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WO2021180915A1 - Utilisation de nicotinamide mononucléotide ou de certains de ses dérivés pour la prevention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, et compositions correspondantes - Google Patents

Utilisation de nicotinamide mononucléotide ou de certains de ses dérivés pour la prevention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, et compositions correspondantes Download PDF

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WO2021180915A1
WO2021180915A1 PCT/EP2021/056318 EP2021056318W WO2021180915A1 WO 2021180915 A1 WO2021180915 A1 WO 2021180915A1 EP 2021056318 W EP2021056318 W EP 2021056318W WO 2021180915 A1 WO2021180915 A1 WO 2021180915A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
chosen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2021/056318
Other languages
English (en)
Inventor
Guillaume BERMOND
Laurent GARCON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nuvamid SA
Original Assignee
Nuvamid SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=71661990&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2021180915(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nuvamid SA filed Critical Nuvamid SA
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Priority to EP21710972.7A priority patent/EP4117676A1/fr
Priority to AU2021236358A priority patent/AU2021236358A1/en
Priority to CA3175088A priority patent/CA3175088A1/fr
Priority to CN202180032248.4A priority patent/CN115484962A/zh
Priority to US17/910,581 priority patent/US20230172959A1/en
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to the use of nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions comprising it, for the prevention and / or treatment of back pain, in particular of low back pain and chronic low back pain.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • the spine is made up of 24 vertebrae including 7 cervical, 12 dorsal or thoracic and 5 lumbar, to which are added "welded" vertebrae that are the sacrum and the coccyx.
  • the cervical, dorsal and lumbar vertebrae are separated by intervertebral discs and are said to be “mobile”.
  • the spine is also connected with a set of ligaments and muscles.
  • Back pain, and more exactly in the spine, is an increasingly frequent ailment and can result from various factors such as poor posture, carrying excessive loads or be the result of an underlying pathology.
  • pathologies include wear and tear of the joints, pinching of nerve roots, osteoporosis, crushing or herniation of intervertebral discs, degeneration of intervertebral discs, deformation of the spine, tumor, trauma such as fracture from accident or osteoporotic fracture, muscle pain and other causes.
  • the most frequent pain in the spine are pain felt in the cervical vertebrae called neck pain and pain in the lumbar vertebrae called back pain.
  • the pain felt in the thoracic vertebrae is less frequent and is called back pain.
  • the cervical vertebrae are the most vulnerable because they support and move the head. Neck pain is often caused by osteoarthritis, that is, wear and tear of the vertebrae and their cartilage, poor posture, pinching of the nerves between the vertebrae, a herniated disc, trauma or narrowing of the spinal canal.
  • Low back pain is pain occurring in the lumbar vertebrae. Low back pain is most often not serious. Sedentary lifestyle, carrying heavy loads during a professional activity, bad posture or bad movement are examples of causes that can cause low back pain. Indeed, the lumbar vertebrae are constantly stressed and support a significant part of the body weight, which makes it a particularly fragile region of the body.
  • Acute low back pain commonly known as lumbago or kidney disease, is pain that can last up to 4 weeks and may go away on its own.
  • Chronic low back pain is constant pain that lasts three months or more.
  • Low back pain can also be caused by a herniated disc. It occurs when part of the gel contained in the intervertebral disc protrudes outward and compresses the nerve roots.
  • Low back pain can also be caused by a gynecological problem. Many women experience back pain periodically or constantly, due to painful periods, endometriosis, etc. The source of the pain is therefore not located in the lumbar region, but the pain still radiates to the lower back.
  • Low back pain can also be caused by the sliding of one vertebra on another vertebra, called spondylolisthesis. This situation can occur due to a congenital weakness in the spinal structures or as a result of trauma.
  • Low back pain can also be caused by arthritis, osteoarthritis or osteoporosis. If the osteoporosis of the spine is severe, it can cause a vertebral fracture. Some inflammatory rheumatism, such as ankylosing spondylitis, can also cause pain and stiffness in the lower back. In rare cases, low back pain can be caused by an abdominal aortic aneurysm, tumor, osteoporosis-related fracture, or infection.
  • non-degenerative low back pain previously called specific low back pain or secondary low back pain known as symptomatic, linked to a traumatic, tumor, infectious or inflammatory cause
  • degenerative low back pain the origin of which may associate one or more of the following causes: decogenic or facet or mixed, ligamentous, muscular, linked to a regional or global disorder of spinal statics; and (iii) low back pain unrelated to anatomical lesions.
  • Discogenic low back pain is understood to mean low back pain associated with pain or injury to the intervertebral discs.
  • Facet low back pain is understood to mean low back pain caused by injury or pain in the facet joints, that is, the movable joints of the spine that connect the vertebrae to each other.
  • the treatment of such pain generally includes the administration of analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cortisone or cortisone derivatives, by topical, oral or injectable route.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • cortisone or cortisone derivatives by topical, oral or injectable route.
  • the present invention relates to nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for its use by the topical route in the prevention and / or treatment of back pain.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H).
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be alpha-NMN.
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be chosen from a compound of formula (I): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its pharmaceutically acceptable crystals thereof, in which:
  • Ri is selected from H, azido, cyano, Ci-C 8 alkyl-thio-C 8 heteroalkyl, Ci-C 8 and OR; wherein R is selected from H and alkyl C-8;
  • R 2, R 3, R 4 and R 5 are selected independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, alkyl-Ci 2 alkyl thio-2-Ci heteroalkyl Ci-C 12 haloalkyl, Ci-Ci 2 and OR; wherein R is selected from H, alkyl-C 12, C (0) (Ci-Ci 2) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2) alkyl, C (0) 0 (Ci -C 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl and C (0) CHRAANH 2 ; wherein R A A is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • R 6 is selected from H, azido, cyano, C1-C 8 alkyl, C1-C 8 thio-alkyl, C1-C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C 8 alkyl; integer ; in which
  • R 9 and Rio are independently selected from one another from OH, ORn, NHRI 3, NR 3 R i4, alkyl Ci-C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 - C 8 , C 3 -Ci 0 cycloalkyl, C 5 -Ci 2 aryl, (Ci- C 8 ) alkyl aryl, (Ci-C 8 ) aryl alkyl, (Ci-C 8 ) heteroalkyl, (Ci- C 8 ) heterocycloalkyl, a heteroaryl and NHCHR A RA'C (0) RI 2 ; in which :
  • Rn is chosen from a Ci-Cio alkyl, C 3 -Ci 0 cycloalkyl, C 5 -Ci 8 aryl, Ci-Cio alkylaryl, C 5 -Ci 2 substituted aryl, Ci-Cio heteroalkyl, C 3 -Ci 0 heterocycloalkyl group, Ci-Cio haloalkyl, a heteroaryl, - (CH 2 ) n C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n 0C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n 0C (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n SC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl and - (CH 2 ) n C (0)
  • RI 2 is chosen from H, Ci-Cio alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, Ci-Cio haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 Ci 0 heterocycloalkyl, C 5 -Ci 8 aryl , C1-C4 alkylaryl and C 5 -Ci 2 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C1-C 6 alkyl, C1-C 6 alkoxy and cyano; and
  • R is selected from H, (C 5 -C 6 ) aryl and (C 5 -C 6 ) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, C1-C 6 alkyl , a Ci-C 6 alkoxy and cyano;
  • Rg and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -Rg-Ri 0 - represents -0-CH 2 -CH 2 -CHR-0-; wherein R is selected from H, (C 5 -C 6 ) aryl and (Cs-Ce) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, (C1-C 6 ) alkyl , a (Ci-C 6 ) alkoxy and cyano;
  • R 8 is selected from H, OR, NHR i3 , NRI 3 RI 4 , NH-NHRI 3 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein RI 3 and RI are independently selected from H, (Ci-C 8 ) alkyl, (Ci-C 8 ) alkyl aryl, and -CR B R c - C (0) -OR D wherein R B and R c are independently a hydrogen atom, a (Ci-C 6 ) alkyl, a (Ci- C 6 ) alkoxy, benzyl, indolyl or imidazolyl, where the (Ci-C 6 ) alkyl and the (Ci-C 6 )) alkoxy can be optionally and independently of each other substituted by one or more of the halogen, amino, amido, guanidyl, hydroxyl, thiol or carboxyl groups, and the benzyl group is optionally substituted by a or more
  • Y is selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 and CCH 3 ;
  • JV W represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri or a compound of formula (Ia): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals, in which
  • R'i and R'13 are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from H and a C1-C8 alkyl,
  • R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 , R '3 ⁇ 4 R' io, R ' îi , R'I 2 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, alkyl Ci-Ci 2, a thioalkyl Ci-Ci 2, a hetero-alkyl in Ci-Ci 2 haloalkyl Ci-Ci 2 and OR wherein R may be selected from H, alkyl Ci-Ci 2 , a C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (0) NH (CI-CI 2 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (O) aryl, a C (0) (Ci-C 12 ) aryl, a C (0) NH (CI-CI 2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) al
  • R '6 and R' a are independently selected from hydrogen, azido, cyano, alkyl Ci-C 8 and OR, wherein R is selected from H and alkyl Ci-C 8;
  • R ' 7 and R' i 4 are independently selected from H, OR, NHR, NRR ', NH-NHR, SH, CN, N 3 and halogen, wherein R and R' are independently selected from H and (Ci -C 8 ) alkyl aryl;
  • Y'i and Y ' 2 are independently selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 or CCH 3 ; M 'is chosen from H or a suitable counterion; represents a single or double bond depending on Y'i and Y ' 2 ; and “ww represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'i and R'I 3 ; and their combinations.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH 2 .
  • R 7 represents hydrogen
  • R 7 represents P (0) (0H) 2 .
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each independently represents hydrogen; and or
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents hydrogen or R 2 , R 3 , R 4 and R 3 ⁇ 4 independently represents OH; and or
  • Y represents CH or CH 2 ;
  • R 7 represents P (O) R 9 RI 0 , in which R 9 and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR i3 , NRI 3 RI 4 , Ci-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 - C 8 alkynyl, C 3 -Ci 0 cycloalkyl, C 5 -Ci 2 aryl, Ci-C 8 aryl alkyl, Ci- C 8 alkyl aryl, Ci-C 8 heteroalkyl, Ci-C 8 heterocycloalkyl, heteroaryl and NHCR A R A C (0) RI 2 .
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula I-B to I-J:
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be alpha-NMN (compounds 1-F).
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H) (compounds IC or ID).
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • C ⁇ and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent an NH 2 .
  • R'I and / or R'13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R '10, R'11 and R' 12 each independently represent an OH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • the back pain can be neck pain, back pain or back pain.
  • the back pain is neck pain or low back pain. More preferably, the back pain is chronic low back pain.
  • the back pain can be due to one of the pathologies chosen from the lesion of a muscle, the lesion of a ligament, the lesion of a tendon, a degeneration of the intervertebral discs, a herniated disc, a pain in the neck.
  • gynecologic origin spondylolisthesis, arthritis, osteoarthritis, osteoporosis of the spine, osteoporosis-related fracture, abdominal aortic aneurysm, tumor, infection, inflammation, injury facet joints, lesion of the intervertebral discs, a regional or global disorder of the spinal statics, a deformation of the spine, a muscular contraction at the level of the vertebrae or their combinations.
  • the back pain can be classified in one of the categories preferably in the categories M40 to M43; M46 to M54 and G55 of the International Classification of Diseases ICD-10.
  • the back pain is low back pain, more preferably chronic low back pain.
  • back pain or low back pain is due to inflammation, muscle contracture, muscle tear, ligament injury, tendon injury, or combinations thereof.
  • low back pain can be classified in one of the categories M50 to M54 and G55.1, preferably in the categories M51, M54 and G55.1 of the International Classification of Diseases.
  • NMIM one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, is intended to be administered between 1 and 10 times per day, preferably between 1 and 5 times per day, more preferably between 1 and 3. times a day.
  • the NMN is intended to be administered 2 times per day.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, can be used in combination with at least one other therapeutic agent.
  • the at least one therapeutic agent can be an analgesic, a non-steroidal anti-inflammatory drug, cortisone, a cortisone derivative, a muscle relaxant or their combinations.
  • the analgesic can be chosen from paracetamol, nefopam, ketanin, tetrahydrocannabinol, cannabinoids, aspirin, methyl salicylate, diflunisal, salicylamide, codeine, alfentanil, carfentanil, dihydrocode codeinone, tramadol, morphine, morphinone, buprenorphine, fentanyl, acetyl fentanyl, remifentanil, sufentanil, heroin, hydromorphone, nalbuphine, oxycodone, hydroxycodone, oxymorphone, laudanum, methadone, pethidine, dextropropoxyphene, endorphin, tapentadol, thebaine, vicodin and their combinations.
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug can be chosen from ibuprofen, ketoprofen, naproxen, ketorolac, alminoprofen, aceclofenac, mefenamic acid, niflumic acid, tiaprofenic acid, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, dexketoprofen, diclofenac, etodolac, etoricoxib, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, meloxicam, nabumetone, piroxicam, suloxindam, nimesulide and their combinations.
  • the cortisone derivative can be chosen from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, triamcinolone and their combinations.
  • the muscle relaxant can be chosen from muscle relaxants with central action, muscle relaxants with peripheral action, muscle relaxants with direct action and combinations thereof.
  • the carbamic esters can be methocarbamol.
  • the peripherally acting muscle relaxant can be chosen from blockers of the release of acetylcholine at the level of the neuromuscular junction such as botulinum toxin type A and botulinum toxin type B, blockers of voltage-dependent channels at the neuromuscular junction.
  • sodium such as conotoxins and huwentoxins
  • calcium-dependent voltage channel blockers such as dihydropyridines
  • nicotinic acetylcholine receptor blockers in muscle such as curares or conotoxins.
  • the direct-acting muscle relaxant is a blocker of ryanodine receptors such as dantrolene.
  • the muscle relaxant can also be chosen from baclofen, quinine, mephenesine, tizanidine, tetrazepam, thiocolchicoside, acetyl hexapeptide-8, m-conotoxin Cn I Ile (mu-conotoxin Cnlllc), dipeoyl diamonibutyrolc benzylamide diacetate as well as botulinum toxin used locally and their combinations.
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, makes it possible to reduce the stiffness of the spine.
  • the nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, makes it possible to improve the articular function of the spine.
  • the present invention also relates to a composition
  • a composition comprising nicotinamide mononucleotide (NMN), a pharmaceutically acceptable derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use in the prevention and / or treatment of back pain.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • composition according to the invention is intended to be administered topically.
  • the back pain is low back pain, more preferably chronic low back pain.
  • composition according to the invention can be in the form of a gel, a solution, a water-in-oil emulsion, an oil-in-water emulsion, an oil, a cream, ointment or liniment.
  • the composition according to the invention is in the form of a water-in-oil emulsion or of an oil-in-water emulsion, more preferably of an oil-in-water emulsion.
  • the composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • composition according to the invention can comprise NMN, one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, in an amount of between 0.05% and 15% by weight, preferably between 1 to 10% by weight, so more preferably between 3 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, is administered between 1 and 10 times per day, preferably between 1 and 5 times per day, more preferably between 1 and 3 times per day. .
  • the NMN is administered 2 times per day.
  • composition according to the invention may further comprise at least one additional therapeutic agent as defined above for its use in the prevention and / or treatment of back pain, preferably low back pain, more preferably. chronic low back pain.
  • Alkyl by itself or as part of another substituent means a hydrocarbyl radical of the formula CnH2n + 1 in which is a number greater than or equal to 1.
  • the alkyl groups of this invention include from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, still more preferably from 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present invention.
  • alkyls suitable for the implementation of the invention can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and its isomers such as n-pentyl and iso-pentyl, and hexyl and its isomers such as n-hexyl and iso-hexyl, heptyl and its isomers (eg n-heptyl, iso-heptyl), octyl and its isomers (eg n-octyl, iso-octyl), nonyl and its isomers (eg n-nonyl, iso-nonyl), decyl and its isomers (eg n-decyl, iso-decyl), undecyl and its isomers, dodecyl and
  • the alkyl groups can be chosen from methyl, ethyl, n-propyl, i- propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • the saturated and branched alkyl groups can be chosen, without limitation, from isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyle, 2-methylpentyl,
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • Cx-Cy-alkyls refer to alkyl groups which include from x to y carbon atoms.
  • alkylene When the suffix "ene” (“alkylene”) is used in conjunction with an alkyl group, it means that the alkyl group as defined herein has two single bonds as points of attachment to other groups.
