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WO2020218322A1 - 血中ケモカインを用いた免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測 - Google Patents

血中ケモカインを用いた免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測 Download PDF

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WO2020218322A1
WO2020218322A1 PCT/JP2020/017287 JP2020017287W WO2020218322A1 WO 2020218322 A1 WO2020218322 A1 WO 2020218322A1 JP 2020017287 W JP2020017287 W JP 2020017287W WO 2020218322 A1 WO2020218322 A1 WO 2020218322A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
cxcl5
antigen
binding fragment
subject
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2020/017287
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English (en)
French (fr)
Inventor
卓 藤村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tohoku University NUC
Original Assignee
Tohoku University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tohoku University NUC filed Critical Tohoku University NUC
Publication of WO2020218322A1 publication Critical patent/WO2020218322A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer

Definitions

  • the present invention relates to a method, a biomarker, a diagnostic agent, and a kit for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • Immune checkpoint inhibitors are drugs that activate immune cells whose activity has been reduced by cancer cells and attack them.
  • the immune checkpoint inhibitor include anti-PD-1 antibody and anti-CTLA4 antibody.
  • the anti-PD-1 antibodies nivolumab and pembrolizumab are known to be useful in the treatment of malignant melanoma, and their therapeutic effects on non-small cell lung cancer and renal cell carcinoma have also been reported (Patent Document 1). , Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Documents 2 and 3 Non-Patent Documents 2 and 3
  • another drug that enhances the antitumor immune response in malignant melanoma is required. It is suggested that.
  • Ipilimumab is a fully human IgG1 monoclonal antibody that blocks cellular T lymphocyte antigens (CTLA4) and is one of the promising agents that enhances the antitumor immune response of patients with advanced malignant melanoma in combination with nivolumab. It is one.
  • CTLA4 cellular T lymphocyte antigens
  • the efficacy of the combination therapy of nivolumab and ipilimumab in advanced-stage melanoma has been reported to be 57.8%, and in addition to the simultaneous administration of nivolumab and ipilimumab, continuous administration of nivolumab and ipilimumab by planned switching is also advanced.
  • Non-Patent Documents Non-Patent Documents. 4).
  • Non-Patent Document 1 the appearance of autoimmune-related side effects caused by the administration of immune checkpoint inhibitors is higher than that of conventional drugs.
  • Patent Document 2 addresses the above-mentioned problems, and is collected from a subject to which at least one antibody drug selected from an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, an anti-CTLA4 antibody and an antigen-binding fragment thereof has been administered. Disclosed is a method for predicting the onset of side effects due to administration of the antibody drug by measuring the level of at least one marker selected from CD163 and CXCL5.
  • Patent Document 2 data before (0 weeks) and after (6 weeks) administration of anti-PD-1 antibody are measured, and side effects are obtained based on changes in serum CXCL5 concentration before and after administration of anti-PD-1 antibody. Predicts the possibility of developing.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of accurately predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody in a subject before administration of the anti-PD-1 antibody.
  • the present inventors diligently studied the relationship between various chemokines in a target biological sample and the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody, and found that the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody was obtained in a subject having a high level of CXCL5. We found that it was expensive and came to complete the present invention.
  • the present invention includes, for example, the following embodiments.
  • Item 1 A method for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof in a subject.
  • a method comprising measuring the level of CXCL5 in a biological sample taken from a subject.
  • Item 2 If the level of CXCL5 in a biological sample taken from a subject is higher than a preset cutoff value, it involves predicting that the anti-PD-1 antibody is likely to be effective in treating the disease in the subject. Item 1. The method according to Item 1.
  • Item 3 A biomarker for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, including CXCL5.
  • Item 4 A diagnostic agent for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises an anti-CXCL5 antibody or an antibody-binding fragment thereof.
  • Item 5 A kit for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises an anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • the prediction method of the present invention can predict a cancer patient who is significantly sensitive to an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof based on the level of CXCL5. As a result, it is possible to select an appropriate drug for a subject in disease treatment or avoid unnecessary medication, and it is possible to formulate an appropriate administration plan and change to an appropriate administration plan.
  • the graph which shows the ROC curve (A) and the mean serum level (B) of CXCL10 in malignant melanoma. n. s. Indicates that there is no statistically significant difference.
  • the graph which shows the ROC curve (A) and the mean serum level (B) of CCL22 in malignant melanoma. n. s. Indicates that there is no statistically significant difference.
  • the present invention is a method for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof in a subject, and includes measuring the level of CXCL5 in a biological sample collected from the subject.
  • a method is provided.
  • An antibody drug that is an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof may be simply referred to as an antibody drug.
  • the therapeutic effect of an antibody drug consisting of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof in a subject can be predicted based on the level of CXCL5.
  • CXCL5 is a chemokine capable of recruiting not only neutrophils but also CXCR2 + bone marrow-derived immunosuppressive cells (MDSC) and CXCR2 + monocytes which can be progenitor cells of tumor-related macrophages (TAM).
  • CXCL5 may include variants, isoforms, and species homologues of CXCL5.
  • CXCL5 may also be referred to as LIX or GCP-2.
  • the level of CXCL5 is, for example, the concentration or amount of CXCL5 in the biological sample, and preferably the concentration of CXCL5 in the biological sample.
  • concentration of CXCL5 to be measured include a concentration in the range of 10 pg / mL to 10000 pg / mL, 10 pg / mL to 5000 pg / mL.
  • an "antibody” is a full-length antibody comprising a glycoprotein containing at least two heavy chains (H) and two light chains (L) linked by disulfide bonds.
  • Each heavy chain is composed of a heavy chain variable region (hereinafter, may be abbreviated as V H ) and a heavy chain constant region.
  • the heavy chain constant region is composed of three domains C H1 , C H 2 and C H 3 .
  • Each light chain is composed of a light chain variable region (hereinafter, may be abbreviated as VL ) and a light chain constant region.
  • the light chain constant region is comprised of one domain C L.
  • V H and VL regions are further subdivided into highly mutagenic regions called complementarity determining regions (CDRs), which are referred to as framework regions (FRs) and are more conserved regions. Are scattered.
  • CDRs complementarity determining regions
  • FRs framework regions
  • variable regions of the heavy and light chains contain binding domains that interact with the antigen.
  • antibodies examples include monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, bispecific antibodies, low molecular weight antibodies, domain antibodies, synthetic antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, human antibodies, antibody complexes, and single-stranded antibodies. , Antibody derivatives, antibody analogs, and their respective antigen-binding fragments.
  • an "antigen-binding fragment” (or simply referred to as an “antibody fragment”) of an antibody is one or more antibodies that retain the ability to specifically bind to an antigen (eg, PD-1). It shows a fragment.
  • binding fragments contained in the "antigen binding fragment” of an antibody include (i) Fab fragment, which is a monovalent fragment composed of VL , V H , CL and C H1 domains, and (ii) in the hinge region.
  • F (ab') 2 fragments which are divalent fragments containing 2 Fab fragments bonded by disulfide bridges, Fd fragments composed of (iii) V H and C H1 domains, and (iv) single arm of antibody.
  • Examples thereof include an Fv fragment composed of VL and V H domains, a dAb fragment composed of (v) V H domains, or (vi) isolated complementarity determining regions (CDRs).
