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WO2020116447A1 - 難溶性薬物の固体分散体 - Google Patents

難溶性薬物の固体分散体 Download PDF

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Publication number
WO2020116447A1
WO2020116447A1 PCT/JP2019/047231 JP2019047231W WO2020116447A1 WO 2020116447 A1 WO2020116447 A1 WO 2020116447A1 JP 2019047231 W JP2019047231 W JP 2019047231W WO 2020116447 A1 WO2020116447 A1 WO 2020116447A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solid dispersion
compound
polymer
methyl
copolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2019/047231
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
佐久間　聡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to CN201980080571.1A priority Critical patent/CN113164455A/zh
Publication of WO2020116447A1 publication Critical patent/WO2020116447A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
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    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to a solid dispersion for improving the dissolution and oral absorption of a poorly soluble drug.
  • Patent Document 4 describes that a salt of a poorly soluble drug improves the solubility in pH 7 of water, but it is described that precipitation of the drug may occur under acidic pH conditions of the stomach after oral administration. ..
  • the preparation of Patent Document 5 is manufactured by externally adding an alkaline agent to a granulated product containing a poorly soluble drug, and the preparation of Non-Patent Document 1 is a mixture of a poorly soluble drug and an alkaline agent. Although each tablet is directly tableted to improve the drug dissolution property, a large amount of an alkaline agent is required to prepare a drug having a particularly high solubility, which is not suitable as a tablet.
  • Patent Documents 6 and 7 granulate a poorly soluble drug, an alkali agent and a disintegrating agent in a lump, the granulated product itself disintegrates at the time of disintegration, so that it is more alkaline than the poorly soluble drug.
  • the agent may disperse and the environment suitable for dissolution of the poorly soluble drug may be lost.
  • a method for forming a solid dispersion is known as one of methods for improving the oral absorption of a poorly soluble drug. Since the solid dispersion is manufactured by supporting a finely divided refractory drug on a base, the refractory drug exists in an amorphous state in the solid dispersion (Non-Patent Document 2). As the solid dispersion, Patent Documents 8 to 15 disclose solid dispersions. However, the chemical structures of the compounds in the solid dispersions disclosed in Patent Documents 8 to 15 and the compound I of the present application are very different, and in these documents, the compound I is in an amorphous state in the solid dispersion. Existence is not disclosed. From the above, development of a solid dispersion of Compound I is expected as a method for improving the solubility of Compound I and improving the oral absorbability.
  • the object of the present invention is to provide a preparation, especially a solid dispersion, in which the solubility of a poorly soluble drug, particularly compound I, is improved, and as a result, the oral absorbability is also improved.
  • the present inventors have found that a solid dispersion containing Compound I can be obtained, and completed the following invention (hereinafter sometimes referred to as “the present preparation”).
  • the present invention is (1) (2E)-3- ⁇ 2,6-dichloro-4-[(4- ⁇ 3-[(1S)-1-(hexyloxy)ethyl]-2-methoxyphenyl ⁇ -1,3-thiazole -2-yl)carbamoyl]phenyl ⁇ -2-methyl-2-propenoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solid dispersion containing a water-soluble polymer, (2) The solid dispersion according to the above (1), wherein the water-soluble polymer is one or more selected from the group consisting of cellulose-based polymers, vinyl-based polymers, acrylic acid-based polymers and polyether-based polymers.
  • the water-soluble polymer is a cellulosic polymer, and the cellulosic polymer is hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methylcellulose, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxy.
  • the solid dispersion according to (2) above which is one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium and cellulose acetate phthalate.
  • the water-soluble polymer is a vinyl polymer
  • the vinyl polymer is polyvinylpyrrolidone, polyvinylpolypyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer.
  • the water-soluble polymer is an acrylic acid-based polymer, and the acrylic acid-based polymer is an aminoalkylmethacrylate copolymer E, a methacrylic acid copolymer L, a methacrylic acid copolymer LD, a methacrylic acid copolymer S, an aminoalkyl.
  • the preparation of the present invention is a solid dispersion showing high solubility of a poorly soluble drug, particularly Compound I, it is expected to show high oral absorbability in a wide range from the stomach to the upper small intestine.
