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WO2020129964A1 - ウルソデオキシコール酸を含有する老視の治療または予防剤 - Google Patents

ウルソデオキシコール酸を含有する老視の治療または予防剤 Download PDF

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Publication number
WO2020129964A1
WO2020129964A1 PCT/JP2019/049352 JP2019049352W WO2020129964A1 WO 2020129964 A1 WO2020129964 A1 WO 2020129964A1 JP 2019049352 W JP2019049352 W JP 2019049352W WO 2020129964 A1 WO2020129964 A1 WO 2020129964A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ursodeoxycholic acid
ester
acid
lens
eye
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2019/049352
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雅智 加藤
知子 小田
一貴 木戸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CN201980081377.5A priority patent/CN113164499A/zh
Priority to MX2021007161A priority patent/MX2021007161A/es
Priority to SG11202106216SA priority patent/SG11202106216SA/en
Priority to BR112021011653-2A priority patent/BR112021011653A2/pt
Priority to KR1020217019942A priority patent/KR20210105916A/ko
Priority to EP19899899.9A priority patent/EP3900728A4/en
Priority to MYPI2021003222A priority patent/MY203280A/en
Priority to PH1/2021/551412A priority patent/PH12021551412A1/en
Priority to JP2020520162A priority patent/JP6771698B1/ja
Priority to US17/414,285 priority patent/US20220072012A1/en
Priority to CA3123370A priority patent/CA3123370A1/en
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU2019407391A priority patent/AU2019407391A1/en
Publication of WO2020129964A1 publication Critical patent/WO2020129964A1/ja
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Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US17/546,895 priority patent/US11419880B2/en
Priority to US17/816,812 priority patent/US20230040386A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for presbyopia containing ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Presbyopia is one of the aging phenomena of the eye that starts around the age of 40, and is commonly called presbyopia, and according to Non-Patent Document 1, a pathological condition in which the degree of accommodation decreases with age (Age-Related Loss of Accommodation) is defined as a disease.
  • Age-Related Loss of Accommodation a pathological condition in which the degree of accommodation decreases with age.
  • the eyes have the function of adjusting the thickness of the crystalline lens, such as the contraction of body muscles.
  • the ocular tissues involved in the accommodative response include the lens, zin folds, lens capsule, and ciliary muscle.
  • Patent Document 1 discloses that lipoic acid derivatives such as lipoic acid choline ester (also known as EV06 and UNR844) are useful for treating presbyopia, and eye drops containing the lipoic acid choline ester are available in the United States.
  • Clinical development is in progress.
  • clinical development as a presbyopia therapeutic agent has been advanced for eye drops containing AGN-199201 and AGN-190584, eye drops containing PRX-100, and eye drops containing PresbiDrops (CSF-1). There is.
  • presbyopia patients there are various conditions of presbyopia patients, and it is still strongly desired to increase the kinds of therapeutic agents for eye diseases so that the therapeutic agents can be appropriately selected according to them.
  • Ursodeoxycholic acid is a compound that has an action of promoting bile secretion and an action of suppressing the production of cytokines/chemokines, and is therefore used as a therapeutic drug for liver diseases (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 2 discloses the relationship between ursodeoxycholic acid and presbyopia treatment.
  • the present inventors have found that ursodeoxycholic acid surprisingly significantly improves the elasticity of the crystalline lens, resulting in the invention of the present disclosure. Specifically, the present disclosure provides the following aspects of the invention.
  • a therapeutic or prophylactic agent for presbyopia containing ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ophthalmic diseases accompanied by a decrease in eye accommodation which contain ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Therapeutic or prophylactic agent which contain ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the content of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.00001 to 10% (w/v),
  • Ursodeoxycholic acid Tauroursodeoxycholic acid, Glycoursodeoxycholic acid, Ursodeoxycholic acid methyl ester, Ursodeoxycholic acid ethyl ester, Ursodeoxycholic acid n-propyl ester, Ursodeoxycholic acid isopropyl ester, Ursodeoxycholic acid n-butyl ester, ursodeoxycholic acid isobutyl ester, ursodeoxycholic acid sec-butyl ester, ursodeoxycholic acid tert-butyl ester, ursodeoxycholic acid n-pentyl ester, ursodeoxycholic acid n-hexyl
  • the therapeutic or prophylactic agent according to any one of [1] to [8], which comprises an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to any one of [1] to [9], which contains a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method comprising administering an amount of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Each of the configurations [1] to [15] can be arbitrarily selected in combination of two or more.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present disclosure can improve the elasticity of the lens, which is important for adjusting the thickness of the lens, and is therefore useful for treating or preventing eye diseases such as presbyopia.
  • the present disclosure contains ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a therapeutic or prophylactic agent for presbyopia (hereinafter, (Sometimes referred to as the "medicament of the invention").
  • the agents of the present invention can be used to improve the elasticity of the lens. Further, the agents of the present invention can be used to improve accommodation in the eye.
  • Ursodeoxycholic acid has the following formula (1): Compound (CAS registration number: 128-13-2) represented by ursodiol and 3 ⁇ ,7 ⁇ -dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-acid (3 ⁇ ,7 ⁇ -Dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-oic acid) ), sometimes abbreviated as UDCA.
  • the amide bond of ursodeoxycholic acid that can be contained in the drug of the present invention is an amide bond having a -CO-NH- bond formed by dehydration condensation of the carboxyl group of ursodeoxycholic acid with the amino group of an amino compound. Means the body.
  • amino compound examples include Amino acids: for example, alanine, leucine, arginine, lysine, asparagine, methionine, aspartic acid, phenylalanine, cysteine, glutamine, serine, glutamic acid, threonine, glycine, tryptophan, histidine, tyrosine, isoleucine, and valine; 2-aminoadipic acid, 3-aminoadipic acid, 2-aminobutanoic acid, 4-aminobutanoic acid, 2,4-diaminobutanoic acid, 2-aminohexanoic acid, 6-aminohexanoic acid, ⁇ -alanine, 2-aminopentane Acid, 2,3-diaminopropanoic acid, 2-aminopimelic acid, 2,6-diaminopimelic acid, cysteic acid, 2,4-diaminobutanoic acid, 2,6-diamin
  • Tauroursodeoxycholic acid has the following formula (2): Is a compound (CAS registration number: 14605-22-2) represented by 3 ⁇ ,7 ⁇ -dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-acid N-(2-sulfoethyl)amide (3 ⁇ ,7 ⁇ -Dihydroxy-5 ⁇ -cholan -24-oic Acid N-(2-Sulfoethyl)amide), which is sometimes abbreviated as TUDCA.
  • Glycoursodeoxycholic acid has the following formula (3): Is a compound (CAS registration number: 64480-66-6) represented by N-(3 ⁇ ,7 ⁇ -dihydroxy-5 ⁇ -cholan-24-oil)glycine (N-(3 ⁇ ,7 ⁇ -Dihydroxy-5 ⁇ -cholan It is also called -24-oyl)glycine) and is sometimes abbreviated as GUDCA.
  • the ester of ursodeoxycholic acid which can be contained in the drug of the present invention has, for example, a carboxyl group of ursodeoxycholic acid having 1 to 6 carbon atoms (preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms). Examples thereof include esters formed by dehydration condensation with monohydric alcohols.
