WO2022164085A1 - 트리아졸로피라진 유도체의 신규한 말레산염, 조성물, 사용방법 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 사용하는 약제학적 조성물 및 방법이 제공된다. 일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 제약 조성물은 개선된 저장 안정성 및 약동학적 특성을 갖는다. 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염은 c-MET 키나제의 인산화 부위에 경쟁적으로 결합하여 다양한 과증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

Description

트리아졸로피라진 유도체의 신규한 말레산염, 조성물, 사용방법 및 이의 제조방법

트리아졸로피라진 유도체는 c-Met 키나제의 활성을 억제하고 과증식성 장애를 치료하는데 사용하는 물질로서 미국특허번호 9,403,831에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 트리아졸로피라진 유도체는 염 형태가 아닌 유리 비결정 형태로 기재되어 있다.

따라서 유리 비결정 형태의 약동학 및 치료 효과를 실질적으로 유지하면서 추가의 유리한 특성을 갖는 신규 트리아졸로피라진 유도체의 신규 염 형태가 필요하다.

본 발명자들은 티로신 키나아제에 대한 억제활성을 가지는 상기의 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환 (hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 지금까지 알려지지 않은 하기 화학식 1의 화합물의 신규 염화합물은 상기 화합물의 c-Met 키나아제의 활성을 억제한다는 기능을 유지하면서 상기 화합물의 보관 안정성 및 광안정성을 향상시킨다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 신규염 화합물은 간세포 성장인자 (hepatocyte growth factor, HGF)와 결합하여 인산화를 활성화시킴으로써 세포의 증식, 이동, 신생혈관의 형성을 촉발하는 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제한다.

따라서, 본 발명의 염화합물은 세포의 이상증식활성화 과도한 혈관신생을 매개로 하는 다양한 이상증식성 질환을 치료 또는 예방하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.

또한, 하기 화학식 1의 화합물의 신규염 화합물은 순수 화합물과는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 흡습성, 용해도, 유동 특성 또는 열역학 안정성을 나타낸다.

이에 따라 본 발명에서 제공하는 하기 화학식 1의 화합물의 염화합물은 약물 제조 과정 또는 정제, 캡슐제, 연고, 현탁액 등의 별개의 약물 제형의 제조과정 또는 최적의 약동학적 특성을 갖는 약물 형태의 제조에서 약리학적인 용도를 위한 가장 적합한 형태를 선택하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 순물질의 보관 안정성 및 광안정성이 낮아서 약물 제조학적으로 가공성이 좋지 않다는 점을 개선하기 위하여 상기 화합물에 대하여 염스크리닝을 실시하였고, 이에 따라 상기 화합물의 신규염을 개발함으로써 상기의 문제점들을 해결할 수 있었다.

본 발명은 하기의 화학식 1로 표현되는 화합물 양태는 그 화합물의 유리 비결정 형태와 실질적으로 유사한 약동학적 특성을 유지하면서도 개선된 용해도, 안정성 및 기타 특성을 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 신규한 염 형태를 제공한다.

일 측면에서, 하기 화학식 1(ABN 401)로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염이 제공된다.

<화학식 1>

본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 제공하기 위한 것으로서 이는 하기 화학식 2로 표현된다.

<화학식 2>

또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염의 제조방법을 제공하기 위한 것으로서, 상기 제조방법은

(a) 용매를 포함하는 반응기에 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 투입하는 단계;

<화학식 1>

(b) 반응기 내에서 화합물 및 용매를 교반하는 단계; (c) 상기 (b)에서 제조된 용액에 말레산을 화학식 1에 대하여 1:1 내지 1:3의 당량비로 첨가하는 단계; (d) (c)에서 제조된 용액을 교반하는 단계; 및 (e) (d)에서 제조된 용액을 냉각시켜 하기 화학식 2로 표시되는 말레산염의 침전물을 얻는 단계:로 구성된다.

<화학식 2>

또한 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서 본 발명은 대상체에서 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 c-Met 키나제의 활성 증가와 관련된 장애의 치료가 필요한 대상체에게 상기 화학식 2로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 신규 말레산염을 개발하여 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체(ABN401)의 저장 안정성을 향상시키는 것이다.

본 발명에서 제공되는 상기 화학식 1의 화합물의 신규한 염인 말레산염은 하나 이상의 말레산이 결합되어 있는 말레산염(예를 들어, 디말레산염)을 포함한다.

또한, 본 발명은 상기 염의 제조방법 및 상기 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 신규염 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에서 제공하는 상기 화합물의 신규염은 상기 화합물의 저장안정성을 개선하여 약학적 사용성 및 가공성을 개선할 수 있다.

상기 화합물의 신규한 염은 암, 건선, 류마티스 관절염 및 당뇨병성 망막병증 등과 같은 키나제의 비정상적인 활성으로 인한 과도한 세포 증식 및 성장과 관련된 다양한 비정상적인 증식성 질환과 관련된 키나제인 c-Met 티로신 키나제의 활성을 억제한다.