  • the two domains of the Fv fragment, VL and VH are encoded by separate genes, which can be linked by synthetic linkers that can be made into single protein chains using recombination techniques. Within this chain, the VL and VH regions can be paired to form a monovalent molecule (single chain Fv (scFv)).
  • scFv single chain Fv
  • Such single-stranded antibodies are also included in the "antigen-binding fragment" of the antibody.
  • PD-1 is an immune receptor that mediates a signal for regulating the immune response, and is a type I membrane protein belonging to the CD28 / CTLA-4 family.
  • PD-1 in the present invention is used interchangeably with "ProgrammedDeath1", “ProgrammedCellDeath1”, “Protein PD-1”, “PD1”, “PDCD1”, and “hPD-1” to modify PD-1. It may include the body, isoforms, species homologues, and analogs that have at least one common epitope with PD-1.
  • the "anti-PD-1 antibody” is not particularly limited as long as it does not interfere with the effects of the present invention, and may be any antibody that specifically binds to PD-1.
  • Such an antibody may be an antibody that specifically recognizes a part of the structure of the amino acid sequence, or may be an antibody that specifically recognizes the entire structure.
  • the antibody is not particularly limited, and examples thereof include nivolumab, pembrolizumab, and lambbrolizumab, and nivolumab or pembrolizumab is preferable.
  • the subject also referred to as a test subject
  • a mammal such as a rodent, a dog, a cat, a cow, a primate, etc., preferably a human, and more preferably an anti-PD-1 antibody.
  • treatment includes not only treating an established pathological condition but also preventing a pathological condition that may be established in the future.
  • the subject is preferably a subject who has never been administered an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • cancer sarcoma
  • malignant mesoderma include malignant melanoma (eg, metastatic malignant melanoma, unresectable malignant melanoma), cutaneous spinous cell carcinoma, and extramammary Paget's disease.
  • skin cancers such as Merkel cell carcinoma; renal cancers (eg, renal cell carcinomas, clear cell melanomas); prostate cancers (eg, hormone-refractory prostatic adenocalcinoma); breast cancers; colon cancers; lung cancers (eg, non-small cells) Lung cancer); Bone cancer; Pancreatic cancer; Head and neck cancer; Skin or intraorbital malignant melanoma; Uterine cancer; Ovarian cancer; Rectal cancer; Anal cancer; Gastric cancer; Testis cancer; Uterine cancer; Ovical carcinoma; Endometrial carcinoma; Cervical melanoma; Vaginal melanoma; genital melanoma; esophageal cancer; small intestine cancer; colon cancer; endocrine cancer; thyroid cancer; ad thyroid cancer; adrenal cancer; soft tissue sarcoma; multiple myeloma; urinary tract cancer; penis cancer; chronic Or acute leukemia (eg, acute myeloid leukemia, chronic myeloid
  • biological sample examples include all body fluids such as serum, plasma, blood, lymph, tissue fluid, body cavity fluid, digestive juice, urine and the like, and serum is preferable.
  • the method for administering the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof is not particularly limited, but intravenous administration is preferable.
  • the time for collecting the biological sample is before administration of the anti-PD-1 antibody or its antigen-binding fragment to the subject.
  • the measurement of the CXCL5 level is not particularly limited as long as the CXCL5 level can be measured quantitatively or semi-quantitatively, and any known method can be adopted.
  • an immunoassay method an electrophoresis method, a Western blotting method, a mass spectrometry method and the like can be mentioned, and an immunoassay method is preferable.
  • immunoassays include immunoturbidimetric methods, enzyme immunoassays, and the like.
  • the immunoassay is an immunoassay that measures a protein or the like as an antigen, and an anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof can be used, preferably a polyclonal antibody or a monoclonal antibody thereof.
  • the anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof can be a commercially available antibody, or can be produced by a well-known method.
  • CXCL5 in a biological sample is reacted with an anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof to cause an antigen-antibody reaction, and as a result, the level of CXCL5 is measured from the degree of turbidity generated. If so, it is not particularly limited. Examples of such a method include the TIA method, the latex immunoturbidimetric method, and the neferometry method.
  • the TIA method is a method for measuring the degree of turbidity at a specific absorbance in an immunoturbidimetric measurement method.
  • the latex immunoturbidimetric method is a method for measuring an immunoturbidimetric method using an anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof bound to latex particles as an antibody.
  • the neferometry method is a method in which the degree of turbidity is measured as scattered light by collecting light scattered to a size of a certain angle or more in the immunoturbidimetric measurement method.
  • the enzyme immunoassay method examples include an EIA method such as an ELISA method using a plate as a support.
  • EIA method such as an ELISA method using a plate as a support.
  • the anti-CXCL5 antibody or its antigen-binding fragment is directly or indirectly bound to the solid phase as a primary antibody.
  • an enzyme immunoassay for example, a biological sample for measuring CXCL5 is added to a primary antibody bound to a solid phase and reacted. After reacting for a certain period of time, the solid phase is washed and a secondary labeled antibody is added for a secondary reaction. The solid phase is washed again and the labeled portion bound to the solid phase is measured.
  • an enzyme such as horseradish peroxidase (HRP) or alkaline phosphatase can be used as the labeling substance.
  • HRP horseradish peroxidase
  • the labeling substances include not only enzymes such as HRP, but also labeling metals such as gold colloid and europium, and various chemical and biological fluorescent substances such as FITC, rhodamine, Texas Red, Alexa, and GFP, 32 P, 51. All labelable substances such as radioactive substances such as Cr can be mentioned.
  • an avidin-biotin system or a streptavidin-biotin system can also be used.
  • streptavidin or avidin labeled with an enzyme such as HRP can be used together with the secondary labeled antibody labeled with biotin.
  • chemiluminescence immunoassay using a luciferase-labeled antibody fluorescence immunoassay using a fluorescent dye-labeled antibody, flow cytometry method and the like can be mentioned.
  • the SDS-PAGE method As the electrophoresis method, generally, the SDS-PAGE method can be mentioned. In addition, there are those using cellulose acetate as a support. Protein staining includes Coomassie Brilliant Blue, Ponso S staining, amide black staining, and a method using direct enzyme activity.
  • the electrophoresed gel is transferred to a nitrocellulose membrane, PVDF membrane, etc., and then reacted with an anti-CXCL5 antibody, which is a primary antibody, or an antigen-binding fragment thereof, and an HRP-labeled anti-IgG, which is a secondary labeled antibody. Then, the color is developed with the HRP coloring reagent, and CXCL5 can be measured by the degree of color development of the band corresponding to CXCL5.
  • mass spectrometry method for example, an analysis method using a mass spectrometer can be mentioned.
  • surface enhanced laser desorption ionization Surface Enhanced Laser Deposition / Ionization
  • time-of-flight mass analyzer SELDI-TOF MS method
  • matrix-assisted laser ionization Matrix-Assisted Laser Deposition / Ionization
  • MALDI-TOF MS method electrospray Ionization
  • the SELDI-TOF MS method is preferable because impurities are removed while the target substance is uniformly captured by the functional groups on the chip surface and ionized by laser light, so that a reproducible ion spectrum with a high S / N ratio can be obtained. ..
