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WO2021074452A1 - Kombinationspräparate von 3-n-formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-n-acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit clindamycin und artesunat - Google Patents

Kombinationspräparate von 3-n-formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-n-acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit clindamycin und artesunat Download PDF

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WO2021074452A1
WO2021074452A1 PCT/EP2020/079401 EP2020079401W WO2021074452A1 WO 2021074452 A1 WO2021074452 A1 WO 2021074452A1 EP 2020079401 W EP2020079401 W EP 2020079401W WO 2021074452 A1 WO2021074452 A1 WO 2021074452A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
treatment
substituted
cerebral malaria
unsubstituted
artesunate
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2020/079401
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English (en)
French (fr)
Inventor
David Hutchinson
Björn Friedrich LINDEMANN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dmg Deutsche Malaria GmbH
Original Assignee
Dmg Deutsche Malaria GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dmg Deutsche Malaria GmbH filed Critical Dmg Deutsche Malaria GmbH
Priority to US17/769,875 priority Critical patent/US20220401462A1/en
Priority to EP20806935.1A priority patent/EP4045056A1/de
Publication of WO2021074452A1 publication Critical patent/WO2021074452A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • clindamycin and formula I prevent a delay in the effect of fully or partially artesunate-resistant malaria pathogens (Plasmodium falciparum), so that patients who have been infected with artesunate-resistant Plasmodium falciparum can also be treated.
  • the combination preparation according to the invention allows treatment even in the presence of other bacterial infections which, for example, are also introduced via the malaria pathogen or are not warded off as a result of the malaria disease, since clindamycin and formula I, preferably fosmidomycin, have a broad anti-bacterial effect
  • the aliphatic hydrocarbon moiety in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), hydroxy, hydroxyimino, carboxy, Alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g.
  • acyl radicals with such substituents are, for example, alkanoyls substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • aromatic acyl radicals with particular substituents are aroyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihaloalkanoyloxyimino, as well as arylthiocarbamoyl (eg phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (e.g. phenylcarbamimidoyl etc.).
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which originates from an acid with a heterocyclic group, such as the following:
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon radical such as phenyl, naphthyl etc., which may have one or more suitable substituents such as alkyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), trifluoromethylene, halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.) ), Nitro and the like.
  • the combination preparation according to the invention is effective against bacteria and single- and multicellular parasites, in particular in the treatment and prevention of malaria pathogens (Plasmodium).
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation is in the form of individual parts, for example tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of an individual dose.
  • the dosage units can contain, for example, 1, 2, 3 or 4 individual doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of an individual dose.
  • a single dose preferably contains the amount Active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a full, half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as meaning solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all types.
  • the active ingredient (s) can, if appropriate, also be in microencapsulated form with one or more of the abovementioned carriers.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. water, physiological saline solution (0.9%), ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3- Contain butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. water, physiological saline solution (0.9%)
  • ethyl alcohol isopropyl alcohol
  • ethyl carbonate ethyl acetate
  • benzyl alcohol benzyl benzoate
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and additives to improve smell and taste, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners, e.g. saccharin.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe 3-N- Formylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivate oder 3-N- Acetylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivate in Kombination mit Clindamycin und Artesunat zur Behandlung von Malaria enthalten, insbesondere zur Akuttherapie bei zerebraler Malaria sowie eine zugehörige Dosierung, insbesondere für die Patientengruppe der Kinder.

