WO2021195730A1

WO2021195730A1 - Antibacterial combination composition for reducing the resistance of bacteria to the medicinal drugs in use and method for obtaining same

Info

Publication number: WO2021195730A1
Application number: PCT/BR2021/050131
Authority: WO
Inventors: Ermete Antonio WEGHER
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2020-03-30
Filing date: 2021-03-30
Publication date: 2021-10-07
Anticipated expiration: 2022-09-30
Also published as: BR102020006352A2

Abstract

The invention relates to a novel antibacterial combination composition for reducing the resistance of bacteria and to a method for obtaining same, which involves a novel use and application of the compound polyhexamethylene biguanide (PHMB), more widely known as polymeric biguanide, which is a specific polymer used in combination with antibacterials and/or antibiotics in the treatment of infections caused by bacteria in humans and animals, drastically reducing the minimum inhibitory concentration (MIC) depending on the antibacterial used, being a solution to be mixed and combined with concentrations of antibiotics, as a substance that is a substitute for new medicinal drugs that breaches the barrier created by the bacteria to protect themselves from the action of the medicinal drugs in use, be they antibacterial and/or antibiotic.

Description

COMPOSIÇÃO DE ASSOCIAÇÃO DE ANTI BACTERI ANOS REDUTORA DA RESISTÊNCIA DAS BACTÉRIAS AOS MEDICAMENTOS EM USO ECOMPOSITION OF ASSOCIATION OF ANTI BACTERI YEARS REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA TO DRUG IN USE AND

MÉTODO DE OBTENÇÃO OBTAINING METHOD

[001] Trata o presente relatório da descrição detalhada acompanhada de figuras ilustrativas de uma nova composição de associação antibacteriana redutora da resistência das bactérias aos medicamentos em uso e seu método de obtenção. A nova forma de obtenção e utilização implica na associação do composto Polihexametileno Biguanida (PHMB), mais conhecido como Biguanida Polimérica, com os diversos antibióticos ou antibacterianos usados no tratamento das infecçôes causadas por bactérias. A associação do PHMB com qualquer antibacteriano usado resulta na potencialização de ambos por efeito sinérgico, reduzindo drasticamente a Concentração Mínima Inibitória (MIC), em uma clara demonstração da potente eficácia sobre as bactérias. Este novo composto com o uso do PHMB propicia a potencialização dos antibacterianos restaurando as suas atividades originais e tomando desnecessário o desenvolvimento imediato de novos medicamentos. As diversas combinações que podem ser obtidas com a associação do PHMB aos antibacterianos reduzem as doses de antibióticos utilizadas nos tratamentos com consequências técnicas e económicas consideráveis beneficiando toda a cadeia produtiva e a saúde humana. O beneficio ao meio ambiente também se toma evidente se levarmos em conta a quantidade de antibióticos que vão ao solo com as fezes dos animais em tratamento. [001] This report deals with the detailed description accompanied by illustrative figures of a new composition of an antibacterial association that reduces the resistance of bacteria to drugs in use and its method of obtaining it. The new way of obtaining and using it implies the association of the compound Polyhexamethylene Biguanide (PHMB), better known as Polymeric Biguanide, with the various antibiotics or antibacterials used in the treatment of infections caused by bacteria. The association of PHMB with any antibacterial used results in the potentiation of both by a synergistic effect, drastically reducing the Minimum Inhibitory Concentration (MIC), in a clear demonstration of the potent effectiveness against bacteria. This new compound with the use of PHMB provides the potentiation of antibacterials, restoring their original activities and making the immediate development of new drugs unnecessary. The various combinations that can be obtained with the association of PHMB with antibacterials reduce the doses of antibiotics used in treatments with considerable technical and economic consequences, benefiting the entire production chain and human health. The benefit to the environment is also evident if we take into account the amount of antibiotics that go into the soil with the feces of animals undergoing treatment.

CAMPO DE APUCAÇÃO APPLICATION FIELD

[002] A composição de associação antibacteriana redutora da resistência das bactérias e método de obtenção, objeto da presente invenção, é destinada ao uso farmacêutico, para a prática da medicina veterinária e humana, como coadjuvante e/ou aditivo de antibacterianos e/ou antibióticos por conseguir anular a proteção criada pelas bactérias para se proteger da ação dos medicamentos em uso. [002] The composition of antibacterial association reducing the resistance of bacteria and method of obtaining, object of the present invention, is intended for pharmaceutical use, for the practice of veterinary and human medicine, as a coadjuvant and/or additive to antibacterials and/or antibiotics for being able to nullify the protection created by the bacteria to protect themselves from the action of the drugs in use.

OBJETIVO DA PRESENTE INVENÇÃO PURPOSE OF THE PRESENT INVENTION

[003] A composição de associação antibacteriana redutora da resistência das bactérias e método de obtenção, objeto da presente invenção, tem por objetivo oferecer ao mercado pertinente farmacêutico, veterinário e humano, uma nova substância coadjuvante em associação com medicamentos, que aumenta a eficiência dos antibacterianos e/ou antibióticos conhecidos, com segurança para os indivíduos tratados, anulando a proteção criada pelas bactérias para se proteger da ação dos medicamentos conhecidos, e dessa forma poder resolver os problemas de bactérias resistentes aos mesmos, sem a necessidade urgente do desenvolvimento de novos medicamentos. [003] The composition of antibacterial association reducing the resistance of bacteria and method of obtaining, object of the present invention, aims to to offer to the relevant pharmaceutical, veterinary and human market a new supporting substance in association with medicines, which increases the efficiency of known antibacterials and/or antibiotics, with safety for treated individuals, nullifying the protection created by the bacteria to protect themselves from the action of known drugs, and thus be able to solve the problems of bacteria resistant to them, without the urgent need to develop new drugs.

JUSTIFICATIVA E PROBLEMA A SER RESOLVIDO JUSTIFICATION AND PROBLEM TO BE SOLVED

[004] É de conhecimento, no âmbito da medicina veterinária e humana, o crescente aumento da resistência bacteriana aos medicamentos, cujas causas são imputadas ao mau uso, ou uso indiscriminado, ou seu uso prolongado, especialmente em baixas dosagens como melhoradores da eficiência alimentar dos animais de produção e em outros casos. A resistência aos antimicrobianos já é um problema de saúde pública na esfera global. A grande preocupação da resistência das bactérias aos medicamentos afeta a saúde humana e é uma das causas de alta mortalidade por infecções hospitalares pelas Superbactérias. A proposta desta invenção é tomar os medicamentos existentes, mais eficientes e eficazes com uso de doses bem menores, e com isto também evitar a poluição do solo com quantidades expressivas de antibióticos excretadas com as fezes dos animais durante os tratamentos. Mais ainda para minimizar o risco de resíduos de antibióticos nos produtos de origem animal usados como alimentos pelos seres humanos, como ovos, carnes de aves, suínos e bovinos, eventualmente vindos a ser consumidos quando em fase de tratamento destes contra as infecções. Além dos benefícios para a saúde e o bem estar dos animais e dos seres humano deve-se levar em conta os milhões em divisas economizados na importação de antibióticos e quimioterápicos. [004] It is known, in the scope of veterinary and human medicine, the increasing increase in bacterial resistance to drugs, whose causes are attributed to misuse, or indiscriminate use, or their prolonged use, especially at low doses as food efficiency improvers production animals and in other cases. Antimicrobial resistance is already a global public health problem. The great concern of bacterial resistance to drugs affects human health and is one of the causes of high mortality from hospital infections caused by Superbacteria. The purpose of this invention is to take existing drugs, more efficient and effective with the use of much lower doses, and with this also avoid soil pollution with expressive amounts of antibiotics excreted with the feces of animals during treatments. Even more so to minimize the risk of antibiotic residues in animal products used as food by humans, such as eggs, poultry, pork and beef, eventually being consumed when they are being treated against infections. In addition to the benefits for the health and well-being of animals and humans, the millions in foreign exchange saved on the import of antibiotics and chemotherapy must be taken into account.