  • alkylene includes methylene, ethylene, methylmethylene, propylene, ethylethylene, and 1,2-dimethylene.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be linear or branched, comprising one or more carbon-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups have between 2 and 12 carbon atoms, preferably between 2 and 8 carbon atoms, and even more preferably between 2 and 6 carbon atoms. Examples of alkenyl groups are ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and its isomers, 2-hexenyl and its isomers, 2,4-pentadienyl and groups similar.
  • alkynyl refers to a class of monovalent unsaturated hydrocarbyl groups, wherein the unsaturation results from the presence of one or more carbon-to-carbon triple bond (s).
  • Alkynyl groups generally and preferably have the same number of carbon atoms as described above for alkenyl groups.
  • Non-limiting examples of alkynyl groups are ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers, etc.
  • Alkoxy refers to an alkyl group as defined above, which is attached to another part through an oxygen atom. Examples of alkoxy groups include methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy, and the like. The alkoxy groups can be optionally substituted by one or several substituents. The alkoxy groups included in the compounds of this invention may be optionally substituted with a solubilizing group.
  • Aryl refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (eg, phenyl) or more aromatic rings fused together (eg, naphthyl) or covalently linked, generally containing 5 to 18 atoms, preferably 5 to 12, more preferably 6 to 10, of which at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring can optionally comprise one or two additional rings (cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) which are fused therein.
  • Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein.
  • aryl examples include phenyl, biphenylyl, biphenylenyl, 5- or 6-tetralinyl, naphthalene-1- or -2-yl, 4-, 5-, 6 or 7-indenyl, 1- 2-, 3-, 4- or 5-acenaphthylenyl, 3-, 4- or 5-acenaphthenyl, 1- or 2-pentalenyl, 4- or 5-indanyl, 5-, 6-, 7- or 8-tetrahydronaphthyl , 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-pyrenyl.
  • heteroaryl When at least one carbon atom in an aryl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as a "heteroaryl" ring.
  • Alkylaryl means an aryl group substituted with an alkyl group.
  • Amino acid denotes an alpha-amino carboxylic acid, i.e. a molecule comprising a carboxylic acid functional group and an amine functional group in the alpha position of the carboxylic acid group, for example a proteinogenic amino acid or an amino acid non-proteinogenic.
  • Proteinogenic amino acid means an amino acid which is incorporated into proteins during translation of messenger RNA by ribosomes in living organisms, i.e. Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cysteine (CYS), Glutamate (glutamic acid) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine ( LYS), Methionine (MET), Phenylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Selenocysteine (SEL), Serine (SER), Threonine (THR), Tryptophan (TRP), Tyrosine (TYR) or Valine ( VAL).
  • Alanine ALA
  • ARG Asparagine
  • ASN Asparagine
  • ASP Aspartate
  • Cysteine Cysteine
  • Glutamate Glutamic acid
  • GLU
  • Non-proteinogenic amino acid refers to an amino acid which is not naturally encoded or found in the genetic code of a living organism.
  • Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids are ornithine, citrulline, argininosuccinate, homoserine, homocysteine, cysteine-sulfinic acid, 2-aminomuconic acid, d-aminolevulinic acid, b -alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophan, D- serine, ibotenic acid, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D- glutamate
  • cycloalkyl as used herein is a cyclic alkyl group, i.e., a monovalent, saturated or unsaturated hydrocarbyl group having 1 or 2 ring structures.
  • cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycloalkyl groups can have 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to the present invention, have 3 to 10, more preferably 3 to 8 carbon atoms and even more preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, with cyclopropyl being particularly preferred.
  • pharmaceutically acceptable excipient it is meant to a vehicle or an inert support used as solvent or diluent in which the active principle is formulated and / or administered, and which does not produce an undesirable reaction, allergic or other when it is administered to an animal, preferably a human.
  • the preparations must meet standards of sterility, general safety and purity, as required by regulatory authorities, such as for example the FDA or the EMA.
  • pharmaceutically acceptable excipient includes all pharmaceutically acceptable excipients as well as all pharmaceutically acceptable carriers, diluents and / or adjuvants.
  • Halogen or "halo" means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halo groups are fluoro and chloro.
  • Haloalkyl alone or in combination denotes an alkyl radical having the meaning as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen as defined above.
  • haloalkyl radicals include chloromethyl, 1-bromoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,1-trifluoroethyl and the like.
  • Cx-Cy-haloalkyl and Cx-Cy-alkyl denote alkyl groups which have from x to y carbon atoms.
  • Preferred haloalkyl groups are difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Heteroalkyl denotes an alkyl group as defined above, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heteroatoms are linked along the alkyl chain only to carbon atoms, i.e. each heteroatom is separated from any other heteroatom by at least one carbon atom.
  • nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and nitrogen heteroatoms can optionally be oxidized. quaternized.
  • a heteroalkyl is linked to another group or to another molecule only through a carbon atom, i.e. the linking atom is not selected from heteroatoms included in the heteroalkyl group.
  • heteroaryl refers to, without limitation, aromatic rings of 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 1 or 2 rings which are fused or covalently linked, usually containing 5 or 6 atoms; at least one of which is aromatic, in which one or more carbon atoms in one or more of these rings are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms possibly possibly be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • These rings can be fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl ring.
  • heteroaryls mention may be made of furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxatriazolyl, thiatriazinyl, pyridazinyl, oxatriazolyl, thiatriazinazinyl, oxatriazolyl, thiatriazinazinyl, oxatriazolyl, thiatriazinazinyl, oxatriazolyl, thiatriazinazinyl, dioxinyl, thiazinyl, triazinyl, imidazo [2, 1 -b] [1, 3] thiazolyl, thieno [3, 2-b] furanyl, thieno [3, 2-b
  • heterocycloalkyl When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as "heterocycloalkyl” or “heterocyclyl”.
  • heterocyclyl denote non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (eg. example, 3- to 7-membered monocyclic, 7 to 11-membered bicyclic or containing a total of 3 to 10 ring atoms) which have at least one heteroatom in at least one ring containing a carbon atom.
  • Each ring of the heterocyclic group containing a heteroatom can have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, where the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the Nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized. Any of the carbon atoms of the heterocyclic group can be substituted with an oxo (for example piperidone, pyrrolidinone).
  • the heterocyclic group can be attached to any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system, when the valence permits.
  • the rings of multi-ring heterocycles can be fused, bridged and / or linked by one or more spiro atoms.
  • heterocyclic groups include oxetanyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H-isothiazolidinyl, piperidinyl, homzolinopinipolinopinyl, 3H-iso-indolinopideraidinyl, inderazolinopinopipolinopolino-inderazolinyl, 2-pipolinopolinopinyl, inderazolinopinyl, 2-piperidinyl, 3H-iso-iso-indol-indoleidinyl, , 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, tetrahydro-2H-
  • precursors as used herein also denotes pharmacologically acceptable derivatives of compounds of formula (I) or (Ia) such as esters whose in vivo biotransformation product is the active drug.
  • the precursors are characterized by increased bioavailability and are readily metabolized to active compounds in vivo.
  • the precursors suitable for the purposes of the invention include in particular the carboxylic esters, in particular the alkyl esters, the aryl esters, the acyloxyalkyl esters and the carboxylic esters of dioxolene; ascorbic acid esters.
  • “Pharmaceutically acceptable” means approved or likely to be approved by a regulatory body or listed in a recognized pharmacopoeia for use in animals, and more preferably in humans. It may be a substance which is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects or harmful interactions with one of the components of the composition in which it is contained.
  • a “pharmaceutically acceptable” salt or excipient denotes any salt or excipient authorized by the European Pharmacopoeia (denoted “Ph. Eur.”) And the American Pharmacopoeia (denoted by “United States Pharmacopeia (USP)” in English) .
  • active ingredient or "therapeutic agent” denotes a molecule or a substance the administration of which to a subject slows down or stops the progression, worsening or deterioration of one or more symptoms of a disease or disease. a state ; relieves symptoms of a disease or state ; cures a disease or condition.
  • the therapeutic ingredient is a small molecule, natural or synthetic.
  • the therapeutic ingredient is a biological molecule such as, for example, an oligonucleotide, an siRNA, a miRNA, a DNA fragment, an aptamer, an antibody and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include the acid and base addition salts of such salts.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. These are for example acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate , esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydiodide / iodide, isethionate, lactate, malate , maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthoxide, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogenphosphate / dihydrogenphosphate,
  • Suitable basic salts are formed from bases which form non-toxic salts. Mention may be made, as examples, of the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (ethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc. Acid and base hemi-salts can also be formed, for example, hemi-sulphates and chemical calcium salts.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride / chloride, bromide / hydrobromide, bisulfate / sulfate, nitrate, citrate and acetate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one or more of these methods: by reacting the compound with the desired acid; reacting the compound with the desired base; by removing a protective group labile in acid or basic medium from a suitable precursor of the compound or by opening the ring of a suitable cyclic precursor, for example a lactone or a lactam, using the desired acid; or by converting one salt of the compound into another by reaction with a suitable acid or by means of a suitable ion exchange column. All of these reactions are usually carried out in solution.
  • the salt may precipitate from solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • solvent is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol.
  • substituted means that a hydrogen radical on a compound or group is replaced by any desired group which is substantially stable under the reaction conditions in an unprotected form or when protected by a. protecting group.
  • substituents include, but are not limited to, halogen (chloro, iodo, bromo or fluoro); an alkyl; alkenyl; alkynyl, as described above; a hydroxy; an alkoxy; a nitro; a thiol; a thioether; an imine; a cyano; an amido; a phosphonato; a phosphine; a carboxyl; a thiocarbonyl; a sulfonyl; a sulfonamide; a ketone; an aldehyde; an ester; an oxygen (- O); haloalkyl (eg, trifluoromethyl); cycloalkyl,
  • the term "substituent” or the adjective “substituted” denotes a substituent selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, haloalkyl, - C (0) NRnRi 2 , -NRi 3 C (0) Ri 4 , halo, -OR i3 , cyano, nitro, haloalkoxy, -C (0) R i3 , -NR11R12 , -SRi 3 ⁇ 4 - C (0) OR'I 3 , -OC (0) RI 3 , -NRI 3 C (0) NR U RI 2 , -OC (0) NR U RICE, -NRI 3 C (0) 0RI 4 , -S (0) rR13, -
  • administering means providing the active ingredient, alone or in the context of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom / to whom the condition, the symptom or disease must be treated or prevented.
  • Treatment are intended to include the alleviation, alleviation or ablation of a condition or disease and / or its. associated symptoms.
  • Prevent refers to a method of delaying or preventing the onset of a condition or disease and / or of its related symptoms, to prevent a patient from acquiring a condition or disease, or to reduce the risk of a patient contracting a condition or disease.
  • bonds of an asymmetric carbon can be represented here using a solid triangle (), a dotted triangle () or a zigzag line (' L / un ').
  • the present invention relates to nicotinamide mononucleotide (NMN), one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, for its use by the topical route in the prevention and / or treatment of back pain, as well as compositions including it.
  • NNN nicotinamide mononucleotide
  • Nicotinamide adenine dinucleotide is a coenzyme found in all living cells. NAD exists in the cell either in its oxidized form NAD + or in its reduced form NADH. The role of NAD is that of an electron transporter involved in reactions redox metabolism. NAD is also involved in many cellular processes such as ADP ribosylation as part of post-translational protein modifications.
  • NAD can be synthesized de novo by the cell from amino acids such as tryptophan or aspartate. However, this synthesis is marginal because the main route of NAD synthesis is the rescue route by which the cell, and mainly the cell nucleus, recycles compounds to reform NAD from precursors.
  • the precursors of NAD include niacin, nicotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, and nicotinamide.
  • NMN is one of the compounds allowing the synthesis of NAD by the rescue route and has the following formula:
  • the present invention proposes to use NMN, its pharmaceutically acceptable derivatives or its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them to prevent and / or treat low back pain, that is to say back pain experienced in the lumbar vertebrae.
  • the inventors have in particular discovered that the administration of NMN by the topical route makes it possible to reduce low back pain and in particular chronic low back pain.
  • NMN a molecule naturally present in the body
  • NMN does not pose any tolerance problem in patients.
  • the use of NMN and of the composition according to the invention in fact induces no allergy.
  • the use of NMN and of the composition according to the invention does not cause the side effects frequently encountered with conventional treatments.
  • NMN does not induce any phenomenon of physical or psychological dependence, unlike analgesics comprising morphine or opium derivatives. Moreover, NMN does not induce any bone fragility or vulnerability to infections as observed with chronic administration of cortisone or its derivatives.
  • the use of NMN and composition according to the invention for preventing and / or treating back pain, preferably low back pain and more preferably chronic low back pain, is therefore safe.
  • NMN and the composition according to the invention can also be used in children and adults.
  • NMN is indeed well tolerated by children.
  • a patient is considered to be a child when his age is less than 18 years and he is an adult from 18 years. Therefore, the invention also finds its interest in treating back pain in children.
  • the NMN is in the form of a zwitterion.
  • zwitterion is understood to mean a molecular chemical species possessing electric charges of the opposite sign and located, in general, on non-adjacent atoms of the molecule.
  • the pharmaceutically acceptable NMN derivative can be chosen from dihydronicotinamide mononucleotide (denoted NMN-H), alpha-NMN, the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be chosen from a compound of formula (I): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its pharmaceutically acceptable crystals thereof, in which:
  • Ri is selected from H, azido, cyano, Ci-C 8 alkyl-thio-C 8 heteroalkyl, Ci-C 8 and OR; wherein R is selected from H and alkyl C-8; - R 2 , R 3 , R 4 and R s are chosen independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C 1 -C 2 alkyl, thio-C 1 -C 12 alkyl, heteroalkyl Ci-C 12 haloalkyl, Ci-C 12 and OR; wherein R is selected from H, alkyl Ci-Ci 2, C (0) (Ci-C 12) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2) alkyl, C (0) 0 (Ci -C 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-C 12 ) alkyl aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0)
  • Rg and Rio are independently selected from one another from OH, ORn, NHR 13, NR 13 R 14, alkyl-C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 2 -C 8 , C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -Ci 2 aryl, (Ci- C 8 ) alkyl aryl, (Ci-C 8 ) aryl alkyl, (Ci-C 8 ) heteroalkyl, (Ci-C 8 ) heterocycloalkyl, a heteroaryl and NHCHR A R A ' C (0) RI 2 ; in which :
  • Rn is chosen from a group C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -Ci 8 aryl, C 1 -C 10 alkylaryl, C 5 -Ci 2 substituted aryl, C 1 -C 10 heteroalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, a heteroaryl, - (CH 2 ) n C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n 0C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n 0C (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n SC (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) n C (0) 0 (Ci-Ci 5 ) alkyl and - (CH 2 ) n C (0)
  • RI 2 is selected from H, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocycloalkyl, C 5 -Ci 8 aryl, C 1 -C 4 al kyl aryl and C 5 -Ci 2 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted from one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C1-C 6 alkyl, C1-C 6 alkoxy and cyano; and
  • R 9 and Rio form together with the phosphorus atoms to which they are attached a 6-membered ring in which -Rg-Ri 0 - represents
  • R is selected from H, (C 5 -C 6 ) aryl and (C 5 -C 6 ) heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with halogen, trifluoromethyl, C1-C 6 alkyl , a Ci-C 6 alkoxy and cyano;
  • R 9 and Rio together with the phosphorus atoms to which they are attached form a 6-membered ring in which -Rg-Rio- represents -0-CH 2 -CH 2 -CHR-0-; in which R is selected from H, a (C 5 -C 6 ) aryl and (C 5 -C 6 ) heteroaryl group, in which said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted by a halogen, trifluoromethyl, a (Ci-C 6) ) alkyl, a (Ci-C 6 ) alkoxy and cyano;
  • R 8 is selected from H, OR, NHR i3 , NR R, NH-NHR I3 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 33 and R i 4 are independently selected from H, (Ci-C 8 ) alkyl, (Ci-C 8 ) alkyl aryl, and -CR B Rc- C (0) -0R D in which R B and R c are independently a hydrogen atom, a (Ci-C 6 ) alkyl, a (Ci- C 6 ) alkoxy, benzyl, indolyl or imidazolyl, where the (Ci-C 6 ) alkyl and the (Ci-C 6 )) alkoxy can be optionally and independently of each other substituted by one or more of the halogen, amino, amido, guanidyl, hydroxyl, thiol or carboxyl groups, and the benzyl group is optionally substituted by one or more of the hal
  • Y is selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 and CCH 3 ;
  • - * - represents a single or a double bond along Y; and represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri or a compound of formula (Ia): or one of its stereoisomers, one of its salts, one of its hydrates, one of its solvates or one of its crystals, in which
  • R'i and R'13 are independently selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl, and OR, wherein R is selected from H and a C1-C8 alkyl,
  • R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 , R ' 3 ⁇ 4 R' io, R ' îi , R' i 2 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12, a thioalkyl, C 1 -C 12 hetero-C1-C12 haloalkyl C 1 -C 12 and OR wherein R may be selected from H, C 1 - C 12 , a C (0) (C 1 -C 12 ) alkyl, a C (0) NH (C I -C I2 ) alkyl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, a C (O ) aryl, a C (0) (C 1 -C 12 ) aryl, a C (0) NH (C I -C I2 ) alkyl aryl, a C (0) 0 (Ci-Ci 2
  • R '6 and R' are independently selected from hydrogen, azido, cyano, alkyl Ci-C 8 and OR, wherein R is selected from H and alkyl Ci-C 8;
  • R ' 7 and R' 14 are independently selected from H, OR, NHR, NRR ', NH-NHR, SH, CN, N 3 and halogen, wherein R and R' are independently selected from H and (Ci- C 8 ) alkyl aryl;
  • Y'i and Y ' 2 are independently selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 or CCH 3 ;
  • M ' is chosen from H or a suitable counterion; represents a single or double bond depending on Y'i and Y ' 2 ; and ***** represents an alpha or beta anomer depending on the position of R'i and R ' I3 ; and their combinations.
