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WO2020233669A1 - 含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2020233669A1
WO2020233669A1 PCT/CN2020/091558 CN2020091558W WO2020233669A1 WO 2020233669 A1 WO2020233669 A1 WO 2020233669A1 CN 2020091558 W CN2020091558 W CN 2020091558W WO 2020233669 A1 WO2020233669 A1 WO 2020233669A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
group
amino
cycloalkyl
halogen
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2020/091558
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English (en)
French (fr)
Inventor
王峰
邓海宁
苏熠东
蔡家强
包如迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to KR1020217040972A priority patent/KR20220011663A/ko
Priority to EP20810199.8A priority patent/EP3974423A4/en
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to an indole-containing derivative inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • EGFR Epidermal growth factor receptor
  • EGF epidermal growth factor
  • it can be Form homodimers or form heterodimers with other receptors in the ErbB family (such as ErbB2, ErbB3, ErbB4), leading to the activation of EGFR tyrosine kinase activity.
  • Activated EGFR can phosphorylate different substrates, thereby activating the downstream PI3K-AKT pathway and RAS-MAPK pathway, etc., and play a role in cell survival, proliferation, and apoptosis.
  • disorders of the EGFR signaling pathway include increased expression of ligands and receptors, EGFR gene amplification and mutations, etc., which can promote the malignant transformation of cells and lead to the occurrence of various tumors.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • the most common types of mutations are exon 19 deletion mutations (Del19) and exon 21 L858R activating mutations.
  • EGFR exon 20 insertion mutation is another major mutation of EGFR mutation, accounting for 4%-10% of EGFR mutations in NSCLC.
  • the common mutation types are Ex20Ins D770_N771InsSVD, Ex20Ins V769_D770InsASV, etc.
  • EGFR mutations in NSCLC such as the first-generation reversible tyrosinase inhibitors (TKI) gefitinib and erlotinib for classic Del19 mutations and L858R mutations, second-generation
  • TKI reversible tyrosinase inhibitors
  • the irreversible covalent binding inhibitor afatinib and the third-generation inhibitor osimertinib for the drug-resistant mutation EGFRT790M have very good clinical effects.
  • the current EGFR inhibitors on the market have poor effect on EGFR exon 20 insertion mutations, and the patient's survival period is short. This target requires more specific inhibitors, and there is a large clinical demand.
  • HER2 is another member of the ErbB family, and its amplification and mutations occur in many cancers. Among them, HER2 mutations in NSCLC account for about 4%, and about 90% of HER2 mutations are exon 20 insertion mutations. The most common type of mutation is p.A775_G776insYVMA. Currently, the EGFR inhibitors on the market are generally effective.
  • EGFR inhibitors have strong inhibitory effects on EGFR wild-type, leading to clinical side effects such as skin rashes, and the inhibitory activity of EGFR exon 20 insertion mutations and HER2 20 exon insertion mutation targets needs to be improved, so EGFR and HER2 exon 20 mutations have obvious effects and there is still great demand for compounds with high selectivity for wild-type EGFR, which have a good market prospect.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (Ia), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the structure of the compound represented by general formula (Ia) is as follows:
  • E is selected from CR aa or N;
  • Ring A is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, heteroaryl or -(CH 2 ) n R aa , the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups may optionally be further substituted ;
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, azido, alkenyl, alkyne Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa (CH 2 ) n R bb , -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -NR aa C(O)NR bb (CH 2 ) n R cc , -NR aa C(O)C ⁇ CR bb ,
  • R 1 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkane Group, heterocyclic group, aryl group, heteroaryl group or -(CH 2 ) n R aa , the alkyl group, haloalkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group, optionally Be further replaced
  • any two R 1 are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups may optionally be further substituted;
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, halogenated alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, Amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkene Group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group, optionally may be further substituted;
  • x is an integer from 0 to 4.
  • y is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 2;
  • n is an integer of 0-4.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the structure of the compound represented by general formula (I) is as follows:
  • E is selected from CR aa or N;
  • Ring A is selected from heterocyclyl, aryl or heteroaryl
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl, heteroaryl or -(CH 2 ) n R aa , the alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups may optionally be further substituted ;
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, azido, alkenyl, alkyne Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n OR aa , -(CH 2 ) n NR aa R bb , -NR aa (CH 2 ) n R bb , -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , -NR aa C(O)R bb , -NR aa C(O)NR bb R cc , -NR aa C(O)NR bb (CH 2 ) n R cc , -NR aa C(O)C ⁇ CR bb ,
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogenated alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, halogenated alkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, Amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkene Group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group, optionally may be further substituted; and
  • x is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer of 0-2.
  • ring A is selected from C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl
  • ring A is selected from phenyl or benzoheteroaryl
  • ring A is selected from phenyl, quinolinyl or quinoxalinyl.
  • ring A is selected from 3-12 membered heterocyclic groups or 5-14 membered heteroaryl groups; preferably 3-8 membered heterocyclic groups or 5-10 membered heteroaryl groups; more preferably 1 ,4-Dihydropyridyl or pyridyl.
  • R 1 is selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl Or -(CH 2 ) n R aa .
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or -(CH 2 ) n R aa ;
  • R 1 is selected from methyl, cyclopropyl or -(CH 2 ) n R aa .
  • R 1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl or -(CH 2 ) n R aa ,
  • R 1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl or -(CH 2 ) n R aa
  • R aa Preferably hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl or -(CH 2 ) n R aa
  • R 1 is a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic group, preferably a substituted or unsubstituted C 3-8 heterocyclic group, more preferably a C 3-6 heterocyclic group , Oxetane is more preferred.
  • R 2 is selected from C 1-6 hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl or Preferably C 1-3 hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl or More preferred
  • R e or R f are independently selected from hydrogen, deuterium atom, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, azido, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms.
  • R e or R f are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, azido, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms.
  • R 3 is selected from a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic group, -O(CH 2 ) n R e or -O(CH 2 ) n NR e R f ; Preferably substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic group, -O(CH 2 ) n R e or -O(CH 2 ) n NR e R f ; more preferred
  • R g or R h are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, azido, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 heterocyclic group.
  • R 3 is selected from substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic groups; preferably substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocyclic groups; more preferably
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne Group, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group; preferably hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, thio, C 1-3 alkane Group, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1 -3 halogenated alkoxy, C 3-6 cycl
  • any two R 1 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group; preferably a 3-8 membered heterocyclic group or 5 -10 membered heteroaryl; more preferably 3-8 membered heterocyclic group; further selected from the following groups: Optionally further substituted by deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1- One or more substituents in 6 -hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group are substituted. .
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, Optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl Substituted by carbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl
  • the group is optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkene Carbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8
  • R AA and R BB are each independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, cyano group, amino group, nitro group, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 hydroxyalkyl group , C 1-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl are optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, cyano , C 1-4 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenylcarbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3- It is substituted with 8 -cycloal
  • M 3 is selected from CR 13 or N;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -O(CH 2 ) n R aa , -NR aa (CH 2 ) n R bb , -O(CH 2 ) n NR aa R bb or -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , the C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group , C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Halogenated alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl or -O(CH 2 ) n R aa , preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 Halogenated alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl or -O(CH 2 ) n R aa , more preferably
  • R 13 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Halogenated alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, halogen, Cyano, amino, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl Group, C 3-6 cycloalkyl group, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl group or 5-12 membered heteroaryl group, more preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1 -3 alkyl, C
  • R dd and R ee are each independently selected from hydrogen atom, deuterium atom, halogen, cyano group, amino group, nitro group, hydroxyl group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 hydroxyalkyl group , C 1-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl are optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, cyano , C 1-4 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenylcarbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3- It is substituted with 8 -cycl
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -O(CH 2 ) n R aa , -NR aa (CH 2 ) n R bb or -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further substituted by halogen, hydroxy , Mer
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, optionally further Deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group substituted by one or more substituents. .
  • the heterocyclic group is a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-2 atoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, optionally substituted by hydroxy, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 Alkoxy substitution,
  • R a , R b and R c are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14
  • the membered heteroaryl group is optionally further substituted by one or more halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5 -14-membered heteroaryl substitution.
  • R 5 is selected from hydrogen atom, C 1-6 alkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, -O(CH 2 ) n R aa , -NR aa (CH 2 ) n R bb or -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , wherein the C 1-6 alkyl group and 3-12 membered heterocyclic group are optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, cyano, C 1 -4 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenylcarbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkane Group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group and 5-14 membered heteroaryl group;
  • R 5 is preferably the following groups:
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, 3-12 membered heterocyclic group, -O(CH 2 ) n R aa , -NR aa (CH 2 ) n R bb or -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , wherein the C 1-6 alkyl group and 3-12 membered heterocyclic group are optionally further substituted by deuterium, halogen, amino, cyano, C 1- 4 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenylcarbonyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group and 5-14 membered heteroaryl group; further selected from the following groups:
  • R 5 is selected from substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic groups, more preferably
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, a halogen, a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 Yuan heteroaryl.
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1 -6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered hetero Aryl or -O(CH 2 ) n R aa , preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1 -3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-12 membered hetero Aryl or -O(CH 2 ) n R aa ,
  • M 1 or M 2 are independently selected from CR 9 or N;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -O(CH 2 ) n R aa , -NR aa (CH 2 ) n R bb or -NR aa (CH 2 ) n NR bb R cc , wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further halogenated, Substituted
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne Group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl, 5-14 membered Heteroaryl, -(CH 2 ) n R aa or -(CH 2 ) n NR aa R bb , preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1-3 Alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalky
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached are linked to form a 3-12 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group, the 3-8 membered heterocyclic group and the 5-10 membered heteroaryl group,
  • One or more substituents in 12-membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group and -(CH 2 ) n NR aa R bb are substituted; the following groups are further preferred
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached are linked to form a 3-12 membered heterocyclic group, optionally C 3-12 cycloalkyl and substituted or unsubstituted
  • the 3-12 membered heterocyclic group is substituted by one or more substituents; the following groups are further preferred:
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group, optionally further deuterated, Halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group are substituted by one or more substituents; preferably, R 1 Selected from C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group containing 1-2 atoms selected from N, O, S, optionally further by deuterium, halogen, amino, Is substituted by one or more substituents of nitro, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group; more preferably, R 1 is selected from methyl Group, ethyl, propyl, isopropyl
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl or -(CH 2 ) n NR aa R bb ;
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-6 membered heterocyclic group; preferably Ground, R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, containing 1-2 selected from N or O 5-6 membered heterocyclic group;
  • n is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached are linked to form a 4-12 membered heterocyclic group, optionally optionally substituted by halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Substituted by one or more substituents in the group, C 1-6 alkyl substituted amino, C 3-12 cycloalkyl and substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic group;
  • R 1 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl or C 3-8 Cycloalkyl; preferably R 1 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, nitro, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxy Alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • y is an integer of 0, 1, 2 or 3.
  • R 2 is selected from C 6-12 aryl, 4-7 membered heterocyclic group or 4-7 membered heteroaryl, optionally further substituted by hydroxy, amino, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl Group or C 1-6 alkoxy group substituted by one or more substituents; preferably, R 2 is selected from phenyl, containing 1-2 5-6 membered heterocyclic groups selected from N, O or S or Containing 1-2 5-6 membered heteroaryl groups selected from N, O or S, optionally further substituted by hydroxyl, amino, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl or C 1-3 One or more substituents in the alkoxy group are substituted; more preferably, R 2 is selected from the following substituents:
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group, optionally further deuterated, Halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group are substituted by one or more substituents; preferably, R 1 Selected from C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group containing 1-2 atoms selected from N, O, S, optionally further by deuterium, halogen, amino, Is substituted by one or more substituents of nitro, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclic group; more preferably, R 1 is selected from methyl Group, ethyl, propyl, isopropyl
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl or -(CH 2 ) n NR aa R bb ;
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-6 membered heterocyclic group; preferably Ground, R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, nitro, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, containing 1-2 selected from 5-6 membered heterocyclic group of N or O;
  • n is an integer of 0, 1, 2 or 3;
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached are linked to form a 4-12 membered heterocyclic group, optionally optionally substituted by halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkane Substituted by one or more substituents in oxy, C 1-6 alkyl substituted amino, C 3-12 cycloalkyl and substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic group;
  • R 1 is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl or C 3-8 Cycloalkyl; preferably R 1 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, nitro, hydroxy, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxy Alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • n is an integer of 0, 1, 2 or 3.
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached are linked to form a 4-10 membered heterocyclic group, optionally substituted by halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl substituted amino, C 3-12 cycloalkyl and substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclic group substituted by one or more substituents;
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached are linked to form a 4-8 membered heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy, amino, C 1-3 alkyl, C One or more substituents in 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl substituted amino, C 3-6 cycloalkyl and substituted or unsubstituted 3-6 membered monocyclic heterocyclic group;
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to a method for a compound represented by general formula (V) or its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising the following steps:
  • X 1 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably fluorine;
  • X 2 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably chlorine.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to a method of a compound represented by general formula (V) or its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising the following steps:
  • the general formula (V-6) reacts with the general formula (V-7) to obtain the general formula (V-1), and the general formula (V-1) continues to react to obtain the compound represented by the general formula (V) or its stereodifferent Constructs and pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • X 3 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably chlorine.
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by general formula (VII) or its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, which is characterized in that it comprises the following steps:
  • X 1 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably fluorine;
  • X 2 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably chlorine;
  • R 1 , R 1 , R 11 , R 12 and y are as defined in the general formula (VII).
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by general formula (VIII) or a stereoisomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:
  • X 1 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably fluorine;
  • X 2 and X 3 are each independently selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably bromine;
  • R 1 , R 1 , R 2 , R 11 , R 12 and y are as defined in claim 34.
  • X 1 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably fluorine;
  • X 2 is selected from halogen; preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; more preferably chlorine;
  • R 1 , R 1 , R 2 , R 11 , R 12 and y are as defined in the general formula (VIII).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes a therapeutically effective dose of the compound of general formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable Acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compound of general formula (I), and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition is used in the preparation of therapeutic kinase inhibitors Application in the agent.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compound of general formula (I), and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition is used in the preparation of therapeutic receptors Application of tyrosine kinase inhibitor (TKI) drugs.
  • TKI tyrosine kinase inhibitor
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compound of the general formula (I), and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the preparation of the pharmaceutical composition for the treatment of HER2 inhibition EGFR inhibitors, EGFR monoclonal antibodies and their combined use in related drugs; preferably, in the preparation and treatment of HER2 exon 20 mutant inhibitors, EGFR 20 exon mutant inhibitors and EGFR 20 exon mutants Application of monoclonal antibodies and related drugs in combination.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compound of general formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of the treatment of cancer-related diseases
  • the application of the drug cancer is preferably the treatment of breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, gastric cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, brain cancer, liver cancer, solid tumors, glioma, glioblastoma, leukemia, Lymphoma, myeloma and non-small cell lung cancer.
  • the present invention further relates to a method for preparing the compound represented by the general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition for the treatment of cancer-related diseases.
  • the present invention also relates to a method for treating cancer-related diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof to the mammal.
  • the method involves the treatment of disorders such as cancer.
  • the treatment methods provided herein include administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the present invention provides methods for treating diseases including cancer-related diseases in mammals.
  • the method includes administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate, or derivative thereof.
  • the third-generation EGFR inhibitors mainly target EGFR activating mutants and T790M drug-resistant mutants.
  • the compounds of the present invention are more effective than third-generation EGFR inhibitors in terms of EGFR and/or HER2 20 exon insertion mutation targets. Shows the following significant advantages:
  • the compound is more than 3 times, or even 10 times higher;
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • a lower alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Group, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkanes Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate group, the present invention preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl , Deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, "propylene” Refers to -(CH 2 ) 3 -, "Butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3 -Butenyl etc. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, condensed and bridged cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete conjugate ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyl group in which a single spirocycloalkyl and a heterocycloalkyl share a spiro atom
  • non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptyl group, etc. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthi
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the membered heterocyclic group is optionally substituted with 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiro heterocyclic groups or nitrogen-containing fused heterocyclic groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring Any two or more of the above atoms are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group sharing one atom (called a spiro atom) between monocyclic rings of 5 to 20 members, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the rest of the ring
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, non-limiting examples thereof include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring can be fused on a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, including benzo 3-8 membered cycloalkyl, benzo 3-8 membered heteroalkyl, preferably benzo 3-6 Member cycloalkyl, benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group is a heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms; or it also contains a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring .
  • the ring connected with the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl and oxazolyl Azole.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is defined as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, where the alkenyl may be further substituted with other related groups, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio Group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), where the alkynyl group may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, Carboxy or carboxylate group.