  • the ester of the amide conjugate of ursodeoxycholic acid which can be contained in the drug of the present invention is, for example, when the amino compound moiety has a carboxyl group and/or a sulfonic acid group, the carboxyl group and/or the sulfonic acid group has Examples thereof include esters formed by dehydration condensation with a monohydric alcohol having 1 to 6 carbon atoms (preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms).
  • ursodeoxycholic acid or an ester of an amide bond of ursodeoxycholic acid include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, sec-butyl ester, Mention may be made of tert-butyl ester, n-pentyl ester or n-hexyl ester.
  • preferable ester include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester and isopropyl ester.
  • At least one hydroxyl group of ursodeoxycholic acid or at least one amide bond of ursodeoxycholic acid has 1 to 6 carbon atoms (preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 2 carbon atoms).
  • Examples thereof include carboxylic acid esters formed by dehydration condensation with carboxylic acids of 3).
  • Specific examples of the carboxylic acid ester include formic acid ester, acetic acid ester, propionic acid ester, isopropionic acid ester, butyric acid ester, isobutyric acid ester, pivalic acid ester, valeric acid ester, or isovaleric acid ester.
  • An acetic acid ester is mentioned as an example of a preferable carboxylic acid ester ester.
  • the salt of ursodeoxycholic acid, the salt of an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, the salt of an ester of ursodeoxycholic acid, and the salt of an ester of an amide conjugate of ursodeoxycholic acid which may be contained in the agent of the present invention, There is no particular limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate; acetate, trifluoroacetate, benzoate, oxalate, malonate , Succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate ,
  • Organic salts such as asparaginates; metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts. Include sodium salts and potassium salts.
  • ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in the form of a hydrate or a solvate.
  • the content of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the agent of the present invention is not particularly limited, and may be within a wide range depending on the dosage form and the like. Can be selected from
  • the content of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the agent of the present invention is 0.00001 to 10% (w/v). ), preferably 0.0001 to 5% (w/v), more preferably 0.001 to 3% (w/v), and even more preferably 0.01 to 2% (w/v). v), particularly preferably 0.15 to 1.5% (w/v).
  • An example of the lower limit of the content is 0.00001% (w/v), a preferable example is 0.0001% (w/v), a more preferable example is 0.001% (w/v), and an even more preferable example.
  • An example of the upper limit of the content is 10% (w/v), a preferable example is 5% (w/v), a more preferable example is 3% (w/v), and a particularly preferable example is 2% (w/v). ), and 1.5% (w/v) is a particularly preferable example.
  • the preferable range of the content can be indicated by a combination of the above examples of the lower limit value and the upper limit value.
  • the content of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug of the present invention is 0.00001 to 10% (w/ w), preferably 0.0001 to 5% (w/w), more preferably 0.001 to 3% (w/w), and even more preferably 0.01 to 2% (w). /W), particularly preferably 0.15 to 1.5% (w/w).
  • An example of the lower limit of the content is 0.00001% (w/w), a preferable example is 0.0001% (w/w), a more preferable example is 0.001% (w/w), and an even more preferable example.
  • An example of the upper limit of the content is 10% (w/w), a preferable example is 5% (w/w), a more preferable example is 3% (w/w), and a particularly preferable example is 2% (w/w). ), and a particularly preferable example is 1.5% (w/w).
  • the preferable range of the content can be indicated by a combination of the above examples of the lower limit value and the upper limit value.
  • the content of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the agent of the present invention is 0.3 to 10. % (W/w) (eg 0.4-5% (w/w), 0.5-3% (w/w), 0.6-1.5% (w/w), 0.8- 1.3% (w/w)).
  • % (w/v) means an active ingredient (ursodeoxycholic acid and an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, and an ester thereof, and a pharmaceutically acceptable thereof, contained in 100 mL of a drug. It means the mass (g) of salts and additives (surfactants, etc.).
  • 0.01% (w/v) of ursodeoxycholic acid means that 0.01 g of ursodeoxycholic acid contained in 100 mL of the drug.
  • % (w/w) means an active ingredient (ursodeoxycholic acid and an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, and esters thereof, and pharmaceutically acceptable thereof, contained in 100 g of a drug. It means the mass (g) of salts and additives (surfactants, etc.).
  • ursodeoxycholic acid 0.01% (w/w) means that 0.01 g of ursodeoxycholic acid is contained in 100 g of the drug.
  • Ursodeoxycholic acid, an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, an ester of ursodeoxycholic acid, or an ester of an amide conjugate of ursodeoxycholic acid is a salt or a hydrate or a solvate (hydrate of a salt or (Including solvates), the content of ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug is Even if it is the mass of the salt or hydrate or solvate (including hydrate or solvate of salt) blended with, ursodeoxycholic acid, amide bond of ursodeoxycholic acid, or those Although it may be the mass converted as the free form of the ester of, the ursodeoxycholic acid, the amide bond of ursodeoxycholic acid, or the mass converted as the free form of those esters is preferable.
  • presbyopia means a symptom/disease that is judged to be presbyopia based on general criteria used by doctors or specialists.
  • diagnostic criterion for presbyopia "40-cm visual acuity is 0.4 cm with binocular visual acuity (binocular distance visual acuity measured under the same condition as daily life), which has a decrease in near vision as a subjective symptom in binocular examination.
  • an eye disease accompanied by a decrease in the elasticity of the lens means an eye disease that is considered to be accompanied by a decrease in the elasticity of the lens in the field of ophthalmology, for example, presbyopia (for example, presbyopia due to aging), And lens hardening induced by drugs and the like.
  • eye accommodation power means the function of the eye that automatically focuses when looking into the distance and/or near.
  • the "eye disease accompanied by a decrease in the eye's accommodation ability” means an eye disease which is considered to be accompanied by a decrease in the eye's accommodation ability in the field of ophthalmology, such as presbyopia (eg presbyopia due to aging), drugs, etc. And lens decline induced by prolonged myopia.
  • the effect of the agent of the present invention can be evaluated, for example, as an improvement in “accommodability of the eye”.
  • the accommodative power of the eye is measured as diopter (D) and can be calculated by the following equation (1).
  • Diopter (D) 1/near point distance (m) (Equation 1)
  • the eye's accommodative power is 10 diopters or more at the age of 10, but then gradually decreases to about 3 diopters at the age of 45, and is almost lost at the age of 60.
  • it is reduced to about 3 diopters, it becomes difficult to focus on a short distance (about 30 cm) in daily life, and thus subjective symptoms of presbyopia appear.
  • the effect of the drug of the present invention can be evaluated, for example, as an improvement in "visual acuity".
  • the visual acuity is measured as near visual acuity (naked eye, under distance vision correction, and correction), and can be obtained from minority visual acuity, fractional visual acuity, and logMAR.
  • near vision is specified to be about 40 cm, and if it falls below 0.4, it will be difficult to see nearby objects, and subjective symptoms of presbyopia will appear.
  • the agents of the present invention can be used to improve near vision (eg near vision under distance correction).
  • the drug of the present invention can exert its effect within 1 year, preferably within 6 months, more preferably within 1 month, even more preferably within 1 week, most preferably within 1 day after treatment. In addition, once the effect is exhibited, the effect continues for 1 day, preferably 1 week, more preferably 1 month, further preferably 6 months, particularly preferably 1 year, most preferably 3 years. It can be demonstrated.
