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WO2022030436A1 - 感覚刺激性向精神薬 - Google Patents

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WO2022030436A1
WO2022030436A1 PCT/JP2021/028583 JP2021028583W WO2022030436A1 WO 2022030436 A1 WO2022030436 A1 WO 2022030436A1 JP 2021028583 W JP2021028583 W JP 2021028583W WO 2022030436 A1 WO2022030436 A1 WO 2022030436A1
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WO
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disorder
formula
alkyl
compound represented
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PCT/JP2021/028583
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English (en)
French (fr)
Inventor
高 小早川
令子 小早川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kansai Medical University
Scent Science International Inc
Original Assignee
Kansai Medical University
Scent Science International Inc
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Publication date
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Priority to JP2022541527A priority patent/JPWO2022030436A1/ja
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Definitions

  • the present invention relates to a technique for inducing a psychotropic effect by selective sensory nerve stimulation.
  • the human and animal brains have evolved their viability, including the ability to recognize and adapt to a diverse environment, protect themselves from the dangers of harm to the body and mind, and build and maintain appropriate social relationships. .. These abilities are engraved in the gene as innate viability.
  • a normal brain can exert its ability to efficiently sustain life while adapting to the environment.
  • a condition in which abnormal brain conditions make it difficult to adapt to the social environment in the long term is considered to be a mental illness.
  • Psychiatric disorders are induced by acquired brain changes caused by single or continuous application of sensory stimuli that affect the brain's emotional system, such as strong fear and anxiety. For example, in patients with post-traumatic stress disorder (PTSD), after receiving a life-threatening fear stimulus, some acquired changes in the brain cause various problematic symptoms for a long time. (Non-Patent Document 1). If there is a technology to restore the acquired changes that cause mental illness to a normal state, it is thought that the problematic symptoms can be alleviated. However, at present, there is no technology to counteract the acquired changes in the brain associated with mental illness.
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • Non-Patent Document 2 Inflammation is the response that immune cells normally need to destroy foreign substances that have invaded the body. However, when inflammation progresses excessively, immune cells destroy not only foreign substances but also their own normal cells. It is thought that when excessive inflammation occurs in the brain, cells responsible for brain function are destroyed, so that normal brain function cannot be exerted, leading to the onset of mental illness.
  • Non-Patent Document 3 a stimulation method using electric, magnetic, ultrasonic, or the like for sensory nerves such as the vagus nerve and the trigeminal nerve.
  • Vagal nerve stimulation is known to have the effect of suppressing inflammation in the body (Non-Patent Document 4). Therefore, vagal maneuver may provide psychotropic effects through anti-inflammatory effects.
  • the mechanism by which the sensory nerve stimulation method exerts a psychotropic effect is not well understood (Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Documents 6 and 7 Non-Patent Documents 6 and 7. Therefore, if it is possible to stimulate only nerve cells having a palliative effect on the symptoms of mental illness, it may be possible to develop a more efficient treatment method. However, it is difficult to distinguish and stimulate different types of nerve cells by physical sensory nerve stimulation methods. If only the appropriate type of nerve cells can be stimulated, more specific sensory information can be transmitted to the brain. As a result, it may be possible to develop more efficient treatment techniques for mental illness.
  • Aromatherapy is a technology that uses odor molecules. Aromatherapy is thought to be effective when olfactory nerve cells sense volatilized odor molecules, or when odor molecules dissolved in essential oil are taken up by the body through the skin. In aromatherapy, an odor component that affects the mental state is known (Non-Patent Document 8). However, it is not well understood what receptors the odor molecules used in aromatherapy bind to and what neural pathways affect the mental state. In addition, the type of odor molecule that has a therapeutic effect on psychiatric disorders is unknown.
  • Fear emotions are thought to have evolved as a function of the brain that integrates and induces behaviors and physiological responses that increase the survival probability of individuals in crisis situations. If so, we have hypothesized that the appropriate type of innate fear stimulus may lead to the induction of potential life-protective effects.
  • thiazolins and similar heterocyclic compounds, or isothiocyanates compounds, which are sensory receptors for trigeminal nerves and stray nerves.
  • ankyrin1 (Trpa1) gene and the olfactory receptor gene we discovered the principle of inducing potential life-protective effects by intervening in the crisis response system of the brain, which controls the state of the entire body in an integrated manner (non-).
  • Patent Document 9 Life-protecting effects that have been clarified so far include induction of hypothermia and metabolism, induction of hypoxia resistance, anti-inflammatory effect, wound healing effect, and therapeutic effect on ischemia-reperfusion injury. (Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a drug that exerts a psychotropic effect through selective sensory nerve stimulation.
  • a technique for inducing a psychotropic action has been developed according to the principle of selectively activating sensory nerves and inducing potential life-protecting ability by using thiazolin-like fear odor.
  • Ring A is a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms, sulfur atoms which may be oxidized and oxygen atoms;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogen atom, amino group, -SH, C 1-6 alkylthio group.
  • R 1 and R 2 may combine with each other to form a optionally substituted 5- or 6-membered ring; n is 0, 1, or 2).
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-10 aryl group, or a 5 or 6 member heteroaryl group).
  • a prophylactic or therapeutic agent for mental illness containing at least one selected from the isothiocyanate compounds shown in (1) as an active ingredient.
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, or imidazole, [ 1] The agent according to. [3] The agent according to [1] or [2], wherein the active ingredient is a heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof. [4] The agent according to [1], wherein the active ingredient is an isothiocyanate compound represented by the formula (II).
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, or imidazole, [ 7] The use described in. [9] The use according to [7] or [8], wherein the compound is a heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof. [10] The use according to [7], wherein the compound is an isothiocyanate compound represented by the formula (II).
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, or imidazole, [ 13].
  • [15] The method according to [13] or [14], wherein the compound is a heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the compound is an isothiocyanate compound represented by the formula (II).
  • Psychiatric disorders include post-traumatic stress disorder, depression, panic disorder, anxiety disorder, dissociative disorder, compulsive disorder, feeding disorder, sleep disorder, bipolar disorder, adjustment disorder, schizophrenia, and epilepsy.
  • Ring A is thiazolin, thiazole, thiazolidine, thiomorpholine, thiophene, pyrrole, morpholine, azepane, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine, or imidazole, [ 19] The compound for use according to. [21] The compound for use according to [19] or [20], which is a heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof. [22] The compound for use according to [19], which is an isothiocyanate compound represented by the formula (II).
  • a prophylactic or therapeutic agent for a psychiatric disorder that induces a psychiatric effect according to the principle of selectively activating sensory nerves and inducing potential life-protecting ability.
  • the prophylactic or therapeutic agent for psychiatric disorders of the present invention is a psychiatric disorder (eg, post-traumatic stress disorder, depression, panic disorder, anxiety disorder, dissociative disorder, compulsive disorder, feeding disorder, sleep disorder, bipolar disorder). , Adjustment disorder, schizophrenia, depression, etc.) can be used for prevention or treatment.
  • the result of measuring the freezing behavior of a mouse in the same context is shown.
  • Fear conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 4-tert-butyl-2-methylthiazole or saline, and the next day. Shows the results of measuring the freezing behavior of mice in the same context.
  • Fear conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-ethoxythiazole or saline, and the freezing behavior of the mice was measured within the same context the next day. The results are shown.
  • Fear context conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-methylbenzothiazole or saline, and the freezing behavior of the mice was measured within the same context the next day. The result is shown.
