comprend pas de couche d’enrobage externe supplémentaire de protection. La granule selon l’invention présente l’avantage de ne pas nécessité d’incorporer une couche de protection gastrique ou une couche de protection contre leur dégradation par l’air. En effet, l’acide butyrique, entraînant une forte d’odeur rance qui complique leur manipulation et leur stockage, n’est pas libéré par les granules de l’invention, compte tenu de leur structure. La stabilité des granules présente aussi un avantage en termes de sécurité. En effet, la règlementation REACH (CE n° 1907/2006) recommande un seuil d’exposition pour les travailleurs de 36,8 mg/m3. En ce qui concerne le stockage des produits, il est à noter que l’acide butyrique présente une limite inférieure d’explosivité de 2% en volume, soit 2000 ppm. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux d’acide butyrique libre est inférieur à 5%, en particulier inférieur à 2% en particulier inférieur à 1%, en particulier inférieur à 0,5%, préférentiellement inférieur à 0,1%. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux d’acide butyrique libre est nul.
On appelle par « taux d’acide butyrique libre », le taux d’acide butyrique sous forme libre présente dans la granule. Ce taux peut être déterminer par extraction d’une granule après broyage dans un solvant organique tel que l’hexane dans lequel l’acide butyrique est soluble et dans lequel le butyrate de sodium est insoluble. La quantité d’acide butyrique extraite dans le solvant organique peut être déterminée par des techniques d’analyse telle que la chromatographie en phase gazeuse. Le taux d’acide butyrique libre est défini par le rapport entre cette quantité molaire extraite d’acide butyrique et la quantité molaire total initiale de butyrate de sodium et d’acide butyrique de la granule.
On entend par « inférieure à 5% », les gammes suivantes inférieures à 5%, à 4% à 3%, à 2%, à 1%.
On entend par « inférieure à 0,5% », les gammes suivantes inférieures à 0,5% ; à 0,4% ; à 0,3% ; à 0,2% ; à 0,1%.
On entend par « inférieure à 0,1% », les gammes suivantes inférieures à 0,1% ; à 0,09% ; à 0,08% ; à 0,07% ; à 0,06% ; à 0,05% ; à 0,04 % ; à 0,03% ; à 0,02%, à 0,01%, à 0,001%.
On entend par « taux nul », un taux non détectable par une analyse par chromatographie en phase gazeuse.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une granule telle que définie précédemment, dans laquelle le taux d’estérification est inférieur à 15 %, de préférence inférieure à 10 %, en particulier inférieur à 1,0%
On appelle « taux d’estérification », le taux d’acide butyrique lié aux acides gras ou aux triglycérides d’acide gras. Ce taux est défini comme le rapport entre la quantité molaire d’acide butyrique lié et la quantité molaire initiale totale de butyrate.
Ce taux peut être déterminé par dosage inverse par chromatographie ionique après broyage de la granule et extraction à l’eau. En effet, la chromatographie ionique permet de déterminer la quantité totale de butyrate de sodium et d’acide butyrique, sans distinction entre la forme acide et la forme basique, ceci étant dû à l’extraction en phase aqueuse. Le butyrate de sodium peut en présence d’acide gras ou de triglycéride d’acide gras former par estérification des esters d’acide butyrique. Ces esters ne présentent pas le même spectre en chromatographie ionique que le butyrate de sodium et l’acide butyrique. On entend par « inférieure à 15% », les gammes suivantes inférieures à 15%, à 14%, à 13%, à 12%, à 11%, à 10%, à 9%, à 8%, à 7%, à 6%, à 5%, à 4%, à 3%, à 2%, à 1%.
On entend par « inférieure à 1,0% », les gammes suivantes inférieures à 0,9% ; à 0,8% ; à 0,7% ; à 0,6% ; à 0,5% ; à 0,4% ; à 0,3% ; à 0,2% ; à 0,1%.
L’analyse du produit Admix@precision indique la présence d’un taux d’estérification supérieur à 16%. La présence d’ester d’acide butyrique dans Admix@precision est confirmé par des analyses de changement de phase en milieu basique permettant de saponifier le butyrate lié aux acides gras et de le libérer.
La forme de l’acide butyrique, à savoir sous forme d’acide butyrique libre, sous forme de butyrate de sodium ou sous forme d’ester dans lequel il est lié à des acides gras ou des triglycérides d’acides gras, est un des facteurs permettant de déterminer sa biodisponibilité dans le tractus intestinal.
L’invention concerne également une population de granules, lesdites granules étant telles que définies précédemment.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la taille granulométrique des granules varie de 200 pm à 1,5 mm, de préférence de 400pm à 1000 pm, de préférence 600 à 800 pm. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la moyenne granulométrique Dv(0,5) est de 600 à 800 pm, en particulier de 630 pm.
La mesure de la granulométrie moyenne Dv(0,5) du produit Adimix@précision est environ de 990 pm.
Par moyenne granulométrique Dv(0,5), on entend le diamètre granulométrique moyen, tel que 50% des granules de ladite population ayant un diamètre supérieur au dit diamètre moyen et 50% des particules de ladite composition ayant un diamètre inférieur au dit diamètre moyen. En ce qui concerne les particules ovoïdes, le diamètre moyen prend en considération la largeur et la longueur des particules.
Le diamètre granulométrique moyen peut être mesuré par diffraction laser ou par tamisage. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la taille moyenne des particules de butyrate de sodium varie de 50 à 1200 pm, en particulier de 100 à 800 pm, de préférence de 200 à 300 pm. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle les particules de butyrate de sodium sont sous forme de grains compactés.
Par « grains compactés », on entend des grains formés par le compactage de poudre fine de butyrate de sodium à l’aide de matériel de type compacteur granulateur, par exemple Alexanderwerk WP120.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la valeur SP AN des granules est inférieure ou égale à 1,0 ; en particulier inférieure ou égale à 0,8 ; de préférence inférieure ou égale à 0,5 ; ladite valeur SP AN étant calculée selon la formule suivante :
£>(90%) - £>(10%) PA N _ _ _
£>(50%) dans laquelle D(90%), D(50%) et D(10%) représentent les diamètres pour lesquels respectivement 90%, 50% et 10% de la population des granules possède un diamètre inférieur à cette valeur.
La valeur SP AN d’une population de granules est un indice de dispersion de la taille des granules dans la population.
Dans le cas d’une valeur de SP AN inférieure à 0,5, ladite population est considérée comme monodisperse.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la population de granules formant une poudre possède un indice d’écoulement de 4 à 7 [indice FlodexTM], en particulier de 4 ou 5. La méthode Flodex® (Dow-Lepetit) mesure la fluidité (ou aptitude à l’écoulement) d’une poudre. Un échantillon est placé dans un cylindre lisse ayant des orifices circulaires de différentes tailles (allant de 4 à 34) dans le fond. Les orifices sont obturés pendant le remplissage. Une fois la quantité totale de poudre introduite, les orifices sont ouverts. Une poudre ayant une bonne fluidité s’écoule à travers un orifice de petite section, tandis qu’une poudre ayant une mauvaise fluidité requiert un orifice de grande section pour quitter le cylindre. L’indice de fluidité FlodexTM est égal au diamètre, en millimètres, du plus petit orifice par lequel la poudre est tombée trois fois de manière consécutive.
Un indice d’écoulement de 4 à 7 est considéré comme indiquant un excellent écoulement.
Un indice d’écoulement de 8 à 12 est considéré comme indiquant un bon écoulement.
Un indice d’écoulement de 14 à 18 est considéré comme indiquant un écoulement moyen. Un indice d’écoulement de 20 à 28 est considéré comme indiquant un écoulement passable.
Un indice d’écoulement de 28 à 34 est considéré comme indiquant un mauvais écoulement. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la densité apparente de la population de granules est de 0,45 à 0,65 g/cm3.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la densité tassée de la population de granules est de 0,50 à 0,71 g/cm3.
La mesure de la densité apparente et de la densité tassée est réalisée selon la norme AFNOR NF V 04-344.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle la valeur de reprise d’humidité est de 3% à 10% après 24 heures, en particulier de 5 à 10%.
La mesure de la reprise d’humidité est réalisée dans un dessiccateur étanche, maintenu à une humidité relative de 75% par une solution saturée en NaCl, et maintenu à 25°C. 2 g de poudre sont pesés dans une coupelle préalablement tarée.