  • the agents of the present invention may have, for example, at least about 0.5 diopters of ocular accommodation (preferably at least about 1 diopter, more preferably at least about 1.5 diopters, even more preferably at least about 2 diopters, even more preferably at least about 2 diopters. About 3 diopters, more preferably at least about 4 diopters, particularly preferably at least about 5 diopters, and even more preferably at least about 10 diopters).
  • the agent of the present invention has, for example, a distance-corrected near visual acuity (DCNVA) of at least 0.5 log MAR (preferably at least 1.0 log MAR, more preferably at least 1.5 log MAR). , About 2.0 log MAR, more preferably about 3.0 log MAR, particularly preferably about 4.0 log MAR, particularly preferably about 5.0 log MAR, and most preferably about 6.0 log MAR).
  • DCNVA distance-corrected near visual acuity
  • Near vision under distance correction generally refers to near vision measured by correcting distance vision to ⁇ 0.0 log MAR (minority vision 1.0 or more).
  • the agents of the present invention have, for example, an ocular accommodation power of at least about 0.5 diopters (preferably at least about 1 diopters, more preferably at least about 1.5 diopters, even more preferably at least about 2 diopters, more preferably at least about 2 diopters. It can be administered so as to restore up to about 3 diopters, particularly preferably at least about 4 diopters, particularly preferably at least about 5 diopters, even more preferably at least about 10 diopters).
  • the agent of the present invention has, for example, a distance-corrected near visual acuity (DCNVA) of at least about 0.5 log MAR (preferably at least 1.0 log MAR, more preferably at least 1.5 log MAR).
  • DCNVA distance-corrected near visual acuity
  • treatment or prevention of presbyopia includes improving the elasticity of the lens, improving the adjustment function of the thickness of the lens, and/or improving the accommodation of the eye.
  • the agent of the present invention may be used after the onset of presbyopia subjective symptoms, or may be used for preventing and/or delaying the progression of presbyopia before the onset of presbyopia subjective symptoms.
  • the subject of administration of the drug of the present invention is domestic animals such as cows and pigs, rabbits, monkeys, dogs, cats, and mammals including humans, and preferably humans.
  • treatment and “prevention” include treating a disease and preventing the disease, as well as alleviating the symptoms of the disease, delaying the progression of the disease, suppressing the symptoms of the disease, and It may include inducing amelioration of symptoms.
  • the route of administration of the drug of the present invention may be oral or parenteral (eg, eye, nose, skin, mucous membrane, injection, etc.).
  • the drug of the present invention is prepared by mixing the active ingredient with, for example, one or more pharmaceutically acceptable additives and, for example, tablets, capsules, granules, powders, troches, syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • Oral preparations, or parenteral preparations such as eye drops, eye ointments, injections, suppositories, nasal preparations and the like can be prepared by a conventional method in the art.
  • preferred formulation forms of the drug of the present invention include eye drops (eg, eye drops of suspensions) and eye ointments.
  • the pharmaceutically acceptable additive that can be contained in the drug of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected according to the administration route, formulation form and the like.
  • the pharmaceutically acceptable additive include, for example, surfactants, buffers, isotonic agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, thickening agents, solubilizing agents, suspensions.
  • examples include agents, bases, solvents, pH adjusters, excipients, disintegrants, binders, fluidizing agents, lubricants, preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like.
  • additives examples include surfactants, buffers, isotonic agents, stabilizers, preservatives, antioxidants, thickening agents, solvents. , PH adjusters and the like.
  • surfactants include cationic surfactants, anionic surfactants, nonionic surfactants and the like.
  • the content of the surfactant in the case of incorporating the surfactant into the drug of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the surfactant, and is, for example, 0.01 to 1% (w/ v) is preferred.
  • Examples of the buffer include phosphoric acid or a salt thereof, and may be a hydrate or solvate thereof.
  • Examples of phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, trisodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate (disodium hydrogen phosphate) and the like, and hydrates thereof may be used.
  • the content of the buffer when the buffer of the present invention is blended can be appropriately adjusted depending on the type of the buffer and the like, but is preferably 0.001 to 10% (w/v), and It is more preferably 0.01 to 5% (w/v). Two or more buffers may be used together.
  • tonicity agent examples include ionic tonicity agent and nonionic tonicity agent.
  • examples of the ionic tonicity agent include sodium chloride and the like.
  • the content of the isotonicity agent can be appropriately adjusted depending on the type of the tonicity agent and the like. For example, 0.001 to 10% (w/ v) is preferable, and 0.01% to 5% (w/v) is more preferable.
  • thickening agents examples include hydroxypropyl methylcellulose and the like.
  • the content of the thickening agent in the case of adding the thickening agent to the agent of the present invention can be appropriately adjusted depending on the kind of the thickening agent and the like, and for example, 0.001 to 5% (w/ v) is preferable, and 0.01% to 3% (w/v) is more preferable.
  • the drug of the present invention is an aqueous preparation (eg, eye drops)
  • its pH is preferably 4-8, more preferably 5-7.
  • solvents examples include water and physiological saline.
  • the agent of the present invention is an aqueous preparation (for example, eye drops)
  • examples thereof include ursodeoxycholic acid or an amide conjugate of ursodeoxycholic acid, or an ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, water.
  • An aqueous preparation containing the product is included.
  • the "mixture thereof" means any combination of the specific additives listed.
  • “effective amount” is the amount of active ingredient required to provide patient benefit in the symptoms of the disease.
  • the dosage and administration of the drug of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage and administration sufficient to achieve the desired drug effect, and is appropriately selected according to the symptoms of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form of the drug, etc. it can.
  • the dose is 1 to 5 drops, preferably 1 to 3 drops, more preferably 1 to 2 drops, particularly preferably 1 drop 1 to 4 times a day, preferably 1 to 1 day a day.
  • Eye drops can be administered three times, more preferably once or twice a day, particularly preferably once a day, every day to once a week.
  • one drop is usually about 0.01 to about 0.1 mL, preferably about 0.015 to about 0.07 mL, and more preferably about 0.02 to about 0.05 mL. Yes, and particularly preferably about 0.03 mL.
  • the agents of the invention are immediate acting (compared to, eg, EV06) for presbyopia, an eye disease with reduced lens elasticity, or an eye disease with reduced accommodation of the eye. sell.
  • the administration period of the agent of the present invention can be determined by a doctor or a specialist, in one embodiment, the agent of the present invention is an ophthalmic agent such as an eye drop (for example, a suspension) and an eye ointment, and at least It can be used continuously for 2 days, at least 3 days, at least 7 days, at least 10 days.
  • the agents of the invention may be administered at least once per day (eg, at least 2 times, at least 3 times).
  • the agent of the present invention has an effect on presbyopia, an eye disease associated with a decrease in elasticity of the lens, or an eye disease associated with a decrease in accommodation of the eye when administered to the eye, while , May be hypo-irritant.
  • Test method 1) Use each pipette test sample to 8-month-old C57BL/6J mice 3 times a day (9:00, 13:00, 17:00 as standard) for 15 to 17 days using 2.5 ⁇ L/eye of Pipetteman. On the right eye. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the EV06 sample group increased the lens diameter in all of 0.5%, 1.5% and 5% as compared with the base group, and EV06 showed an elasticity improving action. It was confirmed.
