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WO2021224659A1 - Composición farmacéutica y kit-de-partes para ser usados frente a infecciones causadas por corona virus - Google Patents

Composición farmacéutica y kit-de-partes para ser usados frente a infecciones causadas por corona virus Download PDF

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WO2021224659A1
WO2021224659A1 PCT/IB2020/054265 IB2020054265W WO2021224659A1 WO 2021224659 A1 WO2021224659 A1 WO 2021224659A1 IB 2020054265 W IB2020054265 W IB 2020054265W WO 2021224659 A1 WO2021224659 A1 WO 2021224659A1
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WO
WIPO (PCT)
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weight
pharmaceutical composition
vitamin
molecule
quercetin
Prior art date
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PCT/IB2020/054265
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English (en)
French (fr)
Inventor
Beatriz Helena ARISTIZABAL BERNAL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agudelo Arisitzabal Sebastian
Agudelo Jaramillo Bernardo
Aristizabal Bernal Clara Ines
Original Assignee
Agudelo Arisitzabal Sebastian
Agudelo Jaramillo Bernardo
Aristizabal Bernal Clara Ines
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition (I) and dietary compound (II) that have in their molecular structure common binding sites for the COVID-19 virus and that stimulate the immune response described for the infection of said virus, respectively.
  • the present invention also refers to the kit-parts made up of said pharmaceutical composition (I) preferably in liquid state and by said dietary compound (II) preferably in capsule, where when used simultaneously by oropharyngeal spray and oral ingestion respectively , reduce the risk of virus infection synergistically with preventive and therapeutic action.
  • the COVID-19 virus has a high rate of community contagion, with a Reproductive Risk index, Ro, of 2.2.
  • the exponential growth of the disease exceeds the care capabilities of any health system.
  • the infection described so far by COVID-19 has shown that 80.9% of those infected have a mild to moderate clinical form, 13.8% severe forms that require hospital assistance, 4.7% enter a critical phase with the need for a Care Unit Intensive, and 2.3% die.
  • the risk of contagion and therefore of getting sick is higher than 90% for high-risk groups who are in close contact with infected patients for a long time. In these high-risk groups are doctors, nurses, hospital assistants and prehospitals.
  • people confined in detention centers, geriatric homes, human protection sites, among others, are exposed.
  • ACE-2 is a key enzyme in the partition of Angiotensin-II into Angiotensin 1-7, which controls vasoconstriction, sodium retention, and inflammation with fibrosis. It also acts on Angiotensin -I producing the Angiotensin 1-9 peptide, which is then converted by the same ACE-2 enzyme into Angiotensin 1-7 4 , 5 .
  • ACE-2 are R357, Y41, K353, and Q42 (17). These same receptor sites were searched in the molecular databases of bioactive compounds commonly used in integrative medicine for humans, and those that show stoichiometric homology with the virus binding site were selected.
  • SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b triggers intracellular stress pathways and activates NLRP3 inflammasomes.
  • Shi CS Nabar NR, Huang NN, Kehrl JH. Cell Death Discov. 2019 Jun 5; 5: 101. doi: 10.1038 / s41420-019-0181-7.
  • a specific proven treatment for COVID-19 is not available, the effort of at least 37 biopharmaceutical companies and academic sectors and researchers has managed to propose and advance in 7 platforms in Phase I, Phase II and preclinical that include mRNA, DNA, adenoviral vector and recombinant protein; All with the authorization of the regulatory agencies that have had to expeditiously evaluate the production process and allow preclinical tests, always guaranteeing the safety of the volunteers.
  • target antigen s
  • immunization route correlated immune protection
  • animal models scalability
  • production introduction of the virus into host cells.
  • the approaches target key genomic elements, nucleoside targeting agents, nucleotides, viral nucleic acids, and enzymes / proteins involved in coronavirus replication and transcription, such as:
  • Furin (a serine endoprotease) cleaves S1 / S2 (Qian Z.2013), therefore it could be a suitable antiviral agent.
  • the surface tip glycoprotein (S) spike protein is an important potential target with antiviral activity, due to its vital role in the interaction between the virus and the cell receptor (Ji W, 2020).
  • the S subunit consists of two subunits, S1, the terminal receptor-binding subunit and S2, the carboxy-terminal membrane fusion subunit (Ji W, 2020). Activation of membrane fusion and virus entry requires cleavage at the S1-S2 junction (Ji W, 2020).
  • Chloroquine by increasing the endosomal pH required for virus cell fusion, has the potential to block viral infection (Wang M, et al. Cell Res 2020) and was shown to affect activation of protein kinase activated by p38 mitogen (MAPK), which is involved in the replication of HCoV-229E.
  • MAPK protein kinase activated by p38 mitogen
  • Monodonal antibodies such as Leronlimab, a humanized monodonal antibody (CCR5 antagonist), and Galidesivir, a nucleoside RNA polymerase inhibitor, which have shown survival benefits in several fatal viral infections and are being considered potential candidates for treatment
  • Baricitlnib used in the treatment of rheumatoid arthritis, is an AAK1 and Janus kinase inhibitor and is suggested to control viral replication.
  • Patent documents related to the present invention are not evidenced in the state of the art, only the previously cited Investigations. Therefore, the need to provide pharmaceutical compositions that can be used in the treatment and prevention of the contagion of the COVID-19 virus, that is effective, easily replicable, inexpensive and that at the same time use therapeutic components that have been used commonly in humans, reducing the possible adverse effects that are caused with other compositions.
  • Figure 1 represents the protein Spike (1) of the COVID-19 virus bound to the ACE2 receptor (2).
  • Figure 2 represents the structure of the molecules M1, M2, and M3 and a shape
  • Figure 3 schematically represents the way molecules M1, M2 and M3 inhibit the Spike (1) protein of the virus.
  • the present invention aims to provide a pharmaceutical composition and a broad spectrum dietary compound that operate synergistically in the treatment and prevention against the spread of viruses such as COVID-19 13 (viruses of the homologous coronavirus family in the genome sequence), minimizing side effects. It also aims to present a low-cost and easily reproducible solution, in order to help reduce the spike of contagion at the critical moment.
  • viruses such as COVID-19 13 (viruses of the homologous coronavirus family in the genome sequence)
  • the invention is supported by the biochemical and btoinformatics characterization of natural bioactive substances, identified by genetic and biochemical screening in their molecular sequence, which had the same chemical relationship to bind to the protein S (spike) of the virus, as does the protein of the host, the ACE-2.