La coupelle est maintenue dans cette atmosphère à humidité contrôlée pendant une durée de 24 heures. La reprise d’humidité est mesurée toutes les heures pendant 5 heures puis à 24 heures. La reprise d’humidité est mesurée en % de reprise d’humidité par rapport à l’humidité de départ.
La reprise d’humidité traduit le caractère hygroscopique d’une poudre, ou la capacité d’une poudre à capter l’eau, pour ensuite se solubiliser. Par extension, cette méthode indique indirectement la vitesse de solubilisation des composés d’une poudre.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment,
• dans laquelle la taille granulom étriqué des granules varie de 200 pm à 1,5 mm, de préférence de 400pm à 1000 pm, de préférence 600 à 800 pm, et en particulier dans laquelle la taille des particules de butyrate de sodium varie de 50 à 1200 pm, en particulier de 200 à 300 pm, ou dans laquelle la valeur SP AN des granules est inférieure ou égale à 1 ; en particulier inférieure ou égale à 0,8 ; de préférence inférieure ou égale à 0,5 ; ladite valeur SP AN étant calculée selon la formule suivante : £>(90%) - £>(10%)
SPAN = D(50%) dans laquelle D(90%), D(50%) et D(10%) représentent les diamètres pour lesquels respectivement 90%, 50% et 10% de la population des granules possède un diamètre inférieur à cette valeur,
• ou dans laquelle la population de granules formant une poudre possède un indice d’écoulement de 4 à 7 [indice FlodexTM], en particulier 4 ou 5,
• ou dans laquelle la valeur de reprise d’humidité est de 3 à 10%, en particulier de 5 à 10%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle au moins 90% en poids des granules a une morphologie sphérique.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dépourvue d’odeur.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une population de granules telle que définie précédemment, dans laquelle ladite granule ne comprend pas de couche d’enrobage externe supplémentaire de protection. La population de granules selon l’invention présente l’avantage d’une stabilité vis-à-vis de la dégradation dans l’air, sans l’utilisation d’une couche protectrice, permettant ainsi d’être manipulée et stockée sans incommodation par l’odeur.
L’invention concerne également un procédé de préparation d’une population de granules comprenant :
- des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras, encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans G estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal ledit procédé comprenant : - une étape de préparation d’un mélange des particules de butyrate de sodium à l’état solide dans le liquide de ladite matière grasse à l’état fondu pour obtenir une suspension
- une étape de formation des granules à partir de ladite suspension, éventuellement ultérieurement solidifiée sous forme d’une dispersion de particules dans la matière grasse cristallisée, dans lequel la viscosité de la suspension constituée du mélange des particules de butyrate de sodium dans le liquide fondu de la matière grasse avant la susdite étape de formation des granules est inférieure à 8 000 mPa.s, de préférence inférieure à 5 000 mPa.s, plus préférentiellement inférieure à 2 500 mPa.s, en particulier de 10 à 8 000 mPa.s.
La viscosité est mesurée à l’aide d’un viscosimètre Brookfield digital DV-E comme suit : la viscosité est analysée en introduisant une quantité de 10 ml de produit à analyser dans la chambre de mesure thermostatée du viscosimètre Brookfield digital DV-E. Le viscosimètre est configuré avec un cylindre coaxial dans la chambre de mesure thermostatée, en utilisant un mobile tournant référence S31. La température de mesure de la viscosité est de 85°C, maintenue par un bain-Marie thermostaté. La viscosité est déterminée pour une vitesse de rotation du mobile de 10 rpm.
Les Inventeurs ont observé une augmentation de la viscosité de la matière grasse liquide lors de l’introduction des particules de butyrate de sodium dans la matière grasse liquide lors de l’étape de préparation de la suspension du procédé. A une viscosité inférieure à 8000 mPa.s, il est possible d’obtenir des granules selon l’invention présentant les propriétés de protection gastrique et de libération prolongée entérique reportées précédemment dans la description de l’invention.
On entend également par « de 10 à 8 000 mPa.s », les gammes suivantes : de 10 à 100 mPa.s ; de 10 à 200 mPa.s; de 10 à 300 mPa.s ; de 10 à 500 mPa.s ; de 10 à 1 000 mPa.s ; de 10 à 1500 mPa.s ; de 10 à 2000 mPa.s ; de 10 à 2500 mPa.s ; de 10 à 3000 mPa.s ; de 10 à 4000 mPa.s ; de 10 à 5000 mPa.s ; de 10 à 6000 mPa.s ; de 10 à 7000 mPa.s ; de 10 à 8000 mPa.s.
La viscosité de la suspension constituée du mélange des particules de butyrate de sodium dans le liquide fondu de la matière grasse avant la susdite étape de formation des granules peut être inférieure à 8 000 mPa.s, à 7000 mPa.s, à 6000 mPa.s, à 5000 mPa.s, à 4000 mPa.s, à 3000 mPa.s, à 2500 mPa.s, à 2000 mPa.s, à 1500 mPa.s, à 1000 mPa.s, à 900 mPa.s, à 800 mPa.s, à 700 mPa.s, à 600 mPa.s, à 500 mPa.s, à 400 mPa.s, à 300 mPa.s, à 250 mPa.s, à 200 mPa.s. Dans un mode préféré du procédé de l’invention, le mélange est maintenu sous forme de la susdite suspension pendant un temps inférieur ou égal à 15 minutes, en particulier pendant un temps de 2 secondes à 10 minutes. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé dans lequel la température de la matière grasse à l’état fondu sous forme liquide est à une température supérieure de 5°C à 30°C au point de fusion de la matière grasse.
On entend également par « de 5°C à 30°C », les gammes suivantes : de 5°C à 10°C ; de 10°C à 15°C, de 15°C à 20°C, de 20°C à 25°C, de 25°C à 30°C.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé dans lequel la température de la matière grasse à l’état fondu sous forme liquide est à une température de 50°C à 120°C, en particulier de 65°C à 110°C, de préférence de 65°C à 95°C.
On entend également par « de 50°C à 120°C », les gammes suivantes : de 50°C à 60°C, de 60°C à 70°C, de 70°C à 80°C, de 80°C à 90°C, de 90°C à 100°C, de 100°C à 110°C, de 110°C à 120°C.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium dans une matière grasse à l’état fondu sous forme liquide, pour obtenir une suspension
- une étape de formation de gouttes à partir de ladite suspension
- une étape de refroidissement des susdites gouttes en granules permettant la solidification de la matière grasse formant une matrice encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium dans une matière grasse à l’état fondu sous forme liquide, en introduisant ladite poudre dans ladite matière grasse à l’état fondu sous forme liquide par des moyens appropriés, en particulier à l’aide d’un mélangeur, pour obtenir une suspension,
- une étape de formation des gouttes par pulvérisation de la susdite suspension,
- une étape de refroidissement desdites gouttes dans une chambre de refroidissement à une température de -20°C à 30°C, en particulier sous flux d’air.
On entend également par « de -20°C à 30°C », les gammes suivantes : de -20°C à -10°C, de - 10°C à 0°C, de 0°C à 10°C, de 10°C à 20°C et de 20°C à 30°C. Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation d’un mélange est réalisée dans un dispositif tel que les mélangeurs statiques ou dynamiques, en particulier les malaxeurs, les extrudeuses, et les mélangeurs sans pièce interne, comme les mélangeurs à ultrason.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation d’un mélange est réalisée dans un mélangeur statique.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation d’un mélange est réalisée dans un mélangeur dynamique.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation d’un mélange est réalisée dans une extrudeuse.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium et de la matière grasse sous forme de poudre, suivie d’une élévation de température dudit mélange pour faire fondre ladite matière grasse contenant les particules de butyrate de sodium pour obtenir une suspension,
- une étape de formation des gouttes de la susdite suspension,
- une étape de refroidissement desdites gouttes dans une chambre de refroidissement à une température de -20°C à 30°C, en particulier sous flux d’air.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation du mélange est réalisée dans une extrudeuse.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation du mélange est réalisée dans une cuve thermostatée de petite dimension d’une capacité de 0,5 à 5 litres.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation du mélange est réalisée dans un mélangeur dynamique comprenant une entrée dans un réacteur pour la matière grasse préalablement fondue à l’état liquide et une entrée pour l’ajout de la poudre de butyrate.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium et de la matière grasse sous forme de poudre, suivie d’une élévation de température dudit mélange pour faire fondre ladite matière grasse contenant les particules de butyrate de sodium pour obtenir une suspension, - une étape de refroidissement de ladite suspension pour obtenir une dispersion de particules dans la matière grasse cristallisée,
- une étape de formation de granulés à partir de ladite dispersion,
- une étape de refroidissement desdites granulés.