또한, 본 발명은 상기 신규한 염을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나제의 활성 억제용 약학적 조성물 및 과증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개시한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 과증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에 기재된 말레산염 또는 디말레에이트 형태 중 하나 이상을 대상체 또는 환자에게 투여하여 과증식성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 포함하는, 대상체 또는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명은 상기에 기재된 말레산염 또는 디말레에이트 형태 중 하나 이상을 환자 또는 대상체에게 투여함으로써 상기 화학식 I로 표현되는 화합물의 염과 간세포 성장 인자를 결합시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 신규 염화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에서 제공하는 신규 염화합물은 순수물질의 문제점이었던 보관 안정성 및 광안정성을 향상시켜, 상기 화합물의 약물 제조학적 유용성과 가공성을 향상시켰다.

상기 화합물의 신규 염은 c-Met 티로신 키나아제의 활성을 효율적으로 억제함으로써 비정상적인 키나제의 활성으로 인한 과도한 세포 증식 및 성장과 관련된 다양한 이상증식성 질환, 예를 들어 암, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병성 망막증 등의 치료제로 유용하게 이용될 수 있다. 또한, 상기 신규 염화합물을 유효성분으로 포함하는 c-Met 티로신 키나아제 활성 억제용 약제학적 조성물 및 이상증식성 질환 (hyper proliferative disorder)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에서 제공하는 상기 화합물 및 약학조성물의 특징 및 기타 이점은 첨부 도면과 함께 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 보다 명확하게 이해될 수 있다.

도 1은 본 발명의 화학식 1의 말레산염의 일 실시예에 대한 DSC 분석결과를 나타낸다.

도 2는 본 발명의 화학식 1의 말레산염의 일 실시예에 대한 DVS 분석결과를 나타낸다.

도 3은 본 발명의 화학식 1의 말레산염의 일 실시예에 대한 H-NMR 분석결과를 나타낸다.

도 4는 본 발명의 화학식 1의 말레산염의 일 실시예에 대한 TGA에 따른 수분흡수량을 나타낸다.

도 5는 본 발명에서 제공하는 말레산염의 HPLC에 의한 화합물의 순도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.

도 6은 본 발명에서 제공하는 의 화학식 1의 말레산염과 유리 비경정 형태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸다.

도 7은 본 발명에서 제공하는 의 화학식 1의 말레산염과 유리 비경정 형태의 다른 pH에서의 용해도를 측정한 결과를 나타낸다.

도 8은 본 발명에서 제공하는 의 화학식 1의 디말레에이트염의 약물동역학 수치를 나타낸 것이다.

도 9는 화학식 1의 유리 비결정 형태의 약물동역학 수치를 나타낸 것이다.

도 10은 본 발명에서 제공하는 의 화학식 1의 디말레에이트염 비드의 약물동역학 수치를 나타낸 것이다.

도 11은 화학식 1의 유리 비결정 형태의 약물동역학 수치를 나타낸 것이다.

일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 신규 말레산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

놀랍게도, 본 발명에 기재된 말레산염은 유리 비결정 형태의 약동학적 특성을 실질적으로 유지하면서, 예를 들어 용해도 및 흡습성과 관련된 개선된 특성을 제공한다.

<화학식 1>

본 발명의 목적은 티로신 키나아제에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 발견하여 티로신 키나아제의 이상 활성에 의해 유발되는 각종 과증식성 질환을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위한 조성물의 개발에 관한 것이다. 그 결과, 본 명세서에 기재된 결과는 지금까지 알려지지 않은 화학식 1의 화합물의 신규한 염이 화합물의 c-Met kinase의 활성을 억제하는 기능을 유지하면서 화합물의 저장 안정성을 향상시킴을 보여준다.

본 발명의 일 측면은 하기 화학식 2로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 제공한다:

<화학식 2>

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 약 15개월 후에 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 최소 약 4.7% 이상의 화학적 순도를 갖는다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 약 15개월 후에 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 최소 약 22% 이상 낮은 수분 함량을 갖는다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 pH 1 내지 3에서 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 75% 이상 덜 용해된다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 0.05M 위 배지에서 약 1.2의 pH에서 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 75% 이상 덜 용해된다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염 형태는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램에서 약 55°및 약 145°의 흡열 피크와 280°의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 수소 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에서 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.64 (br s, 3 H), 3.87 - 4.03 (m, 4 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H,) 4.40 (br d, J=13.43 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=12.21 Hz, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 6.16 (s, 4 H), 7.42 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=0.61 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.77 (s, 2 H), and 9.23 (s, 1 H)의 피크를 갖는다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염의 제조방법을 제공하기 위한 것으로서, 상기 제조방법은

(a) 용매를 포함하는 반응기에 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 투입하는 단계;

<화학식 1>

(b) 반응기 내에서 화합물 및 용매를 교반하는 단계; (c) 상기 (b)에서 제조된 용액에 말레산을 화학식 1에 대하여 1:1 내지 1:3의 당량비로 첨가하는 단계; (d) (c)에서 제조된 용액을 교반하는 단계; 및 (e) (d)에서 제조된 용액을 냉각시켜 하기 화학식 2로 표시되는 말레산염의 침전물을 얻는 단계:로 구성된다.