[005] É importante considerar também a redução dos custos dos tratamentos terapêuticos nos animais, e porque não também dos humanos, promovendo uma economia que beneficia toda a cadeia produtiva e os consumidores, trazendo assim um grande benefício para a humanidade. [006] A Invenção aqui proposta e o seu método de obtenção possibilitam a preparação dos mais diversos e variados compostos antibacterianos associados ao PHMB, aumentando a atividade bactericida em até quatro vezes da dose padrão dos próprios antibacterianos. As vantagens são a grande redução de quantidades de medicamento e utilizados na terapia das infecçôes causadas por bactéria e a consequente redução do risco de resíduos de antibióticos nas carnes e ovos de animais tratados com medicamentos e consumidos pelos seres humanos. Também a drástica redução da poluição do solo onde toneladas de medicamentos são excretadas comas fezes dos animais em tratamentos contra as infecçôes. O consequente controle da resistência bacteriana aos medicamentos e o resgate dos antibacterianos e antibióticos, comprovadamente inativos versus as bactérias resistentes e que com o uso associado do PHMB readquirem a sua importância como opções para a terapia veterinária e humana. A influência direta na redução nos custos dos medicamentos e dos tratamentos, beneficiando a população. A redução de óbitos por infecçôes hospitalares causadas pelas chamadas Superbactérias (Infecçôes Hospitalares). [005] It is also important to consider the reduction of costs of therapeutic treatments in animals, and why not also in humans, promoting an economy that benefits the entire production chain and consumers, thus bringing a great benefit to humanity. [006] The invention proposed here and its method of obtaining it enable the preparation of the most diverse and varied antibacterial compounds associated with PHMB, increasing the bactericidal activity in up to four times the standard dose of the antibacterials themselves. The advantages are the great reduction in the quantities of medication used in the treatment of infections caused by bacteria and the consequent reduction in the risk of antibiotic residues in the meat and eggs of animals treated with medication and consumed by human beings. Also the drastic reduction of soil pollution where tons of medicines are excreted with the feces of animals in treatments against infections. The consequent control of bacterial resistance to drugs and the rescue of antibacterials and antibiotics, proven to be inactive versus resistant bacteria and which, with the associated use of PHMB, regain their importance as options for veterinary and human therapy. The direct influence on reducing the costs of medicines and treatments, benefiting the population. The reduction of deaths from hospital infections caused by the so-called Superbacteria (Hospital Infections).

ESTADO DE TÉCNICA TECHNICAL STATUS

[007] Existem alguns documentos de patente que descrevem usos e composições utilizando o composto Polihexametileno Biguanida (PHMB), ou Biguanida Polimérica, porém nenhum desses documentos antecipa o uso dessa substância como aditivo de antibacterianos e/ou antibióticos já conhecidos para uso na medicina humana e veterinária. As Biguanidas são utilizadas desde 1879 como desinfetantes em várias formulações, mas nunca foram utilizadas como medicamento e muito menos associadas aos antibacterianos ou antibióticos para reduzir ou anular a resistência bacteriana e aumentar a sua eficácia. Dentre esses documentos podem-se destacar os seguintes: [007] There are some patent documents that describe uses and compositions using the compound Polyhexamethylene Biguanide (PHMB), or Polymeric Biguanide, but none of these documents anticipate the use of this substance as an additive to antibacterials and/or antibiotics already known for use in human medicine and veterinary. Biguanides have been used since 1879 as disinfectants in various formulations, but they have never been used as a medicine, let alone associated with antibacterials or antibiotics to reduce or eliminate bacterial resistance and increase their effectiveness. Among these documents, the following can be highlighted:

[008] O documento de patente CN 109371698,[008] Patent document CN 109371698,

POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE HYDROCHLORIDE COMPOUND MICROENCAPSULA TED ANTIBACTERIAL FINISHING AGENT AND PREPARATION METHOD THEREOF, onde a invenção refere-se a um agente de acabamento antibacteriano micro-encapsulado composto de cloridrato de polihexametileno biguanida e um método de preparação do mesmo. O agente de acabamento antibacteriano compreende um material de núcleo e um material de casca; o material do núcleo compreende doridrato de poli- hexametileno-biguanida, íons de nanômetro de cobre, 3-metil-4-isopropilfenol, um dispersante, um agente emulsificante e um estabilizador; e o material do invólucro é um material adesivo biológico misto composto de um material adesivo biológico sintetizado e quitosana. O agente de acabamento antibacteriano possui alta eficiência, amplo espectro e resistência à lavagem de vários teddos e é alto em segurança, simples no processo de preparação e baixo custo; POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE HYDROCHLORIDE COMPOUND MICROENCAPSULA TED ANTIBACTERIAL FINISHING AGENT AND PREPARATION METHOD THEREOF, where the invention relates to an agent micro-encapsulated antibacterial finish made of polyhexamethylene biguanide hydrochloride and a method of preparation thereof. The antibacterial finishing agent comprises a core material and a shell material; the core material comprises polyhexamethylene biguanide hydrochloride, nanometer copper ions, 3-methyl-4-isopropylphenol, a dispersant, an emulsifying agent and a stabilizer; and the casing material is a mixed biological adhesive material composed of a synthesized biological adhesive material and chitosan. The antibacterial finishing agent has high efficiency, broad spectrum and wash resistance of various teddos and is high in safety, simple in preparation process and low cost;

[009] O documento de patente CN104186524, BACTERICIDAL COMPOSITION CONTAINING POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE OR SALT THEREOF, onde a invenção pertence ao campo da proteção de plantas e refere-se a uma composição contendo biguanida de poliexametileno ou sal de biguanida de polihexametileno. A composição contendo biguanida de poliexametileno ou sal da mesma compreende um ingrediente ativo A e um ingrediente ativo B, em que o ingrediente ativo A é poiiaxametileno biguanida ou sal da mesma, o ingrediente ativo B é etilina ou prodoraz ou sal prodoraz, razão do ingrediente ativo A para o ingrediente ativo B em partes em peso varia de 1:20 a 20: 1, e o sal de biguanida de poliexametileno é um de doridrato de poiiaxametileno biguanida, fosfato de poiiaxametileno biguanida e similares. A composição contendo bigheida de poliexametileno ou sal da mesma pode ser preparada em um agente de suspensão, grânulos dispersáveis em água, pó molhável, emulsão em água, micro-emulsão e uma solução aquosa, pode ser usada para prevenir e tratar várias doenças causadas por fungos, bactérias e vírus e pode ser espedalmente utilizado para prevenir e tratar a murcha de fusarium de melanda, o cancro bacteriano cítrico e a antracnose, a doença de bakanae de arroz, a doença do vírus da pimenta e similares; [009] Patent document CN104186524, BACTERICIDAL COMPOSITION CONTAINING POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE OR SALT THEREOF, where the invention belongs to the field of plant protection and refers to a composition containing polyexamethylene biguanide or polyhexamethylene biguanide salt. The composition containing polyexamethylene biguanide or salt thereof comprises active ingredient A and active ingredient B, wherein active ingredient A is polyexamethylene biguanide or salt thereof, active ingredient B is ethylin or prodoraz or prodoraz salt, ratio of ingredient active A to active ingredient B in parts by weight ranges from 1:20 to 20:1, and the polyexamethylene biguanide salt is one of polyexamethylene biguanide hydrochloride, polyexamethylene biguanide phosphate and the like. The composition containing polyexamethylene bigheida or salt thereof can be prepared in a suspending agent, water dispersible granules, wettable powder, water emulsion, microemulsion and an aqueous solution, can be used to prevent and treat various diseases caused by fungi, bacteria and viruses and can be used particularly to prevent and treat melanda fusarium wilt, citrus bacterial canker and anthracnose, rice bakanae disease, pepper virus disease and the like;

