WO2021107065A1 - 多環性ピリドピラジン誘導体 - Google Patents
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- XSJWBAQFZGRMCS-JAVCKPHESA-N C[F]C(CCC1)(C2(CC2)[C@H]1N)F Chemical compound C[F]C(CCC1)(C2(CC2)[C@H]1N)F XSJWBAQFZGRMCS-JAVCKPHESA-N 0.000 description 1
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Definitions
- the compounds of the present invention and drugs containing them are antiviral drug (eg, antiretroviral drug, anti-HIV drug, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) drug.
- antiviral drug eg, antiretroviral drug, anti-HIV drug, anti-HTLV-1 (Human T cell leukemia virus type 1: human T cell leukemia virus type 1) drug.
- Anti-FIV Feine immunodeficiency virus: feline AIDS virus
- anti-SIV Semin immunodeficiency virus: sal AIDS virus
- Ring B is a benzene ring or a pyridine ring
- Q is -NHC (O)-(the left-hand bond binds to CR 2a R 2b ) or a 5-membered aromatic heterocycle
- R 1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano or haloalkyloxy
- R 2a and R 2b are independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl
- R 3 is alkyl, or haloalkyl
- R 4 and R 5 are independently hydrogen or alkyl
- R 6 are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, halo alkyloxy or alkyloxy alkyl; or two R 6 attached to adjacent atoms are separated by a hetero atom together May form C1-C3 crosslinks
- n is an integer of 1 to 3
- m is an integer of 0 to 3.
- the B ring is a pyridine ring, or b) the A ring is a C5-C7 non-aromatic carbocycle, and the non-aromatic carbocycle is further a benzene ring, 3-7. It may be fused with a member non-aromatic carbocycle or a 3-7 member non-aromatic heterocycle, and is a spiro ring of a 3-7 member non-aromatic carbocycle and a 3-7 member non-aromatic heterocycle.
- Ring A is a non-aromatic carbon ring of C5-C7.
- R 6 are each independently formed of halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or halo-alkyloxy or alkyloxy alkyl, or adjacent two R 6 bonded to atoms that are not found a C1-C3 bridge together
- R 3 is alkyl, [1] to the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [3].
- the R 3, include alkyl or haloalkyl, and.
- One of the preferred embodiments of R 3 is alkyl.
- R 6 each independently, halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, or halo-alkyloxy or alkyloxyalkyl two R 6 or when attached to adjacent atoms, can be a hetero atom together (NR 7 , O or S) may intervene to form C1-C3 crosslinks.
- One of the preferred embodiments of R 6 is halogen, haloalkyl, alkyloxy, haloalkyloxy or alkyloxyalkyl, more preferably alkyloxy or alkyloxyalkyl.
- the A ring is a C5-C7 non-aromatic carbocycle or a 6-7 member non-aromatic heterocycle, and the non-aromatic carbocycle and the non-aromatic heterocycle are further a benzene ring, a 3-7 member non-aromatic ring. It may be fused with an aromatic carbocycle or a 3-7 member non-aromatic heterocycle to form a spirocycle of a 3-7 member non-aromatic carbocycle and a 3-7 member non-aromatic heterocycle.
- Ring B is a benzene ring or a pyridine ring
- Q is -NHC (O)-(the left-hand bond binds to CR 2a R 2b ) or a 5-membered aromatic heterocycle
- R 1s are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, cyano or haloalkyloxy
- R 2a and R 2b are independently hydrogen, alkyl, or haloalkyl
- R 3 is alkyl, or haloalkyl
- R 6 are each independently halogen, alkyl, haloalkyl, alkyloxy, halo alkyloxy or alkyloxy alkyl; forming or two R 6 attached to adjacent atoms are a C1-C3 bridge together May; n is an integer of 1 to 3; and m is an integer of 0 to 3. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Ring A is a 5-6 member non-aromatic heterocycle, which further comprises a 3-7 member non-aromatic carbon ring and a 3-7 member non-aromatic heterocyclic spiro ring.
- the compounds of the present invention are not limited to specific isomers, and all possible isomers (for example, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereo isomer, optical isomer) are used. Includes isomers, rotating isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
- the compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug.
- the compound of the present invention has a remarkable inhibitory effect on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by a virus that produces at least integrase and proliferates in animal cells at the time of infection.
- a retrovirus eg, HIV-1, HIV-1. It is useful as an integrase inhibitor against HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc., and is useful as an anti-HIV drug, etc.
- More preferable compounds have characteristics such as high blood concentration, long duration of effect, and / or remarkable tissue migration as pharmacokinetics.
- preferred compounds are safe in terms of side effects (eg, inhibition of CYP enzymes, mutagenicity, ECG QT interval prolongation, arrhythmias).
- Step 2 Compound 3 (680 mg, 1.68 mmol) is dissolved in DMF (6.8 mL), ethyl iodide (393 mg, 2.52 mmol) and cesium carbonate (1.10 g, 3.36 mmol) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. did. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate to obtain Compound 4 (890 mg) as a crude product.
- Example 3 Process 1 Compound 1 (1.46 g, 4.60 mmol) is dissolved in methanol (19.4 mL), compound 13 (970 mg, 5.06 mmol) and sodium hydrogen carbonate (812 mg, 9.66 mmol) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. did. After distilling off the solvent under reduced pressure, a 4 mol / L hydrochloric acid / dioxane solution (5.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and dichloromethane were added to the reaction mixture, the mixture was extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
- Example 5 Process 1 Compound 5 (120 mg, 0.287 mmol) is dissolved in dichloromethane (2.4 mL), triethylamine (159 ⁇ L, 1.15 mmol) and ethyl chloroformate (30.3 ⁇ L, 0.315 mmol) are added under ice-cooling for 20 minutes. Stirred. Compound 30 (82.0 mg, 0.344 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 1.0 hour. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with chloroform, and the solvent was distilled off to obtain Compound 31 (197 mg) as a crude product of the racemic mixture.
- a 2.5 x 10 5 cells / mL MT-4 cell suspension was dispensed into a plate containing the test sample at a rate of 100 ⁇ L / well, and then the HIV virus solution was dispensed at a rate of 50 ⁇ L / well.
- the mixture was mixed with a plate mixer and cultured in a CO 2 incubator for 4 days.
- 30 ⁇ L of MTT (3- (4,5-dimethylthialzol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) solution was dispensed into each well. The reaction was carried out in a CO 2 incubator for 1 hour. 150 ⁇ L of supernatant was removed from each well to avoid sucking cells.
- DMSO which is a solvent in which the compound is dissolved instead of the compound of the present invention
- the residual activity (%) is calculated, and the concentration and suppression rate are used by a logistic model.
- IC 50 was calculated by inverse estimation.
- Test Example 4 CYP3A4 (MDZ) MBI test Regarding the inhibition of CYP3A4 of the compound of the present invention, it is a test for evaluating the Mechanism-based inhibition (MBI) ability from the enhancement of the inhibitory action caused by the metabolic reaction of the compound of the present invention. CYP3A4 inhibition was evaluated using pooled human liver microsomes using the 1-hydroxylation reaction of midazolam (MDZ) as an index.