<화학식 2>

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 상기 말레산염은 최소 하나의 말레산 분자를 포함한다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 상기 말레산염은 최소 두 개의 말레산 분자를 포함한다.

일 측면에서, 상기 용매는 아세토니트릴, 아세톤 및 1,2-디메톡시에탄으로 이루어지는 그룸에서 선택된다.

일 측면에서, 상기 단계 (b)는 약 50℃에서 최소 1시간 동안 수행된다.

일 측면에서, 상기 침전물은 약 25℃에서 냉각된 후에 24시간 내지 48시간 동안 숙성된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기의 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 형성되는 약학적 조성물을 제공한다.

<화학식 2>

또 다른 측면에서, 본 발명에서 제공하는 약학 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하여 구성되는 그룹에서 선택된 하나 이상의 성분이다.

또한, 본 발명에서 제공하는 상기 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

상기 방법은 하기의 화학식 2로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 c-Met 키나제의 활성 증가와 관련된 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.

<화학식 2>

일 측면에서, 상기 질환은 이상증식성 질환이다.

일 측면에서, 상기 이상증식성 질환은 폐암, 위암, 췌장암, 결장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 및 뇌종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 측면에서, 상기 말레산염은 대상체에 약학적으로 유효한 양이 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명에서 제시하는 상기 말레산염은 c-MET 키나제의 인산화 부위에 경쟁적으로 결합함으로써 세포의 증식, 이동 및 새로운 혈관 형성을 유발하는 c-MET 키나제의 활성을 상당히 억제한다.

따라서, 본 발명에서 제공하는 상기 말레산염은 세포의 과증식 활성화 및 과도한 혈관신생에 의해 매개되는 다양한 과증식성 장애의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에서 제공하는 상기 말레산염은 놀랍게도 유리 비결정 형태에 비해서 물리적 특성, 예를 들어 융점, 흡습성, 용해도, 유동성 또는 열적 안정성에서 매우 우수한 것으로 나타나고, 반면에 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 유리 비결정 형태의 약동학적 특성을 실질적으로 동일하게 유지한다.

본 발명에서 사용되는 용어 “약동학적 특성을 실질적으로 유지하는”은 기재된 바와 같이 유리 비결정 형태의 다양한 약동학적 파라미터의 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100%를 갖는 것을 지칭한다.

일 측면에서, 본 발명에서 제공하는 말레산염(예: 말레산염, 디말레산염)은 놀랍게도 화합물의 유리 비결정 형태와 비교하여 매우 감소된 용해도를 나타낸다. 예를 들어, 도 7에 제시된 바와 같이 말레산염(화학식 2)은 유리 비결정 형태에 대하여 위의 pH(gastric pH)에서 50% 이상 덜 용해된다.

<표 1> pH 의존적인 용해도 측정에 있어서 사용된 버퍼 용액

pH	Composition buffer solution
1.2	0.05M Gastric Buffer
3	0.05M Citrate Buffer
4	0.05M Citrate Buffer
5	0.05M Citrate Buffer
6	0.05M and 0.2M Phosphate Buffer
7.4	0.05M Phosphate Buffer

일반적으로, 화합물의 염 형태는 유리 염기 형태에 비해 용해도가 감소하기 보다는 증가된 용해도를 가질 것으로 예상될 것이다(Handbook of Pharmaceutical Salts:*?* Properties, Selection, and Use, Edited by P. Heinrich Stahl and Camile G. Wermuth. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. Introduction, Page 2, Paragraph 2, 2002. 참고).

본 발명에서 제공하는 말레산염은 놀랍게도 감소된 용해도 및 흡습성을 나타낸다. 도 4에서 볼 수 있듯이, 말레산염(Mae2)은 시간이 지남에 따라 유리 비결정 형태에 비해 40℃, 상대 습도 75%(오른쪽 패널)에서 수분 함량이 현저히 낮다(15개월에 거의 4배 낮음).

본 발명에서 제공하는 말레산염은 상기 화합물의 유리 비결정 형태와 비교하여 더 큰 안정성을 나타낸다. 도 5에 제시된 바와 같이, 화학식 1의 말레산염은 일반적으로 유리 비결정 형태와 비교하여 40℃ 및 상대 습도 75%(오른쪽 패널)에서 시간이 지남에 따라 더 큰 화학적 순도를 갖는다. 특히, 말레산염 형태는 15개월에서 약 4.7% 이상 더 큰 화학적 순도를 나타낸다.