Selon un mode de réalisation avantageux, ladite étape de préparation d’un mélange à partir de poudre est réalisée dans une extrudeuse.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment,
• comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium dans une matière grasse à l’état fondu sous forme liquide pour obtenir une suspension,
- une étape de formation de gouttes à partir de ladite suspension,
- une étape de refroidissement des susdites gouttes en granules permettant la solidification de la matière grasse formant une matrice encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium ;
• ou comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium dans une matière grasse à l’état fondu sous forme liquide, en introduisant ladite poudre dans ladite matière grasse à l’état fondu sous forme liquide par des moyens appropriés, en particulier à l’aide d’un mélangeur, pour obtenir une suspension,
- une étape de formation des gouttes par pulvérisation de la susdite suspension,
- une étape de refroidissement desdites gouttes dans une chambre de refroidissement à une température de -20°C à 30°C, en particulier sous flux d’air ;
• ou comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium et de la matière grasse sous forme de poudre, suivie d’une élévation de température dudit mélange pour faire fondre ladite matière grasse contenant les particules de butyrate de sodium, pour obtenir une suspension
- une étape de formation des gouttes de la susdite suspension,
- une étape de refroidissement desdites gouttes dans une chambre de refroidissement à une température de -20°C à 30°C, en particulier sous flux d’air ;
• ou comprenant : - une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium et de la matière grasse sous forme de poudre, suivie d’une élévation de température dudit mélange pour faire fondre ladite matière grasse contenant les particules de butyrate de sodium pour obtenir une suspension,
- une étape de refroidissement de ladite suspension pour obtenir une dispersion de particules dans la matière grasse cristallisée,
- une étape de formation de granulés à partir de ladite dispersion.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans le quel ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant plus de 12 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans laquelle ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, en particulier à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 0,7 à 1,7. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, en particulier à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse, de préférence le ratio en poids des acides gras C16 : C18 est de 0,7 à 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matière grasse comprend :
- de 40% à 65% d’acide gras C16
- et de 30 % à 60 % d’acide gras Cl 8, dans laquelle la somme des pourcentages d’acide gras C16 et Cl 8 est inférieure à 1.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 1,0 à 1,7 ; en particulier 1,1 ou 1,6 ou 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matière grasse comprend :
- de 50% à 60% d’acide gras C16 - et de 30 % à 45 % d’acide gras Cl 8, dans laquelle la somme des pourcentages d’acide gras C16 et Cl 8 est inférieure à 1.
De préférence, la matière grasse du procédé tel que défini précédemment comprend 57% d’acides gras C16 et 36% d’acide gras Cl 8.
De préférence, la matière grasse du procédé tel que défini précédemment comprend 59% d’acides gras C16 et 35% d’acide gras Cl 8.
De préférence, la matière grasse du procédé tel que défini précédemment comprend 55% d’acides gras C16 et 41% d’acide gras Cl 8.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé du procédé tel que défini précédemment, dans lequel le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 0,7 à 1,0 ; en particulier 0,8 ou 0,9.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matière grasse comprend :
- de 40% à 50% d’acide gras C16
- et de 50 % à 60 % d’acide gras Cl 8, dans laquelle la somme des pourcentages d’acide gras C16 et Cl 8 est inférieure à 1.
De préférence, la matière grasse du procédé tel que défini précédemment comprend 44% d’acides gras C16 et 54% d’acide gras Cl 8.
De préférence, la matière grasse du procédé tel que défini précédemment comprend 46% d’acides gras C16 et 52% d’acide gras Cl 8.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, en particulier à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse, de préférence le ratio en poids des acides gras C16 : C18 est de 0,7 à 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matrice de matière grasse ne comprend pas de minéral. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matrice de matière grasse ne comprend pas de minéral, et dont la viscosité de la suspension est inférieure à 5000 mPa.s, en particulier de 10 à 5000 mPa.s. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matrice de matière grasse comprend au moins un minéral. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matière grasse comprend un minéral et dans lequel la viscosité de la suspension formée est inférieure à 8000mPa.s en particulier de 10 à 8000 mPa.s. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matrice de matière grasse comprend au moins un minéral en quantité de 2% à 10% en poids total de la granule.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ledit minéral est le carbonate de calcium, en particulier à une teneur de 2 à 10 % en poids total de la granule, de préférence 5% ou 10%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ledit minéral est le tricalcium phosphate (phophate tricalcique), en particulier à une teneur de 2% à 10 % en poids total de la granule.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ledit minéral est le tricalcium phosphate est à une teneur de 5%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ledit minéral est le sulfate de calcium, en particulier à une teneur de 2 à 10 % en poids total de la granule.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel le sulfate de calcium est à une teneur de 2 à 10% en poids total de la granule et dans lequel le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 1,0 à 1,7 ; en particulier 1,1 ou 1,6 ou 1,7.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel le sulfate de calcium est présent à une teneur de 2% et le carbonate de calcium est à une teneur de 5% en poids total de la granule, et dans lequel la matrice de matière grasse comprend 57% d’acides gras C16 et 36% d’acide gras C18.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la matrice de matière grasse comprend au moins un minéral en quantité de 2% à 10% en poids total de la granule, ledit minéral étant en particulier le tricalcium phosphate ou le sulfate de calcium.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel la viscosité est ajustée par des méthodes connues, en particulier en ajoutant des additifs inorganiques ou organiques. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, dans lequel ledit procédé est mis en œuvre en l’absence d’émulsifiant. On entend par « émulsifiant » un additif permettant de créer une émulsion stable et homogène. Les émulsifiants à éviter sont par exemples les polyéthylènes glycols (PEG), les polysorbates (Tween 20 ou 80), les lécithines de tournesol, de soja ou de colza, de mono ou diglycérides. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé tel que défini précédemment, qui ne comprend pas d’étape supplémentaire d’enrobage des granules.
L’invention concerne également une suspension de matière grasse liquide contenant des particules de butyrates de sodium présentant une viscosité inférieure à 8000 mPa.s Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une suspension décrite ci-dessus dans laquelle la matière grasse est une huile de palme hydrogénée.
L’invention concerne également une population de granules susceptible d’être obtenue selon un procédé tel que défini précédemment.
Un autre objet de l’invention concerne une composition d’alimentation animale ou humaine comprenant des granules ou une population de granules telle que définies précédemment.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 est une image de microscopie optique des granules PR1G1F obtenues selon l’invention.
La figure 2 est un ensemble d’images de microscopie électronique à balayage MEB d’un produit de l’art antérieur Adimix® précision (lere ligne) et de deux produits préparés selon l’invention PR1G1F et PCaGIRl en 2e et 3e lignes.
Les figures de la première ligne 2 a), b) et c) sont des images des granules de l’art antérieur, Adimix®précision, ayant pour composition 30% de butyrate de sodium, 63% de matière grasse, 5% de carbonate de calcium et 2% de sulfate de calcium.
Les figures de la deuxième ligne 2 d), e) et f) sont celles des granules du produit PR1G1F préparé selon l’invention comprenant 30% de butyrate de sodium et 70% de matière grasse (huile de palme hydrogénée) sans ajout de minéraux. Les figures de la troisième ligne 2 g), h) et i) sont des images des granules du produit PCaGIRl préparé selon l’invention comprenant 30% de butyrate de sodium et 60% de matière grasse (huile de palme hydrogénée) avec une teneur de 10% en carbonate de calcium.
Les figures de la première colonne 2 a), d) et g) montrent la morphologie initiale des granules avant les tests in vitro de digestions gastrique ou entérique.
Les figures de la deuxième colonne 2 b), e) et h) montrent la morphologie des granules après le test in vitro de digestion gastrique à pH 2 en présence de pepsine, pendant 2h à 39°C.
