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WO2021201201A1 - 新型コロナウイルス感染症（ｃｏｖｉｄ－１９）の予防または治療剤および医薬組成物 - Google Patents

新型コロナウイルス感染症（ｃｏｖｉｄ－１９）の予防または治療剤および医薬組成物 Download PDF

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WO2021201201A1
WO2021201201A1 PCT/JP2021/014119 JP2021014119W WO2021201201A1 WO 2021201201 A1 WO2021201201 A1 WO 2021201201A1 JP 2021014119 W JP2021014119 W JP 2021014119W WO 2021201201 A1 WO2021201201 A1 WO 2021201201A1
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WO
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alkyl
substituted
replaced
here
alkoxy
Prior art date
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Application number
PCT/JP2021/014119
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English (en)
French (fr)
Inventor
剛史 田中
池田　健
松崎　尹雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
INTERPROTEIN Corp
Original Assignee
INTERPROTEIN Corp
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Priority claimed from JP2020077867A external-priority patent/JP2023075374A/ja
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Definitions

  • the present invention is a 3CL protease (3-chymotrypsin-like protease, 3CLpro or mainprotease) inhibitor, a prophylactic or therapeutic agent and a pharmaceutical composition for a new type of coronavirus infection (COVID-19) that inhibits a coronavirus-specific 3CL protease.
  • COVID-19 coronavirus-specific 3CL protease
  • coronavirus infection (COVID-19) is an emerging infectious disease that appeared at the end of 2019.
  • Coronavirus infection (COVID-19) is epidemiologically completely different from severe acute respiratory syndrome (SARS) and new influenza, and many infected people are asymptomatic or mild. It is almost impossible to find all infection chains.
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • the new coronavirus (SARS-CoV-2) has been identified as the pathogen of the new coronavirus infection (COVID-19).
  • 3CLpro is known to be the major protease of the novel coronavirus (SARS-CoV-2) involved in intracellular replication, which not only exhibits important functions in the virus life cycle, but also corona. It is a cause of infections such as multi-organ inflammation including pneumonia caused by viruses and multi-organ failure. Therefore, the protease 3CLpro possessed by SARS-CoV-2 is considered to be an effective drug target for the treatment of coronavirus-induced infections, but substances whose main mechanism of action is 3CLpro inhibition are effective for coronavirus-induced infections. It has not been approved for manufacturing and marketing as a prophylactic or therapeutic agent.
  • SARS-CoV-2 novel coronavirus
  • the present invention provides a 3CLpro inhibitor, a prophylactic or therapeutic agent for a new type of coronavirus infection (COVID-19) that inhibits 3CLpro, and a pharmaceutical composition.
  • a prophylactic or therapeutic agent for the new coronavirus infection which contains a compound having an activity of inhibiting 3CLpro as an active ingredient.
  • the compound is a compound represented by the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (X).
  • the prophylactic or therapeutic agent according to [1] which is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • N represents an integer equal to 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkenyl, phenyl, 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl may be independently substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and each substituent is independently substituted with cyano, C.
  • Cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkenyl, phenyl, 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl may be independently substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and each substituent is independently substituted with cyano, C.
  • Cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkenyl, phenyl, 4- to 7-membered monocyclic heterocyclyl may be independently substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, and each substituent is independently substituted with cyano, C.
  • Cycloalkyl C 3-8 Cycloalkenyl, phenyl, naphthyl, or 3- to 12-membered monocyclic or bicyclic heterocyclyls may be independently substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 substituents, respectively.
  • Cycloalkyl or monocyclic heterocyclyls are independently halogen, hydroxyl, and C, respectively.
  • R 14 And R 15 Are independently hydrogen or halo C 1-4 Alkyl, or hydroxyl, C 1-4 Alkoxy, amino or mono or di (C) 1-4 C which may be substituted with a substituent selected from (alkyl) amino 1-4 Represents alkyl;
  • X is -O- and R Four teeth, R Five Is unchanged or R 11 , R 12 And R 13 A phenyl substituted with one or more of the groups of R 6 , R 7 And R 8 Independently (1) Hydrogen; (2) Unreplaced or (A) Hydroxy, (B) Oxo, (C) C 1-6 Alkoxy, (D) Phenyl-C 1-3 Alkoxy, (E) Phenyl, (F) -CN, (G) Haro, (H) -NR 9 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (I) -NR 9 COR Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (J) -NR 9 CO 2 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (K) -CONR 9 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (L) -COR 9 (Here R 9 Is as defined above), (M) -CO 2 R 9 (Here R 9 Is substituted
  • Z is (1) Hydrogen; (2) C 1-4 Alkyl; and (3) It is selected from hydroxy, except that Z is other than hydroxy if Y is -O-.]
  • R 1 teeth (1) Hydrogen; (2) Unreplaced or (A) Hydroxy, (B) Oxo, (C) C 1-6 Alkoxy, (D) Phenyl-C 1-3 Alkoxy, (E) Phenyl, (F) -CN, (G) Haro, (H) -NR 9 R Ten Here R 9 And R Ten Independently (I) Hydrogen, (Ii) C 1-6 Alkyl, (Iii) Hydroxy-C 1-6 Alkyl, and (Iv) Phenyl (Selected from) (I) -NR 9 COR Ten Here R 9 And R Ten Is as defined above), (J) -NR 9 CO 2 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (K) -CONR 9 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (L) -
  • X is -O- and R Four teeth, And R Five Is unchanged or R 11 , R 12 And R 13 A phenyl substituted with one or more of the groups of R 6 , R 7 And R 8 Independently (1) Hydrogen; (2) Unreplaced or (A) Hydroxy, (B) Oxo, (C) C 1-6 Alkoxy, (D) Phenyl-C 1-3 Alkoxy, (E) Phenyl, (F) -CN, (G) Haro, (H) -NR 9 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (I) -NR 9 COR Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (J) -NR 9 CO2R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (K) -CONR 9 R Ten (Here R 9 And R Ten Is as defined above), (L) -COR 9 (Here R 9 Is as defined above), (M) -CO 2 R 9 (Here R 9 Is substitute
  • Z is (1) Hydrogen; (2) C 1-4 Alkyl; and (3) It is selected from hydroxy, except that Z is other than hydroxy if Y is —O—. ], [In equation (III), A single dotted line represents a single bond; Indicates any double bond; N is 0 to 2; Q is And R is -NHC (O) OR 16 b and R16b is (C1-C6) alkyl; R1 is H, (C1-C6) alkyl, fluoro- (C1-C6) alkyl-, difluoro- (C1-C6) alkyl-, trifluoro- (C1-C6) alkyl-, (C3-C6) cycloalkyl.
  • R2 is H, (C1-C6) alkyl, fluoro- (C1-C6) alkyl-, difluoro- (C1-C6) alkyl-, trifluoro- (C1-C6) alkyl-, (C3-C6) cycloalkyl.
  • R3 is H, hydroxy, (C1-C6) alkoxy, -SOR16, -SO2R17, -C (O) OR17, -C (O) NR18R19,-(C1-C6) alkyl-C (O) NR18R19, (C1).
  • A is a 5- or 6-membered aromatic ring containing 0 to 3 heteroatoms of N, S or O;
  • Each W is independent- (CH 2 )-Or-C (O)-;
  • L is a bond, CH 2 , NR 12 , O or S;
  • S / D is a single bond or a double bond, and in the case of a double bond, R 5 And R 7 Does not exist;
  • M is 0 or an integer from 1 to 4;
  • N is 0 or an integer from 1 to 4, and if n is greater than 1, then each R 2 Can be different;
  • P is 0 or an integer from 1 to 2, where p is 0, m is not 0, and p is greater than 1, each R 6 And R 7 Can be different;
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 And R 7 H halogen, heteroalkyl, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, saturated or unsaturated heterocyclyl, heteroaryl,
  • R 16 May be replaced with, here (R 4 And R 5 ) Or (R 4 And R 6 ) Or (R 6 And R 7 ) Or (R when p is 2) 6 And R 6 ) Are selected from cycloalkyl, saturated or unsaturated heterocycles, aryl and heteroaryl rings, together with the atoms to which they are linked, which may be substituted with at least one substituent R16.
  • R 16 It may form a ring selected from cycloalkyl, saturated or unsaturated heterocycles, aryl and heteroaryl rings, which may be substituted with;
  • Alkynes substituted or unsubstituted aryls, substituted or unsubstituted heteroaryls, substituted or unsubstituted heterocyclyls, where (R'and R'') and / or (R'' and R'') are they. Together with the atoms to be linked, it can form a ring selected from cycloalkyl, saturated or unsaturated heterocycles, aryl and heteroaryl rings.
  • Q is a direct connection,
  • R1b is H or -F;
  • R1e is -Cl or -Br;
  • AQ is selected from the following groups.
  • Ring Cy is C may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A below 3-10 Carbon ring group or It is a heterocyclic group that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A below.
  • the heterocyclic group is a saturated or unsaturated ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • Group A is Cyan group, phenyl group, nitro group, halogen atom, C 1-4 Alkyl group, halo C 1-4 Alkyl group, halo C 1-4 Alkyloxy group, -OR a1 , -SR a1 , -NR a1 R a2 , -CONR a1 R a2 , -SO 2 NR a1 R a2 , -COR a3 , -NR a1 COR a3 , -SO2R
  • R 1 teeth Substituents selected from the following group B, or C substituted with a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the following group B 1-10 It is an alkyl group and Group B is C which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group A 3-10 A carbocyclic group, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A above (as defined above), -OR a4 , -SR a4 , -NR a4 R a5 , -CONR a4 R a5 , -SO 2 NR a4 R a5 , -COR a6 , -NR a4 COR a6 , -SO 2 R a6 , -NR a4 SO 2 R a6 , -COOR a4 , And -NR a5 COOR a6 It is a group consisting of ⁇ Here, R a4 And
  • R 2 Is a hydrogen atom or C 1-4 It is an alkyl group and R 31 Is a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a nitro group, Halogen atom, C 1-4 Alkyl group, C 1-4 Alkoxy group, C1-4 alkylsulfanil group, halo C 1-4 Alkyl group or halo C 1-4 Alkyloxy group
  • X is CR 32 Or a nitrogen atom
  • Y is CR 33 Or a nitrogen atom
  • R 32 And R 33 Are the same or different, hydrogen atom, cyano group, nitro group, halogen atom, C which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group A 3-10 Carbon ring group, Heterocyclic groups that may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A (as defined above), C may be substituted with a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from Group B above.
  • R 1 Indicates a hydrogen atom or carpoxyl protecting group
  • R 2 Indicates an optionally substituted aryl group
  • R 3 Indicates a halogen atom or an optionally substituted cyclic amino group.
  • X 1 And X 2 Represents hydrogen, halogen, linear or branched lower alkyl, alkoxy or hydroxyl radical independently, and R is selected from groups such as alkyl, alkenyl, aralkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyalkyl and the like.
  • R 2 And R Four Hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkoxyalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 hydroxyalkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, nitrile , Nitro, OR Five , SR Five -NR Five R 6 -N (O) R Five R 6 , P (O) (OR Five ) (OR Five ) (OR 6 ), (CR Five R 6 ) mNR 7 R 8 , COR Five , (CR Four R Five ) mC (O) R 7 , CO 2 R Five , CONR Five R 6 , C (O) NR Five SO 2 R 6 -NR Five SO 2 R 6 , C (O) NR Five OR 6 , S (O) nR Five , SO 2 NR Five R 6 , P (O) (
  • carbocyclic group is unsubstituted or halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, nitrile, lower C1-C8 alkyl, lower C1-C8 alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, amino.
  • the group is unsubstituted or halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, lower alkyl, lower alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, aminoalkyl, trifluoromethyl-N-hydroxyacetamide, trifluoromethylalkyl, amino , And substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from mono or dialkylamino, W is an anion selected from the group consisting of chlorides, bromides, trifluoroacetic acid, and triethylammonium.
  • m is 0-6 R Four And X 1 , X 2 And X 3
  • One of the aromatic rings may form an aromatic ring containing up to three heteroatoms selected independently of oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • R 5a Is hydrogen, C-1-2 alkyl, C-1-2 alkoxy, fluoro, or chloro
  • m is 1, 2, or 3
  • R 3 Is hydrogen, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, trifluoromethyl, fluoro, chloro, phenoxy or benzyloxy
  • n is 0-1, 2, or 3
  • Z is And
  • R 6 Is hydrogen or C1-3 alkyl
  • R 7
  • An inhibitor of 3CLpro containing a compound selected from the group consisting of eldafitinib, borapaxal, zanubrutinib, betrixaban, erbitegrabir, amsacrine, tosufloxacin, meclizine, palbociclib, fluvastatin, imatinib, enacidenib and doxazocin.
  • An inhibitor of 3CLpro containing a compound selected from the group consisting of the following compounds. 3-003a 3-004 3-005 3-024a
  • a pharmaceutical composition comprising the inhibitor of 3CLpro according to [19] or [20] and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition in [21] for the prevention or treatment of new coronavirus infection (COVID-19).