  • alkenylcarbonyl refers to -C(O)-(alkenyl), where alkenyl is as defined above.
  • alkenylcarbonyl include vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl.
  • the alkenylcarbonyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH 2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • Carbonyl refers to -C(O)-.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH means methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN means Otoharu.
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et 2 O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-oxybenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi refers to methyl lithium
  • N-BuLi refers to n-butyl lithium
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • other terms all express the same Meaning, which means that X can be any one or more of A, B, and C.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group .
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • Optional substituents include deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy , Alkylthio, haloalkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents, preferably deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, Thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 member Heter
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredients and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention. Such salt is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometry LC-MS measurement uses an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • the second step 2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxy Methyl ester
  • the third step 2-((2-methoxy-4-(methyl((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-5-nitrophenyl)amino)-4- (1-Methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
  • the fourth step 2-((2-methoxy-4-(methyl((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)-5-nitrophenyl)amino)-4- (1-Methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-isopropyl carboxylate
  • the fifth step 2-((5-amino-2-methoxy-4-(methyl((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)phenyl)amino)-4-( 1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-isopropyl carboxylate
  • Zinc powder (111mg, 1.7mmol) was added to compound 1-4 (250mg, 0.43mmol) and ammonium chloride (227mg, 4.25mmol) in acetone (10mL) and water (1mL) solution, the reaction solution was stirred at room temperature for 40 minutes .
  • the reaction solution was filtered, the organic phase was added with dichloromethane (30mL), washed with water (15mL*2), the solid was washed with dichloromethane (30mL), the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated to dryness to obtain a crude product.
  • Step 6 2-((5-(But-2-ynylamino)-2-methoxy-4-(methyl((1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl)amino)benzene (Yl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-isopropyl carboxylate
  • the first step 2-((2-methoxy-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-yl)-5-nitrophenyl)amino )-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 2-((2-Methoxy-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-yl)-5-nitrophenyl)amino )-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-isopropyl carboxylate
  • the third step 2-((5-amino-2-methoxy-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-yl)phenyl)amino) -4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-isopropyl carboxylate
  • the fourth step 2-((5-acrylamido-2-methoxy-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undec-3-yl)phenyl )Amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-isopropyl carboxylate
  • Toluenesulfonic acid monohydrate (1.90g, 10mmol) was added to Intermediate 3-2 (1.12g, 3.2mmol) and 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline (707mg, 3.8mmol)
  • the reaction solution was heated to 100°C for 16 hours.
  • the seventh step 4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxy-4-((4aR,7aR)-1-methyloctahydro-6H- Pyrrolo[3,4-b]pyridine-6-yl)-5-nitrophenyl)-5-(oxazol-2-yl)pyrimidin-2-amine (Intermediate 3-7)
  • Step 8 N-(5-((4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-5-(oxazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4 -Methoxy-2-((4aR,7aR)-1-methyloctahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-yl)phenyl)acrylamide (compound 3)
  • the crude intermediate 3-8 was dissolved in dichloromethane (5 mL), and under stirring at room temperature, triethylamine (50 mg, 0.50 mmol) and acryloyl chloride (23 mg, 0.25 mmol) were sequentially added, and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction was quenched by adding saturated ammonium chloride solution (15mL), and then extracted with ethyl acetate (25mL*3), the organic phases were combined, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain the crude intermediate 4-1 (1.21g, colorless oil), used directly in the next step without further purification.
  • Step 5 2-((4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-methylhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)-2-methyl (Oxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester (Intermediate 4-6)
  • the sixth step 2-((4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-methylhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)-2-methyl (Oxy-5-nitrophenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester (Intermediate 4-7)
  • the seventh step 2-((5-acryloyl-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-5-methylhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl )-2-Methoxyphenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyridine-5-carboxylic acid isopropyl ester (Intermediate 4-9)
  • the eighth step 2-((5-acrylamido-4-(5-amino-5-methylhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)-2-methoxy (Phenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid isopropyl ester hydrochloride (compound 4 hydrochloride)
  • the intermediate 5-2 (200mg, 0.39mmol), N-methylamine 4-fluorobenzylamine (60mg, 0.43mmol), triethylamine (101mg, 1.0mmol) and 2-(7-azobenzene) Triazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (190mg, 0.50mmol) was dissolved in dichloromethane (10mL) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • the first step trans-N-(2,4-dichloropyrimidin-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)acrylamide
  • the second step trans-N-(2-chloro-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)acrylamide
  • the third step trans-N-(2-((4-fluoro-5-nitro-2-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indole -3-yl)pyrimidin-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)acrylamide
  • the fourth step trans-N-(2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-nitro-2-(trifluoromethoxy) Phenyl)amino)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-5-yl)-3-(4-fluorophenyl)acrylamide
  • the fifth step trans-N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-((5-(3-(4-fluorophenyl)propene Amido)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-(trifluoromethoxy)phenyl)but-2-ynamide
  • Example 2 for the preparation method of Example 8.
  • Example 1 for the preparation method of Example 10.
  • Example 7 for the preparation method of Example 14.
  • Example 18 The preparation method of Example 18 refers to Examples 3 and 4.
  • Example 3 for the preparation method of Example 20.
  • Example 5 for the preparation method of Example 21.
  • Example 5 for the preparation method of Example 22.
  • Example 3 for the preparation method of Example 23.
  • Example 24 was prepared with reference to Example 1.
  • Example 25 The preparation method of Example 25 refers to Example 2; the synthetic route is as follows:
  • Example 2 for the preparation method of Example 26.
  • Example 2 for the preparation method of Example 27.
  • Example 28 refers to Example 2; the synthetic route is as follows:
  • the third step 5-bromo-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxy-4-((3aR,6aS)-5-methylhexa Preparation of Hydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine
  • the fifth step N-(5-((5-bromo-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2- ((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)phenyl)acrylamide
  • N1-(5-bromo-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-((3aR,6aS)-5- Methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)benzene-1,3-diamine (30mg, 0.05mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1mL), cooled to 0°C, added three Ethylamine (10.6mg, 0.1mmol), then 3-chloropropionyl chloride (6.6mg, 0.05mmol) was added, and the reaction was stirred at 0°C for 1 hour.
  • Example 2 for the preparation method of Example 29.
  • Example 1 for the preparation method of Example 30.
  • Example 31 The preparation method of Example 31 refers to Example 5; Intermediate 1-2 is the raw material, and the specific synthesis route is as follows:
  • Example 5 for the preparation method of Example 32.
  • Example 5 for the preparation method of Example 33.
  • Example 5 for the preparation method of Example 34.
  • Example 35 The preparation method of Example 35 refers to Example 2; the synthetic route is as follows:
  • the second step 4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-2-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5- Preparation of formonitrile
  • the third to fifth steps of Embodiment 35 refer to the third to fifth steps of Embodiment 28.
  • Example 36 The preparation method of Example 36 refers to Example 3; the synthetic route is as follows:
  • the first step 4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-N-(2-methoxy-4-((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[ 3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)-5-nitrophenyl)-5-(oxazol-2-yl)pyrimidin-2-amine
  • the third step N-(5-((4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-5-(oxazol-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4 -Methoxy-2-((3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-yl)phenyl)acrylamide
  • Example 37 The preparation method of Example 37 refers to Example 3; the synthetic route is as follows:
  • Example 3 for the preparation method of Example 40.
  • Example 3 for the preparation method of Example 42.
  • Example 3 for the preparation method of Example 46.
  • Example 3 for the preparation method of Example 48.
  • Example 3 for the preparation method of Example 50.
  • Example 3 for the preparation method of Example 51.
  • Example 3 for the preparation method of Example 52.
  • Example 3 for the preparation method of Example 53.
  • Example 3 for the preparation method of Example 54.
  • Example 3 for the preparation method of Example 55.
  • Example 3 for the preparation method of Example 56.
  • Example 3 for the preparation method of Example 57.
  • Example 3 for the preparation method of Example 58.
  • Example 3 for the preparation method of Example 59.
  • Example 3 for the preparation method of Example 60.
  • Example 3 for the preparation method of Example 61.
  • Example 3 for the preparation method of Example 62.
  • Example 2 for the preparation method of Example 63.
  • Example 3 for the preparation method of Example 64.
  • Example 3 for the preparation method of Example 65.
  • Example 3 for the preparation method of Example 66.
  • Example 67 The preparation method of Example 67 refers to Example 2; the specific synthesis route is as follows:
  • the first step 4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2- (Methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile preparation
  • the second step 2-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-(1-cyclic Preparation of propyl-1H-indol-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
  • the third step N-(5-((5-cyano-4-(1-cyclopropyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-( Preparation of dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide
  • Example 3 for the preparation method of Example 68.
  • Example 3 for the preparation method of Example 69.
  • Example 3 for the preparation method of Example 70.
  • Example 3 for the preparation method of Example 71.
  • Example 2 for the preparation method of Example 72.
  • Example 2 for the preparation method of Example 73.
  • Example 2 for the preparation method of Example 74.
  • Example 2 for the preparation method of Example 75.
  • Example 2 for the preparation method of Example 76.
  • Example 2 for the preparation method of Example 77.
  • Example 2 for the preparation method of Example 78.
  • Example 2 for the preparation method of Example 79.
  • Example 2 for the preparation method of Example 80.
  • Example 3 for the preparation method of Example 81.
  • Example 3 for the preparation method of Example 82.
  • Example 3 for the preparation method of Example 83.
  • Example 3 for the preparation method of Example 84.
  • Example 3 for the preparation method of Example 85.
  • Example 3 for the preparation method of Example 86.
  • Example 3 for the preparation method of Example 87.
  • Example 3 for the preparation method of Example 88.
  • Example 3 for the preparation method of Example 89.
  • Example 3 for the preparation method of Example 90.
  • Example 2 for the preparation method of Example 91.
  • Example 2 for the preparation method of Example 92.
  • Example 2 for the preparation method of Example 93.
  • Example 2 for the preparation method of Example 94.
  • Example 3 for the preparation method of Example 96.
  • Example 3 for the preparation method of Example 97.
  • Example 3 for the preparation method of Example 98.

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Abstract

一种涉及含吲哚类衍生物的抑制剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(Ia)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为激酶抑制剂，尤其是作为受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，更具体地，作为EGFR或HER2抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，化合物在EGFR以及HER2 20外显子突变中展现良好的抑制活性。

Description

含吲哚类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含吲哚类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
细胞中存在多种信号通路互相作用控制着细胞的增殖、生长、迁移以及凋亡。信号通路的异常激活会导致肿瘤的发生。受体酪氨酸激酶在细胞的调控中发挥重要作用。表皮生长因子受体(EGFR)为跨膜蛋白酪氨酸激酶ErbB受体家族(包括ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4)的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)的结合,可以在膜上形成同源二聚体，或者与ErbB家族中其他的受体(如ErbB2,ErbB3,ErbB4)形成异源二聚体，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的底物，从而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在细胞存活、增殖以及凋亡等多个过程中发挥作用。
EGFR信号通路的失调包括配体以及受体的表达升高，EGFR基因扩增以及突变等等，可促进细胞向恶性转化，从而导致多种肿瘤的发生。中国的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约35％左右为EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变(Del19)以及21外显子L858R激活突变，二者占据EGFR突变的约80％左右。EGFR 20外显子插入突变为EGFR突变的另一大突变，占NSCLC中EGFR突变的4％～10％，突变类型多达几十种，常见的突变类型为Ex20Ins D770_N771InsSVD，Ex20Ins V769_D770InsASV等。
多年来针对NSCLC中EGFR突变研发出了大量的靶向药，比如针对经典Del19突变以及L858R突变的一代可逆性的酪氨酸酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共价结合抑制剂阿法替尼，以及针对耐药突变EGFRT790M的三代抑制剂奥希替尼，均有非常好的临床效果。但是目前市场上的EGFR抑制剂对于EGFR 20外显子插入突变的作用很差，病人生存期很短，该靶点需要特异性更强的抑制剂，存在较大的临床需求。
HER2作为ErbB家族的另一成员，其扩增以及突变在多种癌症中均有发生。其中在NSCLC中HER2的突变占4％左右，而HER2突变90％左右为20外显子插入突变，其中最常见的突变类型为p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制剂对其效果一般。
目前已有多家国内外药企针对EGFR&HER2 20外显子插入突变展开了积极的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及Rain Therapeutics的Tarloxotinib均已进入临床研究，另外Cullinan&Taiho公司的化合物TAS-6417也在临床前实验中展现了较好的活性。由于很多EGFR抑制剂对 EGFR野生型抑制作用较强，导致临床上出现皮疹等副作用，而对于EGFR 20外显子插入突变以及HER2 20外显子插入突变靶点的抑制活性也有待提高，因此对EGFR以及HER2 20外显子突变效果明显且对野生型EGFR选择性高的化合物仍存在极大需求，具有很好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(Ia)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000001
其中：
E选自CR aa或N；
环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH 2) nR aa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)C≡CR bb、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或
Figure PCTCN2020091558-appb-000002
所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、 -C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-O(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 1各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH 2) nR aa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
x为0～4的整数；
y为0～4的整数；
m为0～2的整数；
n为0～4的整数。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000003
其中：
E选自CR aa或N；
环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH 2) nR aa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)C≡CR bb、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；且
x为0～4的整数；
n为0～4的整数；
m为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自苯基或苯并杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自苯基、喹啉基或喹喔啉基。
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；更优选1,4-二氢吡啶基或吡啶基。
在本发明一种优选的实施方式中，R 1选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基或-(CH 2) nR aa。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 1选自氢、C 1-6烷基、C 3-8环烷基或-(CH 2) nR aa；
在本发明进一步优选的实施方式中，R 1选自甲基、环丙基或-(CH 2) nR aa。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 1选自氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 3-8环烷基或-(CH 2) nR aa，优选氢、取代或未取代的C 1-3烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基或-(CH 2) nR aa，更优选氢、一个或多个氘、氟、氯、 溴或羟基取代的C 1-3烷基、一个或多个氘、氟、氯、溴或羟基取代的C 3-6环烷基或-(CH 2) nR aa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氘代甲基、1-3个氟取代甲基、1-3个氯取代甲基、1-3个溴取代甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2020091558-appb-000004
在本发明一种优选的实施方式中，R 1为取代或未取代的3-12元杂环基，优选取代或未取代的C 3-8杂环基，更优选C 3-6杂环基，进一步优选氧杂环丁烷。
在本发明一种优选的实施方式中，R 2选自氢、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 2选自氢、氰基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb，任选地进一步被取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 2选自氢、卤素、氰基、叠氮基、1～6元羧酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C 6-14苯基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb，优选氢、卤素、氰基、叠氮基、甲酸1～6元酯基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C 6-12苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb，更优选氢、卤素、氰基、叠氮基、甲酸1～3元酯基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C 6-10苯基、取代或未取代的5-10元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb，进一步优选氢、氟、氯、溴、叠氮基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2CH(CH 3) 2、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)OCH(CH 3) 2、
Figure PCTCN2020091558-appb-000005
Figure PCTCN2020091558-appb-000006
在本发明一种优选的实施方式中，R 2选自C 1-6羟烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基或
Figure PCTCN2020091558-appb-000007
优选C 1-3羟烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或
Figure PCTCN2020091558-appb-000008
更优选
Figure PCTCN2020091558-appb-000009
在本发明一种优选的实施方式中，R 3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
在本发明进一步优选的实施方式中，R 3选自氢、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa或-P(O)R aaR bb。
在本发明一种优选的实施方式中，R 3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR eC(O)C≡CR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，
优选地，选自以下取代基：C 1-3烷氧基、卤素取代的C 1-3烷氧基、-NHC(O)C≡CCH 3、-NHC(O)CH＝CH 2、-NHC(O)CH＝CHCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 2N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2020091558-appb-000010
Figure PCTCN2020091558-appb-000011
Figure PCTCN2020091558-appb-000012
任选地进一步被取代。
其中，R e或R f独立地选自氢、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基。