  • Test method 1) Each test sample was applied to 8-month-old C57BL/6J mice three times a day (9:00, 13:00, 17:00 as a guide) for 12 to 15 days using 2.5 ⁇ L/eye of Pipetman. On the right eye. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the sodium ursodeoxycholate sample group showed a strong lens elasticity improving action at all of 0.15%, 0.5% and 1.5%, and the same at 1.5%. It showed a stronger lens elasticity improving effect than the concentration of EV06.
  • Test method 1) Each test sample was applied to 8-month-old C57BL/6J mice three times a day (9:00, 13:00, 17:00 as a guide) for 12 to 15 days using 2.5 ⁇ L/eye of Pipetman. On the right eye. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the ursodeoxycholic acid sample group showed a strong lens elasticity improving effect at any of 0.15%, 0.5% and 1.5%, and at the same concentration at 1.5%. It showed a stronger lens elasticity improving action than EV06.
  • Test method 1) Eight-month-old C57BL/6J mice were treated with each test sample once a day (QD), twice (BID) or three times (TID) (once at 9:00, twice at 9:00). , 17:00 as a guideline, 9:00, 13:00, and 17:00 as a guideline three times), and 2.5 ⁇ L/eye was applied to each of the right eyes for 14 days using a Pipetman. 2) After the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • QD Quality of mice
  • BID twice
  • TID three times
  • the ursodeoxycholic acid sample group showed a strong lens elasticity improving action even in 1% and 3% once-a-day instillation, and 1.5% EV06 once-instillation Since it showed no effect, it showed a significantly stronger lens elasticity improving action than EV06.
  • mice Eight month old C57BL/6J mice were treated with each test sample once a day (13:30 as a guideline), 2.5 ⁇ L/eye of Pipetman for 1 day, 3 days, 7 days, 10 days or 14 days. Was applied to both eyes. 2) Twenty-four hours after the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS.
  • HBSS Hank's balanced salt solution
  • the lens was placed on a slide glass, and an image of the lens was captured using an all-in-one fluorescence microscope BZ-9000 (Keyence) (image a). 5) Next, one cover glass (Corning (registered trademark) 22 ⁇ 22 mm Square) was placed on the lens, and an image in which the thickness of the lens varied depending on the weight was similarly captured (image b). 6) The lens diameter of the image a was subtracted from the lens diameter of the image b, and the change amount of the lens diameter was calculated by the following calculation formula 1. Next, the lens elasticity improvement amount of each sample group compared with the base group was calculated by the following calculation formula 2. The average value is the average of 9 or 10 cases in the untreated group and each ursodeoxycholic acid sample group.
  • the 1% ursodeoxycholic acid sample group showed a lens elasticity improving action by increasing the number of instillation days once a day and showed a clear lens elasticity improving action after 3 days of instillation. It was suggested that it might exert an effect on.
  • Test method 1) Each test sample was applied to 7-month-old C57BL/6J mice once a day (13:30 as a guide) for 7 days at 2.5 ⁇ L/eye in both eyes using a pipetteman. 2) Twenty-four hours after the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS. 4) The lens was placed on a slide glass, and an image of the lens was captured using an all-in-one fluorescence microscope BZ-9000 (Keyence) (image a).
  • Test method 1) Each test sample was applied to 7-month-old C57BL/6J mice once a day (13:30 as a guide) for 7 days at 2.5 ⁇ L/eye in both eyes using a pipetteman. 2) Twenty-four hours after the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS. 4) The lens was placed on a slide glass, and an image of the lens was captured using an all-in-one fluorescence microscope BZ-9000 (Keyence) (image a).
  • Test method 1) Each test sample was applied to 8-month-old C57BL/6J mice once a day (13:30 as a guide) for 7 days at 2.5 ⁇ L/eye in both eyes using a pipetteman. 2) Twenty-four hours after the final instillation, the mice were euthanized by inhaling carbon dioxide, the eyes were enucleated, and rinsed with Hank's balanced salt solution (HBSS). 3) The sclera near the optic nerve was cut with a razor, the lens was extracted from the incision, and the extracted lens was immersed in HBSS. 4) The lens was placed on a slide glass, and an image of the lens was captured using an all-in-one fluorescence microscope BZ-9000 (Keyence) (image a).
  • Test results The test results are shown in Table 9. After repeated instillation for 2 weeks, no abnormal findings were observed in the anterior segment irritation symptom observation and lens observation in the ursodeoxycholic acid eye drop instillation. No abnormal findings were found in the histopathological examination of the ocular region.
  • the drug of the present invention is useful for treating or preventing eye diseases such as presbyopia.

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Abstract

本開示は、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、老視等の眼疾患の治療又は予防剤を提供する。

Description

ウルソデオキシコール酸を含有する老視の治療または予防剤
　本発明は、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する老視の治療または予防剤に関する。
　老視は、４０歳頃から始まる目の老化現象の一つで、俗に老眼とも呼ばれ、非特許文献１によれば、加齢に伴って調節幅が減退する病態（Age-Related Loss of Accommodation）である疾患と定義される。近くのものや遠くのものを見てピントが合うためには、目に入ってきた光が水晶体を通るときに適切に屈折されることが必要であり、そのため、水晶体の近くに位置する毛様体筋の収縮など目には水晶体の厚さを調節する機能が備わっている。遠近調節反応に関与する眼球組織は、水晶体、チン小帯、水晶体嚢、および毛様体筋を含む。しかし、老化によって毛様体筋の機能が低下したり、水晶体の弾性（或いは、粘弾性）が低下、つまり、水晶体が硬化したりすると、水晶体の厚さを調節することが困難になり、ものを見た時にピントがうまく合わなくなる。この状態が老視である。