  • a method for preventing or treating a new type of coronavirus infection which comprises administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition according to [21] to a patient in need thereof. ..
  • 3CLpro can be specifically suppressed, thereby inhibiting the replication of SARS-CoV-2.
  • the inhibitor of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for COVID-19.
  • the 3CLpro inhibitor of the present invention binds to 3CLpro, which is one of the essential proteolytic enzymes when various coronaviruses including SARS-CoV-2 replicate in host cells, and suppresses its activity. It is a drug that inhibits the replication of coronavirus and is expected to prevent or ameliorate symptoms such as pneumonia, sepsis and multi-organ failure caused by coronavirus.
  • the compound used in the present invention may be in free form, in salt form, in solvate form, or modified or derivatized.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include alkali metal salts (eg, sodium and potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, magnesium and calcium salts, etc.), ammonium salts, mono-. , Di- or tri-lower (alkyl or hydroxyalkyl) ammonium salts (eg, ethanolammonium salt, diethanolammonium salt, triethanolammonium salt, tromethamine salt), hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Nitrogenate, phosphate, sulfate, formate, acetate, citrate, oxalate, fumarate, maleate, succinate, malate, tartrate, trichloroacetate, trifluoro Examples thereof include acetates, methanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, mesitylene sulfonates and naphthalene sulf
  • the compounds represented by the above formulas (I) to (X) may be racemic or pure enantiomer.
  • the compound represented by the above formula (I) may be Erdafitinib.
  • Eldaphytinib is N- (3,5-dimethoxyphenyl) -N'-isopropyl-N- [3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) quinoxaline-6-yl] ethane-1,2-diamine. It is an international nonproprietary name (INN) of, and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (1).
  • the CAS number of the compound of the following formula (1) is 1346242-81-6.
  • the compound represented by the above formula (II) may be aprepitant.
  • Apprepitant is 5-[[(2R, 3S) -2-[(1R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy] -3- (4-fluorophenyl) morpholine-4.
  • -Il] methyl] -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-one is an international nonproprietary name (INN) and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (2). be.
  • the CAS number of the compound of the following formula (2) is 170729-80-3.
  • the compound represented by the above formula (III) may be Vorapaxar.
  • Borapaxal is ethyl [(1R, 3aR, 4aR, 6R, 8aR, 9S, 9aS) -9-[(E) -2- [5- (3-fluorophenyl) pyridin-2-yl] ethenyl] -1-.
  • It is an international nonproprietary name (INN) of methyl-3-oxododecahydronafro [2,3-c] furan-6-yl] carbamate, and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (3).
  • the CAS number of the compound of the following formula (3) is 61835-01-6 (free form).
  • Zanubrutinib is (7S) -2- (4-phenoxyphenyl) -7- [1- (prop-2-enoyl) piperidine-4-yl] -4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5] -A] It is an international nonproprietary name (INN) of pyrimidine-3-carboxamide, and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (4).
  • the CAS number of the compound of the following formula (4) is 1691249-45-2.
  • the compound represented by the above formula (V) may be Betrixaban.
  • Betrixaban is the international nonproprietary name (INN) for N- (5-chloropyridin-2-yl) -2- [4- (N, N-dimethylamidino) benzamide] -5-methoxybenzamide, and has the following formula (5).
  • the CAS number of the compound of the following formula (5) is 330942-05-7.
  • Amsacrine is an international nonproprietary name (INN) for N- [4- (9-acrydinylamino) -3-methoxyphenyl] methanesulfonamide, and has a chemical structure represented by the following formula (6). It is a compound that has.
  • the CAS number of the compound of the following formula (6) is 51264-14-3.
  • the compound represented by the above formula (VI) may be Elvitegravir.
  • Elvitegravir is 6- (3-chloro-2-fluorobenzyl) -1- [1 (S)-(hydroxymethyl) -2-methylpropyl] -7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinolin- It is an international generic name (INN) of 3-carboxylic acid, and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (7).
  • the CAS number of the compound of the following formula (7) is 697761-98-1.
  • the compound represented by the above formula (X) may be fluvastatin.
  • Fluvastatin is (3R, 5S, 6E) -7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (propane-2-yl) -1H-indole-2-yl] -3,5-dihydroxyhepta- It is an international nonproprietary name (INN) of 6-enoic acid, and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (8).
  • the CAS number of the compound of the following formula (8) is 93957-55-2.
  • the compound represented by the above formula (IX) may be Palbociclib.
  • Palbociclib is 6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2- ⁇ [5- (piperazine-1-yl) pyridin-2-yl] amino ⁇ pyrido [2,3-d] pyrimidin-7
  • 8H) -On is an international nonproprietary name (INN) and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (9).
  • the CAS number of the compound of the following formula (9) is 827022-32-2.
  • the compound represented by the above formula (XIII) may be Meclizine.
  • Meclizine is the international nonproprietary name (INN) for (RS) -1-[(4-chlorophenyl) (phenyl) methyl] -4- (3-methylbenzyl) piperazine, and is a chemistry represented by the following formula (10). It is a compound having a structure.
  • the CAS number of the compound of the following formula (10) is 1104-22-9.
  • the compound represented by the above formula (XII) may be tosufloxacin.
  • Tosfloxacin is 7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidine-3-carboxylic acid. It is an international nonproprietary name (INN) for an acid, and is a compound having a chemical structure represented by the following formula (11).
  • the CAS number of the compound of the following formula (11) is 1400591-39-0.
  • Imatinib is a compound having a chemical structure represented by the following formula (12).
  • the CAS number of the compound of the following formula (12) is 152459-95-5.
  • Enasidenib is a compound having a chemical structure represented by the following formula (13).
  • the CAS number of the compound of the following formula (13) is 1446502-11-9.
  • Doxazosin is a compound having a chemical structure represented by the following formula (15).
  • the CAS number of the compound of the following formula (15) is 77883-43-3.
  • the invention is pharmaceutically acceptable as a prophylactic or therapeutic agent for Severe Acute Respiratory Syndrome (COVID-19), which comprises the above-mentioned compound having an activity of inhibiting 3CLpro as an active ingredient.
  • the 3CLpro inhibitors or pharmaceutically acceptable salts of the present invention may be used as they are as agents for the prophylactic or therapeutic agent of COVID-19, or with pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • Various dosage forms may be formulated by a method known to those skilled in the art.
  • the carrier or excipient to be used is known to those skilled in the art and can be appropriately selected.
  • the drug of the present invention can be produced by means and methods known to those skilled in the art.
  • the dosage form of the prophylactic or therapeutic agent for COVID-19 of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the condition of the patient to be prevented or treated.
  • the prophylactic or therapeutic agent for COVID-19 of the present invention may be liquid, semi-solid, or solid.
  • dosage forms of the COVID-19 preventive or therapeutic agents of the present invention include injections, infusions, nasal drops, eye drops, lotions, sprays, creams, gels, ointments, suppositories, etc. Examples include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, syrups, aerosols, transdermal agents, transmucosal agents, inhalants and the like.
  • the agent of the present invention may be in the form of a lyophilized product suspended on a pharmaceutically acceptable carrier such as physiological saline or phosphate buffered saline at the time of administration.
  • the administration route of the preventive or therapeutic agent for COVID-19 of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the condition of the patient to be prevented or treated.
  • Examples of the administration route of the drug of the present invention include subcutaneous injection, intradermal injection, intravenous injection, infusion, oral administration, transmucosal administration, enteral administration, eye drops, nasal drops, ear drops, inhalation, and transdermal administration. However, it is not limited to these.
  • the dose of the prophylactic or therapeutic agent for COVID-19 of the present invention can be appropriately determined by a doctor according to the condition of the patient to be prevented or treated.
  • a prophylactic or therapeutic agent for COVID-19 which comprises using an inhibitor of 3CLpro in combination with another agent.
  • drugs that exhibit 3CLpro inhibitory action, etc., unless the exposure dose of each compound changes significantly due to inhibition and / or induction of drug-metabolizing enzymes, which affects efficacy and / or safety.
  • Can be used in combination with various drugs such as drugs that inhibit SARS-CoV-2c invasion, replication, release, etc. by the mechanism of action, and drugs that induce and / or enhance human anti-action by various mechanisms of action. be.
  • Other drugs include, for example, protease synthesis inhibitor and anti-HIV drug Kaletra (ropinavir ritonavir), RNA-dependent RNA polymerase inhibitor and new influenza drug avigan (favipiravir), and inhaled steroids.
  • Orbesco cyclesonide
  • serine protease inhibitors nafamostat and camostat serine protease inhibitors nafamostat and camostat
  • viral RNA polymerase inhibitor remdecibir antimalaria drug chloroquin
  • creocid guanosine analog and viral RNA synthesis inhibitor libavirinne and interferon Etc. are exemplified.
  • AI-guided INTENDD registered trademark
  • INTENDD an activity prediction system for low molecular weight compounds originally developed by Interprotein Co., Ltd.
  • the prediction activity of each compound is evaluated in 8 classes (classes 0 to 7). Sorted out.
  • class 3 100 nanomoles / L or more and less than 1 micromol / L
  • class 4 1 micromol / L or more and less than 10 micromoles / L
  • class 5 10 micromoles / L or more and 100 micromoles / L
  • class 6 100 micromol / L or more and less than 1 mmol / L
  • class 7 1 mmol / L or more and less than 10 mmol / L)
  • AI-guided INTENDD is X-ray crystal structure information (including atomic-level three-dimensional information that has undergone unique pretreatment) and activity of the target protein and existing low-molecular-weight compounds bound to it by machine learning (deep learning). This is a system that predicts the binding pose of a low-molecular-weight compound whose activity is unknown and then predicts the activity of that compound.
  • ai score In AI-guided INTENDD, it is a unique index showing the prediction accuracy, and the higher value indicates higher activity and higher prediction accuracy than the lower value.
  • predicted class Indicates the predicted activity class.
  • docking score A score when the binding strength between a target compound and a low molecular weight compound is calculated based on the binding free energy (mainly enthalpy) using general-purpose software. A lower value indicates a stronger bond strength.
  • an inhibitor of 3CLpro to be a prophylactic or therapeutic agent for COVID-19
  • a compound that is expected to bind to 3CLpro at a KD value of less than 100 micromoles / L in activity prediction by AI-guided INTENDD is used.
  • SARS-CoV-2 3CLpro (ACRO Biosystems, Catalog # 3CO-C51H5) was immobilized on the flow cell 2 (flow cell) of the sensor chip (CM5) by the amine coupling method using Cytiva's Biacore T-200.
  • CM5 sensor chip
  • Cytiva's Biacore T-200 Cytiva's Biacore T-200.
  • HUMAN IgG Sigma-Aldrich, Inc., Product No. I 4506 having the same RU value was immobilized on reference flow cell 1, and then the following compounds were added.
  • the SARS-CoV-2 3CLpro binding amount of each compound was defined as the value obtained by subtracting the RU value of the negative control flow cell from the resonance unit (RU) value of the SARS-CoV-2 3CLpro immobilized flow cell.
  • SARS-CoV-2 3CLpro protein binding amount of each compound is shown in Table 3 below.
  • Table 3 SARS-CoV-2 3CLpro binding amount
  • the compound numbers in Table 3 agree with the compounds represented by the formula (number).
  • compound 3 in Table 3 agrees with the compound represented by the formula (3).
  • the above compounds exhibited SARS-CoV-2 3CLpro binding activity.
  • 3-003a, 3-004, 3-005, 3-024a were synthesized according to the methods described in US patents US7304078 and US7713999.