  • the dissolution behavior of the capsules of the solid dispersions containing the compound I obtained in Examples 1 to 4 and Reference Examples 1 and 2 at the start of the time-dependent storage test and after a certain period of time after the start of the time-dependent storage test is shown.
  • the vertical axis represents the dissolution rate (%), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
  • 3 shows the dissolution behavior of the Compound I suspension obtained in Comparative Example 1 at the start of the time-dependent storage test and after a certain period of time from the start of the time-dependent storage test.
  • the vertical axis represents the dissolution rate (%), and the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the dissolution test.
  • FIG. 5 shows changes in the plasma drug concentration of Compound I by oral administration of the solid dispersion capsules obtained in Examples 1, 2 and 4.
  • the vertical axis represents the plasma drug concentration (ng/mL), and the horizontal axis represents the time (hour) after the start of the test.
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of Compound I crystals.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of a powder of a solid dispersion obtained in Example 5 containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • Example 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of a solid dispersion powder containing compound I and methylcellulose obtained in Example 6.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of a solid dispersion powder containing the compound and hypromellose obtained in Example 7.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of a solid dispersion powder containing compound I and povidone obtained in Example 8.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • the powder X-ray-diffraction pattern of the solid dispersion powder containing the compound I and polyvinyl alcohol obtained in Reference Example 3 is shown.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of a powder of a solid dispersion containing Compound I and a polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer obtained in Reference Example 4.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of a solid dispersion powder containing compound I and a methacrylic acid copolymer L-SD obtained in Reference Example 5.
  • the vertical axis represents intensity (cps) and the horizontal axis represents 2 ⁇ (degrees).
  • the term “poorly soluble” means that the solubility in a solvent, particularly water, a buffer solution, or a liquid in the digestive tract is 1 mg/ml or less, more preferably 100 ⁇ g/ml or less, further preferably 10 ⁇ g/ml or less, particularly preferably 1 ⁇ g/ml or less, Most preferably, it means a state of 0.1 ⁇ g/ml or less. It is preferably sparingly soluble in any solvent having a pH of 7 or less, more preferably sparingly soluble in any solvent having a pH of 4 to 7, and further preferably sparingly soluble in a solvent having pH 4 and/or pH 7. .
  • the solvent for measuring the solubility is not particularly limited, but examples of the solvent having a pH of 4 include an acetate buffer solution and a citrate buffer solution. Examples of the solvent having a pH of 5 include acetate buffer, citrate buffer, phosphate buffer and the like. Examples of the solvent having a pH of 7 include water and phosphate buffer.
  • the solvent having a pH of 9 is, for example, a carbonate buffer solution or the like.
  • the solubility measurement temperature is preferably 20 to 40° C., and more preferably 37° C.
  • the formulation of the present invention is a solid dispersion and basically contains a drug and a polymer.
  • the solid dispersion refers to a matrix in which a drug and a polymer are mixed and then solidified to stably disperse an amorphous drug in the polymer.
  • a solid dispersion is a matrix in which a drug and a water-soluble polymer are once dissolved and mixed in a cosolvent, then solidified, and an amorphous drug is stably molecularly dispersed in the polymer.
  • amorphous refers to a substantially amorphous state.
  • the compounds present in the composition is meant 80% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more, most preferably 99% or more in amorphous form.
  • the crystallinity is, for example, about 20% or less, preferably about 10% or less, more preferably about 5% or less, and most preferably about 1% or less. It is meant to have crystallinity.
  • “improving the solubility” means increasing the solubility of the compound I in water, a buffer solution or the like. Specifically, for example, when a solid dispersion or a pharmaceutical composition containing the solid dispersion is evaluated by a dissolution test, for example, a solid dispersion containing Compound I (or a solid dispersion of Compound I in It is defined that the solubility of compound I) is 1.5 times or more the solubility of compound I itself, 2 times or more in another embodiment, 5 times or more in yet another embodiment, and 10 times or more in a further embodiment.
  • stable means that the solid dispersion can suppress crystallization of a compound in an amorphous state in a stability test with time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention preferably has an amorphous state in order to ensure high quality including stability during storage.