Description

Kombinationspräparate von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit Clindamycin und Artesunat
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe 3-N- Formylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivate oder 3-N-
Acetylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivate in Kombination mit Clindamycin und Artesunat zur Behandlung von Malaria enthalten, insbesondere zur Akuttherapie bei zerebraler Malaria sowie eine zugehörige Dosierung, insbesondere für die Patientengruppe der Kinder.
Die Verwendung von 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivaten und 3-N- Acetylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivaten zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von infektiösen Prozessen, insbesondere Infektionen, die durch einzellige Parasiten (im Sinne dieser Erfindung auch Protozoen genannt) oder mehrzellige Parasiten hervorgerufen werden, sind bereits aus der DE 198 25 585 Al bekannt. Eine bakterielle Wirksamkeit ist bereits in der DE 2733 658 Al beschrieben. Auch wenn diese Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten oder Bakterien hervorgerufen werden, gute Ergebnisse zeigen, so zeigen auch diese Medikamente unerwünschte Nebenwirkungen.
W02002000208A2 beschreibt pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe 3-N- Formylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivate oder 3-N-
Acetylhydroxylaminopropylphosphonsaurederivate in Kombination mit Clindamycin oder Artesunat zur Behandlung von Malaria enthalten,
Die vorliegende Erfindung hat sich deshalb zur Aufgabe gestellt, die Wirkung dieser pharmazeutischen Mittel mittels weiterer therapeutischer Anweisungen zu steigern.
Ziel ist es dabei, die therapeutische Anwendungsbreite dieser pharmazeutischen Mittel zu vergrößern, insbesondere zur Behandlung von problematischen Gruppen wie z. B. Kindern mit einer zerebralen Malaria. Es soll die antiparasitäre Wirkung verstärkt werden, so dass diese pharmazeutischen Mittel in geeigneten und optimierten Dosen verabreicht werden können und somit ein schneller Therapieerfolg bei einer zerebralen Malaria sich einstellt.
Solche Kombinationspräparate verhalten sich jedoch höchst unterschiedlich in der Stabilität, Wirksamkeit, Pharmakologie u.v.a., insbesondere in Abhängigkeit des Krankheitsverlaufes bei einer Malariaerkrankung und dessen Symptome (Fieber, etc.) als auch Verlaufsformen.
Es wurde nun überraschender Weise gefunden, dass 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivate und / oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivate in Kombination mit Clindamycin und Artesunat - nachstehend „Kombinationspräparat“ oder „Zusammensetzung“ genannt - insbesondere zur Behandlung der zerebralen Malaria besonders geeignet ist.
Im Rahmen dieser Erfindung wird unter einer „zerebralen Malaria“ eine das Gehirn betreffende Verlaufsform oder Komplikation einer Malariainfektion verstanden, wobei eine einhergehende Bewusstlosigkeit bis hin zum Koma des Patienten erfolgen kann und insbesondere solche Patienten komatöse Phasen aufweisen können, die meist länger als eine halbe Stunde andauern und häufig von krampfartigen Zuckungen begleitet werden. Weitere Symptome können abnorme Bewegungen der Augen, krampfartig geschlossener Mund mit gleichzeitigem Reiben der Zahnreihen gegeneinander oder Schmollmund, leichte Steifigkeit des Nackens, sowie eine ganze Reihe von Bewegungsstörungen sein.
Eine zerebrale Malaria führt bei etwa 20% der Erwachsenen und 15% der Kinder zum Tod. Etwa 10% der überlebenden Kinder und 2% der Erwachsenen, die meist weitere Symptome einer schweren Malariaerkrankung aufwiesen, tragen bleibende Gehirnschäden davon.
Clindamycin bzw. Methyl -6-amino-7-chlor-6, 7, 8-trideoxy-N-[(2S,4R)-l-methyl-4- propylprolyl]-l-thio-ß-L-threo-D-galactooctopyranosid weist die Formel (a) auf:
Figure imgf000004_0001
Artesunat bzw. (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-decahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy- 12H-pyrano[4,3-j]-l,2-benzodioxepin-10-ol-hydrogensuccinat weist die Formel (b) auf:
Figure imgf000004_0003
3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsaurederivaten und 3-N-Acetyl-hydroxylamino- propylphosphonsaurederivaten sind erfmdungsgemäß Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0002
in der Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl besteht, und in der R2 undR3 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Acyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, einem substituiertem oder unsubstituiertem Silyl, substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, oder zusammen eine substituierte oder unsubstituierte Ci -Alkyl kette bilden, wobei die Alkylgmppen gesättigt oder eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten können.
Unter diesem Kombinationspräparat sind erfmdungsgemäß auch die jeweiligen Salze oder etwaige Stereoisomere zu verstehen und inbegriffen.
Besonders bevorzugt ist, dass Ri, R2 und R3 Wasserstoff ist bzw. die Formel I Fosmidomycin ist, einschließlich Salze und Stereoisomere davon.
Überraschender Weise kann das erfindungsgemäße Kombinationspräparat in einer Patientengruppe eine 100 -% ige Clearance vom Malariaerreger Plasmodium falciparum innerhalb von 3 Tagen und, insbesondere einen Rückgang von malariabedingtem Fieber auf Normaltemperatur innerhalb von 48 Stunden herbeiführen, insbesondere im Fall einer simultanen Applikation. Eine solche imposante Wirkung ist nicht vorherzusehen gewesen.
100 % ige Parasiten-Clearance und normale Körpertemperatur heißt, dass die Patienten Parasiten- und symptomfrei sind.
Besonders vorteilhaft verhindern Clindamycin und Formel I, vorzugsweise Fosmidomycin eine Verzögerung der Wirkung bei ganz oder teilweisen Artesunat resistenten Malariaerregem (Plasmodium falciparum), sodass auch solche Patienten behandelt werden können, welche mit Artesunat resistenten Plasmodium falciparum infiziert wurden.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung daher ein erfindungsgemäßes Kombinationspräparat als auch ein Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria.
Weiterhin ist vorteilhaft, dass das erfindungsgemäße Kombinationspräparat die Behandlung auch in Gegenwart weiterer bakteriellen Infektionen erlaubt, welche z.B. auch über den Malariaerreger eingeschleppt oder infolge der Malariaerkrankung nicht abgewehrt werden, da Clindamycin und Formel I, vorzugsweise Fosmidomycin eine breite anti-bakterielle Wirkung aufweisen
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ausgewählt aus der Gruppe der Kinder 0-14 Jahre, insbesondere 0 -10 Jahre. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosis zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria die dreifache Menge (Gewicht in mg) an einem Wirkstoff der Formel I, insbesondere Fosmidomycin gegen Clindamycin und / oder die 7,5 fache - bis fünfzehnfache Menge (Gewicht in mg) an einem Wirkstoff der Formel I, insbesondere Fosmidomycin gegen Artesunat.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosis zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria 1-6 mg Artesunat, 5-15 mg Clindamycin und 10-40 mg gemäß Formel I, insbesondere Fosmidomycin pro kg Körpergewicht eines Patienten, vorzugsweise eine Dosis von 2-4 mg Artesunat, 10 mg Clindamycin und 30 mg gemäß Formel I, insbesondere Fosmidomycin pro kg Körpergewicht eines Patienten beträgt.