증가된 안정성, 더 낮은 용해도 및 더 낮은 흡습성에 더하여, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 유리 비결정 형태와 실질적으로 유사한 약물동역학(PK) 특성을 유지한다(도 8 및 9 참조).

도 8은 단일 투여 후 Wistar 래트에서 특정한 농도에서 시간 경과에 따른 화학식 2로 표현되는 디말레산염 형태의 혈장 농도를 나타낸다. 상기 약물동역학(PK) 특성을 하기 표 2에 나타내었다.

<표 2> 단일투여후 화학식 2로 표현되는 디말레산염의 PK 수치

Dose Level(mg/kg)	5		5		20
Route	IV		PO		PO
	Mean	SD	Mean	SD	Mean	SD
Tmax(h)			2-4$	n/a	2-4$	n/a
Cmax(nM)			246	65.2	676	15.5
AUClast(h*nM)	8130	441	1730	117	6820	836
AUClast/Dose(h*kg*nM/mg)	1630	88.2	347	23.4	341	41.8
AUC∞(h*nM)	8265	n/a	1770	101	6930	769
AUC∞/Dose(h*kg*nM/mg)	1655	n/a	355	20.1	346	38.5
Vz(mg/(nM)/kg)	0.00259	n/a
CI(mg/(h*nM)/kg)	0.000606	n/a
Vss(mg/(nM)/kg)	0.00271	n/a
F(%)			21.4		20.9

n/a : not applicable

$ : range

도 9는 단일 투여 후 Wistar 래트에서 특정한 농도에서 시간 경과에 따른 화학식 1로 표현되는 유리 비결정 형태의 혈장 농도를 나타낸다. 상기 약물동역학(PK) 특성을 하기 표 3에 나타내었다.

<표 3> 단일투여후 화학식 1로 표현되는 화합물의 PK 수치

Dose Level(mg/kg)	5		5		20
Route	IV		PO		PO
	Mean	SD	Mean	SD	Mean	SD
Tmax(h)			4	n/a	4	n/a
Cmax(nM)			343	13.2	1080	116
AUClast(h*nM)	7060	1030	2750	192	9760	898
AUClast/Dose(h*kg*nM/mg)	1410	207	551	38.4	488	44.9
AUC∞(h*nM)	7200	1070	2810	192	10100	623
AUC∞/Dose(h*kg*nM/mg)	1440	214	562	38.4	504	31.1
Vz(mg/(nM)/kg)	0.00471	0.00102
CI(mg/(h*nM)/kg)	0.000705	0.000104
Vss(mg/(nM)/kg)	0.00347	0.000359
F(%)			39.0		35.0

n/a : not applicable

$ : range

도 8, 도 9, 표 2 및 표 3에 제시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 유리 비결정 형태와 디말레산염의 PK 수치는 실질적으로 동일하다.

도 10과 표 4는 1일 2회 투여(비드) 후의 화학식 2로 표현되는 화합물의 PK 수치를 나타낸다.

<표 4> 화학식 2의 화합물의 비드 투여후의 PK 수치

Dose Level(mg/kg)	5		5		20
TotalDailyDoseLevel(mg/kg/day)	10		10		40
Route	IV		PO		PO
	Mean	SD	Mean	SD	Mean	SD
Tmax1(h)			0.5-3$	n/a	2-3$	n/a
Tmax2(h)			12.5-13$	n/a	12.5-14$	n/a
Cmax1(nM)			611	195	1600	421
Cmax2(nM)			802	216	2120	553
AUC(0-12h)(h*nM)	5320	1310	3430	487	12200	4560
AUC(0-12h)/Dose(h*kg*nM/mg)	1060	262	685	97.4	612	228
AUC(12-24h)(h*nM)	7340	n/a	3990	852	12000	1030
AUC(12-24h)/Dose(h*kg*nM/mg)	1470	n/a	798	170	601	51.6
AUClast(h*nM)	12975	n/a	7420	1340	24300	5550
AUClast/Dose(h*kg*nM/mg)	1298	n/a	742	134	607	139
Vz(mg/(nM)/kg)	0.00283	n/a			n/a	n/a
CI(mg/(h*nM)/kg)	0.000860	n/a			n/a	n/a
Vss(mg/(nM)/kg)	0.00782	n/a			n/a	n/a
F(%)			57.2		46.8

Tmax1과 Cmax1, Tmax2와 Cmax2는 각각 첫째날 및 둘째날의 도즈후의 수치임

n/a : not applicable

$ : range

도 11과 표 5는 화학식 1로 표현되는 화합물을 1일 2회 투여한 후의 PK 수치를 나타낸다.