  • These substances administered by spray into the mouth and throat act as soluble binding sites for the virus when it enters through the major gate of infection, the upper airway. This prevents the virus from sticking to cells at ACE-2 sites, reducing the "infecting viral load.
  • the dietary compound administered orally was identified in the same way in terms of biochemical structure and by bioinformatics, as controlling substances of the immune defense response, with the ability to regulate the two identified inflammatory pathways, which are responsible for the cell damage and the consequences of infection. These pathways are the complex called Inflamasome and the NFkB pathway, both in charge of activating the so-called “decitokine inflammatory storm.”
  • the substances selected for dual use are supplemented by oral-pharyngeal spraying every certain time, preferably every four hours and for oral intake preferably every 12 hours, helping the user to protect themselves from contagion, and if it occurs, to stimulate the antiviral immune response and reduce the "severe" response to inflammation.
  • compositions and kit-of-parts against contagion by covid-19 or other similar viruses comprising:
  • a pharmaceutical composition characterized in that it comprises between 60 and 75% by weight of the M1 molecule, between 1 and 4% by weight of the M2 molecule, between 20 and 35% by weight of the M3 molecule; where molecule M1 is Allicin, molecule M2 is Eugenol, and the molecule M3 is Quercetin; wherein said composition further comprises between 0 and 1% by weight of Zinc and is dissolved in a saline solution.
  • said composition comprises 66% by weight of the M1 molecule, 3% by weight of the M2 molecule, 30% by weight of the M3 molecule, 1% by weight of Zinc, dissolved in saline solution.
  • the pharmaceutical composition (I) can have the following composition:
  • kits-of-parts against contagion by COVID-19 or similar viruses characterized in that it comprises a previously mentioned pharmaceutical composition (I); and a dietary compound
  • said dietary compound (II) comprises between 3.11 and 3.18% by weight of Echlnacea; between 0.8 and 1.1% by weight of Quercetin; between 5.3 and 6.3% by weight of Taurine; between 0.01 and 0.02% by weight of Copper; between 0.4 and 0.5% by weight of Zinc; between 0.8 and 1.1% by weight of Vitamin B12; between 0.8 and 1.1% by weight of Vitamin B6; between 16 and 22% by weight of Vitamin C; between 52 and 62% by weight of Vitamin D3; between 8.4 and 9.4% by weight of Vitamin E.
  • said dietary compound comprises 4% by weight of Echinacea; 1% by weight Quercetin; 6% by weight of Taurine; 0.01% by weight of Copper; 0.5% by weight of Zinc; 1.1% by weight of Vitamin B12; 1.1% by weight of Vitamin B6; 22% by weight of Vitamin C; 62% by weight of
  • Vitamin D3 9.4% by weight of Vitamin E.
  • Said kit is also characterized in that the pharmaceutical composition (I) is supplied in the form of an aerosol by the oropharyngeal route preferably every 4 hours and for its part, the dietary compound (II) is supplied in the form of a tablet or capsule by the oral route preferably every 12 hours, according to medical recommendations.
  • Said kit may comprise different presentations or packages, one of which is indicated below, without limiting it.
  • the pharmaceutical composition (I) is bottled in a container preferably of 300 ml with a spray bottle, and the dietary compound (II) is packed in a blister or container, preferably B of 90 capsules, where both elements (I) and (II) are found in the same packaging or in separate packages.
  • the compounds of the substances to be used are inexpensive, compared to the development costs of antiviral therapies and vaccines with Recombinant Proteins, Interference RNAs, and Monodonal Antibodies.
  • the invention then relates to the combined application of the different natural bioactive compounds homologous to ACE-2, with immunomodulatory compounds including those molecules that present the same natural activity and that comprise an amino acid sequence with a high percentage of identity to ACE- 2, at least 40% identity. Also providing a combination of soluble natural bioactive compounds homologous to ACE-2 in combination with the nutraceutical compounds of the dietary supplement (in tablets) that contain different immunomodulatory compounds.
  • Genotoxlcldad no damage has been reported in humans that produce toxicity or mutagenesis of the compounds of the products.
  • Carcinogens within the classification of the IRAC (International Agency for Research on Cancer), the compounds found in the products are not classified as carcinogenic in humans.
  • Acute toxicity similar or higher doses are safe in humans, an oral LD50 of 160 mg / Kg has been determined.
  • Chronic toxicity no adverse effects were observed after the administration of 3000 mg / kg for 28 days with the administration of the different bioactive compounds of the study to experimental animals.
  • Alidna Molecule 1 (MI): M1 is the product of the conversion of the base molecule, by intermediate catalysis of the enzyme. It is a sulfur compound that has various pharmacological activities of interest.
  • the genus Allium belongs to the Amaryllidaceae (amaryllidaceae) family, which comprises 73 genera and approximately 1600 species.
  • the M1 extract fractions with the ACE receptor exert an inhibitory role in 7 peptides that are Ser-Tyr, Gly-Tyr, Phe-Tyr, Asn-Tyr, Ser-Phe and Asn-Phe.
  • Pharmacological effects M1 Antiviral and antibiotic effects are attributed to M1. It has antioxidant and free radical scavenger properties. It is very effective in preventing hypertension. Therapeutic properties are attributed to it as diaphoretic, expectorant, antispasmodic, antiseptic, antiviral, anthelmintic and hypotensive; It is commonly used to treat chronic bronchitis, recurrent upper respiratory tract infections, and influenza.
  • the effect of garlic as a potent anticardnogen is attributed to organic compounds derived from sulfur.
  • One group is formed by the fat-soluble aillo sulfur compounds, such as diallyl disulfide (DAOS) and dialik trisulfide) (OATS).
  • the other group consists of the water-soluble ⁇ -glutamyl S-allyldstein derivatives, such as S-allyldstein (SAC) and S-allylmercaptodstein (SAMC). Allydna is an unstable compound, so it is easily converted to fat-soluble polysulfides, such as the aforementioned DAS, DATS and DAOS and diallyl tetrasulfide.
  • Eugenol is the essential clove oil, made from the flower bud of the clove tree, Syzygium aromaticum or Eugenia caryophyllata, which has the appearance of ufia and is known by different names such as in Spanish (clove ), in Dutch (nagel) and in Portuguese as (cravo).
  • Pharmacological effects M2 with antiseptic, antifungal, analgesic, antiviral, antioxidant and anticarcinogenic properties.