　老視への対処にはこれまで老眼鏡が用いられてきたが、最近では、老視治療剤の研究開発の報告もある。例えば、特許文献１には、リポ酸コリンエステル（別名、ＥＶ０６、ＵＮＲ８４４）等のリポ酸誘導体が老視の治療に有用であることが開示され、リポ酸コリンエステルを含有する点眼剤は米国で臨床開発が進められている。そのほか、ＡＧＮ－１９９２０１とＡＧＮ－１９０５８４を配合する点眼剤、ＰＲＸ－１００を含有する点眼剤、およびＰｒｅｓｂｉＤｒｏｐｓ（ＣＳＦ－１）を含有する点眼剤でも、老視治療剤としての臨床開発が進められている。しかしながら、老視患者の状態は多様であり、それに応じて治療剤を適宜選択できるよう、眼疾患治療剤の種類の増加は依然として強く望まれている。
　ウルソデオキシコール酸は、胆汁分泌の促進作用やサイトカイン・ケモカイン産生抑制作用などを有する化合物であり、そのため肝疾患の治療薬に用いられている（非特許文献２）。しかしながら、ウルソデオキシコール酸と老視治療の関係について報告する文献はない。
国際公開第２０１０／１４７９５７号パンフレット
あたらしい眼科、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．７、９８５－９８８、２０１１ ウルソ（登録商標）錠　５０ｍｇ　ウルソ（登録商標）錠　１００ｍｇ　添付文書
　本明細書において引用する先行技術文献の開示は全て、参照することにより、本明細書に組み込まれる。
　老視の新たな治療または予防手段を見出すことは非常に興味深い課題である。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ウルソデオキシコール酸が、意外にも水晶体の弾性を顕著に向上させることを見出し、本開示の発明に至った。具体的に本開示は以下の発明の態様を提供する。
〔１〕　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防剤。
〔２〕　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤。
〔３〕　該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、〔２〕に記載の治療または予防剤。
〔４〕　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤。
〔５〕　該眼疾患が老視である、〔２〕～〔４〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔６〕　眼投与される、〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔７〕　点眼剤または眼軟膏である、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔８〕　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量が０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔９〕　ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸メチルエステル、ウルソデオキシコール酸エチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－プロピルエステル、ウルソデオキシコール酸イソプロピルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸イソブチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｓｅｃ－ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－ペンチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－ヘキシルエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有する、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔１０〕　ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸メチルエステル、ウルソデオキシコール酸エチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－プロピルエステル、ウルソデオキシコール酸イソプロピルエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有する、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔１１〕　ウルソデオキシコール酸またはそのナトリウム塩を含有する、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔１２〕　水、ならびにピルビン酸エチル、リン酸水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮａＣｌ、およびその混合から選択される添加物をさらに含有する、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
〔１３〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤の製造における、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の使用。
〔１４〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防における使用のための、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩。
〔１５〕　老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患を治療または予防するための方法であって、その治療または予防を必要とする対象に有効量のウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
　前記〔１〕から〔１５〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
　本開示の治療または予防剤は、水晶体の厚さ調節に重要な水晶体の弾性を向上することができ、よって老視等の眼疾患の治療または予防に有用である。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
　本開示は、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防剤（以下、「本発明の薬剤」と称することがある）を提供する。本発明の薬剤は水晶体の弾性を向上するために使用されうる。さらに本発明の薬剤は眼の調節力を向上するために使用されうる。
　ウルソデオキシコール酸は下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２８－１３－２）であり、ウルソジオールや３α，７β－ジヒドロキシ－５β－コラン－２４－酸（3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid）とも呼ばれ、ＵＤＣＡと略されることもある。
　本発明の薬剤に含有されうるウルソデオキシコール酸のアミド結合体は、ウルソデオキシコール酸のカルボキシル基がアミノ化合物のアミノ基と脱水縮合することで形成される－ＣＯ－ＮＨ－結合を有するアミド結合体を意味する。
　当該アミノ化合物の例としては、
　アミノ酸：例えば、アラニン、ロイシン、アルギニン、リシン、アスパラギン、メチオニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、システイン、グルタミン、セリン、グルタミン酸、トレオニン、グリシン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、およびバリン；
　２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、２－アミノブタン酸、４－アミノブタン酸、２，４－ジアミノブタン酸、２－アミノヘキサン酸、６－アミノヘキサン酸、β－アラニン、２－アミノペンタン酸、２，３－ジアミノプロパン酸、２－アミノピメリン酸、２，６－ジアミノピメリン酸、システイン酸、２，４－ジアミノブタン酸、２，６－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロパン酸、４－カルボキシグルタミン酸、ホモシステイン、ホモセリン、ホモセリンラクトン、ホモセリンラクトン、５－ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシン、アロイソロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、アロトレオニン、チロキシン；
　アミノ酸類縁体：例えば、タウリン；
が挙げられる。
　ウルソデオキシコール酸のアミド結合体の例として、タウロウルソデオキシコール酸およびグリコウルソデオキシコール酸が挙げられる。
　タウロウルソデオキシコール酸は下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：１４６０５－２２－２）であり、3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸 N-(2-スルホエチル)アミド（3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic Acid N-(2-Sulfoethyl)amide）とも呼ばれ、TＵＤＣＡと略されることもある。
　グリコウルソデオキシコール酸は下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表される化合物（ＣＡＳ登録番号：６４４８０－６６－６）であり、N-(3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)グリシン（N-(3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)glycine）とも呼ばれ、GＵＤＣＡと略されることもある。
　本発明の薬剤に含有されうるウルソデオキシコール酸のエステルは、例えば、ウルソデオキシコール酸のカルボキシル基が炭素数１～６（好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～３）の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが挙げられる。
　本発明の薬剤に含有されうるウルソデオキシコール酸のアミド結合体のエステルは、例えば、当該アミノ化合物部分がカルボキシル基および／またはスルホン酸基を有する場合、当該カルボキシル基および／または当該スルホン酸基が炭素数１～６（好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数１～３）の１価アルコールと脱水縮合することで形成されるエステルが挙げられる。
　具体的なウルソデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸のアミド結合体のエステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、イソブチルエステル、ｓｅｃ－ブチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ｎ－ペンチルエステルまたはｎ－ヘキシルエステルが挙げられる。好ましいエステルの例として、メチルエステル、エチルエステル、ｎ－プロピルエステル、イソプロピルエステルが挙げられる。
　また、別の例としては、ウルソデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸のアミド結合体の少なくとの一つのヒドロキシル基が炭素数１～６（好ましくは炭素数１～４、より好ましくは炭素数２～３）のカルボン酸と脱水縮合することで形成されるカルボン酸エステルが挙げられる。具体的なカルボン酸エステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバル酸エステル、吉草酸エステル、またはイソ吉草酸エステルが挙げられる。好ましいカルボン酸エステルエステルの例として、酢酸エステルが挙げられる。
　本発明の薬剤に含有されうるウルソデオキシコール酸の塩、ウルソデオキシコール酸のアミド結合体の塩、ウルソデオキシコール酸のエステルの塩、およびウルソデオキシコール酸のアミド結合体のエステルの塩は、医薬的に許容される塩であれば特に制限されない。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；およびトリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩が挙げられる。