<표 5> 화학식 1 화합물의 비드 투여후의 PK 수치

Dose Level(mg/kg)	5		5		20
TotalDailyDoseLevel(mg/kg/day)	10		10		40
Route	IV		PO		PO
	Mean	SD	Mean	SD	Mean	SD
Tmax1(h)			3-4$	n/a	1-3$	n/a
Tmax2(h)			13-14$	n/a	12.083-16$	n/a
Cmax1(nM)			564	425	821	396
Cmax2(nM)			488	114	1000	472
AUC(0-12h)(h*nM)	5360	2320	2440	1160	7900	n/a
AUC(0-12h)/Dose(h*kg*nM/mg)	1070	465	487	232	395	n/a
AUC(12-24h)(h*nM)	7380	1980	2450	421	6260	1970
AUC(12-24h)/Dose(h*kg*nM/mg)	1480	395	490	8403	313	98.4
AUClast(h*nM)	14100	3460	4880	1320	12700	3410
AUClast/Dose(h*kg*nM/mg)	1410	346	488	132	318	85.2
Vz(mg/(nM)/kg)	0.00265	0.00102
CI(mg/(h*nM)/kg)	0.000733	0.000193
Vss(mg/(nM)/kg)	0.00760	0.00283
F(%)			34.6		22.6

Tmax1과 Cmax1, Tmax2와 Cmax2는 각각 첫째날 및 둘째날의 도즈후의 수치임

n/a : not applicable

$ : range

도 10, 도 11, 표 4 및 표 5에 제시된 바와 같이, 상기 화학식 1의 유리 비결정 형태와 디말레산염의 PK 수치는 실질적으로 동일하다.

따라서, 본 발명에서 제공하는 말레산염은 약물의 제조 공정, 정제, 캡슐제, 연고 및 현탁액과 같은 별도의 제제의 제조 공정에서 약리학적 용도에 가장 적합한 형태로 선택될 수 있는 최적의 약동학 특성을 갖는 약물의 형태이다.

일 측면에서, 본 발명은 상기 염형태중 하나 이상을 포함하여 구성되는 대상체 또는 환자에게 투여하여 과증식성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기에 제시된 하나 이상의 염이 환자 또는 대상체에 투여됨으로써 간세포 성장인자와 결합하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량을 포함하는 상기 화학식 1의 신규한 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 신규 염을 유효성분으로 포함하는 과증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 용어 '이상증식성 질환 (hyper proliferative disorder)'은 정상적으로 성장 중인 동물체 내에서 일반적인 제한수단에 의해 조절되지 않는 과도한 세포의 성장, 분열 및 이동에 기인하여 유발되는 병적 상태를 의미한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 이상증식성 질환에는 예를 들어 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부 및 신사구체병증이 있으나, 이에 제한되지 않고 세포의 비정상적인 증식 및 신생혈관의 과도한 생성으로 인해 발생하는 모든 이상증식성 질환이 포함된다.

보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물로 예방 및 치료할 수 있는 이상증식성 질환의 하나인 암은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 또는 뇌종양이다.

상기 용어 ‘치료적 유효량’은 질병 또는 상태의 증상을 치료, 개선, 치유 또는 감소시키기에 충분한 활성 제약 성분의 양을 지칭한다.

본 발명에서 제공하는 약학 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 임의의 적합한 투여 형태(예를 들어, 경구 용액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 정제, 캡슐, 액체 충전 캡슐, 소프트겔, 서방형 및 고체 투여 형태 등)로 제공될 수 있다.

일 측면에서, 화학식 I로 표현되는 화합물은 일반 약학 조성물로 성공적으로 제조될 수 있지만, 화학식 2로 표현되는 말레산염은 용해도 및 열적 안정성과 같은 물성은 일반 약학 조성물 제조에 있어서 화학식 1보다 우수한 이점을 가질 수 있다.

이에 본 발명자들은 트리아졸로피라진 유도체의 용해도 및 안정성을 향상시키는 등 약제학적 제제의 제조에 적합한 염을 개발하기 위하여 다양한 염 스크리닝을 수행하였고, 그 결과 높은 용해도 및 우수한 안정성을 동시에 갖는 우수한 신규염을 개발하였고, 상기 신규염의 화합물의 약리학적 활성은 지속적으로 유지되었다.

이하, 본 발명의 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 c-Met 키나아제의 활성을 억제하여 각종 과증식성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 화학식 1의 화합물의 신규한 말레산염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 신규한 말레산염에 관한 것으로, 이하에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 말레산염의 제조방법에 대하여 설명한다.

이하에서 제시되는 실시예는 그 밖에도 다양한 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 개시내용의 실시예들은 본 개시내용을 보다 완전하게 설명하기 위한 것으로서 이는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.

본 발명에서 제공하는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염은 하기 화학식 2로 표시된다.

<화학식 2>

본 발명에서 제공하는 말레산염은 화학식 1의 화합물의 트리아졸로피라진 유도체에 적어도 하나의 말레산 분자가 결합하여 형성될 수 있다. 일 측면에서, 상기 말레산염은 2개의 말레산 분자(디말레산염)를 포함한다.