  • Fear context conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-mercaptothiazole or saline, and the freezing behavior of the mice was measured within the same context the next day. The results are shown.
  • Fear context conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-methylthiomorpholine or saline, and the freezing behavior of the mice was measured within the same context the next day. The results are shown.
  • Fear-contextual fear conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-acetylpyrrole or saline, and the freezing behavior of the mice was measured within the same context the next day. The results are shown.
  • Fear context conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-methylthiazole or saline, and the freezing behavior of the mice was measured within the same context the next day. The results are shown.
  • Fear context conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of methallyl isothiocyanate or saline, and the results of measuring the freezing behavior of mice in the same context the next day were obtained. show.
  • Fear context conditioning was performed 30 minutes after intraperitoneal injection of 2-amino-2-thiazoline or saline, and the next day in the same context. The results of measuring the freezing behavior of the mouse are shown.
  • the structural formulas of the compounds used in Examples 3 to 12 are shown.
  • Ring A of formula (I) represents a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom that may be oxidized and an oxygen atom.
  • Ring A is preferably a 5- to 7-membered heterocycle containing one or two heteroatoms selected from nitrogen atoms and sulfur atoms which may be oxidized.
  • Ring A is more preferably a 5- to 7-membered heterocycle containing a nitrogen atom and a sulfur atom which may be oxidized.
  • the number of members of the ring A is more preferably 5 or 6.
  • heterocycle examples include, but are not limited to, pyrrol, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, pyrrolidine, hexahydropyridazine, imidazole, imidazolidine, piperidine, thiophene, thiolan, tetrahydro-2H-thiopyran, thiazolin.
  • thiazolin eg, 2-thiazolin, 3-thiazolin, 4-thiazolin
  • thiazole thiazolidine, thiomorpholin, thiophene, pyrrole, morpholine, azepan, pyridine, pyrazine, furan, 2,3-dihydro-4H-1.
  • 4-Thiazine, or imidazole more preferably thiazolin (eg, 2-thiazolin, 3-thiazolin), thiazol, thiazolidine, thiomorpholin, thiophene, or 2,3-dihydro-4H-1,4-thiazine.
  • Another preferred example of ring A is thiazolin (eg, 2-thiazolin, 3-thiazolin), thiazole, thiomorpholine, pyridine, pyrazine, or pyrrole.
  • halogen atom used here is preferably selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group (when used as a group or part of a group) means a linear or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, 1-methylpropyl group (sec-butyl group), 2-methylpropyl group (isobutyl group), tert-butyl group.
  • Pentyl group 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl Group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, Examples thereof include 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, and the like.
  • C 1-6 alkyl groups include, for example, C 1-4 alkyl groups (straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms), methyl groups, ethyl groups, propyl groups, and the like.
  • An isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group are more preferable, and a methyl group and an ethyl group are particularly preferable.
  • C 1-6 haloalkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups, and the type of each halogeno group when there are two or more halogeno groups. May be the same or different.
  • the halogeno group include a fluoro group, a chloro group, a bromo group and the like.
  • Examples of the C 1-6 haloalkyl group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chlorodifluoromethyl group, a 1-fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group and a 2-bromoethyl group.
  • C 2-6 alkenyl group (when used as a group or part of a group) means a straight or branched chain alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the C 2-6 alkenyl group includes a vinyl group, an allyl group, a propa-1-enyl group, a pig-1-en-1-yl group, a pig-2-en-1-yl group, and a penta-4-en-. Examples thereof include, but are not limited to, a 1-yl group and a 2-methylallyl group.
  • C 1-6 alkoxy group (when used as a group or part of a group) means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, 1-methylpropoxy group, 2-methylpropoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group and 1-methylbutoxy.
  • C 1-6 alkylthio group means a -SH group substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylthio group include, but are not limited to, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group and the like.
  • C 2-6 alkenylthio group means a -SH group substituted with C 2-6 alkenyl.
  • the C 2-6 alkenylthio group includes a vinylthio group, an allylthio group, a propa-1-enylthio group, a pig-1-en-1-ylthio group, a pig-2-en-1-ylthio group, and a penta-4-ene. Examples thereof include, but are not limited to, a -1-ylthio group and a 2-methylallylthio group.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group means a carbonyl group to which a C 1-6 alkyl group is attached.
  • Examples of the C 1-6 alkyl-carbonyl group include, but are not limited to, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, a hexanoyl group and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means a carbonyl group to which a C 1-6 alkoxy group is attached.
  • Examples of the C 1-6 alkoxycarbonyl group include, but are not limited to, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a butoxycarbonyl group.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the C 6-10 aryl group include, but are not limited to, a phenyl group and a naphthyl group (1-naphthyl group, 2-naphthyl group).
  • the "5- or 6-membered heteroaryl group” used here is at least one (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) selected from a nitrogen atom, a sulfur atom which may be oxidized, and an oxygen atom.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom which may be oxidized is preferable.
  • Examples of 5- or 6-membered heteroaryl groups include pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, imidazolyl group, thienyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, frill group, oxazolyl group and isooxazolyl group.
  • sulfur atom which may be oxidized means S, SO, or SO 2 .
  • the "5- or 6-membered ring" of the "optionally substituted 5- or 6-membered ring” formed by bonding R 1 and R 2 to each other is a nitrogen atom, a sulfur atom which may be oxidized, and oxygen.
  • Examples of the 5- or 6-membered ring include a benzene ring, a tetrahydropyrimidine ring and the like.
  • the 5- or 6-membered ring may be substituted, and examples of the substituent include a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, an amino group, -SH, and a C 1-6 alkylthio group. , C 2-6 alkenylthio group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, formyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, oxo group, etc. from 1 to 4 (preferably 1 or 2) substitutions. The group is mentioned.
  • the substituent is preferably 1 to 4 substituents selected from the C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and the oxo group.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl). , Se-butyl, tert-butyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), halogen atom (eg, chlorine atom), amino group, -SH, C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio).
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.
  • Se-butyl, tert-butyl C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), halogen atom (eg, chlorine atom), amino group, -SH, C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio).
  • C 2-6 alkenylthio group eg, allylthio
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group eg, acetyl
  • formyl group C 6-10 aryl group (eg, phenyl), 5 or 6-membered heteroaryl group (Eg, thienyl), or an oxo group
  • R 1 and R 2 may be attached to each other to form a optionally substituted 5- or 6-membered ring (eg, benzene ring, tetrahydropyrimidine ring). good.
  • suitable heterocyclic compounds of the formula (I) used as active ingredients include, for example, 2-methyl-2-thiazolin (2MT), 5-methylthiazole, 4-ethyl-2-methyl-2-thiazolin. (4E2MT), 2,4,5-trimethyl-3-thiazolin, thiomorpholin, 2,3-diethylpyrazine, 2,6-lutidine, 2- (allylthio) -2-thiazolin, 4-tert-butyl-2- Examples include, but are not limited to, methylthiazole, 2-ethoxythiazole, 2-methylbenzothiazole, 2-mercaptothiazole, 2-methylthiomorpholine, 2-acetylpyrrole, 2-methylthiazole, 2-amino-2-thiazolin. ..
  • examples of the isothiocyanate compound of the suitable formula (II) used as an active ingredient include, but are not limited to, allyl isothiocyanate (AITC) and metallic isothiocyanate.
  • the heterocyclic compound of the formula (I) and the isothiocyanate compound of the formula (II) used as the active ingredient include substances generally known as reagents, and commercially available ones can be used, or they themselves. It can be obtained by a known method.