本发明优选的实施方式为，R 3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-OR e、-NR e(CH 2) nR f、-NR eC(O)C≡CR f、-NHC(O)CR e＝CH(CH 2) nR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-OR e、-NR e(CH 2) nR f、-NR eC(O)C≡CR f、-NHC(O)CR e＝CH(CH 2) nR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR e、-NR e(CH 2) nR f、-NR eC(O)C≡CR f、-NHC(O)CR e＝CH(CH 2) nR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，进一步优选甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-3个氟取代甲氧基、1-3个氯取代甲氧基、1-3个溴取代甲氧基、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH 3、-NHC(O)CH＝CH 2、-NHC(O)CF＝CH 2、-NHC(O)C(CH 3)＝CH 2、-NHC(O)CH＝CHCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 2N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2020091558-appb-000013
Figure PCTCN2020091558-appb-000014
Figure PCTCN2020091558-appb-000015
其中，R e或R f独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基。
在本发明一种优选的实施方式中，R 3选自取代或未取代的3-12元杂环基、-O(CH 2) nR e或-O(CH 2) nNR eR f；优选取代或未取代的3-8元杂环基、-O(CH 2) nR e或-O(CH 2) nNR eR f；更优选
Figure PCTCN2020091558-appb-000016
R e或R f独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基；所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基任选地被氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基和-C(O)CH＝CR gR h中的一个或多个取代；
R g或R h独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环基。
在本发明一种优选的实施方式中，R 3选自取代或未取代的3-12元杂环基；优选取代或未取代的3-8元杂环基；更优选
Figure PCTCN2020091558-appb-000017
在本发明一种优选的实施方式中，R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；更优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3 卤代烷氧基、C 3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C 6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基；进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、环氧庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环庚基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、哌嗪基、苯基或萘基；任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代。
或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；更优选3-8元杂环基；进一步选自如下基团：
Figure PCTCN2020091558-appb-000018
任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代。。
在本发明一种优选的实施方式中，R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基和5-12元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
在本发明一种优选的实施方式中，R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR AA和-C(O)CH＝CHR AAR BB中的一个或多个取代；
R AA和R BB各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基 或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IIa)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000019
其中：
M 3选自CR 13或N；
R 4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；优选-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb或-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc；
R 5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb、-O(CH 2) nNR aaR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-6烯基羰基、C 1-4羟烷基、C 3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基和-(CH 2) nNR ddR ee中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb、-O(CH 2) nNR aaR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，所述的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、 C 1-3卤代烷氧基、C 2-4烯基羰基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基和-(CH 2) nNR ddR ee中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或-O(CH 2) nR aa；任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代；
R 13选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代；
R dd和R ee各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000020
其中：
R 4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
R 5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被卤素、羟基、巯基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羟烷基和C 3-8环烷基的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基中一个或多个取代基取代。。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 2选自氢、卤素、氰基、叠氮基、羧酸酯基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NR aC(O)NR c(CH 2) nR b、-C≡CR a、-NR aC(O)CH＝CHR b、-C(O)NR a(CH 2) nR b、-C(O)OR a、-O(CH 2) nR a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR aR b和-(CH 2) nP(O)R aR b，其中所述的杂环基选自含1-2氮、氧、硫原子的5-8元杂芳基，任选地被羟基、卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代，
优选地，所述的杂环基为含1-2选自氮、氧、硫原子的5-6元杂芳基，任选地被羟基、卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代，
进一步选自以下取代基：
Figure PCTCN2020091558-appb-000021
Figure PCTCN2020091558-appb-000022
任选地被羟基、卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代；
其中，R a、R b和R c各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地，进一步被一个或多个卤素、羟基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 4选自-NR cC(O)R d、-NR cC(O)C≡CR d或-NR cC(O)CH＝CH(CH 2) nR d；其中R c和R d各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 4选自-NR cC(O)R d、-NR cC(O)C≡CR d、-NR cC(O)CH＝CH(CH 2) nR d或-NR cC(O)CR e＝CH(CH 2) nR d；优选-NHC(O)CH＝CH 2、-NHC(O)CF＝CH 2、-NHC(O)C(CH 3)＝CH 2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 2N(CH 3) 2或
Figure PCTCN2020091558-appb-000023
在本发明进一步优选的实施方式中，R 5选自氢原子、C 1-6烷基、3-12元杂环基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，其中所述的C 1-6烷基和3-12元杂环基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代；
R 5优选如下基团：
Figure PCTCN2020091558-appb-000024
Figure PCTCN2020091558-appb-000025
在本发明进一步优选的实施方式中，R 5选自氢、C 1-6烷基、3-12元杂环基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，其中所述的C 1-6烷基和3-12元杂环基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代；进一步选自如下基团：
甲基、
Figure PCTCN2020091558-appb-000026
Figure PCTCN2020091558-appb-000027
在本发明一种优选的实施方式中，R 5选自取代或未取代的3-12元杂环基，更优选
Figure PCTCN2020091558-appb-000028
在本发明进一步优选的实施方式中，R 6选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元 杂芳基或-O(CH 2) nR aa，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3或
Figure PCTCN2020091558-appb-000029
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000030
其中：
M 1或M 2独立的选自CR 9或N；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，其中所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被卤素、羟基、巯基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基和C 3-8环烷基的一个或多个取代基所取代；
R 9选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000031
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000032
其中：
R 10选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-C≡CR aa、-CH＝CH(CH 2) nR aa、-CR aa＝CH(CH 2) nR bb或-CH＝CH(CH 2) nNR aaR bb，优选地，R 10选自乙烯基。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000033
其中：
R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、取代或未取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、取代或未取代的C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) nR aa或 -(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、取代或未取代的C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，更优选优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、1个或多个选自氘、氟、氯或溴原子取代的C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、1个或多个选自氘、氟、氯或溴原子取代的C 3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C 6-12芳基、含1-3个N、O或S原子的5-12元杂芳基、-(CH 2) nR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、
Figure PCTCN2020091558-appb-000034
Figure PCTCN2020091558-appb-000035
或者，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-8元杂环基和5-10元杂芳基，任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基和-(CH 2) nNR aaR bb中的一个或多个取代基所取代；进一步优选如下基团：
Figure PCTCN2020091558-appb-000036
Figure PCTCN2020091558-appb-000037
在本发明一种优选的实施方式中，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成3-12元杂环基，任选地被C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；进一步优选如下基团：
Figure PCTCN2020091558-appb-000038
Figure PCTCN2020091558-appb-000039
在本发明优选的实施方式中，提供一种式(VII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其化合物结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000040
其中：
R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 1选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或四氢噻吩基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一个或多个取代基所取代；
R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基或-(CH 2) nNR aaR bb；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环基；优选地，R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、含有1-2个选自N或O的5-6元杂环基；
n为0、1、2或3的整数；
或者，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成4-12元杂环基，任选地，任选被卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基取代的氨基、C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基；优选地R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基或C 3-6环烷基；
y为0、1、2或3的整数。
在本发明更优选的实施方式中，提供一种式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其化合物结构如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000041
其中：
R 2选自C 6-12芳基、4-7元杂环基或4-7元杂芳基，任选进一步被羟基、氨基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基或C 1-6烷氧基中一个或多个取代基所取代；优选地，R 2选自苯基、含1-2个选自N、O或S的5-6元杂环基或含1-2个选自N、O或S的5-6元杂芳基，任选进一步被羟基、氨基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基或C 1-3烷氧基中一个或多个取代基所取代；更优选地，R 2选自以下取代基：
Figure PCTCN2020091558-appb-000042
Figure PCTCN2020091558-appb-000043
任选任选进一步被羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基中一个或多个取代基所取代；
R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 1选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或四氢噻吩基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一个或多个取代基所取代；
R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基或-(CH 2) nNR aaR bb；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环基；优选地，R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、含有1-2个选自N或O的5-6元杂环基；
n为0、1、2或3的整数；
或者，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成4-12元杂环基，任选地，任选地被卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基取代的氨基、C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基；优选地R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基或C 3-6环烷基；
n为0、1、2或3的整数。
在本发明更优选的实施方式中，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成4-10元杂环基，任选地被卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基取代的氨基、C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成含有1-2个氮原子的4-8元杂环基，任选被卤素、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基取代的氨基、C 3-6环烷基和取代或未取代的3-6元单环杂环基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选如下基团：
Figure PCTCN2020091558-appb-000044
Figure PCTCN2020091558-appb-000045
任选被卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丙胺基、异丙胺基、二异丙胺基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代或未取代的含一个氮原子的3-6元单环杂环基中的一个或多个取代基所取代；
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，，包含以下步骤：
Figure PCTCN2020091558-appb-000046
通式(V-1)与通式(V-2)反应，得到通式(V-3)，通式(V-3)进一步还原反应，得到通式(V-4)，通式(V-4)与通式(V-5)反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X 2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
Figure PCTCN2020091558-appb-000047
通式(V-6)与通式(V-7)反应，得到通式(V-1)，通式(V-1)继续反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X 3选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
另一方面，本发明提供一种制备通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure PCTCN2020091558-appb-000048
通式(VII-1)与通式(VII-2)反应，得到通式(VII-3)，通式(VII-3)进一步还原反应，得到通式(VII-4)，通式(VII-4)与通式(VII-5)反应，得到与通式(VII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X 2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
R 1、R 1、R 11、R 12和y如如通式(VII)所定义。
另一方面，本发明提供一种制备通式(VIII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure PCTCN2020091558-appb-000049
其中：
X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X 2和X 3各自独立选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选溴；
R 1、R 1、R 2、R 11、R 12和y如权利要求34所定义。
其中：
X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X 2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
R 1、R 1、R 2、R 11、R 12和y如通式(VIII)所定义。
本发明还提供了一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用；优选地，在制备治疗HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；所述的药癌症优选治疗乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤 和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。
本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
第三代EGFR抑制剂主要是针对EGFR激活突变体和T790M耐药性突变体抑制性高，本发明的化合物在EGFR和/或HER2 20外显子插入突变靶点方面较第三代EGFR抑制剂表现出以下显著优势：
1、显著提高Ba/F3 EGFR突变细胞株抑制活性，优选化合物的活性高10倍以上，甚至20倍；
2、提高在Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性的选择性，优选化合物高3倍以上，甚至10倍；
3、在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效肿瘤抑瘤率上也表现出显著性优势。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例 包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000050
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000051
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000052
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000053
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或 含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000054
Figure PCTCN2020091558-appb-000055
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000056
Figure PCTCN2020091558-appb-000057
Figure PCTCN2020091558-appb-000058
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000059
Figure PCTCN2020091558-appb-000060
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000061
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环 基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000062
Figure PCTCN2020091558-appb-000063
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020091558-appb-000064
Figure PCTCN2020091558-appb-000065
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环 丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。可选的取代基包括包括氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基 和5-14元杂芳基。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
2-((5-(丁-2-炔酰氨基)-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000066
Figure PCTCN2020091558-appb-000067
第一步：2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000068
在0℃下，将三氯化铝(6.4g，48mmol)分批加入到2,4-二氯嘧啶-5-羧酸甲酯(5.0g，24mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，反应液室温搅拌15分钟，然后加入1-甲基-1H-吲哚(3.2g，24mmol)，反应液加热到55℃搅拌1.5小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(10mL)和水(30mL)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(30mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)得到化合物1-1(5.0g，产率：69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.83(s,1H),8.17(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.48–7.27(m,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H).
第二步：2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000069
将对甲苯磺酸单水合物(3.8g，19.9mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.1g，5.97mmol)和化合物1-1(1.5g，4.97mmol)的二氧六环(50mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25％)＝100:2:0.5％)得到化合物1-2(1.8g，产率：80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.34(br,1H),8.80(s,1H),8.27(s,1H),7.85(m, 1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.36(m,1H),7.37–7.29(m,1H),7.24–7.13(m,1H),6.81(d,J＝12.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(d,J＝2.9Hz,3H),3.79(s,3H).
第三步：2-((2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000070
将碳酸钾(413mg，2.99mmol)加入到N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺盐酸盐(180mg，1.19mmol)和化合物1-2(450mg，0.99mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反应液加热到80℃，反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30mL)溶解，食盐水(20mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％)＝100:5:0.5％)得到化合物1-3(450mg，产率：81％)。
MS m/z(ESI):560.2[M+H] +.
第四步：2-((2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000071
将钠氢(19mg，0.46mmol，w/w 60％)加入到化合物1-3(200mg，0.36mmol)的异丙醇(6mL)溶液中，反应液加热到80℃，反应30分钟。反应液蒸干得到化合物1-4粗品(200mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):588.3[M+H] +.
第五步：2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000072
将锌粉(111mg，1.7mmol)加入到化合物1-4(250mg，0.43mmol)和氯化铵(227mg，4.25mmol)的丙酮(10mL)和水(1mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(30mL)，水洗(15mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％)＝100:10:0.5％)得到产物1-5(140mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):558.3[M+H] +.
第六步：2-((5-(丁-2-炔酰氨基)-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000073
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到化合物1-5(100mg，0.18mmol)，2-丁炔酸(23mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％)＝100:5:0.5％)得到产物(26mg，产率：24％)。
MS m/z(ESI):624.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.23(s,1H),8.70(s,1H),8.26–8.08(m,1H),7.68–7.52(m,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),5.05–4.93(m,1H),4.02–3.79(m,6H),3.24–3.12(m,1H),3.00–2.84(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.71(s,3H),2.68–2.58(m,1H),2.49(s,3H),2.43–2.30(m,1H),2.10–1.93(m,4H),1.83–1.69(m,2H),1.59–1.41(m,1H),1.16–0.95(m,6H).
实施例2
2-((5-丙烯酰基酰氨基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000074
第一步：2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000075
同实施例1第三步(260mg，产率：78％)
MS m/z(ESI):600.3[M+H] +.
第二步：2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000076
同实施例1第四步(260mg粗品)
MS m/z(ESI):628.3[M+H] +.
第三步：2-((5-氨基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000077
同实施例1第五步(220mg，产率：89％)
MS m/z(ESI):598.3[M+H] +.
第四步：2-((5-丙烯酰基酰氨基-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000078
将丙烯酰氯(10mg，0.11mmol)、三乙胺(20mg，0.20mmol)加入到化合物1-5(60mg，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％)＝100:5:0.5)得到产物(26mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):652.3[M+H] +.
实施例3
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((4aR,7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000079
第一步：3-(5-溴-2-氯吡啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(中间体3-1)
Figure PCTCN2020091558-appb-000080
在0℃下，将三氯化铝(2.66g，20mmol)分批加入到5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.28g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中，反应液室温搅拌15分钟，然后加入1-环丙基-1H-吲哚(1.57g，10mmol)，反应液加热到60℃搅拌2小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(10mL)和水(30mL)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，残余物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝2：3)得到中间体3-1(2.71g，产率：78％)。
MS m/z(ESI):348.1[M+H] +.
第二步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体3-2)
Figure PCTCN2020091558-appb-000081
将对甲苯磺酸单水合物(1.90g，10mmol)加入到中间体3-2(1.12g，3.2mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(707mg，3.8mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：氨水(w/w 25％)＝100:2:0.5)得到中间体3-2(1.15g，产率：72％)。
MS m/z(ESI):498.2[M+H] +.
第三步：(4aR,7aR)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(中间体3-3)
Figure PCTCN2020091558-appb-000082
冰水浴下，将二碳酸二叔丁酯(8.29g，38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，缓慢滴加入(4aR,7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(5.00g，40mmol)的二 氯甲烷(800mL)溶液中，滴加完毕后，继续反应16小时。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到90:10:1梯度洗脱)得到中间体3-3(7.35g，产率：82％)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H] +.
第四步：(4aR,7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(中间体3-4)
Figure PCTCN2020091558-appb-000083
冰水浴冷却下，将碘甲烷(2.84g，20mmol)缓慢滴加入中间体3-3(5.00g，22mmol)及三乙胺(5.06g，50mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，滴加完毕后，反应液缓慢升至室温，继续反应16小时。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到90:10:1梯度洗脱)得到中间体3-4(3.28g，产率：62％)。
MS m/z(ESI):241.1[M+H] +.
第五步：(4aR,7aR)-1-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(中间体3-5)
Figure PCTCN2020091558-appb-000084
水浴下，将中间体3-4(3.28g，14mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，缓慢滴加2M氯化氢/乙醚溶液(25mL，50mmol)，滴加完毕后，反应液继续反应4小时。反应液过滤，固体用无水乙醚(10mL*2)洗涤。真空干燥得到中间体3-5盐酸盐(2.07g，产率：71％)。
MS m/z(ESI):141.3[M+H] +.
第六步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((4aR,7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-yl)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体3-6)
Figure PCTCN2020091558-appb-000085
将碳酸钾(690mg，5.0mmol)加入中间体3-2(498mg，1.0mmol)和中间体3-5(298mg，1.4mmol)的乙腈(30mL)溶液中，回流反应16小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(50mL)溶解，食盐水(30mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，粗品经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到95:5:0.5梯度洗脱)得到中间体3-6(420mg，产率：68％)。
MS m/z(ESI):618.3[M+H] +.
第七步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((4aR,7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-yl)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(中间体3-7)
Figure PCTCN2020091558-appb-000086
氮气保护下，将中间体3-6(200mg，0.3mmol)、2-(三-正丁基锡基)噁唑(127mg，0.36mmol)及四(三苯基膦)钯(30mg)溶解于甲苯(3mL)中，110℃反应过夜。反应液减压浓缩，粗品经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到94:6:0.6梯度洗脱)得到中间体3-7(145mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI):607.3[M+H] +.