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Abstract

本発明は、3CLproの阻害剤、3CLproの阻害剤を有効成分として含有する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療剤および医薬組成物を提供する。

Description

新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の予防または治療剤および医薬組成物
　本発明は、3CLプロテアーゼ（3-chymotrypsin-like protease、3CLproまたはmain protease）阻害剤、コロナウイルス特有の3CLプロテアーゼを阻害する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療剤および医薬組成物に関する。
　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、２０１９年の年末に現われた新興感染症である。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、疫学的には重症急性呼吸器症候群（SARS：severe acute respiratory syndrome）とも、また新型インフルエンザともまったく異なり、多くの感染者が無症候・軽症であり、すべての感染連鎖を見つけることはほぼ不可能である。
　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の病原体として特定されている。
　3CLproは、細胞内複製に関与する新規コロナウイルス（SARS-CoV-2）の主要プロテアーゼであることが知られており、該プロテアーゼはウイルスのライフサイクルでの重要な機能を示すだけでなく、コロナウイルスによる肺炎を含む多臓器炎症および多臓器不全等の感染症を引き起こす原因となっている。よって、SARS-CoV-2 が持つプロテアーゼ3CLproは、コロナウイルスによる感染症の治療の有効な薬剤ターゲットと考えられるが、3CLpro阻害を主な作用機序とする物質は、コロナウイルスによる感染症の有効な予防または治療剤としての製造販売承認には至っていない。
　従来法では、コロナウイルスによる感染症を十分に予防および／ または治療することができなかったため、コロナウイルスによる感染症を有効に治療することができる新たな方法が望まれていた。そこで、本発明では、3CLpro阻害剤、3CLproを阻害する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療剤および医薬組成物を提供する。
　本願発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、複数の含窒素複素環を有する化合物がSARS-CoV-2 のプロテアーゼ（3CLpro）を抑制することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、下記記載の発明を提供することにより、上記課題を解決したものである。
[１]
　3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療剤。
[２]
　前記化合物が、一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）もしくは（X）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である、[１]に記載の予防または治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 ［式（I）中、
　ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
　Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－４アルケニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
　各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノまたは－ＮＨ（Ｃ３－８シクロアルキル）で置換されたＣ１－４アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
　各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ、ハロＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
　－Ｏ－（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ－Ｏ－；
　－Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－；または
　－Ｘ－ＣＨ＝Ｎ－
（ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）の基を形成してもよく；
　Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ２－６アルケニル、ヒドロキシＣ２－６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９で置換されたＣ１－６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルキニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルケニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルキニル、ヒドロキシルと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、１個または２個のハロゲンと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
　Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
　Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、４～７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
　Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルを表し；
　Ｒ９は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
  Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－４アルケニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個の
ヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノまたは－ＮＨ（Ｃ３－８シクロアルキル）で置換されたＣ１－４アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
  各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ、ハロＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
  －Ｏ－（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ－Ｏ－；
  －Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－；または
  －Ｘ－ＣＨ＝Ｎ－
（ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）
の基を形成してもよく；
  Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ２－６アルケニル、ヒドロキシＣ２－６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシで置換され
たＣ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９で置換されたＣ１－６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルキニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルケニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルキニル、ヒドロキシルと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、１個または２個のハロゲンと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、４～７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
  Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ９は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
  Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－４アルケニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノまたは－ＮＨ（Ｃ３－８シクロアルキル）で置換されたＣ１－４アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
  各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ、ハロＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
  －Ｏ－（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ－Ｏ－；
  －Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－；または
  －Ｘ－ＣＨ＝Ｎ－
（ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）の基を形成してもよく；
  Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ２－６アルケニル、ヒドロキシＣ２－６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９で置換されたＣ１－６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルキニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルケニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルキニル、ヒドロキシルと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、１個または２個のハロゲンと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、４～７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
  Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ９は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３～１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、シアノ、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－４アルキルで置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１－６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
　あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
　Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ハロＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
  Ｒ１２は、水素、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
　Ｒ１３は、Ｃ３－８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員～６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは－ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
　Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１－４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
　Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す。］、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ［式（II）中、〔式中、Ｒ1 は、
（１）水素；
（２）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は、独立に、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ1-6 アルキル、
（iii ）ヒドロキシ－Ｃ1-6 アルキル、及び
（iv）フェニル
から選択される）
（ｉ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｎ）複素環（ここで複素環は、
（Ａ）ベンゾイミダゾリル、
（Ｂ）イミダゾリル、
（Ｃ）イソオキサゾリル、
（Ｄ）イソチアゾリル、
（Ｅ）オキサジアゾリル、
（Ｆ）ピラジニル、
（Ｇ）ピラゾリル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピロリル、
（Ｊ）テトラゾリル、
（Ｋ）チアジアゾリル、
（Ｌ）トリアゾリル、及び
（Ｍ）ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
（ｉ）未置換またはハロ、－ＣＦ3 、－ＯＣＨ3 もしくはフェニルで置換されているＣ1-6 アルキル、
（ii）Ｃ1-6 アルコキシ、
（iii ）オキソ、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）チオキソ、
（vi）－ＳＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（vii ）ハロ、
（viii）シアノ、
（ix）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（xi）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xii ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xiii）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xiv ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（xv）－（ＣＨ2 ）m －ＯＲ9 （ここでｍ及びＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
からなる群から選択されており、
Ｒ2 及びＲ3 は、独立に、
（１）水素；
（２）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
（３）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
（４）Ｃ2-6 アルキニル；
（５）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）－ＮＯ2 、
（ｈ）－ＣＦ3 、
（ｉ）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｎ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｏ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ4 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 Ｒ5 は、未置換の、またはＲ11、Ｒ12及びＲ13のうちの１つ以上の基で置換されているフェニルであり、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、独立に、
（１）水素；
（２）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
（３）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）
から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
（４）Ｃ2-6 アルキニル；
（５）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）－ＮＯ2 、
（ｈ）－ＣＦ3 、
（ｉ）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｎ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｏ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニル；
（６）ハロ；
（７）－ＣＮ；
（８）－ＣＦ3 ；
（９）－ＮＯ2 ；
（１０）－ＳＲ14（ここでＲ14は水素またはＣ1-6 アルキルである）；
（１１）－ＳＯＲ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
（１２）－ＳＯ2 Ｒ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
（１３）ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
（１４）ＣＯＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
（１５）ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
（１６）ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
（１７）ヒドロキシ；
（１８）Ｃ1-6 アルコキシ；
（１９）ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）；
（２０）ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択されており、
Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立に、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 に定義されている基から選択されており、
Ｙは、
（１）－Ｏ－；及び
（２）－ＣＨＲ15－（ここでＺ及びＲ15は結合して二重結合を形成することができる）からなる群から選択されており、
Ｒ15は、
（ａ）未置換の、または、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）オキソ、
（iii ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（iv）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｖ）フェニル、
（vi）－ＣＮ、
（vii ）ハロ、
（viii）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ix）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｘ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xi）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xii ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（xiii）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
（ｂ）未置換の、または、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）Ｃ1-6 アルコキシ、
（iii ）Ｃ1-6 アルキル、
（iv）Ｃ2-5 アルケニル、
（ｖ）ハロ、
（vi）－ＣＮ、
（vii ）－ＮＯ2 、
（viii）－ＣＦ3 、
（ix）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（ｘ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xi）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xii ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xiii）－ＣＯ2 ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
（xiv ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（xv）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Ｚは、
（１）水素；
（２）Ｃ1-4 アルキル；及び
（３）ヒドロキシから選択されているが、但し、Ｙが－Ｏ－であるならばＺはヒドロキシ以外のものである〕
　Ｒ１は、
（１）水素；
（２）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＮＲ9Ｒ10ここでＲ9およびＲ10は、独立に、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ1-6アルキル、
（iii ）ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル、および
（iv）フェニル
から選択される）
（ｉ）－ＮＲ9ＣＯＲ10ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2Ｒ9 （ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｎ）複素環（ここで複素環は、
（Ａ）ベンゾイミダゾリル、
（Ｂ）イミダゾリル、
（Ｃ）イソオキサゾリル、
（Ｄ）イソチアゾリル、
（Ｅ）オキサジアゾリル、
（Ｆ）ピラジニル、
（Ｇ）ピラゾリル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピロリル、
（Ｊ）テトラゾリル、
（Ｋ）チアジアゾリル、
（Ｌ）トリアゾリル、および
（Ｍ）ピペリジニル、
からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
（ｉ）未置換またはハロ、－ＣＦ3 、－ＯＣＨ3もしくはフェニルで置換されているＣ1-6アルキル、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ、
（iii ）オキソ、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）チオキソ、
（vi）－ＳＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（vii ）ハロ、
（viii）シアノ、
（ix）フェニル、
（ｘ）トリフルオロメチル、
（xi）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xii ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xiii）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xiv ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（xv）－（ＣＨ2）m －ＯＲ9（ここでｍおよびＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
からなる群から選択されており、
Ｒ2およびＲ3は、独立に、
（１）水素；
（２）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
（３）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
（４）Ｃ2-6 アルキニル；
（５）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）－ＮＯ2 、
（ｈ）－ＣＦ3 、
（ｉ）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｎ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｏ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ4 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 であり、
Ｒ5 は、未置換の、またはＲ11、Ｒ12およびＲ13のうちの１つ以上の基で置換されているフェニルであり、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、独立に、
（１）水素；
（２）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
（３）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｉ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）
から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
（４）Ｃ2-6 アルキニル；
（５）未置換の、または、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）－ＣＮ、
（ｇ）－ＮＯ2 、
（ｈ）－ＣＦ3 、
（ｉ）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｊ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｋ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｌ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｎ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（ｏ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニル；
（６）ハロ；
（７）－ＣＮ；
（８）－ＣＦ3 ；
（９）－ＮＯ2 ；
（１０）－ＳＲ14（ここでＲ14は水素またはＣ1-6 アルキルである）；
（１１）－ＳＯＲ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
（１２）－ＳＯ2 Ｒ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
（１３）ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
（１４）ＣＯＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
（１５）ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
（１６）ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
（１７）ヒドロキシ；
（１８）Ｃ1-6 アルコキシ；
（１９）ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）；
（２０）ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択されており、
Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立に、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 に定義されている基から選択されており、
Ｙは、
（１）－Ｏ－；および
（２）－ＣＨＲ15－（ここでＺおよびＲ15は結合して二重結合を形成することができる）からなる群から選択されており、
Ｒ15は、
（ａ）未置換の、または、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）オキソ、
（iii ）Ｃ1-6 アルコキシ、
（iv）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
（ｖ）フェニル、
（vi）－ＣＮ、
（vii ）ハロ、
（viii）－ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ix）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｘ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xi）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xii ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（xiii）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