본 발명에서 제공하는 신규염의 열적 안정성을 확인하기 위해 DSC(Differential Scanning calorimetry) 분석을 수행하였고, 흡습성을 확인하기 위해 DVS(Dynamic vapor sorption) 분석을 수행하였다.

상기 염의 열유동성을 확인하기 위해 DSC3+ STARe 장치를 이용하여 DSC 분석을 수행하였으며, 염의 시료를 알루미늄 팬에 장착한 후 핀홀을 이용하여 25~300℃로 가열하였으며, 10℃/min의 가열 속도를 적용하였다.

상기 염의 흡습성을 확인하기 위해 DVS-1 장치를 이용하여 DVS 분석이 수행되었으며, 상대습도 40%, 95%, 0%에서 25℃에서 60분간 수행하였다.

실시예 1 : ABN401(화학식 1의 화합물)의 말레산염의 제조

화학식 1의 화합물 300mg을 아세토니트릴 5mL에 녹이고, 화학식 1의 화합물과 말레산의 몰비가 1:2.1이 되도록 말레산 130mg을 가하였다. 20 mg/ml 농도의 말레산 용액 5 ml를 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 반응시켰다.

상기 반응액을 5℃ 간격으로 25℃까지 냉각한 후, 48시간 숙성하여 화학식 2의 화합물의 결정 350mg을 얻었다.

상기 결정을 증류수로 세척하고 10mbar 및 50℃의 진공 상태에서 건조시켰다.

상기 과정을 통해 얻은 화학식 2의 화합물을 H 핵자기공명스펙트럼(NMR)으로 확인하였으며, 그 피크는 다음과 같다.

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (br s, 3 H) 3.48 - 3.58 (m, 2 H) 3.64 (br s, 3 H) 3.87 - 4.03 (m, 4 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 4.40 (br d, J=13.43 Hz, 1H) 4.74 (br d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.88 - 5.00 (m, 2 H) 6.16 (s, 4 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.33 (d, J=0.61 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 8.77 (s, 2 H) 9.23 (s, 1 H)

상기 말레산염에 대한 DSC 분석 결과 상기 말레산염은 25℃ 내지 100℃에서 흡열성인 것으로 나타났는데, 이 결과는 물의 증발과 관련이 있는 것으로 보인다. 또한 DSC 결과는 145.1°에서 강한 흡열 피크를 보여 순수 물질에 비해 말레산염이 용융 및 열안정성이 훨씬 우수한 것을 나타낸다.

DSC 분석 결과 상기 말레산염 형태는 약 55˚C 및 약 145˚C에서 흡열 피크, 280˚C에서 발열 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.

상기 화학식 2의 화합물에 대한 DVS 분석 결과(도 2), 상대습도 80% 이하 범위에서 습도 변화에 따른 질량 손실이 매우 낮은 것으로 나타낫는데, 이는 상기 말레산염의 흡습성이 순수 물질에 비해 놀라울 정도로 개선되었고 저장 안정성 또한 우수하다는 것을 나타낸다.

상기 화학식 2 및 화학식 1의 화합물(reference)에 대해 물리적 및 화학적 안정성 테스트 수행하였다. 장기 안정성 연구는 특정한 온도 및 상대 습도 수준(25°RH 및 40°RH)에서 수행되었고, 일정한 시간 간격으로 고체 시료를 XRPD, TGMS 및 HPLC로 분석하였다.

상기 말레산염은 15개월 동안의 인큐베이션 후에도 유의미한 수준의 수분 흡수가 확인되지 않은 것으로 보아 상기 말레산염은 흡습성이 적은 고체 형태라는 것을 알 수 있다.

상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 화학적 순도를 측정하기 위하여 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 1개월, 3개월 및 15개월 노출 후에 화학식 1 및 화학식 2의 화합물에 대한 화학적 순도를 측정하였고 그 결과를 도 4 및 도 5에 제시하였다.

화학식 1로 표현되는 유리 비결정 형태는 25℃/60% RH에서 배양 후 시간 경과에 따라 부분적인 화학적 분해를 보였고, 40℃/75% RH에서 더 많은 분해를 보였다.

반면에 화학식 2로 표현되는 말레산염은 25℃/60% RH에 노출된 후에도 유의한 화학적 분해를 나타내지 않았고, 40℃/75% RH에서 15개월까지도 화학적으로 안정한 것으로 나타났다.

도 4 및 도 5에 제시된 예시적인 실험의 결과와 같이, 40℃ 및 75% 상대습도에서 약 15개월 후에 말레산염이 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 약 4.7% 이상의 화학적 순도를 나타내고, 또한 말레산염은 40℃ 및 75% 상대습도에서 약 15개월 후에 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 약 22% 이상의 수분 함량을 갖는 것으로 나타났다.