[010] O documento de patente NZ550288.A VETERINARY EAR WASH COMPOSITION WHICH COMPRISES A POLYMERIC BIGUANIDE SUCH AS POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE (PHMB), onde é divulgada uma composição farmacêutica ou veterinária para lavagem de ouvido compreendendo: (i) um agente quelante selecionado a partir de um ácido amino carboxílico e seus sais, (ii) um agente tampão selecionado de um aminopoliol e seus sais e (iii) pelo menos uma biguanida polimérica , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que a pelo menos uma biguanida polimérica está presente na composição em uma quantidade de 0,02% a 10% p / p, em que a biguanida polimérica é um composto de fórmula: X3- [Z-NH-C (= NH) -NH -C (= NH) -NH] nZ-X4 ou um seu tautômero em que Z está ausente ou um grupo de ponte divalente e cada Z pode ser o mesmo ou diferente em todo o polímero; n é pelo menos 3; e X3 e X4 são selecionados independentemente de -NH2, -NH-C (= NH) -NH-CN, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heterilil opdonalmente substituído e heteroaril opcionalmente substituído; ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo, em que um grupo alquil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril opcionalmente substituído é opcionalmente substituído com 1 a 5 grupos selecionados dentre OH, alcoxi, halo, amino, SH, alquiltio, C02H, C02alquil, CONH2 , CONH (alquil) ou CON (alquil) 2. Também é divulgado um método de tratamento ou prevenção de infecções do ouvido externo de um cão, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma composição como definido; [010] Patent document NZ550288.A VETERINARY EAR WASH COMPOSITION WHICH COMPRISES A POLYMERIC BIGUANIDE SUCH AS POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE (PHMB), where a pharmaceutical or veterinary composition for ear wash comprising: (i) a chelating agent selected from an amino carboxylic acid and its salts, (ii) a buffering agent selected from an aminopolyol and its salts and (iii) at least one polymeric biguanide , or a pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein the at least one polymeric biguanide is present in the composition in an amount of 0.02% to 10% w/w, wherein the polymeric biguanide is a compound of formula: X3-[Z-NH-C (=NH) -NH -C (=NH) -NH] nZ-X4 or a tautomer thereof wherein Z is absent or a divalent bridging group and each Z may be the same or different throughout the polymer; n is at least 3; and X3 and X4 are independently selected from -NH2, -NH-C (=NH) -NH-CN, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroylyl, and optionally substituted heteroaryl; or a pharmaceutically or veterinarily acceptable salt thereof, wherein an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl and heteroaryl group is optionally substituted with 1 to 5 groups selected from OH, alkoxy, halo, amino, SH, alkylthio, CO2H, CO2alkyl , CONH2 , CONH (alkyl) or CON (alkyl) 2. Also disclosed is a method of treating or preventing infections of the outer ear of a dog, which comprises administering an effective amount of a composition as defined;

[011] O documento de patente US6475976, ANTIBACTERIAL CLEANING[011] Patent document US6475976, ANTIBACTERIAL CLEANING

WIPE COMPRISING POLYHEXAMETHYLENE-4-BIGUANIDEWIPE COMPRISING POLYHEXAMETHYLENE-4-BIGUANIDE

HYDROCHLORIDE, sendo um Lenço de limpeza antibacteriano compreendendo um tecido não tecido em que o tecido não tecido é impregnado com uma composição de limpeza que fornece uma proteção antibacteriana duradoura de superfícies duras; HYDROCHLORIDE, being an antibacterial cleaning wipe comprising a non-woven fabric in which the non-woven fabric is impregnated with a cleaning composition that provides long-lasting antibacterial protection from hard surfaces;

[012] O documento de patente DE102004011293, MEDICAL PRODUCTS FOR INTERNAL OR EXTERNAL (E.G. WOUND ENCLOSURE) APPUCATIONS HAVE POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE (PHMB) AS A NON-SPECIFIC ANTIMICROBIAL COMPONENT IN THE SURFACE ZONE , que descreve um produto médico com acabamento antimicrobiano, especialmente na forma de uma camada na zona superficial, possui a biguanida de poli-hexametileno (PHMB) como componente antimicrobiano não específico. Uma reivindicação independente também está incluída para a fabricação do produto (1) pulverizando-o ou mergulhando-o em um solvente contendo pelo menos o PHMB, sendo o solvente água e/ou um solvente orgânico que é um álcool (especialmente isopropanol), um cetona (especialmente acetona) ou um solvente aromático (espedalmente tolueno ou xileno); e (2) secagem do produto; [012] Patent document DE102004011293, MEDICAL PRODUCTS FOR INTERNAL OR EXTERNAL (EG WOUND ENCLOSURE) APPUCATIONS HAVE POLYHEXAMETHYLENEBIGUANIDE (PHMB) AS A NON-SPECIFIC ANTIMICROBIAL COMPONENT IN THE SURFACE ZONE, which describes a medical product, especially in antimicrobial form in a layer on the surface, has polyhexamethylene biguanide (PHMB) as a non-specific antimicrobial component. An independent claim is also included for the manufacture of the product (1) by spraying or dipping it in a solvent containing at least the PHMB, the solvent being water and/or an organic solvent which is an alcohol (especially isopropanol), a ketone (especially acetone) or an aromatic solvent (especially toluene or xylene); and (2) drying the product;

[013] O documento de patente CN 108498375, POLYHEXAMETHYLENE GUANIDINE/BIGUANIDE HYDROCHLORIDE PRIVATE TREATMENT SOLUTION AND PREPARATION METHOD THEREOF, onde a invenção descreve uma solução de tratamento privado de poliexametileno guanidina / cloridrato de biguanida e um método de preparação da mesma; a solução de tratamento particular de polhexametileno guanidina / cloridrato de biguanida contém os componentes em massa: 1-20 partes de um espessante catiônico, 10-200 partes de um emulsificante, 10-20 partes de um agente hidratante, 5-15 partes de poliexametileno guanidina / biguanida cloridrato, 40-60 partes de um agente espumante e 400-700 partes de água desionizada. A solução de tratamento particular é preparada a partir do espessante catiônico, do emulsificante, do agente hidratante, do polihexametileno guanidina / cloridrato de biguanida e do agente espumante; outras bactérias podem ser efetivamente inibidas pelo polihexametileno guanidina/cloridrato de biguanida, e uma área privada do corpo humano é mantida limpa; o espessador catiônico possui boa biocompatibilidade, bacteriostase e plasticidade, e pode promover a cicatrização de feridas e a regeneração de tecidos. O produto preparado tem efeitos bacteriostáticos e bactericidas em bactérias nocivas, desempenha um papel na proteção de probióticos, não contém antibióticos, bactericidas e conservantes e não pode produzir resistência aos medicamentos após a solução de tratamento ser usada no corpo humano; [013] Patent document CN 108498375, POLYHEXAMETHYLENE GUANIDINE/BIGUANIDE HYDROCHLORIDE PRIVATE TREATMENT SOLUTION AND PREPARATION METHOD THEREOF, where the invention describes a private treatment solution of polyexamethylene guanidine / biguanide hydrochloride and a method of preparation thereof; the polhexamethylene guanidine / biguanide hydrochloride particular treatment solution contains the bulk components: 1-20 parts of a cationic thickener, 10-200 parts of an emulsifier, 10-20 parts of a moisturizing agent, 5-15 parts of polyexamethylene guanidine/biguanide hydrochloride, 40-60 parts of a foaming agent and 400-700 parts of deionized water. The particular treatment solution is prepared from the cationic thickener, the emulsifier, the moisturizing agent, the polyhexamethylene guanidine / biguanide hydrochloride and the foaming agent; other bacteria can be effectively inhibited by polyhexamethylene guanidine/biguanide hydrochloride, and a private area of the human body is kept clean; the cationic thickener has good biocompatibility, bacteriostasis and plasticity, and can promote wound healing and tissue regeneration. The prepared product has bacteriostatic and bactericidal effects on harmful bacteria, plays a role in protecting probiotics, does not contain antibiotics, bactericides and preservatives, and cannot produce drug resistance after the treatment solution is used on the human body;