Les figures de la troisième colonne 2 c), f) et i) montrent la morphologie des granules après le test in vitro de digestion entérique en présence de lipase à pH 7 pendant 18h à 39°C.
La barre d’échelle en bas à droite des images de microscopie électronique à balayage représente 400 pm pour les images a), b), c), d), e), f), g) et h) et 600 pm pour l’image i).
Pour les 3 produits analysés, la morphologie est maintenue après le test in vitro de digestion gastrique.
Pour les granules préparés selon de l’invention, les produits PR1G1F et PCaGIRl, bien que des craquelures soient observées sur les granules, la morphologie initiale sphérique est maintenue après le test de digestion entérique avec de la lipase. Dans le cas du produit Adimin®précision, la matrice d’enrobage se dégrade après incubation entérique entraînant une perte de la morphologie initiale des granules.
Ainsi les granules préparées selon l’invention PR1G1F et PCaGIRl maintiennent la structure de la matrice d’enrobage aussi bien dans l’environnement gastrique qu’entérique.
La figure 3 représente les images de microscopie optique utilisées pour l’analyse morphologique par le logiciel d’analyse d’image Ellix. La figure 3a) est la vue d’ensemble des granules utilisée pour l’analyse du produit PR1 GIF, préparé selon l’invention comprenant 30% de butyrate de sodium et 70% de matière grasse (huile de palme hydrogénée) sans ajout de minéraux sans minéraux ; la figure 3b) celle utilisée pour l’analyse du produit PCaRIGIF, préparé selon l’invention comprenant 30% de butyrate de sodium et 65% de matière grasse avec une teneur de 5% en tricalcium phosphate ; la figure 3c) celle utilisée pour l’analyse du produit Adimix®préci si on .
La figure 4 est un tableau représentant la morphologie des granules à l’aide d’images de microscopie optique en lien avec la viscosité mesurée de la suspension avant l’étape de formation des granules.
EXEMPLES Exemple 1 :
Dans un premier temps, dans un récipient, on pèse à température ambiante (entre 20 et 25°C) : 1,2 kg de butyrate de sodium en poudre de qualité fine (90% minimum inférieur à 200pm mesuré par méthode de tamisage) et 2,8 kg d’huile de palme hydrogénée (fournisseur MOSSELMAN) sous forme de particules solides. On verse le contenu de ce récipient dans un mélangeur à tambour pour que le mélange soit brassé pendant 5 minutes. On obtient un mélange homogène des 2 poudres, à température ambiante (entre 20 et 25°C).
Ce mélange est introduit dans une trémie de remplissage et alimente via un doseur de poudre à un débit de 7kg/h une extrudeuse thermorégulée équipée d’une paroi thermostatée. La consigne de chauffe de l’extrudeuse est fixée à 90°C.
Sous l’effet de la pression et des calories, l’huile de palme hydrogénée devient liquide, ce qui met le butyrate de sodium en suspension dans la matière grasse liquide,
La configuration de l’extrudeuse est réalisée avec une longueur de vis de 15 cm, la rotation est de 35 rotations par minute (tr/min), enfin le débit de produit est de 7 kg/h.
La suspension obtenue sort de l’extrudeuse au travers de l’orifice de sortie, sous forme liquide. La suspension est envoyée par gravité dans une turbine thermorégulée à 70°C, situé en haut d’une tour d’atomisation, permettant la formation de gouttes de 700 pm (+/- 200pm) dans une chambre d’atomisation avec un contre-courant d’air froid à température régulée entre 15°C et 20°C permettant la solidification de la suspension sous forme de particules sphériques.
Les particules correspondent alors à une dispersion de butyrate de sodium dans une matrice de matière grasse. Les particules obtenues sont de forme sphérique, de taille 600pm à 1 mm.
Exemple 2 :
L’utilisation d’une extrudeuse thermorégulée permet de réaliser les étapes de mélange, malaxage et mise en forme de granulés dans un seul équipement dans une gamme de température de 20 à 100°C.
5 kg d’huile de palme hydrogénée (fournisseur MOSSELMAN) est préparé dans une cuve à une température de 70°C jusqu’à obtention de la matière grasse sous l’état fondu.
Du butyrate de sodium en poudre de qualité fine (90% minimum inférieur à 200pm mesuré par méthode de tamisage) est versé dans la trémie de remplissage de la 1ère section de l’extrudeuse. Un doseur de poudre alimente l’extrudeuse avec le butyrate de sodium à un débit de 1,2 kg/h. L’huile de palme hydrogénée liquide est injectée à un débit de 2,8 kg/h dans la 2ème section de l’extrudeuse via un injecteur situé à 10cm de la trémie de remplissage où est dosé le butyrate de sodium.
La configuration de l’extrudeuse est réalisée avec une longueur de vis de 15 cm, la rotation est de 35 rotations par minute, enfin le débit de produit est de 4 kg/h.
Le passage par les vis d’extrusion à une température entre 70 et 85°C permet d’obtenir une suspension de butyrate dans la matière grasse liquide de façon homogène avant la sortie par la filière d’extrusion.
Le produit est refroidi à 25°c à la sortie de l’extrudeuse, et sort de la filière sous forme de cylindres de produit solide.
Un disque rotatif avec des couteaux situé à 3 mm de la filière découpe les tiges de produits qui sortent en particules régulières. Les particules ont une longueur de 750pm +/- 200 pm et un diamètre de 700 pm.
Ces particules sont ensuite sphéronisées dans un équipement régulé à 50°C et tournant à 500 tr/min de façon à rendre ces particules sphériques.
Les particules correspondent alors à une dispersion de butyrate de sodium dans une matrice de matière grasse
Exemple 3 :
10 kg d’huile de palme hydrogénée (fournisseur MOSSELMAN) sont incorporés dans un fondoir, équipé d’une double enveloppe avec une consigne de chauffe à 90°C, jusqu’à obtention de la fonte totale de la matière grasse qui est donc à l’état liquide.
La matière grasse fondue est soutirée par le fond de cuve, grâce à une pompe péristaltique de type Watson Marlow équipée de cordons chauffants thermostatés, réglée à un débit de 7 kg/h. La pompe alimente une cuve de mélange thermostatée, d’une capacité de 5 litres, permettant une capacité de 2,5 à 3 kg de suspension, ayant une double enveloppe maintenue à 90°C, et équipée d’une agitation hélice à pale de type IKA RW20.
Cette même cuve de mélange thermostatée est alimentée en butyrate de sodium en poudre de qualité fine (90% minimum inférieur à 200pm mesuré par méthode de tamisage), grâce à un doseur de poudre à un débit de 3 kg/h. La cuve de mélange permet de répartir de façon homogène le butyrate de sodium dans la matière grasse liquide en moins de 20 secondes. On obtient alors une suspension liquide.
La suspension liquide est soutirée à la sortie de la cuve thermostatée grâce à une pompe à un débit de 10 kg/h et transférée vers la buse de pulvérisation. La pulvérisation de la suspension de matière grasse / butyrate est réalisée par une buse de type bifluide à mélange interne (Spraying System), dans une enceinte à température ambiante (entre 20 et 25°C).
On obtient un produit matriciel où les particules de butyrate sont à l’intérieur d’une matrice de matière grasse.
Le produit obtenu est une poudre composée de granules sphériques constituant une dispersion de butyrate de sodium dans la matrice matière grasse.
La composition du mélange final est alors de 70% d’huile de palme hydrogénée et de 30 % de butyrate de sodium.
Exemple 4 :
4 200 g d’huile de palme hydrogénée (fournisseur MOSSELMAN) sont incorporés dans un fondoir, équipé d’une double enveloppe avec une consigne de chauffe à 90°C, jusqu’à obtention de la fonte totale de la matière grasse qui est donc à l’état liquide.
La matière grasse fondue est soutirée par le fond de cuve, grâce à une pompe péristaltique de type Watson Marlow équipée de cordons chauffants thermostatés, réglée à un débit de 700g/h, la pompe alimente un réacteur thermostaté. Ce même réacteur thermostaté est alimenté en butyrate de sodium en poudre de qualité fine (90% minimum inférieur à 200pm mesuré par méthode de tamisage), grâce à un doseur de poudre à un débit de 300 g/h. La suspension liquide homogène de butyrate de sodium dans la matière grasse liquide est obtenue en moins de 30 secondes.