  • M 'can be an internal or external counterion.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (I).
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each represent, independently of one another, a hydrogen.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each represent, independently of one another, a hydrogen or an OH.
  • Y represents a CH.
  • Y represents a CH 2 .
  • R 7 represents hydrogen
  • R 7 represents P (0) (OH) 2 .
  • X represents oxygen
  • R 1 and R 6 each independently represents hydrogen; and or
  • R 2 , R3, R4 and R 5 each independently represents hydrogen or R 2 , R3, R4 and R 5 independently represents OH; and or
  • Y represents CH or CH 2 ;
  • R 7 represents P (0) R 9 Rio, in which R 9 and Rio are independently selected from OH, ORn, NHR13, NR13R14, C1-C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl, C 3 -Ciocycloalkyle, C 5 -C 2 aryl, Ci-C 8 alkyl aryl, C 8 -C aryl alkyl, Ci-C 8 heteroalkyl, Ci-C 8 heterocycloalkyl, heteroaryl and NHCR A R A C (0) RI 2.
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of formula IB to IJ:
  • the pharmaceutically acceptable derivative of NMN can be alpha-MN (compounds 1-B or 1-F) or dihydronicotinamide mononucleotide (NMN-H) (compounds 1-D or 1-C) and combinations thereof.
  • the pharmaceutically acceptable derivative is the compound of formula (Ia).
  • C ⁇ and X'2 each independently represent oxygen.
  • R'7 and R'14 each independently represent an NH 2 .
  • R'I and / or R'13 each independently represent a hydrogen.
  • R'6 and / or R'8 each independently represent a hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R'10, R'11 and R'12 each independently represent hydrogen.
  • R'2, R'3, R'4 , R'5, R'9, R '10, R'11 and R' 12 each independently represent an OH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH.
  • Y'1 and Y'2 each independently represent a CH2.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of formula la-A to la-l:
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions comprising it according to the invention can be used to treat back pain, preferably low back pain, more preferably chronic low back pain.
  • NMN of one of its pharmaceutically acceptable derivatives or of one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as of compositions comprising it according to the invention for treating or preventing low back pain, preferably chronic low back pain, therefore makes it possible to 'avoid, or at the very least reduce, the use of conventional treatments for low back pain and therefore avoid, or at the very least reduce, the appearance of side effects linked to these therapies.
  • NMN neuropeptide
  • NMN neuropeptide
  • one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts makes it possible to avoid, or at the very least to reduce, the risk of development of a low back pain.
  • the present invention makes it possible to offer an alternative to conventional treatments for back pain, and in particular low back pain and chronic low back pain, and to reduce the side effects of conventional therapies.
  • low back pain can be classified in one of categories M50 to M54 and G55.1, preferably in categories M51, M54 and G55.1 of the International Classification of Diseases ICD-10.
  • Pain (5 items each rated 0-100): How important is the pain?
  • Item n ° l When you get up in the morning? Item n ° 2. When you move after sitting, lying or resting during the day?
  • the total score corresponds to the average of the 24 items. It is the same for the score of each domain.
  • the Lequesne score As for the Lequesne score, it varies from 0 to 22: the higher the score, the more the handicap is extreme or even unbearable. From 8 to 10, the handicap is qualified as important and for an index greater than or equal to 10, the handicap is qualified as very important.
  • NMN one of its derivatives or of its pharmaceutically acceptable salts, or the compositions comprising them can be used to improve the function, stiffness and pain parameters of the WOMAC index.
  • NMN a derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, or compositions comprising them can be used to reduce back pain, spine joint stiffness and / or improve spine joint function.
  • articular function is understood to mean the movements of flexion, extension, lateral flexion and rotation of the spine that the vertebrae, in particular the lumbar vertebrae, allow.
  • NMN its pharmaceutically acceptable derivatives or its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising it are used for preventing and / or treating back pain.
  • back pain may be due to one of the pathologies chosen from the lesion of a muscle, the lesion of a ligament, the lesion of a tendon, a degeneration of the intervertebral discs, a hernia. disc, gynecologic pain, spondylolisthesis, arthritis, osteoarthritis, osteoporosis of the spine, osteoporosis-related fracture, abdominal aortic aneurysm, tumor, infection, inflammation, lesion of the facet joints, lesion of the intervertebral discs, a regional or global disorder of the spinal static, muscle contraction in the vertebrae, muscle tear, spinal deformation, or combinations thereof.
  • Spondylolisthesis refers to a disease of the human skeleton, characterized by the sliding of a vertebra in front of the vertebra below it (antepondylolisthesis) or behind (retrolisthesis).
  • the deformity of the spine can be scoliosis, kyphosis, lordosis, or spina bifida.
  • lesion any alteration of the anatomical or histological characteristics of an organ, tissue or cell, whether resulting from a pathological or traumatic state.
  • back pain can be classified in one of the categories, preferably in categories M40 to M43; M46 to M54 and G55 of the International Classification of Diseases ICD-1Q.
  • the back pain is not ankylosing spondylitis.
  • the back pain is neck pain or low back pain, more preferably chronic low back pain.
  • Low back pain can be defined as pain felt in the lumbar vertebrae.
  • the human being comprises five lumbar vertebrae numbered from L1 to L5.
  • the lumbar vertebrae are located in the caudal part of the spine, more exactly between the sacrum and the thoracic vertebrae.
  • the role of the lumbar vertebrae is to allow flexion and extension movements of the spine, as well as to a lesser extent lateral flexion and rotation movements. They also support a large part of the body's weight. Due to their anatomical role and their constant stresses, low back pain is one of the most frequent back pathologies.
  • back pain preferably neck pain or low back pain and more preferably chronic low back pain, is due to inflammation, muscle contracture, muscle tear, ligament injury, tendon injury or their combinations.
  • Inflammation muscle contracture, muscle tearing, ligament or tendon injury can result from involuntary movement, straining or repeated movement.
  • NMN one of its derivatives or its salts, as well as the compositions comprising it according to the invention can in fact be used to relieve low back pain, and in particular chronic low back pain, without having recourse to the use of conventional treatments.
  • NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as the compositions comprising them can be used in the treatment and / or prevention of low back pain in mammals, preferably humans.
  • NMN of one of its pharmaceutically acceptable derivatives or of one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions comprising them, makes it possible to avoid recourse to conventional therapies or at the very least to reduce their dosage. and / or their frequency of administration, and therefore their side effects.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable salts, one of its pharmaceutically acceptable derivatives and the compositions comprising it are intended to be administered topically.
  • topical route is understood to mean the form of administration of a composition or a substance to a point or an external surface of the body, such as the skin or the mucous membranes.
  • the dosage forms suitable for the implementation of the invention are a gel, a solution, a water-in-oil emulsion, an oil-in-water emulsion, an oil, a cream, an ointment or a liniment.
  • solution is understood to mean a liquid dosage form used for the administration of at least one active principle obtained by dissolving the various ingredients in a liquid phase and forming only one homogeneous phase.
  • emulsion is understood to mean a heterogeneous mixture of two immiscible liquid substances, one being dispersed in the form of small droplets in the other. These are two liquids which do not mix spontaneously (immiscible), like water and oil, but which, thanks to specific operations (stirring, mixing, addition of a few active ingredients) adopt a macroscopically homogeneous appearance, but microscopically heterogeneous.
  • One of the substances will therefore be dispersed in the second substance in the form of droplets.
  • the mixture can remain stable thanks to a third ingredient called emulsifier (speed or kinetics of evolution of the mixture almost zero).
  • cream is understood to mean a semi-solid preparation intended to be administered in topical use.
  • oil means a semi-solid preparation intended to be applied to the skin.
  • a liquid pharmaceutical form, conventionally comprising fatty substances such as oils, intended to be used in friction is called “Uniment”.
  • gel is understood to mean a solid material, optionally ductile, consisting of a three-dimensional network of macromolecules surrounded by liquid.
  • a composition in the form of a gel penetrates well and quickly into the skin and also makes it possible to provide an anesthetic feeling of freshness.
  • the gel can be a hydrophobic gel or a hydrophilic gel.
  • the gel is a hydrophilic gel.
  • the composition according to the invention is in the form of a water-in-oil emulsion or of an oil-in-water emulsion, more preferably in the form of an oil-in-water emulsion.
  • NMN and its derivatives are very hydrophilic and therefore dissolve better in aqueous phases.
  • composition according to the invention can comprise NMN, one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, in an amount of between 0.05% and 15% by weight, preferably between 1 to 10% by weight, so more preferably between 3 and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, is administered between 1 and 10 times per day, preferably between 1 and 5 times per day, more preferably between 1 and 3 times per day. .
  • the NMN, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, or the composition comprising them is administered 2 times per day.
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives, one of its pharmaceutically acceptable salts and the compositions comprising them can also be used in combination with at least one other therapeutic agent, in particular the therapeutic agents conventionally used to relieve back pain, preferably low back pain, more preferably chronic low back pain.
  • an analgesic a non-steroidal anti-inflammatory drug, cortisone, a cortisone derivative, a muscle relaxant and their combinations.
  • the analgesic can be chosen from paracetamol, nefopam, ketanin, tetrahydrocannabinol, cannabinoids, aspirin, methyl salicylate, diflunisal, salicylamide, codeine, alfentanil, carfentanil, dihydrocode codeinone, tramadol, morphine, morphinone, buprenorphine, fentanyl, acetyl fentanyl, remifentanil, sufentanil, heroin, hydromorphone, nalbuphine, oxycodone, hydroxycodone, oxymorphone, laudanum, methadone, pethidine, dextropropoxyphene, endorphin
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug can be chosen from ibuprofen, ketoprofen, naproxen, ketorolac, alminoprofen, aceclofenac, mefenamic acid, niflumic acid, tiaprofenic acid, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, dexketoprofen, diclofenac, etodolac, etoricoxib, fenoprofen, flurbiprofen, indomethacin, meloxicam, nabumetone, piroxicam, suloxindam, nimesulide and their combinations.
  • the cortisone derivative can be selected from betamethasone, ciprofloxacin, cortivazol, dexamethasone, fludrocortisone, methylprednisolone, prednisolone and triamcinolone and their combinations.
  • the muscle relaxant can be chosen from muscle relaxants with central action, muscle relaxants with peripheral action, muscle relaxants with direct action and combinations thereof.
  • the centrally acting muscle relaxant can be chosen from baclofen, mephenesin, tetrazepam, thiocolchoside, tizanidine, esters of carbamic acid and their combinations.
  • the carbamic esters can be methocarbamol.
  • the peripherally acting muscle relaxant can be chosen from blockers of the release of acetylcholine at the level of the neuromuscular junction such as botulinum toxin type A and botulinum toxin type B, blockers of voltage-dependent channels at the neuromuscular junction.
  • sodium such as conotoxins and huwentoxins
  • calcium-dependent voltage channel blockers such as dihydropyridines
  • nicotinic acetylcholine receptor blockers in muscle such as curares or conotoxins.
  • the direct-acting muscle relaxant is a blocker of ryanodine receptors such as dantrolene.
  • muscle relaxants which can be used in combination with the invention, mention may in particular be made of baclofen, quinine, mephenesine, tizanidine, tetrazepam, thiocolchicoside, acetyl hexapeptide-8, m- Cnil conotoxin (mu-conotoxin Cnlllc), the dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate as well as the botulinum toxin used locally and their combinations.
  • Acetyl hexapeptide-8 is also referred to as argirelin and is registered under CAS number: 616204-22-9. Its action mimics the action of botulinum toxin.
  • the m-conotoxin Cnlllc (or mu-conotoxin Cnlllc) makes it possible to block the sodium channels Navl. 4.
  • the Cnlllc m-conotoxin (or Cnlllc m-conotoxin) is registered under the CAS number: 936616-33-0 and under the UNIPROT number I1SB07.
  • the dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate is registered under CAS number: 823202-99-9. It helps reduce muscle contraction.
  • Argirelin, m-conotoxin Cnlllc and dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate are preferably intended for topical administration.
  • At least one other additional therapeutic agent can be administered either topically, by injection, or orally. More precisely, the at least one other therapeutic agent can be administered by the route by which it is conventionally administered.
  • the at least one other therapeutic agent can also be administered concomitantly or at different times of the NMN, one of its salts or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, or of the composition according to the invention.
  • the additional therapeutic agent can be administered to enhance the action of NMN, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or compositions.
  • compositions and the compounds according to the invention can be administered simultaneously, separately or sequentially with the at least one additional therapeutic agent.
  • simultaneous is meant that two agents are administered at the same time.
  • parately is meant that the difference between the administration of the first agent and that of the second is large and at least one hour.
  • sequentialially is meant that the two agents are administered one after the other within a timeframe such that they are both available to act therapeutically within the same timeframe. The optimal time interval between administration of the two agents will vary depending on the precise nature of the method of administration of the compounds or compositions of the invention.
  • compositions according to the invention can comprise the nicotinamide mononucleotide, one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, and at least one pharmaceutically acceptable excipient for their administration by the topical route for their use in the prevention and / or the treatment.
  • back pain preferably low back pain, more preferably chronic low back pain.
  • compositions find their utility in particular for relieving low back pain, preferably chronic low back pain.
  • an “excipient” denotes any substance other than NMN in the composition and having no therapeutic effect.
  • the excipient does not chemically interact with NMN or any additional therapeutic agent.
  • the excipient can be selected from a bulking agent, a lubricant, a perfume, a colorant, an emulsifier, a compressing agent, a diluent, a preservative, a gelling agent, a plasticizer, a surfactant or their combinations. Those skilled in the art know which excipient to choose depending on the dosage form that they have chosen.
  • composition according to the invention can be a pharmaceutical composition.
  • the excipient is a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a “pharmaceutically acceptable” salt or excipient denotes any salt or excipient authorized by the European Pharmacopoeia (denoted “Ph. Eur.”) And the American Pharmacopoeia (denoted by “United States Pharmacopeia (USP). ) " in English).
  • the composition according to the invention may further comprise at least one other additional therapeutic agent as defined above for its use in the prevention and / or treatment of back pain, preferably the low back pain and more preferably chronic low back pain.
  • the at least one therapeutic agent can be an analgesic, a nonsteroidal anti-inflammatory drug or a muscle relaxant.
  • the compounds of formula (I) or of formula (Ia) can be prepared according to any method well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can in particular be prepared according to the methods described in international application WO 2017 / 024255A1 and US patent 10,611,790 B2 as well as according to the method described below.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the compound of formula (A) is synthesized using various methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (A) is synthesized by reacting the pentose of formula (D) with a nitrogen derivative of formula (E), in which R, R 2 , R 3 , R 4 , Rs, R 6 , R 7 , Y are as described above for the compounds of formula I, leading to the compound of formula (Al) which is then selectively deprotected to give the compound of formula (A), in which X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R 6 , Rs, Y, sss and v / wn are as defined above for the compounds of formula (I).