  • Amorphous state used in this specification means a state that does not have a regular three-dimensional crystal structure. Whether the compound or formulation is amorphous should be determined by several techniques including, for example, powder X-ray diffraction, Raman spectroscopy, infrared spectroscopy, differential scanning calorimetry, solid state NMR and electron microscopy. You can
  • the polymer used in the solid dispersion of the preparation of the present invention may be any one that can be used pharmaceutically and may be a mixture of two or more kinds.
  • a water-soluble polymer may be any one that can be used pharmaceutically, and specific examples thereof include cellulose-based polymers, vinyl-based polymers, acrylic acid-based polymers, and polyether-based polymers. Preferred are cellulose-based polymers, vinyl-based polymers and acrylic acid-based polymers.
  • hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, Cellulose acetate phthalate may be mentioned.
  • Preferred are hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate. More preferred are methyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate.
  • vinyl polymer examples include polyvinylpyrrolidone, polyvinylpolypyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer. Of these, polyvinylpyrrolidone and polyvinylpolypyrrolidone are preferable.
  • acrylic acid-based polymer examples include aminoalkylmethacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, aminoalkylmethacrylate copolymer RS, ethyl acrylate/methacrylic acid.
  • examples thereof include acid methyl copolymer, ammonia alkyl methacrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, and 2-methyl-5-vinylpyridine methyl acrylate/methacrylic acid copolymer.
  • polyether polymer examples include polyethylene glycol and propylene oxide/ethylene oxide block copolymer.
  • compound I (2E)-3- ⁇ 2,6-dichloro-4-[(4- ⁇ 3-[(1S)-1-(hexyloxy) )Ethyl]-2-methoxyphenyl ⁇ -1,3-thiazol-2-yl)carbamoyl]phenyl ⁇ -2-methyl-2-propenoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the polymer have a weight ratio of 1 :0.05 to 1:100, preferably 1:0.1 to 1:50, more preferably 1:0.5 to 1:25, and particularly preferably 1:1 to 1:10.
  • the solid dispersion of the present invention is usually produced by dissolving and/or suspending the compound I and the water-soluble polymer in a pharmaceutically acceptable solvent, and then distilling off the solvent.
  • the pharmaceutically acceptable solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it is a substance capable of maintaining Compound I in an amorphous state in the presence of a water-soluble polymer substance.
  • ketones such as acetone
  • alcohols such as methanol, ethanol and propanol, methylene chloride, or a mixed solvent thereof and a mixed solvent with water.
  • the pharmaceutically acceptable solvent may be used alone or in admixture of two or more. Among them, a mixed solvent of ethanol and acetone is preferable.
  • the proportion of water is preferably more than 0% by weight and less than 50% by weight in the amount of pharmaceutically acceptable solvent.
  • the ratio for example, the ratio of ethanol to acetone is 9.9:0.1 to 0.1:9.9, and in another embodiment, 9.5:0.5 to 5.0:5.0. And, in a further embodiment, 9.5:0.5 to 8.5:1.5.
  • the ratio of ethanol to acetone is, for example, 10.0:0.0 to 0.1:9.9, and in another embodiment, 10.0:0.0 to 5.0:5.0.
  • the aspect is 10.0:0.0 to 6.0:4.0, and in yet another aspect, 9.5:0.5 to 8.5:1.5.
  • the amount of the pharmaceutically acceptable solvent is not particularly limited as long as it is an amount necessary for the compound I to be in an amorphous state, but is 1 with respect to the weight of the compound and the water-soluble polymer substance. To 100 times the amount (w/w), and in another embodiment, the amount is 5 to 20 times the amount (w/w).
  • the method for distilling off the pharmaceutically acceptable solvent used in the present invention is a method for distilling off the solvent from a liquid in which the compound I and the water-soluble polymer substance are dissolved and/or suspended.
  • a spray drying method, a reduced pressure drying method, a ventilation drying method and the like can be mentioned, and a spray drying method can be mentioned as another aspect.
  • the solid dispersion of the present invention can be produced by dissolving and/or suspending Compound I and a water-soluble polymer in a pharmaceutically acceptable solvent, and then distilling off the solvent to disperse the solid dispersion.