第八步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((4aR,7aR)-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物3)
Figure PCTCN2020091558-appb-000087
室温搅拌下，将锌粉(45mg，0.70mmol)加入到化合物3-7(140mg，0.23mmol)和氯化铵(123mg，2.3mmol)的丙酮(4mL)/水(1mL)混合溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，用二氯甲烷(10mL*2)、水(5mL*2)依次洗涤固体，滤液分层，有机相用水(5mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体3-8粗品。将中间体3-8粗品溶解于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及丙烯酰氯(23mg，0.25mmol)、反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％)＝99:1:0.1到93:7:0.7)得到化合物3(59mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):631.2[M+H] +.
实施例4
2-((5-丙烯酰胺基-4-(5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000088
Figure PCTCN2020091558-appb-000089
第一步：5-羟基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中间体4-1)
Figure PCTCN2020091558-appb-000090
-78℃氮气保护下，将5-羰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(1.20g，4.63mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，滴加甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液，2.5mL,7.5mmol)，反应在-78℃下搅拌两小时，TLC指示反应完成。加入饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到中间体4-1粗品(1.21g,无色油状物)，未进一步纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):276.1[M+H] +.
第二步：5-甲酰氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中间体4-2)
Figure PCTCN2020091558-appb-000091
室温下，将中间体4-1(1.21g，4.97mmol)溶解于乙酸(6mL)，然后将反应体系冷却至10℃，加入三甲基氰硅烷(0.54g,5.47mmol)，然后滴加浓硫酸(3mL)，保持在10℃以下，继续反应4小时，加入10％氢氧化钠溶液淬灭反应，反应液用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到中间体4-2粗品(1.10g)。
MS m/z(ESI):303.1[M+H] +.
第三步：5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(中间体4-3)
Figure PCTCN2020091558-appb-000092
室温下，将中间体4-2(1.10g)溶解于乙醇(15mL)，加入氢氧化钠水溶液(1.50g氢氧化钠溶于10mL水)，加热至75℃，反应两小时。反应结束后，减压除去乙醇，用6N盐酸调节pH到2，用二氯甲烷(25mL*2)洗涤，分液。水相用10％氢氧化钠溶液调节pH到12，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％)＝99:1:0.1到92:8:0.8)得到中间体4-3(0.60g，三步总收率47％)。
MS m/z(ESI):275.1[M+H] +.
第四步：5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺(中间体4-4)
Figure PCTCN2020091558-appb-000093
室温下，将中间体4-3(600mg)溶解于甲醇(10mL),加入10％钯碳(120mg)，室温氢化16小时。反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷(3mL*2)洗涤，滤液减压浓缩，得到中间体4-4(302mg，收率98％)。
MS m/z(ESI):141.1[M+H] +.
第五步:2-((4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体4-6)
Figure PCTCN2020091558-appb-000094
将碳酸钾(415mg，3.0mmol)加入中间体1-2(451mg，1.0mmol)和中间体4-4(168mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中，回流反应16小时。反应液冷却，过滤，固体用二氯甲烷(10mL*2)洗涤，滤液合并，减压浓缩得到中间体4-5粗品。粗品溶解于二氯甲烷(25mL)，加入Boc 2O(500mg，)，室温搅拌16h。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到95:5:0.5梯度洗脱)得到中间体4-6(511mg，产率：76％)。
MS m/z(ESI):672.4[M+H] +.
第六步：2-((4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯(中间体4-7)
Figure PCTCN2020091558-appb-000095
将钠氢(25mg，0.62mmol，w/w 60％)加入到化合物4-6(150mg，0.22mmol)的异丙醇(5mL)溶液中，回流反应1小时。反应液蒸干得到化合物1-4粗品(174mg)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):700.2[M+H] +.
第七步：2-((5-丙烯酰基-4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-5-羧酸异丙酯(中间体4-9)
Figure PCTCN2020091558-appb-000096
室温搅拌下，将锌粉(100mg，1.5mmol)加入到化合物4-7(174mg，粗品)和氯化铵(267mg，5mmol)的丙酮(10mL)/水(2mL)混合溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，用二氯甲烷(30mL*2)、水(15mL*2)依次洗涤固体，滤液分层，有机相用水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体4-8粗品。将4-8粗品溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.50mmol)及丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)、反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC得到中间体4-9(63mg，三步总产率：39％)。
MS m/z(ESI):724.1[M+H] +.
第八步:2-((5-丙烯酰胺基-4-(5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯盐酸盐(化合物4盐酸盐)
Figure PCTCN2020091558-appb-000097
室温下，将中间体4-9(60mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，然后将2M氯化氢乙醚溶液(1mL)加入到反应体系中，室温搅拌两小时。反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷(1mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物4盐酸盐(39mg，收率71％)。
MS m/z(ESI):624.3[M+H] +.
实施例5
N-(4-氟苄基)-2-((5-甲基丙烯酰-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000098
第一步：2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯(中间体5-1)
Figure PCTCN2020091558-appb-000099
将碳酸钾(415mg，3.0mmol)加入中间体1-2(451mg，1.0mmol)和甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中，回流反应16小时。反应液冷却，过滤，固体用二氯甲烷(10mL*2)洗涤，滤液合并，减压浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到95:5:0.5梯度洗脱)得到中间体5-1(401mg，产率：75％)。
MS m/z(ESI):532.3[M+H] +.
第二步：2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸(中间体5-2)
Figure PCTCN2020091558-appb-000100
室温下，将中间体5-1(400mg，0.75mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，加入一水合氢氧化锂(42mg，1.0mmol)，室温搅拌16小时。反应液直接用制备HPLC纯化，得到化合物5-2(286mg，收率73％)。
MS m/z(ESI):518.3[M+H] +.
第三步：N-(4-氟苄基)-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)氨基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000101
室温下，将中间体5-2(200mg，0.39mmol)、N-甲胺4-氟苄胺(60mg，0.43mmol)，三乙胺(101mg，1.0mmol)及2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(190mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，室温搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99:1:0.1到94:6:0.6梯度洗脱)纯化，得到中间体5-3(143mg，收率58％)。
MS m/z(ESI):639.1[M+H] +.
第四步：N-(4-氟苄基)-2-((5-甲基丙烯酰-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-酰胺(化合物5)
Figure PCTCN2020091558-appb-000102
室温搅拌下，将锌粉(40mg，0.62mmol)加入到化合物5-3(140mg，0.22mmol)和氯化铵(118mg，2.2mmol)的丙酮(3mL)/水(1mL)混合溶液中，室温反应2小时。反应液过滤，用二氯甲烷(10mL*2)、水(5mL*2)依次洗涤固体，滤液分层，有机相用水(5mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体5-4粗品。将5-4粗品溶解于二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌下，依次加入三乙胺(50mg，0.5mmol)及甲基丙烯酰氯(31mg，0.30mmol)、反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化，得到化合物5(45mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI):661.3[M+H] +.
实施例6
反式-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-(3-(4-氟苯基)丙烯酰胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丁-2-炔酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000103
第一步：反式-N-(2,4-二氯嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000104
将5-氨基-2，4-二氯嘧啶(1.64g，10mmol)及三乙胺(1.52g，15mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，室温下加入对氟肉桂酰氯(1.84g，10mmol)，室温搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝90：10到20：80)纯化，得到中间体6-1(2.14g，收率68％)。
MS m/z(ESI):312.2[M+H] +.
第二步：反式-N-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000105
在0℃下，将三氯化铝(853mg，6.4mmol)分批加入到甲基2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯(1.00g，3.2mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中，反应液室温搅拌15分钟，然后加入1-甲基-1H-吲哚(420mg，3.2mmol)，反应液加热到55℃搅拌1.5小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(5mL)和水(20mL)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)得到化合物6-2(814mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):407.1[M+H] +.
第三步：反式-N-(2-((4-氟-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000106
将对甲苯磺酸单水合物(1.52g，8mmol)加入到4-氟-2-三氟甲氧基-5-硝基苯胺(576mg，2.40mmol)和化合物6-2(814mg，2.00mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝100：0：0到97:3:0.3)得到化合物6-3(722mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):611.1[M+H] +.
第四步：反式-N-(2-((4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000107
将碳酸钾(138mg，1.0mmol)加入到N,N,N'-三甲基乙二胺(61mg，0.60mmol)和化合物6-3(305mg，0.50mmol)的乙腈(10mL)溶液中，反应液加热到80℃，反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(20mL)溶解，食盐水(15mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：浓氨水＝100:0:0到95:5:0.5)得到化合物6-4(267mg，产率：77％)。
MS m/z(ESI):693.5[M+H] +.
第五步：反式-N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-(3-(4-氟苯基)丙烯酰胺基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丁-2-炔酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000108
将锌粉(37mg，0.57mmol)加入到化合物6-4(100mg，0.14mmol)和氯化铵(77mg，1.4mmol)的丙酮(5mL)和水(1mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(10mL)，水洗(5mL*2)，固体用二氯甲烷(10mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到中间体6-5粗品。6-5粗品溶解于二氯甲烷(5mL)，依次加入2-丁炔酸(17mg，0.20mmol)、N，N-二异丙基乙胺(37mg，0.29mmol)及2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(76mg，0.20mmol)，室温反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到产物6(34.2mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):729.3[M+H] +.
实施例7
N-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)喹啉-4-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000109
第一步：4-氯-N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)喹啉-6-胺(中间体7-1)
Figure PCTCN2020091558-appb-000110
将对甲苯磺酸单水合物(5.70g，30mmol)加入到4-氯喹啉-6-胺(1.78g，10mmol)和3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(2.43g，10mmol)的二氧六环(80mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝100：0：0到97:3:0.3)得到化合物7-1(1.73g，产率：45％)。
MS m/z(ESI):386.1[M+H] +.
第二步：N 6-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)喹啉-4,6-二胺(中间体7-2)
Figure PCTCN2020091558-appb-000111
将中间体7-1(1.00g，2.6mmol)及苯酚(10g)混合物加热至150℃，通入氨气，反应2小时。反应液冷却，加入水(100mL)，用6M氢氧化钠溶液调 节pH大于11，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝100：0：0到9010:1)得到化合物7-3(433mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI):367.1[M+H] +.
第三步：N-(6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)喹啉-4-基)丙烯酰胺(化合物7)
Figure PCTCN2020091558-appb-000112
将中间体7-2(100mg，0.27mmol)及三乙胺(50mg，0.5mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，室温下加入丙烯酰氯(30mg，0.33mmol)，室温搅拌2小时。反应液浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到化合物7(21mg，收率18％)。
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例8
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3-,9二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000113
实施例8的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):678.2[M+H] +.
实施例9
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3,9二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000114
实施例9的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):668.3[M+H] +.
实施例10
N-(5-((5-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000115
实施例10的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):572.3[M+H] +.
实施例11
N-(5-((5-叠氮基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(9-甲基-3,9-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000116
实施例11的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):607.1[M+H] +.
实施例12
2-((5-丙烯酰氨基-2-甲氧基-4-(甲基(奎宁环-3-基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000117
实施例12的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):624.1[M+H] +.
实施例13
(E)-2-((3-(3-(1-环丙基吡咯烷-2-基)丙烯酰氨基)喹喔啉-6-基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000118
实施例13的制备方法参照实施例7。
MS m/z(ESI):617.3[M+H] +.
实施例14
2-((2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)喹啉-7-基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure PCTCN2020091558-appb-000119
实施例14的制备方法参照实施例7。
MS m/z(ESI):531.2[M+H] +.
实施例15
(E)-2-((3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基喹啉-6-基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000120
实施例15的制备方法参照实施例7。
MS m/z(ESI):578.1[M+H] +.
实施例16
2-((5-丙烯酰氨基-4-(5-氨基-5-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000121
实施例16的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):650.2[M+H] +.
实施例17
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000122
实施例17的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):662.2[M+H] +.
实施例18
N-(2-(5-氨基-5-甲基六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)-5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000123
实施例18的制备方法参照实施例3和4。
MS m/z(ESI):630.1[M+H] +.
实施例19
2-((5-丙烯酰胺基-4-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000124
实施例19的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):622.3[M+H] +.
实施例20
N-(5-((5-(二甲基膦酰基)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-乙氧基-2-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000125
实施例20的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):750.4[M+H] +.
实施例21
(E)-N-(5-((5-(3-(4-氰基苯基)脲基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2- 环丙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000126
实施例21的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI):694.1[M+H] +.
实施例22
(E)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-((4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000127
实施例22的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI):683.3[M+H] +.
实施例23
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(丙-1-炔-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((1S,4S)-5-环丙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000128
实施例23的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):600.2[M+H] +.
实施例24
异丙基2-((5-丙烯酰基酰氨基-2-甲氧基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000129
实施例24参考实施例1制备。
MS m/z(ESI):610.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.58(m,2H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.78(br,1H),7.52-7.46(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.15–7.02(m,1H),6.78(s,1H),6.66(br,1H),6.39–6.19(m,1H),5.83–5.76(m,1H),5.12–4.91(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.15–3.01(m,9H),2.81-2.70(m,5H),1.22–0.98(m,6H).
实施例25
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000130
实施例25的制备方法参照实施例2；具有合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000131
MS m/z(ESI):568.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74(s,1H),8.68–8.31(m,3H),7.99(s,1H),7.86–7.71(m,1H),7.51–7.38(m,1H),7.28–7.18(m,1H),7.18–7.05(m,1H),6.61(s,1H),6.54–6.41(m,1H),6.41–6.27(m,1H),5.86–5.73(m,1H),4.48–4.32(m,1H),4.29–4.16(m,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.82–3.66(m,4H),3.66–3.55(m,1H),3.38–3.34(m,1H),3.27–3.21(m,1H),2.90(s,3H),2.35–2.19(m,2H).
实施例26
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000132
实施例26的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):596.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.69(s,1H),8.40–8.20(m,1H),8.00–7.83(m,1H),7.83–7.70(m,1H),7.50–7.36(m,1H),7.30–7.17(m,1H),7.18–7.04(m,1H),6.59–6.18(m,3H),5.86–5.71(m,1H),5.55–5.41(m,1H),5.10–4.98(m,1H),4.68–4.63(m,1H),4.46–4.40(m,1H),4.20–4.02(m,3H),4.00–3.76(m,6H),3.70–3.54(m,2H),3.12(s,3H),2.55–2.40(m,2H),1.22–0.98(m, 6H).
实施例27
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000133
实施例27的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):618.2[M+H] +.
实施例28
N-(5-((5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000134
实施例28的制备方法参照实施例2；具有合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000135
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000136
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.2g,6.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，冷却至0℃，加入三氯化铁(1.7g,10.6mmol)，反应在室温下搅拌半小时，加入1-环丙基-1H-吲哚(0.83g,5.3mmol)，反应在60℃下搅拌1小时。加入水(30mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)纯化得到3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(0.7g,产率：38％)褐色固体。
第二步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000137
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1-环丙基-1H-吲哚(0.4g,1.2mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.32g,1.7mmol)和对甲苯磺酸(1.14g,6.0mmol)溶于二氧六环(10mL)，反应在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1～3/1)纯化得到5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.3g,53％)黄色固体。
MS m/z(ESI):498.1[M+H] +.
第三步：5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六 氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000138
将5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg,0.2mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(83mg,0.6mmol)和(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(30mg,0.24mmol)，反应在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，得到粗品5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg,产率：83％)红色胶状物。
MS m/z(ESI):604.1[M+H] +.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000139
将5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(100mg,0.17mmol)溶于乙醇(5mL)，加入饱和氯化铵溶液(2.5mL)和铁粉(46mg,0.83mmol)，反应在70℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N1-(5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(100mg，产率：100％crude)黄色固体。
MS m/z(ESI):474.1[M+H] +.
第五步：N-(5-((5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000140
将N1-(5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(30mg,0.05mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(10.6mg,0.1mmol)，再加入3-氯丙酰氯(6.6mg,0.05mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL x2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品溶于乙腈(3mL)，加入氢氧化钠(18mg,0.5mmol)的水(0.5mL)溶液，反应在室温搅拌1小时。加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离，得到N-(5-((5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(5.4mg，产率：19％)淡黄色固体。
MS m/z(ESI):628.1[M+H] +.
实施例29
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000141
实施例29的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):550.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.60(br,1H),9.03-8.83(br,1H),8.50(s,1H),8.40-8.37(m,1H),8.14-8.11(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.45-6.37(m,2H),5.76-5.70(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.40(m,1H),3.05-2.81(m,8H),2.68-2.55(m,2H),2.48(s,3H),1.25-1.15(m,4H).