Beispielsweise beträgt eine Dosis bei einem Kind mit 25 kg Körpergewicht 25-150 mg Artesunat, 125-375 mg Clindamycin und 250-1.000 mg gemäß Formel I, insbesondere Fosmidomycin pro kg Körpergewicht eines Patienten, vorzugsweise eine Dosis von 50-100 mg Artesunat, 250 mg Clindamycin und 750 mg gemäß Formel I, insbesondere Fosmidomycin
Weiterhin ist bevorzugt, dass diese erfindungsgemäßen Dosen bei einer Akuttherapie zur Behandlung einer zerebralen Malaria verwendet werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden diesen Dosen innerhalb von 12 Stunden verabreicht.
Weiterhin ist bevorzugt, dass diese Dosen innerhalb vom 3-5 Tagen fortlaufend alle 12 Stunden verabreicht werden.
Besonderheiten der obigen Definitionen zur Formel I und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„ Acyl " ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isoval eryl, Pivaloyl etc.); Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.);Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.); Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.); Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.); Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.); (N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl)- thiocarbamoyl etc.); Alkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.); Oxalo; Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc. ).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben: Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.); Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.); Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.); Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl -oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.). Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylgruppen kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben sind. Als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl verstanden sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt, solche wie folgt:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrol carbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophenyl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc. ) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
Alkylgruppe “ oder "Alkyl" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch C1-C6 mit Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Struktursomeren davon. Er kann z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- (z.B. Fluor, Brom, Chlor), Oxoresten und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein. „ Cycloalkyl “ steht vorzugsweise für ein ggfs substituiertes C3 -8-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u.a. Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor,
Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
„Aryl“ ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Trifluormethylen, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu , Aralkyl “ gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es möglich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombination, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen, in der alle drei Wirkstoffe enthalten sind, oder eine sogenannte freie Kombination zu wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig bzw. simultan aber auch nacheinander - zeitversetzt - appliziert werden können.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat ist gegen Bakterien und ein- und mehrzellige Parasiten wirksam, insbesondere in der Behandlung und Prävention gegen Erreger der Malaria (Plasmodium).
Alle genannten Indikationen samt zugehörigen Symptomen sind im Pschyrembel®, de Gruyter, Berlin beschrieben.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, dass die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannitund Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesium stearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter a) bis i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersub stanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant- Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe. Puder und Sprays können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, physiologische Kochsalzlösung (0,9 %), Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethyl carbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann parenteral oder oral verabreicht werden. Insbesondere kann die Applikation intravenös (i.v.) erfolgen.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000012_0001
in der Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl besteht, und in der R2 undR3 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Acyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, einem substituiertem oder unsubstituiertem Silyl, substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, oder zusammen eine substituierte oder unsubstituierte C i-5 -Alkylkette bilden, wobei die Alkylgruppen gesättigt oder eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten können, in Kombination mit einem zweiten und dritten pharmazeutischen Mittel Clindamycin und Artesunat.
2. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri, R2 und R3 jeweils Wasserstoff ist oder die Formel I Fosmidomycin ist.
3. Arzneimittel enthaltend eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria, dadurch gekennzeichnet, dass der Patient ausgewählt ist aus der Gruppe der Kinder 0-14 Jahre, insbesondere 0 -10 Jahre.
4. Arzneimittel enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Dosis die dreifache Menge (Gewicht in mg) von Formel I, insbesondere Fosmidomycin gegen Clindamycin vorliegt und / oder die 7,5-fache bis fünfzehnfache Menge (Gewicht in mg) von Formel I, insbesondere Fosmidomycin gegen Artesunat vorliegt.
5. Arzneimittel enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosis 1-6 mg Artesunat, 5-15 mg Clindamycin und 10-40 mg gemäß Formel I, insbesondere Fosmidomycin pro kg Körpergewicht eines Patienten beträgt, insbesondere eine Dosis 2-4 mg Artesunat, 10 mg Clindamycin und 30 mg gemäß Formel I, insbesondere Fosmidomycin pro kg Körpergewicht eines Patienten beträgt.
6. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis innerhalb von 12 Stunden an einem Patienten verabreicht wird.
7. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis fortlaufend alle 12 Stunden innerhalb von 3-5 Tagen an einem Patienten verabreicht wird.
8. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung zur Akuttherapie erfolgt.
9. Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von zerebraler Malaria nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung oder Applikation parenteral oder oral, insbesondere intravenös erfolgt.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2733658A1 (de) 1976-07-27 1978-02-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE19825585A1 (de) 1998-04-14 1999-10-21 Hassan Jomaa Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden
WO2002000208A2 (de) 2000-06-29 2002-01-03 Jomaa Pharmaka Gmbh Kombinationspräparate von 3-n-formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-n-acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit speziellen pharmazeutischen wirkstoffen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2404601A1 (de) * 2010-07-06 2012-01-11 BioAgency AG Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Malaria