  • the aldehyde moiety has antiviral function. Due to its pharmacological properties it has different uses. Its pharmacological effects are complex and depend on the concentration of free Eugenol to which the tissue is exposed. This protein is involved in the pathway of phenylpropanoid biosynthesis, which is part of the metabolism of aromatic compounds. Inhibits lymphocyte proliferation and modulates T cell differentiation.
  • Quercetin M3 Quercetin is a natural antioxidant present in a wide variety of foods that has been associated with the prevention of certain diseases. Its beneficial properties have been clearly demonstrated in preclinical studies, however, the doses used have been higher than those of a diet rich in this flavonoid. A derivative of quercetin has been shown to provide broad spectrum protection against a wide variety of viruses, including SARS. Quercetin is a powerful broad-spectrum antiviral and immune booster. Also, it can inhibit the release of pro-inflammatory cytokines, which can be beneficial since, apparently the serious infection caused by COVID-19 and subsequent death could be due to the action of this dtokine storm.
  • Quercetin's beneficial properties are closely related to its chemical structure, which gives it antioxidant properties. It acts as a protector against reactive oxygen species, by neutralizing free radicals such as anions, its peroxide, nitric oxide and peroxynitrites, among others.
  • the antioxidant effect could also be due to its ability to inhibit enzymes such as xanthine oxidase, lipoxygenase and NADPH oxidase, preventing cell death. In addition, it can increase the production of endogenous antioxidants.
  • this substance does not present good bioavailability. Quercetin can be found in foods in the form of an aglycone, a glycoside, or even both.
  • the majority structure in which it occurs is linked to a sugar, in the form of a glycoside. In this way, it presents an absorption of 52% of the total ingested.
  • the sugar attached to quercetin makes the molecule more hydrophilic and has a higher molecular weight. Therefore, it has less absorption capacity by passive diffusion and requires active transport, through, for example, the sodium-dependent glucose transporter (SGLT1) located in the wall of the small intestine. Regarding the absorption in the form of aglycone (20%), it can be transported through the membranes by passive diffusion in the large intestine.
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter
  • quercetin A low amount of quercetin is actually absorbed, since once in the digestive tract the intestinal microorganisms degrade most of it, transforming it into phenylacetic and phenylpropionic acid and other inert products.
  • quercetin binds to albumin and is transported to different organs (small intestine, colon, liver and kidney) where it undergoes phase II metabolism (methylations, sulphations or conjugations with glucuronic). Some of these metabolites are transported back to the digestive tract where they are reabsorbed, entering an enterohepatic cycle that increases the half-life of quercetin in the bloodstream. Other metabolites are transported to different tissues where they could accumulate. The half-life of quercetin is not clearly described.
  • Pharmacological properties M3 Improvement of antioxidant activity, but other therapeutic properties are also attributed to it: Antiviral action, treatment of asthma and allergies, treatment of pain and itching, treatment of prostatitis, treatment of interstidal dstitis and improvement of health cardiovascular. Quercetin inhibits histamine production and leukotriene production, decreases phospholipase A2 activity and anti-proliterative activity. It is also used in the treatment of pain, it has an anti-inflammatory effect. Cancer prevention (for example Quercetin 500 plus): without specifying the type of cancer or dosage and referring again to "in vitro" studies. quercetin is capable of induce apoptosis in liver cancer tumor cells (HepG2) to which they added different concentrations of the flavonoid. Antiviral action: against herpes, influenza or poliomyelitis viruses and this effect is mainly associated with the anti-inflammatory capacity of quercetin.
  • Zinc It is an essential element in the growth, development and maintenance of the immune system. Its influence affects all organs and cell types, it represents an essential component. It is involved in transcriptional regulation as a transcriptional repressor. It allows the transport of the protein NF-KB in the nucleus resulting in apoptosis of kidney tumor cells.

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Abstract

Composición farmacéutica caracterizada porque comprende alicina, eugenol y quercetina y, además, comprende zinc, para ser utilizada en el tratamiento de la COVID-19 o enfermedades causadas por coronavirus.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y KIT-DE-PARTES CONTRA EL
CONTAGIO POR COVID-19 U OTROS VIRUS SEMEJANTES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica (I) y compuesto dietario (II) que tienen en su estructura molecular sitios comunes de unión al virus COVID-19 y que estimulan la respuesta inmune descrita para la infección de dicho virus, respectivamente. La presente invención además hace referencia al kit-de- partes conformado por dicha composición farmacéutica (I) preferiblemente en estado líquido y por dicho compuesto dietario (II) preferiblemente en cápsula, en donde al usarse de manera simultánea por aspersión bucofarfngea e ingesta oral respectivamente, disminuyen el riesgo de infección por el virus sinérgicamente con acción preventiva y terapéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El virus COVID-19 presenta una elevada tasa de contagio comunitario, con un índice de Riesgo Reproductivo, Ro, de 2.2. El crecimiento exponencial de la enfermedad sobrepasa las capacidades asistenciales de cualquier sistema de salud. La infección descrita hasta ahora por el COVID-19 ha demostrado que el 80.9% de los infectados presentan forma clínica de leve a moderada, el 13.8% formas graves que requieren asistencia hospitalaria, el 4.7% entran en fase crítica con necesidad de Unidad de Cuidado Intensivo, y el 2.3% fallecen. El riesgo de contagio y por tanto de enfermar es superior al 90% para los grupos de alto riesgo que están en contacto cercano con pacientes contagiados de forma prolongada. En estos grupos de alto riesgo se encuentran los médicos, enfermeras, asistentes hospitalarios y prehospitalarios. Asimismo, las personas confinadas en centros de reclusión, hogares geriátricos, sitios de protección humana, entre otros, están expuestos. El riesgo de enfermar entre los proveedores de salud detectado hasta ahora fluctúa entre el 20% y el 40%, según la disponibilidad de recursos de protección.
Las medidas primarias para la contención del contagio y la prevención de la infección viral se limitan a la cuarentena, los elementos de protección personal y las indicaciones de higiene y seguridad, sin embargo, dichas medidas han demostrado no ser suficientes para prevenir la infección y controlar el comportamiento expansivo de la Infección por COVID-19. El sistema de salud mundial se encuentra en emergencia sanitaria, han sido desbordados todos sus límites y hasta ahora no se conoce una alternativa terapéutica/preventiva que pueda frenar y controlar la tendencia pandémica, han colapsado todos los recursos de atención y diagnóstico, y la economía mundial se encuentra amenazada ante el paro obligado de las actividades productivas y laborales. Por otro lado, estudios in vitro han demostrado que la replicación del SARS-CoV está bloqueada por una forma soluble de ACE-2 en la línea celular de riñón de mono, Vero-E61,2.