Cette suspension est transférée à la sortie du réacteur thermostaté par une conduite thermostatée à un dispositif de pulvérisation connu de l’homme de l’art (turbine, disque rotatif, buse de pulvérisation bifluide).
La pulvérisation de la suspension matière grasse / butyrate est réalisée dans une enceinte à température ambiante (entre 20 et 25°C) qui permet de figer les gouttes de suspension.
Le produit obtenu est une poudre composée de granules sphériques de taille granulométrique moyenne de 400 microns constituant une dispersion de butyrate de sodium dans la matrice matière grasse.
Exemple 5 :
Dans cet exemple, on procède comme dans l’exemple 4. 4 200 g d’huile de palme hydrogénée (fournisseur MOSSELMAN) sont engagés dans un fondoir, équipé d’une double enveloppe avec une consigne de chauffe à 90°C, jusqu’à obtention de la fonte totale de la matière grasse qui est donc à l’état liquide.
600 g de butyrate de sodium en poudre de qualité fine (90% minimum inférieur à 200pm mesuré par méthode de tamisage) sont mélangés avec 100 g de phosphate tricalcique pour obtenir un mélange de poudre homogène contenant 85,7 % de butyrate de sodium et 14,3 % de phosphate tricalcique. Ce mélange est versé dans un doseur de poudre.
La matière grasse fondue est soutirée par le fond de cuve, grâce à une pompe péristaltique de type Watson Marlow équipée de cordons chauffants thermostatés, réglée à un débit de 650 g/h, la pompe alimente un réacteur thermostaté.
Ce même réacteur thermostaté est alimenté avec le mélange de poudre de butyrate et de phosphate tricalcique par un doseur de poudre à un débit de 350 g/h.
La suspension liquide homogène des poudres de butyrate de sodium et de minéraux dans la matière grasse liquide est obtenue en moins de 30 secondes.
Cette suspension est transférée à la sortie du réacteur thermostaté par une conduite thermostatée à un disque rotatif.
La pulvérisation de la suspension matière grasse / butyrate et minéraux est réalisée dans une enceinte à température ambiante (entre 20 et 25°C) qui permet de figer les gouttes de suspension.
Le produit obtenu est une poudre composée de granules sphériques constituant une dispersion de butyrate de sodium dans la matrice matière grasse.
La composition du mélange final est alors de 65% d’huile de palme hydrogénée, 5% de phosphate tricalcique, 30 % de butyrate de sodium.
Exemple 6 :
On réalise la même opération que celle de l’exemple 5 en mettant en œuvre 10% de carbonate de calcium par rapport à la formule totale, 60% d’huile de palme hydrogénée et 30 % de butyrate de sodium.
Le carbonate de calcium est mélangé dans les bonnes proportions avec la poudre de butyrate de sodium.
La matière grasse fondue est soutirée par le fond de cuve, grâce à une pompe péristaltique de type Watson Marlow équipée de cordons chauffants thermostatés, réglée à un débit de 650 g/h, la pompe alimente un réacteur thermostaté. Ce même réacteur thermostaté est alimenté avec le mélange de poudre de butyrate et de phosphate tricalcique par un doseur de poudre à un débit de 350 g/h.
La suspension liquide homogène des poudres de butyrate de sodium et de minéraux dans la matière grasse liquide est obtenue en moins de 30 secondes.
Cette suspension est transférée à la sortie du réacteur thermostaté par une conduite thermostatée à un disque rotatif.
La pulvérisation de la suspension matière grasse / butyrate est réalisée dans une enceinte à température ambiante (entre 20 et 25°C) qui permet de figer les gouttes de suspension.
Le produit obtenu est une poudre composée de granules sphériques constituant une dispersion de butyrate de sodium et de carbonate de calcium dans la matrice matière grasse.
La composition du mélange final est alors de 60% d’huile de palme hydrogénée, 10% de carbonate de calcium, et de 30 % de butyrate de sodium.
Exemple 7 :
Enfin, on effectue la même mise en œuvre que l’exemple 5, avec 5% de carbonate de calcium, 2% de sulfate de calcium, 30% de butyrate de sodium et 63% d’huile de palme hydrogénée. Les sels de calcium sont mélangés dans les bonnes proportions avec la poudre de butyrate de sodium.
La matière grasse fondue est soutirée par le fond de cuve, grâce à une pompe péristaltique de type Watson Marlow équipée de cordons chauffants thermostatés, réglée à un débit de 650 g/h, la pompe alimente un réacteur thermostaté.
Ce même réacteur thermostaté est alimenté avec le mélange de poudre de butyrate et de phosphate tricalcique par un doseur de poudre à un débit de 350 g/h.
La suspension liquide homogène des poudres de butyrate de sodium et de minéraux dans la matière grasse liquide est obtenue en moins de 30 secondes.
Cette suspension est transférée à la sortie du réacteur thermostaté par une conduite thermostatée à un disque rotatif.
La pulvérisation de la suspension matière grasse / butyrate est réalisée dans une enceinte à température ambiante (entre 20 et 25°C) qui permet de figer les gouttes de suspension.
Le produit obtenu est une poudre composée de granules sphériques constituant une dispersion de butyrate de sodium et de carbonate de calcium dans la matrice matière grasse.
La composition du mélange final est alors de 63% d’huile de palme hydrogénée, 5% de carbonate de calcium, 2% de sulfate de calcium, et de 30 % de butyrate de sodium. Exemple 8 :
15000 kg d’huile de palme hydrogénée (fournisseur SIO) sont incorporés dans un fondoir, équipé d’une double enveloppe avec une température de chauffe de 70°C, jusqu’à obtention de la fonte totale de la matière grasse qui est donc à l’état liquide.
500 kg de butyrate de sodium en poudre de qualité fine (90% minimum inférieur à 200pm mesuré par méthode de tamisage) sont transférés dans un doseur de poudre.
La matière grasse fondue est soutirée par le fond de cuve et transférée via une ligne double enveloppe thermostatée à 80°C grâce à une pompe volumétrique, à un débit de 390 Kg/h. La pompe volumétrique alimente le réacteur thermostaté.
Ce même réacteur thermostaté est alimenté avec de la poudre de butyrate de sodium par un doseur de poudre à un débit de 167 kg/h.
La suspension liquide homogène des poudres de butyrate de sodium dans la matière grasse liquide est obtenue en moins de 30 secondes.
Cette suspension est transférée à la sortie du réacteur thermostaté par une conduite thermostatée à 75°C à une buse de pulvérisation bifluide à mélange interne de type Spraying System. Des granules présentant une Dv(0,50) de 1 mm sont obtenues.
La suspension matière grasse / butyrate est pulvérisée via une buse, à un débit de 557 kg/h, dans une chambre d’atomisation avec un contre-courant d’air froid à une température régulée entre 15 et 20°C permettant la solidification de la suspension sous forme de particules sphériques. Les particules obtenues solidifiées correspondent alors à une dispersion de butyrate de sodium dans une matrice solide de matière grasse.
La pulvérisation a duré 45 minutes, sans interruption.
La poudre obtenue est composées de particules sphériques dont la granulométrie mesurée par granulométrie laser est caractérisée par une médiane Dv(0,50) de 658 pm.
Exemple 9: Analyse des taux de protection et de libérations
L’évaluation des taux de protection TRC1 et de libération TRC2 et TRC3 a été réalisée selon la méthode décrite ci-dessus. Les digestions, gastrique et entériques, sont réalisées de façon suivante.
Digestion gastrique in vitro pour l’évaluation de TRC1
La digestion gastrique est simulée en introduisant lg +/- 0,lmg de granules dans un erlenmeyer contenant 25 ml d’une solution tampon de phosphate (pH6, 0,1 M) et 10 mL HCl (0,2 M). La solution est ramenée à pH=2 à l’aide d’une solution HCl ou NaOH à IM. Puis 1 ml d’une solution de pepsine (25mg/ml), préparée à partir de la pepsine issue de la muqueuse gastrique porcine (SIGMA réf P-7000, 250U/mg solide), est ajouté. La solution est incubée à 39°C pendant 2 heures. La solution est ensuite filtrée sur un filtre plissé pour récupérer les granules qui peuvent être observés au microscope électronique à Balayage en mode environnemental, selon la méthode décrite dans E.Conforto et al. (« An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning électron microscopy », Materials Science and Engineering: C, Volume 47, 1 February 2015, Pages 357-366).