  • R is an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • the protecting group is chosen from triarylmethyls and / or silyls.
  • triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-. butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl.
  • any hydroxyl group attached to the pentose is protected by an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • protecting groups can also be removed by methods well known to those skilled in the art, for example, with an acid (eg, an inorganic or organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, an inorganic or organic acid
  • a base e.g., a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivative of formula (E) is coupled to the pentose of formula (D) by a reaction in the presence of a Lewis acid leading to the compound of formula (Al).
  • Lewis acids include TMSOTf, BF 3 .0EII 2 , T1Cl 4 and FeCL.
  • the method of the present invention further comprises a step of reducing the compound of formula (A) by various methods well known to those skilled in the art leading to the compound of formula (A ') in which CH2 is and R1, R2, R3, R4, Rs, R 6 , Rs, Y, and JVW are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the present invention relates to a method of preparing compounds of formula I-A, I-C, I-E, I-G.
  • a fourth step the phosphorodichloridate of formula B is hydrolyzed to lead to the compound of formula IC:
  • a step of reducing the compound of formula lA is carried out, resulting in the compound of formula lE.
  • the compound of formula lE is then mono-phosphorylated as described in the fourth step and hydrolyzed to yield the compound of formula lG.
  • the compounds of formula (I) are selected from compounds 1A to 1J of the table below: [Table 1]
  • the compound of formula (I) is chosen from compound lA, compound lB, compound lC,, compound lD, compound lE, compound lF, compound lG, compound lH, compound ll, compound lJ, preferably compound lC, compound lD or compound lF, and combinations thereof. More preferably, the compound of formula (I) is chosen from compound IB, compound IC, compound ID, compound IF and their combinations.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula I described above.
  • the method firstly consists in mono-phosphorylating a compound of formula X, in the presence of phosphoryl chloride in a trialkyl phosphate, to obtain the phosphorodichloridate compound XI, wherein X'i, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R's, R', R ' 7 , Y'i, and , / ww ' are as defined above.
  • a second step the hydrolysis of the phosphorodichloridate XI obtained in the first step gives the phosphate compound of formula XII, where X'i, R'i, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R's, R'e, R' 7 , U'i, M ', and , / ww are as defined above .
  • the phosphate compound of formula XII obtained in the second step is then reacted with a phophorodichloridate compound of formula XIII obtained as described in the first step, wherein X '2, R', R '3 ⁇ 4 R'io, R'ii, R' 12, R '13, R' 14, Y '2, - and are as described herein for formula Ia to give the compound of formula la as described herein.
  • the method further comprises a step of reducing the compound of formula la, using various methods known to those skilled in the art, to give the compound of formula la, where Y'i and Y ' 2 are identical and each represent CH 2 and wherein X'i, X '2, R', R '2, R' 3, R '4, R', R ', R' 7, R ', R' 3 ⁇ 4 R '10, R' 11, R '12, R' 13, R '14, Y', Y '2 and ⁇ are as described herein for formula Ia.
  • R is a suitable protecting group known to those skilled in the art.
  • Triarylmethyl and / or silyl groups are examples of suitable protecting groups.
  • Non-limiting examples of triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'- dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • Non-limiting examples of silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and [2- ) ethoxy] methyl.
  • any hydroxy group attached to the pentose ring is protected by an appropriate protection group known to those skilled in this art.
  • protection groups are the responsibility of those who are competent in this area. Any protecting group can also be removed by methods known in the art, for example, with an acid (eg, a mineral or an organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, a mineral or an organic acid
  • the nitrogenous derivatives of formula XV are added to pentose XIV by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid to give the compound of formula X- 1.
  • acids of Suitable Lewis include TMSOTf, BF3.0Et2, TiCl4 and FeCl3.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula VIII, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the nicotinamide of formula XV is added to ribose tetraacetate XIV, by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, to give the compound of formula Xl:
  • a fourth step the phosphorodichloridate compound XI obtained in the third step is partially hydrolyzed to give the phosphate compound of formula XII:
  • a fifth step the phosphate compound of formula XII obtained in the fourth step is then reacted with the phosphorodichloridate compound of formula XI obtained as described in the third step, to obtain the compound of formula VIII.
  • the invention relates to a method for preparing the compound of formula IX, or their pharmaceutically acceptable salts and / or solvates.
  • the compound of formula IX is obtained from the compound of formula VIII, previously synthesized as described above.
  • the compound of formula IX is obtained by reducing the compound of formula VIII, using a suitable reducing agent known to those skilled in the art, to give the compound of formula IX.
  • the preferred compounds of the invention are compounds la-A to la-1 of Table 2:
  • the compound of formula (la) is chosen from the compound of formula la-B, the compound of formula la-C, the compound of formula la-E, the compound of formula la-F, the compound of formula la -H, the compound of formula la-1 and the compound of formula la-G as well as combinations thereof.
  • FIGURES [Fig. 1] is a graph showing the evolution of the intensity of pain associated with low back pain over 10 days as measured by the visual analogue scale (VAS).
  • VAS visual analogue scale
  • FIG. 2 is a graph showing the evolution of the WOMAC score and its different domains over 10 days.
  • FIG. 3 is a graph showing the evolution of the Lequesne score and its different categories over 10 days.
  • Example 1 Synthesis of the compounds according to the invention Material and methods All reagents were obtained from commercial suppliers and used without further purification. Thin layer chromatography was performed on TLC plastic sheets of 60F254 silica gel (layer thickness 0.2 mm) from Merck. Purification by column chromatography was performed on silica gel 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). The melting points were determined either on a digital apparatus (Electrothermal IA 8103) and are not corrected, or on a Kofler bench of the WME type (Wagner & Munz). IR, 1H, 19F and 13C NMR spectra confirmed the structures of all compounds.
  • IR spectra were recorded on an FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 spectrometer and NMR spectra were recorded, using CDCl 3 , CD3CN, D20 or DMSO-d6 as solvent, on a BRUKER AC 300 or 400 to 300 spectrometer or 400 MHz for 1H, 75 or 100 MHz spectra for 13C and 282 or 377 MHz for 19F.
  • the chemical shifts (d) were expressed in parts per million with respect to the signal, indirectly (i) to CHCl 3 (d 7.27) for 1H and (ii) to CDCl3 (d 77.2) for 13C and directly (iii) to CFCI 3 (internal standard) (d 0) for 19F.
  • Step 1 - Synthesis of the Compound of Formula X-1 The compound of formula XIV (1.0 equiv.) Is dissolved in dichloromethane. Nicotinamide of formula XV (1.50 equiv.) And TMSOTf (1.55 equiv.) Are added at room temperature. The reaction mixture is heated to reflux and stirred until completion. The mixture is cooled to room temperature and filtered. The filtrate is concentrated to dryness to give the crude NR (nicotinamide riboside) tetraacetate of formula X-1.
  • Step 2 - Synthesis of the compound of formula X The crude NR tetraacetate of formula Xl is dissolved in methanol and cooled to -10 ° C. 4.6 M ammonia in methanol (3.0 equivalents) is added at -10 ° C and the mixture is stirred at this temperature until complete. Dowex HCR (H +) is added until the pH is 6-7. The reaction mixture is heated to 0 ° C and filtered. The resin is washed with a mixture of methanol and acetonitrile. The filtrate is concentrated until it is dry. The residue is dissolved in acetonitrile and concentrated to dryness.
  • Step 3 Synthesis of the compound of formula XI: The solution of crude NR triflate in acetonitrile is diluted with trimethyl phosphate (10.0 equivalents). The acetonitrile is distilled off in vacuo and the mixture is cooled to -10 ° C. Phosphorus oxychloride (4.0 equiv.) Is added at -10 ° C and the mixture is stirred at -10 ° C until complete.
  • Step 4 and Step 5 - Synthesis of the Compound of Formula Ia-A The mixture is hydrolyzed by adding a 50/50 mixture of acetonitrile and water, followed by the addition of tert-butyl methyl ether. The mixture is filtered and the solid is dissolved in water. The aqueous solution is neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The aqueous layer is concentrated to dryness to give a crude mixture of NMN (compound IA) and compound of formula la-A.
  • Phosphorus oxychloride (3.0 eq.) Is added to trimethylphosphate (20.0 eq.) At -5 ° C.
  • B-NR chloride (1.0 eq.) Is added in portions at -5 ° C and the reaction mixture is stirred overnight at -5 ° C.
  • Morpholine (3.0 eq.) Is added dropwise at -10 / 0 ° C and the mixture is stirred for 2-3 h.
  • ⁇ -NMN (1.0 eq.) is then added in portions at -5 ° C and the reaction mixture is stirred at -5 ° C overnight.
  • the hydrolysis is carried out by dropwise addition of water (5 vol.) At -10 / 0 ° C and the mixture is stirred until complete homogenization at 10-15 ° C.
  • the reaction mixture is then extracted with dichloromethane (6 ⁇ 10 vol.) And the aqueous phase is neutralized by elution through the Purolite A600E formate resin (theoretical amount for neutralizing the HCl originating from POCI 3 ).
  • the eluate is then concentrated in vacuo at 45/50 ° C to give the crude containing the compound of formula la-B.
  • Elution with water by the resin of form H + Dowex 50wx8100-200 mesh makes it possible to eliminate some impurities.
  • the fractions containing compound IB are combined and concentrated in vacuo at 45-50 ° C.
  • the crude is then purified by preparative chromatography on Luna Polar RP 10 pm stationary phase eluting with an aqueous solution of 10 mM NaH 2 PO 4.
  • the pure fractions are combined and eluted with water on the Purolite C100EH H + resin (amount necessary to completely exchange Na + by H +), then eluted on the Purolite A600E acetate resin (amount necessary to completely exchange H 2 P0 - by acetate) .
  • the eluate is concentrated in vacuo and the residue is lyophilized to give compound la-B as a white solid.
  • Phosphorus oxychloride (3.0 eq.) Is added to trimethylphosphate (20.0 eq.) At -5 ° C.
  • ⁇ -NR chloride (1.0 eq.) is added portionwise at -5 ° C and the reaction mixture is stirred overnight at -5 ° C.
  • Morpholine (3.0 eq.) Is added dropwise at -10 / 0 ° C and the mixture is stirred for 2-3 h.
  • ⁇ -NMN (1.0 eq.) is then added in portions at -5 ° C and the reaction mixture is stirred at -5 ° C overnight.
  • the hydrolysis is carried out by dropwise addition of water (5 vol.) At -10 / 0 ° C and the mixture is stirred until complete homogenization at 10-15 ° C.
  • the reaction mixture is then extracted with dichloromethane (6 ⁇ 10 vol.) And the aqueous phase is neutralized by elution through the Purolite A600E formate resin (theoretical amount for neutralizing the HCl originating from POCI 3 ).
  • the eluate is then concentrated in vacuo at 45/50 ° C to give the crude containing the compound of formula la-C.
  • Elution with water by the resin of H + form Dowex 50wx8 100-200 mesh makes it possible to eliminate certain impurities.
  • the fractions containing compound 1C are combined and concentrated in vacuo at 45-50 ° C.
  • the crude is then purified by preparative chromatography on Luna Polar RP 10 pm stationary phase eluting with an aqueous solution of NaH 2 P0 10 mM. Pure fractions are combined and eluted with water on the Purolite C100EH H + resin (amount necessary to completely exchange Na + by H +), then eluted on the Purolite A600E acetate resin (amount necessary to completely exchange H 2 P0 - by acetate). The eluate is concentrated in vacuo and the residue is lyophilized to give compound la-C as a white solid.
  • a satisfaction study was carried out in a group of 12 volunteers, aged 42 ⁇ 8 years, made up of seven women and five men. The main objective of this study is to assess the satisfaction of people with regard to the evolution of their low back pain during the morning and / or evening application of a composition according to the invention containing 5% by weight of NMN .
  • the mean BMI of the participants was 25.3 ⁇ 4.4, half of them were overweight (50%), 41.7% were of normal weight and the rest of the subjects were obese (8.3%). More precisely, five participants were of normal weight, six participants were overweight and one participant was obese. None of these patients presented with a chronic pathology such as an inflammatory pathology affecting their cartilage, their muscles, their tendons, their ligaments or their bones, or requiring a surgical act.
  • a composition in the form of an oil-in-water emulsion comprising 5% of NMN was formulated as follows, the ingredients being designated by their INCI name: Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stearate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN.
  • the composition was prepared according to any method well known to those skilled in the art.
  • the mass percentages are calculated by relating the mass of the ingredient to the total mass of the composition, then multiplying by 100.
  • VAS Visual Analogue Scale
  • the “stiffness” dimension of WOMAC was the most important and amounted to 64.2 ⁇ 21.0, the “pain” dimension was 59.9 ⁇ 13.1 and the “function” dimension was 57.1 ⁇ 15.5 .
  • the total WOMAC score was 58.3 ⁇ 14.8 at inclusion. The higher the WOMAC score, the greater the functional impact.
  • the Lequesne algo-functional index is used for clinical monitoring of low back pain in the present study.
  • the Lequesne score at inclusion was on average 8.3 ⁇ 2.5, and 3 of the subjects had a score greater than or equal to 10 (16.7%), which demonstrates a very significant or even unbearable handicap.
  • the volunteers complete the WOMAC questionnaire, the Lequesne questionnaire, the Visual Analogue Scale (VAS) of pain, the perceived improvement in low back pain measured by the PGI-I index (for overall impression of improvement of the patient or “Patient Global Improvement Impression”), satisfaction with the evolution of low back pain on a Lickert scale as well as the ease of application and penetration of the composition, appreciation of the texture and smell of the composition, its use again if identical pain recurs and recommendation to third parties who present pain of the same nature.
  • the PGI-I index is an index used to assess the response to treatment.
  • the Likert scale is a psychometric tool for measuring an attitude in individuals, and which consists of one or more statements for which the interviewee expresses his degree of agreement or disagreement. During the study, compliance with the product was optimal with an compliance rate of 97.7%. Indeed, during the 9 days of follow-up, almost all of the subjects applied the composition twice a day, as shown in Table 1.
  • WOMAC also significantly decreased from 58.3 ⁇ 14.8 to 30.9 ⁇ 21.7, i.e. a decrease of 48.6 ⁇ 33.7% (p ⁇ 0.001).
  • NMN one of its pharmaceutically acceptable derivatives or one of its pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions comprising them are therefore effective for reducing back pain, and in particular chronic low back pain.
  • the use of NMN and of the composition comprising it in accordance with the invention made it possible for the participants to avoid having recourse to their usual treatment to relieve their back pain, or at the very least to reduce the use of therapies. conventional.
  • the demonstration has been made for the treatment of low back pain, the results can be transposed to the treatment of back pain.
  • the present invention therefore provides a safe and effective alternative to conventional therapies for back pain, and in particular low back pain.

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Abstract

L'invention porte sur le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale telle qu'une lombalgie, une dorsalgie ou une cervicalgie, de préférence une lombalgie chronique, ainsi que les compositions le comprenant.

Description

Titre de l'invention :
UTILISATION DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE OU DE CERTAINS DE SES DÉRIVÉS POUR LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT D'UNE DOULEUR DORSALE, ET COMPOSITIONS CORRESPONDANTES
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant, pour la prévention et/ou le traitement de la douleur dorsale, notamment de la lombalgie et de la lombalgie chronique.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
La colonne vertébrale est composée de 24 vertèbres dont 7 cervicales, 12 dorsales ou thoraciques et 5 lombaires, auxquelles s'ajoutent des vertèbres "soudées" que sont le sacrum et le coccyx. Les vertèbres cervicales, dorsales et lombaires sont séparées par des disques intervertébraux et sont dites « mobiles ». La colonne vertébrale est également reliée à un ensemble de ligaments et de muscles.
Les douleurs dorsales, et plus exactement au niveau de la colonne vertébrale, sont un mal de plus en plus fréquent et peuvent résulter de différents facteurs tels qu'une mauvaise posture, le port de charges excessives ou résulter d'une pathologie sous-jacente. A titre d'exemple de pathologies, on peut citer l'usure des articulations, le pincement des racines nerveuses, l'ostéoporose, l'écrasement ou la hernie des disques intervertébraux, la dégénérescence des disques intervertébraux, la déformation de la colonne, une tumeur, un traumatisme tel qu'une fracture suite à un accident ou une fracture ostéoporotique, une douleur musculaire et autres causes.