（ｂ）未置換の、または、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）Ｃ1-6 アルコキシ、
（iii ）Ｃ1-6 アルキル、
（iv）Ｃ2-5 アルケニル、
（ｖ）ハロ、
（vi）－ＣＮ、
（vii ）－ＮＯ2 、
（viii）－ＣＦ3 、
（ix）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（ｘ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xi）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xii ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xiii）－ＣＯ2 ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
（xiv ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
（xv）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
Ｚは、
（１）水素；
（２）Ｃ1-4 アルキル；および
（３）ヒドロキシから選択されているが、但し、Ｙが－Ｏ－であるならばＺはヒドロキシ以外のものである。］、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式（III）中、
単一の点線は単結合を表し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 は、任意の二重結合を示し；
　ｎは、０～２であり；
　Ｑは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 であり、
  Ｒが－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、Ｒ１６ｂが（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
  Ｒ１は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ジフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，トリフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，およびアミノ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－から成る群から独立して選択され；
  Ｒ２は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ジフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，トリフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，およびアミノ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－から成る基から独立して選択され；
  Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ，－ＳＯＲ１６，－ＳＯ２Ｒ１７，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，ハロゲン，フルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ジフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，トリフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル，アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，アリール－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－，ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ヘテロアリール－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，－ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，アリール，チオ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－チオ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ＮＲ１８Ｒ１９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－または（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－であり；
  Ｈｅｔは、Ｗ－ピリジルであり、ＷがＲ２１ｂ－フェニルまたはＲ２１ｂ－ピリジルであり、Ｒ２１ｂが－ＣＮ、－ＣＦ３またはＦであり；
  Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
  Ｒ９は、Ｈ，ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである；
  Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり；
  Ｘは、－Ｏ－であり；
  Ｙは、＝Ｏであり；
  Ｒ１５は存在せず；
  Ｒ１６は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
  Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
  Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
  Ｒ２３は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，－ＳＯ２Ｒ２４，－ＣＯＮＨＲ２４または－ＳＯ２ＮＨＲ２４であり；
  Ｒ２４は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－またはＮＲ２５Ｒ２６－（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）－であり；
  Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択される。］、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式（IV）中、
　Ａは、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり；
  各Ｗは、独立に－（ＣＨ２）－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
  Ｌは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
  Ｓ／Ｄは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、Ｒ５およびＲ７は存在せず；
  ｍは０または１から４の整数であり；
  ｎは０または１から４の整数であり、ここでｎが１より大きい場合、各Ｒ２は異なり得；
  ｐは０または１から２の整数であり、ここでｐが０であり、ｍが０ではない場合、およびｐが１より大きい場合、各Ｒ６およびＲ７は異なり得；
  Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＲ１３、－ＣＯＲ１３、－ＣＯ２Ｒ１３、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯＲ１４、－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく、ここで（Ｒ４およびＲ５）または（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ６およびＲ７）または（ｐが２である場合のＲ６およびＲ６）は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
  Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＣＮ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＲ１３、－ＣＯＲ１３、－ＣＯ２Ｒ１３、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯＲ１４、－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり；
  Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；
  Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ１３およびＲ１４）および／または（Ｒ１４およびＲ１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
  Ｒ１６は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２アリール、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’または－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’であり、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで（Ｒ’およびＲ’’）および／または（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。］、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　［式（V）中、
　Ａは－Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）またはＮ（Ｒ１，Ｒ２）－Ｃ（＝ＮＲ３）－であり；
　Ｑは直接結合であり、
　Ｒ１ｂはＨまたは－Ｆ；
　Ｒ１ｅは－Ｃｌまたは－Ｂｒ；
　Ａ－Ｑは以下の群から選ばれるものである。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式（VI）中、
　環Ｃｙは、
下記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、
下記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基であり、
（ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環である。）
  グループＡは、
シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキルオキシ基、
－ＯＲa1、－ＳＲa1、－ＮＲa1Ｒa2、
－ＣＯＮＲa1Ｒa2、－ＳＯ2ＮＲa1Ｒa2、
－ＣＯＲa3、－ＮＲa1ＣＯＲa3、－ＳＯ2Ｒa3、－ＮＲa1ＳＯ2Ｒa3、
－ＣＯＯＲa1、及び、－ＮＲa2ＣＯＯＲa3
からなる群であり、
  （ここで、Ｒa1及びＲa2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、または、ベンジル基を示し、Ｒa3は、C1-4アルキル基を示す。）
  Ｒ1は、
下記グループＢから選ばれる置換基、または、ハロゲン原子及び下記グループＢから選ばれる１～３個の置換基により置換されたC1-10アルキル基であり、
  グループＢは、
上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）、
－ＯＲa4、－ＳＲa4、－ＮＲa4Ｒa5、
－ＣＯＮＲa4Ｒa5、－ＳＯ2ＮＲa4Ｒa5、
－ＣＯＲa6、－ＮＲa4ＣＯＲa6、－ＳＯ2Ｒa6、－ＮＲa4ＳＯ2Ｒa6、
－ＣＯＯＲa4、及び、－ＮＲa5ＣＯＯＲa6からなる群であり、
  ｛ここで、Ｒa4及びＲa5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）を示し、Ｒa6は、C1-4アルキル基、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）を示す。｝
  Ｒ2は、水素原子またはC1-4アルキル基であり、
  Ｒ31は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルファニル基、ハロC1-4アルキル基、または、ハロC1-4アルキルオキシ基であり、
  Ｘは、Ｃ－Ｒ32または窒素原子であり、
  Ｙは、Ｃ－Ｒ33または窒素原子であり、
  ここで、Ｒ32及びＲ33は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、
上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）、
ハロゲン原子及び上記グループＢから選ばれる１～３個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基、
－ＯＲa7、－ＳＲa7、－ＮＲa7Ｒa8、
－ＮＲa7ＣＯＲa9、－ＣＯＯＲa10、または、
－Ｎ＝ＣＨ－ＮＲa10Ｒa11
（ここで、Ｒa7及びＲa8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、グループＢ、または、ハロゲン原子及び上記グループＢから選ばれる１～３個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基であり、Ｒa9はC1-4アルキル基であり、Ｒa10及びＲa11は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基である。）、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 (式（VII）中、R1は、水素原子またはカルポキシル保護基を示し、R2は置換されていてもよいアリール基を示し、R3はハロゲン原子または置換されていてもよい環状アミノ基を示す。)、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 (式（VIII）中、X1およびX2は独立して水素、ハロゲン、直鎖または分岐鎖低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシルラジカルを表し、Ｒはアルキル、アルケニル、アラルアルキル、アラルアルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルなどの基から選択される。)、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 (式（IX）中、破線はオプションの結合を表し、
X1、X2、およびX3は独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシアルキル、CN-NO2、OR5-NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6-NR5COR6-NR5SO2R6、SO2NR5R6、およびP(O)(OR5)(OR6)からなる群から選ばれ、 
Nは0-2であり、
R1は、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC3-C7シクロアルキルであり、
R2およびR4は、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR5、SR5-NR5R6-N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6-NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-アリール、(CR5R6)m-ヘテロアリール、T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5-NR5C(O)T(CH2)mQR5、及び-CR5=CR6C(O)R7からなる群から選ばれ、
または
R1およびR2は、3～7環員、好ましくは5～6環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうち4つまでは、酸素、硫黄、窒素から独立して選択されるヘテロ原子で任意に置き換えることができ、該炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C1-C8アルキル、低級C1-C8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル-N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH2)mC(O)NR5R6、およびO(CH2)mC(O)OR5から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
TはO、S-NR7-N(O)R7-NR7R8W、またはCR7R8であり、
QはO、S-NR7-N(O)R7-NR7R8W、CO2、O(CH2)m-ヘテロアリール、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-ヘテロアリール、または3～7個の環員を含む炭素環であり、そのうち4つまでは、酸素、硫黄、窒素から独立して選択されるヘテロ原子で任意に置き換えることができ、該炭素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル-N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
Ｗは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、およびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり、
mは0-6であり、
R4およびX1、X2およびX3の1つは 、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択された最大3つのヘテロ原子を含む芳香環を形成してもよく、該芳香環は、
ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ-N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル-NR7SO2R8、C(O)NR7R8-NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-ヘテロアリール、O(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)、C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8およびC(O)R7 から独立して選択された最大4つの基で任意に置換されていてもよく、
R3は水素、アリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、またはC3-C7-ヘテロシクリルであり、 
R5およびR6は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、または
R5およびR6は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素と一緒に、3～8個の環員を含む複素環を形成してよく、そのうちの4つまでのメンバーは、必要に応じて独立して酸素、硫黄、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、該複素環は非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ-N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル-NR7SO2R8、C(O)NR7R8-NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-ヘテロアリール、O(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、および(CH2)SO2NR7R8 から独立して選択される1、2、または3つの基で置換されていてもよく、
R7およびR8は、独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、または
R7とR8は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素と一緒に、3～8の環員を含む複素環を形成してもよく、そのうちの4つまでのメンバーは、必要に応じて独立して酸素、硫黄、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、該複素環基が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノ-またはジアルキルアミノ-N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されていてもよい。）、
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式（X）中、RおよびRoの一方は
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
であり、もう一方は、第一級または第二級のC1-6アルキル、C1-3シクロアルキルまたはフェニル-(CH2)m-であり
ここで、R4は水素、C1-3アルキル-N-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、C1-3アルコキシ-N-ブトキシ、i-ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
R5は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
R5aは水素、C-1-2アルキル、C-1-2アルコキシ、フルオロ、またはクロロであり、
mは1、2、または3であり、
R2は水素、C1-3アルキル-N-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ-N-ブトキシ、i-ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
R3は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
Xは-(CH2)-N-または-CH=CH-であり、
nは0-1、2、または3であり、
Zは
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
であり、
ここで、R6は水素またはC1-3アルキルであり、R7は水素、C1-3アルキル-N-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ベンジル、またはMであり、Mはカチオンである。）
である。］
 [３]
　前記化合物が、アムサクリンである、［１］に記載の予防または治療剤。
[４]
　前記式（I）で表される化合物が、エルダフィチニブである、[２]に記載の予防または治療剤。
[５]
　前記式（II）で表される化合物が、アプレピタントである、[２]
に記載の予防または治療剤。
[６]
　前記式（III）で表される化合物が、ボラパクサールである、[２]に記載の予防または治療剤。
[７]
　前記式（IV）で表される化合物が、ザヌブルチニブである、[２]に記載の予防または治療剤。
[８]
　前記式（V）で表される化合物が、ベトリキサバンである、[２]に記載の予防または治療剤。
[９]
　前記式（VI）で表される化合物が、エルビテグラビルである、[２]に記載の予防または治療剤。
[１０]
　前記式（VII）で表される化合物が、トスフロキサシンである、[２]に記載の予防または治療剤。
[１１]
　前記式（VIII）で表される化合物が、メクリジンである、[２]に記載の予防または治療剤。
[１２]
　前記式（IX）で表される化合物が、パルボシクリブである、[２]に記載の予防または治療剤。
[１３]
　前記式（X）で表される化合物が、フルバスタチンである、[２]に記載の予防または治療剤。
[１４]
　前記化合物が、イマチニブである、[１]に記載の予防または治療剤。
[１５]
　前記化合物が、エナシデニブである、[１]に記載の予防または治療剤。
[１６]
　前記化合物が、ドキサゾシンである、[１]に記載の予防または治療剤。
[１７]
　前記化合物が、下記の化合物からなる群から選択される、[１]に記載の予防または治療剤。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
               3-001
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
 3-003a                        3-004
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
3-005                              3-006
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
         3-008                                3-009
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
          3-017                             3-019a
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
          3-021a                            3-022a
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
           3-024a                               3-026a
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
             3-027a                        3-028a
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
             3-031                       3-040
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
          3-044                             3-047
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
         3-050                             3-060
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
        3-061                            3-065
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
   3-067                               3-071a
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
        3-072                              3-073
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
         3-074                         3-082
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
         3-083                           3-084
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　　　　　         3-091                               3-092
[１８]
　エルダフィチニブ、アプレピタント、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビル、アムサクリン、トスフロキサシン、メクリジン、パルボシクリブ、フルバスタチン、イマチニブ、エナシデニブおよびドキサゾシンからなる群から選択される少なくとも２種以上の化合物を含有する、[１]
に記載の予防または治療剤。
[１９]
　エルダフィチニブ、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビル、アムサクリン、トスフロキサシン、メクリジン、パルボシクリブ、フルバスタチン、イマチニブ、エナシデニブおよびドキサゾシンからなる群から選択される化合物を含有する、3CLproの阻害剤。
[２０]
　下記の化合物からなる群から選択される化合物を含有する、3CLproの阻害剤。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
 3-003a                        3-004
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
3-005                            3-024a   
[２１]
　[１９]または[２０]に記載の3CLproの阻害剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[２２]
　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療のための[２１]に医薬組成物。
[２３]
　治療学的に有効な量の[２１]に記載の医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することを特徴とする、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防方法または治療方法。
　本発明によれば、3CLproを特異的に抑制することができる3CLproの阻害剤を提供することができる。
　本発明の阻害剤を用いることにより、3CLproを特異的に抑制することができ、それによってSARS-CoV-2の複製を阻害することができる。本発明の阻害剤は、COVID-19の予防または治療剤として用いることができる。
 