  • the therapeutic effect of the anti-PD-1 antibody or its antigen-binding fragment in the subject can be predicted.
  • an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof may be effective for treating a disease in the subject. Predicting that the sex is high can be mentioned. Alternatively, if the level of CXCL5 in a biological sample taken from a subject is less than or equal to a preset cutoff value, it is unlikely that the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is effective in treating the disease in the subject. Is to be predicted.
  • the cutoff value is a value that distinguishes between those who responded to the drug and those who did not, but since it varies depending on various conditions such as the measurement target and the type of measurement method, it is set in advance according to the conditions. There is a need to. Since the cutoff value varies depending on the measurement target (number of patients, age, gender, body weight, health condition, disease condition), measurement conditions (for example, type and sensitivity of antibody to be measured), statistical method, etc., the present invention. Broadly includes inventions using arbitrary cutoff values that may vary depending on these conditions, and is not limited to a specific value.
  • the cutoff value is the average or median level of CXCL5 in the subject to which the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof was administered; the subject to which the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof was administered.
  • ROC Receiveiver Operating Characteristic
  • the cutoff value may be one, or a plurality of cutoff values may be set according to the type of therapeutic effect, the type of antibody drug to be administered, the condition of the subject to which the antibody drug is administered, or a combination thereof.
  • the level of CXCL5 in the biological sample collected from the subject is higher than the preset cutoff value, and it is predicted that the anti-PD-1 antibody is likely to be effective for the treatment of the disease in the subject. If so, it may be decided to administer the anti-PD-1 antibody to such subjects.
  • the effective amount of the anti-PD-1 antibody is not particularly limited, and depends on the type, purity, degree of side effects, target type, properties, gender, age, symptoms, presence / absence of concomitant drug, prior treatment history, etc. Determined appropriately by the vendor.
  • an effective amount may be 0.1 to 20 mg / kg body weight / day, preferably 1.0 to 20 mg / kg body weight / day once or several times.
  • the treatment with the above-mentioned antibody drug may or may not have surgery to remove the tumor during or before or after the implementation period. Even if the treatment is not accompanied by removal of the tumor mainly for the purpose of prolonging the life, the tumor that has become smaller may be removed after the treatment with the above antibody drug, or the tumor for the purpose of suppressing recurrence / metastasis. After the removal of the tumor, treatment with the above antibody drug may be performed prophylactically.
  • therapeutic effect can be used interchangeably with “effectiveness”, and can be evaluated by tumor shrinkage effect, recurrence / metastasis suppression effect, life extension effect, and the like.
  • Anti-PD-1 antibody is effective in treating a disease in a subject means that the therapeutic effect in a patient whose CXCL5 level exceeds the cutoff value is the therapeutic effect in a patient whose CXCL5 level is below the cutoff value. It means that it is remarkably superior with a statistically significant difference in comparison.
  • the level of CXCL5 in the biological sample collected from the subject is equal to or less than the preset cutoff value, it can be decided not to administer the anti-PD-1 antibody to the subject.
  • another drug such as an anti-CTLA4 antibody may be administered.
  • the level of CXCL5 in patients is measured before administration of anti-PD-1 antibody, and it is predicted that anti-PD-1 antibody is likely to be effective.
  • Anti-PD-1 antibody nivolumab or pembrolizumab
  • ipilimumab antibody drugs other than anti-PD-1 antibody
  • Risk can be reduced.
  • the anti-PD-1 antibody or its antigen in the subject is based on the level of CXCL5.
  • the therapeutic effect of the bound fragment can be predicted, an appropriate drug can be selected for each subject in the treatment of the disease, and the occurrence of side effects due to unnecessary medication can be avoided. Therefore, it is possible to formulate an appropriate administration plan and change to an appropriate administration plan.
  • the object of the first aspect of the present invention can also be seen as an auxiliary method for selecting a therapeutic agent in the treatment of a disease.
  • a biomarker for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, including CXCL5, is provided.
  • a diagnostic agent for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises an anti-CXCL5 antibody or an antibody-binding fragment thereof, is provided.
  • the above diagnostic agent can be used for measuring the level of CXCL5, various measuring methods described above can be performed.
  • the above-mentioned measuring method include an immunoassay method, an electrophoresis method, a Western blotting method, a mass spectrometry method and the like, and an immunoassay method is preferable.
  • the aspect of the diagnostic agent can be carried out according to the description regarding the method for predicting the therapeutic effect of the first aspect.
  • kits for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof, which comprises an anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof, is provided.
  • Such a kit is suitably used for carrying out the prediction method of the first aspect of the present invention.
  • the anti-CXCL5 antibody or its antigen-binding fragment can measure the level of CXCL5 protein in a biological sample collected from a subject.
  • the kit may further contain a secondary antibody against the primary antibody in addition to the primary antibody consisting of the anti-CXCL5 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • the secondary antibody is preferably labeled with a luciferase label, a radioactive label, a fluorescent label, an enzyme label or the like.
  • the kit may further include an instruction manual that describes a procedure for carrying out the prediction method of the first embodiment of the present invention.
  • the anti-PD-1 antibody or the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof is predicted to be effective for a subject predicted to be effective by the prediction method of the first aspect.
  • a method of treatment of a subject comprising administering the antigen-binding fragment is provided.
  • Subjects are mammals such as rodents, dogs, cats, cows, primates, etc., preferably humans, and more preferably can be treated by administration of an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof.
  • the present invention can also adopt the following configurations. ⁇ 1> A method for predicting the therapeutic effect of an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof in a subject.
  • a method comprising measuring the level of CXCL5 in a biological sample taken from a subject.
  • the method according to ⁇ 1> which includes the above.
  • ⁇ 3> A method for identifying a target having a high therapeutic effect on an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof. If the level of CXCL5 in a biological sample taken from a subject is measured and the level of CXCL5 in a biological sample taken from a subject is higher than a preset cutoff value, the subject is an anti-PD-1 antibody.
  • a method comprising predicting that the therapeutic effect of the antigen-binding fragment thereof is high.
  • the subject is a subject suffering from cancer, sarcoma, or malignant mesothelioma.
  • sarcoma which comprises administering the anti-PD-1 antibody or its antigen-binding fragment to a subject predicted to have a high therapeutic effect on the anti-PD-1 antibody or its antigen-binding fragment.
  • a method of treating a subject suffering from malignant mesothelioma is predicting that the therapeutic effect of the antigen-binding fragment thereof is high.
  • ⁇ 6> A method for treating a subject suffering from cancer, sarcoma, or malignant mesothelioma.
  • the subject When the level of CXCL5 in the biological sample collected from the subject is higher than the preset cutoff value, the subject is predicted to have a high therapeutic effect on the anti-PD-1 antibody or its antigen-binding fragment, and A method comprising administering an anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof to a subject predicted to have a high therapeutic effect on the anti-PD-1 antibody or the antigen-binding fragment thereof.
  • the treatment method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the subject is a mammal.
  • the cutoff value is the average or median level of CXCL5 in a subject to which the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof has been administered; a subject to which the anti-PD-1 antibody or an antigen-binding fragment thereof has been administered.
  • ROC Receiveivable Operating Chemical
  • the value obtained based on the chi-square test (of which the P value is the minimum in the log rank test, or the P value is below a certain level (for example, the P value is 0.05 or less).