Les douleurs les plus fréquentes au niveau de la colonne vertébrale sont les douleurs ressenties au niveau des vertèbres cervicales dénommées cervicalgie et les douleurs ressenties au niveau des vertèbres lombaires dénommées lombalgie. Les douleurs ressenties au niveau des vertèbres thoraciques sont moins fréquentes et sont dénommées dorsalgie.
Les vertèbres cervicales sont les plus vulnérables car elles soutiennent et font bouger la tête. Les cervicalgies sont souvent causées par une arthrose, c'est-à-dire une usure des vertèbres et de leur cartilage, une mauvaise posture, un pincement des nerfs entre les vertèbres, une hernie discale, un traumatisme ou un rétrécissement du canal médullaire.
La lombalgie est la douleur survenant au niveau des vertèbres lombaires. La lombalgie est le plus souvent sans gravité. La sédentarité, le port de charges lourdes lors d'une activité professionnelle, une mauvaise posture ou un mauvais mouvement sont des exemples de causes pouvant provoquer une lombalgie. En effet, les vertèbres lombaires sont constamment sollicitées et soutiennent une part importante du poids corporel, ce qui en fait une région du corps particulièrement fragile.
On distingue la lombalgie aigüe et la lombalgie chronique. La lombalgie aigüe, communément appelée lumbago ou tour de rein, est une douleur qui peut durer jusqu'à 4 semaines et peut disparaître d'elle- même. La lombalgie chronique est une douleur constante qui dure trois mois et plus.
La lombalgie, aigüe ou chronique, n'est qu'un symptôme dont les causes peuvent être très variées. Ses causes sont difficiles à déterminer. Dans 90% des cas, la lombalgie est bégnine et ne résulte pas d'une lésion majeure. La lombalgie peut être liée à une lésion d'un muscle, d'un tendon ou d'un ligament par exemple suite à un effort, une torsion inhabituelle ou l'accumulation de microlésions causées par des mouvements répétitifs. La lombalgie peut également être provoquée par une dégénérescence discale. Avec le vieillissement, les disques intervertébraux perdent de leur élasticité. Cette dégénérescence n'est pas toujours associée à des douleurs, mais elle peut être en cause dans certaines lombalgies.
La lombalgie peut également être causée par une hernie discale. Elle se produit lorsqu'une partie du gel contenu dans le disque intervertébral fait saillie vers l'extérieur et comprime les racines nerveuses.
La lombalgie peut aussi être provoquée par un problème gynécologique. De nombreuses femmes ont des maux de dos de façon périodique ou constante, en raison de règles douloureuses, d'endométriose, etc. La source des douleurs n'est donc pas située dans la région lombaire, mais la douleur irradie tout de même dans le bas du dos.
La lombalgie peut également être due au glissement d'une vertèbre sur une autre vertèbre, dénommé spondylolisthésis. Cette situation peut se produire en raison d'une faiblesse congénitale dans les structures vertébrales ou à la suite d'un traumatisme.
La lombalgie peut en outre être provoquée par l'arthrite, l'arthrose ou l'ostéoporose. Si l'ostéoporose de la colonne vertébrale est importante, cela peut causer une fracture vertébrale. Certains rhumatismes inflammatoires, comme la spondylarthrite ankylosante, peuvent aussi causer des douleurs et une raideur dans le bas du dos. Dans de rares cas, une lombalgie peut être causée par un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une fracture liée à l'ostéoporose ou une infection.
Concernant la lombalgie chronique, la Haute Autorité de Santé en distingue trois types: (i) la lombalgie non dégénérative antérieurement dénommée lombalgie spécifique ou lombalgie secondaire dite symptomatique, liée à une cause traumatique, tumorale, infectieuse ou inflammatoire; (ii) la lombalgie dégénérative dont l'origine peut associer une ou plusieurs des causes suivantes : dîscogénique ou facettaire ou mixte, ligamentaire, musculaire, liée à un trouble régional ou global de la statique rachidienne; et (iii) la lombalgie sans relation retenue avec des lésions anatomiques. On entend par lombalgie discogénique une lombalgie liée à une douleur ou une lésion des disques intervertébraux. On entend par lombalgie facettaire une lombalgie causée par une lésion ou une douleur des articulations facettaires, c'est-à-dire les articulations mobiles de la colonne vertébrale qui relient les vertèbres les unes aux autres.
Peu importe la cause originelle de la lombalgie, la douleur est souvent liée à une contracture des muscles autour des vertèbres lombaires qui est une réaction réflexe pour protéger cette zone anatomique. Un cercle vicieux peut alors s'enclencher et contribuer à rendre les douleurs chroniques.
Le traitement de telles douleurs comprend généralement l'administration d'antalgiques, d'anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de cortisone ou de dérivés de cortisone, par voie topique, orale ou injectable.
Cependant, l'administration de ces médicaments endommagent, entre autres, l'estomac, le foie et les reins. De plus, leur efficacité se réduit avec le temps nécessitant l'augmentation des doses. Par ailleurs, l'utilisation chronique de dérivés de la cortisone induit notamment une fragilité osseuse, des effets neuropsychiatriques, une fonte musculaire et une réduction de l'immunité, laissant le patient vulnérable aux infections.
Il existe donc un besoin de développer de nouvelles compositions pour le traitement et/ou la prévention des douleurs dorsales, au niveau de la colonne vertébrale, qui réduisent les inconvénients de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN.
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN peut être choisi parmi un composé de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CH F, CF2 et C=CH2;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8 ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-Ci2, thio-alkyle en Ci-Ci2, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-Ci2 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle; entier sé
Figure imgf000005_0002
; dans lequel
R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHRI3, NRi3Ri4, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Ci0, un aryle en C5-Ci2, (Ci- C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
Rn est choisi parmi un groupe Ci-Cio alkyle, C3-Ci0cycloalkyle, C5-Ci8 aryle, Ci-Cio alkylaryle, C5-Ci2 aryle substitué, Ci-Cio heteroalkyle, C3-Ci0 heterocycloalkyle, Ci-Cio haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)nC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nSC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2; halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, Ci-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 S02 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rnb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(CI-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
RI2 est choisi parmi H, Ci-Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, Ci-Cio haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3 Ci0 heterocycloalkyle, C5-Ci8aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-Ci2 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et
RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci-Cio alkyle, C2-Ci0 alcényle, C2-Ci0 alcynyle, C3- Cio cycloalkyle, Ci-Cio thio-alkyle, Ci-Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3-Ci0 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, Ci-Cio alkyl, Ci-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Ri0- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
R8 est choisi parmi H, OR, NHRi3, NRI3RI4, NH-NHRI3, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel RI3 et RI sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle, (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc- C(0)-ORD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci- C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- C6) cycloalkyle ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
JVW représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
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ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CH F, CF2, et C=CH2 ;
R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en Cl- C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R'2, R' 3, R' 4, R' 5, R' ¾ R' io, R' îi, R'I2 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en Ci-Ci2, un thioalkyl en Ci-Ci2, un hétéro-alkyl en Ci-Ci2, un haloalkyl en Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en Ci-Ci2, un C(0)( Ci-Ci2) alkyle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( Ci-C12) aryle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et R'a sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8 ;
R'7 et R' i4 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
Y'i et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ; M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2 ; et «ww représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'I3 ; et leurs combinaisons.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(0H)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R¾ représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P(O)R9RI0, dans lequel R9 et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORn, NHRi3, NRI3RI4, Ci-C8alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3-Ci0cycloalkyle, C5-Ci2 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Ci- C8 alkyle aryle, Ci-C8 heteroalkyle, Ci-C8 heterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA C(0)RI2.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-B à l-J :
[Tableau 1]
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha-NMN (composés l-F).
Avantageusement, le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés IC ou ID).
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, CΊ et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11 et R' 12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[Tableau 2]
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Avantageusement, la douleur dorsale peut être une cervicalgie, une dorsalgie ou une lombalgie. De préférence, la douleur dorsale est une cervicalgie ou une lombalgie. De manière davantage préférée, la douleur dorsale est une lombalgie chronique. Avantageusement, la douleur dorsale peut être due à l'une des pathologies choisies parmi la lésion d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une dégénérescence des disques intervertébraux, une hernie discale, une douleur d'origine gynécologique, la spondylolisthésis, l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture liée à l'ostéoporose, un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation, une lésion des articulations facetta ires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble régional ou global de la statique rachidienne, une déformation de la colonne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres ou leurs combinaisons.
Avantageusement, la douleur dorsale peut être classée dans l'une des catégories de préférence dans les catégories M40 à M43 ; M46 à M54 et G55 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10. De préférence, la douleur dorsale est une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
De manière davantage préférée, la douleur dorsale ou la lombalgie sont dues à une inflammation, une contracture musculaire, une déchirure musculaire, une lésion ligamentaire, la lésion d'un tendon ou leurs combinaisons. Avantageusement, la lombalgie peut être classée dans l'une des catégories M50 à M54 et G55.1, de préférence dans les catégories M51, M54 et G55.1 de la Classification Internationale des Maladies
CIM-10. Avantageusement, le NMIM, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destiné à être administré 2 fois par jour.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, peut être utilisé en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaïne, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, le prednisolone, la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à action centrale, les myorelaxants à action périphérique, les myorelaxants à action directe et leurs combinaisons.
Les esters carbamiques peuvent être le méthocarbamol. Avantageusement, le myorelaxant à action périphérique peut être choisi parmi des bloqueurs de la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire tels que la toxine botulinique de type A et la toxine botulinique de type B, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au sodium tels que les conotoxines et huwentoxines, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au calcium tels que les dihydropyridines, des bloqueurs des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine du muscle tels que les curares ou les conotoxines.
Avantageusement, le myorelaxant à action directe est un bloqueur des récepteurs à la ryanodine tels que le dantrolène.
Avantageusement, le myorelaxant peut également être choisi parmi le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, m-conotoxine Cn I Ile (mu-conotoxine Cnlllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet de réduire la raideur de la colonne vertébrale.
Avantageusement, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, permet d'améliorer la fonction articulaire de la colonne vertébrale.
La présente invention porte également sur une composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
De préférence, la composition selon l'invention est destinée à être administrée par voie topique.
De préférence la douleur dorsale est une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une huile, d'une crème, d'une pommade ou d'un liniment.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée d'une émulsion huile dans eau. Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré 2 fois par jour.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
« Alkyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+l dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les alkyles convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t- butyle, pentyle et ses isomères tels que n-pentyle et iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n- hexyle et iso-hexyle, heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles peuvent être choisis parmi methyle, ethyle, n-propyle, i- propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle et n- decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être choisis, de manière non limitative, parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-methylbutyle, 3-methylbutyle, 2- methylpentyle,
3-methylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-methylhexyle, 5-methylhexyle,
2.3-dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle, 2,4- dimethylhexyle, 2,5-dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle,
3.3-dimethylhexyle, 4,4-dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle,
4-ethylhexyle, 2-methyl-2-ethylpentyle, 2-methyl-3-ethylpentyle, 2-methyl-4-ethylpentyle, 2-methyl- 2-ethylhexyle, 2-methyl-3-ethylhexyle, 2-methyl-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle, 2,2-diethylhexyle, et 3,3-diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un groupe alkyle, cela signifie que le groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points d'attache à d'autres groupes. Le terme "alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le propylène, l'éthyléthylène et le 1,2-diméthyléthylène.
Le terme "alcényle" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, et encore plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényles sont l'éthényle, le 2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-pentényle et ses isomères, le 2-hexényle et ses isomères, le 2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
Le terme "alcynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que celui décrit ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes alcynyle sont l'éthynyle, le 2-propynyle, le 2-butynyle, le 3-butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-hexynyle et ses isomères, etc.
« Alcoxy » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
« Aryle », tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de manière davantage préférée de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7- indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici cycle « hétéroaryle ».
« Alkylaryle » désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
« Acide aminé » désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène.
« Acide aminé protéinogène » désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucïne (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
« Acide aminé non protéinogène » tel qu'il est utilisé ici fait référence à un acide aminé qui n'est pas naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des exemples non limitatifs d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline, l'argininosuccinate, l'homosérine, l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique, d- aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D- sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D- glutamate Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme "cycloalkyle" inclut les groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprendre de 3 à 10, plus préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à 6 atomes de carbone. Les exemples de groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l'invention, « excipient pharmaceutiquement acceptable » incluttous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi quetous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
« Halogène » ou « halo » signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
« Haloalkyle » seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
« Hétéroalkyle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupe, désigne, sans s'y limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 ou 2 cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6 atomes ; dont au moins un est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d'azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Ces cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Parmi les exemples non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1 -b] [1 ,3] thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b] thiophényle, thiéno [2,3-d] [1,3] thiazolyle, thiéno [2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [1,5-a] pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1,3- benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle, 2,1,3- benzoxadiazolyle, 1,2,3- benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l,2-a]pyridinyl, 6- oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2- oxopyridin-l(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yl, 2-oxopyridin-l(2H)-yl, 1,3- benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cïnnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé par un hétéroatome, le cycle résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils sont utilisés ici par eux- mêmes ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7 chaînons, bicyclique de 7 à 11 chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, où les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. N'importe lequel des atomes de carbone du groupe hétérocyclique peut être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou reliés par un ou plusieurs atomes spiro. Les groupes hétérocycliques exemplaires non limitatifs comprennent les groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3- pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3- dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5-dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétra hyd rof u ra ny le, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroîsoquinolin-l-yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yl, thiomorpholine-4-yl, oxyde de thiomorpholine-4-ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, lH-pyrrolizinyl, tétrahydro-l,l-dioxothiophényl, N- formylpipérazinyl et morpholine-4- yi-
Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de biotransformation in vivo est le médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de l'invention comprennent notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les esters aryliques, les esters acyloxyalkyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters d'acide ascorbique.
« Pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient « pharmaceutiquement acceptable » désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée « Ph. Eur. ») et la pharmacopée américaine (désignée par « United States Pharmacopeia (USP) » en anglais).
Le terme "principe actif" ou « agent thérapeutique » désigne une molécule ou une substance dont l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation ou la détérioration d'un ou de plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une maladie ou d'un état ; guérit une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient thérapeutique est une petite molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient thérapeutique est une molécule biologique comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, un fragment d'ADN, un aptamère, un anticorps et autres. Les « sels pharmaceutiquement acceptables » comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhyd rate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(dîéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2- hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes : en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ; en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ; en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée. Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
« Solvaté » est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les conditions de la réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro, iodo, bromo ou fluoro) ; un alkyle ; un alcényle ; un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ; un alcoxy ; un nitro ; un thiol ; un thioéther; une imine ; un cyano ; un amido; un phosphonato; une phosphine ; un carboxyle; un thiocarbonyle ; un sulfonyle ; un sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ; un ester ; un oxygène (- O) ; un haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ; un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholînyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné, aryle ou hétéroaryle (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholînyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholînyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle, pyrrolyle, indolyle, furanyle, thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyrazolyle, pyridyle, quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, benzimidazolyle, benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire) ; C02CH3 ; CONH2 ; OCH2CONH2 ; NH2 ; SO2NH2 ; OCHF2 ; CF3 ; OCF3 ; et ces groupements peuvent également être éventuellement substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -OCH20- Ces substituants peuvent éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces groupes. Dans certaines représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un substituant choisi dans le groupe constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un haloalkyle, - C(0)NRnRi2, -NRi3C(0)Ri4, un halo, -ORi3, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)Ri3, -NR11R12, -SRi¾ - C(0)OR'I3, -OC(0)RI3, -NRI3C(0)NRURI2, -OC(0)NRURIZ, -NRI3C(0)0RI4, -S(0)rR13, -NRi3S(0)rRi4, - OS(0)rRi , S(0)rNRnRi2, -O, -S, et -N-Ri3, où r est 1 ou 2 ; Ru et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Ru et Ri2 pris ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un hétéroaryle éventuellement substitué ; et Ri3 et RI4 pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un alkyle éventuellement substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un cycloalkyle éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un arylalkyle éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué. Dans certaines variantes, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un groupe solubilisant.
Le terme « administration », ou une variante de ce terme (par exemple, « administrer »), signifie fournir le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
« Traiter », « soigner » et « traitement », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
« Prévenir », « empêcher » et « prévention », tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ( ), un triangle pointillé ( ) ou une ligne en zigzag ( 'L/un').
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale ainsi que des compositions le comprenant.
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Le NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme réduite NADH. Le rôle de NAD est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme. Le NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la ribosylation de l'ADP dans le cadre de modifications post-traductionnelles des protéines.
Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés comme le tryptophane ou l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de synthèse de NAD est la voie de sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire, recycle des composés pour reformer le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine, le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et le nicotinamide.
Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de sauvetage et a pour formule :
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La présente invention propose d'utiliser le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant pour prévenir et/ou traiter les lombalgies, c'est-à-dire les douleurs du dos ressenties au niveau des vertèbres lombaires. Les inventeurs ont notamment découvert que l'administration de NMN par voie topique permettait de réduire la lombalgie et notamment la lombalgie chronique.
De plus, l'utilisation de NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de nombreux avantages. Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus, l'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires fréquemment rencontrés avec les traitements conventionnels.
Le NMN n'induit notamment aucun phénomène de dépendance physique ou psychologique, contrairement aux antalgiques comprenant de la morphine ou les dérivés de l'opium. Le NMN n'induit en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections comme cela est observé avec l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation de NMN et de la composition selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la douleur dorsale, de préférence la lombalgie et de manière davantage préférée la lombalgie chronique, est donc sure.
Le NMN et la composition selon l'invention peuvent également être utilisés chez l'enfant et l'adulte. Le NMN est en effet bien toléré par les enfants. Dans le contexte de l'invention, on considère qu'un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il est un adulte à partir de 18 ans. Par conséquent, l'invention trouve également son intérêt pour traiter la douleur dorsale chez les enfants.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN se trouve sous la forme d'un zwitterion. On entend par « zwitterion » une espèce chimique moléculaire possédant des charges électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non adjacents de la molécule.
Le dérivé du NMN pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (noté NMN-H), l'alpha-NMN, le dérivé pharmaceutiquement acceptable de NMN peut être choisi parmi un composé de formule (I) :
Figure imgf000025_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CH F, CFZ et C=CH2;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-C8, thio-alkyle en Ci-C8, hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-C8 ; - R2, R3, R4 et Rs sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-Ci2, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle en Ci-C12, haloalkyle en Ci-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci-Ci2, C(0)(Ci-C12)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ; - R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8 alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-C8 hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-C8 alkyle; R7 est choisi parmi
Figure imgf000026_0001
est un entier choisi parmi 1 ou 3; dans lequel
Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en Ci-C8, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-Ci2, (Ci- C8)alkyle aryle, (Ci-C8)aryle alkyle, (Ci-C8) heteroalkyle, (Ci-C8) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA'C(0)RI2 ; dans lequel :
Rn est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-C10 cycloalkyle, C5-Ci8 aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-Ci2 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)nC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)n0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nSC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2; halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, Ci-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(Ci-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 S02 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6 alkyle et Rnb est indépendamment choisi parmi OH, Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(CI-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
RI2 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-C10 cycloalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Ci8 aryle, C1-C4 al kyl aryle and C5-Ci2 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, Ci-C6 alkoxy et cyano; et
RA et Ra- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-Ci0 alcényle, C2-Ci0 alcynyle, C3- C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-Ci2 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indoI-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, Ci-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Ri0- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un Ci-C6 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou R9 et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
R8 est choisi parmi H, OR, NHRi3, NR R , NH-NHRI3, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R33 et R i4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle, (Ci-C8) alkyle aryle, et -CRBRc- C(0)-0RD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci- C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l’atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et R0 est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- Ce) cycloalkyle ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
- * - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
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ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CH F, CF2, et C=CH2 ; R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en Cl- C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en C1-C8,
R' 2, R' 3, R' 4, R' 5, R' ¾ R' io, R' îi, R' i2 sont indépendamment choisis parmi H, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(CI-CI2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène ;
R'6 et R's sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-C8 et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8 ;
R'7 et R' 14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-C8) alkyle aryle ;
Y'i et Y' 2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3 ;
M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ; représente une liaison simple ou double en fonction de Y'i et Y'2 ; et ***** représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'I3 ; et leurs combinaisons.
Au sens de l'invention, M' peut être un contre-ion interne ou externe.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Ri et R6 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2. Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
Ri et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et R5 représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, R3, R4 et R5 représente indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P(0)R9Rio, dans lequel R9 et Rio sont indépendamment choisis parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, Ci-C8alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C3-Ciocycloalkyle, C5-Ci2 aryle, Ci-C8 aryle alkyle, Ci- C8 alkyle aryle, Ci-C8 heteroalkyle, Ci-C8 heterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA C(0)RI2. Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le composé de l'invention est choisi parmi les composés de formule l-B à l-J :
[Tableau 1]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0002
Le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN peut être l'alpha- MN (composés l-B ou l-F) ou le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H) (composés l-D ou l-C) et leurs combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement acceptable est le composé de formule (la). Dans une variante du deuxième mode de réalisation, CΊ et X'2 représentent chacun indépendamment un oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent chacun indépendamment un NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'I et/ou R'13 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R'10, R'11 et R'12 représentent chacun indépendamment un hydrogène. Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11 et R' 12 représentent chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent chacun indépendamment un CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés de formule la-A à la-l :
[Tableau 2]
Figure imgf000031_0001
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Figure imgf000033_0001
et leurs combinaisons.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant selon l'invention peuvent être utilisés pour traiter la douleur dorsale, de préférence la lombalgie, de manière davantage préférée la lombalgie chronique.
L'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions le comprenant selon l'invention pour traiter ou prévenir la lombalgie, de préférence la lombalgie chronique, permet donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'utilisation des traitements conventionnels de la lombalgie et donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire, l'apparition d'effets secondaires liés à ces thérapies.
En effet, l'administration de NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant, permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire, le risque de développement d'une lombalgie. A tout le moins, il est possible d'utiliser le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant pour éviter qu'une lombalgie aigüe ne perdure et devienne chronique.
Ainsi, la présente invention permet d'offrir une alternative aux traitements conventionnels de la douleur dorsale, et notamment la lombalgie et la lombalgie chronique, et de réduire les effets secondaires des thérapies conventionnelles.
Au sens de l'invention, la lombalgie peut être classée dans l'une des catégories M50 à M54 et G55.1, de préférence dans les catégories M51, M54 et G55.1 de la Classification Internationale des Maladies CIM-10.
Il existe différentes échelles pour mesurer la douleur. De telles échelles de mesure sont par exemple listées dans le document fourni par la Haute Autorité de Santé (https://www.has- sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-02/liste echelles douleur 2019.pdf). Parmi ces échelles, on peut notamment citer l'Echelle Visuelle Analogique de douleur, l'échelle numérique, l'échelle verbale simple, l'indice WOMAC (pour Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index) et le questionnaire de Lequesne. Certaines échelles sont notamment développées pour des catégories particulières de la population. Par exemple, les échelles Doloplus et Algoplus sont spécifiquement développées pour les personnes âgées. Plus exactement, le score de WOMAC est calculé comme en fonction des réponses aux questions ci- dessous :
Douleur (5 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la douleur ?
Item n°l. Lorsque vous marchez sur une surface plane ?
Item n°2. Lorsque vous montez ou descendez les escaliers ? Item n°3. La nuit, lorsque vous êtes au lit ?
Item n°4. Lorsque vous vous levez d'une chaise ou vous vous asseyez ?
Item n°5. Lorsque vous vous tenez debout ?
Raideur (2 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la raideur de votre dos ?
Item n°l. Lorsque vous vous levez le matin ? Item n°2. Lorsque vous bougez après vous être assis, couché ou reposé durant la journée ?
Fonction Physique (17 items évalué chacun de 0-100) : Quelle est l'importance de la difficulté que vous éprouvez à :
Item n°l. Descendre les escaliers ?
Item n°2. Monter les escaliers ? Item n°3. Vous relever de la position assise ?
Item n°4. Vous tenir debout ?
Item n°5. Vous pencher en avant ?
Item n°6. Marcher en terrain plat ?
Item n°7. Entrer et sortir d'une voiture ? Item n°8. Faire vos courses ?
Item n°9. Enfiler collants ou chaussettes ?
Item n°10. Sortir du lit ? Item n°ll. Enlever vos collants ou vos chaussettes ?
Item n°12. Vous étendre sur le lit ?
Item n°13. Entrer ou sortir d'une baignoire ?
Item n°14. Vous asseoir ?
Item n°15. Vous asseoir et vous relever des toilettes ?
Item n°16. Faire le ménage " à fond " de votre domicile ?
Item n°17. Faire l'entretien quotidien de votre domicile ?
Le score total correspond à la moyenne des 24 items. Il en est de même pour le score de chaque domaine.
Quant au score de Lequesne, il varie de 0 à 22 : plus le score est élevé plus le handicap est extrême voire insupportable. De 8 à 10, le handicap est qualifié d'important et pour un indice supérieur ou égal à 10, le handicap est qualifié de très important.
En particulier, le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou les compositions les comprenant peuvent être utilisés pour améliorer les paramètres fonction, raideur et douleur de l'indice WOMAC.
Le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou de compositions les comprenant peuvent être utilisés pour réduire la douleur dorsale, la raideur articulaire de la colonne vertébrale et/ou améliorer la fonction articulaire de la colonne vertébrale.
On entend par « fonction articulaire » les mouvements de flexion, extension, flexion latérale et rotation de la colonne vertébrale que permettent les vertèbres, notamment les vertèbres lombaires.
Utilisation
Selon la présente invention, le NMN, ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions le comprenant sont utilisés pour prévenir et/ou traiter une douleur dorsale.
Au sens de l'invention, la douleur dorsale peut être due à l'une des pathologies choisies parmi la lésion d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une dégénérescence des disques intervertébraux, une hernie discale, une douleur d'origine gynécologique, la spondylolisthésis, l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture liée à l'ostéoporose, un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation, une lésion des articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble régional ou global de la statique rachidienne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres, une déchirure musculaire, une déformation de la colonne vertébrale ou leurs combinaisons.
Le spondylolisthésis désigne une affection du squelette humain, caractérisée par le glissement d'une vertèbre en avant de la vertèbre située en dessous d'elle (antéspondylolisthésis) ou en arrière (rétrolisthésis).
La déformation de la colonne vertébrale peut être une scoliose, la cyphose, la lordose ou une spina bifida.
On entend par lésion toute altération des caractères anatomiques ou histologiques d'un organe, d'un tissu ou d'une cellule, qu'elle résulte d'un état pathologique ou traumatique.
Selon l'invention, la douleur dorsale peut être classée dans l'une des catégories de préférence dans les catégories M40 à M43 ; M46 à M54 et G55 de la Classification Internationale des Maladies CIM-1Q.
Selon l'invention, la douleur dorsale n'est pas une spondylarthrite ankylosante.
De préférence, la douleur dorsale est une cervicalgie ou une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique. La lombalgie peut être définie comme une douleur ressentie au niveau des vertèbres lombaires. L'être humain comprend cinq vertèbres lombaires numérotées de L1 à L5. Les vertèbres lombaires sont situées en partie caudale de la colonne vertébrale, plus exactement entre le sacrum et les vertèbres thoraciques. Le rôle des vertèbres lombaires est de permettre des mouvements de flexion et d'extension de la colonne vertébrale, ainsi que dans une moindre mesure des mouvements de flexion latérale et de rotation. Elles supportent également une grande partie du poids du corps. De par leur rôle anatomique et leurs constantes sollicitations, la lombalgie est une des pathologies du dos les plus fréquentes.
De manière davantage préférée, la douleur dorsale, de préférence la cervicalgie ou la lombalgie et de manière davantage préférée la lombalgie chronique, sont dues à une inflammation, une contracture musculaire, une déchirure musculaire, une lésion ligamentaire, la lésion d'un tendon ou leurs combinaisons.
L'inflammation, la contracture musculaire, la déchirure musculaire, la lésion ligamentaire ou tendineuse peuvent faire suite à un mouvement involontaire, un effort ou un mouvement répété.
Le NMN, un de ses dérivés ou de ses sels, ainsi que les compositions le comprenant selon l'invention peuvent en effet être utilisés pour soulager la lombalgie, et notamment la lombalgie chronique, sans avoir recours à l'utilisation de traitements conventionnels. Notamment, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositions les comprenant peuvent être utilisés dans le traitement et/ou la prévention de lombalgie chez des mammifères, de préférence des humains.
Ainsi, l'utilisation de NMN, d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que des compositions les comprenant permet d'éviter le recours aux thérapies conventionnelles ou à tout le moins de réduire leur dosage et/ou leurfréquence d'administration, et par conséquent leurs effets secondaires.
Mode d'administration et forme galénique
Selon l'invention, le NMN, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables et les compositions le comprenant sont destinés à être administrés par voie topique. On entend par « voie topique » la forme d'administration d'une composition ou d'une substance sur un point ou une surface externe du corps, telle que la peau ou les muqueuses.
Les formes galéniques convenant à la mise en œuvre de l'invention sont un gel, une solution, une émulsion eau dans huile, une émulsion huile dans eau, une huile, une crème, une pommade ou un liniment.
On entend par « solution » une forme galénique liquide utilisée pour l'administration d'au moins un principe actif obtenue par la dissolution des différents ingrédients dans une phase liquide et ne formant qu'une phase homogène.
On entend par « émulsion » un mélange hétérogène de deux substances liquides non miscibles, l'une étant dispersée sous forme de petites gouttelettes dans l'autre. Ce sont deux liquides qui ne se mélangent pas spontanément (non miscibles), comme l'eau et l'huile, mais qui vont grâce à des opérations spécifiques (agitation, mélange, ajout de quelques principes actifs) adopter un aspect macroscopiquement homogène, mais microscopiquement hétérogène. L'une des substances sera donc dispersée dans la seconde substance sous forme de gouttelettes. Le mélange peut rester stable grâce à un troisième ingrédient appelé émulsifiant (vitesse ou cinétique d'évolution du mélange quasi nulle). Une « émulsion eau dans huile », notée « eau/huile », est composée d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse. Une « émulsion huile dans eau », notée « huile/eau », est composée d'une phase huileuse dispersée dans une phase aqueuse.
On entend par « crème » une préparation semi-solide destinée à être administrée en usage topique. On entend par « pommade » une préparation semi-solide destinée à être appliquée sur la peau. On appelle « Uniment » une forme pharmaceutique liquide, comprenant classiquement des corps gras tels que les huiles, destinée à être utilisé en friction.
On entend par « gel » un matériau solide, éventuellement ductile, constitué d'un réseau tridimensionnel de macromolécules entourées de liquide. Une composition sous forme de gel pénètre bien et rapidement dans la peau et permet en outre d'apporter une sensation de fraîcheur anesthésiante. Dans un mode de réalisation, le gel peut être un gel hydrophobe ou un gel hydrophile. Avantageusement, le gel est un gel hydrophile.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une émulsion eau dans huile ou d'une émulsion huile dans eau, de manière davantage préférée sous la d'une émulsion huile dans eau.
En effet, le NMN et ses dérivés sont très hydrophiles et se solubilisent donc mieux dans des phases aqueuses.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut comprendre le NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est administré entre 1 et 10 fois par jour, de préférence entre 1 et 5 fois par jour, de manière davantage préférée entre 1 et 3 fois par jour.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou la composition les comprenant est administré 2 fois par jour.
Combinaisons thérapeutiques
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et les compositions les comprenant peuvent également être utilisés en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, en particulier les agents thérapeutiques utilisés de manière conventionnelle pour soulager la douleur dorsale, de préférence la lombalgie, de manière davantage préférée la lombalgie chronique.
Parmi les agents thérapeutiques pouvant être combinés à l'invention, on peut citer un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant et leurs combinaisons. Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, le néfopam, la kétanine, le tetrahydrocannabinol, les cannabinoïdes, l'aspirine, le salicylate de méthyle, diflunisal, salicylamide, la codéine, l'alfentanil, le carfentanil, la dihydrocodéine, la codeinone, le tramadol, la morphine, la morphinone, la buprénorphine, le fentanyl, l'acétyl fentanyl, le remifentanil, le sufentanil, l'héroine, l'hydromorphone, la nalbuphine, l'oxycodone, l'hydroxycodone, l'oxymorphone, le laudanum, la méthadone, la péthidine, le dextropropoxyphène, l'endorphine, le tapentadol, la thébaïne, la vicodin et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène, le kétorolac, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib, le rofécoxib, le valdécoxib, le parécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le ténoxicam, le nimésulide et leurs combinaisons.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la ciprofloxacine, le cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le méthylprednisolone, le prednisolone et la triamcinolone et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant peut être choisi parmi les myorelaxants à action centrale, les myorelaxants à action périphérique, les myorelaxants à action directe et leurs combinaisons.