1 Li, W. et al. (2003) Nature 426, 450-454, https://doi.org/10.1038/nature02145
2 Kaiazek, T.G . , et al. (2003) N. Engl. J. Med. 348, 1953-1966, https://doi.org/10.1056/NEJMoa030781 En este sentido, se evidencia que administrando en su forma soluble como una proteína ACE-2, se posibilita una nueva herramienta para combatir la propagación del coronavirus en individuos susceptibles al limitar la unión del coronavirus a las membranas celulares, la entrada celular y la replicación.
Se ha realizado una interpretación de la secuencia genética del virus y la composición molecular entre la Proteína S del virus con el receptor ACE-2, del huésped, que pertenece al sistema Renina Angiotensina Aldosterona- SRAA, el cual se encuentra en todos los órganos ya que es el regulador natural de la respuesta vascular y de la inflamación3.
El ACE-2 es una enzima clave en la partición de la Angiotensina-ll en Angiotensina 1 -7, que controla vasoconstricción, retención de sodio y la inflamación con fibrosis. Actúa también sobre la Angiotensina -I produciendo el póptido Angiotensina 1-9, que luego es convertida por la misma enzima ACE-2 en la Angiotensina 1 -74,5.
Este puede ser el inicio potencial de la respuesta inflamatoria que caracteriza al COVID-19, puesto que el virus ocupa el receptor ACE-2 y disminuye así el efecto protector de éste en el SRAA. El análisis de la respuesta biológica a la infección se
3 Xu K et al 2020. y Zhang DH, et al 2020
4 Interactiona of coronaviruaea vrlth ACE2, angiotenain II, and RAS inhibitore-lessons from available evldence and insights into COVID-19.
Kai H, Kai M. Hypertena Rea. 2020 Apr 27. doi: 10.1038/a41440-020-0455-8.
5 Hypertension prevalence in human Coronavirus: The role of ACE systemin infection aproad and aeverity. Ruocco G, Feola M, Palazzuoli A. Int J Infect Dis. 2020 Apr 23. pii: 31201-9712(20)30274-5. dol:
10.1016/j.ijid.2020.04.058. caracteriza por la activación de las vías de inflamación, el Inflamosoma NLRP3 y el factor nuclear NF kB, encargados de activar la cascada de citoquinas y compuestos antivirales. El sistema NLRP3 termina con la destrucción celular después de la cascada inflamatoria, por medio de un proceso similar a la apoptosis conocido como pyropoptosis. Estos efectos de daño dramático observados en los pacientes infectados con COVID-19 explican la magnitud del daño pulmonar con grave falla ventilatoria, cambios estructurales del pulmón, e invasión sistémica de bacterias con respuesta inmune sistémica. Por estos efectos se denomina como una “tormenta inmunológica6,7”. Las sustancias biológicamente activas tienen función antiinflamatoria y de control de daño por su poder de control del Inflamosoma NLRP3 y del NF kB, así como reducción del estrés oxidativo8,9.
El análisis funcional y físico-química que ocurre a través de cuatro sitios específicos o epítopes, así: por parte del COVID-19 son N501 , T500 y Q498, y en la Proteína
ACE-2 son R357, Y41 , K353 y Q42 (17). Estos mismos sitios del receptor fueron buscados en las bases de datos moleculares de compuestos bioactivos utilizados comúnmente en medicina integrativa para humanos, y se seleccionaron los que presentan homología estequiométrica con el sitio de unión al virus.
6 Astuti I, Ysrafil. Diabetes Metab Syndr. 2020 Apr 18;14(4):407-412. doi:
10.1016/j.dsx.2020.04.020
7 Rockx B, Baas T, Zornetzer GA, Haagmans B, Sheahan T, Frieman M, Dyer MD, Teal TH, Proll S, van den Brand J, Baric R, Katze MG.
J Virol. 2009 Jul;83(14):7062-74. doi: 10.1128/JVI.00127-09
8 SARS coronavirus spike protein-induced innate inmune response occurs via activation of the NF-kappaB pathway in human monocyte macrophages in vitro.Dosch SF, Mahajan SD, Collins AR.Virus Res. 2009 Jun;142(1-2):19-27. doi:
10.1016/j.virusres.2009.01.005
9 SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b triggers intracellular stress pathways and activates NLRP3 inflammasomes. Shi CS, Nabar NR, Huang NN, Kehrl JH. Cell Death Discov. 2019 Jun 5;5:101. doi: 10.1038/s41420-019-0181-7. No se tiene disponible un tratamiento específico probado para COVID-19, el esfuerzo de al menos 37 empresas biofarmacéuticas y de los sectores académicos e investigadores ha logrado plantear y avanzar en 7 plataformas en Fase I, Fase II y preclínico que incluyen ARNm, ADN, vector adenoviral y proteína recombinante; todas con la autorización de las agencias reguladoras que han debido evaluar en forma expedita el proceso de producción y permitir los ensayos preclínicos, garantizando siempre la seguridad de los voluntarios.
Esto ha implicado encontrar antígeno(s) objetivo, ruta de inmunización, protección inmunológica correlacionada, modelos animales, escalabilidad, producción, introducción del virus a las células del hospedero. Los planteamientos se orientan a elementos genómicos clave, agentes dirigidos a nucleósidos, nucleótidos, ácidos nucleicos virales y enzimas/proteínas involucradas en la replicación y transcripción de coronavirus, tales como:
• La producción de anticuerpos monoclonales dirigidos a la subunidad S1 y S2 como terapias efectivas para atacar el coronavirus (Chen Y, 2020).
• La furina (una serina endoproteasa) escinde S1/S2 (Qian Z.2013), por lo tanto, podría ser un adecuado agente antiviral.
• El uso de pequeños ARN interferentes apuntando a los genes estructurales contra los coronavirus dado que la nucleocápside helicoidal interactúa con la proteína S, proteína de envoltura S y proteína de membranas para formar el virión ensamblado (Zhong NS.2003). • Agentes dirigidos a estos receptores para inhibir los coronavirus que también están asociados con la entrada viral en las células huésped (Ji W,2020).