实施例30
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丁-2-炔酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000142
实施例30的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):630.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.19-9.08(br,1H),8.72(s,1H),8.54-8.40(br,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.74(s,1H),3.85(s,3H),3.47-3.42(m,1H),3.08-2.86(m,8H),2.56-2.48(m,2H),2.47(s,3H),2.01(s,3H),1.15-1.03(m,4H).
实施例31
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-N,N-二甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000143
实施例31的制备方法参照实施例5；中间体1-2为原料，具体合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000144
MS m/z(ESI):595.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18–9.07(m,1H),8.45–8.35(m,1H),8.28–8.20(m,1H),8.21–8.11(m,1H),8.11–8.00(m,1H),7.90–7.80(m,1H),7.47–7.35(m,1H),7.20–7.07(m,1H),7.07–6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.57–6.39(m,1H),6.19–6.03(m,1H),5.73–5.55(m,1H),3.89–3.64(m,6H),3.45-3.38(m,4H),3.20–3.13(m,8H),2.86–2.66(m,4H),2.20(s,3H).
实施例32
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-N-环丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000145
实施例32的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI):607.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18–9.07(m,1H),8.45–8.35(m,1H),8.28–8.20(m,1H),8.21–8.11(m,2H),8.11–8.00(m,1H),7.90–7.80(m,1H),7.47–7.35(m,1H),7.20–7.07(m,1H),7.07–6.93(m,1H),6.70(s,1H),6.57–6.39(m,1H),6.19–6.03(m,1H),5.73–5.55(m,1H),3.89–3.64(m,6H),3.45-3.38(m,5H),3.18–3.06(m,2H),2.86–2.66(m,4H),2.20(s,3H),0.70–0.47(m,2H),0.47–0.24(m,2H).
实施例33
2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-苄基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000146
实施例33的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI):633.3[M+H] +.
实施例34
2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000147
实施例34的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI):699.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55–10.42(m,1H),10.18–10.06(m,1H),8.81–8.67(m,1H),8.54–8.43(m,1H),8.43–8.34(m,1H),8.19–7.99(m,2H),8.00–7.90(m,1H),7.53–7.40(m,2H),7.40–7.26(m,3H),7.27–7.19(m,2H),7.21–7.12(m,1H),7.11–7.01(m,1H),7.01–6.91(m,1H),6.48–6.34(m,1H),6.31–6.12(m,1H),5.88–5.67(m,1H),5.31(s,2H),3.99–3.62(m,6H),2.98–2.82(m,2H),2.74(s,3H),2.42–2.27(m,2H),2.29–2.02(m,6H).
实施例35
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000148
实施例35的制备方法参照实施例2；具有合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000149
第一步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000150
将2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(2g,12mmol)溶于二氯乙烷(30mL)，冷却至0℃，加入三氯化铁(3.9g,24mmol)，反应在室温下搅拌半小时，加入1-环丙基-1H-吲哚(2.17g,14mmol)，反应在60℃下搅拌2小时。加入水(30mL)，过滤，滤液用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～3/1)纯化得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1.6g,产率：47％)褐色固体。
第二步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000151
将2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(1g,3.4mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.7g,3.7mmol)和对甲苯磺酸(0.7g,3.7mmol)溶于2-戊醇(40mL)，反应在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：100/1～1/1～二氯甲烷/乙酸乙酯：100/1～10/1)纯化得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(1g,67％)褐色固体。
实施例35第三到五步参照实施例28第三到五步。
MS m/z(ESI):575.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20–9.05(m,1H),8.88–8.73(m,1H),8.64(s,1H),8.56–8.41(m,2H),7.73(s,1H),7.66–7.58(m,1H),7.34–7.28(m,1H),6.74(s,1H),6.46–6.30(m,2H),5.76–5.69(m,1H),3.88(s,3H),3.52–3.41(m,1H),3.05–2.90(m,6H),2.88–2.59(m,5H),2.56–2.44(m,3H),1.19–1.09(m,4H).
实施例36
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000152
实施例36的制备方法参照实施例3；具有合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000153
第一步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000154
将5-溴-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(200mg,0.33mmol)，2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(178mg,0.5mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(157mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入四(三苯基膦)钯(191mg,0.17mmol)，置换氮气，反应在140℃，微波下搅拌2小时。冷却至室温，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(200mg，产率：100％crude)黄色固体。
MS m/z(ESI):593.1[M+H] +.
第二步：N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000155
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.34mmol)溶于乙醇(10mL)，加入饱和氯化铵溶液(5mL)和铁粉(190mg,3.4mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(200mg，产率：100％crude)黄色固体。
MS m/z(ESI):563.1[M+H] +.
第三步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000156
将N1-(4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯-1,3-二胺(200mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(54mg,0.53mmol)，再加入3-氯丙酰氯(68mg,0.53mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入氢氧化钠(142mg,3.5mmol)的水(1mL)溶液，反应在室温搅拌1小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-HPLC分离，得到N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(15.3mg，产率：7％)淡黄色固体。
MS m/z(ESI):617.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.30–9.18(m,1H),8.87–8.77(m,1H),7.95–7.87(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.69–7.59(m,2H),7.59–7.50(m,2H),7.23–7.17(m,1H),7.08(s,1H),6.70(s,1H),6.64–6.54(m,1H),6.52–6.40(m,1H),5.78–5.70(m,1H),5.34–5.26(m,1H),3.88(s,3H),3.42(s,1H),6.70(s,1H),6.64Ccy4H),2.98–2.90(m,2H),2.75–2.66(m,2H),2.59–2.53(m,1H),2.36– 2.31(m,1H),1.70–1.61(m,3H),1.13–1.08(m,2H),0.95–0.93(m,2H).
实施例37
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000157
实施例37的制备方法参照实施例3；具有合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000158
MS m/z(ESI):593.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.65(s,1H),8.86(s,1H),8.14–7.98(m,1H),7.76(s,1H),7.57–7.44(m,2H),7.21–7.12(m,2H),7.02–6.94(m,1H),6.73(s,1H),6.47(d,J＝17.2Hz,1H),5.73(d,J＝11.7Hz,1H),5.40–5.22(m,1H),3.88(s,3H),3.43–3.36(m,1H),3.22–3.04(m,2H),2.88(s,2H),2.73(s,3H),2.70–2.35(m,6H),2.25–2.18(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.15–1.01(m,4H).
实施例38
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000159
实施例38的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):619.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.75(s,1H),8.86(s,1H),7.79–7.65(m,2H),7.55–7.45(m,2H),7.21–7.12(m,2H),7.02–6.93(m,1H),6.72(s,1H),6.49(d,J＝15.9Hz,1H),5.78–5.71(m,1H),5.34–5.22(m,1H),3.88(s,3H),3.44–3.35(m,1H),3.32–3.03(m,4H),2.75(s,3H),2.56(s,3H),2.25–2.19(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.37–1.29(m,5H),1.16–1.02(m,4H).
实施例39
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000160
实施例39的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):646.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.63(s,1H),8.86(s,1H),8.55–8.46(m,1H),7.77(s,1H),7.73–7.63(m,2H),7.55–7.53(m,1H),7.50–7.48(m,1H),7.21–7.13(m,2H),7.02–6.94(m,1H),6.74(s,1H),6.47–6.31(m,2H),5.80(d,J＝9.5Hz,1H),5.37–5.24(m,1H),3.88(s,3H),3.46–3.39(m,1H),3.09–2.78(m,8H),2.71–2.51(m,5H),2.26–2.19(m,1H),2.04–1.98(m,1H),1.16–1.02(m,4H).
实施例40
cis N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000161
实施例40的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):617.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33-9.19(m,2H),8.82(s,1H),8.06-7.86(br,1H),7.72(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.42-7.32(br,1H),7.19-7.14(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.66-6.51(m,2H),6.48-6.43(m,1H),5.71(d,J＝11.6Hz,1H),3.86(s,3H),3.42-3.22(m,3H),3.16-3.04(br,1H),2.98-2.91(m,2H),2.90-2.81(m,2H),2.76-2.66(br,1H),2.62-2.49(br,3H),2.32-2.29(br,1H),2.28-2.17(m,1H),1.11-1.05(m,4H).
实施例41
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000162
实施例41的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):645.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(s,1H),8.37–8.28(m,1H),8.19(s,1H),7.66–7.50(m,2H),6.99(s,1H),6.68(s,1H),6.38(d,J＝16.6Hz,1H),5.69(d,J＝10.3Hz,1H),5.34–5.26(m,1H),3.90(s,3H),3.34–3.08(m,6H),3.00–2.91(m,2H),2.85–2.73(m,3H),2.30–2.17(m,3H),2.06–1.71(m,9H),1.10–1.01(m, 2H),0.91–0.84(m,2H).
实施例42
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000163
实施例42的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):616.4[M+H] +.
实施例43
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000164
实施例43的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):630.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.41(s,1H),8.81(s,1H),8.41(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.56-7.52(m,3H),7.45(s,1H),7.20-7.11(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.73(s,1H),6.45-6.32(m,2H),5.71(d,J＝11.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.38-3.31(m,1H),2.99-2.83(m,8H),2.65-2.53(br,2H),2.45(s,3H),1.06-0.99(m,4H).
实施例44
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000165
实施例44的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):631.1[M+H] +.
实施例45
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000166
实施例45的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):633.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.36-9.18(br,1H),8.76(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.74-7.70(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.70(s,1H),6.46-6.41(m,2H),5.77-5.72(m,1H),3.87(s,3H),3.44-3.33(m,1H),2.98-2.80(m,8H),2.67-2.57(br,5H),0.99-0.90(m,4H).
实施例46
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000167
实施例46的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):632.2[M+H] +.
实施例47
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-苯基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000168
实施例47的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):626.4[M+H] +.
实施例48
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000169
实施例48的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):627.1[M+H] +.
实施例49
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(2,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000170
实施例49的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):678.2[M+H] +.
实施例50
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000171
实施例50的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):591.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.42-8.35(br,1H),8.08-7.94(br,1H),7.81(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.40-7.31(br,1H),7.20-7.15(m,2H),7.04-6.94(m,1H),6.81(s,1H),6.42(d,J＝6.0Hz,1H),6.34-6.27(m,1H),5.77(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.43-3.37(m,1H),3.22-2.80(m,8H),2.62(s,3H),1.13-1.05(m,4H).
实施例51
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000172
实施例51的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):674.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.60(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),8.11-8.02(br,1H),7.76(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.19(s,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.94(m,1H),6.73(s,1H),6.44-6.40(m,1H),6.34-6.27(m,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.44-3.36(m,1H),3.08-2.70(m,11H),2.52-2.48(m,4H),2.10-2.06(m,2H),1.65-1.41(m,3H),1.15-1.05(m,4H).
实施例52
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000173
实施例52的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):591.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.86(s,1H),8.76(s,1H),7.70-7.64(m,3H),7.58-7.51(m,2H),7.41-7.28(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.35–6.23(m,2H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),3.96-3.88(m,5H),3.74-3.67(m,2H), 3.42-3.33(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.27(s,6H),1.05-0.97(s,4H).
实施例53
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000174
实施例53的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):617.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.86–8.66(m,2H),7.70–7.51(m,5H),7.36–7.29(m,1H),7.23–7.18(m,1H),7.10–7.02(m,1H),6.44–6.28(m,3H),5.73(d,J＝10.7Hz,1H),3.94–3.87(m,5H),3.80–3.72(m,2H),3.40–3.33(m,2H),2.63–2.50(m,5H),1.88–1.82(m,4H),1.11–1.01(m,4H).
实施例54
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000175
实施例54的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):645.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.59(s,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.20–7.12(m,2H),7.00–6.93(m,1H),6.72(s,1H),6.45–6.41(m,1H),5.78(d,J＝8.7Hz,1H),3.87(s,3H), 3.44–3.37(m,1H),3.16–3.06(m,2H),2.80–2.65(m,3H),2.22–2.01(m,6H),1.45–1.19(m,5H),1.17–1.03(m,4H),0.95–0.89(m,1H).
实施例55
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((3aR,6aS)-5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-yl)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000176
实施例55的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):643.2[M+H] +.
实施例56
(S)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000177
实施例56的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):605.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.39(s,1H),8.83(s,1H),8.69–8.51(m,1H),8.09–7.84(m,1H),7.73(s,1H),7.58–7.47(m,2H),7.44–7.32(m,1H),7.23–7.13(m,2H),7.08–6.94(m,1H),6.82–6.61(m,2H),6.43(d,J＝16.9Hz,1H),5.73(d,J＝10.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.44–3.28(m,3H),3.23–2.99(m,3H),2.55(s,6H),2.32–2.16(m,2H),1.17–1.01(m,4H).
实施例57
(R)-N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000178
实施例57的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):605.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.39(s,1H),8.83(s,1H),8.66–8.51(m,1H),8.06–7.87(m,1H),7.73(s,1H),7.64–7.47(m,2H),7.37(mi,1H),7.22–7.10(m,2H),7.05–6.96(m,1H),6.80–6.60(m,2H),6.43(d,J＝17.0Hz,1H),5.73(d,J＝9.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.47–3.24(m,3H),3.23–2.98(m,3H),2.52(s,6H),2.29–2.19(m,2H),1.17–0.97(m,4H).
实施例58
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000179
实施例58的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):619.1[M+H] +.
实施例59
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000180
实施例59的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):661.1[M+H] +.
实施例60
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000181
实施例60的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):617.2[M+H] +.
实施例61
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000182
实施例61的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):628.3[M+H] +.
实施例62
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基磷酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000183
实施例62的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):626.2[M+H] +.
实施例63
2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸异丙酯
Figure PCTCN2020091558-appb-000184
实施例63的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):610.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.58(m,2H),8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.78(br,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.15–7.02(m,1H),6.78(s,1H),6.66(br,1H),6.39–6.19(m,1H),5.83–5.76(m,1H),5.12–4.91(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.15–3.01(m,9H),2.76(s,5H),1.13(d,J＝6.2Hz,6H).
实施例64
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000185
实施例64的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):627.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.39(br,1H),8.94-8.73(br,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),8.41(s,1H),7.78-7.60(m,3H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.75(s,1H),6.45-6.35(m,2H),5.74-5.72(m,1H),3.88(s,3H),3.33-3.25(m,1H),2.96-2.86(m,8H),2.65-2.50(br,2H),2.48(s,3H),0.99-0.90(m,4H).
实施例65
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲 氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000186
实施例65的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):630.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.24–9.06(br,1H),8.42–8.26(m,1H),7.85–7.64(m,1H),7.60–7.49(m,2H),7.49–7.35(m,2H),7.24–7.16(m,2H),7.15–7.06(m,1H),6.93–6.68(br,1H),6.63(s,1H),6.49–6.35(m,1H),5.74–5.59(m,1H),3.93–3.76(m,7H),3.53–3.40(m,1H),3.38–3.25(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.98–2.88(m,1H),2.88–2.76(m,3H),2.69(s,3H),2.60–2.44(m,1H),2.38–2.25(m,1H),2.05–1.91(m,1H),1.09–0.93(m,4H).
实施例66
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-氟丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000187
实施例66的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):609.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)MR(400MHz,br,1H),8.76(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.74-7.70(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.70(s,1H),6.46-6.41(m,2H),3.87(s,3H),3.44-3.33(m,1H),2.98-2.80(m,8H),2.67-2.57(br,3H),0.99-0.90(m,4H).
实施例67
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000188
实施例67的制备方法参照实施例2；具体合成路线如下：
Figure PCTCN2020091558-appb-000189
第一步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000190
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.9mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.37g,2.7mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.11g,1.1mmol)，反应在80℃下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，得到粗品4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.48g,产率：100％crude)黄色固体。
第二步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000191
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.48g,0.97mmol)溶于乙醇(20mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和铁粉(0.54g,9.7mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g，产率：88％)黄色固体。
第三步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000192
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.4g,0.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.12g,1.2mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.12g,0.97mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入3M氢氧化钠溶液(3mL)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离(二氯甲烷/MeOH：20/1)纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.15g，产率：34％)黄色固体。
MS m/z(ESI):551.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.08(s,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.49-8.47(m,2H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.81(s,1H),6.39(s,2H),5.69-5.67(m,1H),3.89(s,3H),3.48-3.44(m,1H),2.93-2.91(m,2H),2.73(s,3H),2.35-2.30(m,8H),1.17-1.11(m,4H).
实施例68
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000193
实施例68的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):630.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.39(s,1H),9.07–8.84(m,1H),8.40(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.60–7.41(m,4H),7.23–7.14(m,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.54–6.28(m,2H),5.79–5.60(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.41–3.28(m,1H),3.20–3.02(m,2H),3.00–2.86(m,3H),2.86–2.72(m,1H),2.70–2.56(m,1H),2.44(s,3H),2.38–2.25(m,1H),2.24–2.07(m,1H),1.83–1.61(m,1H),1.12–0.87(m,4H).