[014] O documento de patente PI 0705435-1, PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE DENTIFRÍCIO PARA PACIENTES LANTADOS, que descreve um processo para obtenção de dentifrício para pacientes implantados, compreendido por um dentifrício com ação de limpeza/desinfecção e ação específica para proteção e restauração da gengiva traumatizada pela situação clínica pós-implante. Mais especificamente, o produto contém um sistema composto por uma biguanida catiônica, a polihexametileno biguanida, com ação anti-séptica; duas betai nas (cocoamidopropilbetaína e trímetilglicina - sinérgicos, protetores da membrana celular); um silanol com ação antiinflamatória e regeneradora celular) e um agente específico para maior limpeza. Esse sistema promove a anti-sepsia e regeneração tecidual. Tudo isso incorporado em uma base sílica, com abrasivo suave e tensoativo de baixo poder de irritação. [014] Patent document PI 0705435-1, PROCESS FOR OBTAINING TOOTHPASTE FOR LUNGED PATIENTS, which describes a process for obtaining toothpaste for implanted patients, comprised of a toothpaste with cleaning/disinfection action and specific action to protect and restore the gingiva traumatized by the post-implant clinical situation. More specifically, the product contains a system composed of a cationic biguanide, polyhexamethylene biguanide, with antiseptic action; two betaines (cocoamidopropylbetaine and trimethylglycine - synergistic, cell membrane protectors); a silanol with anti-inflammatory and cell regenerating action) and a specific agent for greater cleaning. This system promotes antisepsis and tissue regeneration. All this incorporated in a silica base, with a mild abrasive and a low irritating surfactant.

[015] O documento de patente PI 9405653-6, SOLUÇÃO OFTÁLMICA, SOLUÇÃO AQUOSA PARA TRATAMENTO DE LENTES DE CONTATO E USO DE UMA SOLUÇÃO OFTÁLMICA, descreve uma solução aquosa para tratamento de lentes de contato, método para tratar lentes de contato e método para preservar uma solução oftálmica, compreendendo: (a) clorohexidina ou um sal solúvel em água do mesmo; e (b) polihexametileno biguanida ou um sal solúvel em água do mesmo; [015] Patent document PI 9405653-6, OPHTHALMIC SOLUTION, AQUEOUS SOLUTION FOR THE TREATMENT OF CONTACT LENSES AND USE OF AN OPHTHALMIC SOLUTION, describes an aqueous solution for the treatment of contact lenses, method for treating contact lenses and method for preserving an ophthalmic solution, comprising: (a) chlorhexidine or a water-soluble salt thereof; and (b) polyhexamethylene biguanide or a water soluble salt thereof;

[016] O documento de patente PI 0519194-7, ESPUMAS DE POLIURETANO RESISTENTES A INFECÇÕES, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E USO EM CURATIVOS ANTI-SÉPTICOS, descreve um processo para sua preparação e uso em curativos anti-sépticos. a presente invenção descreve espumas de poliuretano hidrófilas microbicidas providas de polihexametileno biguanida (phmb) e/ou seu hidrocloreto bem como um superabsorvedor, curativos preparados a partir das mesmas e processo para preparação das espumas de poliuretano terapeuticamente ativas e curativos preparados a partir do mesmo; [016] Patent document PI 0519194-7, POLYURETHANE FOAM RESISTANT TO INFECTIONS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USE IN ANTISEPTIC DRESSINGS, describes a process for its preparation and use in antiseptic dressings. the present invention describes microbicide hydrophilic polyurethane foams provided with polyhexamethylene biguanide (phmb) and/or its hydrochloride as well as a superabsorber, dressings prepared therefrom and a process for preparing therapeutically active polyurethane foams and dressings prepared therefrom;

[017] O documento de patente PI 112016000345-4, COMPOSIÇÃO OCULAR E KITS DO MESMO, consistindo essencialmente de água purificada, laurato de sorbitano peg-80, tridecil éter sulfato de sódio, distearato de peg-150, lauroanfoacetato de sódio, cocamidopropil hidroxisultaina, carboxilato laurato de sódio 13, cloreto de sódio, cocopoliamina de peg-15, polihexametileno biguanida, sorbato de potássio, 1,2 hexanediol e caprilil glicol. a composição pode ser aplicada em uma compressa de tecido para uso como um limpador de pálpebra, cuja compressa de tecido é pré-umedecida com a composição e embalada para uso. a composição também pode ser utilizada em um kit de tratamento da pálpebra para uma terapia de combinação conveniente a fim de melhorar a higiene geral da pálpebra e terapia adjuvante da pálpebra; [017] Patent document PI 112016000345-4, EYE COMPOSITION AND KITS THEREOF, consisting essentially of purified water, peg-80 sorbitan laurate, sodium tridecyl ether sulfate, peg-150 distearate, sodium lauroamphoacetate, cocamidopropyl hydroxysultaine , 13 sodium laurate carboxylate, sodium chloride, peg-15 cocopolyamine, polyhexamethylene biguanide, potassium sorbate, 1,2 hexanediol and caprylyl glycol. the composition can be applied to a cloth swab for use as a hair cleanser. eyelid, whose fabric swab is pre-moistened with the composition and packaged for use. the composition can also be used in an eyelid treatment kit for convenient combination therapy to improve overall eyelid hygiene and eyelid adjuvant therapy;

[018] O documento de patente PI 0007519-1, DESINFETANTE E LIMPADOR DE AÇÃO RÁPIDA, sendo uma composição biocida e de limpeza em forma líquida contendo um solvente, uma biguanida polimérica, um único sal de amónio quaternário, um sequestrante, e pelo menos um tensoativo. a composição contém o solvente que indui água, a biguanida polimérica que inclui um cloridrato de polihexametileno biguanida, o sal de amónio quaternário que inclui um cloreto de didedldimetil amónio, o sequestrante que indui um agente aminoácido de quelação selecionado a partir do grupo consistindo de: áddo etileno diaminotetracético, áddo nitrilotriacético, áddo etileno diaminotetracético tetrasódico, ou misturas deles provenientes, o tensoativo induindo um tensoativo não iônico e um tensoativo anfótero; e [019] O documento de patente PI 0315428-9, CURATIVO MÉDICO CONTENDO AGENTE ANTIMICROBIAL, onde a presente invenção revela um curativo médico contendo um agente antimicrobial. O curativo médico compreende um teddo em camadas que compreende uma camada interna de material substandalmente hidrofílico, uma camada externa de material substandalmente hidrofóbico e um agente antimicrobial em ambos os lados da camada interna. O agente antimicrobial pode ser impregnado de modo liberável no teddo e revestido no dito teddo ou em uma combinação do mesmo. O agente antimicrobial pode ser uma biguanida, tal como polihexametileno biguanida (phmb). O material da camada interna do teddo pode ser substandalmente uma fibra de celulose, preferivelmente e substandalmente o rayon, e o material da camada externa do teddo, pode ser substandalmente poliéster, por exemplo, uma combinação da fibra de pdiéster da dasse da matriz têxtil e da fibra de poliéster da classe binder amorfa, o teddo é preferivelmente tratado com uma solução aquosa surfactante e phmb para ter aproximadamente 1500 a 3500 ppm da phmb extraída. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [018] Patent document PI 0007519-1, FAST-ACTING DISINFECTANT AND CLEANER, being a biocide and cleaning composition in liquid form containing a solvent, a polymeric biguanide, a single quaternary ammonium salt, a sequestrant, and at least a surfactant. the composition contains the water-inducing solvent, the polymeric biguanide which includes a polyhexamethylene biguanide hydrochloride, the quaternary ammonium salt which includes a didedldimethyl ammonium chloride, the sequestrant which induces an amino acid chelating agent selected from the group consisting of: ethylene diamine tetraacetic add, nitrilotriacetic add, tetrasodium ethylene diamine tetraacetic add, or mixtures thereof, the surfactant inducing a nonionic surfactant and an amphoteric surfactant; and [019] Patent document PI 0315428-9, MEDICAL DRESSING CONTAINING ANTIMICROBIAL AGENT, where the present invention discloses a medical dressing containing an antimicrobial agent. The medical dressing comprises a layered cloth comprising an inner layer of substantially hydrophilic material, an outer layer of substantially hydrophobic material and an antimicrobial agent on both sides of the inner layer. The antimicrobial agent can be releasably impregnated onto the tile and coated on the tile or a combination thereof. The antimicrobial agent can be a biguanide, such as polyhexamethylene biguanide (phmb). The material of the inner lining layer may be substantially a cellulose fiber, preferably substantially rayon, and the material of the outer layer of the cloth may be substantially polyester, e.g. a combination of polyester fiber from the textile matrix dose and of the amorphous binder grade polyester fiber, the teddo is preferably treated with an aqueous surfactant and phmb solution to have approximately 1500 to 3500 ppm of the extracted phmb. DESCRIPTION OF THE FIGURES

[020] A seguir faz-se referência às Figuras que acompanham este relatório descritivo, para melhor entendimento e ilustração do mesmo, onde se vê: [020] The following reference is made to the Figures that accompany this descriptive report, for a better understanding and illustration of it, where it is seen:

[021] A Figura 1 mostra um esquema da molécula do composto Polihexametileno Biguanida (PHMB) mais conhecido como Biguanida Polimérica, como a forma mais conhecida no mercado. [021] Figure 1 shows a schematic of the molecule of the compound Polyhexamethylene Biguanide (PHMB) better known as Polymeric Biguanide, as the best known form on the market.