Le filtrat est récupéré dans une fiole jaugée de 100ml contenant 10ml d’acide 2- methylhexanoic, et l’acide butyrique est dosé selon la méthode de dosage standard des acides gras volatiles par chromatographie phase gaz.
Digestion entérique dans le petit intestin in vitro pour l’évaluation de TRC2 La digestion entérique est simulée en introduisant lg +/- 0,lmg de granules dans un erlenmeyer contenant 25 ml d’une solution tampon de phosphate (pH6, 0,1 M) et 10 mL HCl (0,2 M). La solution est ramenée à pH=6,8 à l’aide d’une solution HCl ou NaOH à IM. Puis lmL d’une solution de pancréatine (100mg/ml), préparée à partir de pancréatine issue du pancréas porcin (SIGMA réf P-7545), sont introduits dans le mélange. La solution est incubée à 39°C pendant 4 heures. La solution est ensuite filtrée pour récupérer les granules qui peuvent être observés au microscope électronique à Balayage en mode environnemental, selon la méthode décrite dans E.Conforto et al. (« An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning électron microscopy », Materials Science and Engineering: C. Volume 47. 1 February 2015, Pages 357-366).
Le filtrat est récupéré dans une fiole jaugée de 100 ml contenant 10 ml d’acide 2- methylhexanoic, et l’acide butyrique est dosé selon la méthode de dosage standard des acides gras volatiles par chromatographie phase gaz.
Digestion entérique dans le gros intestin in vitro pour l’évaluation de TRC3 La digestion entérique est simulée en introduisant lg +/- 0,lmg de granules dans une solution contenant 25 ml d’une solution tampon de phosphate (pH6, 0,1 M) et 10 mL HCl (0,2 M). La solution est ramenée à pH=7 à l’aide d’une solution HCl ou NaOH à IM. Puis 100 mg de lipase, issus de la lipase du pancréas porcin (SIGMA réf. L3126), sont introduits dans le mélange. La solution est incubée à 39°C pendant 18 heures. La solution est ensuite filtrée pour récupérer les granules qui peuvent être observés au microscope électronique à Balayage en mode environnemental, selon la méthode décrite dans E.Conforto et al. (« An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning électron microscopy », Materials Science and Engineering: C, Volume 47, 1 February 2015, Pages 357-366). Le filtrat est récupéré dans une fiole jaugée de 100ml contenant 10ml d’acide 2- methylhexanoic, et l’acide butyrique est dosé selon la méthode de dosage standard des acides gras volatiles par chromatographie phase gaz.
Le tableau 1 suivant reporte les valeurs des taux de protections gastrique TRC1 et des taux de libérations entériques TRC2 et TRC3 pour les granules préparés selon l’invention contenant la même teneur (Buty) en butyrate de sodium (30%) mais à différentes teneurs en minéraux (de 0 à 10%) et pour un produit de référence de l’art antérieur Adimix®précision. La matière grasse (MG) de la matrice pour l’ensemble des produits analysés est l’huile de palme hydrogénée.
Le produit référencé PR1G1F sans minéraux a été préparé suivant l’exemple 4. Le produit PCaRIGIF, contenant 5% de tricalcium phosphate a été préparé suivant l’exemple 5. Le produit référencé PCaRlG2F, contenant 5% de carbonate de calcium et 2% de sulfate de calcium a été préparé suivant l’exemple 7. Le produit référencé PCaRIGl, contenant 10 % de carbonate de calcium ont été préparés selon l’exemple 6.
Figure imgf000040_0001
Tableau 1. Taux de protection gastrique TRC1, de libération entérique petit intestin TRC2 de libération entérique gros intestin TRC3 Les produits selon l’invention (PR1G1F, PCaRIGIF, PCaRlG2F et PCaRIGl) présentent tous un taux de protection gastrique TRC1 supérieur à 65%, soit 3 à 4 fois supérieures au produit de l’art antérieur Adimix®précision.
Le taux de libération TRC2 des produits de l’invention se situe entre 25% et 40%, soit inférieurs à celui de l’art antérieur, Adimix®précision. Le taux de libération TRC3 des produits de l’invention est supérieur à 80%, soit supérieur à celui de l’art antérieur, Adimix®précision.
Les valeurs de TRC2 et TRC2 montrent une cinétique de libération différente de celui de l’art antérieur, Adimix®précision. Les produits de l’invention notamment se libèrent de façon plus tardive dans le tractus entérique, en particulier principalement dans l’environnement entérique du gros intestin.
Il est à noter que le produit de l’invention sans minéral (PR1G1F) présente la valeur la plus élevée de protection de taux gastrique TRC1 à 79%.
On observe aussi que bien que de même composition avec Adimix® précision, les valeurs de taux de protection et de libération de PCaRlG2F sont différentes.
Exemple 10: Analyse granulométrique et morphologique a. Morphologie des granules
La morphologie des granules PR1G1F, préparé selon l’invention comprenant 30% de butyrate de sodium et 70% de matière grasse (huile de palme hydrogénée) sans ajout de minéraux, est observée à l’aide d’un microscope optique. La figure 1 montre des particules sphériques individualisées. La monodispersité en taille de la poudre est confirmée par l’analyse granulométrique laser qui révèle une valeur moyenne granulométrique Dv(0,5) de 630 pm et une valeur SP AN de 0,638.
A titre de comparaison les granules d’Adimix®précision présente une valeur moyenne granulométrique Dv(0,5) de 990 pm et une valeur SP AN de 1,450. b. Morphologie avant et après digestions
La morphologie initiale des granules PR1G1F et PCaRIGl et celle après digestion gastrique et entérique in vitro sont observées par microscopie électronique à balayage en mode environnemental, selon la méthode décrite dans E.Conforto et al. (« An optimized methodology to analyze biopolymer capsules by environmental scanning électron microscopy », Materials Science and Engineering: C, Volume 47, 1 February 2015, Pages 357-366).
Digestion gastrique in vitro
La digestion gastrique est simulée en introduisant lg +/- 0,lmg de granules dans un erlenmeyer contenant 25 ml d’une solution tampon de phosphate (pH6, 0,1 M) et 10 mL HCl (0,2 M). La solution est ramenée à pH=2 à l’aide d’une solution HCl ou NaOH à IM. Puis 1 ml d’une solution de pepsine (25mg/ml), préparée à partir de la pepsine issue de la muqueuse gastrique porcine (SIGMA réf P-7000, 250U/mg solide), est ajouté. La solution est incubée à 39°C pendant 2 heures. La solution est ensuite filtrée sur un filtre plissé pour récupérer les granules qui peuvent être observés au microscope électronique à Balayage en mode environnemental. Digestion entérique avec de la lipase in vitro
La digestion entérique est simulée en introduisant lg +/- 0,lmg de granules dans une solution contenant 25 ml d’une solution tampon de phosphate (pH6, 0,1 M) et 10 mL HCl (0,2 M). La solution est ramenée à pH=7 à l’aide d’une solution HCl ou NaOH à IM. Puis 100 mg de lipase, issus de la lipase du pancréas porcin (SIGMA réf. L3126), sont introduits dans le mélange. La solution est incubée à 39°C pendant 18 heures. La solution est ensuite filtrée pour récupérer les granules qui peuvent être observés au microscope électronique à Balayage en mode environnemental .
La figure 2 montre la morphologie des granules d’un produit de l’art antérieur Adimix® précision (1ère ligne) et de deux produits préparés selon l’invention PR1G1F et PCaRIGl en 2e et 3e lignes.
Les produits de l’invention PR1G1F et PCaRIGl conservent leur morphologie après une digestion gastrique aussi bien après digestion gastrique c. Analyse de la sphéricité
L’analyse de la sphéricité des granules de PR1G1F, de PCaRIGIF et d’Adimix®précision est effectuée par des outils de type reconnaissance de forme par analyse d’image avec le logiciel ELLIX de Microvision Instruments, en version 6.0.2.
Les granules sont entourés puis leur taille, leur circularité et leur orientation sont analysés par le logiciel qui donne un indice de sphéricité par le rapport des axes des particules. La figure 3 montre les images utilisées pour l’analyse morphologique par le logiciel ELLIX.