  • the body is manufactured.
  • a known method can be adopted. For example, a pulverizing step, a mixing step, a dissolving/suspending step in a pharmaceutically acceptable solvent, a spraying/drying step, a depressurizing/drying step, a mixing step of Compound I, a water-soluble polymer substance, or an additive , A sieving step and the like.
  • the solid dispersion containing the compound I of the present invention and the water-soluble polymer substance is further formulated with a pharmaceutically acceptable additive to prepare a pharmaceutical composition.
  • the dosage forms to be formulated include solid preparations, specifically, tablets, capsules, powders, granules, pills and the like in the general rules for preparations described in the Japanese Pharmacopoeia. Preferred are tablets, granules or capsules, and more preferred are tablets.
  • the additive to be added to the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically, for example, an excipient, a disintegrating agent, a binder, a lubricant, a coating agent. Etc. are used.
  • the excipient may be any one that can be used pharmaceutically and may be a mixture of two or more kinds. Specifically, both water-soluble excipients and water-insoluble excipients can be used. More specifically, water-soluble excipients include glucose, fructose, lactose, sucrose, D-mannitol, erythritol, maltitol, trehalose, sorbitol, and the like, and water-insoluble excipients include corn starch and potato starch. , Wheat starch, rice starch, crystalline cellulose, silicic acid anhydride, hydrous silicon dioxide and the like.
  • the content of the excipient is preferably 9 to 99% by weight, more preferably 15 to 98% by weight, further preferably 35 to 97% by weight, particularly preferably 50 to 95% by weight, most preferably 50 to 95% by weight, based on the formulation of the present invention. It is preferably 50 to 90% by weight.
  • the disintegrant may be any one that can be used pharmaceutically and may be a mixture of two or more kinds.
  • Specific examples include cellulose derivatives, corn starch, pregelatinized starch, starch derivatives, polyvinylpyrrolidone derivatives and agar powder.
  • Preferred are a cellulose derivative, a polyvinylpyrrolidone derivative, or a starch derivative.
  • the cellulose derivative include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, etc., preferably low-substituted hydroxypropyl cellulose or carmellose calcium.
  • Examples of the polyvinylpyrrolidone derivative include crospovidone, and crospovidone is preferable.
  • starch derivative examples include sodium carboxymethyl starch, and sodium carboxymethyl starch is preferable.
  • the content of the disintegrant is 0.2 to 30% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, based on the preparation of the present invention.
  • the binder may be any one that can be used pharmaceutically and may be a mixture of two or more kinds. Specific examples thereof include cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl starch, and the like, and cellulose derivatives and/or polyvinylpyrrolidone are preferable.
  • the cellulose derivative include hydroxypropylmethyl cellulose, fumaric acid/stearic acid/polyvinyl acetal diethylaminoacetate/hydroxypropylmethyl cellulose mixture, hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and the like. , And preferably hydroxypropyl cellulose.
  • the content of the binder is 0.1 to 20% by weight, preferably 0.25 to 15% by weight, more preferably 0.5 to 10% by weight, based on the preparation of the present invention.
  • the lubricant may be any one that can be used pharmaceutically and may be a mixture of two or more kinds. Specific examples include sucrose fatty acid ester, talc, hydrous silicon dioxide, metal stearate and the like. Preferred are magnesium stearate and talc.
  • the content of the lubricant is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.25 to 5.0% by weight, more preferably 0.5 to 3.0% by weight, based on the preparation of the present invention.
  • the coating agent may be any that can be used pharmaceutically. Specifically, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, PVA copolymer, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion, amino Alkyl methacrylate copolymer, Opadry, carnauba wax, carboxyvinyl polymer, dry methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethylmethacrylate/methylmethacrylate copolymer, stearyl alcohol, shellac, cetanol, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, fumaric acid.
  • Examples include stearic acid/polyvinyl acetal diethylaminoacetate/hydroxypropylmethylcellulose mixture, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymer, 2-methyl-5-vinylpyridine methyl acrylate/methacrylic acid copolymer. Preferred is hydroxypropyl methylcellulose.
  • the coating can be performed by a known means.