　以下、本発明について詳細に説明する。
　特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は、以下に述べる意味を有する。
　本発明の3CLproの阻害剤は、SARS-CoV-2を含む種々のコロナウイルスが宿主細胞内で複製する際に必須の蛋白質分解酵素の一つである3CLproに結合し、その活性を抑制することによりコロナウイルスの複製を阻害し、コロナウイルスによって生じる肺炎、敗血症および多臓器不全などの症状を予防または改善することが期待される薬剤である。
　本発明で使用する前記化合物は遊離形態であってもよく、塩の形態であってもよく、溶媒和物の形態であってもよく、または修飾もしくは誘導体化されていてもよい。
　本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩等）、アンモニウム塩、モノ－、ジ－またはトリ－低級（アルキルまたはヒドロキシアルキル）アンモニウム塩（例えば、エタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、トロメタミン塩）、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝 酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩等が挙げられる。また、塩は、無水物、または溶媒和物であってもよく、溶媒和物としては、水和物、メタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物および２－プロパノール和物等が挙げられる。
　上記式（I）～（X）で表される化合物は、ラセミ体であってもよく、純粋なエナンチオマーであってもよい。
　上記式（I）で表される化合物は、エルダフィチニブ（Erdafitinib）であってもよい。エルダフィチニブは、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－イソプロピル－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－6－イル］エタン－１，２－ジアミンの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（１）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（１）の化合物のＣＡＳ番号は、１３４６２４２－８１－６である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　上記式（II）で表される化合物は、アプレピタント（Aprepitant）であってもよい。アプレピタントは、５－［［（２Ｒ，３Ｓ）－２－［（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］－３－（４－フルオロフェニル）モルフォリン－４－イル］メチル］－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（２）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（２）の化合物のＣＡＳ番号は、１７０７２９－８０－３である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　上記式（III）で表される化合物は、ボラパクサール（Vorapaxar）であってもよい。ボラパクサールは、エチル［（１Ｒ，３ａＲ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ，９Ｓ，９ａＳ）－９－［（Ｅ）－２－［５－（３－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］エテニル］－１－メチル－３－オキソドデカヒドロナフロ［２，３－ｃ］フラン－６－イル］カルバメートの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（３）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（３）の化合物のＣＡＳ番号は、６１８３８５－０１－６（遊離体）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　上記式（IV）で表される化合物は、ザヌブルチニブ（Zanubrutinib）であってもよい。ザヌブルチニブは、（７Ｓ）－２－（４－フェノキシフェニル）－７－［１－（プロプ－２－エノイル）ピペリジン－４－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（４）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（４）の化合物のＣＡＳ番号は、１６９１２４９－４５－２である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　上記式（V）で表される化合物は、ベトリキサバン（Betrixaban）であってもよい。ベトリキサバンは、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミジノ）ベンズアミド］－５－メトキシベンズアミドの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（５）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（５）の化合物のＣＡＳ番号は、３３０９４２－０５－７である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　アムサクリン(Amsacrine)は、Ｎ－［４－（９－アクリジニルアミノ）－３－メトキシフェニル］メタンスルホンアミドの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（６）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（６）の化合物のＣＡＳ番号は、５１２６４－１４－３である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　上記式（VI）で表される化合物は、エルビテグラビル（Elvitegravir）であってもよい。エルビテグラビルは、６－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－１－［１（Ｓ）－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル］－７－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（７）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（７）の化合物のＣＡＳ番号は、６９７７６１－９８－１である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　上記式（X）で表される化合物は、フルバスタチン（Fluvastatin）であってもよい。フルバスタチンは、（3R、5S、6E）-7-[3-（4-フルオロフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタ-6-エン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（８）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（８）の化合物のＣＡＳ番号は、９３９５７－５５－２である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　上記式（IX）で表される化合物は、パルボシクリブ（Palbociclib）であってもよい。パルボシクリブは、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-{[5-（ピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イル]アミノ}ピリド[2,3-d]ピリミジン-7（8H）-オンの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（９）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（９）の化合物のＣＡＳ番号は、８２７０２２－３２－２である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
　上記式（XIII）で表される化合物は、メクリジン（Meclizine）であってもよい。メクリジンは、（RS）-1-[（4-クロロフェニル）（フェニル）メチル]-4-（3-メチルベンジル）ピペラジンの国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（１０）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（１０）の化合物のＣＡＳ番号は、１１０４－２２－９である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　上記式（XII）で表される化合物は、トスフロキサシン（Tosufloxacin）であってもよい。トスフロキサシンは、7-（3-アミノピロリジン-1-イル）-1-（2,4-ジフルオロフェニル）-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、下記式（１１）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（１１）の化合物のＣＡＳ番号は、１４００５９１－３９－０である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
　イマチニブ（Imatinib）は、下記式（１２）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（１２）の化合物のＣＡＳ番号は、152459-95-5である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　エナシデニブ（Enasidenib）は、下記式（１３）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（１３）の化合物のＣＡＳ番号は、1446502-11-9である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
　ドキサゾシン（Doxazosin）は、下記式（１５）で表される化学構造を有する化合物である。また、下記式（１５）の化合物のＣＡＳ番号は、77883-43-3である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　本発明の一実施態様において、本発明は、上記の3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療剤および薬学的に許容される担体を含む、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療用の医薬組成物を提供する。
　本発明の3CLproの阻害剤または薬学的に許容される塩は、そのままCOVID-19の予防または治療剤のための薬剤として用いてもよく、または医薬上許容される担体または賦形剤を用いて、当業者に公知の方法により様々な剤形に処方してもよい。使用する担体または賦形剤は当業者に公知であり、適宜選択することができる。本発明の薬剤は、当業者に公知の手段・方法を用い製造することができる。本発明の薬剤の調製に際し、増粘剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、分散剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤、界面活性剤等の医薬上許容される添加剤を用いてもよい。
　本発明のCOVID-19の予防または治療剤の剤形は特に限定されず、予防または治療すべき患者の状態等に応じて適宜選択することができる。本発明のCOVID-19の予防または治療剤は液状、半固形、固形のいずれであってもよい。本発明のCOVID-19の予防または治療剤の剤形の例としては、注射剤、輸液剤、点鼻剤、点眼剤、ローション剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、座剤、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ剤、エアロゾール剤、経皮剤、経粘膜剤、吸入剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは本発明の薬剤は、投与時に生理食塩水やリン酸緩衝生理食塩水などの医薬上許容される担体に懸濁される凍結乾燥品の形態であってもよい。
　本発明のCOVID-19の予防または治療剤の投与経路も特に限定されず、予防または治療すべき患者の状態等に応じて適宜選択することができる。本発明の薬剤の投与経路の例としては、皮下注射、皮内注射、静脈注射、点滴、経口投与、経粘膜投与、経腸投与、点眼、点鼻、点耳、吸入、経皮投与などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本発明のCOVID-19の予防または治療剤の用量は、予防または治療すべき患者の状態等応じて医師が適宜用量を決定することができる。
　本発明の一実施態様において、3CLproの阻害剤を他の薬剤と併用することを特徴する、COVID-19の予防または治療剤を提供する。他の薬剤に関し、薬物代謝酵素の阻害および／または誘導等によって各化合物の曝露量が大きく変化し、有効性および／または安全性に影響を及ぼす場合を除いて、3CLpro阻害作用を示す薬剤、その他の機序でSARS-CoV-2cの侵入・複製・遊離等を阻害する薬剤、種々の作用機序によってヒトの抗作用を誘導および／または増強する薬剤等の様々な薬剤との併用が可能である。他の薬剤としては、例えば、プロテアーゼ合成阻害薬であり抗ＨＩＶ薬であるカレトラ（ロピナビル・リトナビル）、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害薬であり新型インフルエンザ薬であるアビガン（ファビピラビル）、吸入ステロイド薬であるオルベスコ（シクレソニド）、セリンプロテアーゼ阻害薬であるナファモスタットおよびカモスタット、ウイルスのＲＮＡポリメラーゼ阻害薬であるレムデシビル、抗マラリア薬であるクロロキン、クレオシドのグアノシンアナログでありウイルスのＲＮＡ合成阻害薬であるリバビリンヌならびにインターフェロン等が例示される。
　以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
阻害活性の評価方法
　インタープロテイン株式会社が独自に開発した低分子化合物用の活性予測システムであるAI-guided INTENDD（登録商標）を用いて、各化合物の予測活性を８クラス（クラス０～７）に選別した。各クラスの活性範囲は次の通りである；クラス０＝０．１ナノモル／Ｌ以上１ナノモル／Ｌ未満、クラス１＝１ナノモル／Ｌ以上１０ナノモル／Ｌ未満、クラス２＝１０ナノモル／Ｌ以上１００ナノモル／Ｌ未満、クラス３＝１００ナノモル／Ｌ以上１マイクロモル／Ｌ未満、クラス４＝１マイクロモル／Ｌ以上１０マイクロモル／Ｌ未満、クラス５＝１０マイクロモル／Ｌ以上１００マイクロモル／Ｌ未満、クラス６＝１００マイクロモル／Ｌ以上１ミリモル／Ｌ未満、クラス７＝１ミリモル／Ｌ以上１０ミリモル／Ｌ未満）
　AI-guided INTENDDとは、標的蛋白質とそれに結合した既存低分子化合物のＸ線結晶構造情報（独自の前処理を施した原子レベルの3次元情報を含む。）および活性を機械学習（深層学習）させた後、活性未知の低分子化合物の結合ポーズを予測した上でその化合物の活性を予測するシステムである。
　本発明の化合物エルダフィチニブ（Erdafitinib）、アプレピタント（Aprepitant）、ボラパクサール（Vorapaxar）、ザヌブルチニブ（Zanubrutinib）、ベトリキサバン（Betrixaban）、アムサクリン（Amsacrine）およびエルビテグラビル（Elvitegravir）に対する予測活性を下記の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　本発明の化合物トスフロキサシン（Tosufloxacin）、パルボシクリブ（Palbociclib）、フルバスタチン（Fluvastatin）およびメクリジン（Meclizine）に対する予測活性を下記の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　ai score：AI-guided INTENDDにおいて、予測確度を示す独自の指標であり、低値に対して高値の方が、高活性かつ予測確度がより高いことを示す。
　predicted class：予測活性クラスを示す。
　docking score：汎用ソフトウェアを用い、標的化合物と低分子化合物との結合強度を結合自由エネルギー（主にエンタルピー；enthalpy）を基に計算した際のスコアである。低値の方が、結合強度が強いことを示す。
　COVID-19の予防または治療剤となるための3CLproの阻害剤の選択基準として、AI-guided INTENDDによる活性予測において、１００マイクロモル／Ｌ未満のＫＤ値で3CLproへの結合が期待される化合物を、既にＦＤＡによって薬剤として承認されている化合物の中から選定した。
SARS-CoV-2 3CLpro親和性の測定方法及び測定結果
測定方法
　標準的な表面プラズモン共鳴（surface plasmon resonance、SPR）法を用いて測定した。すなわち、CytivaのBiacore T-200を用い、sensorchip（CM5）のフローセル2（flow cell）にSARS-CoV-2 3CLpro（ACRO Biosystems、Catalog #3CO-C51H5）をamine coupling法で固定化した。陰性コントロールとして、reference flow cell　1に同RU値のHUMAN IgG（Sigma-Aldrich, Inc.、Product No. I 4506）を固定化した後、下記の化合物を添加した。SARS-CoV-2 3CLpro固定化flow cellのresonance unit（RU）値から陰性コントロールflow cellのRU値を差し引いた値を各化合物のSARS-CoV-2 3CLpro結合量とした。
測定結果
　各化合物のSARS-CoV-2 3CLpro蛋白質結合量を以下の表３に示す。
表３　SARS-CoV-2 3CLpro結合量
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　表３中の化合物の番号は、式（番号）で表される化合物は同意とする。例えば、表３中の化合物３は、式（３）で表される化合物は同意である。
　表３に示したように、上記の化合物が、SARS-CoV-2 3CLpro結合活性を示した。なお、3-003a、3-004、3-005、3-024aは、米国特許US7304078およびUS7713999に記載の方法に従って合成した。
 