• La glicoproteína de punta de superficie (S) proteína spike, es un objetivo potencial importante con actividad antiviral, debido a su papel vital en la interacción entre el virus y el receptor celular (Ji W,2020). La subunidad S consiste de dos subunidades, S1 , subunidad de unión al receptor terminal y S2, la subunidad carboxi-terminal de fusión de membrana (Ji W,2020). La activación de fusión de membrana y entrada de virus requiere la escisión en la unión de S1-S2 (Ji W,2020).
Los equipos de salud hoy intentan remediar la salud con medicamentos tales como:
• La Cloroquina, al aumentar el pH endosómico requerido para la fusión de células de virus, tiene el potencial de bloquear la infección viral (Wang M, et al. Cell Res 2020) y se demostró que afecta la activación de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), que está involucrada en la replicación de HCoV - 229E.
• Una combinación de los medicamentos antirretrovirales Lopinavir y Ritonavir podría ser una opción en las infecciones por COVID-19.
• Anticuerpos monodonales como Leronlimab, un anticuerpo monodonal humanizado (antagonista de CCR5), y Galidesivir, un inhibidor de la ARN polimerasa de nucleósidos, los cuales han mostrado beneficios de supervivencia en varias infecciones virales mortales y están siendo considerados candidatos potenciales para el tratamiento • El Baricitlnib, utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, es un inhibidor de la quinasa AAK1 y Janus y se sugiere para controlar la replicadón viral.
• Además, un estudio in vitro y un estudio dínico indican que Remdesivir, un análogo de adenoslna que actúa como un inhibidor de la proteína viral, ha mejorado la condidón en un paciente. (Hdshue ML, et al. N Engl J Med 2019; Wang M, et al. Cell Res 2020)
Sin embargo, la gran mayoría de loa fármacos antivirales y antiinflam aterios presentan una alta incidencia de efectos adversos, por lo que su utilización está limitada en numerosas ocasiones, de tal forma que la búsqueda de compuestos complementarios resulta una posibilidad de coadyuvancia para la población que padece COVID-19 o virus semejantes que cursan con tormenta inmunológica. Por eso, en los últimos arios han cobrado espedal interés los estudios en los que se han empleado nutraceúticos para tratar enfermedades de base infecdosa e inflamatoria.
Adidonalmente, las alternativas de control en la segunda línea de atendón en salud pública, como las vacunas y tratamientos específicos, son costosas y requieren de plazos más extensivos. Están en curso más de 500 patentes para el COVID-19, explorando fármacos antivirales, anticuerpos, dtoquinas y otras estrategias contra el ARN viral, la transcripdón viral y las proteínas de la cápslde y de unión que caracterizan el COVID-1910,11. Está en curso un estudio para produdr una proteína
10 Página web: https://www.bbc.com/news/health51665497
11 COVID-19: an update on diagnoatic and therapeutic approachea. Iyer M, recombinantB que interfiera en la relación infecciosa entre el virus su receptor natural, el ACE-212.
No se evidencia en el estado del arte documentos de patentes relacionados con la presente invención, únicamente las Investigaciones previamente citadas. Por lo tanto, se hace evidente la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas que puedan ser utilizadas en el tratamiento y prevención del contagio de virus COVID-19, que sea efectivo, fácilmente replicable, económico y que al mismo tiempo utilice componentes terapéuticos que han sido utilizados comúnmente en humanos, reduciendo los posibles electos adversos que se ocasionan con otras composiciones.
BREVE DESCRIPCCIÓN DE LAS FIGURAS
La presente invención se entiende de forma más clara a partir de las siguientes figuras, sin embargo, dichas figuras no pretenden limitar el alcance de la invención, el cual está únicamente dado por las reivindicaciones adjuntas, en donde: La figura 1 , representa la proteína Spike (1) del virus COVID-19 unida al receptor ACE2 (2).
La figura 2, representa la estructura de las moléculas M1, M2, y M3 y una forma
Jayaramayya K, Subramaniam MD, Lee SB, Dayem AA, Cho SG, Vellingiri B. BMB Rep. 2020 Apr/53(4):191-205. PMID: 32336317
12 COVID-19: an update on dlagnoatlc and therapeutlc approachea. Iyer M, Jayaramayya K, Subramaniam MD, Lee SB, Dayem AA, Cho SG, Vellingiri B. BMB Rep. 2020 Apr;53(4):191-205. PMID: 32336317 esquemática de cada una de ellas en forma de circulo, triangulo y rectángulo.
La figura 3, representa de forma esquemática la manera en las moléculas M1, M2 y M3, inhiben la proteína Spike (1 ) del virus. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención tiene por objeto proporcionar una composición farmacéutica y un compuesto dietario con amplio espectro que operan de forma sinérgica en el tratamiento y prevención en contra del contagio de virus tales como el COVID-19 13(virus de la familia de coronavirus homólogos en la secuencia del genoma), reduciendo al máximo los efectos colaterales. Asimismo, tiene por objeto presentar una solución de bajo costo y fácilmente reproducible, con el fin de ayudar a reducir el pico de contagio en el momento crítico.
La invención se soporta en la caracterización bioquímica y btoinformática de sustancias bioactivas naturales, identificadas mediante rastreo genético y bioquímico en su secuencia molecular, que tuvieran la misma relación química para unirse a la proteína S (spike) del virus, tal como lo hace la proteína del huésped, la ACE-2. Estas sustancias administradas por aspersión en la boca y garganta actúan como sitios de unión solubles para el virus cuando entra por la puerta mayor de contagio, la vía aérea superior. De esta manera se impide que el virus se pegue a las células en los sitios ACE-2, reduciendo la "carga virar infectante. Se entiende
11 Vaccínea for SARS-CoV-2: Lessons from Other Coronavirus Strains. Padron-Regalado E. Infect Dis Ther. 2020 Apr 23. doi: 10.1007/s40121-020- 00300-x. [Epub ahead of prlnt] Review. PMID: 32328978 por "carga virar al concepto utilizado en los estudios de infección, al referirse a agentes independientes capaces de desencadenar la infección. A mayor carga viral, mayor será la probabilidad de enfermedad y posiblemente de gravedad de esta.