  • the above coating agent may contain one or more coloring agents.
  • Coloring agents include food colors such as food red No. 3, food yellow No. 5, food blue No. 1, etc., titanium oxide, ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, copper chlorophyll, copper chlorophyllin sodium, riboflavin, matcha powder. And so on. Preference is given to titanium oxide and/or iron sesquioxide. Coloring may also have a light blocking effect.
  • Some poorly soluble drugs may be decomposed by reaction with an alkaline agent (eg magnesium oxide) in a specific wavelength range, for example 300 to 500 nm, but it is necessary to add a coloring agent, preferably iron sesquioxide. Therefore, the decomposition is suppressed.
  • acidulants As other additives, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, flavors, colorants, stabilizers, buffers, antioxidants, etc. are used.
  • the preparation containing the solid dispersion of the present invention may be specifically granules, fine granules, tablets, powders, capsules, pills, etc., which are produced according to known means. be able to.
  • the method for producing a granule containing the solid dispersion of the present invention is not particularly limited, and specifically, the solid dispersion of the present invention, a disintegrant, an additive such as an excipient are mixed, and a mixed powder is prepared.
  • a method of granulating the mixed powder after production preferably a wet granulation method of adding water or a solvent containing water or a binder and granulating, or a dry granulation method of using compression molding without water.
  • Method and melt granulation method A V-type mixer or a container blender can be used as a machine for mixing the active ingredients and additives.
  • a wet extrusion granulator, a fluidized bed granulator, a stirring granulator, a dry crushing granulator or a melt extrusion granulator can be used.
  • the method for producing a tablet containing the solid dispersion of the present invention is not particularly limited, and specifically, granules are produced by the above method, and further, an excipient, a disintegrant and a lubricant are added to the granules. Etc. are mixed and the mixed granules are tableted with a tablet machine, or the solid dispersion of the present invention, an excipient, a disintegrant, a lubricant, etc. are mixed and the mixture is tableted with a tablet machine. Lock.
  • a V-type mixer or a container blender can be used as a machine for mixing the active ingredients and additives. Further, as the tableting machine, a single shot tableting machine, a rotary type tableting machine or the like can be used.
  • Granules or tablets containing the solid dispersion of the present invention may be coated with dyes and polymers to form a coating layer after the granules or tablets are manufactured.
  • a fluidized bed granulating coating machine a fluidized bed tumbling coating machine or the like can be used.
  • a pan coating machine, an aeration coating machine or the like can be used.
  • the coating layer is formed on the surface of the preparation with the light stabilizing substance and the polymer, the light stabilizing substance and the polymer are dissolved or suspended in a solvent such as water or ethanol to prepare a coating liquid. While the granules or tablets are fluidized in a coating machine, the coating liquid is sprayed onto the granules or tablets and dried to form a coating layer.
  • any shape can be adopted as the shape of the tablet, and specifically, a round, elliptical, spherical, rod-shaped, or donut-shaped tablet can be used. Further, it may be a laminated tablet, a dry-coated tablet or the like, but a monolayer tablet whose production method is simple is preferable. Furthermore, markings for improving the distinguishability, characters such as characters, and dividing lines for division may be attached.
  • the powder X-ray diffraction pattern is measured according to the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
  • an error may occur in the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction within a range of ⁇ 0.2°, so the value of the diffraction angle includes a numerical value within a range of about ⁇ 0.2°. Therefore, not only the crystals whose diffraction angles of the peaks in powder X-ray diffraction completely match, but also the crystals whose diffraction angles of the peaks match with an error of about ⁇ 0.2° are used in the preparation of the present invention.
  • a solid dispersion containing Compound I and a cellulosic polymer a solid dispersion containing Compound I and a vinyl polymer, a solid dispersion containing Compound I and an acrylic polymer, a compound It is a solid dispersion containing I and a polyether polymer.
  • a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylcellulose a solid dispersion containing Compound I and hypromellose, a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, a compound I containing methylcellulose
  • a solid dispersion containing Compound I and carboxymethylethylcellulose a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • a solid dispersion containing Compound I and hydroxyethylmethylcellulose Compound I and A solid dispersion containing hydroxyethyl cellulose, a solid dispersion containing Compound I and carmellose sodium, a solid dispersion containing Compound I and carmellose calcium, a solid dispersion containing Compound I and cellulose acetate phthalate.
