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WO2022036782A1 - 一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型csvi及其制备方法和用途 - Google Patents

一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型csvi及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2022036782A1
WO2022036782A1 PCT/CN2020/114968 CN2020114968W WO2022036782A1 WO 2022036782 A1 WO2022036782 A1 WO 2022036782A1 CN 2020114968 W CN2020114968 W CN 2020114968W WO 2022036782 A1 WO2022036782 A1 WO 2022036782A1
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WO
WIPO (PCT)
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csvi
crystal form
preparation
drug
ray powder
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PCT/CN2020/114968
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English (en)
French (fr)
Inventor
陈敏华
张龙
黄春香
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Bayer Consumer Care AG
Original Assignee
Bayer Consumer Care AG
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Publication date
Application filed by Bayer Consumer Care AG filed Critical Bayer Consumer Care AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the crystalline form CSVI preparation was packaged in HDPE bottles, placed under the conditions of 25°C/60%RH and 40°C/75%RH, and sampled to detect the crystalline form and impurities, and to investigate the formulation stability of the crystalline form CSVI.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

雄激素受体拮抗剂化合物Ⅰ的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备治疗前列腺癌药物中的用途。该雄激素受体拮抗剂新晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型CSVI及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及一种雄激素受体拮抗剂药物的晶型及其制备方法和用途。
背景技术
前列腺癌已成为威胁男性健康的重要疾病，雄激素与前列腺的生长以及前列腺癌的发生密切相关，阻断雄激素成为治疗前列腺癌的有效途径。根据受体学说，雄激素必须与雄激素受体(AR)结合后才能引起后续的生理和病理效应，这就为应用雄激素受体(AR)拮抗剂治疗前列腺癌奠定了理论基础。AR按化学结构可分为甾体类和非甾体类AR拮抗剂。非甾体类药物抗雄激素的活性较好，更适合用于前列腺癌的治疗。
ODM-201(BAY-1841788)是一种非甾体类口服雄激素受体(AR)拮抗剂，临床研究用于治疗前列腺癌。ODM-201对AR具有很高的亲和力和抑制效果，且不穿过血脑屏障，能够减少癫痫等神经系统相关的副作用。
ODM-201的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，本领域人员公知，该化学名称包含其互变异构体N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，CAS号为1297538-32-9，ODM-201(以下称为“化合物I”)的结构式如下：
Figure PCTCN2020114968-appb-000001
晶体是一种固体材料，其组成成分在微观结构中高度有序排列，形成在所有方向上延伸的晶体点阵。药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
本申请的发明人发现了化合物I的晶型CSVI，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含ODM-201的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的主要目的是提供ODM-201的新晶型及其制备方法和用途。
根据本发明的目的，本发明提供ODM-201的晶型CSVI(以下称作“晶型CSVI”)。
一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSVI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为11.6°±0.2°、12.7°±0.2°、15.9°±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶型CSVI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.0°±0.2°、17.0°±0.2°、21.4°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSVI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为9.0°±0.2°、17.0°±0.2°、21.4°±0.2°中的3处有特征峰。
进一步地，所述晶型CSVI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为25.8°±0.2°、26.9°±0.2°中的1处、或2处有特征峰；优选地，所述晶型CSVI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为25.8°±0.2°、26.9°±0.2°中的2处有特征峰。
另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSVI的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为9.0°±0.2°、11.6°±0.2°、12.7°±0.2°、15.9°±0.2°、17.0°±0.2°、18.8°±0.2°、21.4°±0.2°、25.8°±0.2°、26.9°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
非限制性地，晶型CSVI的X射线粉末衍射谱图基本如图1所示。
根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CSVI的制备方法，所述制备方法包括:将ODM-201溶解于四氢呋喃中，加入烷烃类溶剂作为反溶剂，搅拌、离心、干燥后得到晶型CSVI。
进一步地，所述烷烃类溶剂优选为正庚烷。