De otra parte, el compuesto dietario suministrado por vía oral se identificó de igual forma en cuanto a estructura bioquímica y por bioinformática, como sustancias controladoras de la respuesta de defensa inmune, con capacidad de regular las dos vías inflamatorias identificadas, que son las responsables del daño celular y de las consecuencias de la infección. Estas vías son el complejo llamado Inflamasoma y la vía NFkB, ambas encargadas de activar la llamada "tormenta inflamatoria decitoquinas”. De esta forma, se complementan las sustancias seleccionadas para uso dual, por aspersión buco-faríngea cada cierto tiempo determinado, preferiblemente cada cuatro horas y para ingesta oral preferiblemente cada 12 horas, ayudando al usuario a protegerse del contagio, y si este ocurre, a estimular la respuesta inmune antiviral y a disminuir la respuesta "grave" de inflamación.
De esta forma, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y kit-de-partes contra el contagio por covid-19 u otros virus semejantes, que comprenden:
Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende entre 60 y 75% en peso de la molécula M1, entre 1 y 4 % en peso de la molécula M2, entre 20 y 35% en peso de la molécula M3; en donde la molécula M1 es Alicina, la molécula M2 es Eugenol, y la molécula M3 es Quercetlna; en donde dicha composición comprende además entre 0 y 1% en peso de Zinc y se disuelve en una solución salina.
En una modalidad preferible dicha composición comprende 66% en peso de la molécula M1, 3% en peso de la molécula M2, 30% en peso de la molécula M3, 1% en peso de Zinc, disuelta en solución salina.
En otras modalidades preferidas, la composición farmacéutica (I) puede tener la siguiente composición:
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Adicionalmente la presente invención reivindica un kit-de-partes contra el contagio por COVID-19 o virus semejantes, caracterizado porque comprende una la composición farmacéutica (I) mencionada previamente; y un compuesto dietario
(II). En donde dicho compuesto dietario (II) comprende entre 3.11 y 3.18% en peso de Echlnacea; entre 0.8 y 1.1% en peso de Quercetlna; entre 5.3 y 6.3% en peso de Taurina; entre 0.01 y 0.02% en peso de Cobre; entre 0.4 y 0.5% en peso de Zinc; entre 0.8 y 1.1% en peso de Vitamina B12; entre 0.8 y 1.1% en peso de Vitamina B6; entre 16 y 22% en peso de Vitamina C; entre 52 y 62% en peso de Vitamina D3; entre 8.4 y 9.4% en peso de Vitamina E.
En una modalidad preferida dicho compuesto dietario el compuesto dietario (II) comprende 4% en peso de Echinacea; 1% en peso de Quercetina; 6% en peso de Taurina; 0.01% en peso de Cobre; 0.5% en peso de Zinc; 1.1% en peso de Vitamina B12; 1.1% en peso de Vitamina B6; 22% en peso de Vitamina C; 62% en peso de
Vitamina D3; 9.4% en peso de Vitamina E.
Dicho kit además se caracteriza porque la composición farmacéutica (I) se suministra en forma de aerosol por la vía bucofaríngea preferiblemente cada 4 horas y por su parte, el compuesto dietario (II) se suministra en forma de tableta o capsula por la vía oral preferiblemente cada 12 horas, de acuerdo con las recomendaciones módicas. Dicho kit puede comprender distintas presentaciones o empaques en donde una de ellas se indica a continuación, sin limitarlo. La composición farmacéutica (I) se embotella en un recipiente preferiblemente de 300 mi con atomizador, y el compuesto dietario (II) se empaca en un blíster o recipiente, preferiblementB de 90 capsulas, en donde ambos elementos (I) y (II) se encuentran en el mismo empaque o en empaques separados.
De acuerdo con lo anterior, se evidencia que la presente invención cuenta con las siguientes ventajas, frente a otras alternativas en contra del contagio por COVID-
19 u otros virus similares o mutaciones del mismo. • Utiliza la selección de sustancias naturales con base en la secuencia molecular específica para captar la secuenda molecular de la pro teína spike del virus.
• proporciona un compuesto soluble (I) para administración por aspersión por boca y garganta, que es de fácil uso y mínimos efectos adversos por tratarse de una composición desarrollada con sustancias de uso rutinario en la farmacopea de medicina integrativa y en complementación nutridonal.
• Se aplica directamente en el sitio de ingreso del virus (bucofaríngeo) bloqueando de manera efectiva la unión del virus al receptor celular e impidiendo su ingreso, disminuyendo la carga viral.
• Proporciona sustancias biológicamente activas para la regulación de la respuesta antiviral y la modulación de la respuesta inflamatoria (II) por la vía oral con mínimas consecuencias adversas esperadles por tratarse de una composición desarrollada con sustancias de uso rutinario en la farmacopea de medicina integrativa y en complementación nutricional.
• Permite controlar de forma eficiente y efectiva la propagación de la pandemia disminuyendo la carga viral y por ende el riesgo de infección y el número de infectados, proporcionando una solución preventiva, sin embargo, por su acción conocida sobre la respuesta inflamatoria, alcanza la atribución de terapia curativa.
• Los compuestos de las sustandas a utilizar son de bajo costo, comparados con los costos de desarrollo de terapias antivirales y de vacunas con proteínas recombinantes, RNA de interferencias y Anticuerpos monodonales.
. Tiene un enorme impacto social, económico y de vidas humanas, que será potencialmente de logro más rápido.
• Puede ser utilizado por las personas para reducir la carga asistendal de los que enferman hada los sistemas de salud; contribuyendo con la protecdón de las personas en el reinido progresivo de las actividades humanas, sodales, comunitarias, laborales, académicas y de producdón económica, y adicionalmente contribuirá con la protecdón de la salud y disminuirá la tasa de mortalidad actual por el virus emergente.
• Reduce el impacto y el riesgo de morir para las pobladones más susceptibles como son las personas mayores de 60 años, los hipertensos, los cardiópatas, los diabéticos, los fumadores, las personas con problemas respiratorios, entre otras condiciones, contribuyendo en la prevención de adquirir el virus, bajar la carga viral y mejorar la respuesta inflamatoria si la infección se instala en la comunidad humana.
• La aplicación del esquema propuesto en el control de la pandemia tendrá un mayor impacto en la comunidad escaladle, para transformar la situadón de salud mundial, de menor costo y de mayor acceso para la aplicadón a gran escala, en reladón con el valor de las proteínas recombinantes (alto costo) que se están desarrollando para su tratamiento y/o las vacunas.