- MDZ Mechanism-based inhibition
- Test Example 13 Nav test
- HEK cells expressing the Voltage gated sodium channel (Nav1.5 channel) encoded by the SCN5A gene were used in the depolarization process of the myocardium.
- INA Na + current
- QPatch Sodium Bioscience A / S
- cells are held at a membrane potential of -100 mV by the whole cell patch clamp method and induced when a depolarizing stimulus of -10 mV is applied for 20 milliseconds. I Na was recorded.
- the compound of the present invention has integrase inhibitory activity and / or cell proliferation inhibitory activity against viruses, especially HIV. Therefore, it is useful for the prevention or treatment of various diseases associated with integrase and viral infections (eg, AIDS).
- viruses especially HIV. Therefore, it is useful for the prevention or treatment of various diseases associated with integrase and viral infections (eg, AIDS).
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Abstract
本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 （式中、Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または５～７員の非芳香族複素環であり；Ｂ環は、ベンゼン環等であり；Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－または５員の芳香族複素環であり；Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン等であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；Ｒ３は、アルキル等であり；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素等であり；Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；ｎは、１～３の整数であり；ｍは、０～３の整数である。）
Description
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドピラジン誘導体およびそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、以下エイズ（ＡＩＤＳ）と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、現在インテグラーゼ阻害剤（ドルテグラビル等）を主要な薬剤として耐性プロファイルの異なる２剤の核酸系逆転写酵素阻害剤（ＡＢＣ＋３ＴＣ、ＦＴＣ＋ＴＡＦ等）とを組合せた合剤が各種ガイドラインでナイーブ患者に推奨されている。薬効も強く、安全性も高いため初期の治療薬に比べて満足度が高くなっている。一方、安全な薬剤ができたことおよび、予後が良いことからＨＩＶ感染が分かり次第治療を開始することが推奨されるようになり、かつＨＩＶ感染者の平均余命も健常人に近づいてきているので服薬期間の長期化が起きている。長期服薬により、核酸系逆転写酵素阻害剤の副作用や一旦耐性ウイルスが出現してしまうと、それ以降は簡便な治療法がないため、核酸系逆転写酵素阻害剤を未使用のままおいておこうとする動きがある。そのために、主要な薬剤２剤により２剤治療の確立が望まれており、インテグラーゼ阻害剤と組み合わせることが可能な主要な薬剤の開発が望まれている。また、長期の服薬による服薬疲れの改善や、より日々の生活を楽しむ等、患者さんのＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）改善のためにより服薬間隔の長い治療薬、すなわち1か月以上の間隔で１回注射すれば治療が完了する持続性注射剤の開発が望まれている。
このような要望を満たすために、インテグラーゼ阻害剤カボテグラビルが持続性注射剤としてＰｈ３で開発中である。また、非核酸系逆転写酵素阻害剤リルピビリンも持続性注射剤としての開発がおこなわれており、その２剤での治療法の確立が目指されている。しかし、これらの薬剤は１又は２か月に１回の注射であり、痛みの伴う併せて３～４か所の注射が必要である。そのため、さらなる患者さんのＱＯＬの改善のためには、より低用量で痛みが少なく、３か月に１回の注射で治療が完了する薬剤の開発が望まれている。
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第１世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第２世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第１世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第１世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第２世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第１世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。
また、インテグラーゼ阻害作用を有する抗ＨＩＶ薬の１つとして、２環性またはそれ以上のカルバモイルピリドン誘導体が知られている（特許文献１～２９）。これらのうち特許文献９および２０には、縮合３環性のカルバモイルピリドピラジン誘導体が記載されている。特許文献２２には、縮合４環性のカルバモイルピリドピラジン誘導体が記載されている。
さらにインテグラーゼ阻害作用を有する抗ＨＩＶ薬の１つとして、側鎖がヘテロ環であるピリドン誘導体が知られている（特許文献５、８、９、１２、１３、１９、２３、２４、２７、３０～３３）。これらのうち特許文献９には、縮合３環性のピリドピラジン誘導体が記載されている。
さらにインテグラーゼ阻害作用を有する抗ＨＩＶ薬の１つとして、側鎖がヘテロ環であるピリドン誘導体が知られている（特許文献５、８、９、１２、１３、１９、２３、２４、２７、３０～３３）。これらのうち特許文献９には、縮合３環性のピリドピラジン誘導体が記載されている。
本発明の目的は、耐性バリアが高い新規な持続性インテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。
本発明者らは鋭意検討した結果、新規なピリドピラジン誘導体が、耐性バリアが高いインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物およびそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ－１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
本発明は、以下に示される発明を提供する。
［１］式（Ｉ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または５－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。
ただし、ｍが０の時、ａ）Ｂ環がピリジン環であるか、ｂ）Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、かつQが５員の芳香族複素環であるか、ｃ）Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、Qが－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、
で示される基が
であるか、またはｄ）Ａ環が５－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、Qが５員の芳香族複素環であり、
で示される基が
である）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く。）またはその製薬上許容される塩。
［２］Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであるか、または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６が、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成する、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［３］Ｒ４およびＲ５が水素である、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［４］Ｒ３がアルキルである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［５］Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］Qが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］Qが、以下の環（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）：
である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９］Ｒ４およびＲ５に隣接する炭素原子の立体が以下である、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０］式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～２の整数である。）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く。）またはその製薬上許容される塩。
［１１］Ｒ３がアルキルである、［１０］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２］Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、［１０］または［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１３］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、［１０］～［１２］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１４］Qが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１５］Qが、以下の環（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）：
である、［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１６］Ｂ環がベンゼン環である、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１７］［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１８］抗ＨＩＶ剤である、［１７］記載の医薬組成物。
［１９］ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、［１７］記載の医薬組成物。
［２０］［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
［２１］［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防方法。
［２２］ＨＩＶ感染症の治療および／または予防に使用するための、［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１］式（Ｉ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または５－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。
ただし、ｍが０の時、ａ）Ｂ環がピリジン環であるか、ｂ）Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、かつQが５員の芳香族複素環であるか、ｃ）Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、Qが－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、
で示される基が
であるか、またはｄ）Ａ環が５－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、Qが５員の芳香族複素環であり、
で示される基が
である）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く。）またはその製薬上許容される塩。
［２］Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであるか、または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６が、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成する、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［３］Ｒ４およびＲ５が水素である、［１］または［２］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［４］Ｒ３がアルキルである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［５］Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］Qが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］Qが、以下の環（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）：
である、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９］Ｒ４およびＲ５に隣接する炭素原子の立体が以下である、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０］式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～２の整数である。）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く。）またはその製薬上許容される塩。
［１１］Ｒ３がアルキルである、［１０］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２］Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、［１０］または［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１３］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、［１０］～［１２］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１４］Qが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１５］Qが、以下の環（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）：
である、［１０］～［１３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１６］Ｂ環がベンゼン環である、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１７］［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１８］抗ＨＩＶ剤である、［１７］記載の医薬組成物。
［１９］ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、［１７］記載の医薬組成物。
［２０］［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
［２１］［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防方法。
［２２］ＨＩＶ感染症の治療および／または予防に使用するための、［１］～［１６］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
本発明は、さらに上記化合物の有効量を人に投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の予防または治療方法を提供する。
本発明は、さらに抗ＨＩＶ薬として使用するための上記化合物を提供する。
本発明は、さらに抗ＨＩＶ薬として使用するための上記化合物を提供する。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例えば、エイズ）等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明化合物は、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用である。さらに新たなＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい等の耐性プロファイルの面でも優れている。さらに好ましくは、本発明化合物は、ＨＩＶ薬剤耐性ウイルスに対しても予防または治療効果を有する。さらにより好ましくは、本発明化合物は、クリアランスが小さく、体内半減期が長く、溶解性、または代謝安定性等に優れており、また細胞毒性や副作用（例えば、ＣＹＰ阻害、変異原性、心電図ＱＴ間隔延長、不整脈）の懸念も少ない医薬品として有用である。