根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型CSVI及药学上可接受的载体、稀释剂或辅料。
进一步地，本发明提供晶型CSVI在制备雄激素受体拮抗剂药物中的用途。
进一步地，本发明提供晶型CSVI在制备治疗癌症药物中的用途。
更进一步地，本发明提供晶型CSVI在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
本发明中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/ 分钟。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约60℃，或者到50℃,或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器条件的不同而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以衍射峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线粉末衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的衍射峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，衍射峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成衍射峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的X射线粉末衍射图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的X射线粉末衍射图和一个未知晶型的X射线粉末衍射图相比较，以证实这两组图反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型CSVI是纯的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中术语“约”，当用来指可测量的数值时，例如化合物和制剂的质量、时间、温度等，意味着可围绕具体数值有一定的浮动的范围，该范围可以为±10％、±5％、±1％、±0.5％、或±0.1％。
附图说明
图1为根据实施例1所得晶型CSVI的XRPD图。
图2为根据实施例2所得晶型CSVI的XRPD图。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明做详细说明，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射。
DSC：差示扫描量热
TGA：热重分析
采集数据所用的仪器及方法：
本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D8 X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Figure PCTCN2020114968-appb-000002
1.54056；
Figure PCTCN2020114968-appb-000003
1.54439
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自4.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：如无特别说明为10℃/min
保护气体：N 2
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：N 2
除非特殊说明，以下实施例均在室温条件下操作。所述“室温”不是特定的温度值，是指10-30℃温度范围。
根据本发明，作为原料的所述ODM-201为固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的ODM-201为固体粉末形式。
以下实施例中所使用的ODM-201可根据现有技术制备得到，例如可根据CN102596910B所记载的方法制备获得。
具体实施方式
实施例1～2：晶型CSVI的制备方法
实施例1
称取501mg ODM-201固体加入10.0mL四氢呋喃溶剂中，50℃下溶解，冷却至-5℃并加入5mL正庚烷，加入晶种，然后缓慢加入15mL正庚烷，-5℃下搅拌2小时，离心，30℃下真空干燥，得到本发明的晶型CSVI。
本实施例所得晶型CSVI的XRPD图如图1所示，XRPD数据如表1所示。
表1
衍射角2θ d值 强度％
8.46 10.46 3.18
8.95 9.88 22.68
11.62 7.62 100.00
12.73 6.95 32.46
15.87 5.59 56.50
16.46 5.38 8.23
17.03 5.21 70.06
18.01 4.93 19.64
18.82 4.72 38.78
20.74 4.28 11.33
21.35 4.16 60.32
22.38 3.97 9.59
22.82 3.90 27.51
23.67 3.76 19.35
24.40 3.65 12.03
24.99 3.56 17.12
25.77 3.46 42.99
26.89 3.32 28.02
27.82 3.21 7.87
30.11 2.97 5.15
32.42 2.76 5.17
34.23 2.62 2.27
35.44 2.53 3.24
39.03 2.31 1.35
实施例2
称取501mg ODM-201固体加入6.0mL四氢呋喃溶剂中并在室温下溶解，5℃预冷12mL正庚烷并加入晶种，缓慢加入溶解有ODM-201的四氢呋喃溶液，5℃下搅拌1小时，离心，30℃下真空干燥，得到本发明的晶型CSVI。
本实施例所得晶型CSVI的XRPD图如图2所示，XRPD数据如表2所示。
表2
衍射角2θ d值 强度％
9.00 9.83 23.98
11.62 7.62 100.00
12.72 6.96 20.75
15.87 5.58 66.20
17.02 5.21 49.07
18.04 4.92 22.53
18.79 4.72 42.98
21.39 4.15 54.20
22.81 3.90 36.22
25.74 3.46 47.16
26.86 3.32 35.32
32.47 2.76 5.79
实施例3：晶型CSVI的动态溶解度
模拟胃肠道液体例如SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)、FeSSIF(模拟进食状态肠液)属于生物相关介质，此类介质能更好地反映胃肠道生理环境对药物释放产生的影响，在此类介质中测试的溶解度与人体环境中的溶解度更加接近。
取本发明的晶型CSVI约20mg分别悬浮于1.5mL的SGF、1.5mL的FaSSIF、1.5mL的FeSSIF及1.5mL的水配制成悬浮液，平衡1小时、4小时和24小时后分别用高效液相色谱法测试溶液中样品的含量(mg/mL)。
高的溶解度有利于提高药物在人体内的吸收，提高生物利用度，使药物发挥更好的治疗作用；另外，高的溶解度能够在保证药物疗效的同时，降低药品的剂量，从而降低药品的副作用并提高药品的安全性。
实施例4：晶型CSVI的固有溶出速率
称取晶型CSVI约100mg，倒入固有溶出模具，在5kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm 2的薄片，将带有薄片的模具转移至溶出仪测试固有溶出速率。
不同的晶型可能导致药物在体内有不同的溶出速率，直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出速率是药物被吸收的重要前提。高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而确保药物快速起效。
实施例5：晶型CSVI的稳定性
称取本发明制备得到的晶型CSVI约5mg，分别放置在25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃/75％RH、80℃条件下，采用HPLC和XRPD法测定纯度与晶型。