 
 
 

Claims (23)

  1. 　3CLproを阻害する活性を有する化合物を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療剤。
  2. 　前記化合物が、一般式（I）、（II）、（III）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）もしくは（X）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物である、請求項１に記載の予防または治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（I）中、
    　ｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
    　Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－４アルケニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
    　各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノまたは－ＮＨ（Ｃ３－８シクロアルキル）で置換されたＣ１－４アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
    　各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ、ハロＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
    　－Ｏ－（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ－Ｏ－；
    　－Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－；または
    　－Ｘ－ＣＨ＝Ｎ－
    （ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）の基を形成してもよく；
    　Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ２－６アルケニル、ヒドロキシＣ２－６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９で置換されたＣ１－６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルキニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルケニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルキニル、ヒドロキシルと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、１個または２個のハロゲンと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
    　Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
    　Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、４～７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
    　Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルを表し；
    　Ｒ９は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
      Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－４アルケニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個の
    ヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノまたは－ＮＨ（Ｃ３－８シクロアルキル）で置換されたＣ１－４アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
      各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ、ハロＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
      －Ｏ－（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ－Ｏ－；
      －Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－；または
      －Ｘ－ＣＨ＝Ｎ－
    （ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）
    の基を形成してもよく；
      Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ２－６アルケニル、ヒドロキシＣ２－６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９で置換されたＣ１－６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルキニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルケニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルキニル、ヒドロキシルと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、１個または２個のハロゲンと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、４～７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
      Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ９は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員のｎは、０、１、２、３または４に等しい整数を表し；
      Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－４アルケニル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ６で置換されたヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      各Ｒ１ａは独立に、水素、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノまたは－ＮＨ（Ｃ３－８シクロアルキル）で置換されたＣ１－４アルキル、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、および１個以上のフルオロ原子で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
      各Ｒ２は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシＣ１－４アルキル、ヒドロキシＣ１－４アルコキシ、ハロＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシ、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ヒドロキシハロＣ１－４アルコキシＣ１－４アルキル、Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１－４アルコキシ、－ＮＲ７Ｒ８および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ７Ｒ８から選択され；あるいは２個のＲ２基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式：
      －Ｏ－（Ｃ（Ｒ１７）２）ｐ－Ｏ－；
      －Ｘ－ＣＨ＝ＣＨ－；または
      －Ｘ－ＣＨ＝Ｎ－
    （ここで、Ｒ１７は水素またはフッ素を表し、ｐは１または２を表し、ＸはＯまたはＳを表す）
    の基を形成してもよく；
      Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいハロＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ２－６アルケニル、ヒドロキシＣ２－６アルキニル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、カルボキシルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１もしくは２個のヒドロキシル基で、または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキニル、Ｒ９で置換されておりかつ－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ９で置換されたＣ１－６アルキル、ヒドロキシルとＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルケニル、Ｒ９で置換されたＣ２－６アルキニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルケニル、－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ２－６アルキニル、ヒドロキシルと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、１個または２個のハロゲンと－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｒ１２）＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１０Ｒ１１で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＲ１２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたＣ１－６アルキルまたは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、Ｒ１３またはＲ１３で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ６は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員単環式ヘテロシクリルを表し；前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、４～７員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
      Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ９は、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または３～１２員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシＣ１－４アルキル、シアノ、シアノＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４アルキル－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル（ここで、各Ｃ１－４アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、ハロゲン、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシハロＣ１－４アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－４アルキルで置換されたＣ１－４アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３、Ｒ１３で置換されたＣ１－４アルキル、Ｒ１６で置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ１－６アルキル（ここで、前記フェニルはＲ１６で置換されていてもよい）、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族単環式ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはＲ１６で置換されていてもよい）から選択され；
    　あるいはＲ９の２個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４～７員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく；
    　Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、Ｃ１－６アルキル、シアノＣ１－６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル（ここで、各Ｃ１－６アルキルは１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）、Ｒ６、Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ６、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヒドロキシＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ハロＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ヒドロキシハロＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキル、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ハロＣ１－６アルキルで置換されたＣ１－６アルキルまたは－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲ１４Ｒ１５で置換されたＣ１－６アルキルを表し；
      Ｒ１２は、水素、またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
    　Ｒ１３は、Ｃ３－８シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和４員～６員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシまたは－ＮＲ１４Ｒ１５から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、水素、またはハロＣ１－４アルキル、またはヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１－４アルキル）アミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
    　Ｒ１６は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５を表す。］、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（II）中、〔式中、Ｒ1 は、
    （１）水素；
    （２）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は、独立に、
    （ｉ）水素、
    （ii）Ｃ1-6 アルキル、
    （iii ）ヒドロキシ－Ｃ1-6 アルキル、及び
    （iv）フェニル
    から選択される）
    （ｉ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｎ）複素環（ここで複素環は、
    （Ａ）ベンゾイミダゾリル、
    （Ｂ）イミダゾリル、
    （Ｃ）イソオキサゾリル、
    （Ｄ）イソチアゾリル、
    （Ｅ）オキサジアゾリル、
    （Ｆ）ピラジニル、
    （Ｇ）ピラゾリル、
    （Ｈ）ピリジル、
    （Ｉ）ピロリル、
    （Ｊ）テトラゾリル、
    （Ｋ）チアジアゾリル、
    （Ｌ）トリアゾリル、及び
    （Ｍ）ピペリジニル、
    からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
    （ｉ）未置換またはハロ、－ＣＦ3 、－ＯＣＨ3 もしくはフェニルで置換されているＣ1-6 アルキル、
    （ii）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （iii ）オキソ、
    （iv）ヒドロキシ、
    （ｖ）チオキソ、
    （vi）－ＳＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （vii ）ハロ、
    （viii）シアノ、
    （ix）フェニル、
    （ｘ）トリフルオロメチル、
    （xi）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xii ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiii）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiv ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （xv）－（ＣＨ2 ）m －ＯＲ9 （ここでｍ及びＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    からなる群から選択されており、
    Ｒ2 及びＲ3 は、独立に、
    （１）水素；
    （２）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    （３）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
    （４）Ｃ2-6 アルキニル；
    （５）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
    （ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
    （ｅ）ハロ、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）－ＮＯ2 、
    （ｈ）－ＣＦ3 、
    （ｉ）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｎ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｏ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
    Ｘは、－Ｏ－であり、
    Ｒ4 は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     Ｒ5 は、未置換の、またはＲ11、Ｒ12及びＲ13のうちの１つ以上の基で置換されているフェニルであり、
    Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は、独立に、
    （１）水素；
    （２）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    （３）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）
    から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
    （４）Ｃ2-6 アルキニル；
    （５）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
    （ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
    （ｅ）ハロ、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）－ＮＯ2 、
    （ｈ）－ＣＦ3 、
    （ｉ）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｎ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｏ）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニル；
    （６）ハロ；
    （７）－ＣＮ；
    （８）－ＣＦ3 ；
    （９）－ＮＯ2 ；
    （１０）－ＳＲ14（ここでＲ14は水素またはＣ1-6 アルキルである）；
    （１１）－ＳＯＲ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
    （１２）－ＳＯ2 Ｒ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
    （１３）ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
    （１４）ＣＯＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
    （１５）ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
    （１６）ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）；
    （１７）ヒドロキシ；
    （１８）Ｃ1-6 アルコキシ；
    （１９）ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）；
    （２０）ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択されており、
    Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立に、Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 に定義されている基から選択されており、
    Ｙは、
    （１）－Ｏ－；及び
    （２）－ＣＨＲ15－（ここでＺ及びＲ15は結合して二重結合を形成することができる）からなる群から選択されており、
    Ｒ15は、
    （ａ）未置換の、または、
    （ｉ）ヒドロキシ、
    （ii）オキソ、
    （iii ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （iv）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｖ）フェニル、
    （vi）－ＣＮ、
    （vii ）ハロ、
    （viii）－ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ix）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｘ）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xi）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xii ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （xiii）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    （ｂ）未置換の、または、
    （ｉ）ヒドロキシ、
    （ii）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （iii ）Ｃ1-6 アルキル、
    （iv）Ｃ2-5 アルケニル、
    （ｖ）ハロ、
    （vi）－ＣＮ、
    （vii ）－ＮＯ2 、
    （viii）－ＣＦ3 、
    （ix）－（ＣＨ2 ）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｘ）－ＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xi）－ＮＲ9 ＣＯ2 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xii ）－ＣＯＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiii）－ＣＯ2 ＮＲ9 Ｒ10（ここでＲ9 及びＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiv ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （xv）－ＣＯ2 Ｒ9 （ここでＲ9 は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
    Ｚは、
    （１）水素；
    （２）Ｃ1-4 アルキル；及び
    （３）ヒドロキシから選択されているが、但し、Ｙが－Ｏ－であるならばＺはヒドロキシ以外のものである〕
    　Ｒ１は、
    （１）水素；
    （２）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＮＲ9Ｒ10ここでＲ9およびＲ10は、独立に、
    （ｉ）水素、
    （ii）Ｃ1-6アルキル、
    （iii ）ヒドロキシ－Ｃ1-6アルキル、および
    （iv）フェニル
    から選択される）
    （ｉ）－ＮＲ9ＣＯＲ10ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2Ｒ9 （ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｎ）複素環（ここで複素環は、
    （Ａ）ベンゾイミダゾリル、
    （Ｂ）イミダゾリル、
    （Ｃ）イソオキサゾリル、
    （Ｄ）イソチアゾリル、
    （Ｅ）オキサジアゾリル、
    （Ｆ）ピラジニル、
    （Ｇ）ピラゾリル、
    （Ｈ）ピリジル、
    （Ｉ）ピロリル、
    （Ｊ）テトラゾリル、
    （Ｋ）チアジアゾリル、
    （Ｌ）トリアゾリル、および
    （Ｍ）ピペリジニル、
    からなる群から選択されており、更に複素環は、未置換であるか、または、
    （ｉ）未置換またはハロ、－ＣＦ3 、－ＯＣＨ3もしくはフェニルで置換されているＣ1-6アルキル、
    （ii）Ｃ1-6アルコキシ、
    （iii ）オキソ、
    （iv）ヒドロキシ、
    （ｖ）チオキソ、
    （vi）－ＳＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （vii ）ハロ、
    （viii）シアノ、
    （ix）フェニル、
    （ｘ）トリフルオロメチル、
    （xi）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9 Ｒ10（ここで、ｍは０、１または２であり、Ｒ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xii ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiii）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiv ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （xv）－（ＣＨ2）m －ＯＲ9（ここでｍおよびＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されている）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    からなる群から選択されており、
    Ｒ2およびＲ3は、独立に、
    （１）水素；
    （２）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9 およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    （３）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
    （４）Ｃ2-6 アルキニル；
    （５）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
    （ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
    （ｅ）ハロ、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）－ＮＯ2 、
    （ｈ）－ＣＦ3 、
    （ｉ）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｎ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｏ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