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環の環状飽和炭化水素環を意味する。
例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
「５員の芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、５員の芳香族環を意味する。
５員芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
５員芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環の非芳香族環を意味する。
５員非芳香族複素環としては、例えば、オキサチオラン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ＴＨＦ、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジオキソール、チオラン等が挙げられる。６員非芳香族複素環としては、例えば、ジオキサン、チアン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキサジン、チイン、チアジン等が挙げられる。７員非芳香族複素環としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン、オキセパンが挙げられる。
５員非芳香族複素環としては、例えば、オキサチオラン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ＴＨＦ、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジオキソール、チオラン等が挙げられる。６員非芳香族複素環としては、例えば、ジオキサン、チアン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキサジン、チイン、チアジン等が挙げられる。７員非芳香族複素環としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン、オキセパンが挙げられる。
「ヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、Ｃ１－Ｃ３のアルキレンを意味する。
式（Ｉ）で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Ａ環としては、Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン等）または５－７員の非芳香族複素環（例：テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等）であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環（例：シクロプロパン、シクロペンタン等）または３－７員の非芳香族複素環（例：テトラヒドロフラン等）で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環（例：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン等）および３－７員の非芳香族複素環（例：オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン等）のスピロ環を形成してもよい。
Ａ環の好ましい態様の１つは、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン等）または５～７員の非芳香族複素環（例：テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等）が挙げられる。
Ａ環の別の好ましい態様の１つは、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン等）であり、さらに好ましい態様としては、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン等）である。
Ａ環としては、Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン等）または５－７員の非芳香族複素環（例：テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等）であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環（例：シクロプロパン、シクロペンタン等）または３－７員の非芳香族複素環（例：テトラヒドロフラン等）で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環（例：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン等）および３－７員の非芳香族複素環（例：オキセタン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン等）のスピロ環を形成してもよい。
Ａ環の好ましい態様の１つは、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン等）または５～７員の非芳香族複素環（例：テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等）が挙げられる。
Ａ環の別の好ましい態様の１つは、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン等）であり、さらに好ましい態様としては、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環（例：シクロペンタン、シクロヘキサン等）である。
Ｂ環としては、ベンゼン環またはピリジン環が挙げられる。
Ｂ環の好ましい態様は、ベンゼン環である。
Ｂ環の好ましい態様は、ベンゼン環である。
Ｒ１はとしては、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様の１つは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ１のさらに好ましい態様はハロゲンである。
Ｒ１の好ましい態様の１つは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ１のさらに好ましい態様はハロゲンである。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ２ａの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ２ｂの好ましい態様の１つは、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ２ａの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ２ｂの好ましい態様の１つは、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
Ｒ３としては、アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、アルキルである。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、アルキルである。
Ｒ４としては、水素またはアルキルが挙げられる。
Ｒ４の好ましい態様の１つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
Ｒ４の好ましい態様の１つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
Ｒ５としては、水素またはアルキルが挙げられる。
Ｒ５の好ましい態様の１つとしては、水素である。
Ｒ５の好ましい態様の１つとしては、水素である。
Ｒ６としては、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであるか、または隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子（ＮＲ７、ＯまたはＳ）を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成するが挙げられる。
Ｒ６の好ましい態様の１つとしては、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり、更に好ましくはアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルである。
Ｒ６の別の好ましい態様の１つとしては、ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキルオキシ、Ｃ１－３ハロアルキルオキシまたはＣ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキルであり、更に好ましくはＣ１－３アルキルオキシまたはＣ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキルである。
Ｒ６の別の好ましい態様の１つとしては、隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成する。
Ｒ６の好ましい態様の１つとしては、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり、更に好ましくはアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルである。
Ｒ６の別の好ましい態様の１つとしては、ハロゲン、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキルオキシ、Ｃ１－３ハロアルキルオキシまたはＣ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキルであり、更に好ましくはＣ１－３アルキルオキシまたはＣ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキルである。
Ｒ６の別の好ましい態様の１つとしては、隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成する。
Ｒ７としては、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルが挙げられる。
Ｒ７の好ましい態様の１つとしては、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルカルボニル、Ｃ１－３アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－３アルキルカルバモイルまたはＣ１－３アルキルスルホニルが挙げられる。
Ｒ７の好ましい態様の１つとしては、水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルカルボニル、Ｃ１－３アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１－３アルキルカルバモイルまたはＣ１－３アルキルスルホニルが挙げられる。
ｎとしては、１～３の整数が挙げられる。
ｎの好ましい態様の１つは、２～３の整数である。
ｎのさらに好ましい態様の１つは１～２の整数である。
ｎの好ましい態様の１つは、２～３の整数である。
ｎのさらに好ましい態様の１つは１～２の整数である。
ｍとしては、０～３の整数が挙げられる。
ｍの好ましい態様の１つは、１～３の整数であり、更に好ましくは１～２の整数である。
ｍの別の好ましい態様の１つは、０～２の整数である。
ｍの好ましい態様の１つは、１～３の整数であり、更に好ましくは１～２の整数である。
ｍの別の好ましい態様の１つは、０～２の整数である。
Qとしては、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環が挙げられる。
Qの好ましい態様の１つは、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
Qの別の好ましい態様の１つは、５員の芳香族複素環である。
Qの別の好ましい態様の１つは、以下の環である（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）；
Ｑの別の好ましい態様の１つは、以下の環である（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）；
Ｑのさらに好ましい態様の１つは、上記（１）で示される環である。
Qの好ましい態様の１つは、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
Qの別の好ましい態様の１つは、５員の芳香族複素環である。
Qの別の好ましい態様の１つは、以下の環である（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）；
Ｑの別の好ましい態様の１つは、以下の環である（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）；
Ｑのさらに好ましい態様の１つは、上記（１）で示される環である。
Ｒ４およびＲ５に隣接する炭素原子の立体の好ましい態様は以下である。
（実施態様１）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、１～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、１～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（実施態様２）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、４－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、４－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（実施態様３）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、３－７員の非芳香族炭素環のスピロ環を形成しており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、３－７員の非芳香族炭素環のスピロ環を形成しており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（実施態様４）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または５～７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または５～７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（実施態様５）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または６－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または６－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（実施態様６）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、５－６員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、５－６員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（実施態様７）
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、５－６員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成しており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、５－６員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成しており；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
本発明化合物の特徴は、式（Ｉ）において、Ａ環について特定の立体構造に固定することにより、耐性プロファイル、体内動態および安全性が優れている点である。また、本発明化合物の特徴は、式（Ｉ）において、光学活性な３環性またはそれ以上のピリドピラジン誘導体とすることにより、耐性プロファイル、体内動態および安全性が優れている点である。
本発明化合物は、特に断りがない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、本発明化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
（本発明の化合物の製造法）
本発明化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
（製法１）
（式中、Ｐ１はヒドロキシ保護基；Ｐ２はアミノ保護基；ＲおよびＲ’はカルボキシ保護基；Ｐ１、Ｐ２、ＲおよびＲ’は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ１は芳香族炭素環アルキル等であり、Ｐ２はアルキルオキシカルボニル等であり、ＲおよびＲ’はアルキル等である；その他の記号は前記と同意義）
工程１
市販または公知の方法により調製できる化合物ａに、メタノール、エタノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、水等の溶媒またはこれらの混合溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在化あるいは非存在化、市販または、公知の方法で調製できる化合物ａ１を加え、０℃～８０℃、好ましくは２０℃～６０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させる。続いてアミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付した後、メタノール、エタノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦなどの溶媒存在下、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ等の塩基を加え、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～８０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