　本発明の薬剤において、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形態をとってもよい。
　本発明の薬剤におけるウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量は、特に制限されず、投与形態等によって、広範囲から選択されうる。
　例えば、本発明の薬剤におけるウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量は０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｖ）であり、さらにより好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．１５～１．５％（ｗ／ｖ）である。当該含有量の下限値の例として０．００００１％（ｗ／ｖ）、好ましい例として０．０００１％（ｗ／ｖ）、より好ましい例として０．００１％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましい例として０．０１％（ｗ／ｖ）、特に好ましい例として０．１％（ｗ／ｖ）、さらに特に好ましい例として０．１５％（ｗ／ｖ）が挙げられる。当該含有量の上限値の例として１０％（ｗ／ｖ）、好ましい例として５％（ｗ／ｖ）、より好ましい例として３％（ｗ／ｖ）、特に好ましい例として２％（ｗ／ｖ）、さらに特に好ましい例として１．５％（ｗ／ｖ）が挙げられる。当該含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうる。
　さらに例えば、本発明の薬剤におけるウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量は０．００００１～１０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは０．０００１～５％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは０．００１～３％（ｗ／ｗ）であり、さらにより好ましくは０．０１～２％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．１５～１．５％（ｗ／ｗ）である。当該含有量の下限値の例として０．００００１％（ｗ／ｗ）、好ましい例として０．０００１％（ｗ／ｗ）、より好ましい例として０．００１％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましい例として０．０１％（ｗ／ｗ）、特に好ましい例として０．１％（ｗ／ｗ）、さらに特に好ましい例として０．１５％（ｗ／ｗ）が挙げられる。当該含有量の上限値の例として１０％（ｗ／ｗ）、好ましい例として５％（ｗ／ｗ）、より好ましい例として３％（ｗ／ｗ）、特に好ましい例として２％（ｗ／ｗ）、さらに特に好ましい例として１．５％（ｗ／ｗ）が挙げられる。当該含有量の好ましい範囲は、上記の下限値の例および上限値の例の組み合わせにより示されうる。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤におけるウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量は、０．３～１０％（ｗ／ｗ）（例えば０．４～５％（ｗ／ｗ）、０．５～３％（ｗ／ｗ）、０．６～１．５％（ｗ／ｗ）、０．８～１．３％（ｗ／ｗ））でありうる。
　本開示において「％（ｗ／ｖ）」は、薬剤１００ｍＬ中に含まれる有効成分（ウルソデオキシコール酸およびウルソデオキシコール酸のアミド結合体、ならびにそれらのエステル、ならびにそれらの医薬的に許容される塩）や添加物（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、ウルソデオキシコール酸０．０１％（ｗ／ｖ）とは、薬剤１００ｍＬ中に含まれるウルソデオキシコール酸が０．０１ｇであることを意味する。
　本開示において「％（ｗ／ｗ）」は、薬剤１００ｇ中に含まれる有効成分（ウルソデオキシコール酸およびウルソデオキシコール酸のアミド結合体、ならびにそれらのエステル、ならびにそれらの医薬的に許容される塩）や添加物（界面活性剤等）の質量（ｇ）を意味する。例えば、ウルソデオキシコール酸０．０１％（ｗ／ｗ）とは、薬剤１００ｇ中に含まれるウルソデオキシコール酸が０．０１ｇであることを意味する。
　ウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸のアミド結合体、ウルソデオキシコール酸のエステル、またはウルソデオキシコール酸のアミド結合体のエステルが、塩または水和物もしくは溶媒和物（塩の水和物または溶媒和物を含む）の形態である場合、薬剤におけるウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量は、薬剤中に配合された当該塩または水和物もしくは溶媒和物（塩の水和物または溶媒和物を含む）の質量であっても、ウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸のアミド結合体、またはそれらのエステルのフリー体として換算された質量であってもよいが、ウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸のアミド結合体、またはそれらのエステルのフリー体として換算された質量であることが好ましい。
　本開示において「老視」とは、医師または専門家に用いられる一般的な基準に基づいて老視と判断される症状／疾患を意味する。例えば老視の診断基準として、「両眼検査で近見視力の低下を自覚症状として有しかつ両眼生活視力（日常生活と同じ条件で測定した両眼遠見視力）で４０ｃｍ視力が０．４未満である」（臨床的老視）および／または「自覚症状の有無に関係なく片眼完全矯正下（片眼の矯正視力（少数視力）が1.0以上）で調節力が２．５ジオプター未満である」（医学的老視）が挙げられる。ただし、アコモドメーター等を有さない場合には簡便法として４０ｃｍ視力が０．４未満を用いてもよい。
　本開示において「水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患」とは、眼科分野において水晶体の弾性の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、および薬剤等により誘発された水晶体硬化が挙げられる。
　本開示において「眼の調節力」とは、遠見時および／または近見時に自動的にピントを合わす眼の機能を意味する。「眼の調節力の低下を伴う眼疾患」とは眼科分野において眼の調節力の低下を伴うと考えられている眼疾患を意味し、例えば老視（例えば加齢による老視）、薬剤等により誘発された水晶体硬化、および長時間の近方視により誘発された調節力低下が挙げられる。
　本発明の薬剤の効果は、例えば「眼の調節力」の向上として評価されうる。
　眼の調節力はジオプター（Ｄ）として測定され、次の式（１）により求めることができる。
　ジオプター（Ｄ）＝１／近点距離（ｍ）　（式１）
　一般に、眼の調節力は１０歳では１０ジオプター以上あるが、その後徐々に低下して、約４５歳で約３ジオプターに低下し、約６０歳でほとんど失われる。約３ジオプターにまで低下すると日常生活において近距離（約３０ｃｍ）に焦点を合わせにくくなるため、老視の自覚症状が現れる。
　本発明の薬剤の効果は、例えば「視力」の向上として評価されうる。
　視力は、近見視力（裸眼、遠見矯正下、矯正）として測定され、少数視力、分数視力、ｌｏｇＭＡＲより求めることができる。
　一般に、近見視力は約４０ｃｍを規定しており、０．４未満にまで低下すると近くのものを見る際に困難をきたし、老視の自覚症状が現れる。本発明の薬剤は近見視力（例えば遠見矯正下近見視力）を改善するために使用されうる。
　本発明の薬剤は、処置後、１年以内、好ましくは６ケ月以内、より好ましくは１ケ月以内、さらに好ましくは１週間以内、最も好ましくは１日以内に効果を発揮しうる。また、一度効果を発揮したら、１日後、好ましくは１週間後、より好ましくは１ヵ月後、さらに好ましくは６ヵ月後、特に好ましくは１年後、最も好ましくは３年後まで持続して効果を発揮しうる。
　本発明の薬剤は、例えば、眼の調節力を少なくとも約０．５ジオプター（好ましくは少なくとも約１ジオプター、より好ましくは少なくとも約１．５ジオプター、さらに好ましくは少なくとも約２ジオプター、さらにより好ましくは少なくとも約３ジオプター、またさらに好ましくは少なくとも約４ジオプター、特に好ましくは少なくとも約５ジオプター、さらに特に好ましくは少なくとも約１０ジオプター）増加させるように投与されることができる。
　本発明の薬剤は、例えば、遠見矯正下近見視力（distance-corrected near visual acuities （ＤＣＮＶＡ）)を少なくとも０．５ ｌｏｇＭＡＲ程度（好ましくは少なくとも１．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、より好ましくは少なくとも１．５ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに好ましくは２．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、もっと好ましくは３．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、殊更好ましくは４．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、特に好ましくは５．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに特に好ましくは６．０ ｌｏｇＭＡＲ程度）改善させるように投与されることができる。遠見矯正下近見視力は、一般に遠見視力を≦0.0 logMAR（少数視力1.0以上）に矯正して測定した近見視力のことをいう。
　本発明の薬剤は、例えば、眼の調節力が、少なくとも約０．５ジオプター（好ましくは少なくとも約１ジオプター、より好ましくは少なくとも約１．５ジオプター、さらに好ましくは少なくとも約２ジオプター、もっと好ましくは少なくとも約３ジオプター、殊更好ましくは少なくとも約４ジオプター、特に好ましくは少なくとも約５ジオプター、さらに特に好ましくは少なくとも約１０ジオプター）にまで回復するように投与されることができる。
　本発明の薬剤は、例えば、遠見矯正下近見視力（ｄｉｓｔａｎｃｅ－ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ ｎｅａｒ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｉｅｓ （ＤＣＮＶＡ）)を少なくとも０．５ ｌｏｇＭＡＲ程度（好ましくは少なくとも１．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、より好ましくは少なくとも１．５ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに好ましくは２．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、もっと好ましくは３．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、殊更好ましくは４．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、特に好ましくは５．０ ｌｏｇＭＡＲ程度、さらに特に好ましくは６．０ ｌｏｇＭＡＲ程度）にまで回復させるように投与されることができる。
　本開示において老視の治療または予防には、水晶体の弾性を向上させること、水晶体の厚さの調節機能を改善すること、および／または目の調節力を改善することが含まれる。
　上述のとおり、一般に老視の自覚症状が現れるのは約４５歳であるものの、加齢による眼の調節力の低下は十代から進行している。本発明の薬剤は老視の自覚症状が現れてから使用されてもよく、老視の自覚症状が現れる前に老視の進行を防止するおよび／または遅らせるために使用されてもよい。
　本発明の薬剤の投与対象は、ウシおよびブタ等の家畜、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトを含む哺乳類であり、好ましくはヒトである。
　本開示において「治療」および「予防」には、疾患を治療することおよび疾患を予防することに加え、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、疾患の症状を抑制する、および疾患の症状の改善を誘発することを含み得る。