[022] A Figura 2 mostra um esquema do mecanismo de ação do composto Polihexametileno Biguanida (PHMB) ou Biguanida Polimérica. Onde: (a) mostra a membrana citoplasmática conforme modelo do “mosaico fluido” estabilizado por íons de Ca e a mistura de fosfolipídeos; (b) mostra o PHMB sobre a superfície de cátions, ligada aos fosfolipídeos, causando mudança na estrutura; (c) mostra o PHMB que induz a separação da camada de fosfolipídeos, efeitos concentrados na área da proteína integral; causa aumentos da permeabilidade da membrana, fluxo de K+e perda da função da membrana ; (d) mostra um esquema da ruptura extensiva da membrana citoplasmática com vazamento dos componentes macromoleculares e precipitação do conteúdo celular. [022] Figure 2 shows a scheme of the mechanism of action of the compound Polyhexamethylene Biguanide (PHMB) or Polymeric Biguanide. Where: (a) it shows the cytoplasmic membrane according to the “fluid mosaic” model stabilized by Ca ions and the mixture of phospholipids; (b) shows the PHMB on the surface of cations, bound to phospholipids, causing a change in structure; (c) shows the PHMB that induces phospholipid layer separation, effects concentrated in the whole protein area; causes increases in membrane permeability, K+ flux, and loss of membrane function; (d) shows a schematic of extensive disruption of the cytoplasmic membrane with leakage of macromolecular components and precipitation of cell contents.

[023] A Figura 3 mostra uma imagem de como o PHMB atua sobre a bactéria destruindo-a numa ação embasada em cargas eletrostáticas antagónicas. Demonstração de Atividade antimicrobiana por ensaio “IN VITRO” para o antibiótico Evanflox-50 (Ciprofloxadna a 50%) e o aditivo IPEL BHD 255 (Biguanida polimérica a 20% PHMB) contra Salmonellacholeraesuis ATCC 10708. Testes “IN VITRO” executados no laboratório da Fundação André Tosello de Campinas-SP-BR. Que comprova a ação sinérgica obtida com a associação de ambos, destacando as fases de evolução até a neutralização; onde se vê: (a) camadas superficiais da bactérias em estado normal; (b) PHMB aderindo à superfície da bactéria; (c) PHMB iniciando a interação eletrostática na camada superficial de bactéria; (d) PHMB interagindo com a camada superficial de bactéria após a ação eletrostática; (e) neutralização da camada superficial da bactéria; (f) PHMB agindo na camada seguinte à camada superficial da bactéria em sequencia à neutralização da primeira camada; (g) PHMB agindo na camada seguinte à segunda camada da bactéria em sequenda à neutralização anterior; (h) PH MB agindo sucessivamente camada após camada da bactérias; e 0) neutralização total da ação da bactéria. DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO: [023] Figure 3 shows an image of how the PHMB acts on the bacteria by destroying it in an action based on antagonistic electrostatic charges. Demonstration of Antimicrobial Activity by “IN VITRO” assay for the antibiotic Evanflox-50 (50% Ciprofloxadne) and the additive IPEL BHD 255 (20% Polymeric Biguanide PHMB) against Salmonellacholeraesuis ATCC 10708. “IN VITRO” tests performed in the laboratory of the André Tosello Foundation of Campinas-SP-BR. That proves the synergistic action obtained with the association of both, highlighting the phases of evolution until neutralization; where you see: (a) superficial layers of bacteria in a normal state; (b) PHMB adhering to the surface of the bacteria; (c) PHMB initiating electrostatic interaction in the surface layer of bacteria; (d) PHMB interacting with the surface layer of bacteria after electrostatic action; (e) neutralization of the surface layer of the bacteria; (f) PHMB acting on the layer following the surface layer of the bacteria following the neutralization of the first layer; (g) PHMB acting on the layer following the second layer of the bacteria in following the previous neutralization; (h) PH MB acting successively layer after layer of bacteria; and 0) total neutralization of the bacteria's action. GENERAL DESCRIPTION OF THE INVENTION:

[024] A composição de associação antibacteriana redutora da resistência das bactérias e método de obtenção, objeto da presente invenção, consiste no uso como aditivo de Polihexametileno Biguanida (PHMB), cuja formula molecular é (C_eH₁₇N₅)n, que associado aos antibacterianos e/ou antibióticos explicita uma ação sinérgica aumentando a eficácia de ambos. Esta substância é um polímero mais comumente utilizado como desinfetante e anti-séptico, o qual apresenta as propriedades físico-químicas de: alta solubilidade em água, baixa volatilidade, baixa corrosividade, PH neutro, ausência de sabor e cor, boa estabilidade térmica, boa adsorção gastrointestinal (facilidade para uso oral), baixa toxicidade em mamíferos e meio ambiente, e com uma característica especial de amplo espectro de atuação sobre bactérias Gram-negativas, Gram- positivas, vírus, fungos e microrganismos resistentes aos antibióticos. [024] The composition of antibacterial association reducing the resistance of bacteria and method of obtaining, object of the present invention, consists in the use as an additive of Polyhexamethylene Biguanide (PHMB), whose molecular formula is (C _and H ₁₇ N ₅ )n, which associated with antibacterials and/or antibiotics shows a synergistic action increasing the effectiveness of both. This substance is a polymer most commonly used as a disinfectant and antiseptic, which has the physicochemical properties of: high water solubility, low volatility, low corrosivity, neutral pH, lack of flavor and color, good thermal stability, good gastrointestinal adsorption (easy for oral use), low toxicity in mammals and the environment, and with a special feature of broad spectrum action on Gram-negative, Gram-positive bacteria, viruses, fungi and antibiotic-resistant microorganisms.

[025] As vantagens de utilizar o Polihexametileno Biguanida (PHMB), associada aos antibacterianos e/ou antibióticos são: O aumento da ação antibacteriana e de amplo espectro, associada à facilidade de manejo para os tratamentos por via oral, a baixa toxicidade, a facilidade de manuseio sem risco para os operadores, assim como o mecanismo de ação diferenciado sobre bactérias permite a associação com qualquer antimicrobianos e/ou antibióticos em geral. [025] The advantages of using Polyhexamethylene Biguanide (PHMB), associated with antibacterials and/or antibiotics are: Increased antibacterial and broad-spectrum action, associated with ease of handling for oral treatments, low toxicity, ease of handling without risk for operators, as well as the differentiated mechanism of action on bacteria allows the association with any antimicrobials and/or antibiotics in general.

[026] A composição de associação antibacteriana redutora da resistência das bactérias e método de obtenção, objeto da presente invenção, é um composto compreendendo um aditivo a base de Polihexametileno Biguanida (PHMB), que associado aos antimicrobianos e/ou antibióticos em geral, explicita o mecanismo de ação que anula a proteção das bactérias aos medicamentos, permitindo aos medicamentos agirem normalmente. [026] The composition of antibacterial association reducing the resistance of bacteria and method of obtaining, object of the present invention, is a compound comprising an additive based on Polyhexamethylene Biguanide (PHMB), which associated with antimicrobials and/or antibiotics in general, explains the mechanism of action that nullifies the protection of bacteria to drugs, allowing drugs to act normally.