工程２
化合物ａ２に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基と、ヨードメタンやヨードエタン等のアルキルハライドを加え、０℃～８０℃、好ましくは２０℃～６０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
工程３
化合物ａ３をカルボキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ａ４を得ることができる。
工程４
化合物ａ４に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物ａ５および、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、１０℃～６０℃、好ましくは２０℃～４０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
工程５
化合物ａ６はキラルＳＦＣによって、ａ７とａ８に分割することができる．
工程６
化合物ａ７とａ８それぞれを、ヒドロキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ａ９とａ１０を得ることができる。
本発明化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
（製法１）
（式中、Ｐ１はヒドロキシ保護基；Ｐ２はアミノ保護基；ＲおよびＲ’はカルボキシ保護基；Ｐ１、Ｐ２、ＲおよびＲ’は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ１は芳香族炭素環アルキル等であり、Ｐ２はアルキルオキシカルボニル等であり、ＲおよびＲ’はアルキル等である；その他の記号は前記と同意義）
工程１
市販または公知の方法により調製できる化合物ａに、メタノール、エタノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、水等の溶媒またはこれらの混合溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在化あるいは非存在化、市販または、公知の方法で調製できる化合物ａ１を加え、０℃～８０℃、好ましくは２０℃～６０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させる。続いてアミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付した後、メタノール、エタノール、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦなどの溶媒存在下、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ等の塩基を加え、０℃～１００℃、好ましくは２０℃～８０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ａ２を得ることができる。
工程２
化合物ａ２に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基と、ヨードメタンやヨードエタン等のアルキルハライドを加え、０℃～８０℃、好ましくは２０℃～６０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。
工程３
化合物ａ３をカルボキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ａ４を得ることができる。
工程４
化合物ａ４に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物ａ５および、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、１０℃～６０℃、好ましくは２０℃～４０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ａ６を得ることができる。
工程５
化合物ａ６はキラルＳＦＣによって、ａ７とａ８に分割することができる．
工程６
化合物ａ７とａ８それぞれを、ヒドロキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ａ９とａ１０を得ることができる。
（製法２）
（式中、各記号は前記と同意義。）
工程１
化合物ａ４に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、クロロギ酸エチル等を加えて混合酸無水物とした後、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｂ１を加え、０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。
工程２
化合物ｂ２に，酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｔ３Ｐ、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの酸を作用させ，２０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～１００℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ｂ３を得ることができる。
工程３
化合物ｂ３はキラルＳＦＣによって，ｂ４とｂ５に分割することができる．
工程４
化合物ｂ４とｂ５をそれぞれヒドロキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｂ６とｂ７を得ることができる。
（式中、各記号は前記と同意義。）
工程１
化合物ａ４に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、クロロギ酸エチル等を加えて混合酸無水物とした後、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｂ１を加え、０℃～６０℃、好ましくは０℃～２０℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。
工程２
化合物ｂ２に，酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｔ３Ｐ、トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの酸を作用させ，２０℃～１３０℃、好ましくは６０℃～１００℃にて０．１時間～２４時間、好ましくは１時間～１２時間反応させることにより、化合物ｂ３を得ることができる。
工程３
化合物ｂ３はキラルＳＦＣによって，ｂ４とｂ５に分割することができる．
工程４
化合物ｂ４とｂ５をそれぞれヒドロキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｂ６とｂ７を得ることができる。
上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防または治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＨＴＬＶ－１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。より好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴を有している。また、好ましい化合物は副作用（例えば、ＣＹＰ酵素に対する阻害、変異原性、心電図ＱＴ間隔延長、不整脈）の点で安全である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および／または侵入阻止剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～１か月に１回または３か月に１回投与すれば良い。
以下に実施例を示す。
〈略号〉
Ｂｎ：ベンジル
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
〈略号〉
Ｂｎ：ベンジル
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
実施例中、「Ｎｏ．」は化合物番号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は化学構造、「ＭＳ」はＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での分子量を表し、以下の条件で測定した。
実施例中、「Ｎｏ．」は化合物番号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は化学構造、「ＭＳ」はＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での分子量を表し、以下の条件で測定した。
測定条件［１］
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件［２］
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ） （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
測定条件［２］
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ （１．７μｍ ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
実施例１
（式中、Racはラセミ体を表す。）
工程１
化合物１（１．１１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２２．２ｍＬ）、水（１１．１ｍＬ）に溶解し、化合物２（９０６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５８６ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（８．７ｍＬ）を加えて、４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をメタノール（２２．２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水（８０．０ｍＬ）加えて、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗後、風乾して化合物３（１．０８ｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS (ESI) : 405.0 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．１７、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程２
化合物３（６８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８ｍＬ）に溶解し、ヨウ化エチル（３９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し化合物４（８９０ｍｇ）を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI) : 433.1 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）１．４４：、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程３
化合物４（８９０ｍｇ）をＴＨＦ（１４．２ｍＬ）、水（８．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．８４ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物５（５６３ｍｇ、２工程の収率８０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 419.0 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．８５、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程４
化合物５（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、(３－クロロ－２－フルオロフェニル)メタンアミン（６２．９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２．９μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、ラセミ混合物を得た。
LC/MS (ESI) : 560.3 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．３５、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
得られたラセミ混合物をＳＦＣにより光学分割し、化合物６（６６．５ｍｇ、収率４５％）を得た。
カラム：CHIRALPAK IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）を2本直列で使用
流速：20 ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分析条件：MeOH/CO2=80/20の組成比を維持して、40分間送液した。
工程５
化合物６（６６．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で２．０時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出後、有機層を分離し、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－１（５５．０ｍｇ、収率９８％）を得た。
LC/MS (ESI) : 470 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．０６、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.84 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 3H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.90-2.56 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
（式中、Racはラセミ体を表す。）
工程１
化合物１（１．１１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２２．２ｍＬ）、水（１１．１ｍＬ）に溶解し、化合物２（９０６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５８６ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（８．７ｍＬ）を加えて、４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をメタノール（２２．２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水（８０．０ｍＬ）加えて、析出した固体を濾取した。得られた固体を水洗後、風乾して化合物３（１．０８ｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS (ESI) : 405.0 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．１７、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程２
化合物３（６８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８ｍＬ）に溶解し、ヨウ化エチル（３９３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し化合物４（８９０ｍｇ）を粗生成物として得た。
LC/MS (ESI) : 433.1 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）１．４４：、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程３
化合物４（８９０ｍｇ）をＴＨＦ（１４．２ｍＬ）、水（８．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．８４ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物５（５６３ｍｇ、２工程の収率８０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 419.0 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．８５、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程４
化合物５（１１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、(３－クロロ－２－フルオロフェニル)メタンアミン（６２．９ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２．９μＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、ラセミ混合物を得た。
LC/MS (ESI) : 560.3 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．３５、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
得られたラセミ混合物をＳＦＣにより光学分割し、化合物６（６６．５ｍｇ、収率４５％）を得た。
カラム：CHIRALPAK IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）を2本直列で使用
流速：20 ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分析条件：MeOH/CO2=80/20の組成比を維持して、40分間送液した。
工程５
化合物６（６６．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（２００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で２．０時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出後、有機層を分離し、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－１（５５．０ｍｇ、収率９８％）を得た。