　本発明の薬剤の投与経路は、経口であっても非経口（例えば眼、鼻、皮膚、粘膜、注射等）であってよい。本発明の薬剤は、有効成分を例えば１以上の医薬的に許容される添加物と混合して、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは点眼剤、眼軟膏、注射剤、坐剤、経鼻剤等の非経口剤の形態に、当該技術分野における通常の方法で調製されうる。本発明の薬剤の効果がより優れる観点から、本発明の薬剤の好ましい製剤形として点眼剤（例えば懸濁剤の点眼剤）および眼軟膏が挙げられる。
　本発明の薬剤に含まれうる医薬的に許容される添加物は、特に限定されず、投与経路、製剤形等に従って適宜選択されうる。当該医薬的に許容される添加物の例としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、基剤、溶剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等が挙げられる。
　本発明の薬剤が点眼剤の場合には、使用されうる添加物の例として、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、溶剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。
　界面活性剤の例として、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。
　本発明の薬剤に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤の含有量は、界面活性化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．０１～１％（ｗ／ｖ）が好ましい。
　緩衝剤の例として、リン酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。
　リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸水素二ナトリウム）等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。
　本発明の薬剤に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。緩衝剤を２種以上一緒に用いてもよい。
　等張化剤の例として、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム等が挙げられる。
　本発明の薬剤に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
　粘稠化剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
　本発明の薬剤に粘稠化剤を配合する場合の粘稠化剤の含有量は、粘稠化剤の種類などにより適宜調整することができるが、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１％～３％（ｗ／ｖ）がより好ましい。
　本発明の薬剤が水性製剤（例えば点眼剤）である場合には、そのｐＨは、４～８が好ましく、５～７がより好ましい。
　溶剤の例として、例えば、水、生理食塩水等が挙げられる。
　本発明の薬剤が水性製剤（例えば点眼剤）である場合の例として、ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩、水、ならびにピルビン酸エチル、リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮａＣｌ、およびその混合から選択される添加物を含有する水性製剤が挙げられる。前記「その混合」とは当該列記された特定の添加物の任意の組み合わせを意味する。
　本願において「有効量」は、疾患の症状における患者利益を提供するために必要な有効成分の量である。
　本発明の薬剤の用法・用量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法・用量であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。
　例えば、点眼剤の場合、１回量１～５滴、好ましくは１～３滴、より好ましくは１～２滴、特に好ましくは１滴を、１日１～４回、好ましくは１日１～３回、より好ましくは１日１～２回、特に好ましくは１日１回を、毎日～１週間毎に点眼投与することができる。ここで、１滴は、通常、約０．０１～約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５～約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２～約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤は、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患に対し、（例えばＥＶ０６と比べて）即効性でありうる。本発明の薬剤の投与期間は医師または専門家により決定されうるが、１つの実施形態において、本発明の薬剤は点眼剤（例えば懸濁剤）および眼軟膏等の眼投与剤であって、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも７日間、少なくとも１０日間継続して使用されうる。１つの実施形態において、本発明の薬剤は、１日に少なくとも１回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回）投与されうる。
　１つの実施形態において、本発明の薬剤は、眼投与されたとき、老視、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患、または眼の調節力の低下を伴う眼疾患に対する効果を有しつつ、さらに、低眼刺激性でありうる。
　以下に薬理試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験１］
　リポ酸コリンエステル（ＥＶ０６）による水晶体の弾性に対する作用を確認した。ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ、５７、２８５１－２８６３、２０１６に記載の方法を参考に、評価試験を行った。　ＥＶ０６は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　で表される化合物である。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤を加えてソニケートし、５％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した５％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。さらに、調製した１．５％（ｗ／ｖ）溶液を基剤で希釈して０．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１５～１７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像ａ）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は６例、各ＥＶ０６試料群は１２例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各ＥＶ０６試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１から明らかなように、ＥＶ０６試料群は、０．５％、１．５％、５％のいずれにおいても、基剤群と比べて水晶体直径を増加させ、ＥＶ０６が弾性向上作用を示すことを確認した。
［薬理試験２］
　ウルソデオキシコール酸ナトリウムによる水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）ウルソデオキシコール酸ナトリウム試料の調製
　ウルソデオキシコール酸ナトリウムに基剤を加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した１．５％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．５％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。さらに、調製した０．５％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．１５％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
　３）ＥＶ０６試料の調製
ＥＶ０６に基剤を加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した（1日分を用事調製した）。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１２～１５日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は５例、各ウルソデオキシコール酸ナトリウム試料群及びＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表２から明らかなように、ウルソデオキシコール酸ナトリウム試料群は、０．１５％、０．５％、１．５％のいずれにおいても強力な水晶体弾性改善作用を示し、１．５％では同濃度のＥＶ０６よりも強力な水晶体弾性向上作用を示した。
［薬理試験３］
　ウルソデオキシコール酸（フリー体）による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）ウルソデオキシコール酸試料の調製
　ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した１．５％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．５％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。さらに、調製した０．５％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．１５％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
　３）ＥＶ０６試料の調製
ＥＶ０６に基剤を加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した（1日分を用事調製した）。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日３回（９：００、１３：００、１７：００を目安）、１２～１５日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は５例、各ウルソデオキシコール酸試料群及びＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表３から明らかなように、ウルソデオキシコール酸試料群は、０．１５％、０．５％、１．５％のいずれにおいても強力な水晶体弾性改善作用を示し、１．５％では同濃度のＥＶ０６よりも強力な水晶体弾性向上作用を示した。
［薬理試験４］
　ウルソデオキシコール酸の１日１回、２週間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）ウルソデオキシコール酸試料の調製
　ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、３．０％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。調製した３．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して１．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。さらに、調製した１．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を基剤で希釈して０．３％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
　３）ＥＶ０６試料の調製
　ＥＶ０６に基剤を加えてソニケートし、１．５％（ｗ／ｖ）溶液を調製した（1日分を用事調製した）。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（ＱＤ）、２回（ＢＩＤ）あるいは３回（ＴＩＤ）（１回は９：００を目安、２回は９：００、１７：００を目安、３回は９：００、１３：００、１７：００を目安）、１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて右眼に点眼した。