  • Example 1 1. Esix Statement in Human Experiments This human research protocol was approved by the Ethics Committee of the graduate School of Medicine, Tohoku University in Sendai, Japan (permission number: 2017-1-064). All methods were carried out in accordance with relevant guidelines and regulations. All patients provided written informed consent. 2. Patients Forty-six patients with advanced-stage melanoma were included. Patients had unresectable stage III malignant melanoma or stage IV malignant melanoma with distant metastases to the skin, subcutaneous tissue, and lymph nodes. Stage classification (staging) was performed according to AJCC 7th Edition, 2011.
  • nivolumab Patients 1-46 were given 2 mg / kg of nivolumab for a 3-week rest period, or 3 mg / kg for a 2-week rest period. Blood was drawn from the patient prior to administration of nivolumab to obtain serum. Both are administration schedules approved in Japan. The response of nivolumab was assessed according to the response criteria (RECIST) in solid tumors.
  • ROC curve was used to calculate the cutoff values for serum levels of CXCL5, CXCL10 and CCL22 and the area under the concentration curve (AUC). The cutoff value was determined using the Youden's index (sensitivity + specificity -1), and the point at which the index was maximized was determined. ROC curves were created to evaluate serum levels of CXCL5, CXCL10 and CCL22 in patients receiving nivolumab. The Mann-Whitney U-test was used to compare the two groups. The significance level was set to p ⁇ 0.05. All statistical analyzes were performed using JMP version 14.1 software (SAS Institute, Tokyo, Japan).
  • Results Table 1 shows the data collected from patients with malignant melanoma who received nivolumab. The average age of the patients was 67 years (range 33-93 years). Of the patients with malignant melanoma, 58.7% were male and 41.3% were female.
  • the baseline CXCL5 threshold (cutoff value) for distinguishing successful and non-successful individuals was 497.5 pg / ml.
  • High baseline serum levels of CXCL5 correlated with an objective response to nivolumab in patients with advanced-stage malignant melanoma (Fig. 1B).
  • the baseline CXCL10 and CCL22 thresholds that distinguish between successful and non-successful individuals were 336.8 and 619.5 pg / ml, respectively. There was no significant difference in serum CXCL10 and CCL22 levels between patients with objective response and those without response (FIGS. 2B and 3B).
  • baseline serum concentration of CXCL5 was significantly higher in the responding group for malignant melanoma than in the non-responding group.
  • no significant difference in baseline serum levels of CXCL10 and CCL22 was found between the responding and non-responding groups.
  • the above experimental results suggest that baseline serum levels of CXCL5 are useful as biomarkers for identifying patients with malignant melanoma who can most benefit from immunotherapy for malignant melanoma.
  • Example 2 As a second cohort, serum samples from 19 new patients were analyzed and the CXCL5 concentration in the serum was measured (Table 2).
  • the reaction evaluation criteria for PR, SD, and PD are the same as the reaction evaluation criteria for Example 1.
  • PD and SD were hit below the cutoff, PR was above the cutoff, and the hit rate (distinguishing between successful and non-successful) at the cutoff value of 497.5 pg / ml for CXCL5 in Example 1 was 19 cases. It was a good result with 16 cases (84.2%).

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Abstract

対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法は、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルを測定することを含む。

Description

血中ケモカインを用いた免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測
　本発明は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法、バイオマーカー、診断薬、及びキットに関する。
　がん細胞は、がん細胞を攻撃する免疫細胞の活性を下げることにより、免疫細胞の攻撃を阻止している。この仕組みは「免疫チェックポイント」と呼ばれている。したがって、この「免疫チェックポイント」を阻害することにより、免疫細胞の働きを再び活発にしてがん細胞を攻撃することができる。免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞により活性の下げられた免疫細胞を活性化させ、がん細胞を攻撃させる薬である。
　免疫チェックポイント阻害薬として具体的には、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体等が挙げられる。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ及びペムブロリズマブは、悪性黒色腫の治療に有用であることが知られており、また、非小細胞肺癌や腎細胞癌に対する治療効果も報告されている（特許文献１、非特許文献１）。
　ニボルマブやペムブロリズマブ等の抗ＰＤ－１抗体は非常に高額であるため、抗ＰＤ－１抗体療法の有効性を評価するためのバイオマーカーが必要とされている。日本におけるニボルマブ及びペムブロリズマブの有効性はそれぞれ３４．１％及び２４．１％と報告されており（非特許文献２，３）、悪性黒色腫における抗腫瘍免疫応答を高める別の薬剤が必要であることが示唆されている。
　そこで、抗ＰＤ－１抗体の治療効果の高い患者を事前に選別して、該抗体を投与できれば有益である。