  • the use of the heterocyclic compound of the formula (I) and the isothiocyanate compound of the formula (II) as a therapeutic agent for psychiatric disorders has not been disclosed or suggested so far.
  • heterocyclic compound represented by the formula (I) include compounds represented by the following formulas (A) to (E) or salts thereof.
  • X 1 is S, O, or N (R 16 );
  • X 2 is N or CR 12 ;
  • X 3 is S, SO 2 , O, or-(CH 2 ) 2- ;
  • X 4 is N or CR 15 ;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independent hydrogen atoms, C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups, halogen atoms, amino groups, -SH, respectively.
  • R 13 and R 14 combine with each other to form a benzene ring or a tetrahydropyrimidine ring which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-6 alkyl and oxo groups. May; However, in formula (A), R 11 and R 12 are not oxo groups; In formula (A)
  • R 13 and R 14 are not oxo groups;
  • R 13 is not an oxo group;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are not oxo groups;
  • R 11 and R 12 may be combined to form an oxo group).
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently hydrogen atoms and C 1-6 alkyl groups (eg, methyl). , Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), halogen atom (eg, chlorine atom), amino group, -SH, C 1-6 Alkylthio group (eg, methylthio), C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), formyl group, C 6-10 aryl group (eg, eg) A phenyl), 5- or 6-membered heteroaryl group (eg, thienyl), or an oxo group; R 13 and R 14 combine with
  • R 13 and R 14 are not oxo groups;
  • R 13 is not an oxo group;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 are not oxo groups;
  • R 11 and R 12 may be combined to form an oxo group.
  • heterocyclic compound represented by the formula (I) are represented by the following formulas (A-1), (A-2), (C-1), (D-1) or (E-1). Examples include compounds or salts thereof.
  • R 11A is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, -SH, or C 1-6 alkenylthio group
  • R 13A is a hydrogen atom or C 1- It is a 6 alkyl group
  • R 14A is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 13A and R 14A may be bonded to each other to form a benzene ring;
  • R 11A is a C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, -SH, or C 1-6 alkenylthio group
  • R 13A is a hydrogen atom.
  • R 14A is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 13A and R 14A may be bonded to each other to form a benzene ring.
  • R 11A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group
  • R 13A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group
  • R 14A is a hydrogen atom or C. It is a 1-6 alkyl group.
  • R 11A is preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group;
  • R 14A is a hydrogen atom or C 1- . It is a 4 -alkyl group.
  • R 11A is a C 1-4 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group;
  • R 14A is a hydrogen atom;
  • R 11A is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, or C 1-6 alkyl-carbonyl group;
  • R 12A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 14A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group
  • it is preferable that at least one of R 11A , R 12A , R 13A and R 14A is not a hydrogen atom. More preferably, in formula (A-2), R 11A is a C 1-6 alkyl-carbonyl group; R 12A , R 13A and R 14A are hydrogen atoms, respectively.
  • R 11A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group; R 13A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group; R 14A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group).
  • R 11A is preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group; R 13A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group; R 14A is a hydrogen atom or C 1- . It is a 4 -alkyl group.
  • R 11A is a C 1-4 alkyl group; R 13A is a C 1-4 alkyl group; R 14A is a C 1-4 alkyl group.
  • X 3 is S or SO 2 ;
  • R 11A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 12A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom. Or C 1-6 alkyl group;
  • R 14A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 16A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group
  • R 11A is preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group;
  • R 12A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom or C 1- .
  • R 14A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group
  • R 16A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group.
  • X 3 is S
  • R 11A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group
  • R 12A , R 13A , R 14A and R 16A are hydrogen atoms, respectively. Is.
  • X 4 is N or CR 15A ;
  • R 11A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 12A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom. Or C 1-6 alkyl group;
  • R 14A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group;
  • R 15A is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group
  • R 11A is preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group;
  • R 12A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group;
  • R 13A is a hydrogen atom or C 1- .
  • R 14A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group
  • R 15A is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group.
  • R 11A is a C 1-4 alkyl group
  • R 14A is a C 1-4 alkyl group
  • R 12A , R 13A and R 15A are hydrogen atoms, respectively. ..
  • R 11A is a C 1-4 alkyl group
  • R 12A is a C 1-4 alkyl group
  • R 13A , R 14A and R 15A are hydrogen atoms, respectively. Is.
  • Preferred examples of the isothiocyanate compound represented by the formula (II) include an isothiocyanate compound in which R 5 is a C 1-6 alkyl group or a C 2-6 alkenyl group, and more preferably R 5 is C 2- . It is an isothiocyanate compound which is a 6 -alkenyl group.
  • the salt of the compound according to the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt; Ammonium salts such as dimethylammonium salts and triethylammonium salts; inorganic acid salts such as hydrochlorides, perchlorates, sulfates and nitrates; organic acid salts such as acetates and methanesulfonates.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt
  • an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt or a calcium salt
  • Ammonium salts such as dimethylammonium salts and triethylammonium salts
  • inorganic acid salts such as hydrochlorides, perchlorates, sulfates and nitrates
  • organic acid salts such as acetates and methanesulfonates.
  • the prophylactic or therapeutic agent for psychiatric disorders provided by the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for psychiatric disorders.
  • Mental illnesses include post-traumatic stress disorder, depression, panic disorder, anxiety disorder, dissociative disorder, compulsive disorder, eating disorder, sleep disorder, bipolar disorder, adjustment disorder, schizophrenia, and epilepsy. Can be mentioned.
  • the heterocyclic compound represented by the formula (I) or a salt thereof, or the formula ( The isothiocyanate compound represented by II) (hereinafter, also referred to as the compound of the present invention) can be administered.
  • Gas gas generated at a concentration of 0.1 to 100,000 ppm derived from the compound of the present invention can be aspirated through the nasal cavity and lungs using a gas mask or a device having a similar function.
  • the compound of the present invention can be orally administered at a dose of 1 ⁇ g / kg to 5,000 mg / kg.
  • the compound of the present invention at a dose of 1 ⁇ g / kg to 5,000 mg / kg by methods such as intradermal injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, intraspinal injection, and intraperitoneal injection.
  • the frequency of administration may be a single administration, continuous administration at regular intervals, or continuous administration at different time intervals.
  • Examples of the animals to be administered include mammals (humans, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, pigs, horses, monkeys, etc.).
  • a pharmaceutically acceptable additive can be added as needed.
  • compositions include antioxidants, preservatives, colorants, flavors, and diluents, emulsifiers, suspending agents, solvents, fillers, bulking agents, buffers, delivery vehicles. , Diluents, carriers, excipients and / or pharmaceutical adjuvants, but not limited to these.
  • the pharmaceutical form of the agent of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include liquids, injections, and sustained-release agents.
  • the solvent used for prescribing the agent of the present invention as the above-mentioned preparation may be either aqueous or non-aqueous.
  • the injection can be prepared by a method well known in the art.
  • the injection is injected by dissolving it in a suitable solvent (physiological saline, buffer solution such as PBS, sterile water, etc.), sterilizing it by filtration with a filter, etc., and then filling it in a sterile container (eg, ampoule, etc.).
  • a suitable solvent physiological saline, buffer solution such as PBS, sterile water, etc.
  • a sterile container eg, ampoule, etc.
  • This injection may optionally include a conventional pharmaceutical carrier.