原料药在长期条件下的稳定性，有利于药物的储存。原料药在加速条件及更严苛的条件下的稳定性对于药物也至关重要。原料药在储存、运输、生产过程中会遇到天气和季节差异、不同地区气候差异等带来的高温和高湿条件。苛刻的条件的稳定性，有利于避免偏离标签上的贮藏条件对药物质量的影响。
实施例6：晶型CSVI的机械稳定性
取适量晶型CSVI，选择合适的压片模具，在不同压力下压制成形，压片前后进行XRPD测试。
将晶型CSVI置于研钵中，手动研磨5分钟，研磨前后进行XRPD测试。
制剂加工过程中常需要原料药的研磨粉碎和压片，晶型在研磨和压片条件下的物理稳定性能够降低制剂加工过程中原料药晶型结晶度改变和转晶的风险。晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，影响生物利用度，甚至引起药物的毒副作用。良好的化学稳定性可以确保在储存过程中基本没有杂质产生。晶型具有良好的物理化学稳定性，能够保证原料药和制剂质量一致可控，最大程度地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化、生物利用度改变。
实施例7：晶型CSVI的引湿性
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生产和保存过程中需要维持低的湿度，对生产提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。低引湿性晶型对环境要求不苛刻，降低了物料生产、保存和质量控制成本，具有很强的经济价值。
按照中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，进行晶型CSVI的引湿性测试实验，实验方法如下：
1.取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，髙为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m 1)。
2.取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m 2)。
3.将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。
4.盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m 3)。
Figure PCTCN2020114968-appb-000004
动态水分吸附(DVS)测试方法：
称取本发明晶型CSVI约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度下循环一次，记录每个湿度下的质量变化。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
(欧洲药典第九版5.11中对引湿性的界定与中国药典一致)
实施例8：晶型CSVI的粒径分布
分别取10-30mg制备得到的晶型CSVI，然后加入10mL Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样系统中，使样品量指示图达到合适位置，开始实验，进行粒径分布的测试，从而得到按照体积计算的平均粒径、粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径、粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径。
均匀的粒径有助于保证含量均匀度及降低体外溶出度的变异性。同时可简化制剂工艺，无需对原料药进行前处理，节约成本，也降低研磨可能带来的晶型结晶度降低和转晶的风险。
实施例9：晶型CSVI的流动性
制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的晶型CSVI粉体轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ 0与振实密度ρ f；根据公式c＝(ρ f－ρ 0)/ρ f计算可压性系数。
可压性系数对粉体流动性的界定标准参考USP<1174>，详见表5。
表5
可压性系数(％) 流动性
≦10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
>38 极差
实施例10：晶型CSVI的黏附性
将约30mg晶型CSVI加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累计的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。
良好的黏附性可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。良好的黏附性还能有效减少原料的团聚现象，利于原料的分散及与其他辅料的混合，保证制剂的混合均匀度及含量均匀度。
实施例11：晶型CSVI的制剂制备
片剂：取适量晶型CSVI，与辅料混合均匀，棍压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，选用合适的模具压制成形。
胶囊：取适量晶型CSVI，与辅料混合均匀，棍压制成薄片并粉碎成颗粒，与外加辅料混合均匀，灌装至合适大小的胶囊。
实施例12：晶型CSVI制剂中的稳定性
将晶型CSVI制剂用HDPE瓶封装，放置于25℃/60％RH和40℃/75％RH的条件下放置并取样检测晶型及杂质，考察晶型CSVI的制剂稳定性。
实施例13：晶型CSVI制剂的体外溶出度
对含晶型CSVI的片剂测试体外溶出情况，溶出度的测定按照中国药典2015年版0931溶出度与释放度测定法。
不同的晶型可能导致药物在体内有不同的溶出速率，直接影响药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出是药物被吸收的重要前提。良好的体外溶出度预示药物的体内吸收程度较高，在体内暴露特性更好，从而提高生物利用度，提高药物的疗效。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

  1. 一种ODM-201的晶型CSVI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°、12.7°±0.2°、15.9°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型CSVI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.0°±0.2°、17.0°±0.2°、21.4°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。
  3. 根据权利要求1所述的晶型CSVI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.8°±0.2°、26.9°±0.2°中的1处、或2处具有特征峰。
  4. 一种权利要求1所述的晶型CSVI的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将ODM-201溶解于四氢呋喃中，加入烷烃类溶剂作为反溶剂，搅拌、离心、干燥得到白色固体。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烷烃类溶剂为正庚烷。
  6. 一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的晶型CSVI及药学上可接受的载体、稀释剂或辅料。
  7. 权利要求1所述的晶型CSVI在制备雄激素受体拮抗剂药物中的用途。
  8. 权利要求1所述的晶型CSVI在制备治疗癌症药物中的用途。
  9. 权利要求1所述的晶型CSVI在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
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