　また、イピリムマブは、細胞性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ４）をブロックする完全ヒト型ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ニボルマブと併用される進行期悪性黒色腫の患者の抗腫瘍免疫応答を高める有望な薬剤の一つである。進行期悪性黒色腫におけるニボルマブとイピリムマブの併用療法の有効性は５７．８％と報告されており、ニボルマブとイピリムマブの同時投与に加えて、ニボルマブとイピリムマブの計画的に切り替えによる連続投与も、進行期悪性黒色腫の治療における有効性が高いとされている。しかし、このようなニボルマブとイピリムマブの同時投与及び連続投与は、進行期悪性黒色腫において肝炎、大腸炎、多発性神経障害等の重度の免疫関連副作用（ｉｒＡＥ）を高い頻度で引き起こす（非特許文献４）。
　免疫チェックポイント阻害薬の投与に起因する自己免疫関連の副作用の出現は従来の薬剤に比して多いことが知られている。例えば、抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ）又は抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ）を根治切除不能悪性黒色腫の患者に投与した場合のグレード３以上の有害事象の発生率が、ニボルマブ単独では１６．３％、イピリムマブ単独では２７．３％、ニボルマブとイピリムマブとの併用では５５．０％であることが報告されている（非特許文献１）。
　よって、免疫チェックポイント阻害薬の投与に起因する副作用の可能性を、副作用の発症前に予測できることが好ましい。
　特許文献２は上記課題に取り組んだものであり、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体及びそれらの抗原結合断片から選択される少なくとも一つの抗体医薬を投与した対象から採取されたＣＤ１６３及びＣＸＣＬ５から選択される少なくとも一つのマーカーのレベルを測定することにより、該抗体医薬の投与に起因する副作用の発症を予測する方法を開示している。
特開２０１６－０６４９８９号公報 国際公開第２０１８／００３９９５号
N Engl J Med (2015)373: 23-34 Cancer Sci. (2017)108:1223-1230 Cancer Chemother Pharmacol. (2017) 79:651-660 N Engl J Med. (2015) 373:23-34
　特許文献２では、抗ＰＤ－１抗体の投与前（０週）と投与後（６週）のデータを測定し、抗ＰＤ－１抗体の投与前後における血清中のＣＸＣＬ５濃度の変化に基づいて副作用の発症の可能性を予測している。
　しかしながら、抗ＰＤ－１抗体の投与前のデータのみに基づいて、抗ＰＤ－１抗体の治療効果の可能性を評価できていない。
　抗ＰＤ－１抗体の投与前の患者のデータに基づいて治療効果の高い患者を事前に選別できれば、適切な薬剤の選択の点で有益である。さらに、抗ＰＤ－１抗体の投与前に、抗ＰＤ－１抗体の治療効果を予測できれば、抗ＰＤ－１抗体の投与による副作用のリスクを未然に防ぐことができる点でも有用である。
　本発明は、抗ＰＤ－１抗体の投与前に、対象における抗ＰＤ－１抗体の治療効果を精度よく予測できる方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、対象の生体試料中の種々のケモカインと抗ＰＤ－１抗体の治療効果との関係を鋭意研究したところ、ＣＸＣＬ５のレベルが高い対象において、抗ＰＤ－１抗体の治療効果が高いことを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、例えば以下の実施形態を包含する。
　項１．対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法であって、
　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルを測定することを含む方法。
　項２．対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高い場合、前記対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体が有効である可能性が高いと予測することを含む項１に記載の方法。
　項３．ＣＸＣＬ５を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するためのバイオマーカー。
　項４．抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗体結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するための診断薬。
　項５．抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果の予測用キット。
　本発明によれば、対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果の新たな予測方法が提供される。すなわち、本発明の予測方法は、ＣＸＣＬ５のレベルに基づいて、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片に対して顕著に感受性を示すがん患者を予測することができる。これにより、疾患治療における対象への適切な薬剤の選択ができ、又は無用な投薬を回避することができ、適切な投与計画の立案や適切な投与計画への変更が可能となる。
悪性黒色腫におけるＲＯＣ曲線（Ａ）とＣＸＣＬ５の平均血清レベル（Ｂ）を示すグラフ。＊はｐ＜０．０５を示す。 悪性黒色腫におけるＲＯＣ曲線（Ａ）とＣＸＣＬ１０の平均血清レベル（Ｂ）を示すグラフ。ｎ．ｓ．は統計学的有意差がないことを示す。 悪性黒色腫におけるＲＯＣ曲線（Ａ）とＣＣＬ２２の平均血清レベル（Ｂ）を示すグラフ。ｎ．ｓ．は統計学的有意差がないことを示す。
　本発明の第一態様によれば、対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法であって、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルを測定することを含む方法が提供される。なお、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片である抗体医薬を、以下、単に抗体医薬と称する場合がある。
　かかる方法によれば、ＣＸＣＬ５のレベルに基づいて、対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片からなる抗体医薬の治療効果を予測することができる。
　本明細書において、「ＣＸＣＬ５」は、好中球のみならず、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の前駆細胞となり得るＣＸＣＲ２+骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）及びＣＸＣＲ２+単球をリクルートできるケモカインである。ＣＸＣＬ５は、ＣＸＣＬ５の改変体、アイソフォーム、及び種ホモログを含んでよい。ＣＸＣＬ５は、ＬＩＸ又はＧＣＰ－２と称される場合もある。
　ＣＸＣＬ５のレベルとは、例えば、生体試料におけるＣＸＣＬ５の濃度又は量であり、好ましくは、生体試料におけるＣＸＣＬ５の濃度である。測定するＣＸＣＬ５の濃度としては、例えば、１０ｐｇ／ｍＬ～１００００ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ～５０００ｐｇ／ｍＬの範囲の濃度が挙げられる。
　本明細書において、「抗体」は、全長抗体であって、ジスルフィド結合で連結された少なくとも２個の重鎖（Ｈ）と２個の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（以下、ＶHと略すこともある。）と重鎖定常領域とから構成されている。重鎖定常領域は、３個のドメインＣH1、Ｃ H2及びＣH3から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（以下、ＶLと略すこともある。）と軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、１個のドメインＣLで構成されている。ＶH及びＶL領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される変異性の高い領域に小分割され、それらには、フレームワーク領域（ＦＲ）と称され、より保存性の高い領域が散在している。上記重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含んでいる。
　かかる「抗体」としては、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、低分子化抗体、ドメイン抗体、合成抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体複合体、一本鎖抗体、抗体誘導体、抗体類似体、及びそのそれぞれの抗原結合断片が挙げられる。
　本明細書において、抗体の「抗原結合断片」（又は、単に「抗体断片」ともいう）とは、特異的に抗原（例えば、ＰＤ－１）に結合する能力を保持する抗体の１個以上の断片を示すものである。抗体の「抗原結合断片」に含まれる結合断片の例として、（ｉ）ＶL、ＶH、ＣL及びＣH1ドメインから構成される１価の断片であるＦａｂ断片、（ｉｉ）ヒンジ領域中ジスルフィド架橋で結合した２個のＦａｂ断片を含む２価の断片であるＦ（ａｂ´）2断片、（ｉｉｉ）ＶH及びＣH1ドメインから構成されるＦｄ断片、（ｉｖ）抗体のシングルアームのＶL及びＶHドメインで構成されるＦｖ断片、（ｖ）ＶHドメインから構成されるｄＡｂ断片、又は（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。さらに、Ｆｖ断片の２個のドメインであるＶL及びＶHは別々の遺伝子によりコードされているが、それらは、組み換え技術を用いてそれらを単一タンパク質鎖として作製できる合成リンカーにより連結でき、この鎖中では、ＶL及びＶH領域が対となって１価の分子を形成できる（単一鎖のＦｖ（ｓｃＦｖ））。このような単一鎖の抗体も、抗体の「抗原結合断片」に含まれる。
　本明細書において、「ＰＤ－１」は、免疫応答調節のシグナルを介する免疫レセプターであって、ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーに属するＩ型膜タンパク質である。本発明における「ＰＤ－１」は、「ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１」、「ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈ１」、「タンパク質ＰＤ－１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、及び「ｈＰＤ－１」と相互に使用され、ＰＤ－１の改変体、アイソフォーム、種ホモログ、及びＰＤ－１と少なくとも１個の共通エピトープを有するアナログを含んでよい。