  • Administration methods using non-invasive catheters can also be used.
  • the carrier that can be used in the present invention include neutral buffered physiological saline, physiological saline containing serum albumin, and the like.
  • mice were placed in the electric shock chamber (no odor; No odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2; ActiMetric).
  • Day 3 For group 1 and group 2 mice, the mice were placed in an electric shock chamber containing a filter paper impregnated with 100 ⁇ l Eugenol, and freezing behavior was measured for 10 minutes.
  • Group 3 and Group 4 mice the mice were placed in an electric shock chamber containing a filter paper impregnated with 10 ⁇ l Eugenol, and freezing behavior was measured for 10 minutes.
  • Results The results are shown in FIG.
  • the left side of the figure shows the timeline of the experiment, and the right side of the figure shows the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes on the first and third days in the electric shock chamber.
  • the group with 2MT is shown by a black bar graph.
  • student's t-test was performed between the group without odor and the group with 2MT (** p ⁇ 0.01, *** p ⁇ 0.001).
  • the freezing behavior in the odorless context (day 1) was significantly reduced in the group that sniffed 2MT during fear conditioning compared to the odorless group.
  • Example 2 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of thiazolin-related fear odor Experimental method Day 0: 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% 2 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • mice Thirty minutes after dosing, mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • Results The results are shown in FIG.
  • the left side of the figure shows the timeline of the experiment, and the right side of the figure shows the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber during the test (1st day) when saline was administered.
  • the average frequency of freezing behavior is shown as 100%.
  • a student's t-test was performed between the group to which saline was administered and the group to which each compound was administered (* p ⁇ 0.05, *** p ⁇ 0.001).
  • Example 3 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2- (allylthio) -2-thiazolin Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-administered group and the 2- (allylthio) -2-thiazolin-administered group (* p ⁇ 0.05).
  • Example 4 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 4-tert-butyl-2-methylthiazole Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 200 ⁇ l saline (saline) or about 2 months old C57 / BL6 mice.
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-administered group and the 4-tert-butyl-2-methylthiazole-administered group (** p ⁇ 0.01).
  • Example 5 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-ethoxythiazole Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% 2 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-ethoxythiazole-treated group (** p ⁇ 0.01).
  • Example 6 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-methylbenzothiazole Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • 2-Methylbenzothiazole solution dissolved in physiological saline
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-methylbenzothiazole-treated group (* p ⁇ 0.05).
  • Example 7 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-mercaptothiazole Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% 2 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • -Mercaptothiazole solution dissolved in physiological saline
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-mercaptothiazole-treated group (*** p ⁇ 0.001).
  • Example 8 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-methylthiomorpholine Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% 2 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-methylthiomorpholine-treated group (** p ⁇ 0.01).
  • Example 9 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-acetylpyrrole Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% 2 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • -Acetylpyrrole solution dissolved in physiological saline
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-acetylpyrrole-treated group (** p ⁇ 0.01).
  • Example 10 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-methylthiazole Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% 2 in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • -Methylthiazole solution dissolved in physiological saline
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-methylthiazole-treated group (** p ⁇ 0.01).
  • Example 11 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of methallyl isothiocyanate Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / v% methallyl iso in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for constant fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-administered group and the metallic isothiocyanate-administered group (** p ⁇ 0.01).
  • Example 12 Inhibition of fear memory formation by intraperitoneal administration of 2-amino-2-thiazolin Experimental method
  • Day 0 200 ⁇ l saline (saline) or 1 v / in C57 / BL6 mice approximately 2 months old.
  • mice were placed in an electric shock chamber and subjected to two-second electric shock (0.6 mA) six times at 2-minute intervals for 12 minutes for contextual fear conditioning.
  • Day 1 Mice were placed in the electric shock chamber (no odor) learned the day before, and freezing behavior for 10 minutes was measured using dedicated software (Freeze frame 2).
  • results The results are shown in FIG. In the figure, the frequency of freezing behavior (mean ⁇ standard error) for 10 minutes in the electric shock chamber at the time of the test (1st day) is taken as 100%, and the average frequency of freezing behavior when saline is administered is 100%. Indicated. A student's t-test was performed between the saline-treated group and the 2-amino-2-thiazolin-treated group (** * p ⁇ 0.001).
  • the prophylactic or therapeutic agent for psychiatric disorders of the present invention can induce psychiatric effects according to the principle of selectively activating sensory nerves and inducing potential life-protecting ability, and can prevent or treat psychiatric disorders. Can be used for.

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Abstract

本発明は、選択的な感覚神経の刺激を介して向精神作用を与える薬剤を提供する。式（Ｉ）（式中の各記号は明細書に記載の通りである）で示される複素環化合物又はその塩、及び式Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５（ＩＩ）（式中の記号は明細書に記載の通りである）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、精神疾患の予防又は治療剤。