实施例69
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000194
实施例69的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):662.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.37(s,1H),8.75(br s,1H),8.35(s,1H),7.97(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.14-6.98(m,2H),6.88-6.83(m,2H),6.74(s,1H),6.43-6.39(m,2H),5.77-5.65(m,1H),3.88(s,3H),3.29-3.26(m,1H),2.96-2.86(m,8H),2.70-2.54(m,2H),2.47(s,3H),1.01-0.96(m,2H),0.89-0.78(m,2H).
实施例70
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000195
实施例70的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):630.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.11(s,1H),8.53–8.47(m,1H),8.31(s,1H),7.66–7.59(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.35–7.27(m,2H),6.73(s,1H),6.44–6.34(m,3H),5.70(d,J＝11.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.40(s,3H),3.32–3.22(m,2H),3.21–2.89(m,9H),2.76–2.60(m,3H),1.03–0.97(m,2H),0.83–0.77(m,2H).
实施例71
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000196
实施例71的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):630.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.26(s,1H),8.94-8.71(m,1H),8.62(s,1H),7.71-7.58(m,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.23(s,1H),7.19-7.12(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.67(s,1H),6.48-6.30(m,2H),5.97(s, 1H),5.73-5.70(m,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.43-3.27(m,2H),3.11-2.65(m,10H),2.57-2.49(m,2H),1.08-0.92(m,4H).
实施例72
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000197
实施例72的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):577.1[M+H] +.
实施例73
N-(N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000198
实施例73的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):577.4[M+H] +.
实施例74
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000199
实施例74的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):549.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90–8.72(m,1H),8.59(s,1H),8.54–8.36(m,2H),7.76(s,1H),7.67–7.56(m,1H),7.39–7.27(m,3H),6.86–6.58(m,1H),6.56–6.29(m,2H),5.81–5.62(m,1H),4.42–4.22(m,2H),4.10–3.99(m,2H),3.96(s,3H),3.86–3.76(m,1H),3.56–3.39(m,1H),2.81(s,6H),1.27–1.20(m,4H).
实施例75
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000200
实施例75的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):575.1[M+H] +.
实施例76
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-((二甲基氨基)甲基)吖丁啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000201
实施例76的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):563.5[M+H] +.
实施例77
(S)-N-(5-((5氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000202
实施例77的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):563.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.08(s,1H),8.73–8.59(m,1H),8.56–8.39(m,2H),8.14(br s,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.20(m,2H),6.72(s,1H),6.46–6.28(m,2H),5.78–5.66(m,1H),3.89(s,3H),3.49–3.44(m,1H),3.24–3.15(m,4H),2.97–2.89(m,1H),2.35(s,6H),2.24–2.16(m,1H),2.04–1.96(m,1H),1.22–1.05(m,4H).
实施例78
(R)-N-(5-((5氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000203
实施例78的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):563.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.08(s,1H),8.63(s,1H),8.55–8.46(m,2H),8.24–8.11(m,1H),7.71(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),6.71(s,1H),6.37(s,2H),5.79–5.66(m,1H),3.89(s,3H),3.50–3.44(m,1H),3.26–3.09(m,4H),2.99–2.89(m,1H),2.37(s,6H),2.25–2.17(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.18–1.07(m,4H).
实施例79
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(3-(氰基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000204
实施例79的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):628.2[M+H] +.
实施例80
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(3-(甲氧基甲基)吖丁啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000205
实施例80的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):633.3[M+H] +.
实施例81
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000206
实施例81的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):567.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.16-9.96(br,1H),9.78(s,1H),8.86(s,1H),8.77-8.56(br,1H),7.88(s,1H),7.47(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.88(m,2H),6.78(s,1H),6.45(d,J＝13.2Hz,2H),5.73-6.69(m,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.00-2.87(br,2H),2.71(s,3H),2.42-2.21(br,8H).
实施例82
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000207
实施例82的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):593.4[M+H] +.
实施例83
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000208
实施例83的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):580.5[M+H] +.
实施例84
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000209
实施例84的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):606.2[M+H] +.
实施例85
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000210
实施例85的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):606.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.25-10.01(br,1H),9.62(s,1H),8.44(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.19-7.16(m,2H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(s,1H),6.48-6.21(m,2H),5.71-5.68(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.38-3.30(m,1H),3.00-2.84(m,2H),2.71(s,3H),2.40-2.16(m,8H),1.04-1.00(m,4H).
实施例86
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000211
实施例86的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):632.1[M+H] +.
实施例87
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000212
实施例87的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):577.5[M+H] +.
实施例88
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺e
Figure PCTCN2020091558-appb-000213
实施例88的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):603.2[M+H] +.
实施例89
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000214
实施例89的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):603.1[M+H] +.
实施例90
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000215
实施例90的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):629.3[M+H] +.
实施例91
N-(2-((2-(双(甲基-d3)氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000216
实施例91的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):557.1[M+H] +.
实施例92
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000217
实施例92的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):580.4[M+H] +.
实施例93
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基-d3)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000218
实施例93的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):554.2[M+H] +.
实施例94
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((甲基-d3)((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000219
实施例94的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):580.5[M+H] +.
实施例95
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000220
实施例95的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):609.4[M+H] +.
实施例96
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000221
实施例96的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):635.2[M+H] +.
实施例97
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000222
实施例97的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):592.1[M+H] +.
实施例98
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(甲基-d3)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000223
实施例98的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):583.3[M+H] +.
实施例99
N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000224
实施例99的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):566.4[M+H] +.
实施例100
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000225
实施例100的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):566.2[M+H] +.
实施例101
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(异丙基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000226
实施例101的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):632.3[M+H] +.
实施例102
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(异丙基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000227
实施例102的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):658.1[M+H] +.
实施例103
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000228
实施例103的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):578.4[M+H] +.
实施例104
N-(4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000229
实施例104的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):604.5[M+H] +.
实施例105
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-(二甲基膦酰基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000230
实施例105的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):576.1[M+H] +.
实施例106
N-(5-((5-(二甲基膦酰基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000231
实施例106的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):602.2[M+H] +.
实施例107
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000232
实施例107的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):602.3[M+H] +.
实施例108
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-(二甲基膦酰基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000233
实施例108的制备方法参照实施例3。
MS m/z(ESI):628.1[M+H] +.
实施例109
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000234
实施例109的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):575.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.10(br,1H),9.21-9.00(br,1H),8.64(s,1H),8.55-8.38(m,2H),7.69(br,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),6.77(s,1H),6.45-6.32(m,2H),5.70-5.67(m,1H),3.88(s,3H),3.48-3.35(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.98-2.81(m,4H),2.72-2.23(m,6H),1.17-1.11(m,4H).
实施例110
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aS,6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000235
实施例110的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):575.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.90–8.72(m,1H),8.56(s,1H),8.51–8.30(m,2H),7.64(s,1H),7.59–7.45(m,1H),7.40–7.21(m,3H),6.70–6.47(m,1H),6.47–6.10(m,2H),5.73–5.45(m,1H),3.81(s,3H),3.71–3.48(m,1H),3.50–3.33(m,1H),3.22–1.92(m,9H),1.33–0.65(m,7H).
实施例111
N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000236
方法一：
Figure PCTCN2020091558-appb-000237
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000238
将2,4-二氯5-溴嘧啶(3.0g,13.17mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)，冷却至0℃，加入三氯化铝(3.88g,23.94mmol)，反应在室温下搅拌半小时，然后加入吲哚(1.4g,11.97mmol)，加热至60℃，反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤饼旋干得到粗产物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.7g,产率：41.8％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):308.0，310.0[M+H] +.
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000239
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g,1.62mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g,1.78mmol)和对甲苯磺酸(0.34g,1.78mmol)溶于2-戊醇(25mL)，100℃下反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟，过滤，滤饼用2-戊醇洗涤，最后用石油醚洗涤，滤饼干燥得到5- 溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,54％，土黄色固体)。
MS m/z(ESI):458.0，460.0[M+H] +.
第三步：N 1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000240
将5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,0.87mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.36g,2.61mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.10g,0.96mmol)，反应在80℃下搅拌两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到N 1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.40g,产率：87％，红色固体)。
MS m/z(ESI):540.2，542.2[M+H] +.
第四步：N 1-(5-溴-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000241
室温下，将N 1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.30g,0.56mmol)，碳酸铯(0.13g,0.72mmol)和3-碘噁丁环(0.36g,1.11mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL),微波110℃反应1.5小时，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，污水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用大板分离(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到N 1-(5-溴-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g，产率：36％，红色固体)。
MS m/z(ESI):596.0，598.0[M+H] +.
第五步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000242
室温下，将N 1-(5-溴-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N 4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N 4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g,0.20mmol)，Pd 2(dba) 3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg,0.04mmol)，氰化锌(23.5mg，0.20mmol)和锌粉(13mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)，置换氮气，微波110℃反应1.5小时。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相用油泵拉干，粗产物用大板分离(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g,产率：88％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):543.1[M+H] +.
第六步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000243
将2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.22mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入氯化铵水溶液(0.06g,1.1mmol,水，2mL)和铁粉(0.12g,2.2mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压去除有机溶剂，残留物用二氯甲烷和水溶解，分层，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，产率：83.8％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI):513.2[M+H] +.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000244
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g,0.146mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.03g,0.292mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.024g,0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应结束，旋干，粗产物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋 干。粗产物用乙腈(5mL)溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(0.058g,1.46mmol,水，0.5mL)，40℃反应两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用制备色谱纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(噁丁环-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰(0.04g，产率：48％，黄色固体)。
方法二：
Figure PCTCN2020091558-appb-000245
第一步：3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000246
冰浴下，将吲哚(5.0g,54.86mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(50mL)，然后滴加甲基溴化镁(3.0M 2-甲基四氢呋喃溶液，18.3mL,54.86mmol)，维持内温在30℃以内，滴加结束后，室温搅拌30分钟。然后滴加2，4-二氯-5-溴嘧啶的2-甲基四氢呋喃溶液(5.0g,21.94mmol,10mL溶剂),滴加结束后，反应在室温下搅拌半小时，然后加热至70℃，反应14小时。冷却至室温，将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液中，有固体析出，过滤得到固体。将得到的固体重新悬浮于水中，超声，过滤得到固体，干燥得到产物3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(4.0g,产率：59％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):308.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),8.86(s,1H),8.80(s,1H),8.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.23(m,2H).
第二步：5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000247
将3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g,1.62mmol),4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.33g,1.78mmol)和对甲苯磺酸(0.34g,1.78mmol)溶于2-戊醇(25mL)，100℃下反应14小时。冷却至室温，反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和，室温下搅拌20分钟，过滤，滤饼用2-戊醇洗涤，最后用石油醚洗涤，滤饼干燥得到5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,54％，土黄色固体)。
MS m/z(ESI):458.0，460.0[M+H] +.
第三步：N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000248
将5-溴-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.40g,0.87mmol)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸钾(0.36g,2.61mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.10g,0.96mmol)，反应在80℃下搅拌两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.40g,产率：87％，红色固体)。
MS m/z(ESI):540.2，542.2[M+H] +.
第四步：N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000249
室温下，将N1-(5-溴-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.30g,0.56mmol)，碳酸铯(0.13g,0.72mmol) 和3-碘-氧杂环丁环(0.36g,1.11mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8mL),微波110℃反应1.5小时，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶制备板分离(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g，产率：36％，红色固体)。
MS m/z(ESI):596.0[M+H] +.
第五步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000250
室温下，将N1-(5-溴-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(0.12g,0.20mmol)，Pd 2(dba) 3(18.4mg，0.02mmol)，X-Phos(19mg,0.04mmol)，氰化锌(23.5mg，0.20mmol)和锌粉(13mg，0.20mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)，置换氮气，微波110℃反应1.5小时。冷却至室温，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相减压浓缩，粗产物用制备板分离(二氯甲烷：甲醇：20：1)得到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.096g,产率：88％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):543.1[M+H] +.
第六步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000251
将2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.22mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入氯化铵水溶液(0.06g,1.1mmol,水，2mL)和铁粉(0.12g,2.2mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。冷却至室温，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压去除有机溶剂，残留物用二氯甲烷和水溶解，分层，水相再用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.095g，产率：83.8％，黄色油状物)。
MS m/z(ESI):513.2[M+H] +.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000252
将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.075g,0.146mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(0.03g,0.292mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(0.024g,0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。反应结束，旋干，粗产物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用乙腈(5mL)溶解，然后加入氢氧化钠水溶液(0.058g,1.46mmol,水，0.5mL),40℃反应两小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用制备色谱纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(0.04g，产率：48％，黄色固体)。
MS m/z(ESI):567.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.15-9.82(br,1H),9.45(s,1H),8.69(s,2H),8.55-8.38(br,1H)7.80(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),6.78(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.72-5.66(m,2H),5.28-5.13(m,5H),3.90(s,3H),3.13-2.95(br,2H),2.74(s,3H),2.61-2.24(br,6H),1.85-1.53(m,2H).
实施例112
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000253
实施例112的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):581.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.04(s,1H),9.38(s,1H),8.66(s,1H),8.40-8.38 (m,2H),7.71(s,1H),7.06(s,1H),6.92(s,1H),6.77(s,1H),6.42-6.38(m,1H),5.71-5.68(m,1H),3.91-3.89(m,6H),3.41-3.40(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.74(s,3H),2.70-2.30(m,8H),1.16-1.10(m,4H).
实施例113
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000254
实施例113的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):538.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.76(s,1H),9.26(s,1H),8.64(s,1H),8.47(s,1H),7.77–7.63(m,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),6.65(s,1H),6.35(t,J＝26.3Hz,2H),5.69(d,J＝11.4Hz,1H),4.16(t,J＝5.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.52–3.39(m,1H),2.74–2.59(m,2H),2.40(s,6H),1.21–1.04(m,4H).
实施例114
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000255
实施例114的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):569.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.03–9.64(m,1H),9.48–9.26(m,1H),8.66(s,1H),8.54–8.33(m,2H),7.73(s,1H),7.12–6.92(m,1H),6.76(s,1H),6.38(d,J＝17.0Hz,1H),5.70(d,J＝11.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.48–3.35(m,1H),3.18–2.98(m,2H),2.74(s,3H),2.71–2.31(m,6H),2.12–1.47(m,4H),1.22–1.02(m,4H).
实施例115
N-(5-((5-氰基-4-(6-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000256
实施例115的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):576.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.53(s,1H),9.48(s,1H),9.29(s,1H),8.68(s,1H),8.61(s,1H),8.56–8.43(m,1H),8.03–7.92(m,1H),7.91–7.79(m,1H),7.55–7.44(m,1H),6.83–6.69(m,1H),6.44–6.32(m,1H),5.76(d,J＝10.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.58–3.30(m,3H),3.25–3.06(m,2H),2.83(s,6H),1.65(s,3H),1.30–1.20(m,2H),1.17–1.12(s,2H).
实施例116
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000257
方法一：
Figure PCTCN2020091558-appb-000258
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000259
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g,26.6mmol)溶于乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化铵(7.0g,133mmol)，分批加入铁粉(7.5g,133mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(120mL)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g,产率：95％)褐色固体。
MS m/z(ESI):159.1[M+H] +.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000260
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,12.7mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二异丙基乙基胺(3.5mL,19.0mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(1.2g,15.2mmol)，继续搅拌2小时。反应液依次用80mL水,80mL 1N盐酸及80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(2.0g,产率：79％)褐色固体。
MS m/z(ESI):201.1[M+H] +.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000261
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,10.0mmol)溶于三氟乙酸酐(20mL)，冷却至-10℃，滴加发烟硝酸(0.5mL,10mmol)，继续搅拌2小时。向反应液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g,产率：65％)褐色固体。
MS m/z(ESI):244.1[M-H] +.
第四步：N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000262
将N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g,6.5mmol)溶于乙腈(30mL)，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1g,9.8mmol)，反应在80℃下搅拌3小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g,产率：45％)褐色固体。
MS m/z(ESI):312.1[M+H] +.
第五步：N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000263
将N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g,2.9mmol)溶于甲醇(30mL)，浓盐酸(5mL)，反应在60℃下搅拌3小时。溶剂旋干，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)，搅拌至无气泡析出，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.15g,产率：19％)褐色固体。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
第六步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000264
将N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.11g,0.41mmol)，2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g,0.2mmol)，x-phos(0.2g,0.41mmol)，叔丁醇钠(0.12g,1.2mmol)溶于二氧六环(5mL)，置换氮气，反应在140℃微波下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g,产率：47％)黄色固体。
MS m/z(ESI):528.1[M+H] +.