Le tableau 2 représente les données fournies par le logiciel en lien avec la figure 3a), image des granules du produit PR1G1F et le ratio entre longueur et la largeur, indice du facteur de forme.
Figure imgf000043_0001
Tableau 2. Données d’analyses d’images des granules de la figure 3a).
Le tableau 3 représente les données fournies par le logiciel en lien avec la figure 3b), image des granules du produit PCaRIGIF et le ratio entre longueur et la largeur, indice du facteur de forme.
Figure imgf000043_0002
Tableau 3. Données d’analyses d’images des granules de la figure 3b). Le tableau 4 représente les données fournies par le logiciel en lien avec la figure 3c), images des granules d’Adimix®précision et le ratio entre longueur et la largeur, indice du facteur de forme.
Figure imgf000044_0001
Tableau 4. Données d’analyses d’images des granules de la figure 3c).
Dans le cas des granules de l’invention PR1G1F et PCaRIGIF, le rapport des valeurs de longueur et de largeur calculées par le logiciel est inférieur ou égal à 1,1. Ceci confirme que les granules de l’invention sont sphériques. Dans le cas des granules issues d’Adimix®précision, le rapport des valeurs de longueur et de largeur calculées par le logiciel est supérieur à 1,1 excepté pour une granule, correspondant à la granule sphérique au centre de l’image de la figure 3c). Le facteur de forme des granules analysées d’Adimix®précision confirme l’évaluation visuelle observée indiquant que la majorité des granules ne présentent pas une morphologie sphérique.
Exemple 11 : Analyse de reprise d’humidité
Cette méthode est utilisée pour déterminer la teneur en eau que reprend une poudre au fur et à mesure du temps. Cette teneur en eau est importante pour donner une information sur la stabilité de cette poudre. La mesure de la reprise d’humidité est réalisée dans un dessiccateur étanche, maintenu à une humidité relative de 75% par une solution saturée en NaCl, et maintenu à 25°C. Entre 2 g à 4 g de poudre de granules sont pesés dans une coupelle préalablement tarée.
La coupelle est maintenue dans cette atmosphère à humidité contrôlée pendant une durée de 24 heures. La reprise d’humidité est mesurée toutes les heures pendant 5 heures puis à 24 heures. La reprise d’humidité est mesurée en % de reprise d’humidité par rapport à l’humidité de départ.
Le tableau 5 ci-dessous reporte les valeurs de reprise d’humidité en fonction du temps pour PR1G1F, un produit sans minéraux dans la composition de la matrice de matière grasse.
Figure imgf000045_0002
Tableau 5. Reprise d’humidité de PRIG1F
Le tableau 6 ci-dessous reporte les valeurs de reprise d’humidité en fonction du temps pour PCaRIGIF, un produit de l’invention contenant 5% de tricalcium phosphate (TCP).
Figure imgf000045_0001
Tableau 6. Reprise d’humidité de PCaRIGIF Le tableau 7 ci-dessous reporte les valeurs de reprise d’humidité en fonction du temps pour le produit de l’art antérieur Adimix®précision.
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Tableau 7. Reprise d’humidité d’Adimix®précision
Les tests effectués sur les échantillons montrent que les produits selon l’invention sont 2 fois moins hygroscopiques que la poudre Adimix®precision. En effet le produit Adimix®precision se solubilise deux fois plus vite. Cela peut expliquer en partie la libération rapide du produit Adimix®precision au niveau de l'estomac, contrairement aux produits issus de l’invention.
Exemple 12: Lien entre viscosité du procédé et la morphologie
Lors des conditions mises en œuvre de préparation des suspensions de butyrate de sodium dans la matière grasse liquide des procédés selon l’invention permettant d’obtenir des granules de l’invention, la viscosité de la suspension est évaluée. Elle est mise en parallèle avec la morphologie des granules obtenues et avec la composition des granules dans la figure 4. La viscosité est analysée en introduisant une quantité de 10 ml pour remplir la chambre thermostatée d’un viscosimètre Brookfield digital DV-E. Le viscosimètre est configuré avec un cylindre coaxial dans la chambre, en utilisant un mobile tournant référence S31. La température de mesure de la viscosité est de 85°C. La viscosité est déterminée pour une vitesse de rotation du mobile de 10 tr/min.
On constate qu’à des valeurs de viscosité inférieures à 3000 mPa.s ou à 2 500 mPa.s des suspensions du procédé, des granules de morphologie sphériques sont obtenues. Exemple 13 : Taux d’acide butyrique libre par extraction en phase organique
Les granules du produit de l’invention PR1G1F, préparées sans minéraux dans la matrice, sont comparées aux granules du produit commercialisé Adimix®précision. Les granules ont été broyées et ont été extraites dans une phase organique d’hexane. Le butyrate de sodium n’est pas soluble dans l’hexane, il devrait rester sous sa forme solide tandis que l’acide butyrique est miscible avec l’hexane. Les solutions extraites ont été ensuite analysées par CPG, chromatographie en phase, afin de déterminer la quantité d’acide butyrique dans la phase organique. Il est a noter qu’il n’a pas été constaté visuellement de dissolution des acides gras dans la phase organique.
Le tableau 8 ci-dessous reporte les taux de libération pour PR1G1F et Adimix®précision
Figure imgf000047_0001
Tableau 8 : Taux d’acide butyrique libre
Ces résultats indiquent la présence d’acide butyrique libre de l’ordre de 0,6 % dans le produit Adimix®precision alors qu’aucune teneur en acide butyrique n’a été relevée dans le produit de l’invention PR1G1F.
Exemple 14 : Taux d’estérification par extraction en phase aqueuse
Les granules des produits de l’invention PR1G1F et PCaRIGIF sont comparées au produit commercialisé Adimix®précision. Les granules ont été broyées et ont été extraites dans l’eau. Puis les solutions ont été analysées par chromatographie ionique. La méthode ne permet pas d’identifier si le butyrate est sous forme acide (butyrique) ou basique (butyrate) dans la granule.
Le tableau 9 reporte la teneur en d’acide butyrique ou butyrate présente dans la solution aqueuse extraite.
Figure imgf000048_0001
Tableau 9 : teneur en acide butyrique ou butyrate
Les produits de l’invention PR1G1F et PCaRIGIF ont un titre en butyrate de sodium proche de la valeur nominale initiale de 30% contrairement au produit Adimix@précision.
Le produit Adimix®précision a un titre de 22,4 % indiquant qu’une partie du butyrate initialement introduite n’est pas disponible sous forme d’acide butyrique ou de butyrate. L’hypothèse est la présence de butyrate lié à d’autres molécules qui peut être issu de la réaction d’estérification avec les acides gras ou les triglycérides. Cette hypothèse semble être confirmée par l’analyse reportée dans l’exemple 15 ci-après. Exemple 15 : Identification de la présence d’ ester par analyse de changement de phase en milieu basique.
Une partie de la phase organique dans l’hexane issue de l’exemple 13 pour le produit Adimix®precision est prélévée sous agitation et à une quantité équivalente d’hydroxyde de sodium 0,2 M. Après agitation et centrifugation, les deux phases organique et aqueuse sont analysées. Cette étape de changement de phase en milieu basique doit permettre au butyrate de sodium de se solubiliser dans la phase aqueuse basique et à l’acide butyrique de passer de la phase organique à la phase aqueuse sous forme de butyrate. L’ hydroxyde de sodium permet aussi notamment de saponifier le butyrate s’il est lié aux triglycérides ou acide gras présents.
Le tableau 10 ci-dessous reporte les résultats d’extraction d’Adimix®précision lors d’un changement de phase en milieu basique comparé aux résultats obtenus par extraction dans l’eau.
Figure imgf000049_0001
Tableau 10 : teneur en butyrate de sodium ou en acide butyrique après changement de phase en milieu basique.
Ces résultats viennent mettre en évidence que le changement de phase avec T hydroxyde de sodium permet de saponifier et de libérer du butyrate sous forme liée. La teneur en butyrate est plus élevée dans le changement de phase (27,6%) que dans l’extraction à l’eau (22,4%) pour Adimix®précision. Ceci semble confirmer la présence d’ester à au moins 5,2% en poids total, soit un taux de l’ordre de 17 % de butyrate sera sous forme liée à des triglycéride ou des acides gras. A l’inverse, une extraction par changement de phase en ajoutant de l’eau à la phase hexanique de l’exemple 13 pour PR1G1F, après analyse de la solution révèle une teneur de butyrate de 29%, similaire à la teneur par extraction dans l’eau (29.8%). Les résultats du tableau 11 confirment que le produit de l’invention PR1GF1 ne présente que peu de butyrate sous forme liée.