• Dado el alto potencial del coronavirus para mutar, la probabilidad de éxito del empleo del esquema propuesto es mayor que las vacunas próximas a ser liberadas al mercado que son extremadamente especificas y con la rata de mutación del virus pierden sensibilidad. Debido a su efecto combinado de los diferentes epitopes a los que se unen los compuestos del tratamiento propuesto lo que hace más efectivo y de amplio espectro. Su aplicación se hace más reproducible y menos compleja al tener mayor aceptabilidad de la comunidad por el uso de suplementos dietarios y compuestos fitoterapéuticos.
La invención se refiere entonces a la aplicación combinada de los diferentes compuestos bioactivos naturales homólogos al ACE-2, con los compuestos inmunomoduladores incluyendo aquellas moléculas que presentan su misma actividad natural y que comprenden una secuencia de aminoácidos con un alto porcentaje de identidad al ACE-2, al menos un 40% de identidad. Proporcionando, además, a una combinación de compuestos bioactivos naturales solubles homólogos al ACE-2 en combinación con los compuestos nutracéuticos del suplemento dietario (en tabletas) que contiene diferentes compuestos inmunomoduladores.
Las composiciones (I) y (II), complementarias entre sí, y cada uno de sus componentes está clasificado dentro de los preparados Fitoterapéuticos de Colombia. Por esto, la farmacopea de los componentes establecidos no representa riesgo para la salud de las personas y no se conocen efectos secundarios por su uso:
Seguridad de los compueetoe bioactivos en humanos: Los resultados en compuestos bioactivos usados en la propuesta mostraron en diferentes estudios que los pacientes que recibieron diferentes dosis no mostraron ningún efecto adverso. No representan riesgo para la salud de las personas, la farmacopea de los dos compuestos complementarios no reporta efectos secundarios por su uso para:
Genotoxlcldad: no se han reportado dafios en humanos que producen dtotoxiddad o mutagénesis de los compuestos de los productos.
Carcinogénesls: dentro de la dasificadón de la IRAC (International Agency for Research on Cáncer), los compuestos que se encuentran dentro de los productos no están clasificados como cancerígenos en humanos.
Efectos de la reproducdón y desarrollo: No existen ningún signo de toxicidad reproductiva o del desarrollo descritos hasta la fecha de los compuestos bioactivos.
Toxicidad aguda: son seguras en humanos dosis similares o superiores una DL50 por vía oral de 160 mg/Kg ha determinado.
Toxicidad crónica: no se observa efectos adversos tras la administración de 3000 mg/kg durante 28 días con la administradón de los diferentes compuestos bioactivos del estudio a animales de experimentación.
Propiedades de lee composiciones:
Composición (I): de scdón
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Alidna Molécula 1 (MI): M1 es el producto de la conversión de la molécula base, por Intermedio de la catálisis de la enzima. Es un compuesto azufrado que posee diversas actividades farmacológicas de interés. El género Allium pertenece a la familia Amaryllidaceae (amarilidáceas), que comprende 73 géneros y aproximadamente 1600 espedes.
Las fracciones de extracto de M1 con el receptor ACE ejerce fundón inhibitoria en 7 peptidos que son Ser-Tyr, Gly-Tyr, Phe-Tyr, Asn-Tyr, Ser-Phe y Asn-Phe. Efectos farmacológicos M1 : Se atribuyen ala M1 efectos antibióticos y antiviral. Tiene propiedades antioxidantes y eliminador de radicales libres. Es muy eficaz en la prevención de la hipertensión. Se le atribuyen propiedades terapéuticas como diaforético, expectorante, antiespasmódico, antiséptico, antiviral, antihelmíntico e hipotensor; se utiliza comúnmente para tratar la bronquitis crónica, infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e influenza. El efecto del ajo como potente anticardnógeno se atribuye a los compuestos orgánicos derivados del azufre. Un grupo es el formado por los compuestos liposolubles de azufre de aillo, como el disulfuro de dialilo (DAOS) y el trisulfuro de dialik) (OATS). El otro grupo está constituido por los compuestos derivados de γ-glutamil S-alildsteína solubles en agua, como S-alildsteína (SAC) y S-alilmercaptodsteína (SAMC). La alidna es un compuesto inestable, por lo que se convierte torilmente en polisulfuros liposolubies, tales como los anteriormente mencionados DAS, DATS y DAOS y tetrasulfuro de dialilo. Eugenol (M2): El Eugenol es el aceite esencial clavo de olor, elaborado a partir del botón de flor del árbol del clavo, Syzygium aromaticum o Eugenia caryophyllata, que tiene la apariencia de ufia y es conocido por nombres diferentes como en español (clavo), en holandés (nagel) y en portugués como (cravo).
Efectos farmacológicos M2: con propiedades antiséptico, antifúngico, analgésico, antiviral, antioxidante y anticarcinogénicas. La fracción aldehido tiene función antiviral. Por sus propiedades farmacológicas tiene diferentes usos. Sus efectos farmacológicos son complejos y dependen de la concentración del Eugenol libre a la cual el tejido se expone. Esta proteína está involucrada en la vía de la biosíntesis del phenylpropanoid, el cual hace parte del metabolismo de los compuestos aromáticos. Inhibe la proliferación de linfocitos y modula la diferenciación de células T.
Quercetina M3: La quercetina es un antioxidante natural presente en gran variedad de alimentos que se ha asociado con la prevención de determinadas enfermedades. Sus propiedades beneficiosas han sido claramente demostradas en estudios preclínicos, sin embargo, las dosis utilizadas han sido superiores a las de una dieta rica en este flavonoide. Un derivado de la quercetina ha demostrado proporcionar protección de amplio espectro contra una amplia variedad de virus, incluyendo al SARS. La quercetina es un potente refuerzo inmunológico y antiviral de amplio espectro. También, puede inhibir la liberación de citoquinas proinflamatorias, lo que puede ser beneficioso ya que, al parecer la grave infección causada por el COVID-19 y muerte posterior podrían deberse a la acción de esta tormenta de dtoquinas.