第七步：2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000265
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g,0.19mmol)和二氧化铂(0.05g)溶于四氢呋喃(5mL)，置换氢气，反应在室温搅拌过夜。反应液过滤，滤液旋干，得到2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(85mg,产率：90％)褐色固体。
MS m/z(ESI):498.1[M+H] +.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000266
将2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(85mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(26mg,0.26mmol)，再加入3-氯丙酰氯化(33mg,0.26mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入3M氢氧化钠溶液(2mL)，反应在40℃下搅拌1小时。加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-TLC分离(二氯甲烷/MeOH：20/1)纯化得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.03g，产率：32％)黄色固体。
MS m/z(ESI):552.1[M+H] +.
方法二：
Figure PCTCN2020091558-appb-000267
第一步：6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000268
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5g,26.6mmol)溶于乙醇(100mL)和水(30mL)，加入氯化铵(7.0g,133mmol)，分批加入铁粉(7.5g,133mmol)，反应在85℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，通过硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(120mL)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4g,产率：95％)褐色固体。
MS m/z(ESI):159.1[M+H] +.
第二步：N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000269
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(4.0g,25.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二异丙基乙基胺(4.8g,37.5mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(2.4g,30.0mmol)，继续搅拌2小时。反应液依次用80mL水,80mL 1N盐酸及80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺(4.0g,产率：79％)褐色固体。
MS m/z(ESI):201.1[M+H] +.
第三步：N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000270
将6-氯-2-甲氧基吡啶-3-胺(2.0g,10.0mmol)溶于三氟乙酸酐(20mL)，冷却至-10℃，滴加发烟硝酸(0.5mL,10mmol)，继续搅拌2小时。向反应液加入碎冰，用二氯甲烷(50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g,产率：65％)褐色固体。
MS m/z(ESI):244.1[M-H] +.
第四步：N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000271
将N-(6-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(1.6g,6.5mmol)溶于乙腈(30mL)，加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1g,9.8mmol)，反应在80℃下搅拌3小时。溶剂旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g,产率：45％)褐色固体。
MS m/z(ESI):312.1[M+H] +.
第五步：N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000272
将N-(6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(0.9g,2.9mmol)溶于甲醇(30mL)，浓盐酸(5mL)，反应在60℃下搅拌3小时。溶剂旋干，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)，搅拌至无气泡析出，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇：100/1～10/1)纯化得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.15g,产率：19％)褐色固体。
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
第六步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000273
将N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(0.11g,0.41mmol)，2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(0.12g,0.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.18g,0.2mmol)，x-phos(0.2g,0.41mmol)，叔丁醇钠(0.12g,1.2mmol)溶于二氧六环(5mL)，置换氮气，反应在140℃微波下搅拌1小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液旋干，粗品用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇：20/1)分离，得到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(0.1g,产率：47％)黄色固体。
MS m/z(ESI):528.1[M+H] +.
第七步：2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000274
将4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.15mmol)溶于甲醇(10mL)，0℃下加入雷尼镍(80mg)和85％水合肼(90mg,1.5mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液旋干，加入水(15mL)，用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg,产率：100％crude)褐色固体。
MS m/z(ESI):498.1[M+H] +.
第八步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺的制备
Figure PCTCN2020091558-appb-000275
将2-((5-氨基-6-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲腈(80mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，再加入3-氯丙酰氯(25mg,0.19mmol)，反应在0℃下搅拌1小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入四氢呋喃(5mL)，加入氢氧化钠(64mg,1.6mmol)的水(0.5mL)溶液，反应在40℃下搅拌过夜。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用prep-HPLC分离得到N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(0.9mg，产率：0.7％)黄色固体。MS m/z(ESI):552.1[M+H] +.
实施例117
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000276
实施例117的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):581.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.14(s,1H),9.10-8.91(br,2H),8.72(s,1H),7.83(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.02(s,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.44-6.37(m,1H),6.32-6.27(m,1H),5.81-5.77(m,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.59-3.50(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.34-2.25(m,2H),2.22(s,6H),1.12-1.06(m,4H).
实施例118
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000277
实施例118的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):581.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.08–9.55(m,1H),9.42(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.39(d,J＝15.7Hz,1H),5.69(d,J＝10.5Hz,1H),3.89(s,6H),3.51–3.38(m,1H),3.03(s,2H),2.73(s,3H),2.65–2.18(m,6H),1.89–1.54(m,3H),1.23–1.04(m,4H).
实施例119
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基 氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000278
实施例119的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):581.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.32–9.79(m,1H),9.56–9.18(m,1H),8.80–8.55(m,1H),8.47–8.27(m,1H),8.24–7.97(m,1H),7.88–7.61(m,1H),7.22–7.04(m,1H),6.89–6.68(m,2H),6.56–6.21(m,2H),5.83–5.55(m,1H),4.20–3.77(m,7H),3.16–2.81(m,2H),2.73(s,3H),2.59–2.15(m,8H),1.19–1.02(m,4H).
实施例120
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-4-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000279
实施例120的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):569.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22(s,1H),8.90(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.09(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.46-6.39(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.61-3.52(m,1H),2.96-2.92(m,2H),2.75(s,3H),2.37-2.29(m,2H),2.22(s,6H),1.16-1.04(m,4H).
实施例121
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000280
实施例121的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):569.1[M+H] +.
实施例122
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-7-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000281
实施例122的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):569.4[M+H] +.
实施例123
N-(5-((5-氰基-4-(4-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000282
实施例123的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):576.3[M+H] +.
实施例124
N-(5-((5-氰基-4-(5-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000283
实施例124的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):576.2[M+H] +.
实施例125
N-(5-((5-氰基-4-(7-氰基-1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000284
实施例125的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):576.2[M+H] +.
实施例126
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000285
实施例126的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):611.1[M+H] +.
实施例127
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-5-氟-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000286
实施例127的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):599.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),9.54(s,1H),8.66(s,1H),8.38(s,1H),8.32(s,1H),7.75–7.55(m,1H),7.27–7.25(m,1H),7.05(s,1H),6.41–6.34(m,1H),6.17(d,J＝16.9Hz,1H),5.72(d,J＝10.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),3.63–3.54(m,1H),2.90–2.88(m,2H),2.75(s,3H),2.63–2.56(m,1H),2.37–2.35(m,2H),2.21(s,5H),1.18–1.16(m,2H),1.04–0.93(m,2H).
实施例128
N-(5-((5-氰基-4-(6-环丙基-2,3-二氢-6H-[1,4]二噁英并[2,3-f]吲哚-8-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000287
实施例128的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):609.3[M+H] +.
实施例129
N-(5-((5-氰基-4-(5-环丙基-5H-[1,3]二噁茂[4,5-f]吲哚-7-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000288
实施例129的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):595.1[M+H] +.
实施例130
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000289
实施例130的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):582.4[M+H] +.
实施例131
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000290
实施例131的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):582.2[M+H] +.
实施例132
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000291
实施例132的制备方法参照实施例2。
MS m/z(ESI):552.1[M+H] +.
实施例133
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000292
实施例133的制备方法参照实施例116。
MS m/z(ESI):620.3[M+H] +.
实施例134
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000293
实施例134的制备方法参照实施例116。
MS m/z(ESI):594.0[M+H] +.
实施例135
N-(5-((5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000294
实施例135的制备方法参照实施例116。
MS m/z(ESI):526.3[M+H] +.
实施例136
N-(5-((5-((二甲基(氧代)-λ 6-硫烷亚基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000295
实施例136的制备方法参照实施例36。
MS m/z(ESI):591.2[M+H] +.
实施例137
N-(5-((5-氰基-4-(6-甲氧基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000296
实施例137的制备方法参照实施例111。
MS m/z(ESI):597.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.29-10.22(br,1H),9.42(s,1H),8.67(s,1H),8.59(m,1H),8.34(s,1H),7.77(s,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(br,1H),6.79(s,1H),6.39(d,J＝14.4Hz,1H),5.72-5.69(m,1H),5.61-5.58(m,1H),5.20(d,J＝6.4Hz,4H),3.90(s,6H),3.06-2.84(br,3H),2.74(s,3H),2.50-2.16(br,6H),1.69-1.50(br,2H).
实施例138
N-(5-((5-氰基-4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000297
实施例138的制备方法参照下列合成路线。
Figure PCTCN2020091558-appb-000298
MS m/z(ESI):526.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.44–9.56(m,1H),9.13(s,1H),8.67(s,1H),8.57–8.27(m,1H),7.80–7.57(m,1H),7.57–7.43(m,1H),7.44–7.24(m,3H),6.96–6.67(m,1H),6.57–6.16(m,1H),5.81–5.50(m,1H),3.86(s,3H),3.45–2.08(m,16H).
实施例139
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000299
第一步：1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2020091558-appb-000300
将乙酸铜(6.2g，34mmol)加入到7-氮杂吲哚(4g，34mmol)，环丙基硼酸(5.8g，68mmol)2,2'-联吡啶(5.3g，34mmol)和碳酸钠(7.2g，34mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)混合物中，反应液在氮气保护下加热到85℃，反应 12小时。反应液冷却，加入水(150ml)，过滤，固相二氯甲烷(60ml)洗涤，液相分离，水相二氯甲烷萃取(30ml*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。粗产物经柱分离(石油醚：二氯甲烷＝10：1)得到1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.7g，产率：50.4％)。
MS m/z(ESI):158.0[M+H] +.
第二步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure PCTCN2020091558-appb-000301
在0℃氮气保护下，将三氯化铝(1.07g，8.1mmol)分批加入到2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(700mg，4.0mmol)和1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(637mg，4.0mmol)的混合物中，反应物直接加热到100℃搅拌0.5小时。然后冷却到0℃，缓慢加入甲醇(10ml)和水(30ml)，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(30ml*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚：二氯甲烷＝1：1)得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(735mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI):296.0[M+H] +.
第三步：4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure PCTCN2020091558-appb-000302
将对甲苯磺酸单水合物(643mg，3.38mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(189mg，1.01mmol)和2-氯-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg，0.85mmol)的2-丁醇(15ml)溶液中，反应液加热到90℃12小时。反应液冷却，蒸干，饱和碳酸氢钠水溶液调节Ph为9，二氯甲烷(35ml*2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:乙酸乙酯＝5：1)得到产物4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(230mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI):446.1[M+H] +.
第四步：4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure PCTCN2020091558-appb-000303
将碳酸钾(214mg，1.55mmol)加入到N,N,N'-三甲基乙二胺(58mg，0.57mmol)和4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(230mg，0.52mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30ml)溶解，食盐水(20ml*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(270mg)。粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):528.2[M+H] +.
第五步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure PCTCN2020091558-appb-000304
将铁粉(288mg，5.2mmol)加入到4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(270mg，0.51mol)的乙醇(10ml)和饱和氯化铵水溶液(4ml)混合物中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液热过滤，固体二氯甲烷洗涤，液相蒸干得到粗品，后粗品中加入二氯甲烷(30ml)，水洗(15ml*2)，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):498.3[M+H] +.
第六步：3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000305
在0℃下，将3-氯丙酰氯(77mg，0.60mmol)加入到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲腈(250mg，0.50mmol)和三乙胺(0.21ml，1.51mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反应液在0℃下反应30分钟。后蒸干，粗品3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(250mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):588.3[M+H] +.
第七步：N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000306
将氢氧化钠水溶液(含氢氧化钠(200mg，5mmol)和水(1ml))加入粗品3-氯-N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(290mg，0.50mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液蒸干，得到粗品。粗品N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶解，制备HPLC分离的产物N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(55mg，产率：20％)
MS m/z(ESI):552.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.32–9.88(m,1H),9.59–9.18(m,1H),8.92–8.52(m,3H),8.52–8.26(m,1H),7.96–7.61(m,1H),7.24–6.99(m,1H),6.82(s,1H),6.55–6.15(m,2H),5.85–5.52(m,1H),3.89(s,3H),3.72–3.58(m,1H),3.01 –2.83(m,2H),2.74(s,3H),2.51–2.19(m,8H),1.30–1.04(m,4H).
实施例140
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000307
实施例140的制备方法参照实施例67。
MS m/z(ESI):634.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.90(s,1H),9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.38–8.27(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),6.88–6.79(m,1H),6.41–6.27(m,2H),5.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.63–4.47(m,2H),3.91(s,3H),3.78–3.62(m,2H),3.55–3.43(m,3H),3.30–3.03(m,4H),2.77–2.68(m,2H),2.24–1.97(m,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.20–1.06(m,4H).
实施例141
N-(5-((5-氰基-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((3aR,6aS)-5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000308
实施例141的制备方法参照实施例67。
MS m/z(ESI):601.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.20(400MHz,CDCl9.35(s,1H),8.67(s,1H),8.8.41(m,2H),7.84 8.27(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),6.88–6.79(m,1H),6.41–6.27(m,2H),5.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.85(m,3H),3.55–3.41(m,2H),3.38–3.18(m,2H),3.15–2.92(m,5H),2.83–2.60(m,2H),2.07–1.96(m,1H),1.32–1.23(m,4H),1.21–1.10(m,4H).