    Ｘは、－Ｏ－であり、
    Ｒ4 は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     であり、
    Ｒ5 は、未置換の、またはＲ11、Ｒ12およびＲ13のうちの１つ以上の基で置換されているフェニルであり、
    Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、独立に、
    （１）水素；
    （２）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    （３）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｄ）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｅ）フェニル、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）ハロ、
    （ｈ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｉ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9 は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）
    から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ2-6 アルケニル；
    （４）Ｃ2-6 アルキニル；
    （５）未置換の、または、
    （ａ）ヒドロキシ、
    （ｂ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （ｃ）Ｃ1-6 アルキル、
    （ｄ）Ｃ2-5 アルケニル、
    （ｅ）ハロ、
    （ｆ）－ＣＮ、
    （ｇ）－ＮＯ2 、
    （ｈ）－ＣＦ3 、
    （ｉ）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｊ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｋ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｌ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｍ）－ＣＯ2 ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｎ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （ｏ）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニル；
    （６）ハロ；
    （７）－ＣＮ；
    （８）－ＣＦ3 ；
    （９）－ＮＯ2 ；
    （１０）－ＳＲ14（ここでＲ14は水素またはＣ1-6 アルキルである）；
    （１１）－ＳＯＲ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
    （１２）－ＳＯ2 Ｒ14（ここでＲ14は前記定義の通りである）；
    （１３）ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
    （１４）ＣＯＮＲ9 ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
    （１５）ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
    （１６）ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）；
    （１７）ヒドロキシ；
    （１８）Ｃ1-6 アルコキシ；
    （１９）ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）；
    （２０）ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択されており、
    Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立に、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 に定義されている基から選択されており、
    Ｙは、
    （１）－Ｏ－；および
    （２）－ＣＨＲ15－（ここでＺおよびＲ15は結合して二重結合を形成することができる）からなる群から選択されており、
    Ｒ15は、
    （ａ）未置換の、または、
    （ｉ）ヒドロキシ、
    （ii）オキソ、
    （iii ）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （iv）フェニル－Ｃ1-3 アルコキシ、
    （ｖ）フェニル、
    （vi）－ＣＮ、
    （vii ）ハロ、
    （viii）－ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ix）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｘ）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xi）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xii ）－ＣＯＲ9 （ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （xiii）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているＣ1-6 アルキル；
    （ｂ）未置換の、または、
    （ｉ）ヒドロキシ、
    （ii）Ｃ1-6 アルコキシ、
    （iii ）Ｃ1-6 アルキル、
    （iv）Ｃ2-5 アルケニル、
    （ｖ）ハロ、
    （vi）－ＣＮ、
    （vii ）－ＮＯ2 、
    （viii）－ＣＦ3 、
    （ix）－（ＣＨ2）m －ＮＲ9Ｒ10（ここでｍ、Ｒ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （ｘ）－ＮＲ9ＣＯＲ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xi）－ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xii ）－ＣＯＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiii）－ＣＯ2 ＮＲ9Ｒ10（ここでＲ9およびＲ10は前記定義の通りである）、
    （xiv ）－ＣＯＲ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）、
    （xv）－ＣＯ2Ｒ9（ここでＲ9は前記定義の通りである）から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択されており、
    Ｚは、
    （１）水素；
    （２）Ｃ1-4 アルキル；および
    （３）ヒドロキシから選択されているが、但し、Ｙが－Ｏ－であるならばＺはヒドロキシ以外のものである。］、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式（III）中、
    単一の点線は単結合を表し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     は、任意の二重結合を示し；
    　ｎは、０～２であり；
    　Ｑは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     であり、
      Ｒが－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、Ｒ１６ｂが（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
      Ｒ１は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ジフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，トリフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，およびアミノ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－から成る群から独立して選択され；
      Ｒ２は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ジフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，トリフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，およびアミノ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－から成る基から独立して選択され；
      Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ，－ＳＯＲ１６，－ＳＯ２Ｒ１７，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，ハロゲン，フルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ジフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，トリフルオロ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル，（Ｃ３－Ｃ６）－シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル，アリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，アリール－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－，ヘテロアリール－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ヘテロアリール－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，－ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，アリール，チオ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－チオ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－，ＮＲ１８Ｒ１９－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－または（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－であり；
      Ｈｅｔは、Ｗ－ピリジルであり、ＷがＲ２１ｂ－フェニルまたはＲ２１ｂ－ピリジルであり、Ｒ２１ｂが－ＣＮ、－ＣＦ３またはＦであり；
      Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
      Ｒ９は、Ｈ，ＯＨまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシである；
      Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり；
      Ｘは、－Ｏ－であり；
      Ｙは、＝Ｏであり；
      Ｒ１５は存在せず；
      Ｒ１６は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
      Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
      Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
      Ｒ２３は、Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，－ＳＯ２Ｒ２４，－ＣＯＮＨＲ２４または－ＳＯ２ＮＨＲ２４であり；
      Ｒ２４は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル，ヒドロキシ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－またはＮＲ２５Ｒ２６－（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）－であり；
      Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈおよび（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから成る群から独立して選択される。］、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式（IV）中、
    　Ａは、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり；
      各Ｗは、独立に－（ＣＨ２）－または－Ｃ（Ｏ）－であり；
      Ｌは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
      Ｓ／Ｄは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、Ｒ５およびＲ７は存在せず；
      ｍは０または１から４の整数であり；
      ｎは０または１から４の整数であり、ここでｎが１より大きい場合、各Ｒ２は異なり得；
      ｐは０または１から２の整数であり、ここでｐが０であり、ｍが０ではない場合、およびｐが１より大きい場合、各Ｒ６およびＲ７は異なり得；
      Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、－ＣＮ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＲ１３、－ＣＯＲ１３、－ＣＯ２Ｒ１３、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯＲ１４、－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく、ここで（Ｒ４およびＲ５）または（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ６およびＲ７）または（ｐが２である場合のＲ６およびＲ６）は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
      Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、－Ｓ－アルキル、－ＣＮ、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＲ１３、－ＣＯＲ１３、－ＣＯ２Ｒ１３、－ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯＲ１４、－ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり；
      Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；
      Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ１３およびＲ１４）および／または（Ｒ１４およびＲ１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
      Ｒ１６は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＯＲ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’ＣＯＲ’’、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、－ＳＯ２Ｒ’、－ＳＯ２アリール、－ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’または－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’であり、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで（Ｒ’およびＲ’’）および／または（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。］、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式（５）中、
    　Ａは－Ｎ（Ｒ１，Ｒ２）またはＮ（Ｒ１，Ｒ２）－Ｃ（＝ＮＲ３）－であり；
    　Ｑは直接結合であり、
    　Ｒ１ｂはＨまたは－Ｆ；
    　Ｒ１ｅは－Ｃｌまたは－Ｂｒ；
    　Ａ－Ｑは以下の群から選ばれるものである。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式（VI）中、
    　環Ｃｙは、
    下記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、
    下記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基であり、
    （ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を包含する飽和若しくは不飽和環である。）
      グループＡは、
    シアノ基、フェニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロC1-4アルキル基、ハロC1-4アルキルオキシ基、
    －ＯＲa1、－ＳＲa1、－ＮＲa1Ｒa2、
    －ＣＯＮＲa1Ｒa2、－ＳＯ2ＮＲa1Ｒa2、
    －ＣＯＲa3、－ＮＲa1ＣＯＲa3、－ＳＯ2Ｒa3、－ＮＲa1ＳＯ2Ｒa3、
    －ＣＯＯＲa1、及び、－ＮＲa2ＣＯＯＲa3
    からなる群であり、
      （ここで、Ｒa1及びＲa2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、または、ベンジル基を示し、Ｒa3は、C1-4アルキル基を示す。）
      Ｒ1は、
    下記グループＢから選ばれる置換基、または、ハロゲン原子及び下記グループＢから選ばれる１～３個の置換基により置換されたC1-10アルキル基であり、
      グループＢは、
    上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）、
    －ＯＲa4、－ＳＲa4、－ＮＲa4Ｒa5、
    －ＣＯＮＲa4Ｒa5、－ＳＯ2ＮＲa4Ｒa5、
    －ＣＯＲa6、－ＮＲa4ＣＯＲa6、－ＳＯ2Ｒa6、－ＮＲa4ＳＯ2Ｒa6、
    －ＣＯＯＲa4、及び、－ＮＲa5ＣＯＯＲa6からなる群であり、
      ｛ここで、Ｒa4及びＲa5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、C1-4アルキル基、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）を示し、Ｒa6は、C1-4アルキル基、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、または、上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）を示す。｝
      Ｒ2は、水素原子またはC1-4アルキル基であり、
      Ｒ31は、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルスルファニル基、ハロC1-4アルキル基、または、ハロC1-4アルキルオキシ基であり、
      Ｘは、Ｃ－Ｒ32または窒素原子であり、
      Ｙは、Ｃ－Ｒ33または窒素原子であり、
      ここで、Ｒ32及びＲ33は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
    上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良いC3-10炭素環基、
    上記グループＡから選ばれる１～５個の置換基により置換されても良い複素環基（上記定義の通り。）、
    ハロゲン原子及び上記グループＢから選ばれる１～３個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基、
    －ＯＲa7、－ＳＲa7、－ＮＲa7Ｒa8、
    －ＮＲa7ＣＯＲa9、－ＣＯＯＲa10、または、
    －Ｎ＝ＣＨ－ＮＲa10Ｒa11
    （ここで、Ｒa7及びＲa8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、グループＢ、または、ハロゲン原子及び上記グループＢから選ばれる１～３個の置換基により置換されても良いC1-10アルキル基であり、Ｒa9はC1-4アルキル基であり、Ｒa10及びＲa11は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1-4アルキル基である。）である。］、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     (式（VII）中、R1は、水素原子またはカルポキシル保護基を示し、R2は置換されていてもよいアリール基を示し、R3はハロゲン原子または置換されていてもよい環状アミノ基を示す。)、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     (式（VIII）中、X1およびX2は独立して水素、ハロゲン、直鎖または分岐鎖低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシルラジカルを表し、Ｒはアルキル、アルケニル、アラルアルキル、アラルアルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキルなどの基から選択される。)、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     (式（IX）中、破線はオプションの結合を表し、
    X1、X2、およびX3は独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシアルキル、CN-NO2、OR5-NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)nR5、CONR5R6-NR5COR6-NR5SO2R6、SO2NR5R6、およびP(O)(OR5)(OR6)からなる群から選ばれ、 
    Nは0-2であり、
    R1は、各場合において、独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC3-C7シクロアルキルであり、
    R2およびR4は、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルコキシアルキル、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR5、SR5-NR5R6-N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6-NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O)nR5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-アリール、(CR5R6)m-ヘテロアリール、T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5-NR5C(O)T(CH2)mQR5、及び-CR5=CR6C(O)R7からなる群から選ばれ、
    または
    R1およびR2は、3～7環員、好ましくは5～6環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうち4つまでは、酸素、硫黄、窒素から独立して選択されるヘテロ原子で任意に置き換えることができ、該炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C1-C8アルキル、低級C1-C8アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル-N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH2)mC(O)NR5R6、およびO(CH2)mC(O)OR5から独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
    TはO、S-NR7-N(O)R7-NR7R8W、またはCR7R8であり、
    QはO、S-NR7-N(O)R7-NR7R8W、CO2、O(CH2)m-ヘテロアリール、O(CH2)mS(O)nR8、(CH2)-ヘテロアリール、または3～7個の環員を含む炭素環であり、そのうち4つまでは、酸素、硫黄、窒素から独立して選択されるヘテロ原子で任意に置き換えることができ、該炭素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル-N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3つの基で置換され、
    Ｗは、塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸、およびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり、
    mは0-6であり、
    R4およびX1、X2およびX3の1つは 、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択された最大3つのヘテロ原子を含む芳香環を形成してもよく、該芳香環は、
    ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ-N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル-NR7SO2R8、C(O)NR7R8-NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-ヘテロアリール、O(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)、C(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8およびC(O)R7 から独立して選択された最大4つの基で任意に置換されていてもよく、
    R3は水素、アリール、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、またはC3-C7-ヘテロシクリルであり、 
    R5およびR6は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、または
    R5およびR6は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素と一緒に、3～8個の環員を含む複素環を形成してよく、そのうちの4つまでのメンバーは、必要に応じて独立して酸素、硫黄、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、該複素環は非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ-N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル-NR7SO2R8、C(O)NR7R8-NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-ヘテロアリール、O(CH2)m-ヘテロアリール、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、および(CH2)SO2NR7R8 から独立して選択される1、2、または3つの基で置換されていてもよく、
    R7およびR8は、独立して、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、または
    R7とR8は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素と一緒に、3～8の環員を含む複素環を形成してもよく、そのうちの4つまでのメンバーは、必要に応じて独立して酸素、硫黄、S(O)、S(O)2および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えることができ、該複素環基が非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノ-またはジアルキルアミノ-N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選択される1、2、または3つの基で置換されていてもよい。）、
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式（X）中、RおよびRoの一方は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
     