Las propiedades beneficiosas de la quercetlna se relacionan estrechamente con su estructura química, que le confiere propiedades antioxidantes. Actúa como protector frente a las especies reactivas de oxígeno, mediante la neutralización de radicales libres como aniones su peróxido, óxido nítrico y peroxinitritos entre otros. El efecto antioxidante también podría deberse a su capacidad para inhibir enzimas como la xantina oxidasa, lipooxlgenasa y NADPH oxidasa, impidiendo la muerte celular. Además, puede incrementar la producción de antioxidantes endógenos. En cuanto a las características farmacocinóticas de la quercetina, esta sustancia no presenta buena biodisponibilldad. En los alimentos, la quercetlna se puede encontrar en forma de aglicona, de glicósido o incluso en ambas formas. La estructura mayoritaria en la que se presenta es unida a un azúcar, en forma de glicósido. De este modo presenta una absorción de 52% del total ingerido. El azúcar unido a la quercetina hace que la molécula sea más hidrofflica y que tenga mayor peso molecular. Por lo tanto, presenta menos capacidad de absorción por difusión pasiva y requiere transporte activo, a través, por ejemplo, del transportador de glucosa sodio dependiente (SGLT1) localizado en la pared del intestino delgado. En cuanto a la absorción en forma de aglicona (20%), éste se puede transportar a través de las membranas por difusión pasiva en el intestino grueso. Realmente se absorbe una baja cantidad de quercetina, ya que una vez en el tracto digestivo los microorganismos intestinales degradan la mayor parte, transformándola en ácido fenilacético y fenilpropiónico y otros productos inertes. Una vez en la circulación sanguínea, la quercetina se une a la albúmina y es transportada hacia diferentes órganos (intestino delgado, colon, hígado y riñón) donde sufre metabolismo en fase II (metilaciones, sulfataciones o conjugaciones con glucurónico). Algunos de estos metabolitos son transportados otra vez al tracto digestivo donde se reabsorben, entrando en un ciclo enterohepático que incrementa la vida media de quercetina en la circulación sanguínea. Otros metabolitos son transportados hacia los diferentes tejidos donde podrían acumularse. La vida media de la quercetina no está descrita claramente. En humanos se ha estimado que es de 31-50 horas, con un pico de concentradón en plasma a la media hora y otro a tas 8 horas tras la ingesta de 100 mg. Se ha observado que en la administradón de dosis repetidas los metabolitos de quercetina presentan una eliminación más lenta. En animales de experimentación, esta lenta eliminadón se ha retadonado con la acumutadón en varios tejidos como el pulmón, el hígado o el riñón. En cuanto a la excredón, los flavonoides se eliminan de forma lenta prindpalmente a través de la orina, aunque una parte puede ser secretada en la bilis y posteriormente eliminada en tas heces.
Propiedades farmacológicas M3: Mejora de la actividad antioxidante, pero también se le atribuyen otras propiedades terapéuticas: Acción antiviral, tratamiento de asma y alergias, tratamiento del dolor y el escozor, tratamiento de la prostatitis, tratamiento de la dstitis interstidal y mejora de la salud cardiovascular. La quercetina, inhibe la producción de histamina y la producdón de leucotrienos, disminudón de la actividad de fosfolipasa A2 y actividad anti proliterativa. Se usa también en el tratamiento del dolor, tiene efecto antiinflamatorio. Prevención del cáncer (por ejemplo Quercetin 500 plus): sin espedficar el tipo de cáncer ni la posología y refiriéndose de nuevo a estudios "in vitro". la quercetina es capaz de inducir apoptosis en células tumorales de cáncer de hígado (HepG2) a las que añadieron diferentes concentraciones del flavonoide. Acción antiviral: frente a los virus del herpes, la gripe o el de la poliomielitis y este efecto se asocia principalmente a la capacidad antiinflamatoria de la quercetina.
Zinc: Es un elemento esencial en el crecimiento, desarrollo y mantenimiento del sistema inmune. Su influencia afecta todos los órganos y tipos de células, representa un componente esencial. Esta involucrado en la regulación transcripcional como un represor transcripcional. Permite el transporte de la proteína NF-KB en el núcleo resultando en la apoptosis de células tumorales de riñón.
El efecto antiviral del Zn como inhibición del RdRp del coronavirus se ha demostrado in vitro con células Vero en concentraciones de 2-500uM de Zn.
Composición (II):
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende entre 60 y 75% en peso de la molécula M1, entre 1 y 4% en peso de la molécula M2, entre 20 y 35% en peso de la molécula M3; en donde la molécula M1 es Alicina, la molécula M2 es Eugenol, y la molécula M3 es Quercetina.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 caracterizada porque comprende además entre 0 y 1% en peso de Zinc.
3. Composidón farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque se disuelve en una solución salina.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende 66% en peso de la molécula M1 , 3% en peso de la molécula M2, 30% en peso de la molécula M3, 1% en peso de Zinc, disuelta en solución salina.
5. Un kit-de-partes contra el contagio por COVID-19 o virus semejantes, caracterizado porque comprende una composidón farmacéutica (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; un compuesto dietario (II).
6. El kit de la reivindicadón 5 caracterizado porque el compuesto dietario (II) comprende entre 3.11 y 3.18% en peso de Echinacea; entre 0.8 y 1.1% en peso de Quercetina; entre 5.3 y 6.3% en peso de Taurina; entre 0.01 y 0.02% en peso de Cobre; entre 0.4 y 0.5% en peso de Zinc; entre 0.8 y 1.1% en peso de Vitamina B12; entre 0.8 y 1.1% en peso de Vitamina B6; entre 16 y 22% en peso de Vitamina C; entre 52 y 62% en peso de Vitamina D3; entre 8.4 y 9.4% en peso de Vitamina E.
7. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 5 y 6 caracterizado porque el compuesto dietario (II) comprende 4% en peso de Echinacea; 1% en peso de Quercetina; 6% en peso de Taurina; 0.01 % en peso de Cobre; 0.5% en peso de
Zinc; 1.1% en peso de Vitamina B12; 1.1% en peso de Vitamina B6; 22% en peso de Vitamina C; 62% en peso de Vitamina D3; 9.4% en peso de Vitamina
E.
8. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7 caracterizado porque la composición farmacéutica (I) se suministra en forma de aerosol por la vía bucofaríngea cada 4 horas.
9. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 7 caracterizado porque compuesto dietario (II) se suministra en forma de tableta o capsula por la vía oral cada 24 horas.
10. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 9 caracterizado porque la composición farmacéutica (I) se embotella en un recipiente de 300 mi con atomizador, y el compuesto dietario (II) se empaca en un blíster de 90 capsulas.
11. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 10 caracterizado porque la composición farmacéutica (I) y el compuesto dietario (II) se encuentran en empaques separados.
12. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 5 a 10 caracterizado porque la composición farmacéutica (I) y el compuesto dietario (II) se encuentran en el mismo empaque.
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