상기와 같은 결과를 바탕으로 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물에 비해 흡습성이 적고 화학적 안정성이 개선된 것임을 알 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형의 개발을 위한 화학식 1 및 화학식 2로 표현되는 화합물의 정량적 용해도를 측정하기 위해 용해도 향상 부형제가 첨가된 인산염 완충액 pH 7.4에서 실험하였고, 상기 용해도의 목표 농도는 1-1.3 mg/mL이다.

Transcutol(Gattefosse France) 및 TPGS(tocopherolethylene glycol succinate)를 포함하는 PBS 제제 비히클에 대해 결정된 정성적 용해도 결과에 기초하여, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 상기 비히틀에 대한 최대 용해도에 근접한 상태에서 상기 화합물들의 정량적 용해도를 측정하였다.

다음에, 열역학적 용해도는 Transcutol(50% 및 10%) 및 TPGS(20% 및 10%)를 함유하는 PBS 완충액 및 PEG 400(50%, 2%의 DMSO 존재 및 비존재)을 함유하는 제형 비히클에서 결정되었다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 현탁액은 화학식 1의 화합물 농도를 약 3.5 - 5 mg/mL로 선택된 비히클에서 제조되었고, 이를 실온에서 24시간 동안 인큐베이션한 후에 고체상 및 액체상을 분리하였다. 상기 용액 중 API의 농도는 HPLC 분석에 의해 결정되었고, 그 결과를 도 6에 제시하였다.

상기 화학식 1의 화합물은 50% Transcutol, 10% TPGS 및 20% TPGS를 포함하는 제제 비히클에서 약 1 mg/mL 이상의 용해도를 나타냈다. PEG 400을 함유하는 비히클에서 용해도는 약 0.3 mg/mL이었고 10% Transcutol만 사용했을 때 용해도는 약 0.1 mg/mL로 측정되었다.

상기 화학식 2의 화합물은 10% Transcutol을 포함하는 비히클을 제외한 거의 모든 비히클에서 1.3 mg/mL 이상의 용해도를 갖는 것으로 나타났다. 50% Transcutol을 포함하는 비히클에서는 염이 완전히 용해되어 24시간 후에도 침전이 발생하지 않았고 그 용해도는 3.5mg/mL 이상으로 높게 나타났다.

유리 비결정 형태의 실험에서 사용된 용액의 pH는 더 높은 pH로 전환되었고, 반면에 상기 화학식 2의 샘플의 pH 값은 더 낮은 pH로 전환되었다. 상기 화학식 2의 화합물의 용해도는 시험한 모든 제제 비히클에서 화학식 1의 화합물보다 높은 것으로 나타났다.

상기의 예시로부터, 상기 말레산염은 pH 1 내지 3에서 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태보다 75% 이상 덜 용해되었다. 또한, 상기 말레산염은 화학식 1로 표시되는 유리 염기 형태보다 0.05M 위액 pH 약 1.2에서는 75% 이상 덜 용해되었다.

본 발명에서는 또한 상기 화학식 1로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 신규염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에서 제공되는 약학 조성물의 유효성분은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 말레산염이고, 그 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

본 명세서에 기재된 화학식 2로 표현되는 말레산염 화합물의 활성을 시험하기 위해 하기 예시적인 실험 프로토콜을 수행하였다.

RPMI 1640 세포 배양 배지, 소태아혈청(FBS) 및 트립신은 GIBCO Co., Ltd.(Grand Island, NY)에서 구입하였으며, 시그네믹 의약품으로 탄산수소나트륨, 암포테리신 B 및 젠타마이신을 사용하였다. 또한, 세포독성 측정 실험에 사용된 시약인 sulforhodamine(SRB) B, Trisma Base, trichloroacetic acid(TCA) 등의 시약은 Sigma Chemical Co., Ltd.에서 구입하였다. MTS 분석을 위해 Celltiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay 제품은 Promega Co., Ltd.에서 구입하였다. 또한, 세포 배양에 사용되는 T-25 배양 용기, 96-well plate 및 세포 배양에 사용되는 기타 일회용 유리는 Folkon(Lincoln Park, 뉴저지) 제품을 사용하였다.

상기 실험에 사용된 약물은 실험 배지로 실험에서 원하는 농도로 희석하였으며, 최종 디메틸술폭시드(DMSO)의 농도는 0.5% 이하였다.

실험에 사용된 암세포주는 인간유래 암세포주와 폐암세포주인 EBC-1을 사용하였다. RPMI 1640 배지는 10% FBS(fetal bovine serum)를 사용하여 37°5% CO2 배양기에서 배양하고 3~4일 간격으로 1회 계대 배양하였다.

구체적으로, 본 발명의 화합물과의 배양이 종료된 후 배양액을 제거하고 각 웰에 차가운 TCA 용액을 첨가하였다. 세포를 고정하기 위해 4°에서 1시간 동안 방치하였다. TCA 용액을 제거하고 세포를 상온에서 건조시키고 0.4% SRB를 1% 아세트산 용액에 녹인 용액으로 배양한 후 상온에서 30분간 방치한 후 염색하였다. 세포에 결합되지 않은 여분의 SRB를 1% 아세트산 용액으로 세척하고, 염색된 세포에 pH 10.3~10.5의 10mm 트리스 완충액(trisma base; unbuffered)을 첨가하여 SRB를 용출시켰다.