Description

感覚刺激性向精神薬
　本発明は、選択的感覚神経刺激により向精神効果を誘発する技術に関する。
　ヒトや動物の脳は、多様に変化する環境を認識し適応する能力、心身に危害を及ぼす危険から身を守る能力、適切な社会関係を構築し維持する能力などの生存能力を進化させてきた。これらの能力は先天的な生存能力として遺伝子に刻まれている。正常な状態の脳は環境に適応しながら効率的に生命を維持する能力を発揮できる。これに対して、異常な脳の状態が原因となり長期的に社会的な環境への適応が困難になる状態は精神疾患であると考えられる。
　精神疾患は強い恐怖や不安などの脳の情動システムに影響を与える感覚刺激が、単回あるいは連続して与えられることにより生じた後天的な脳の変化により誘導される。例えば、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の患者では、生命を脅かすほどの強い恐怖刺激を受けた後に、脳に何らかの後天的な変化が生じることで、様々な問題となる症状が長時間継続する（非特許文献１）。精神疾患の原因となる後天的な変化を正常な状態に戻す技術が存在すれば、問題となる症状が緩和できると考えられる。しかし、現在のところ精神疾患に関わる脳の後天的変化を打ち消す技術は存在しない。
　精神疾患の状態には脳に発生する炎症が関与すると考えられている（非特許文献２）。炎症とは本来であれば免疫細胞が体に侵入した異物を破壊するために必要な応答である。しかし、炎症が過剰に進行すると、免疫細胞は異物のみならず自らの正常な細胞まで破壊してしまう。脳に過剰な炎症が発生すれば、脳機能を担う細胞が破壊されるので、正常な脳機能が発揮できなくなり、精神疾患の発症に繋がると考えられている。
　精神疾患の症状を制御する脳システムに感覚刺激が影響を与えられるという事実を逆手に取って、感覚刺激を利用して精神疾患の治療を促す技術も知られる。このような技術には、迷走神経や三叉神経などの感覚神経の電気、磁気、超音波などによる刺激法がある（非特許文献３）。迷走神経刺激は体の炎症を抑制する効果が知られる（非特許文献４）。従って、迷走神経刺激は抗炎症作用を介して向精神作用を与える可能性がある。しかし、感覚神経の刺激法が向精神作用を与えるメカニズムは良く分かっていない（非特許文献５）。
　迷走神経や三叉神経には複数種類の性質の異なる神経細胞が含まれ、それぞれの神経細胞の機能は異なることが知られる（非特許文献６、７）。従って、精神疾患の症状の緩和作用を持つ神経細胞のみを刺激することができれば、より効率的な治療法を開発できる可能性がある。しかし、物理的な感覚神経刺激法では異なる種類の神経細胞を区別して刺激することは困難である。適切な種類の神経細胞のみを刺激できれば、より特異性の高い感覚情報を脳に伝達できるようになる。その結果、より効率的な精神疾患の治療技術が開発できる可能性がある。
　感覚神経は匂い分子によっても刺激できる。匂い分子を利用した技術にはアロマテラピーがある。アロマテラピーは揮発した匂い分子を嗅神経細胞が感知すること、あるいは、精油に溶かした匂い分子が皮膚から体に取り込まれることで効果を発揮すると考えられている。アロマテラピーでは精神状態に影響を与える匂い成分が知られる（非特許文献８）。しかし、アロマテラピーで用いる匂い分子がどのような受容体に結合し、どのような神経経路で精神状態に影響を与えているのかは良く分かっていない。また、精神疾患に対して治療効果を与える匂い分子の種類は不明である。
　現時点での、感覚刺激を用いた向精神作用の誘導技術には少なくとも２つの問題点がある。１つは、選択的な感覚神経を刺激する技術が存在しないこと。もう一つは、どのような種類の感覚刺激を用いるべきかが不明であることである。これらの問題を克服し、効率的に精神疾患の原因となる脳の後天的な変化や過剰な炎症応答を抑制する技術が開発できれば、精神疾患の治療法として利用できる。しかし、これまで選択的な感覚神経の刺激を介して、後天的な脳の異常や炎症を緩和し、向精神作用を誘導する技術は存在しなかった。
　恐怖情動は危機状態において個体の生存確率を上昇させる行動や生理応答を統合誘導する脳の機能として進化したと考えられる。そうであれば、適切な種類の先天的恐怖刺激は潜在的な生命保護作用の誘導に繋がる可能性があるという仮説を本発明者らは持った。
　この仮説に従って、本発明者らは、チアゾリン類恐怖臭と総称される、チアゾリン類やそれに類似したヘテロ環状化合物、あるいは、イソチオシアネート類化合物は三叉神経や迷走神経の感覚受容体であるTransient receptor potential ankyrin 1(Trpa1)遺伝子や嗅覚受容体遺伝子を介して、体全体の状態を統合制御する脳の危機応答システムに介入することで、潜在的な生命保護作用を誘導するという原理を発見した（非特許文献９）。これまでに明らかになっている生命保護作用には、低体温や低代謝の誘導、低酸素抵抗性の誘導、抗炎症作用、創傷の治療作用、虚血再灌流障害の治療作用などが含まれる（特許文献１）。
国際公開第２０１９／１７７１４２号
福永　浩司et al.,日薬理誌(Folia Pharmacoi. Jpn.) 152, 194-201 (2018) Reus, GZ et al., Neuroscience 300, 141-154 (2015) 鮎澤　聡et al., 脳外誌(Jpn J Neurosurg) 26, 864-872 (2017) Bonaz B et al., J Physiol 594, 5781-5890 (2016) Nemeroff CB, et al., Neuropschopharmacology 31, 1345-1355 (2016) Kupari J et al., Cell Report 27, 2508-2523 (2019) Lopes DM et al., Frontiers in Mol. Neuro. 10, 304 (2017) 今西　二郎, 日本補完代替医療学会誌1, 53-61 (2004) Matsuo T et al., bioRxiv 10.1102/2020.05.17.100933 (2020)
　本発明は、選択的な感覚神経の刺激を介して向精神作用を与える薬剤を提供することを目的とする。
　一般に、恐怖やストレス刺激は心身に悪影響を与えると考えられている。チアゾリン類恐怖臭は先天的な恐怖行動を誘導する。しかし、本発明者らはチアゾリン類恐怖臭刺激が潜在的な生命保護作用を誘導するのであれば、後天的に脳に発生した異常や炎症により誘発される精神疾患に対しても治療効果を持つ可能性があるとの仮説を持った。この仮説を検証するために、チアゾリン類恐怖臭刺激を与えると、後天的な恐怖記憶の形成が強力に阻害されるとともに、脳内の炎症作用が抑制されることが明らかになった。
　従って、本発明によりチアゾリン類恐怖臭を用いて、感覚神経を選択的に活性化し潜在的な生命保護能力を誘導する原理に従って、向精神作用を誘導する技術が開発された。
　すなわち、本発明は以下に関する。
［１］　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、
環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５又は６員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
で示される複素環化合物又はその塩、及び
式（ＩＩ）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
（式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する精神疾患の予防又は治療剤。
［２］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、［１］に記載の剤。
［３］　有効成分が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［１］又は［２］に記載の剤。
［４］　有効成分が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［１］に記載の剤。
［５］　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、［１］～［４］のいずれか１項に記載の剤。
［６］　鼻腔投与用の［１］～［５］のいずれか１項に記載の剤。
［７］　精神疾患の予防又は治療剤を製造するための、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、及び式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
［８］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、［７］に記載の使用。
［９］　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［７］又は［８］に記載の使用。
［１０］　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［７］に記載の使用。
［１１］　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、［７］～［１０］のいずれか１項に記載の使用。
［１２］　精神疾患の予防又は治療剤が鼻腔投与用である、［７］～［１１］のいずれか１項に記載の使用。
［１３］　有効量の、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、及び式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における精神疾患の予防又は治療方法。
［１４］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、［１３］に記載の方法。
［１５］　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［１３］又は［１４］に記載の方法。
［１６］　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［１３］に記載の方法。
［１７］　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、［１３］～［１６］のいずれか１項に記載の方法。
［１８］　前記化合物が鼻腔投与される、［１３］～［１７］のいずれか１項に記載の方法。
［１９］　精神疾患の予防又は治療に使用するための、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、及び式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物。
［２０］　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、［１９］に記載の使用のための化合物。
［２１］　式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、［１９］又は［２０］に記載の使用のための化合物。
［２２］　式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、［１９］に記載の使用のための化合物。
［２３］　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、［１９］～［２２］のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
［２４］　鼻腔投与用である、［１９］～［２３］のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
　本発明によれば、感覚神経を選択的に活性化し潜在的な生命保護能力を誘導する原理に従って、向精神作用を誘導する精神疾患の予防又は治療剤が提供される。本発明の精神疾患の予防又は治療剤は精神疾患（例えば、心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、てんかんなど）の予防又は治療のために使用することができる。
匂いなし(control)またはチアゾリン類恐怖臭(2-methyl-2-thiazoline; 2MT)ありの環境で恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内で、３日後に別の匂い(Eugenol)ありのcontextでのマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 チアゾリン類恐怖臭(tFO)(2-メチル-2-チアゾリン、5-メチルチアゾール、4-エチル-2-メチル-2-チアゾリン、2,4,5-トリメチル-3-チアゾリン、チオモルホリン、アリル イソチオシアネート(AITC)、2,3-ジエチルピラジン、2,6-ルチジン)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-(アリルチオ)-2-チアゾリン(2-(allylthio)-2-thiazoline)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 4-tert-ブチル-2-メチルチアゾール(4-tert-butyl-2-methylthiazole)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-エトキシチアゾール(2-ethoxythiazole)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-メチルベンゾチアゾール(2-methylbenzothiazole)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-メルカプトチアゾール(2-mercaptothiazole)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-メチルチオモルホリン(2-methylthiomorpholine)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-アセチルピロール(2-acetylpyrrole)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-メチルチアゾール(2-methylthiazole)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 メタリル イソチオシアネート(methallyl isothiocyanate)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 2-アミノ-2-チアゾリン(2-amino-2-thiazoline)または生理食塩水(saline)を腹腔内注射した３０分後に恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行い、次の日に同じcontext内でマウスのfreezing行動を計測した結果を示す。 実施例３～１２で使用した化合物の構造式を示す。