　本明細書において、「抗ＰＤ－１抗体」は、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されず、ＰＤ－１に特異的に結合する任意の抗体であってよい。かかる抗体は、アミノ酸配列の構造の一部を特異的に認識する抗体でもあってもよく、全体構造を特異的に認識する抗体でもよい。また、上記抗体としては、特に限定されるものではないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、又はラムブロリズマブが挙げられ、好ましくはニボルマブ又はペムブロリズマブである。
　本明細書において、対象（被験対象とも称する）は、哺乳動物、例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、霊長類などであり、好ましくはヒトであり、より好ましくは、抗ＰＤ－１抗体の投与により治療されうる疾患に罹患しているか、又は該疾患に罹患する可能性のあるヒトであり、さらにより好ましくは、癌、肉腫、又は悪性中皮腫に罹患したヒトである。ここで「治療」には、確立された病態を治療することだけでなく、将来確立される可能性のある病態を予防することをも含む。対象は、好ましくは、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の投与経験がない対象である。
　癌、肉腫、又は悪性中皮腫としては、具体的には、悪性黒色腫（メラノーマ）（例えば、転移性悪性黒色腫、根治切除不能悪性黒色腫）、皮膚有棘細胞癌、乳房外パジェット病、又はメルケル細胞癌等の皮膚癌；腎癌（例えば、腎細胞癌、透明細胞カルシノーマ）；前立腺癌（例えば、ホルモン難治性前立腺アデノカルシノーマ）；乳癌；結腸癌；肺癌（例えば、非小細胞肺癌）；骨癌；膵癌；頭頚部癌；皮膚若しくは眼窩内悪性メラノーマ；子宮癌；卵巣癌；直腸癌；肛門部癌；胃癌；精巣癌；子宮癌；卵管のカルシノーマ；子宮内膜カルシノーマ；子宮頚部カルシノーマ；膣カルシノーマ；外陰部カルシノーマ；食道癌；小腸癌；大腸癌；内分泌系癌；甲状腺癌；副甲状腺癌；副腎癌；柔組織肉腫；多発性骨髄腫；尿道癌；陰茎癌；慢性若しくは急性白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）；小児固形癌；進行性固形癌；膀胱癌；腎臓若しくは尿管の癌；腎盂カルシノーマ；尿路上皮癌；中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍；リンパ腫（例えば、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫（ホジキン病）、Ｔ細胞リンパ腫）；胸膜悪性中皮腫；心膜悪性中皮腫；腹膜悪性中皮腫；腫瘍新脈管形成；脊椎腫瘍；脳幹グリオーム；下垂体アデノーマ；カポシ肉腫；扁平上皮癌；扁平細胞癌；アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌；又はそれらの組み合わせが挙げられ、好ましくは、皮膚癌、より好ましくは、悪性黒色腫、皮膚有棘細胞癌、乳房外パジェット病、又はメルケル細胞癌である。
　生体試料としては、あらゆる体液、例えば、血清、血漿、血液、リンパ液、組織液、体腔液、消化液又は尿等が挙げられ、好ましくは血清である。
抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の投与方法としては、特に限定されるものではないが、静脈投与が好ましい。
　生体試料の採取時期は、対象への抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の投与前が挙げられる。
　ＣＸＣＬ５のレベルの測定は、ＣＸＣＬ５レベルを定量的又は半定量的に測定できるものであれば特に制限はなく、公知のあらゆる方法を採用することができる。例えば、免疫測定法、電気泳動法、ウエスタンブロッティング法、質量分析法等が挙げられ、好ましくは免疫測定法である。
　免疫測定法としては、例えば、免疫比濁測定法、酵素免疫測定法等が挙げられる。免疫測定法は、タンパク質等を抗原として測定する免疫測定法であって、抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片を用いることができ、好ましくはそのポリクローナル抗体やモノクローナル抗体を用いることができる。抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片は、市販品の抗体であることもできるし、また、周知の方法により製造することもできる。
　免疫比濁測定法としては、生物学的試料におけるＣＸＣＬ５と、抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片とを反応させて抗原抗体反応させ、その結果、発生する濁りの度合いからＣＸＣＬ５のレベルを測定するものであれば、とくに限定されない。そのような方法として、ＴＩＡ法、ラテックス免疫比濁法、ネフェロメトリー法を例示することができる。ＴＩＡ法は、免疫比濁測定法において濁りの度合いを特定の吸光度において測定する方法である。また、ラテックス免疫比濁法は、免疫比濁測定法において、抗体として抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片をラテックス粒子に結合させたものを用いて測定する方法である。さらに、ネフェロメトリー法は、免疫比濁測定法において濁りの度合いを、一定角度以上の大きさに散乱した光を集めて散乱光として測定する方法である。
　酵素免疫測定法としては、プレートを支持体とした、ＥＬＩＳＡ法等のＥＩＡ法を挙げることが出来る。はじめに固相に直接又は間接的に抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片を一次抗体として結合させる。ＣＸＣＬ５を酵素免疫測定法で測定する場合には、例えば、固相に結合した一次抗体に、ＣＸＣＬ５を測定するための生物学的試料を加えて反応させる。一定時間反応させた後、固相を洗浄し二次標識抗体を加えて二次反応させる。固相を再度洗浄し、固相に結合した標識部分を測定する。
　上記二次標識抗体を用いる免疫測定法において、標識物質としては西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ等の酵素を用いることができる。例えば、ＨＲＰ標識抗体を利用した場合には基質に既知のＤＡＢ、ＴＭＢ、ＯＰＤ等を用いることができる。また、標識物質には、ＨＲＰのような酵素だけではなく、金コロイド、ユーロピウム等の標識金属やＦＩＴＣ、ローダミン、Ｔｅｘａｓ　Ｒｅｄ、Ａｌｅｘａ、ＧＦＰ等の化学的、生物的各種蛍光物質、 32Ｐ、 51Ｃｒ等の放射性物質等標識可能なあらゆる物質が挙げられる。また、本発明で標識物質を用いる場合、アビジン－ビオチン系又はストレプトアビジン－ビオチン系を用いることもできる。その場合には、例えば、ビオチンで標識された二次標識抗体とともに、ＨＲＰ等の酵素で標識されたストレプトアビジン又はアビジンを用いることができる。また、ルシフェラーゼ標識抗体による化学発光イムノアッセイ、蛍光色素標識抗体による蛍光イムノアッセイ、フローサイトメトリー法等を挙げることができる。
　電気泳動法としては、一般的にはＳＤＳ－ＰＡＧＥ法を挙げることができる。そのほかにもセルロース・アセテートを支持体としたもの等がある。タンパク質の染色にはクマシー・ブリリアント・ブルー、ポンソーＳ染色、アミドブラック染色、直接酵素活性を利用する方法等がある。
　また、ウエスタンブロッティング法による検出も有効である。すなわち、電気泳動をしたゲルをニトロセルロース膜やＰＶＤＦ膜等に転写し、次いで、一次抗体である抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片、さらに、二次標識抗体であるＨＲＰ標識抗ＩｇＧ等を反応させ、次いで、ＨＲＰ発色試薬で発色させ、ＣＸＣＬ５に相当するバンドの発色度合いによりＣＸＣＬ５を測定することができる。
　質量分析法としては、例えば、質量分析器を使用した分析方法を挙げることができる。例えば、表面増強レーザー脱離イオン化（Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｅｎｈａｎｃｅｄ　Ｌａｓｅｒ　Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）飛行時間型質量分析計（ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ法）、マトリックス支援レーザーイオン化（Ｍａｔｒｉｘ－Ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｌａｓｅｒ　Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）飛行時間型質量分析計（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ法）、ＥＳＩ法（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を用いる方法を例示できる。ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ法は、チップ表面の官能基に目的物質を均一に捕捉したまま不純物を除去し、レーザー光でイオン化するため、再現性のあるＳ／Ｎ比の高いイオンスペクトルが得られるので好ましい。
　上述の測定により得られたＣＸＣＬ５のレベルのデータを用いて、対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測することができる。
　かかる予測としては、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高い場合、対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片が有効である可能性が高いと予測することが挙げられる。或いは、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値以下である場合、対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片が有効である可能性が低いと予測することが挙げられる。