[027] Este mecanismo, próprio das Biguanidas, que são polímeros de cargas positivas sequenciais, que reagem com as cargas negativas dos fosfolipídeos, constituintes da membrana celular externa, protetora das bactérias, levando a ruptura da mesma e consequente saída do Citoplasma com a perda de todo seu material com capacidade de mutação e replicação e ao mesmo tempo, quando associado aos antibacterianos, aumenta a atividade de ambos. Esta ação é bactericida e de efeito sinérgico. [027] This mechanism, typical of Biguanides, which are sequentially positively charged polymers, which react with the negative charges of phospholipids, constituents of the outer cell membrane, protective of bacteria, leading to its rupture and consequent release of the Cytoplasm with loss at all its material with the ability to mutate and replicate and at the same time, when associated with antibacterials, increases the activity of both. This action is bactericidal and synergistic.

[028] Assim, o composto aqui proposto, possui uma propriedade bactericida que começa com uma rápida atração do PHMB catiônico na superfície bacteriana negativamente carregada provocando uma falha no mecanismo de defesa da célula bacteriana e a ruptura da parede celular. O PHMB é atraído para a membrana citoplasmática onde causa a perda de substâncias de baixo peso molecular, tais como íons de Potássio, Cálcio e a inibição de enzimas responsáveis pela união da membrana, tais como o ATPase. A grande ruptura subsequente da membrana citoplasmática pode então levar a perda de substâncias macromoleculares como os nucleotídeos e a precipitação de substâncias celulares. Dessa forma destruindo as bactérias e impedindo sua proliferação. Este efeito é multiplicado até quatro vezes quando o PHMB é associado aos antibacterianos. Este efeito é denominado de Sinergismo e está comprovado no “Ensaio de Atividade antimicrobiana para o antibiótico Evanflox-50 (Ciprofloxacina a 50%)” associado ao aditivo IPEL BHD-255 (biguanida polimérica a20%) contra a Bactéria Salmonella cholerasuis ATCC- 10708. Ensaio este realizado no laboratório do Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas da UNICAMP. O ensaio mostra a atividade dos dois elementos em separados e a atividade de uma blenda dos dois. [028] Thus, the compound proposed here has a bactericidal property that begins with a rapid attraction of the cationic PHMB on the negatively charged bacterial surface causing a failure in the bacterial cell defense mechanism and the rupture of the cell wall. PHMB is attracted to the cytoplasmic membrane where it causes the loss of low molecular weight substances, such as Potassium and Calcium ions, and the inhibition of enzymes responsible for membrane binding, such as ATPase. The subsequent large disruption of the cytoplasmic membrane can then lead to the loss of macromolecular substances such as nucleotides and the precipitation of cellular substances. Thus destroying bacteria and preventing their proliferation. This effect is multiplied up to four times when PHMB is combined with antibacterials. This effect is called Synergism and is proven in the “Antimicrobial Activity Assay for the antibiotic Evanflox-50 (50% Ciprofloxacin)” associated with the additive IPEL BHD-255 (20%) polymeric biguanide against the bacteria Salmonella cholerasuis ATCC-10708. This essay was carried out in the laboratory of the Pluridisciplinary Center for Chemical, Biological and Agricultural Research at UNICAMP. The essay shows the activity of the two elements separately and the activity of a blend of the two.

[029] O composto Polihexametileno Biguanida (PHMB) mais conhecido como Biguanida Polimérica, não é tóxico sobre tecidos vivos, é altamente solúvel em água, é Isento de odor, cor e sabor e não teratogênico (Teste de Ames negativo), é muito ativo em baixas doses, possui baixa toxicidade sistémica, (comprovada em frangos de corte), é adsorvido pelo trato gastrointestinal e de eliminação rápida e completa pela urina. [029] The compound Polyhexamethylene Biguanide (PHMB) better known as Polymeric Biguanide, is not toxic on living tissue, is highly soluble in water, is free of odor, color and taste and non-teratogenic (Ames test negative), is very active in low doses, it has low systemic toxicity (proven in broilers), is adsorbed by the gastrointestinal tract and is rapidly and completely eliminated in the urine.

DESCRIÇÃO DETALHADA E FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO: DETAILED DESCRIPTION AND MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION:

[030] A composição denominada , associação antibacteríana redutora da resistência das bactérias e método de obtenção, objeto da presente invenção, trata do uso concomitante de Biguanida polimérica PHMB a 20%, utilizada em proporção na dose básica de 20 ppm, em associação com antibióticos e/ou antibacterianos, estes na dose recomendada pelos fabricantes. Os antibióticos e/ou antibacterianos utilizados podem ser qualquer um indicado na medicina humana e veterinária para as diversas infecções bacterianas e aprovados pelos órgãos competentes como a ANVISA e MAPA. A dosagem dos antibióticos e/ou antibacterianos utilizados em associação com o PHMB é determinada pela aplicação objetiva obtida de acordo com o antibiograma do agente causal da doença a ser combatida, entretanto pode-se estabelecer a dose ideal da associação por antecipação, para cada bactéria. O uso das diversas associações possíveis deve ser feito com a preparação de soluções aquosas para administração via oral tanto para uso veterinário como para uso humano. [031] A Biguanida polimérica PHMB (Polihexametileno Biguanida) pode ser encontrada no mercado facilmente em solução a 20% para ser utilizada como matéria prima para formulações de desinfetantes, sendo disponibilizada em larga escala no Brasil, pela IPEL e ArchQuimica. Este composto quando usado em associação aos antibacterianos e/ou antibióticos no tratamento das infecções causadas por bactérias em animais, reduz drasticamente o MIC (Concentração Mínima Inibitória). A redução do MIC chega até 4 vezes ou mais .dependendo do antibacteriano usado e da bactéria desafiada. Nos testes "IΝ VITRO” os antibacterianos e a Biguanida polimérica individualmente não têm o mesmo resultado em comparação aos obtidos quando usados em associação. [030] The composition called , antibacterial association reducing the resistance of bacteria and method of obtaining, object of the present invention, deals with the concomitant use of polymeric biguanide PHMB at 20%, used in proportion in the basic dose of 20 ppm, in association with antibiotics and/or antibacterials, these in the dose recommended by the manufacturers. The antibiotics and/or antibacterials used can be any one indicated in human and veterinary medicine for the various bacterial infections and approved by Organs competent bodies such as ANVISA and MAPA. The dosage of antibiotics and/or antibacterials used in association with PHMB is determined by the objective application obtained according to the antibiogram of the causal agent of the disease to be fought, however, the ideal dose of the association can be established in advance for each bacteria . The use of the various possible combinations should be made with the preparation of aqueous solutions for oral administration for both veterinary and human use. [031] Polymeric Biguanide PHMB (Polyhexamethylene Biguanide) can be found in the market easily in 20% solution to be used as raw material for disinfectant formulations, being available in large scale in Brazil, by IPEL and ArchQuimica. This compound when used in association with antibacterials and/or antibiotics in the treatment of infections caused by bacteria in animals, dramatically reduces the MIC (Minimum Inhibitory Concentration). The MIC reduction is up to 4 times or more depending on the antibacterial used and the bacteria challenged. In the "IΝ VITRO" tests, the antibacterials and polymeric biguanide individually do not have the same result compared to those obtained when used in combination.

[032] A composição aqui descrita e seu método de obtenção é o resultado de muitas pesquisas para encontrar uma forma de revitalizar os medicamentos existentes que não fosse um novo antibiótico e sim uma substancia que conseguisse anular a proteção criada pelas bactérias para se proteger da ação dos próprios medicamentos em uso, fragilizando a sua resistência. . [032] The composition described here and its method of obtaining it is the result of much research to find a way to revitalize existing drugs that was not a new antibiotic but a substance that could nullify the protection created by the bacteria to protect itself from the action of the medications in use, weakening their resistance. .