Figure imgf000049_0002
Tableau 11 : teneur en butyrate de sodium ou acide butyrique après changement de phase.

Claims

REVENDICATIONS
1. Granule comprenant :
- des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans G estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal, dans laquelle le taux de protection gastrique TRC1 du butyrate de sodium est supérieur ou égal à 50%, en particulier à 65%, de préférence à 70%, le taux de protection gastrique TRC1 étant la quantité relative de butyrate de sodium protégée de la digestion gastrique après le test in vitro d’incubation dans l’environnement gastrique adapté selon la méthode de Boisen et/ou dans laquelle :
- le taux de libération entérique TRC2 du butyrate de sodium dans le petit intestin est supérieur ou égal à 25%, le taux de libération entérique TRC2 étant la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du petit intestin, adapté selon la méthode de Boisen, et le taux de libération entérique TRC3 du butyrate de sodium dans le gros intestin est supérieur ou égal respectivement à 50%, en particulier supérieur ou égal à 65%, de préférence supérieur ou égal à 70%, le taux de libération entérique TRC3 étant la quantité relative de butyrate de sodium libérée et dissoute en solution après le test in vitro d’incubation dans l’environnement entérique du gros intestin, adapté selon la méthode de Boisen.
2. Granule selon la revendication 1, dans laquelle le taux d’acide butyrique est inférieur à 5%, en particulier inférieur à 2% en particulier inférieur à 1%, en particulier inférieur à 0,5%, préférentiellement inférieur à 0,1% de la quantité totale du butyrate de sodium.
3. Granule selon l’une des revendications 1 ou 2, dans laquelle ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant plus de 12 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, lesdits acides gras en C16 et Cl 8 étant notamment à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse, le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 étant notamment de 0,7 à 1,7.
4. Granule selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle la morphologie est sphérique.
5. Granule selon l’une des revendications 1 à 4, dans laquelle la matrice comprend un minéral ou plusieurs minéraux, en particulier à un pourcentage en minéral de 2% à 10% en poids total de la granule, de préférence ledit minéral étant choisi parmi le carbonate de calcium, le phosphate tricalcique, le sulfate de calcium, le silicate de calcium, le sulfate de magnésium, le carbonate de magnésium, le phosphate d’aluminium, le carbonate de cobalt, le carbonate de zinc et leur mélange, en particulier le phosphate tricalcique et le sulfate de calcium.
6. Granule selon l’une des revendications 1 à 10, dans laquelle ladite granule comprend :
- de 40% à 80% en poids de matière grasse, de préférence de 50% à 70%,
- et de 20% à 60% en poids de butyrate de sodium, de préférence de 30% à 50%, et dans laquelle la matière grasse est choisie en particulier dans le groupe constitué de l’huile de palme hydrogénée, l’huile de tournesol hydrogénée, l’huile de colza hydrogénée, la cire d’abeilles, la cire de candelilla, la cire de carnauba, la stéarine de palme, l’acide stéarique ou leur mélange.
7. Population de granules comprenant des granules selon l’une des revendications 1 à 6,
• dans laquelle la taille granulométrique des granules varie de 200 pm à 1,5 mm, de préférence de 400pm à 1000 pm, de préférence 600 à 800 pm, et en particulier dans laquelle la taille des particules de butyrate de sodium varie de 50 à 1200 pm, en particulier de 200 à 300 pm ;
• ou dans laquelle la valeur SP AN des granules est inférieure ou égale à 1 ; en particulier inférieure ou égale à 0,8 ; de préférence inférieure ou égale à 0,5 ; ladite valeur SP AN étant calculée selon la formule suivante :
£>(90%) - £>(10%)
SPAN =
£>( 50%) dans laquelle D(90%), D(50%) et D(10%) représentent les diamètres pour lesquels respectivement 90%, 50% et 10% de la population des granules possède un diamètre inférieur à cette valeur,
• ou dans laquelle la population de granules formant une poudre possède un indice d’écoulement de 4 à 7 [indice FlodexTM], en particulier 4 ou 5,
• ou dans laquelle la valeur de reprise d’humidité est de 3 à 10%, en particulier de 5 à 10%.
8. Population de granules comprenant des granules selon l’une des revendications 1 à 3, 5 et 6, dans laquelle au moins 90% en poids des granules a une morphologie sphérique.
9. Procédé de préparation d’une population de granules comprenant des particules de butyrate de sodium,
- une matrice de matière grasse comprenant des acides gras, encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium, ladite granule maintenant sa morphologie suite à des tests in vitro de simulation de digestions gastrique et entériques, ladite granule présentant une résistance gastrique conférant une protection des particules de butyrate de sodium dans G estomac et présentant une libération prolongée des particules de butyrate de sodium dans le tractus intestinal, ledit procédé comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange des particules de butyrate de sodium à l’état solide dans le liquide de ladite matière grasse à l’état fondu pour obtenir une suspension
- une étape de formation des granules à partir de ladite suspension, éventuellement ultérieurement solidifiée sous forme d’une dispersion de particules dans la matière grasse cristallisée, dans lequel la viscosité de la suspension constituée du mélange des particules de butyrate de sodium dans le liquide fondu de la matière grasse avant la susdite étape de formation des granules est inférieure à 8 000 mPa.s, de préférence inférieure à 5 000 mPa.s, plus préférentiellement inférieure à 2 500 mPa.s, en particulier de 10 à 8000 mPa.s.
10. Procédé selon la revendication 9,
• comprenant : - une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium dans une matière grasse à l’état fondu sous forme liquide pour obtenir une suspension,
- une étape de formation de gouttes à partir de ladite suspension,
- une étape de refroidissement des susdites gouttes en granules permettant la solidification de la matière grasse formant une matrice encapsulant lesdites particules de butyrate de sodium ;
• ou comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium dans une matière grasse à l’état fondu sous forme liquide, en introduisant ladite poudre dans ladite matière grasse à l’état fondu sous forme liquide par des moyens appropriés, en particulier à l’aide d’un mélangeur, pour obtenir une suspension,
- une étape de formation des gouttes par pulvérisation de la susdite suspension,
- une étape de refroidissement desdites gouttes dans une chambre de refroidissement à une température de -20°C à 30°C, en particulier sous flux d’air ;
• ou comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium et de la matière grasse sous forme de poudre, suivie d’une élévation de température dudit mélange pour faire fondre ladite matière grasse contenant les particules de butyrate de sodium, pour obtenir une suspension
- une étape de formation des gouttes de la susdite suspension,
- une étape de refroidissement desdites gouttes dans une chambre de refroidissement à une température de -20°C à 30°C, en particulier sous flux d’air ;
• ou comprenant :
- une étape de préparation d’un mélange d’une poudre de particules de butyrate de sodium et de la matière grasse sous forme de poudre, suivie d’une élévation de température dudit mélange pour faire fondre ladite matière grasse contenant les particules de butyrate de sodium pour obtenir une suspension,
- une étape de refroidissement de ladite suspension pour obtenir une dispersion de particules dans la matière grasse cristallisée,
- une étape de formation de granulés à partir de ladite dispersion.
11. Procédé selon l’une des revendications 9 ou 10, dans lequel ladite matière grasse comprend des acides gras à longue chaîne contenant 16 et 18 atomes de carbone, en particulier à une teneur supérieure ou égale à 70% en poids total de la matière grasse, de préférence le ratio en poids des acides gras C16 : Cl 8 est de 0,7 à 1,7.
12. Procédé selon l’une des revendications 9 à 11, dans lequel la matrice de matière grasse comprend au moins un minéral en quantité de 2% à 10% en poids total de la granule, ledit minéral étant en particulier le tricalcium phosphate ou le sulfate de calcium.
13. Population de granules susceptible d’être obtenue selon le procédé selon l’une des revendications 9 à 12.
14. Composition d’alimentation animale et humaine comprenant des granules selon l’une des revendications 1 à 6 ou une population de granules selon l’une des revendications 7 ou 8 et 13.
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