LC/MS (ESI) : 470 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．０６、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.84 (s, 1H), 10.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.77-4.64 (m, 3H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.90-2.56 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例２
工程１
化合物７（１．１１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃下、炭酸水素ナトリウム（０．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．５６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物８（２．０９ｇ、収率９９．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.31 (m, 5H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.43-1.32 (m, 1H).
工程２
化合物８（１．６５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃下、ピリジン（０．５６ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１７ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物９を得た。
工程３
化合物９（１．６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５．０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０（６２８ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.27 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.97 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.57-1.32 (m, 2H).
工程４
化合物１０（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．２ｍＬ）に溶解させ、精製水（０．７２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６２９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流下終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、二炭酸ジ-tert-ブチル（５２３ｍｇ，０．５５７ｍＬ）を加え、室温で６時間４５分間攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１（５７２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.32 (m, 5H), 5.16-5.08 (m, 3H), 4.88 (brs, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13 (brs, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
工程５
化合物１１（５７２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１５．８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。不溶物をセライト（商標登録）濾過により除去し、溶媒を減圧下濃縮し、化合物１２を得た。
工程６
化合物１２を用いて、実施例１と同様の製法を用いて化合物Ｉ－７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.54 (brs, 1H), 10.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.22 (td, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 21.6, 2.6 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC/MS (ESI) : 484 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．１２、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程１
化合物７（１．１１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液に、０℃下、炭酸水素ナトリウム（０．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸ベンジル（１．５６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物８（２．０９ｇ、収率９９．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.31 (m, 5H), 5.16-5.08 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.43-1.32 (m, 1H).
工程２
化合物８（１．６５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、０℃下、ピリジン（０．５６ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１７ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。反応液に精製水を加え、ジクロロメタンで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物９を得た。
工程３
化合物９（１．６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５．０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０（６２８ｍｇ、収率５１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.27 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.05-4.94 (m, 1H), 3.97 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 2.04-1.85 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.57-1.32 (m, 2H).
工程４
化合物１０（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．２ｍＬ）に溶解させ、精製水（０．７２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６２９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱還流下終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却し、二炭酸ジ-tert-ブチル（５２３ｍｇ，０．５５７ｍＬ）を加え、室温で６時間４５分間攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物１１（５７２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.32 (m, 5H), 5.16-5.08 (m, 3H), 4.88 (brs, 1H), 4.28 (brs, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13 (brs, 1H), 1.88-1.60 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
工程５
化合物１１（５７２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（１５．８ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。不溶物をセライト（商標登録）濾過により除去し、溶媒を減圧下濃縮し、化合物１２を得た。
工程６
化合物１２を用いて、実施例１と同様の製法を用いて化合物Ｉ－７を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.54 (brs, 1H), 10.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.22 (td, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 21.6, 2.6 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC/MS (ESI) : 484 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．１２、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
実施例３
工程１
化合物１（１．４６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１９．４ｍＬ）に溶解し、化合物１３（９７０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８１２ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（５．８ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶液から懸濁ろ過し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、化合物１４（１．５５ｇ、収率７４％）を得た。
LC/MS (ESI) : 456 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．７９、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程２
化合物１４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４４．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（２６．２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、７ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール溶液（０．０３１ｍＬ）を加えて、さらに室温で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタンおよび水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物１５を得た。
LC/MS (ESI) : 455 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）１．６６：、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程３
化合物１５をジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、２－トリメチルシリルエタノール（７８．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（８５．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、飽和重曹水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物１６を得た。
LC/MS (ESI) : 571 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．４７、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程４
化合物１６をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（０．４４ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物１７（６７ｍｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS (ESI) : 395 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．４３、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程５
化合物１７を用いて、実施例１と同様にして化合物Ｉ－９を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.12 (s, 1H), 10.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.62 (brs, 2H), 1.83-1.13 (m, 9H).
LC/MS (ESI) : 460 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．０５、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程１
化合物１（１．４６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１９．４ｍＬ）に溶解し、化合物１３（９７０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（８１２ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（５．８ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に水とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶液から懸濁ろ過し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、化合物１４（１．５５ｇ、収率７４％）を得た。
LC/MS (ESI) : 456 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．７９、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程２
化合物１４（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４４．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（２６．２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、７ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール溶液（０．０３１ｍＬ）を加えて、さらに室温で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタンおよび水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物１５を得た。
LC/MS (ESI) : 455 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）１．６６：、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程３
化合物１５をジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、２－トリメチルシリルエタノール（７８．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（８５．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、飽和重曹水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物１６を得た。
LC/MS (ESI) : 571 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．４７、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程４
化合物１６をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（０．４４ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物１７（６７ｍｇ、収率７７％）を得た。
LC/MS (ESI) : 395 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：１．４３、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
工程５
化合物１７を用いて、実施例１と同様にして化合物Ｉ－９を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.12 (s, 1H), 10.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 4.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (td, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.62 (brs, 2H), 1.83-1.13 (m, 9H).