[033] De fato uma substancia para ser utilizada como medicamento deve ter características especificas. Possuir Baixa ou nenhuma toxicidade na dose utilizada para os animais e humanos; ser solúvel em água para ser consumida juntamente com os medicamentos no tratamento por via oral e adsorvida pelo trato gastrointestinal (Ação sistémica); ser isenta de sabor e odor; ser muito ativa contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, em baixa doses; possuir nenhuma toxicidade sistémica; eliminada por completo pela urina; deve ter viabilidade económica para ser compatível com custos de tratamentos tanto dos animais como dos seres humanos. Estas características foram encontradas nas Biguanida poiimérica, fato que ensejou os testes ΊΝ VITRO” que confirmaram a ação sinérgica com os antibacterianos versus as bactérias patogênicas. [033] In fact a substance to be used as a medicine must have specific characteristics. Have low or no toxicity in the dose used for animals and humans; be soluble in water to be consumed along with drugs in oral treatment and adsorbed by the gastrointestinal tract (Systemic action); be free of taste and odor; be very active against Gram-negative and Gram-positive bacteria at low doses; have no systemic toxicity; eliminated completely in the urine; it must be economically viable to be compatible with treatment costs for both animals and humans. These characteristics were found in Polymeric Biguanide, a fact that gave rise to the 'VITRO' tests, which confirmed the synergistic action with antibacterials versus pathogenic bacteria.

[034] A Figura 3 mostra a ação do composto PHMB atacando bactérias Gram- negativas, que tem uma camada extra de membrana, externa a parede celular. PHMB ataca a célula, ligando-se à membrana: sendo que o PHMB é uma molécula carregada positivamente, ao passo que a parede celular é carregada negativamente. Agindo como um imã o PHMB atrai fragmentos da célula. Em primeiro lugar a membrana externa, em seguida PHMB viaja através da camada de peptidoglicanos, como a água através de um filtro, para atrair a membrana interna. A parede celular começa a “ceder” e suas camadas de proteção são "lascadas”, fazendo com que o citoplasma vaze e a célula entre em colapso deixando para trás apenas um esqueleto. Esta rápida destruição eletrostática ocorre da mesma forma com bactérias Gram-positivas que não tem uma membrana exterior. O PHMB atrai, liga-se e aniquila. [034] Figure 3 shows the action of the PHMB compound attacking Gram-negative bacteria, which has an extra layer of membrane, outside the cell wall. PHMB attacks the cell, binding to the membrane: PHMB being a positively charged molecule, while the cell wall is negatively charged. Acting like a magnet, the PHMB attracts cell fragments. First the outer membrane, then PHMB travels through the peptidoglycan layer, like water through a filter, to attract the inner membrane. The cell wall begins to "sag" and its protective layers are "splintered", causing the cytoplasm to leak and the cell to collapse leaving behind only a skeleton. This rapid electrostatic destruction occurs in the same way with Gram-positive bacteria that doesn't have an outer membrane. PHMB attracts, binds and annihilates.

[035] A tecnologia que reduz a resistência bacteriana, objeto desta invenção, consiste nas associações possíveis do PHMB com medicamentos diversos cujo interesse e responsabilidade é das empresas fabricantes de produtos veterinários e/ou humanos que deverão formular os novos produtos conforme as leis vigentes e registrá-los no MAPA ou na ANVISA , Somente depois de devidamente registrados poderão ser comercializados e usados. [035] The technology that reduces bacterial resistance, object of this invention, consists of the possible associations of the PHMB with various drugs whose interest and responsibility is of the manufacturers of veterinary and/or human products that must formulate the new products in accordance with current laws and register them at MAPA or at ANVISA. Only after duly registered can they be sold and used.

[036] Assim, a composição anti bacteriana redutora da resistência das bactérias, trata-se de uma composição de uma solução de Biguanida poiimérica PHMB a 20%, ou utilizada em proporção de na dose de 20 ppm em mistura, em associação com antibióticos e/ou bactericidas na dose especifica mínima para a aplicação objetiva desejada MIC, sendo uma composição em solução para administração via oral para uso veterinário ou humano. Onde os antibióticos e/ou bactericidas poderem ser: a penicilina para doenças respiratórias, a ciprofloxacina para doenças urinarias, a sulfa+trimetropim para doenças entéricas, com as especificações conhecidas de cada aplicação e utilização indicadas a cada caso, e ainda poderem ser quaisquer antibióticos e/ou bactericidas já conhecido adequados a cada doença ou bateria a ser combatida. Onde a dosagem dos antibióticos e/ou bactericidas ser determinada pela aplicação objetiva obtida de acordo com o antibiograma da doença a ser combatida, ou através do antibacteriano da bactéria ou da doença a ser combatida. [036] Thus, the antibacterial composition that reduces the resistance of bacteria, it is a composition of a solution of polymeric biguanide PHMB at 20%, or used in a proportion of at a dose of 20 ppm in mixture, in association with antibiotics and /or bactericides in the minimum specific dose for the desired objective application MIC, being a solution composition for oral administration for veterinary or human use. Where antibiotics and/or bactericides could be: penicillin for diseases respiratory diseases, ciprofloxacin for urinary diseases, sulfa+trimethoprim for enteric diseases, with the known specifications of each application and use indicated in each case, and can also be any antibiotics and/or bactericides already known suitable for each disease or battery to be fought. Where the dosage of antibiotics and/or bactericides is determined by the objective application obtained according to the antibiogram of the disease to be fought, or through the antibacterial of the bacteria or disease to be fought.

[037] A composição antibacteriana redutora da resistência das bactérias, consiste na mistura por agitação até diluição de 50 a 250 rpm, à temperatura ambiente da solução a 20% de Biguanida polimérica PHMB (Polihexametileno Biguanida) em solução, com antibacterianos e/ou antibióticos na proporção determinada pelo MIC (Concentração Mínima Inibitória) para cada doença a ser combatida. [037] The antibacterial composition that reduces the resistance of bacteria, consists of mixing by stirring until dilution of 50 to 250 rpm, at room temperature, of the 20% solution of polymeric biguanide PHMB (Polyhexamethylene Biguanide) in solution, with antibacterials and/or antibiotics in the proportion determined by the MIC (Minimum Inhibitory Concentration) for each disease to be fought.

EXEMPLO 1 EXAMPLE 1

[038] Na área de interesse veterinário o PHMB foi testado pela primeira vez em Frangos de corte em 1996 na Escola de veterinária da Universidade Federal de Goiás por uma equipe liderada pelo Médico Veterinário Albenones José de Mesquita. A finalidade da pesquisa foi avaliar o efeito da qualidade da água tratada com PHMB em comparação com água clorada, sobre o desempenho de frangos de corte, assim como verificar o estado sanitários destes frangos. Os resultados obtidos no experimento mostram que não houve influencia do tratamento no consumo de ração, ganho de peso e peso médio das aves, concluindo com ganho de peso aos 42dias de kg 1.899 e conversão alimentar de 2,18 dos frangos tratados com água e PHMB e kg 1.828,8 e conversão alimentar de 2,35 com água clorada.O trabalho completo pode ser encontrado na Internet sob o titulo: Efeito do Tratamento da Água de bebida com Biguanida Polimérica (Vantodl IB) sobre o desempenho e Sanidade de Frangos de Corte, e como: Atividade antibacteriana e quantificação de cloridrato de PHMB em musculares e vísceras de frangos EXEMPLO 2 [038] In the area of veterinary interest, the PHMB was tested for the first time in broiler chickens in 1996 at the Veterinary School of the Federal University of Goiás by a team led by the Veterinary Doctor Albenones José de Mesquita. The purpose of the research was to evaluate the effect of the quality of water treated with PHMB compared to chlorinated water, on the performance of broiler chickens, as well as to verify the health status of these chickens. The results obtained in the experiment show that there was no influence of the treatment on feed intake, weight gain and average weight of birds, concluding with weight gain at 42 days of 1,899 kg and feed conversion of 2.18 of chickens treated with water and PHMB and 1,828.8 kg and feed conversion of 2.35 with chlorinated water. The complete work can be found on the Internet under the title: Effect of Drinking Water Treatment with Polymeric Biguanide (Vantodl IB) on the Performance and Health of Chickens Cutting, and how: Antibacterial activity and quantification of PHMB hydrochloride in chicken muscle and viscera EXAMPLE 2

[039] Como exemplo de determinação da dosagem de antibacteriano a ser utilizada para uma determinada doença, foi realizado o ensaio de Atividade antimicrobiana para o antibiótico Evanflox-50 (Ciprofloxacina a 50%) e o aditivo IPEL BHD 255 (Biguanida polimérica a 20% PHMB) contra Salmonellacholeraesuis ATCC 10708. [039] As an example of determining the dosage of antibacterial to be used for a given disease, the Antimicrobial Activity test was performed for the antibiotic Evanflox-50 (50% Ciprofloxacin) and the additive IPEL BHD 255 (Polymeric Biguanide 20% PHMB) against Salmonellacholeraesuis ATCC 10708.