　式（Ｉ）の環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を示す。環Ａは、窒素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環が好ましい。環Ａは、窒素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子を含む５から７員の複素環がさらに好ましい。環Ａの員数は、５又は６がさらに好ましい。
　前記複素環の例としては、限定されないが、例えば、ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサヒドロピリダジン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピペリジン、チオフェン、チオラン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、チアゾリン（例、２－チアゾリン、３－チアゾリン、４－チアゾリン）、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チオモルホリン、チアジアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリジン、１，３－チアジナン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、フラン、２Ｈ－ピラン、４Ｈ－ピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾリン、アゼパンなどが挙げられる。好ましくは、チアゾリン（例、２－チアゾリン、３－チアゾリン、４－チアゾリン）、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールであり、さらに好ましくは、チアゾリン（例、２－チアゾリン、３－チアゾリン）、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、又は２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジンである。環Ａの別の好ましい例としては、チアゾリン（例、２－チアゾリン、３－チアゾリン）、チアゾール、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、又はピロールが挙げられる。
　ここで用いられる「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選択される。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキル基」（基又は基の一部として用いられる場合）は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１－メチルプロピル基（ｓｅｃ－ブチル基）、２－メチルプロピル基（イソブチル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチル－２－メチルプロピル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＣ１－６アルキル基としては、例えば、Ｃ１－４アルキル基（１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基）が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基がさらに好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
　ここで用いられる「Ｃ１－６ハロアルキル基」は、１～５個のハロゲノ基で置換されたＣ１－６アルキル基を意味し、ハロゲノ基が２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基などが挙げられる。Ｃ１－６ハロアルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、１，１－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、５－フルオロペンチル基、５，５，５－トリフルオロペンチル基、６－フルオロヘキシル基、６，６，６－トリフルオロヘキシル基などが挙げられるが、これに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ２－６アルケニル基」（基又は基の一部として用いられる場合）は、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。Ｃ２－６アルケニル基としては、ビニル基、アリル基、プロパ－１－エニル基、ブタ－１－エン－１－イル基、ブタ－２－エン－１－イル基、ペンタ－４－エン－１－イル基、２－メチルアリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルコキシ基」（基又は基の一部として用いられる場合）は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。Ｃ１－６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、１－メチルプロポキシ基、２－メチルプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、３－メチルブトキシ基、１，１－ジメチルプロポキシ基、２，２－ジメチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキルチオ基」は、Ｃ１－６アルキル基で置換された－ＳＨ基を意味する。Ｃ１－６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ２－６アルケニルチオ基」は、Ｃ２－６アルケニルで置換された－ＳＨ基を意味する。Ｃ２－６アルケニルチオ基としては、ビニルチオ基、アリルチオ基、プロパ－１－エニルチオ基、ブタ－１－エン－１－イルチオ基、ブタ－２－エン－１－イルチオ基、ペンタ－４－エン－１－イルチオ基、２－メチルアリルチオ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」は、Ｃ１－６アルキル基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１－６アルキル－カルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」は、Ｃ１－６アルコキシ基が結合したカルボニル基を意味する。Ｃ１－６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「Ｃ６－１０アリール基」は、６～１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。Ｃ６－１０アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基、２－ナフチル基）などが挙げられるが、これらに限定されない。
　ここで用いられる「５又は６員ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール基を意味する。５又は６員ヘテロアリール基としては、窒素原子及び酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール基が好ましい。
　５又は６員ヘテロアリール基の例としては、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ピリジル基、チエニル基などである。
　ここで用いられる「オキソ基」なる語（基又は基の一部として用いられる場合）は、＝Ｏ基を示す。
　ここで用いられる「酸化されていてもよい硫黄原子」は、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２を意味する。
　Ｒ１及びＲ２が、互いに結合して形成する、「置換されていてもよい５又は６員環」の「５又は６員環」は、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を含んでいてもよい５又は６員環を意味する。前記５又は６員環の例としては、ベンゼン環、テトラヒドロピリミジン環などが挙げられる。前記５又は６員環は置換されていてもよく、置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、オキソ基などから選択される１から４個（好ましくは１又は２個）の置換基が挙げられる。置換基としては、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）及びオキソ基から選択される１から４個の置換基である。
　式（Ｉ）において、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル）、５又は６員ヘテロアリール基（例、チエニル）、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５又は６員環（例、ベンゼン環、テトラヒドロピリミジン環）を形成してもよい。
　式（Ｉ）において、ｎ＝１又は２の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個は水素原子でないことが好ましい。式（Ｉ）において、ｎ＝０の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち少なくとも１個は水素原子でないことが好ましい。
　本発明において、有効成分として用いられる好適な式（Ｉ）の複素環化合物としては、例えば２－メチル－２－チアゾリン(2MT)、５－メチルチアゾール、４－エチル－２－メチル－２－チアゾリン(4E2MT)、２，４，５－トリメチル－３－チアゾリン、チオモルホリン、２，３－ジエチルピラジン、２，６－ルチジン、２－（アリルチオ）－２－チアゾリン、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルチアゾール、２－エトキシチアゾール、２－メチルベンゾチアゾール、２－メルカプトチアゾール、２－メチルチオモルホリン、２－アセチルピロール、２－メチルチアゾール、２－アミノ－２－チアゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明において、有効成分として用いられる好適な式（ＩＩ）のイソチオシアネート化合物としては、例えばアリル　イソチオシアネート(AITC)、メタリル　イソチオシアネートが挙げられるが、これに限定されない。
　本発明において、有効成分として用いられる式（Ｉ）の複素環化合物及び式（ＩＩ）のイソチオシアネート化合物は、試薬として一般的に知られた物質が含まれ、市販のものを利用でき、また自体公知の方法により得ることができる。式（Ｉ）の複素環化合物及び式（ＩＩ）のイソチオシアネート化合物を、精神疾患治療薬として使用することはこれまで開示も示唆もされていない。
　式（Ｉ）で示される複素環化合物の好ましい例としては、下記式（Ａ）～（Ｅ）で示される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、又はＮ（Ｒ１６）であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ１２であり；
Ｘ３は、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ、又は－（ＣＨ２）２－であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
は、単結合又は二重結合を示し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに結合して、ベンゼン環、又はＣ１－６アルキル基及びオキソ基から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリミジン環を形成してもよい；
ただし、式（Ａ）において、Ｒ１１及びＲ１２はオキソ基ではなく；
式（Ａ）において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
が二重結合を示すとき、Ｒ１３及びＲ１４はオキソ基ではなく；
式（Ｃ）において、Ｒ１３はオキソ基ではなく；
式（Ｅ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はオキソ基ではなく；
式（Ｂ）において、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、オキソ基を形成してもよい）
　式（Ａ）から（Ｅ）において、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子（例、塩素原子）、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル）、５又は６員ヘテロアリール基（例、チエニル）、又はオキソ基であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに結合して、ベンゼン環、又はＣ１－６アルキル基及びオキソ基から選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリミジン環を形成してもよい；
ただし、式（Ａ）において、Ｒ１１及びＲ１２はオキソ基ではなく；
式（Ａ）において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
が二重結合を示すとき、Ｒ１３及びＲ１４はオキソ基ではなく；
式（Ｃ）において、Ｒ１３はオキソ基ではなく；
式（Ｅ）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５はオキソ基ではなく；