２）最終点眼後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群は５例、各ウルソデオキシコール酸試料群及びＥＶ０６試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表４から明らかなように、ウルソデオキシコール酸試料群は、１日１回点眼でも１％、３％のいずれにおいても強力な水晶体弾性改善作用を示し、１．５％ ＥＶ０６の１回点眼は効果を示さなかったため、ＥＶ０６よりも明らかに強力な水晶体弾性向上作用を示した。
［薬理試験５］
　１％ ウルソデオキシコール酸の１日１回、１日、３日、７日、１０日または１４日間点眼したときの水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）１％ ウルソデオキシコール酸試料の調製
　ウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、１．０％（ｗ／ｖ）の懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（１３：３０を目安）、１日、３日、７日、１０日または１４日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼２４時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、無処置群及び各ウルソデオキシコール酸試料群は９又は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－無処置群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表５から明らかなように、１％ ウルソデオキシコール酸試料群は、１日１回点眼において点眼日数の増加により水晶体弾性改善作用を示し、３日間点眼から明らかな水晶体弾性改善作用を示し、早期に作用を発揮する可能性が示唆された。
［薬理試験６］
　ウルソデオキシコール酸メチルエステルの１日１回、7日間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）ウルソデオキシコール酸メチルエステル試料の調製
　ウルソデオキシコール酸メチルエステルに基剤を加えてソニケートし、０．３％（ｗ／ｖ）懸濁液、１．０％（ｗ／ｖ）懸濁液及び３．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
（試験方法）
１）７ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（１３：３０を目安）、７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼２４時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群及び各ウルソデオキシコール酸メチルエステル試料群は９又は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表６から明らかなように、ウルソデオキシコール酸メチルエステル試料群は、１日１回点眼でも１％、３％のいずれにおいても強力な水晶体弾性改善作用を示し、ウルソデオキシコール酸メチルエステルにおいても１．５％ ＥＶ０６よりも強力な水晶体弾性向上作用を示す可能性が示唆された。

［薬理試験７］
　タウロウルソデオキシコール酸の１日１回、７日間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）タウロウルソデオキシコール酸試料の調製
　タウロウルソデオキシコール酸に基剤を加えて溶解し、１．０％（ｗ／ｖ）溶液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
（試験方法）
１）７ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（１３：３０を目安）、７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼２４時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群及びタウロウルソデオキシコール酸試料群は１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表７から明らかなように、１％ タウロウルソデオキシコール酸試料群においても、１日１回点眼で強力な水晶体弾性改善作用を示し、表４に示すとおり１．５％ ＥＶ０６の１日１回点眼は１４日でも効果を示さなかったため、ＥＶ０６よりも明らかに強力な水晶体弾性向上作用を示す可能性が示唆された。
［薬理試験８］
　グリコウルソデオキシコール酸の１日１回、７日間点眼による水晶体の弾性に対する作用を検討した。
（被験試料の調製）
　１）基剤の調製
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸水素ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤を調製した。
　２）グリコウルソデオキシコール酸試料の調製
　グリコウルソデオキシコール酸に基剤を加えてソニケートし、１．０％（ｗ／ｖ）懸濁液を調製した。それぞれ1日分を用事調製した。
（試験方法）
１）８ヵ月齢のC57BL/6Jマウスに各被験試料を１日１回（１３：３０を目安）、７日間、２．５ μＬ/ｅｙｅずつピペットマンを用いて両眼に点眼した。
２）最終点眼２４時間後に、マウスに二酸化炭素を吸引させ安楽殺し、眼球を摘出して、Ｈａｎｋ‘ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）でリンスした。
３）視神経近くの強膜をカミソリで切り、水晶体を切開部から摘出し、摘出した水晶体はＨＢＳＳに浸した。
４）水晶体をスライドガラスの上にのせ、オールインワン蛍光顕微鏡ＢＺ－９０００（キーエンス）を用いて水晶体の画像を取り込んだ（画像a）。
５）次に、水晶体の上に１枚のカバーガラス（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）　２２ｘ２２ｍｍ　Ｓｑｕａｒｅ）を載せ、重さにより水晶体の厚さが変動した画像を同様に取り込んだ（画像ｂ）。
６）画像ｂの水晶体直径から画像ａの水晶体直径を引き、水晶体直径の変化量を下記計算式１より算出した。ついで、基剤群と比較した各試料群の水晶体弾性向上量を下記計算式２より算出した。なお、平均値は、基剤群及びグリコウルソデオキシコール酸試料群は９－１０例の平均である。
（計算式１）
　水晶体直径の変化量＝各被験試料の画像ｂの水晶体直径－各被験試料の画像ａの水晶体直径
（計算式２）
　各試料群の水晶体弾性向上量＝各被験試料群の水晶体直径の変化量の平均値－基剤群の水晶体直径の変化量の平均値
（結果）
　結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表８から明らかなように、１％ グリコウルソデオキシコール酸試料群においても、１日１回点眼で強力な水晶体弾性改善作用を示し、表４に示すとおり１．５％ ＥＶ０６の１日１回点眼は１４日でも効果を示さなかったため、ＥＶ０６よりも明らかに強力な水晶体弾性向上作用を示す可能性が示唆された。
［眼刺激性試験］
（試料調製）
　０．１％（ｗ／ｖ） ピルビン酸エチル、０．２６９％（ｗ／ｖ） リン酸二水素ナトリウム・一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）、０．４３３％（ｗ／ｖ） リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、０．２％（ｗ／ｖ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％（ｗ／ｖ） ＮａＣｌを含有する基剤（水溶液）を調製した。
（試験方法）
ウルソデオキシコール酸点眼液の点眼群
　上記薬理試験と同様の方法により調製した１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）および１０％（ｗ／ｖ）ウルソデオキシコール酸点眼液（懸濁液）、並びに、基剤をピペットで日本白色種ウサギの左眼に６時間間隔で２回、２週間反復点眼（５０μＬ/眼/回）し、最終点眼後１時間の前眼部刺激症状観察（ＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｄｄｕｃｋ法）および水晶体の観察を実施した。なお、対側眼は無処置とした。
　前眼部刺激症状観察は、以下の基準によりスコア化した。
＋１：軽度、＋２：中等度、＋３：重度
（試験結果）
　試験結果を表９に示す。２週間の反復点眼後、ウルソデオキシコール酸点眼液点眼眼では前眼部刺激症状観察および水晶体観察において、なんら異常所見は認められなかった。眼局所の病理組織学的検査においても異常所見は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（考察）
　ウルソデオキシコール酸点眼液の安全性は、高いことが示された。
　本発明の薬剤は老視等の眼疾患の治療または予防に有用である。

Claims (12)

  1. 　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、老視の治療または予防剤。
  2. 　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、水晶体の弾性の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤。
  3. 　該眼疾患が眼の調節力の低下を伴う眼疾患である、請求項２に記載の治療または予防剤。
  4. 　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含有する、眼の調節力の低下を伴う眼疾患の治療または予防剤。
  5. 　該眼疾患が老視である、請求項２～４のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  6. 　眼投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  7. 　点眼剤または眼軟膏である、請求項１～６のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  8. 　ウルソデオキシコール酸もしくはウルソデオキシコール酸のアミド結合体、もしくはそれらのエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩の含有量が０．００００１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  9. 　ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸メチルエステル、ウルソデオキシコール酸エチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－プロピルエステル、ウルソデオキシコール酸イソプロピルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸イソブチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｓｅｃ－ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－ペンチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－ヘキシルエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  10. 　ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸メチルエステル、ウルソデオキシコール酸エチルエステル、ウルソデオキシコール酸ｎ－プロピルエステル、ウルソデオキシコール酸イソプロピルエステル、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  11. 　ウルソデオキシコール酸またはそのナトリウム塩を含有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
  12. 　水、ならびにピルビン酸エチル、リン酸水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＮａＣｌ、およびその混合から選択される添加物をさらに含有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の治療または予防剤。
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