[040] O teste de atividade antimicrobiana por microdiluição (MIC) foi realizado com o antibiótico Evanflox-50, que mostrou atividade contra a bactéria S. cholereasuis (ATCC 10708) na concentração de 0,00048 mg/Kg e o IPEL BHD 255 apresentando MIC de 50 ppm. a Blenda desses produtos apresentou MIC de 0,00012 mg/Kg para o Evanflox-50 e 0,39 ppm para o IPEL BHD 255 , mostrando atividade sinergética. Como mostram os resultados abaixo:

[040] The antimicrobial activity test by microdilution (MIC) was performed with the antibiotic Evanflox-50, which showed activity against the bacteria S. cholereasuis (ATCC 10708) at a concentration of 0.00048 mg/Kg and the IPEL BHD 255 showing MIC of 50 ppm. the blend of these products presented a MIC of 0.00012 mg/Kg for Evanflox-50 and 0.39 ppm for IPEL BHD 255 , showing synergistic activity. As shown in the results below:

EXEMPLO 3 EXAMPLE 3

[041] Atividade antibacteriana e quantificação de Cloridrato de Poliexametileno Biguanida PHMB em tecidos musculares e vísceras de frangos. O PHMB foi testado associado a antibacterianos em testes IN VITRO na dose de 20 ppm versus E.coli de origem avícola e suína e versus Salmonella cholerasuis, apresentando MICs extremamente baixos, confirmando a ação eletrostática poderosa na fragilização das membranas bacterianas permitindo a penetração dos antibacterianos no interior das bactérias eliminando-as por completo.

[041] Antibacterial activity and quantification of Polyexamethylene Biguanide PHMB Hydrochloride in chicken muscle tissue and viscera. PHMB was tested in association with antibacterials in IN VITRO tests at a dose of 20 ppm versus E.coli of poultry and swine origin and versus Salmonella cholerasuis, presenting extremely low MICs, confirming the electrostatic action powerful in the weakening of bacterial membranes allowing the penetration of antibacterials inside the bacteria, eliminating them completely.

VANTAGEM DO SEU USO: ADVANTAGE OF ITS USE:

[042] Desta forma, a associação antibacteriana redutora da resistência das bactérias e método de obtenção, objeto da presente invenção, conforme descritos acima, apresenta um nova composição que lhe configura grandes vantagens em relação aos medicamentos encontrados no momento no mercado. Dentre essas vantagens podem-se citar: a grande atividade antibacteriana e de amplo espectro; a redução expressiva das doses terapêuticas, a facilidade de aceitação para os tratamentos por via oral; a baixa toxicidade; a facilidade de manuseio e sem risco para os operadores e o mecanismo multiplicador de ação sobre bactérias patogênicas devido ao efeito sinérgico obtido com a associação do PHMB com os antibacterianos e/ou antibióticos. No aspecto económico a redução das doses terapêuticas , leva a uma economia substancial dos tratamentos tanto na área veterinária como na humana. No aspecto ecológico a redução das emissões dos medicamentos no solo pelas fezes dos animais em tratamento evita a poluição . No aspecto técnico recupera os medicamentos cuja atividade foi anulada pela resistência bacteriana. [042] In this way, the antibacterial association that reduces the resistance of bacteria and the method of obtaining it, object of the present invention, as described above, presents a new composition that sets it great advantages over the drugs currently found on the market. Among these advantages we can mention: the great antibacterial activity and broad spectrum; the significant reduction in therapeutic doses, the ease of acceptance for oral treatments; low toxicity; the ease of handling and no risk for operators and the multiplier mechanism of action on pathogenic bacteria due to the synergistic effect obtained with the association of PHMB with antibacterials and/or antibiotics. In the economic aspect, the reduction of therapeutic doses, leads to a substantial economy of treatments both in the veterinary and in the human area. In the ecological aspect, the reduction of medication emissions into the soil by the feces of animals undergoing treatment avoids pollution. in aspect technician recovers the drugs whose activity was canceled by bacterial resistance.

[043] Assim, pelas características de composição, obtenção e funcionamento, acima descritas, pode-se notar claramente que a COMPOSIÇÃO ANTI BACTERIANA REDUTORA DA RESISTÊNCIA DAS BACTÉRIAS E MÉTODO DE OBTENÇÃO, trata-se de uma composição nova para o Estado da Técnica o qual reveste-se de condições de inovação, atividade inventiva e industrialização inéditas, que o fazem merecer o Privilégio de Patente de Invenção. [043] Thus, due to the characteristics of composition, obtainment and functioning, described above, it can be clearly noted that the ANTIBACTERIAL COMPOSITION REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA AND METHOD OF OBTAINING, it is a new composition for the State of the Art o which is covered by unprecedented conditions of innovation, inventive activity and industrialization, which make it deserve the Invention Patent Privilege.

Claims

1 - COMPOSITION OF ASSOCIATION OF ANTIBACTERIALS REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA TO DRUGS IN USE AND METHOD OF OBTAINING, antibacterial composition that reduces the resistance of bacteria, characterized by being a composition of a solution of polymeric biguanide PHMB at 20%, or used in proportion of at a dose of 20 ppm in mixture, in association with antibiotics and/or bactericides at the minimum specific dose for the desired objective application MIC.

2 - ANTIBACTERIAL ASSOCIATION COMPOSITION REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA TO DRUGS IN USE AND METHOD OF OBTAINING, composition, according to claim 1, characterized in that antibiotics and/or bactericides can be penicillin for respiratory diseases, ciprofloxacin for urinary diseases , sulfa+trimethoprim for enteric diseases, with known specifications for each application and use indicated in each case.

3 - ANTIBACTERIAL COMPOSITION REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA AND METHOD OF OBTAINING, composition, according to claims 1 and 2, characterized in that antibiotics and/or bactericides can be any antibiotics and/or bactericides already known, suitable for each disease or battery to be fought.

4 - COMPOSITION OF ASSOCIATION OF ANTIBACTERIALS REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA TO DRUGS IN USE AND METHOD OF OBTAINING, composition, according to claim 1, characterized in that the dosage of antibiotics and/or bactericides is determined by the objective application obtained according to the antibiogram of the disease to be fought, or through the antibacterial of the bacteria or disease to be fought.

5 - COMPOSITION OF ASSOCIATION OF ANTIBACTERIALS REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA TO DRUGS IN USE AND METHOD OF OBTAINING, composition according to claim 1, characterized in that it is a composition in solution for oral administration for veterinary or human use. 6 - COMPOSITION OF ASSOCIATION OF ANTIBACTERIALS REDUCING THE RESISTANCE OF BACTERIA TO DRUGS IN USE AND METHOD OF OBTAINING, method of obtaining an antibacterial composition that reduces the resistance of bacteria, characterized by mixing by stirring until dilution of 50 to 250 rpm, at room temperature of 20% solution of polymeric biguanide PHMB (Polyhexamethylene Biguanide) in solution, with antibacterials and/or antibiotics in the proportion determined by the MIC (Minimum Inhibitory Concentration) for each disease to be fought.