式（Ｂ）において、Ｒ１１とＲ１２が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
　式（Ｉ）で示される複素環化合物の好ましい例としては、下記式（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ｃ－１）、（Ｄ－１）若しくは（Ｅ－１）で示される化合物又はその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１１Ａは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、－ＳＨ、又はＣ１－６アルケニルチオ基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａは、互いに結合して、ベンゼン環を形成してもよく；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
は、単結合又は二重結合を示す）
　式（Ａ－１）の好ましい態様において、Ｒ１１ＡはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、－ＳＨ、又はＣ１－６アルケニルチオ基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａは、互いに結合して、ベンゼン環を形成してもよい。　式（Ａ－１）の別の好ましい態様において、Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
　式（Ａ－１）において、好ましくは、Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基である。
　式（Ａ－１）において、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａのうち少なくとも１個は水素原子でないことがより好ましい。
　式（Ａ－１）において、さらに好ましくは、Ｒ１１ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
は、単結合を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１１Ａは水素原子、Ｃ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルキル－カルボニル基であり；Ｒ１２Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基である）
　式（Ａ－２）において、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａのうち少なくとも１個は水素原子でないことが好ましい。
　式（Ａ－２）において、さらに好ましくは、Ｒ１１ＡはＣ１－６アルキル－カルボニル基であり；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａは、それぞれ水素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基である）
　式（Ｃ－１）において、好ましくは、Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基である。
　式（Ｃ－１）において、Ｒ１１Ａ、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａのうち少なくとも１個は水素原子でないことがより好ましい。
　式（Ｃ－１）において、さらに好ましくは、Ｒ１１ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４ＡはＣ１－４アルキル基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｘ３は、Ｓ又はＳＯ２であり；Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１２Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１６Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基である）
　式（Ｄ－１）において、好ましくは、Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１２Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１６Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基である。
　式（Ｄ－１）において、さらに好ましくは、Ｘ３はＳであり；Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ及びＲ１６Ａは、それぞれ水素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ１５Ａであり；Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１２Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基であり；Ｒ１５Ａは水素原子又はＣ１－６アルキル基である）
　式（Ｅ－１）において、好ましくは、Ｒ１１Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１２Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１５Ａは水素原子又はＣ１－４アルキル基である。
　式（Ｅ－１）において、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ及びＲ１５Ａのうち少なくとも１個は水素原子でないことがより好ましい。
　式（Ｅ－１）の好ましい態様において、Ｒ１１ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１４ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ及びＲ１５Ａは、それぞれ水素原子である。
　式（Ｅ－１）の別の好ましい態様において、Ｒ１１ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１２ＡはＣ１－４アルキル基であり；Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ及びＲ１５Ａは、それぞれ水素原子である。
　式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物の好ましい例としては、Ｒ５がＣ１－６アルキル基又はＣ２－６アルケニル基であるイソチオシアネート化合物が挙げられ、より好ましくはＲ５がＣ２－６アルケニル基であるイソチオシアネート化合物である。
　本発明に係る化合物の塩としては、医薬的に許容される塩であればよく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
　本発明によって提供される精神疾患の予防又は治療剤は精神疾患に対する予防又は治療剤として利用することができる。
　精神疾患としては、心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、てんかんなどが挙げられる。
　精神疾患を発症した、あるいは、発症する可能性があるヒトを含む動物に対して障害発生の予防や症状の緩和を目的として、式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩、又は式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物（以下、本発明の化合物ともいう）を投与することができる。本発明の化合物に由来する0.1から100,000 ppmの濃度で発生させた気体ガスをガスマスクや類似した機能を持つ装置を用いて鼻腔や肺を経由して吸引させることができる。あるいは、本発明の化合物を1μg/kgから5,000 mg/kgの投与量で経口投与することができる。あるいは、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射、腹腔内注射などの方法で1 μg/kgから5,000 mg/kgの投与量の本発明の化合物を体内に注射することができる。投与の頻度は、単回投与、あるいは、一定時間毎の継続投与や、異なる時間間隔での継続投与とすることができる。本投与対象である動物としては、哺乳類（ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、サルなど）が挙げられる。
　本発明の化合物を精神疾患の予防又は治療剤（以下、本発明の剤ともいう）として使用する場合、必要に応じて医薬的に許容可能な添加剤を配合することができる。
　医薬的に許容可能な添加剤の具体例としては、抗酸化剤、保存剤、着色料、風味料、および希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、フィラー、増量剤、緩衝剤、送達ビヒクル、希釈剤、キャリア、賦形剤および／または医薬的アジュバントなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明の剤の製剤形態は特に限定されないが、例えば、液剤、注射剤、徐放剤などが挙げられる。本発明の剤を上記製剤として処方するために使用される溶媒としては、水性または非水性のいずれでもよい。
　注射剤は当該分野において周知の方法により調製することができる。例えば、適切な溶剤（生理食塩水、ＰＢＳのような緩衝液、滅菌水など）に溶解した後、フィルターなどで濾過滅菌し、次いで無菌容器（例えば、アンプルなど）に充填することにより注射剤を調製することができる。この注射剤には、必要に応じて、慣用の薬学的キャリアを含めてもよい。非侵襲的なカテーテルを用いる投与方法も使用され得る。本発明で用いることができるキャリアとしては、中性緩衝化生理食塩水、または血清アルブミンを含む生理食塩水などが挙げられる。
　以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１：チアゾリン類縁恐怖臭による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。条件付けは、匂いなしの条件(control; n=6)(グループ１)と、電気ショックチャンバー内に100 μlの2-メチル-2-チアゾリン(2MT)を染み込ませた濾紙を入れた条件(2MT; n=6)(グループ２)、あるいは匂いなしの条件(control; n=6)(グループ３)と、電気ショックチャンバー内に10 μlの2-メチル-2-チアゾリン(2MT)を染み込ませた濾紙を入れた条件(2MT; n=6)(グループ４)の４通りの条件で行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし; No odor）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を専用ソフトウェア(Freeze frame 2; ActiMetric社)を用いて計測した。
３日目：グループ１とグループ２のマウスに関しては100 μlのオイゲノール(Eugenol)を染み込ませた濾紙を入れた電気ショックチャンバー内にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を計測した。グループ３とグループ４のマウスに関しては10μlのオイゲノール(Eugenol)を染み込ませた濾紙を入れた電気ショックチャンバー内にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を計測した。
結果
　結果を図１に示す。
　図左には実験のタイムラインを、図右には電気ショックチャンバー内での１日目、３日目の10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を匂いなしのグループは白色の棒グラフ、2MTありのグループは黒色の棒グラフで示した。また、匂いなしのグループと2MTありのグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01, *** p<0.001)。
　恐怖条件付け中に2MTを嗅がせたグループでは、匂いなしのグループに比べると匂いなしのcontext(１日目)におけるfreezing行動が顕著に減少していた。この結果は、2MTが恐怖記憶の形成を阻害した可能性と、2MTありで学習したグループはテスト環境に匂いがなかったため、テスト時のcontextを学習時のcontextと異なるcontextであると認識した可能性の２つの可能性を示している。しかしながら、恐怖条件付け中に2MTを嗅がせたグループは、匂いのあるcontext(eugenolの匂いありのcontext；３日目)においても、匂いなしで学習したグループに比較してfreezing行動が顕著に減少していた事から、匂いの有無という条件が恐怖学習に影響を与えた可能性は低く、2MTが恐怖記憶の形成そのものを阻害した可能性が高いと考えられる。以上の結果により、2MTが恐怖記憶形成に対して強力な阻害効果を持つことが示唆された。
実施例２：チアゾリン類縁恐怖臭の腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-メチル-2-チアゾリン溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% 5-メチルチアゾール溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% 4-エチル-2-メチル-2-チアゾリン溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% 2,4,5-トリメチル-3-チアゾリン溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% チオモルホリン溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% アリル イソチオシアネート(AITC)溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% 2,3-ジエチルピラジン溶液（生理食塩水に溶解）又は1 v/v% 2,6-ルチジン溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図２に示す。