Avantageusement, le myorelaxant à action centrale peut être choisi parmi le baclofène, le méphénésine, le tétrazepam, le thiocolchoside, la tizanidine, les esters de l'acide carbamique et leurs combinaisons.
Les esters carbamiques peuvent être le méthocarbamol.
Avantageusement, le myorelaxant à action périphérique peut être choisi parmi des bloqueurs de la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuro-musculaire tels que la toxine botulinique de type A et la toxine botulinique de type B, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au sodium tels que les conotoxines et huwentoxines, des bloqueurs des canaux voltage dépendants au calcium tels que les dihydropyridines, des bloqueurs des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine du muscle tels que les curares ou les conotoxines.
Avantageusement, le myorelaxant à action directe est un bloqueur des récepteurs à la ryanodine tels que le dantrolène. A titre d'exemples non limitatifs de myorelaxants pouvant être utilisés en combinaison avec l'invention, on peut notamment citer le baclofène, la quinine, la méphénésine, la tizanidine, le tetrazepam, le thiocolchicoside, l'acetyl hexapeptide-8, m-conotoxine Cnil le (mu-conotoxine Cnlllc), le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate ainsi que la toxine botulique utilisée localement et leurs combinaisons.
L'acetyl hexapeptide-8 est également dénommé argiréline et est enregistré sous le numéro de CAS : 616204-22-9. Son action permet de mimer l'action de la toxine botulique. La m-conotoxine Cnlllc (ou mu-conotoxine Cnlllc) permet de bloquer les canaux sodium Navl.4. La m-conotoxine Cnlllc (ou mu- conotoxine Cnlllc) est enregistrée sous le numéro de CAS : 936616-33-0 et sous le numéro UNIPROT I1SB07. Le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate est enregistré sous le numéro de CAS : 823202-99-9. Il permet de réduire la contraction musculaire. L'argiréline, la m-conotoxine Cnlllc et le dipeptide diamonibutyroyl benzylamide diacetate sont de préférence destinés à être administrés par voie topique.
L'a u moins un autre agent thérapeutique supplémentaire peut être administré soit par voie topique, soit par voie injectable, soit par voie orale. Plus exactement, l'au moins un autre agent thérapeutique peut être administré par la voie par laquelle il est administré classiquement.
L'au moins un autre agent thérapeutique peut également être administré concomitamment ou à des moments différents du NMN, un de ses sels ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, ou de la composition selon l'invention.
L'agent thérapeutique supplémentaire peut être administré pour renforcer l'action du NMN, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'une de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou de compositions.
La composition et les composés selon l'invention peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou séquentielle avec l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire. Par « simultanément », on entend que deux agents sont administrés en même temps. Par« séparément », on entend que l'écart entre l'administration du premier agent et celle du second est important et d'au moins une heure. Par « séquentiellement », on entend que les deux agents sont administrés l'un après l'autre dans un délai tel qu'ils sont tous deux disponibles pour agir thérapeutiquement dans le même délai. L'intervalle de temps optimal entre l'administration des deux agents variera en fonction de la nature précise de la méthode d'administration des composés ou des compositions de l'invention. Compositions
Les compositions selon l'invention peuvent comprendre le nicotinamide mononucléotide, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour leur administration par voie topique pour leur utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence une lombalgie, de manière davantage préférée une lombalgie chronique.
De telles compositions trouvent notamment leur utilité pour soulager la lombalgie, de préférence la lombalgie chronique.
Dans le contexte de la présente invention, un « excipient » désigne toute substance autre que le NMN dans la composition et n'ayant pas d'effet thérapeutique. L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout autre agent thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un parfum, un colorant, un émulsifiant, un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un plastifiant, un tensioactif ou leurs combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la forme galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique. En ce cas, l'excipient est un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Dans le contexte de l'invention, un sel ou un excipient « pharmaceutiquement acceptable » désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne (notée « Ph. Eur. ») et la pharmacopée américaine (désignée par « United States Pharmacopeia (USP) » en anglais).
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un autre agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale, de préférence la lombalgie et de manière davantage préférée une lombalgie chronique. De manière davantage préférée, l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien ou un myorelaxant.
PROCEDE DE PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I) ET (IA)
Les composés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon toute méthode bien connue de l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (I) Les composés de formule (I) peuvent notamment être préparés selon les procédés décrits dans la demande internationale WO 2017/024255A1 et le brevet US 10,611,790 B2 ainsi que selon la méthode décrite ci-dessous.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci- dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B),
Figure imgf000042_0001
dans lesquels X, Ri, Rå, R3, R4, Rs, R6, Rs, V, =_r= et
Figure imgf000042_0002
sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
Figure imgf000042_0003
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, V, = ="= et ''wv' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l'homme du métier. Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-l) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
Figure imgf000043_0001
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, s s s et v/w n sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert- butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l'homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-l). Des exemples non limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0EÎ2, T1CI4 et FeCL.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du métier conduisant au composé de formule (A') dans lequel est CH2 et Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Rs, Y, et JVW sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule l-A, l-C, l-E, l-G.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26) Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-l :
Figure imgf000044_0001
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-l est réalisé, conduisant au composé de formule l-A :
Figure imgf000044_0002
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule l-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate de formule l-A' :
Figure imgf000044_0003
Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé pour conduire au composé de formule l-C :
Figure imgf000044_0004
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule l-A est réalisée, conduisant au composé de formule l-E. Le composé de formule l-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule l-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés parmi les composés l-A à l-J du tableau ci-dessous : [Tableau 1]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé l-A, le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé l-C, le composé l-D ou le composé l-F, et leurs combinaisons. De manière davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB, le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la)
En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés comme décrit ci- dessous à partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire que ces schémas ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule I décrit ci-dessus.
La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryler un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé phosphorodichloridate XI,
Figure imgf000047_0001
dans laquelle X'i, R'i, R'2, R' 3, R'4, R's, R' , R'7, Y'i, et ,/ww‘ sont tels que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans la première étape donne le composé de phosphate de formule XII,
Figure imgf000047_0002
dans laquelle X'i, R'i, R'2, R' 3, R'4, R's, R'e, R'7, U'i,M', et ,/ww sont tels que définis ci-dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est ensuite mis à réagir avec un composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la première étape,
Figure imgf000047_0003
dans laquelle X'2, R's, R'¾ R'io, R'ii, R' 12, R' 13, R' 14, Y'2, — et sont tels que décrits ici pour la formule la, pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de réduction du composé de formule la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le composé de formule la, où Y'i et Y'2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où X'i, X'2, R'i, R' 2, R' 3, R'4, R's, R' , R' 7, R's, R'¾ R' 10, R'11, R' 12, R' 13, R' 14, Y'i, Y'2 et ~ sont tels que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui sont habiles dans cet art. Les groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs appropriés. Les exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le 4,4’- diméthoxytrityle et le 4,4',4"-triméthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent le triméthylsilyle, le tert-butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert- butyldiphénylsilyle, le tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau pentose est protégé par un groupe de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence de ceux qui sont compétents dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des méthodes connues dans l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide organique), une base ou une source de fluorure. Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont ajoutés au pentose XIV par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de formule X- 1. Parmi les exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf, le BF3.0Et2, le TÎCI4 et le FeCI3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule VIII,
Figure imgf000048_0001
ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au tétraacétate de ribose XIV, par une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé de formule X-l :
Figure imgf000048_0002
Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-l donne le composé de formule X :
Figure imgf000049_0001
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X, en présence de chlorure de phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé phosphorodichloridate XI ;
Figure imgf000049_0002
Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la troisième étape est partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XII :
Figure imgf000049_0003
Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de formule XII obtenu dans la quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule XI obtenu comme décrit dans la troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de préparation du composé de formule IX,
Figure imgf000049_0004
ou leurs sels et/ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé de formule VIII, préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus. Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le composé de formule VIII, à l'aide d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé de formule IX.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés la-A à la-l du tableau 2 :
[Tableau 2]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
FIGURES [Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de l'intensité de la douleur liée à la lombalgie sur 10 jours telle que mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA).
[Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution du score WOMAC et ses différents domaines sur 10 jours.
[Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution du score de Lequesne et ses différentes catégories sur 10 jours.
EXEMPLES
Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre illustratif de la présente invention et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
Exemple 1 : Synthèse des composés selon l'invention Matériel et méthodes Tous les réactifs ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres RMN IR, 1H, 19F et 13C ont confirmé les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCI3, CD3CN, D20 ou DMSO-d6 comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MHz pour les spectres 1H, 75 ou 100 MHz pour le 13C et 282 ou 377 MHz pour le 19F. Les décalages chimiques (d) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCI3 (d 7.27) pour 1H et (ii) au CDCI3 (d 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCI3 (étalon interne) (d 0) pour 19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit : s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ; ddd, doublet de doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF). Le tétramethylsilane (TMS) de formule Si(CH3) est utilisé comme composé de référence pour les spectres RMN.
Protocole
Etape 1 - Synthèse du composé de formule X-l : Le composé de formule XIV (1,0 équiv.) est dissous dans le dichlorométhane. Le nicotinamide de formule XV (1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux et agité jusqu'à l'achèvement. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétate de NR (nicotinamide riboside) brut de formule X-l.
Étape 2 - Synthèse du composé de formule X : Le tétraacétate de NR brut de formule X-l est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 °C. On ajoute de l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 °C et on agite le mélange à cette température jusqu'à achèvement. Du Dowex HCR (H+) est ajouté jusqu'à ce que le pH soit de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0°C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré jusqu'à ce qu'il soit sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution de triflate de NR brut de formule X. Étape 3 - Synthèse du composé de formule XI : La solution de triflate de NR brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 °C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équiv.) est ajouté à -10 °C et le mélange est agité à -10 °C jusqu'à l'achèvement.
Etape 4 et étape 5 - Synthèse du composé de formule la-A : Le mélange est hydrolysé par addition d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'addition d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à sec pour donner un mélange brut de NMN (composé IA) et de composé de formule la-A.
Isolement du composé de formule la-A (b,b diNMN) : Le NMN et le composé de formule la-A sont séparés par purification sur Dowex 50wx8 avec élution d'eau. Les fractions contenant du composé de formule la-A sont concentrées jusqu'à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (gradient isopropanol/eau). Les fractions pures sont combinées et concentrées. Le résidu est lyophilisé pour donner du composé la-A sous forme de solide beige.
31P RMN : d (ppm, référence 85% H3P04 : 0 ppm dans DzO) = -11.72 ; *H RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans DzO) = 4.20 (ddd, JH-H = 11.9, 3.5, 2.4 Hz, 2H), 4,35 (ddd, JH-H = 11.9, 3.9, 2.2 Hz, 2H), 4.43 (dd, J H-H = 5,0, 2.6 Hz, 2H), 4.53 (t, JH-H = 5.0 Hz, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.16 (d, JH-H = 5.4 Hz, 2H), 8.26 (dd, JH- H = 8.1, 6.3 Hz, 2H), 8.93 (d, JH-H = 8.1 Hz, 2H), 9.25 (d, JH-H = 6.2 Hz, 2H), 9.41 (s, 2H) ; 13C RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans DzO) = 64.84 (CHZ), 70.73 (CH), 77.52 (CH), 87.11 (CH), 99.88 (CH), 128.65 (CH), 133.89 (Cq), 139.84 (CH), 142.54 (CH), 146.04 (CH), 165.64 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.8 [M + H]+.
Synthèse du composé de formule Ia-B (a,b di-NMN)
L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5°C. Du chlorure de b-NR (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à - 5°C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0°C et le mélange est agité pendant 2- 3 h. a-NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité à -5°C pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0°C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15°C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine de formiate Purolite A600E (quantité théorique pour neutraliser le HCl provenant de POCI3). L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50°C pour donner le brut contenant le composé de formule la-B. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé l-B sont combinées et concentrées sous vide à 45-50°C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP 10pm phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2P04 lOmM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2P0 - par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé pour donner le composé la-B sous forme de solide blanc.
31P RMN : d (ppm, référence 85% H3P04 : 0 ppm dans DzO) = -11.87, -11.69, -11.46, -11.29; *H RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.10 (ddd, J = 11.1, 6.1, 3.1 Hz,IH), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.36 (ddd, J = 12.2, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J
= 5.0 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J
= 5.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); 13C RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans DzO) = 64.83, 64.87 (CH2), 65.30, 65.35 (CH2), 70.65 (CH), 70.74 (CH), 71.92 (CH), 77.51 (CH), 87.03, 87.10 (CH), 87.19, 87.26 (CH), 96.57 (CH), 99.83 (CH), 126.89 (CH), 128.54 (CH), 132.44 (Cq), 133.81 (Cq), 139.85 (CH), 140.92 (CH), 142.50 (CH), 143.49 (CH), 145.06
(CH), 145.97 (CH), 165.64 (Cq), 165.88 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.8 [Mnicotinamide + H]+, 650.9 [M + H]+.
Synthèse du composé de formule la-C (a, a di-NMN)
L'oxychlorure de phosphore (3,0 eq.) est ajouté au triméthylphosphate (20,0 eq.) à -5°C. a-NR chlorure (1,0 eq.) est ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à -5°C. La morpholine (3,0 éq.) est ajoutée goutte à goutte à -10/0°C et le mélange est agité pendant 2-3 h. a- NMN (1,0 éq.) est ensuite ajouté par portions à -5°C et le mélange réactionnel est agité à -5°C pendant la nuit. L'hydrolyse est effectuée par addition goutte à goutte d'eau (5 vol.) à -10/0°C et le mélange est agité jusqu'à homogénéisation complète à 10-15°C. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec du dichlorométhane (6*10 vol.) et la phase aqueuse est neutralisée par élution à travers la résine Purolite A600E formate (quantité théorique pour neutraliser le HCl provenant de POCI3). L'éluat est ensuite concentré sous vide à 45/50°C pour donner le brut contenant le composé de formule la-C. L'élution à l'eau par la résine de forme H+ Dowex 50wx8 100-200 mesh permet d'éliminer certaines impuretés. Les fractions contenant le composé l-C sont combinées et concentrées sous vide à 45-50°C. Le brut est ensuite purifié par chromatographie préparative sur Luna Polar RP 10pm phase stationnaire avec élution avec une solution aqueuse de NaH2P0 lOmM. Les fractions pures sont combinées et éluées avec de l'eau sur la résine Purolite C100EH H+ (quantité nécessaire pour échanger complètement Na+ par H+), puis éluées sur la résine Purolite A600E acétate (quantité nécessaire pour échanger complètement H2P0 - par acétate). L'éluat est concentré sous vide et le résidu est lyophilisé pour donner le composé la-C sous forme de solide blanc.
31P RMN : d (ppm, référence 85% H3P04 : 0 ppm dans D20) = -11.40; 1H RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans D20) = 4.14 (ddd, J = 11.4, 3.4, 2.8 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 11.6, 3.3, 2.8 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.54 (d , J = 5.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.26 (s, 2H); 13C RMN : d (ppm, référence TMS: 0 ppm dans DzO) = 65.37 (CH2), 70.70 (CH), 71.95 (CH), 87.30 (CH), 96.62 (CH), 126.91 (CH), 132.45 (Cq), 140.94 (CH), 143.52 (CH), 145.07 (CH), 165.90 (Cq); MS (ES+) : m/z = 122.7[Mnicotinamide +
H]+, 650.8 [M + H]+.
Exemple 2 : étude d'efficacité du composé l-A (NMN beta)
Une étude de satisfaction a été menée chez un groupe de 12 volontaires, âgés de 42 ± 8 ans, composé de sept femmes et cinq hommes. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la satisfaction des personnes au regard de l'évolution de leur douleur lombalgique lors de l'application matin et/ou soir d'une composition selon l'invention contenant 5% en poids de NMN.
L'IMC moyen des participants était de 25.3 ± 4.4, la moitié d'entre eux étaient en surpoids (50%), 41.7% avaient un poids normal et le reste des sujets étaient obèses (8.3%). Plus exactement, cinq participants avaient un poids normal, six participants étaient en surpoids et un participant était en obésité. Aucun de ces patients ne présentait de pathologie chronique telle qu'une pathologie inflammatoire altérant leur cartilage, leurs muscles, leurs tendons, leurs ligaments ou leurs os, ou nécessitant un acte chirurgical.