LC/MS (ESI) : 460 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．０５、ＬＣ／ＭＳ条件：[２]
実施例４
工程１
化合物１８（２．３１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（８５５ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、メタクロロ過安息香酸（２．２１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１９（２．４１ｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (ESI) : 378.90（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９０ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［１］
工程２
化合物１９（６．０７ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．９１１ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５．５４ｇ、８５ｍｍｏｌ）をエタノール（６１ｍＬ）と水（１２ｍＬ）に溶解させ、終夜加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２０（２．０４ｇ、収率３０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 422.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９０ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程３
化合物２０（０．９３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２６７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物２１（１．１１ｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (ESI) : 500.00（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９６ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程４
化合物２１（１．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６６５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２２（６１９ｍｇ、収率７６％）を得た。
LC/MS (ESI) : 356.00（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．８４ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程５
イソシアン酸クロロスルホニル（０．１７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔ－ブチルアルコール（０．１８４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応液にピリジン（０．３４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、４０分間攪拌した。反応液に化合物２２（６１９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２３（０．６１ｇ、収率５９％）を得た。
LC/MS (ESI) : 557.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９６ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程６
化合物２３（１．９１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．９３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）に加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物２４（１．９１ｇ）を得た。
LC/MS (ESI) : 557.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９９ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程７
ピリジン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に、化合物２４（５１０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２５（４５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (ESI) : 473.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．０６ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程８
化合物１（３１０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、化合物２５（４６０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、ジオキサン（４．６ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（３．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ＴＨＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物２６（６３８ｍｇ、収率７４％）を得た。
LC/MS (ESI) :399.00（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．０８：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程９
化合物２６（２９３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．９ｍＬ）に溶解し、ヨウ化エチル（１１９μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト（商標登録）ろ過し、濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物２７（１５７ｍｇ、収率５０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 427.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．４５：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程１０
化合物２７（１２２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して化合物２８（１２２ｍｇ、収率８５％）を得た。
LC/MS (ESI) : 505.10（ｍ/ｚ）、保持時間（分）１．５７：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程１１
化合物２８（１２２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液にナトリウムメトキサイド（０．１ｍｏｌ／Ｌ、７２５μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間加熱攪拌後、酢酸（４２μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え溶媒を留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物２９（６２ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 365.05（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．２０ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程１２
化合物２９を用いて、実施例１と同様にして化合物Ｉ－１３を合成した。
LC/MS (ESI) : 478.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．９８：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.89 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.83 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程１
化合物１８（２．３１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（８５５ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）、メタクロロ過安息香酸（２．２１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物１９（２．４１ｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (ESI) : 378.90（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９０ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［１］
工程２
化合物１９（６．０７ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．９１１ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５．５４ｇ、８５ｍｍｏｌ）をエタノール（６１ｍＬ）と水（１２ｍＬ）に溶解させ、終夜加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２０（２．０４ｇ、収率３０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 422.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９０ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程３
化合物２０（０．９３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２６７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製し、化合物２１（１．１１ｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (ESI) : 500.00（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９６ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程４
化合物２１（１．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６６５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１．１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えて、さらに終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２２（６１９ｍｇ、収率７６％）を得た。
LC/MS (ESI) : 356.00（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．８４ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程５
イソシアン酸クロロスルホニル（０．１７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、ｔ－ブチルアルコール（０．１８４ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応液にピリジン（０．３４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、４０分間攪拌した。反応液に化合物２２（６１９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２３（０．６１ｇ、収率５９％）を得た。
LC/MS (ESI) : 557.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９６ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程６
化合物２３（１．９１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．９３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１９ｍＬ）に加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物２４（１．９１ｇ）を得た。
LC/MS (ESI) : 557.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．９９ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程７
ピリジン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に、化合物２４（５１０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、化合物２５（４５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
LC/MS (ESI) : 473.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）２．０６ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程８
化合物１（３１０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、化合物２５（４６０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、ジオキサン（４．６ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／ジオキサン溶液（３．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ＴＨＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物２６（６３８ｍｇ、収率７４％）を得た。
LC/MS (ESI) :399.00（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．０８：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程９
化合物２６（２９３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．９ｍＬ）に溶解し、ヨウ化エチル（１１９μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をセライト（商標登録）ろ過し、濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物２７（１５７ｍｇ、収率５０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 427.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．４５：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程１０
化合物２７（１２２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．０２９ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して化合物２８（１２２ｍｇ、収率８５％）を得た。
LC/MS (ESI) : 505.10（ｍ/ｚ）、保持時間（分）１．５７：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程１１
化合物２８（１２２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液にナトリウムメトキサイド（０．１ｍｏｌ／Ｌ、７２５μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間加熱攪拌後、酢酸（４２μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え溶媒を留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水－アセトニトリル）により精製し、化合物２９（６２ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC/MS (ESI) : 365.05（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．２０ ：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
工程１２
化合物２９を用いて、実施例１と同様にして化合物Ｉ－１３を合成した。
LC/MS (ESI) : 478.10（ｍ／ｚ）、保持時間（分）１．９８：ＬＣ／ＭＳ条件：［２］
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.89 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 2H), 4.46 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.83 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.48 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例５