实施例142
2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-(4-氟苄基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure PCTCN2020091558-appb-000309
实施例142的制备方法参照实施例5。
MS m/z(ESI):651.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17–10.05(m,1H),9.05–8.94(m,1H),8.75–8.64(m,1H),8.47–8.39(m,1H),8.39–8.26(m,2H),8.18–8.00(m,1H),7.75(s,1H),7.49–7.40(m,1H),7.38–7.28(m,1H),7.25–7.09(m,3H),7.09–6.92(m,2H),6.49–6.30(m,1H),6.28–6.15(m,1H),5.79–5.66(m,1H),4.44–4.28(m,2H),3.79(s,3H),3.70(s,3H),2.96–2.87(m,2H),2.73(s,3H),2.41–2.30(m,2H),2.22(s,6H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl 2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2.5μL加入到384孔板中，再加入2.5μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，具体数据如下表1所示：
表1化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶抑制活性IC 50
Figure PCTCN2020091558-appb-000310
Figure PCTCN2020091558-appb-000311
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR 20外显子插入突变激酶活性抑制实验中具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对EGFR野生型激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR野生型激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR野生型激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mM EGTA，10mM MgCl 2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2μL加入到384孔板中，再加入4μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入4μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，具体数据如下表2所示：
表2化合物对EGFR野生型激酶抑制活性IC 50
Figure PCTCN2020091558-appb-000312
Figure PCTCN2020091558-appb-000313
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在EGFR野生型激酶抑制试验中抑制作用较小。
测试例3、本发明化合物对Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖活性的抑制作用。
实验仪器：酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：
培养Ba/F3 EGFR突变细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养72h～144h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验方法：
培养A431细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO 2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO 2培养箱中继续培养72h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC 50值，具体数据如下表3所示：
表3化合物对Ba/F3 EGFR突变细胞株和A431细胞株增殖抑制活性IC 50
Figure PCTCN2020091558-appb-000314
Figure PCTCN2020091558-appb-000315
实验结论：
通过以上方案得出本发明的实施例化合物在Ba/F3 EGFR突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用，对A431细胞具有较差的抑制作用，对比数据可知，本发明系列实施例对Ba/F3 EGFR突变细胞增殖活性的抑制具有高选择性。
测试例4、本发明化合物在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效学研究
4.1实验目的：
评价化合物在小鼠原B细胞Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效。
4.2实验仪器与试剂：
4.2.1仪器：
1、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO 2培养箱(Thermo-311，Thermo)
4、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
6、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
8、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
9、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
4.2.2试剂：
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、吐温80(30189828，国药试剂)
5、羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
4.3实验操作及数据处理：
4.3.1动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海西普尔－必凯实验动物有限公司。
4.3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO 2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度2×10 7/mL)，置于冰盒中待用。
4.3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
4.3.4荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第8-14天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm 3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组，每组5只。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药频次：1次/天；给药周期：14天；溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。
化合物抑瘤率TGI(％)的计算：
TGI(％)＝[(1-某处理组给药结束时平均瘤体积)/溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积]×100％。
TGI≥60％，化合物在该模型中有效；
TGI<60％，化合物在该模型中无效。
4.4试验结果如下表4：
表4化合物的移植瘤小鼠药效参数
Figure PCTCN2020091558-appb-000316
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 2w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积。
4.5、实验结果
以上数据显示：口服连续给药14天后，AZD9291 40mpk在Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD药效模型中无效，而实施例37、67、81在同等剂量 40mpk下有效。
测试例5、血浆稳定性试验方案
5.1实验目的
本实验的目的是检测实施例化合物在小鼠、大鼠和人血浆中的稳定性情况。
5.2实验步骤
5.2.1溶液配制
1、血浆制备：动物或人全血采集后，装入含有抗凝剂的试管中，3500rpm离心10min，收集上层淡黄色血浆。
2、1mM受试化合物(m/M/V＝C)，称量化合物，储备液用DMSO配置。
5.2.2实验流程：
1、在96孔板中，依次加入398μL血浆、2μL 1mM化合物(受试化合物)，37℃孵育。
2、在0、15、30、60、120min时分别取出50μL，加入400μL含有内标的甲醇终止液。
3、离心(3220g，30min)后取50μL上清液，加入50μL DDH 2O稀释后LC-MS/MS进样。
5.3色谱条件
仪器：岛津Shimadzu LC-30AD(Nexera X2)
色谱柱：XSelect HSS T3C 18(50*2.1mm，2.5μm粒径)；
流动相：
A：0.1％甲酸溶液，
B：含0.1％甲酸的乙腈，
0～0.3min：95％A→95％A；
0.3～0.8min：95％A→5％A；
流速：0.5mL/min；
运行时间：2.0min；
进样体积：3μL。
5.4质谱条件
仪器：
API4000型液相色谱质谱联用仪，美国AB公司；
离子源为电喷雾离子化源(ESI)；
干燥气体(N 2)温度500℃；
电喷雾电压为5500V；
检测方式为正离子检测；
扫描方式为选择反应监测(MRM)方式；
表5：实施例化合物血浆稳定性结果
Figure PCTCN2020091558-appb-000317
5.5实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物的血浆稳定性高，种属差异小。

Claims (45)

  1. 一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100001
    其中：
    E选自CR aa或N；
    环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
    R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH 2) nR aa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)C≡CR bb、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa、-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb或
    Figure PCTCN2020091558-appb-100002
    所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-O(CH 2) nNR aaR bb、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 1各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷 氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH 2) nR aa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    或者，任意两个R 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    x为0～4的整数；
    y为0～4的整数；
    m为0～2的整数；
    n为0～4的整数。
  2. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100003
    其中：
    E选自CR aa或N；
    环A选自杂环基、芳基或杂芳基；
    R 1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH 2) nR aa，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、羧酸酯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aaC(O)R bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)C≡CR bb、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，所述 的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、叠氮基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR aa、-(CH 2) nNR aaR bb、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bbR cc、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aaR bb、-C(O)OR aa、-NR aaS(O) mR bb、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    x为0～4的整数；
    m为0～2的整数；
    n为0～4的整数。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C 6-14芳基或5-14元杂芳基；优选苯基或苯并杂芳基；更优选苯基、喹啉基或喹喔啉基。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自3-12元杂环基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；更优选1,4-二氢吡啶基或吡啶基。
  5. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基或-(CH 2) nR aa；优选氢、C 1-6烷基、C 3-8环烷基或-(CH 2) nR aa；更优选甲基、环丙基或-(CH 2) nR aa。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 3-8环烷基或-(CH 2) nR aa，优选氢、取代或未取代的C 1-3烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基或-(CH 2) nR aa，更优选氢、一个或多个氘、氟、氯、溴或羟基取代的C 1-3烷基、 一个或多个氘、氟、氯、溴或羟基取代的C 3-6环烷基或-(CH 2) nR aa，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氘代甲基、1-3个氟取代甲基、1-3个氯取代甲基、1-3个溴取代甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
    Figure PCTCN2020091558-appb-100004
    Figure PCTCN2020091558-appb-100005
  7. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1为取代或未取代的3-12元杂环基，优选取代或未取代的C 3-8杂环基，更优选C 3-6杂环基，进一步优选氧杂环丁烷。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、羧酸酯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；优选氢原子、卤素、氰基、叠氮基、羧酸酯基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb。
  9. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、卤素、氰基、叠氮基、1～6元羧酸酯基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C 6-14苯基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb，优选氢、卤素、氰基、叠氮基、甲酸1～6元酯基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C 6-12苯基、取代或未取代的5-12元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nP(O)R aaR bb，更优选氢、卤素、氰基、叠氮基、甲酸1～3元酯基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的C 6-10苯基、取代或未取代的5-10元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-C≡CR aa、-NR aaC(O)CH＝CHR bb、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nS(O) mR aa或 -(CH 2) nP(O)R aaR bb，进一步优选氢、氟、氯、溴、叠氮基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氰基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2CH(CH 3) 2、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)OCH(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2020091558-appb-100006
    Figure PCTCN2020091558-appb-100007
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自C 1-6羟烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基或
    Figure PCTCN2020091558-appb-100008
    优选C 1-3羟烷基、取代或未取代的5-10元杂芳基或
    Figure PCTCN2020091558-appb-100009
    更优选
    Figure PCTCN2020091558-appb-100010
    Figure PCTCN2020091558-appb-100011
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；优选氢原子、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、3-12元杂环基、5-14元杂芳基、-NR aa(CH 2) nR bb、-NR aa(CH 2) nNR bbR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc或-O(CH 2) nR aa。
  12. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR eC(O)C≡CR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，优选地，选自以下取代基：C 1-3烷氧基、卤素取代的C 1-3烷氧基、-NHC(O)C≡CCH 3、-NHC(O)CH＝CH 2、-NHC(O)CH＝CHCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 2N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2020091558-appb-100012
    Figure PCTCN2020091558-appb-100013
    其中，R e或R f独立地选自氢、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基。
  13. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-OR e、-NR e(CH 2) nR f、-NR eC(O)C≡CR f、-NHC(O)CR e＝CH(CH 2) nR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-OR e、-NR e(CH 2) nR f、-NR eC(O)C≡CR f、-NHC(O)CR e＝CH(CH 2) nR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-OR e、-NR e(CH 2) nR f、-NR eC(O)C≡CR f、-NHC(O)CR e＝CH(CH 2) nR f或-NR eC(O)CH＝CH(CH 2) nR f，进一步优选甲基、乙基、 丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-3个氟取代甲氧基、1-3个氯取代甲氧基、1-3个溴取代甲氧基、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH 3、-NHC(O)CH＝CH 2、-NHC(O)CF＝CH 2、-NHC(O)C(CH 3)＝CH 2、-NHC(O)CH＝CHCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 2N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2020091558-appb-100014
    Figure PCTCN2020091558-appb-100015
    其中，R e或R f独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基。
  14. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自取代或未取代的3-12元杂环基、-O(CH 2) nR e或-O(CH 2) nNR eR f；优选取代或未取代的3-8元杂环基、-O(CH 2) nR e或-O(CH 2) nNR eR f；更优选
    Figure PCTCN2020091558-appb-100016
    R e或R f独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基；所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基或含有1-2个氮原子的C 3-6杂环基任选地被氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、C 3-6杂环基和-C(O)CH＝CR gR h中的一个或多个取代；
    R g或R h独立地选自选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基或C 3-6杂环基。
  15. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3选自取代或未取代的3-12元杂环基；优选取代或未取代的3-8元杂环基；更优选
    Figure PCTCN2020091558-appb-100017
  16. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基；更优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C 6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基；进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、环氧庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环庚基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、哌嗪基、苯基或萘基；
    或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基或5-10元杂芳基；更优选3-8元杂环基；进一步选自如下基团：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100018
  17. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8 环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
  18. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR AA和-C(O)CH＝CHR AAR BB中的一个或多个取代；
    R AA和R BB各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
  19. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(Ia)进一步如通式(IIa)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100019
    其中：
    M 3选自CR 13或N；
    R 4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；优选-NR aaC(O)R bb、-NR aaC(O)C≡CR bb、 -NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb或-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc；
    R 5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb、-O(CH 2) nNR aaR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基、C 2-6烯基羰基、C 1-4羟烷基、C 3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基和-(CH 2) nNR ddR ee中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb、-O(CH 2) nNR aaR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，所述的C 1-3烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氢、氘、卤素、羟基、巯基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 2-4烯基羰基、C 1-3羟烷基、C 3-8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基和-(CH 2) nNR ddR ee中的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或-O(CH 2) nR aa；
    R 13选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R dd和R ee各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟 烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
  20. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(II)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100020
    其中：
    R 4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
    R 5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被卤素、羟基、巯基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4羟烷基和C 3-8环烷基的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基。
  21. 根据权利要求1、2、19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2选自氢、卤素、氰基、叠氮基、羧酸酯基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、取代或未取代的5-14元杂芳基、-NR aC(O)NR c(CH 2) nR b、-C≡CR a、-NR aC(O)CH＝CHR b、-C(O)NR a(CH 2) nR b、-C(O)OR a、-O(CH 2) nR a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR aR b和-(CH 2) nP(O)R aR b，其中所述的杂环基选自含1-2氮、氧、硫原子的5-8元杂芳 基，任选地被羟基、卤素、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代，进一步选自以下取代基：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100021
    R a、R b和R c各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，任选地，进一步被一个或多个卤素、羟基、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基取代。
  22. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自-NR cC(O)R d、-NR cC(O)C≡CR d或-NR cC(O)CH＝CH(CH 2) nR d；其中R c和R d各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-6环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代。
  23. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自-NR cC(O)R d、-NR cC(O)C≡CR d、-NR cC(O)CH＝CH(CH 2) nR d或-NR cC(O)CR c＝CH(CH 2) nR d；优选-NHC(O)CH＝CH 2、-NHC(O)CF＝CH 2、-NHC(O)C(CH 3)＝CH 2、-NHC(O)C≡CH、-NHC(O)C≡CCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 3、-NHC(O)CH＝CHCH 2N(CH 3) 2或
    Figure PCTCN2020091558-appb-100022
  24. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自氢、C 1-6烷基、3-12元杂环基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，其中所述的C 1-6烷基和3-12元杂环基任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代；
    R 5优选如下基团：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100023
  25. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自氢、C 1-6烷基、3-12元杂环基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，其中所述的C 1-6烷基和3-12元杂环基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、氰基、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基羰基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基取代；进一步选自如下基团：
    甲基、
    Figure PCTCN2020091558-appb-100024
    Figure PCTCN2020091558-appb-100025
  26. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自取代或未取代的3-12元杂环基，更优选
    Figure PCTCN2020091558-appb-100026
    Figure PCTCN2020091558-appb-100027
  27. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基。
  28. 根据权利要求19或20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3羟烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或-O(CH 2) nR aa，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  29. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(III)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100028
    其中：
    M 1或M 2独立的选自CR 9或N；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH 2) nR aa、-NR aa(CH 2) nR bb或-NR aa(CH 2) nNR bbR cc，其中所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被卤素、羟基、巯基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基和C 3-8环烷基的一个或多个取代基所取代；
    R 9选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、叠氮基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-NR aaC(O)NR bb(CH 2) nR cc、-NR aaC(O)C≡CR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nR bb、-NR aaC(O)CH＝CH(CH 2) nNR bbR cc、-C(O)NR aa(CH 2) nR bb、-C(O)OR aa、-O(CH 2) nR aa、-(CH 2) nP(O)R aaR bb、-NR aaS(O) mR bb、-(CH 2) nS(O) mNR aaR bb、-(CH 2) nC(O)R aa、-NR aaC(O)OR bb、-(CH 2) nS(O) mR aa或-(CH 2) nNR aaS(O) mR bb。
  30. 根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(IV)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100029
  31. 根据权利要求20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(V)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100030
    其中：
    R 10选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14 元杂芳基、-C≡CR aa、-CH＝CH(CH 2) nR aa、-CR aa＝CH(CH 2) nR bb或-CH＝CH(CH 2) nNR aaR bb。
  32. 根据权利要求20所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(VI)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100031
    其中：
    R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、取代或未取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、取代或未取代的C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH 2) nR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、取代或未取代的C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH 2) nR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，更优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、1个或多个选自氘、氟、氯或溴原子取代的C 1-3烷基、C 2-5烯基、C 2-5炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、1个或多个选自氘、氟、氯或溴原子取代的C 3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C 6-12芳基、含1-3个N、O或S原子的5-12元杂芳基、-(CH 2) nR aa或-(CH 2) nNR aaR bb，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、三氘代甲基、-CH 2F、-CHF 2、
    Figure PCTCN2020091558-appb-100032
    或者，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基，所述3-12元杂环基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环基、C 6-14芳基、5-14元杂芳基和-(CH 2) nNR aaR bb中的一个或多个取 代基所取代；进一步优选如下基团：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100033
    Figure PCTCN2020091558-appb-100034
  33. 根据权利要求19所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100035
    其中：
    R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 1选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或四氢噻吩基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一个或多个取代基所取代；
    R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基或-(CH 2) nNR aaR bb；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环基；优选地，R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、含有1-2个选自N或O的5-6元杂环基；
    n为0、1、2或3的整数；
    或者，R 11和R 12与它们共同连接的氮原子可以形成4-12元杂环基，任选被卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基取代的氨基、C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基；优选地，R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、异羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    y为0、1、2或3的整数。
  34. 根据权利要求19所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VIII)所示：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100036
    其中：
    R 2选自C 6-12芳基、4-7元杂环基或4-7元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代；优选地，R 2选自苯基、含1-2个选自N、O或S的5-6元杂环基或含1-2个选自N、O或S的5-6元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基或C 1-3烷氧基的取代基所取代；更优选地，R 2选自以下取代基：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100037
    Figure PCTCN2020091558-appb-100038
    任选进一步被一个或多个选自羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、异羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基的取代基所取代；
    R 1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 3-8环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R 1选自C 1-3烷基、C 3-6环烷基和含1-2个选自N、O、S原子的3-6元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R 1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、四氢呋喃基、吡喃基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯基、哌啶基或四氢噻吩基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基中的一个或多个取代基所取代；
    R 11和R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基或-(CH 2) nNR aaR bb；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-6元杂环基；优选地，R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、含有1-2个选自N或O的5-6元杂环基；
    n为0、1、2或3的整数；
    或者，R 11和R 12与它们共同连接的氮原子可以形成4-12元杂环基，任选地被卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基取代的氨基、C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基或C 3-8环烷基；优选地R 1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、异羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  35. 根据权利要求32-34任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成4-10元杂环基，任选地被卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基取代的氨基、C 3-12环烷基和取代或未取代的3-12元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R 11和R 12连同它们所连接的氮原子链接形成含有1-2个氮原子的 4-8元杂环基，任选被卤素、羟基、氨基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基取代的氨基、C 3-6环烷基和取代或未取代的3-6元单环杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    进一步优选如下基团：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100039
    Figure PCTCN2020091558-appb-100040
    任选被卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、二丙胺基、异丙胺基、二异丙胺基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和取代或未取代的含一个氮原子的3-6元单环杂环基中的一个或多个取代基所取代。
  36. 根据权利要求1～35中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100041
    Figure PCTCN2020091558-appb-100042
    Figure PCTCN2020091558-appb-100043
    Figure PCTCN2020091558-appb-100044
    Figure PCTCN2020091558-appb-100045
    Figure PCTCN2020091558-appb-100046
  37. 一种制备权利要求31所述的通式(V)所示的化合物或其立体异构体及 其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100047
    通式(V-1)与通式(V-2)反应，得到通式(V-3)，通式(V-3)进一步还原反应，得到通式(V-4)，通式(V-4)与通式(V-5)反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    其中：
    X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
    X 2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
    R 1、R 2、R 5、R 6和R 10如权利要求31所述。
  38. 根据权利要求37所述的通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100048
    通式(V-6)与通式(V-7)反应，得到通式(V-1)，通式(V-1)继续反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    其中：
    X 3选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
  39. 一种制备权利要求33所述的通式(VII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100049
    通式(VII-1)与通式(VII-2)反应，得到通式(VII-3)，通式(VII-3)进一步还原反应，得到通式(VII-4)，通式(VII-4)与通式(VII-5)反应，得到与通式(VII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    其中：
    X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
    X 2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
    R 1、R 1、R 11、R 12和y如权利要求33所述。
  40. 一种制备权利要求34所述的通式(VIII)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
    Figure PCTCN2020091558-appb-100050
    其中：
    X 1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
    X 2和X 3各自独立选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选溴；
    R 1、R 1、R 2、R 11、R 12和y如权利要求34所述。
  41. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～36中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  42. 根据权利要求1～36中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求41所述的药物组合物在制备激酶抑制剂药物中的应用。
  43. 根据权利要求42所述的应用，所述激酶抑制剂为受体酪氨酸激酶抑制剂，优选HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物，更优选HER2 20外显子突变体抑制剂、EGFR20外显子突变体抑制剂和EGFR20外显子突变体单抗及其联用相关药物。
  44. 根据权利要求1～36中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求39所述的药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病药物中的应用，优选地，所述癌症、 炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS相关疾病是由HER2 20外显子突变和/或EGFR20外显子突变介导的疾病。
  45. 根据权利要求44所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
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