　カットオフ値（閾値）は、薬物に対する奏功者と非奏功者とを区別する値であるが、測定対象や測定方法の種類などの諸条件により変動するものであるため、条件に合わせて予め設定する必要がある。カットオフ値は、測定対象（患者の数、年齢、性別、体重、健康状態、疾患の状態）や測定条件（例えば測定する抗体の種類及び感度）、統計的手法などにより変動するため、本発明は、これらの諸条件により変動し得る任意のカットオフ値を用いた発明を広く包含し、特定の値に限定されない。
　当業者はカットオフ値を、予め測定しておいたＣＸＣＬ５のレベルから種々の統計解析手法により求めることができる。例えば、カットオフ値としては、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与された対象におけるＣＸＣＬ５のレベルの平均値又は中央値；抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与された対象のＣＸＣＬ５のレベルと、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果（腫瘍縮小効果、生存期間延長効果など）との関係から感度と特異度の和が最大となるようＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析に基づき求められる値；抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与された対象におけるＣＸＣＬ５のレベルと、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果（腫瘍縮小効果、生存期間延長効果など）との関係から、カイ二乗検定に基づき求められる値（このうちログランク検定でＰ値が最小となる値、Ｐ値がある水準以下になる値（例えばＰ値が０．０５以下になる値、Ｐ値が０．０１以下になる値）など））；が挙げられる。
　カットオフ値は１つであってもよいし、治療効果の種類、投与する抗体医薬の種類、抗体医薬を投与する対象の状態、又はそれらの組合せに応じて複数設定することもできる。
　上記予測工程により、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高く、対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体が有効である可能性が高いと予測された場合、かかる対象には抗ＰＤ－１抗体を投与するよう決定し得る。
　抗ＰＤ－１抗体の有効量は、特に限定されず、薬剤の種類、純度、副作用の程度、対象の種類、性質、性別、年齢、症状、併用薬剤の有無、前治療歴等に応じて当業者によって、適宜決定される。例えば、かかる有効量としては、０．１～２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは１．０～２０ｍｇ／体重ｋｇ／日を１回又は数回等が挙げられる。
　なお、上記抗体医薬による治療は、その実施期間中、又は実施期間の前後に腫瘍を切除する手術の有無を問わない。主に延命効果を目的とした腫瘍の摘出を伴わない治療であっても、上記抗体医薬による治療の後に小さくなった腫瘍の摘出を行ってもよいし、再発・転移抑制効果を目的とした腫瘍の摘出の後に予防的に上記抗体医薬による治療を行ってもよい。
　本明細書において「治療効果」は「有効性」と互換的に使用することができ、腫瘍縮小効果、再発・転移抑制効果、延命効果などにより評価することができる。「対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体が有効である」とは、ＣＸＣＬ５のレベルがカットオフ値を超える患者における治療効果が、ＣＸＣＬ５のレベルがカットオフ値以下である患者における治療効果と比較して統計上有意な程度の差をもって顕著に優れていることをいう。
　上記予測工程により、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値以下である場合、かかる対象へは抗ＰＤ－１抗体を投与しないよう決定し得る。この場合、抗ＰＤ－１抗体の代わりに、抗ＣＴＬＡ４抗体等の別の薬剤を投与し得る。
　例えば、根治切除不能悪性黒色腫の患者の治療の場合、抗ＰＤ－１抗体を投与する前に、患者のＣＸＣＬ５のレベルを測定し、抗ＰＤ－１抗体が有効である可能性が高いと予測された患者には抗ＰＤ－１抗体（ニボルマブ、又はペムブロリズマブ）を投与し、否定判定の患者にはイピリムマブ等の抗ＰＤ－１抗体以外の抗体医薬を投与すれば、抗ＰＤ－１抗体による副作用のリスクを低減することができる。
　このように、本発明の第一態様の対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法によれば、ＣＸＣＬ５のレベルに基づいて対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測することができ、疾患治療における対象ごとの適切な薬剤の選択ができ、無用な投薬による副作用の発生等を未然に回避することができる。このため、適切な投与計画の立案や適切な投与計画への変更が可能となる。
　本発明の第一態様の対象は、疾患の治療における治療薬選択のための補助方法と見ることもできる。
　本発明の第二態様によれば、ＣＸＣＬ５を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するためのバイオマーカーが提供される。
　本発明の第三態様によれば、抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗体結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するための診断薬が提供される。
　上記診断薬はＣＸＣＬ５のレベルの測定に使用することができるため、上記に説明した各種の測定方法を行うことができる。上記測定方法としては、例えば、免疫測定法、電気泳動法、ウエスタンブロッティング法、質量分析法等が挙げられ、好ましくは免疫測定法である。
　かかる診断薬の態様は、第一態様の治療効果を予測する方法に関する記載に準じて実施することができる。
　本発明の第四態様によれば、抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果の予測用キットが提供される。
　かかるキットは、本発明の第一態様の予測方法を実施するために好適に用いられる。
　抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片は、対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５タンパク質のレベルを測定することができる。
　上記キットは、上記抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片からなる一次抗体以外に、当該一次抗体に対する二次抗体をさらに含んでもよい。二次抗体は、ルシフェラーゼ標識、放射性標識、蛍光標識、酵素標識などによって標識されていることが好ましい。
　上記キットは、本発明の第一実施形態の予測方法を実施するための手順などを記載した取扱説明書をさらに含んでよい。
　本発明の第五態様によれば、上記第一態様の予測方法により抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片が有効である可能性が高いと予測された対象に、該抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む対象の治療方法が提供される。
　対象は、哺乳動物、例えば、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウシ、霊長類などであり、好ましくはヒトであり、より好ましくは、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の投与により治療されうる疾患に罹患しているか、又は該疾患に罹患する可能性のあるヒトであり、さらにより好ましくは、癌、肉腫、又は悪性中皮腫に罹患したヒトである。疾患の例、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の投与量及び投薬形式については第一実施形態について説明した通りである。
　また、本発明は以下の構成を採用することもできる。
＜１＞　対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法であって、
　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルを測定することを含む方法。
＜２＞対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高い場合、前記対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体が有効である可能性が高いと予測することを含む＜１＞に記載の方法。
＜３＞抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果の高い対象を同定する方法であって、
　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルを測定すること、及び
　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高い場合、前記対象は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果が高いと予測すること
を含む方法。
＜４＞前記対象が癌、肉腫、又は悪性中皮腫に罹患した対象である＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜５＞＜３＞において前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果が高いと予測された対象に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、癌、肉腫、又は悪性中皮腫に罹患した対象の治療方法。
＜６＞癌、肉腫、又は悪性中皮腫に罹患した対象の治療方法であって、
　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高い場合に、前記対象は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果が高いと予測すること、及び前記抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果が高いと予測された対象に、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与すること