상기 말레산염의 암세포 증식 억제 실험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

cell line		chemical formula 2	chemical formula 1
cell activity(GI50)	EBC-1	14.17 nM	8.17 nM

상기의 실험 결과로부터, 본 발명에서 제공되는 상기 화학식 2로 표시되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염은 상기 화학식 1로 표시되는 유리 비결정 형태의 화합물에 비하여 암세포 성장 억제 활성이 훨씬 개선된 것을 알 수 있다.

본 발명은 산업상 이용가능하다.

Claims (20)

1. 하기의 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염

   <화학식 2>

   
2. 제1항에 있어서, 상기 말레산염은 40℃ 및 상대습도 75%에서 15개월이 지난 후에 화합물의 순도가 하기의 화학식 1로 표현되는 유리 비결정 형태의 화합물과 대비하여 4.7% 이상인 것을 특징으로 하는 말레산염

   <화학식 1>

   
3. 제1항에 있어서, 상기 말레산염은 40℃ 및 상대습도 75%에서 15개월이 지난 후에 수분 흡수량이 하기 화학식 1로 표현되는 유리 비결정 형태의 화합물과 대비하여 20% 이하인 것을 특징으로 하는 말레산염

   <화학식 1>

   
4. 제1항에 있어서, 상기 말레산염은 pH 1 내지 3에서 용해도가 하기 화학식 1로 표현되는 유리 비결정 형태의 화합물과 대비하여 75% 이하인 것을 특징으로 하는 말레산염

   <화학식 1>

   
5. 제1항에 있어서, 상기 말레산염은 pH 1.2인 0.05M 위액에서 용해도가 하기 화학식 1로 표현되는 유리 비결정 형태의 화합물과 대비하여 75% 이하인 것을 특징으로 하는 말레산염

   <화학식 1>

   
6. 제1항에 있어서, 상기 말레산염은 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램에서 55°및 145°의 흡열 피크와 280°의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 말레산염
7. 제1항에 있어서, 상기 말레산염은 수소 자기공명스펙트럼에서 하기의 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 말레산염

   3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.64 (br s, 3 H), 3.87 - 4.03 (m, 4 H), 4.17 - 4.28 (m, 1 H,) 4.40 (br d, J=13.43 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=12.21 Hz, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 2 H), 6.16 (s, 4 H), 7.42 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=0.61 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.77 (s, 2 H), and 9.23 (s, 1 H).
8. 하기의 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 하기의 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 말레산염을 제조하는 방법;

   (a) 용매를 포함하는 반응기에 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 투입하는 단계;

   <화학식 1>

   

   (b) 상기 반응기 내에서 상기 화합물 및 용매를 교반하는 단계;

   (c) 상기 (b)에서 제조된 용액에 말레산을 화학식 1의 화합물에 대하여 1:1 내지 1:3의 당량비로 첨가하는 단계;

   (d) (c)에서 제조된 용액을 교반하는 단계; 및

   (e) (d)에서 제조된 용액을 냉각시켜 하기 화학식 2로 표시되는 말레산염의 침전물을 얻는 단계

   <화학식 2>

   
9. 제8항에 있어서, 상기 말레산염은 하나 이상의 말레산 분자를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 말레산염
10. 제9항에 있어서, 상기 말레산염은 두개 이상의 말레산 분자를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 말레산염
11. 제8항에 있어서, 상기 용매는 아세토나이트릴, 아세톤 및 1,2-디메톡시에탄으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제조방법
12. 제8항에 있어서, 상기 b 단계는 50℃에서 한 시간 이상 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법
13. 제8항에 있어서, 상기 침전물은 25℃로 냉각된 후에 24 내지 48시간 동안 숙성되는 것을 특징으로 하는 제조방법
14. 하기의 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물

    <화학식 2>

    
15. 제14항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
16. 제14항에 있어서, 상기 약학 조성물은 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
17. 대상체의 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 c-Met 키나제의 과활성으로 인해 발생하는 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에 하기의 화학식 2로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 말레산염을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 대상체의 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법

    <화학식 2>

    
18. 제17항에 있어서, 상기 질병은 이상증식성 장애인 것을 특징으로 하는 대상체의 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법
19. 제18항에 있어서, 상기 이상증식성 장애는 폐암, 위암, 췌장암, 결장암, 난소암, 신장세포암, 전립선암 및 뇌종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 대상체의 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법
20. 제17항에 있어서, 상기 말레산염을 대상체에 유효량을 투여되는 것을 특징으로 하는 대상체의 c-Met 키나제의 활성을 억제하는 방법

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