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2733658A1 (de) 1976-07-27 1978-02-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE19825585A1 (de) 1998-04-14 1999-10-21 Hassan Jomaa Verwendung von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten, Pilze oder Viren hervorgerufen werden
WO2002000208A2 (de) 2000-06-29 2002-01-03 Jomaa Pharmaka Gmbh Kombinationspräparate von 3-n-formylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten oder 3-n-acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurederivaten mit speziellen pharmazeutischen wirkstoffen

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL DELVES ET AL: "The Activities of Current Antimalarial Drugs on the Life Cycle Stages of Plasmodium: A Comparative Study with Human and Rodent Parasites", PLOS MEDICINE, vol. 9, no. 2, 21 February 2012 (2012-02-21), pages e1001169, XP055128744, DOI: 10.1371/journal.pmed.1001169 *
PASVOL G: "The treatment of complicated and severe malaria", BRITISH MEDICAL BULLETIN, CHURCHILL LIVINGSTONE, LONDON, GB, vol. 75-76, no. 1, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 29 - 47, XP008094600, ISSN: 0007-1420, DOI: 10.1093/BMB/LDH059 *
S. BORRMANN ET AL: "Fosmidomycin plus Clindamycin for Treatment of Pediatric Patients Aged 1 to 14 Years with Plasmodium falciparum Malaria", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 50, no. 8, 1 August 2006 (2006-08-01), US, pages 2713 - 2718, XP055572251, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.00392-06 *
S. BORRMANN ET AL: "Short-Course Regimens of Artesunate-Fosmidomycin in Treatment of Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 49, no. 9, 1 September 2005 (2005-09-01), US, pages 3749 - 3754, XP055574183, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.49.9.3749-3754.2005 *
SANTOSH KUMAR RATHIA ET AL: "Plasmodium vivax Malaria Presenting with Multifocal Hemorrhagic Brain Infarcts in a School-going Child", JOURNAL OF TROPICAL PEDIATRICS, vol. 62, no. 4, 10 March 2016 (2016-03-10), GB, pages 341 - 344, XP055765165, ISSN: 0142-6338, DOI: 10.1093/tropej/fmw007 *
WIESNER JOCHEN ET AL: "In vitro and in vivo synergy of fosmidomycin, a novel antimalarial drug, with clindamycin", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, US, vol. 46, no. 9, 1 September 2002 (2002-09-01), pages 2889 - 2894, XP002562963, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.46.9.2889-2894.2002 *

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