L'ancienneté de l'existence des douleurs au niveau lombaires étaient en moyenne de 4 ± 3 années (soit 45 mois) tandis que les douleurs actuelles des sujets remontaient à 2 ± 3 ans avant l'inclusion. Ces douleurs étaient survenues majoritairement spontanément (58.3%). Plus exactement, sept participants présentaient une lombalgie d'origine spontanée, un participant présentait une lombalgie consécutive à une activité physique ou sportive, deux participants attribuaient leur lombalgie à la pratique du jardinage, et deux autres participants attribuaient leur lombalgie à une autre de ces causes. Les participants étaient donc tous atteints de lombalgie chronique.
Une composition sous forme d'une émulsion huile dans eau comprenant 5% de NMN a été formulée comme suit, les ingrédients étant désignés par leur nom INCI : Aqua, Paraffinum liquidum, Cetyl alcohol, Glyceryl stéarate, Benzyl PCA, Ceteareth-20, Ceteareth-12, Cetyl Palmitate, Cocoglycerides, Cetearyl alcohol, Sodium Hydroxide, NMN. La composition a été préparée selon toute méthode bien connue de l'homme de l'art.
Les pourcentages massiques sont calculés en rapportant la masse de l'ingrédient par rapport à la masse totale de la composition, puis en multipliant par 100.
L'étude s'est déroulée sur 10 jours. A l'inclusion (J0), les sujets sélectionnés fournissent leurs caractéristiques démographiques (âge, poids, taille), indiquent l'ancienneté et l'intensité de la douleur sur une Echelle Visuelle Analogique, et remplissent les questionnaires WOMAC et Lequesne. Ces différentes échelles ont été utilisées afin d'évaluer par différentes manières l'effet du NMN sur la lombalgie.
La douleur lombalgique à l'inclusion était évaluée à une moyenne de 73.4 ± 7.6 sur une Echelle Visuelle Analogique (EVA) variant de 0 (aucune douleur) à 100 (douleur insupportable).
A l'inclusion, la dimension « raideur » du WOMAC était la plus importante et s'élevait à 64.2 ± 21.0, la dimension « douleur » s'élevait à 59.9 ± 13.1 et la dimension « fonction » s'élevait à 57.1 ± 15.5. Le score total WOMAC s'élevait à 58.3 ± 14.8 à l'inclusion. Plus le score WOMAC est élevé, plus le retentissement fonctionnel est important.
L'indice algo-fonctionnel de Lequesne est utilisé pour le suivi clinique de la lombalgie dans la présente étude. Le score de Lequesne à l'inclusion était en moyenne de 8.3 ± 2.5, et 3 des sujets avaient un score supérieur ou égal à 10 (16.7%), ce qui démontre un handicap très important voire insupportable.
Durant les 9 jours suivants, les personnes remplissent chaque soir l'Echelle Visuelle Analogique de douleur et notent la survenue d'éventuels désagréments ou la prise d'antalgique.
Au lOème jour, les volontaires remplissent le questionnaire WOMAC, le questionnaire de Lequesne, l'Echelle Visuelle Analogique (EVA) de douleur, l'amélioration perçue de la douleur lombalgique mesurée par l'indice PGI-I (pour impression globale d'amélioration du patient ou « Patient Global Improvement Impression » en anglais), la satisfaction à l'égard de l'évolution de la lombalgie sur une échelle de Lickert ainsi que la facilité d'application et de pénétration de la composition, l'appréciation de la texture et de l'odeur de la composition, son utilisation à nouveau si une douleur identique réapparaissait et la recommandation à des tiers qui présenteraient une douleur de même nature. L'indice PGI-I est un indice permettant d'évaluer la réponse à un traitement. L'échelle de Likert est un outil psychométrique permettant de mesurer une attitude chez des individus, et qui consiste en une ou plusieurs affirmations pour lesquelles la personne interrogée exprime son degré d'accord ou de désaccord. Au cours de l'étude, l'observance du produit est optimale avec un taux d'observance de 97.7%. En effet, lors des 9 jours de suivi, la quasi-totalité des sujets ont appliqué la composition deux fois par jour, comme montré par le tableau 1.
[Tableau 3]
Figure imgf000057_0001
La douleur lombalgique, mesurée par l'échelle EVA, a diminué de manière constante au cours des 10 jours d'application du produit passant de 73.4 ± 7.6 à l'inclusion à 30.8 ± 22.6 soit une réduction significative de 58.7 ± 29.2% (p O.OOOl, calculé avec un test t de Student). Le délai moyen d'obtention d'une première réduction de 50% de la douleur par rapport à l'inclusion était de 5.0 ± 2.9 jours. Les résultats exprimés en moyenne et écart-type, jour par jour et pour l'ensemble des volontaires, sont résumés dans le tableau 2 ci-dessous :
[Tableau 4]
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Ces résultats sont en outre représentés par le graphique de la figure 1. Comme on peut le voir sur la figure 1 et au vu des résultats du tableau 2, la douleur ressentie par les patients a diminué en moyenne de 58.7%. Au terme de 10 jours d'application de la composition selon l'invention, la dimension « douleur » du WOMAC est passé de 59.9 ± 13.1 à l'inclusion à 31.0 ± 21.2 en fin d'étude soit une réduction significative de 50.1 ± 31.3% (p<0.001) comme on peut le voir sur la figure 2. Les réductions pour les autres dimensions étaient également significatives passant de 64.2 ± 21.0 à 31.6 ± 25.0 pour la dimension « raideur » du WOMAC (réduction de 52.5 ± 32.9%, p<0. 001) et de 57.1 ± 15.5% à 30.8 ± 21.8 pour la dimension « fonction » du WOMAC (réduction de 47.5 ± 35.6%, p<0.01). Le score total
WOMAC diminuait également significativement passant de 58.3 ± 14.8 à 30.9 ± 21.7 soit une diminution 48.6 ± 33.7% (p<0.001).
Comme on peut le voir sur la figure 3, le score algo-fonctionnel de Lequesne a diminué significativement entre l'inclusion et la fin de l'étude diminuant de 8.3 ± 2.5 à 5.3 ± 3.8 (p<0.001) soit une réduction de 38.8% du score. A la fin de l'étude, plus des trois quarts des sujets (83,4%) n'avaient plus de handicap ou seulement un handicap modeste.
A la fin de l'étude, 91.7% des sujets se sont sentis améliorés, dont 3 considérablement (25.0%), 4 beaucoup (33.3%) et 4 légèrement (33.3%). Un seul sujet n'a relevé aucune amélioration. La quasi totalité (91.7%) des participants ont été satisfaits de l'évolution de leur lombalgie chronique dont 33.3% très satisfait.
Sur le plan organoleptique, tous les patients ont trouvé que la composition était facile à appliquer (dont 66.7% très facile), pénétrait facilement dans la peau (dont 58.3% très facilement), avait une texture agréable (dont 33.3% très agréable) et une odeur agréable (58.3% agréable et 8.3% très agréable). Tous les patients seraient enclins à réutiliser la composition si une lombalgie identique survenait (dont 75.0% très certainement) et à le conseiller à un proche qui aurait une douleur identique au niveau lombaire (dont 50.0% très certainement).
Un patient a pris un paracétamol à J5 en raison de la douleur lombaire. Aucun volontaire n'a ressenti d'effet secondaire suite à l'utilisation de la composition selon l'invention ni développé d'allergie.
Le NMN, un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que de compositions les comprenant sont donc efficaces pour réduire la douleur dorsale, et notamment la lombalgie chronique. Par ailleurs, l'utilisation de NMN et de la composition le comprenant conformément à l'invention a permis d'éviter aux participants d'avoir recours à leur traitement habituel pour soulager leur douleur lombaire, ou à tout le moins réduire le recours aux thérapies conventionnelles. Bien que la démonstration ait été apportée pour le traitement de la lombalgie, les résultats peuvent être transposés au traitement de la douleur dorsale. La présente invention propose donc une alternative sure et efficace aux thérapies conventionnelles de la douleur dorsale, et notamment la lombalgie.

Claims

REVENDICATIONS
[Revendication 1] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptable ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale. [Revendication 2] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN-H), l'alpha-NMN, un composé de formule
(I) :
Figure imgf000060_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CFl2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et alkyle en Ci-Cg ;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi Fl, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NFI(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0
(Ci- Ci2)alkyle aryle et C(0)CFIRAANFI2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi Fl, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi Fl et Ci-Cg alkyle;
R7 est choisi parmi
Figure imgf000060_0002
est un entier choisi parmi 1 ou 3 ; dans lequel - Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en
Ci-Cg, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA-C(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)„C(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(Ci- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2, halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, C1-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnt, ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 SO2 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(CI-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
- R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-Ciocycloalkyle,
C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
- RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un C1-C10 alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano; - R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-0RD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-Ce) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-Ce) alkyle et le (Ci-Ce)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- Ce) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3 et CCH3 ;
- - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
- 'LLL/ représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
Figure imgf000062_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel - X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ;
- R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en
C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
- R' 2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi Fl, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NH(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CHRAANH2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-Cg ;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
- UΊ et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CHB)2 OU CCH3 ;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- = = = représente une liaison simple ou double en fonction de UΊ et Y'2 ; et
- représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R' 13 ; et leurs combinaisons pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 3] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF et leurs combinaisons du Tableau 1.
[Revendication 4] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon la revendication 2 ou 3 est choisi parmi les composés la-A à la-l, de préférence parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l et le composé de formule la-G du Tableau 2.
[Revendication 5] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la douleur dorsale est une cervicalgie, une dorsalgie ou une lombalgie, de préférence une lombalgie chronique.
[Revendication 6] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle la douleur dorsale est due à l'une des pathologies choisies parmi la lésion d'un muscle, la lésion d'un ligament, la lésion d'un tendon, une dégénérescence des disques intervertébraux au niveau des vertèbres, une hernie discale au niveau des vertèbres, une douleur d'origine gynécologique, la spondylolisthésis, l'arthrite, l'arthrose, l'ostéoporose de la colonne vertébrale, une fracture liée à l'ostéoporose, un anévrysme de l'aorte abdominale, une tumeur, une infection, une inflammation, une lésion des articulations facettaires, une lésion des disques intervertébraux, un trouble régional ou global de la statique rachidienne, une contraction musculaire au niveau des vertèbres, une déformation de la colonne vertébrale ou leurs combinaisons.
[Revendication 7] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique.
[Revendication 8] Nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans laquelle l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.
[Revendication 9] Composition comprenant du nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 10] Composition selon la revendication 9 dans laquelle le dérivé pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le dihydronicotinamide mononucléotide (NMN- H), l'alpha-NMN, un composé de formule (I) :
Figure imgf000064_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : - X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci- Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-Cg alkyle, Ci-Cg thio-alkyle, Ci-Cg hétéroalkyle et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et Ci-Cg alkyle;
- R7 est choisi parmi
Figure imgf000065_0001
choisi parmi 1 ou 3; dans lequel
- Rg et Rio sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13, NR13R14, un alkyle en
Ci-Cg, un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle en C5-C12, (Ci- Cg)alkyle aryle, (Ci-Cg)aryle alkyle, (Ci-Cg) heteroalkyle, (Ci-Cg) heterocycloalkyle, un heteroaryle et NHCHRARA-C(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-Cio cycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C10 alkylaryle, C5-C12 aryle substitué, C1-C10 heteroalkyle, C3-C10 heterocycloalkyle, C1-C10 haloalkyle, un heteroaryle, - (CH2)„C(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)nOC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)nOC(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)„SC(0)(C1- Ci5)alkyle, -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle and -(CH2)nC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n est un entier choisi de 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2, halogène, nitro, cyano, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, -N(Rna)2, C1-C6 acylamino, -CORnb, -O CORnb ; NHS02(CI-C6 alkyl), - S02N(Rna)2 SO2 dans lequel chacun de Rna est indépendamment choisi parmi H et un Ci-C6alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-C6 alkoxy, NH2, NH(CI-C6 alkyle) ou N(Ci-C6alkyle)2 ;
- R12 est choisi parmi H, C1-C10 alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle, C1-C10 haloalkyle, C3-Ciocycloalkyle,
C3-C10 heterocycloalkyle, C5-Cig aryle, C1-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans lesquels lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi parmi un halogène, trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et - RAet RA- sont indépendamment choisi parmi H, un Ci-Cio alkyle, C2-C10 alcényle, C2-C10 alcynyle, C3-C10 cycloalkyle, C1-C10 thio-alkyle, C1-C10 hydroxylalkyle, C1-C10 alkylaryle and C5-C12 aryle, C3-C10 heterocycloalkyle, un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)methyl, (lH-imidazol-4- yl)methyl et une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un hydroxyle, C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -R9-R10- représente
-CH2-CH2-CHR-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (Cs-Ce) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un C1-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
Rg et Rio forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont attaché un cycle à 6 membres dans lequel -Rg-Rio- représente -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (Cs-Ce) aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ;
- dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cg) alkyle et (Ci-Cg) alkyle aryle, et -CRBRc-C(0)-ORD dans lequel RBet Rcsont indépendamment un atome d'hydrogène, un (Ci-Ce) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy, benzyle, indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent être éventuellement et indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes halogène, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou RBet Reforment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène, un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6) alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3- Ce) cycloalkyle ;
- Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3 et CCH3 ;
- n est un entier choisi de 1 à 3 ;
- - représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
L-W représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ou un composé de formule (la) :
Figure imgf000067_0001
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses solvatés ou un de ses cristaux, dans lequel
- X'i et X'2 sont indépendamment choisis parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2, et C=CFl2 ;
- R'i et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en
C1-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en C1-C8,
- R' 2, R'3, R'4, R'5, R'9, R' 10, R'11, R'12 sont indépendamment choisis parmi Fl, un halogène, un azido, un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-alkyl en C1-C12, un haloalkyl en Ci-Ci2et OR, dans lequel R peut être choisi parmi Fl, un alkyl en C1-C12, un C(0)( C1-C12) alkyle, un C(0)NFI(Ci-Ci2) alkyle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle, un C(O) aryle, un C(0)( C1-C12) aryle, un C(0)NFI(Ci-Ci2) alkyle aryle, un C(0)0(Ci-Ci2) alkyle aryle ou un groupe C(0)CFIRAANFI2 dans lequel RAAest une chaîne latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ; - R'6 et R'g sont indépendamment choisis parmi Fl, un azido, un cyano, un alkyl en Ci-Cg et OR, dans lequel R est choisi parmi Fl et un alkyl en Ci-Cg ;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi Fl, OR, NFIR, NRR', NFH-NFHR, SFH, CN, N3 et un halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi Fl et un (Ci-Cg) alkyle aryle ;
- UΊ et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CFI, CFI2, C(CFl3)2 ou CCFI3 ; - M' est choisi parmi Fl ou un contre-ion adapté ;
- représente une liaison simple ou double en fonction de UΊ et Y'2 ; et
- représente un anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'i et R'13 ; et leurs combinaisons, pour son utilisation par voie topique dans la prévention et/ou le traitement d'une douleur dorsale.
[Revendication 11] Composition selon la revendication 9 ou 10 comprenant le nicotinamide mononucléotide (NMN), un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en une quantité comprise entre 0.05% et 15% en poids, de préférence entre 1 à 10% en poids, de manière davantage préférée entre 3 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
[Revendication 12] Composition selon l'une des revendications 9 à 11 se présentant sous la forme d'un gel, d'une solution, d'une émulsion eau dans huile, d'une émulsion huile dans eau, d'une huile, d'une crème, d'une pommade ou d'un liniment, de manière davantage préférée sous la forme d'une émulsion huile dans eau.
[Revendication 13] Composition selon l'une des revendications 9 à 12 comprenant en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
[Revendication 14] Composition selon l'une des revendications 10-13 dans laquelle le dérivé pharmaceutiquement acceptable est choisi dans lequel le dérivé pharmaceutiquement acceptable du NMN est choisi parmi le composé l-B, le composé l-C, , le composé l-D, le composé l-E, le composé l-F, le composé l-G, le composé l-H, le composé l-l, le composé l-J, de préférence le composé IB , le composé IC, le composé ID, le composé IF du tableau 1, le composé la-A, le composé de formule la-B, le composé de formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de formule la-l, le composé de formule la-G du tableau 2 et leurs combinaisons. [Revendication 15] Composition selon la revendication 13 dans laquelle l'au moins un agent thérapeutique peut être un antalgique, un anti-inflammatoire non stéroïdien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un myorelaxant ou leurs combinaisons.
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