    であり、もう一方は、第一級または第二級のC1-6アルキル、C1-3シクロアルキルまたはフェニル-(CH2)m-であり
    ここで、R4は水素、C1-3アルキル-N-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、C1-3アルコキシ-N-ブトキシ、i-ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
    R5は水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
    R5aは水素、C-1-2アルキル、C-1-2アルコキシ、フルオロ、またはクロロであり、
    mは1、2、または3であり、
    R2は水素、C1-3アルキル-N-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ-N-ブトキシ、i-ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
    R3は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
    Xは-(CH2)-N-または-CH=CH-であり、
    nは0-1、2、または3であり、
    Zは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    であり、
    ここで、R6は水素またはC1-3アルキルであり、R7は水素、C1-3アルキル-N-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ベンジル、またはMであり、Mはカチオンである。）
    である。］。
  3. 　前記化合物が、アムサクリンである、請求項１に記載の予防または治療剤。
  4. 　前記式（I）で表される化合物が、エルダフィチニブである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  5. 　前記式（II）で表される化合物が、アプレピタントである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  6. 　前記式（III）で表される化合物が、ボラパクサールである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  7. 　前記式（IV）で表される化合物が、ザヌブルチニブである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  8. 　前記式（V）で表される化合物が、ベトリキサバンである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  9. 　前記式（VI）で表される化合物が、エルビテグラビルである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  10. 　前記式（VII）で表される化合物が、トスフロキサシンである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  11. 　前記式（VIII）で表される化合物が、メクリジンである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  12. 　前記式（IX）で表される化合物が、パルボシクリブである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  13. 　前記式（X）で表される化合物が、フルバスタチンである、請求項２に記載の予防または治療剤。
  14. 　前記化合物が、イマチニブである、請求項１に記載の予防または治療剤。
  15. 　前記化合物が、エナシデニブである、請求項１に記載の予防または治療剤。
  16. 　前記化合物が、ドキサゾシンである、請求項１に記載の予防または治療剤。
  17. 　前記化合物が、下記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の予防または治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
              3-001
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
     3-003a                        3-004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
    3-005                              3-006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
           3-008                                3-009
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
               3-017                             3-019a
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
              3-021a                            3-022a
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
             3-024a                               3-026a
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
              3-027a                        3-028a
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
              3-031                       3-040
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
              3-044                             3-047
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
             3-050                             3-060
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
       3-061                            3-065
     
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
             3-067                                   3-071a
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
            3-072                              3-073
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
             3-074                         3-082
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
             3-083                           3-084
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
                      3-091                               3-092
  18. 　エルダフィチニブ、アプレピタント、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビル、アムサクリン、トスフロキサシン、メクリジン、パルボシクリブ、フルバスタチン、イマチニブ、エナシデニブおよびドキサゾシンからなる群から選択される少なくとも２種以上の化合物を含有する、請求項１に記載の予防または治療剤。
  19. 　エルダフィチニブ、ボラパクサール、ザヌブルチニブ、ベトリキサバン、エルビテグラビル、アムサクリン、トスフロキサシン、メクリジン、パルボシクリブ、フルバスタチン、イマチニブ、エナシデニブおよびドキサゾシンからなる群から選択される化合物を含有する、3CLproの阻害剤。
  20. 　下記の化合物からなる群から選択される化合物を含有する、3CLproの阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
     　　3-003a                        　　　3-004
     
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
    3-005                            3-024a   
  21. 　請求項１９または２０に記載の3CLproの阻害剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  22. 　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防または治療のための請求項２１に医薬組成物。
  23. 　治療学的に有効な量の請求項２１に記載の医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することを特徴とする、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防方法または治療方法。
     
     
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