　図左には実験のタイムラインを、図右にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。また、生理食塩水を投与したグループとそれぞれの化合物を投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(* p<0.05, *** p<0.001)。
　2-メチル-2-チアゾリン、5-メチルチアゾール、4-エチル-2-メチル-2-チアゾリン、2,4,5-トリメチル-3-チアゾリン、チオモルホリン、AITC、2,3-ジエチルピラジン、2,6-ルチジンを投与したグループでは、生理食塩水を投与したグループに比較して有意にfreezing行動の頻度が減少していたことから、2-メチル-2-チアゾリン、5-メチルチアゾール、4-エチル-2-メチル-2-チアゾリン、2,4,5-トリメチル-3-チアゾリン、チオモルホリン、AITC、2,3-ジエチルピラジン、2,6-ルチジンが恐怖記憶の形成阻害効果を持つ事が示唆された。
実施例３：2-(アリルチオ)-2-チアゾリンの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-(アリルチオ)-2-チアゾリン溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図３に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-(アリルチオ)-2-チアゾリンを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(* p<0.05)。
実施例４：4-tert-ブチル-2-メチルチアゾールの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 4-tert-ブチル-2-メチルチアゾール溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図４に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと4-tert-ブチル-2-メチルチアゾールを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01)。
実施例５：2-エトキシチアゾールの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-エトキシチアゾール溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図５に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-エトキシチアゾールを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01)。
実施例６：2-メチルベンゾチアゾールの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-メチルベンゾチアゾール溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図６に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-メチルベンゾチアゾールを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(* p<0.05)。
実施例７：2-メルカプトチアゾールの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-メルカプトチアゾール溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図７に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-メルカプトチアゾールを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(*** p<0.001)。
実施例８：2-メチルチオモルホリンの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-メチルチオモルホリン溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図８に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-メチルチオモルホリンを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01)。
実施例９：2-アセチルピロールの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-アセチルピロール溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図９に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-アセチルピロールを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01)。
実施例１０：2-メチルチアゾールの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-メチルチアゾール溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図１０に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-メチルチアゾールを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01)。
実施例１１：メタリル イソチオシアネートの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% メタリル イソチオシアネート溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6 mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図１１に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループとメタリル イソチオシアネートを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** p<0.01)。
実施例１２：2-アミノ-2-チアゾリンの腹腔内投与による恐怖記憶形成の阻害
実験方法
０日目：約2ヶ月齢のC57/BL6マウスに200 μlの生理食塩水(saline)又は1 v/v% 2-アミノ-2-チアゾリン溶液（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与した（各条件n=6）。投与30分後に、マウスを電気ショックチャンバーに入れ、12分間の間に2秒間の電気ショック(0.6mA)を2分間隔で6回与えて恐怖文脈条件付け(contextual fear conditioning)を行なった。
１日目：前日に学習を行なった電気ショックチャンバー（匂いなし）にマウスを入れ、10分間のfreezing行動を、専用ソフトウェア(Freeze frame 2)を用いて計測した。
結果
　結果を図１２に示す。
　図にはテスト時(１日目)における電気ショックチャンバー内での10分間のfreezing行動の頻度(平均±標準誤差)を、生理食塩水を投与した際のfreezing行動の頻度の平均を100%として示した。生理食塩水を投与したグループと2-アミノ-2-チアゾリンを投与したグループとの間でstudent's t-testを行なった(** *p<0.001)。
　2-(アリルチオ)-2-チアゾリン、4-tert-ブチル-2-メチルチアゾール、2-エトキシチアゾール、2-メチルベンゾチアゾール、2-メルカプトチアゾール、2-メチルチオモルホリン、2-アセチルピロール、2-メチルチアゾール、メタリル イソチオシアネート、2-アミノ-2-チアゾリンを投与したグループでは、生理食塩水を投与したグループに比較して有意にfreezing行動の頻度が減少していたことから、2-(アリルチオ)-2-チアゾリン、4-tert-ブチル-2-メチルチアゾール、2-エトキシチアゾール、2-メチルベンゾチアゾール、2-メルカプトチアゾール、2-メチルチオモルホリン、2-アセチルピロール、2-メチルチアゾール、メタリル イソチオシアネート、2-アミノ-2-チアゾリンが恐怖記憶の形成阻害効果を持つことが示唆された。
　実施例３～１２で使用した化合物の構造式を図１３に示す。
　本発明の精神疾患の予防又は治療剤は、感覚神経を選択的に活性化し潜在的な生命保護能力を誘導する原理に従って、向精神作用を誘導することが可能であり、精神疾患の予防又は治療のために使用することができる。
　本出願は、日本で出願された特願２０２０－１３１８７２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (18)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５又は６員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
    で示される複素環化合物又はその塩、及び
    式（ＩＩ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
    で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する精神疾患の予防又は治療剤。
  2. 　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、請求項１に記載の剤。
  3. 　有効成分が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、請求項１又は２に記載の剤。
  4. 　有効成分が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項１に記載の剤。
  5. 　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の剤。
  6. 　鼻腔投与用の請求項１～５のいずれか１項に記載の剤。
  7. 　精神疾患の予防又は治療剤を製造するための、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５又は６員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
    で示される複素環化合物又はその塩、及び
    式（ＩＩ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
    で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物の使用。
  8. 　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、請求項７に記載の使用。
  9. 　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、請求項７又は８に記載の使用。
  10. 　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項７に記載の使用。
  11. 　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、請求項７～１０のいずれか１項に記載の使用。
  12. 　精神疾患の予防又は治療剤が鼻腔投与用である、請求項７～１１のいずれか１項に記載の使用。
  13. 　有効量の、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    環Ａは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、－ＳＨ、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ホルミル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、５又は６員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり；Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい５又は６員環を形成してもよく；ｎは０、１、又は２である）
    で示される複素環化合物又はその塩、及び
    式（ＩＩ）
    Ｓ＝Ｃ＝Ｎ－Ｒ５　（ＩＩ）
    （式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基、又は５又は６員ヘテロアリール基である）
    で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも１種の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における精神疾患の予防又は治療方法。
  14. 　環Ａが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、２，３－ジヒドロ－４Ｈ－１，４－チアジン、又はイミダゾールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 　前記化合物が式（Ｉ）で示される複素環化合物又はその塩である、請求項１３又は１４に記載の方法。
  16. 　前記化合物が式（ＩＩ）で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項１３に記載の方法。
  17. 　精神疾患が心的外傷後ストレス障害、うつ病、パニック障害、不安障害、解離性障害、強迫性障害、摂食障害、睡眠障害、双極性障害、適応障害、統合失調症、及びてんかんから選択される、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 　前記化合物が鼻腔投与される、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
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