工程１
化合物５（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１５９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３０．３μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌した。反応液に、化合物３０（８２．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えて１．０時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去して、化合物３１（１９７ｍｇ）をラセミ混合物の粗生成物として得た。
LC/MS (ESI) : 603 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．２５、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程２
化合物３１（１９７ｍｇ）を酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、５０％Ｔ３Ｐ／酢酸エチル溶液（１．７１ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４０分間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、ラセミ混合物を得た。
LC/MS (ESI) : 585 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．３０、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
得られたラセミ混合物を実施例１と同様の方法により光学分割し、化合物３２（６９．４ｍｇ、収率４７％）を得た。
工程３
化合物３２を用いて、実施例１と同様にして化合物Ｉ－１６を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.96-2.55 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LC/MS (ESI) : 495 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．０１、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程１
化合物５（１２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１５９μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（３０．３μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えて２０分間撹拌した。反応液に、化合物３０（８２．０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えて１．０時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去して、化合物３１（１９７ｍｇ）をラセミ混合物の粗生成物として得た。
LC/MS (ESI) : 603 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．２５、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
工程２
化合物３１（１９７ｍｇ）を酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、５０％Ｔ３Ｐ／酢酸エチル溶液（１．７１ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４０分間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、ラセミ混合物を得た。
LC/MS (ESI) : 585 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．３０、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
得られたラセミ混合物を実施例１と同様の方法により光学分割し、化合物３２（６９．４ｍｇ、収率４７％）を得た。
工程３
化合物３２を用いて、実施例１と同様にして化合物Ｉ－１６を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.96-2.55 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LC/MS (ESI) : 495 (ｍ／ｚ)、保持時間（分）：２．０１、ＬＣ／ＭＳ条件：[１]
上記一般的合成法または実施例に記載の合成法を用い、以下に示す化合物も同様にして合成した。
各化合物の物理データを以下に示す。
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
試験例１：抗ＨＩＶ活性
分注機により３８４ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した。６．２５ ｘ １０４個／ｍＬのＭＴ－４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液を２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養４日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０を各ウエルに２０μＬずつ分注した。室温で約１５分間、プレートミキサーで攪拌しながら反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）
試験例１Ｂ：抗ＨＩＶ活性
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ ／ｗｅｌｌ）。２．５ ｘ １０５個／ｍＬのＭＴ－４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液を５０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。ＭＴＴ（３－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）液を各ウエルに３０μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーターで１時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように１５０μＬの上清を除去した。１５０μＬの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで５６０ｎｍ／６９０ｎｍの２波長で吸光度を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）
以上の試験結果から、本発明化合物は高い抗ＨＩＶ活性を示したため、ＨＩＶ薬として有用性を有することが明らかになった。
分注機により３８４ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した。６．２５ ｘ １０４個／ｍＬのＭＴ－４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液を２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養４日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０を各ウエルに２０μＬずつ分注した。室温で約１５分間、プレートミキサーで攪拌しながら反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）
試験例１Ｂ：抗ＨＩＶ活性
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ ／ｗｅｌｌ）。２．５ ｘ １０５個／ｍＬのＭＴ－４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液を５０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。ＭＴＴ（３－（４，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）液を各ウエルに３０μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーターで１時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように１５０μＬの上清を除去した。１５０μＬの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで５６０ｎｍ／６９０ｎｍの２波長で吸光度を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）
以上の試験結果から、本発明化合物は高い抗ＨＩＶ活性を示したため、ＨＩＶ薬として有用性を有することが明らかになった。
試験例２：耐性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ ／ｗｅｌｌ）。２．５×１０５個／ｍＬのＨｅＬａ－ＣＤ４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液（野生株及び変異株）を５０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、細胞溶解バッファーを１００μＬ分注し、冷凍庫（－８０℃）で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、１，２００ｒｐｍで５分間遠心した。３８４ウエルマイクロプレートにＢｅｔａ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注し、遠心後のプレートの各ウエルの上清（必要に応じて希釈）を２μＬずつ加えた後、室温で約３０分間反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度（Ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ（ＦＣ））を算出した。
ＦＣ＝変異株のＥＣ５０／野生株のＥＣ５０
（結果）
変異株（Ｅ９２Ｑ／Ｅ１３８Ｔ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣ
化合物Ｉ－００５：６．７
化合物Ｉ－０１４：４．１
化合物Ｉ－０１７：６．０
化合物Ｉ－０２０：７．７
以上の試験結果から、本発明化合物は耐性バリアが高く、ＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい。
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ ／ｗｅｌｌ）。２．５×１０５個／ｍＬのＨｅＬａ－ＣＤ４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液（野生株及び変異株）を５０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、細胞溶解バッファーを１００μＬ分注し、冷凍庫（－８０℃）で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、１，２００ｒｐｍで５分間遠心した。３８４ウエルマイクロプレートにＢｅｔａ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注し、遠心後のプレートの各ウエルの上清（必要に応じて希釈）を２μＬずつ加えた後、室温で約３０分間反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度（Ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ（ＦＣ））を算出した。
ＦＣ＝変異株のＥＣ５０／野生株のＥＣ５０
（結果）
変異株（Ｅ９２Ｑ／Ｅ１３８Ｔ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣ
化合物Ｉ－００５：６．７
化合物Ｉ－０１４：４．１
化合物Ｉ－０１７：６．０
化合物Ｉ－０２０：７．７
以上の試験結果から、本発明化合物は耐性バリアが高く、ＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい。
試験例３：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応である７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応である７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応溶液に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
試験例４：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ ｂａｓｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；基質代謝反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）または０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無し：Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ０ｍｉｎ）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有り：Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ３０ｍｉｎ）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応液に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．５以上であれば陽性（＋）とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ ＩＣが１．０以下であれば陰性（－）とする。
（結果）
化合物Ｉ－０２２：（－）
（結果）
化合物Ｉ－０２２：（－）
試験例５：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 ２～６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
静脈内投与 １～３０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与 ２～６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
静脈内投与 １～３０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
試験例６：クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与 １μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）および消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－００５：０．１１７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，１０．９ｈｒ
化合物Ｉ－０１７：０．０７１２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，１５．３ｈｒ
以上の結果から、本発明化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用である。
実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与 １μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）および消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
（結果）
化合物Ｉ－００５：０．１１７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，１０．９ｈｒ
化合物Ｉ－０１７：０．０７１２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，１５．３ｈｒ
以上の結果から、本発明化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用である。
試験例７：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を以下に示す。
化合物Ｉ－００３：９１．７％
化合物Ｉ－０２０：７４．６％
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を以下に示す。
化合物Ｉ－００３：９１．７％
化合物Ｉ－０２０：７４．６％
試験例８：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ Ａｍｅｓ Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０～８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２O：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１０～３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０～１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％ Ｏｘｏｉｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈ Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０～８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２O：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１０～３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０～１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ ｍｉｘ ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
試験例９：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。