を含む方法。
＜７＞前記対象は哺乳動物である＜１＞～＜６＞のいずれか一項に記載の治療方法。
＜８＞前記対象はヒトである＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の治療方法。
＜９＞前記カットオフ値が、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与された対象におけるＣＸＣＬ５のレベルの平均値又は中央値；抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与された対象のＣＸＣＬ５のレベルと、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果（腫瘍縮小効果、生存期間延長効果など）との関係から感度と特異度の和が最大となるようＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）分析に基づき求められる値；若しくは抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片を投与された対象におけるＣＸＣＬ５のレベルと、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果（腫瘍縮小効果又は生存期間延長効果）との関係から、カイ二乗検定に基づき求められる値（このうちログランク検定でＰ値が最小となる値、又はＰ値がある水準以下になる値（例えばＰ値が０．０５以下になる値、Ｐ値が０．０１以下になる値））である＜１＞～＜８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１０＞ＣＸＣＬ５を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するためのバイオマーカー。
＜１１＞抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗体結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するための診断薬。
＜１２＞抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果の予測用キット。
　以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説明するが、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまでもない。
実施例１
１．ヒト実験におけるエシクスステートメント
　このヒトにおける研究のプロトコルは、日本の仙台市にある東北大学大学院医学系研究科倫理委員会によって承認された（許可番号：2017-1-064）。すべての方法は関連する指針および規制に従って行われた。全患者が書面によるインフォームドコンセントを提供した。
２．患者
　進行期黒色腫患者４６名を対象とした。患者は根治切除不能なステージＩＩＩ悪性黒色腫、又は皮膚、皮下組織、リンパ節への遠隔転移を認めるステージＩＶ悪性黒色腫に該当した。病期分類（ステージング）はＡＪＣＣ第７版、２０１１に従って行った。
　患者１～４６に、ニボルマブを２ｍｇ／ｋｇ投与して３週間の休息期間をおくか、又は３ｍｇ／ｋｇ投与して２週間の休息期間をおいた。ニボルマブの投与前に患者から採血し、血清を得た。いずれも日本で承認された投与スケジュールである。ニボルマブの奏功は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）に従って評価した。
３．３種のケモカインのベースライン血清レベル
　ニボルマブの投与前に、患者から得た血清中のＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２の濃度を製造業者（Ｒ＆Ｄシステムズ、ミネソタ州ミネアポリス）のプロトコルに従ってＥＬＩＳＡにより分析した。
４．統計方法
　ＲＯＣ曲線を使用して、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２の血清レベルのカットオフ値及び濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。カットオフ値は、Youden's index (感度 + 特異度-1) を用いて決定し、該indexが最大となる点を求めた。ＲＯＣ曲線を作成し、ニボルマブを投与した患者におけるＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２の血清レベルを評価した。２群の比較にはMann-Whitney U-testを使用した。有意水準をｐ＜０．０５に設定した。すべての統計分析はJMPバージョン14.1ソフトウェア(SAS Institute、Tokyo、Japan)を用いて行った。
５．結果
　表１にニボルマブを投与した悪性黒色腫患者から収集したデータを示す。患者の平均年齢は６７歳であった（３３～９３歳の範囲）。悪性黒色腫の患者のうち、５８．７％は男性、４１．３％は女性であった。
　進行期悪性黒色腫患者において、完全奏功（ＣＲ）は３名の患者(６．５％、９５％信頼区間（ＣＩ)、０－１３．０％)で見られ、部分奏功（ＰＲ）は１１名の患者(２３．９％、９５％ＣＩ、０－４７．８％)で見られ、疾患の安定 (ＳＤ)は１３名の患者（２８．３％、９５％ＣＩ、０－５６．６％)で見られ、疾患の進行（ＰＤ）は２５名の患者（４１．３％、９５％ＣＩ、０－８２．６％)で見られた。最初の投与の３ヶ月後の客観的奏功率は３０．４％（９５％ＣＩ、０－６０．８％）であった。各人の応答を表１に示す。副作用の発生率は４１．３％であった。
　ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２のベースライン血清濃度がニボルマブで治療した悪性黒色腫患者の初期応答に関連性があるかどうかを決定するために、ニボルマブを投与した進行期悪性黒色腫に罹患している４６名の患者におけるそれらのレベルを評価した。各患者のニボルマブの最初の投与から３ヶ月後のベースライン血清ＣＸＣＬ５及び有効性の増大を表１に示す。
　奏功者と非奏功者を区別するベースラインのＣＸＣＬ５の閾値（カットオフ値）は４９７．５ｐｇ／ｍｌであった。進行期悪性黒色腫のベースライン血清ＣＸＣＬ５の感度及び特異性は、それぞれ７０．６％及び６９．０％であった(ＡＵＣ＝０．７３２、閾値（カットオフ値）４９７．５、ｐ＝０．００１６、図１Ａ)。ＣＸＣＬ５の高いベースライン血清濃度は、進行期悪性黒色腫の患者のニボルマブに対する客観的奏功と相関していた（図１Ｂ）。
　他方、進行期悪性黒色腫患者のＣＸＣＬ１０（図２Ａ）及びＣＣＬ２２（図３Ａ）の血清濃度と、進行期悪性黒色腫患者のニボルマブに対する客観的奏功との間に有意な関係は認められなかった（ＣＸＣＬ１０：感度　２８．４％、特異性　９３．１％、ＡＵＣ＝０．５２３、閾値（カットオフ値）　３３６．８、ｐ＝０．６７４、ＣＣＬ２２: 感度　６４．７％、特異性　６２．１％、 ＡＵＣ＝０．５８２、閾値　６１９．５、ｐ＝０．３６０)。
　奏功者と非奏功者を区別するベースラインのＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２の閾値は、それぞれ３３６．８及び６１９．５ｐｇ／ｍｌであった。客観的奏功のあった患者と非奏功の患者の血清ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２レベルに有意差はなかった（(図２Ｂ，３Ｂ)。
　各患者におけるＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２のベースライン血清レベルを表１に示す。ニボルマブを投与した患者のＣＸＣＬ５の血中濃度(ｐ＝０．０７０３)、ＣＸＣＬ１０の血中濃度(ｐ＝０．１７４８)、ＣＣＬ２２の血中濃度(ｐ＝０．２２０７)及びｉｒＡＥの間に有意な関係は認められなかった。
　以上のように、ＣＸＣＬ５のベースライン血清濃度は、悪性黒色腫の奏功群では、非奏功群よりも有意に高かった。対照的に、ＣＸＣＬ１０及びＣＣＬ２２のベースライン血清濃度の有意差は奏功群及び非奏功群間で見出されなかった。上記実験結果は、ＣＸＣＬ５のベースライン血清濃度は、悪性黒色腫の免疫療法から恩恵を最も受けることができる悪性黒色腫患者を同定するためのバイオマーカーとして有用であることを示唆している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例２
　セカンドコホートとして新規に１９例の患者の血清サンプルを解析し、血清中のＣＸＣＬ５濃度を測定した(表２)。ＰＲ、ＳＤ、ＰＤの反応評価基準は実施例１の反応評価基準と同じである。ＰＤ，ＳＤはカットオフ以下、ＰＲはカットオフ以上にある症例を的中とし、実施例１のＣＸＣＬ５のカットオフ値４９７．５ｐｇ／ｍｌにおける的中率（奏功／非奏功の区別）は１９例中１６例（８４．２％）と良好な結果であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

Claims (5)

  1. 　対象における抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測する方法であって、
    　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルを測定することを含む方法。
  2. 　対象から採取された生体試料におけるＣＸＣＬ５のレベルが予め設定されたカットオフ値よりも高い場合、前記対象における疾患の治療に抗ＰＤ－１抗体が有効である可能性が高いと予測すること
    を含む請求項１に記載の方法。
  3. 　ＣＸＣＬ５を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するためのバイオマーカー。
  4. 　抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗体結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果を予測するための診断薬。
  5. 　抗ＣＸＣＬ５抗体又はその抗原結合断片を含む、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合断片の治療効果の予測用キット。
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