試験例１０：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製した。本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ－１液、ＪＰ－２液１９８μＬに添加した。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製した。本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ－１液、ＪＰ－２液１９８μＬに添加した。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。
ＪＰ－１液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。
ＪＰ－２液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。
塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。
ＪＰ－２液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。
試験例１１：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ－２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。
試験例１２：Ａｍｅｓ試験
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株、ＴＡ１００株、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株を試験菌株とするＡｍｅｓ試験により、本発明化合物の変異原性を評価する。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．１ｍＬに、代謝活性化条件ではＳ９ｍｉｘを０．５ｍＬ、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を０．５ｍＬと試験菌液０．１ｍＬを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天２ｍＬと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質（ＤＭＳＯ）および陽性対照物質（２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミド、アジ化ナトリウム、９－アミノアクリジン、または２－アミノアントラセン）についても同様に実施する。３７℃で４８時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の２倍以上となる場合を陽性（＋）と判断する。
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株、ＴＡ１００株、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株を試験菌株とするＡｍｅｓ試験により、本発明化合物の変異原性を評価する。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．１ｍＬに、代謝活性化条件ではＳ９ｍｉｘを０．５ｍＬ、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を０．５ｍＬと試験菌液０．１ｍＬを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天２ｍＬと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質（ＤＭＳＯ）および陽性対照物質（２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミド、アジ化ナトリウム、９－アミノアクリジン、または２－アミノアントラセン）についても同様に実施する。３７℃で４８時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の２倍以上となる場合を陽性（＋）と判断する。
試験例１３：Ｎａｖ試験
本発明化合物の催不整脈リスク評価を目的として、ＳＣＮ５Ａ遺伝子にコードされたＶｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ（Ｎａｖ１．５チャネル）を発現させたＨＥＫ細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすＮａ＋電流（ＩＮａ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－１００ｍＶの膜電位に保持し、－１０ｍＶの脱分極刺激を２０ミリ秒間与えた際に誘発されるＩＮａを記録した。ジメチルスルホキシドを０．３％調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＴＥＡ （Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、５分以上細胞に適用した。得られたＩＮａから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明化合物適用時の最大ピーク電流の比率、及び媒体適用時の電荷量に対する本発明化合物適用時の電荷量を算出し、本発明化合物のＩＮａへの影響を評価した。
（結果）
化合物Ｉ－０１７：最大電流量増加率９５．６％、電荷量増加率１３３％
化合物Ｉ－０２２：最大電流量増加率９３．１％、電荷量増加率１３７％
以上の結果から、明らかな電流ならびに電荷の増大は認められず、本発明化合物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低い。
本発明化合物の催不整脈リスク評価を目的として、ＳＣＮ５Ａ遺伝子にコードされたＶｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ（Ｎａｖ１．５チャネル）を発現させたＨＥＫ細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすＮａ＋電流（ＩＮａ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－１００ｍＶの膜電位に保持し、－１０ｍＶの脱分極刺激を２０ミリ秒間与えた際に誘発されるＩＮａを記録した。ジメチルスルホキシドを０．３％調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１ ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＴＥＡ （Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、５分以上細胞に適用した。得られたＩＮａから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明化合物適用時の最大ピーク電流の比率、及び媒体適用時の電荷量に対する本発明化合物適用時の電荷量を算出し、本発明化合物のＩＮａへの影響を評価した。
（結果）
化合物Ｉ－０１７：最大電流量増加率９５．６％、電荷量増加率１３３％
化合物Ｉ－０２２：最大電流量増加率９３．１％、電荷量増加率１３７％
以上の結果から、明らかな電流ならびに電荷の増大は認められず、本発明化合物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低い。
試験例１４：健常人の末梢血単核球（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌ（ＰＢＭＣ））を用いた抗ＨＩＶ活性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ ／ｗｅｌｌ）。１．０ ｘ １０５個／ｗｅｌｌのＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＰＨＡ）で刺激したＰＢＭＣとＨＩＶのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を１５０μＬ ／ｗｅｌｌで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った９６ウエルマイクロプレートに１５０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。９０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ９０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ ／ｗｅｌｌ）。１．０ ｘ １０５個／ｗｅｌｌのＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＰＨＡ）で刺激したＰＢＭＣとＨＩＶのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を１５０μＬ ／ｗｅｌｌで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った９６ウエルマイクロプレートに１５０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。９０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ９０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
試験例１４：ヒト血清蛋白質存在下における抗ＨＩＶ活性評価試験
分注機により３８４ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した。ヒト血清蛋白質溶液（ヒト血清蛋白質濃度５０％）を、被験試料が入った３８４ウエルマイクロプレートに２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注し、室温で１時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。３．０ ｘ １０６個／ｍＬのＭＴ－４細胞１ｍＬと、３００μＬのＨＩＶのウイルス液をまぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を４０ｍＬの培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った３８４ウエルマイクロプレートに２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した（ヒト血清蛋白質最終濃度：２５％）。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養４日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０を各ウエルに２０μＬずつ分注した。室温で約１５分間、プレートミキサーで攪拌しながら反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
また、次の計算式に基づき、ｐｏｔｅｎｃｙ sｈｉｆｔ（ＰＳ）を算出した。なお、ＰＳはヒト血清蛋白質濃度１００％外挿値とする。
ＰＳ＝４ ｘ （ヒト血清蛋白質２５％存在下のＥＣ５０／ヒト血清蛋白質非存在下のＥＣ５０）
（結果）
ヒト血清蛋白存在下におけるＰＳを表に示す（１００％外挿値）。
化合物Ｉ－００５：１０４
化合物Ｉ－０２０：２９
分注機により３８４ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した。ヒト血清蛋白質溶液（ヒト血清蛋白質濃度５０％）を、被験試料が入った３８４ウエルマイクロプレートに２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注し、室温で１時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した。３．０ ｘ １０６個／ｍＬのＭＴ－４細胞１ｍＬと、３００μＬのＨＩＶのウイルス液をまぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を４０ｍＬの培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った３８４ウエルマイクロプレートに２０μＬ ／ｗｅｌｌずつ分注した（ヒト血清蛋白質最終濃度：２５％）。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養４日目に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０を各ウエルに２０μＬずつ分注した。室温で約１５分間、プレートミキサーで攪拌しながら反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）Ｄ）））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
また、次の計算式に基づき、ｐｏｔｅｎｃｙ sｈｉｆｔ（ＰＳ）を算出した。なお、ＰＳはヒト血清蛋白質濃度１００％外挿値とする。
ＰＳ＝４ ｘ （ヒト血清蛋白質２５％存在下のＥＣ５０／ヒト血清蛋白質非存在下のＥＣ５０）
（結果）
ヒト血清蛋白存在下におけるＰＳを表に示す（１００％外挿値）。
化合物Ｉ－００５：１０４
化合物Ｉ－０２０：２９
製剤例
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。
Claims (20)
- 式（Ｉ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ７の非芳香族炭素環または５～７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族炭素環および非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよい；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってヘテロ原子を介在してもよいＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～３の整数である。
ただし、ｍが０の時、ａ）Ｂ環がピリジン環であるか、ｂ）Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、かつQが５員の芳香族複素環であるか、ｃ）Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、該非芳香族炭素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、Qが－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、
で示される基が
であるか、またはｄ）Ａ環が５－７員の非芳香族複素環であり、該非芳香族複素環は更に、ベンゼン環、３－７員の非芳香族炭素環または３－７員の非芳香族複素環で縮合されていてもよく、３－７員の非芳香族炭素環および３－７員の非芳香族複素環のスピロ環を形成してもよく、Qが５員の芳香族複素環であり、
で示される基が
である）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く。）またはその製薬上許容される塩。
- Ａ環がＣ５－Ｃ７の非芳香族炭素環であり、
Ｒ６がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであるか、または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６が、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ４およびＲ５が水素である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ３がアルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Qが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Qが、以下の環（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）：
である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ４およびＲ５に隣接する炭素原子の立体が以下である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 式（ＩＡ）：
（式中、
Ａ環は、Ｃ５－Ｃ６の非芳香族炭素環であり；
Ｂ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、－ＮＨＣ（Ｏ）－（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）または５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；または
隣接しない原子に結合した２つのＲ６は、一緒になってＣ１－Ｃ３架橋を形成してもよく；
ｎは、１～３の整数であり；および
ｍは、０～２の整数である。）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
を除く。）またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ３がアルキルである、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項１０または１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、請求項１０～１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Qが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１０～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Qが、以下の環（左側の結合手はＣＲ２ａＲ２ｂと結合する）：
である、請求項１０～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- Ｂ環がベンゼン環である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- 請求項１～１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 抗ＨＩＶ剤である、請求項１７記載の医薬組成物。
- ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、請求項１７記載の医薬組成物。
- 請求項１～１６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
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