  • a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylcellulose a solid dispersion containing Compound I and hypromellose, a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, a solid dispersion containing Compound I and methylcellulose Body, a solid dispersion containing Compound I and carboxymethylethylcellulose, and a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate.
  • More preferred are solid dispersions containing Compound I and methylcellulose, solid dispersions containing Compound I and carboxymethylethylcellulose, and solid dispersions containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate.
  • a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpolypyrrolidone, a solid dispersion containing Compound I and polyvinyl alcohol, Compound I and polyvinyl alcohol-acrylic Solid Dispersion Containing Acid-Methyl Methacrylate Copolymer, Solid Dispersion Containing Compound I and Polyvinyl Alcohol Polyethylene Glycol Graft Copolymer, Solid Dispersion Containing Compound I and Polyvinyl Acetal Diethylamino Acetate, Compound I and Fumaric Acid A solid dispersion containing a stearyl acid/polyvinyl acetal diethylaminoacetate/hydroxypropylmethylcellulose mixture, a solid dispersion containing Compound I and polyvinyl acetal diethylaminoacetate.
  • a solid dispersion containing compound I and polyvinylpyrrolidone a solid dispersion containing compound I and polyvinylpolypyrrolidone, a solid dispersion containing compound I and polyvinyl alcohol, compound I and polyvinyl alcohol/acrylic acid/methacryl
  • a solid dispersion containing a methyl acid copolymer more preferably a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone, and a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpolypyrrolidone.
  • Another embodiment is a solid dispersion containing Compound I and polyethylene glycol, and a solid dispersion containing Compound I and propylene oxide/ethylene oxide block copolymer.
  • a solid dispersion containing Compound I and a cellulosic polymer wherein the weight ratio of Compound I to the cellulosic polymer is 1:0.5 to 1:25, Compound I and a vinyl polymer are contained.
  • a solid dispersion containing Compound I and a cellulosic polymer wherein the weight ratio of Compound I to the cellulosic polymer is 1:1 to 1:10, Compound I and a vinyl polymer
  • a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropyl cellulose wherein the weight ratio of Compound I to hydroxypropyl cellulose is 1:0.1 to 1:50, Compound I and hypromellose are included, and A solid dispersion having a weight ratio of I to hypromellose of 1:0.1 to 1:50, Compound I and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, wherein the weight ratio of Compound I to hydroxypropylmethylcellulose phthalate is 1:0.1 to A solid dispersion having a ratio of 1:50, compound I and methylcellulose, and a solid dispersion having a weight ratio of compound I to methylcellulose of 1:0.1 to 1:50, compound I and carboxymethylethylcellulose; A solid dispersion in which the weight ratio of Compound I to carboxymethylethylcellulose is 1:0.1 to 1:50, containing Compound I and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and the weight ratio of Compound I to hydroxypropy
  • a solid dispersion comprising the solid dispersion, Compound I and cellulose acetate phthalate, wherein the weight ratio of Compound I to cellulose acetate phthalate is 1:0.1 to 1:50.
  • a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylcellulose wherein the weight ratio of Compound I to hydroxypropylcellulose is 1:0.5 to 1:25, Compound I and hypromellose, Compound I and hypromellose are included.
  • a solid dispersion containing Compound I and methylcellulose wherein the weight ratio of Compound I and methylcellulose is 1:1 to 1:10, containing Compound I and carboxymethylethylcellulose
  • a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone wherein the weight ratio of Compound I to polyvinylpyrrolidone is 1:0.1 to 1:50, Compound I and polyvinylpolypyrrolidone
  • Body compound I and polyvinyl acetal diethylaminoacetate, wherein the weight ratio of compound I to polyvinyl acetal diethylaminoacetate is 1:0.1 to 1:50, compound I and fumaric acid/stearyl acid/polyvinyl acetal A solid dispersion containing a diethylaminoacetate/hydroxypropylmethylcellulose mixture, wherein the weight ratio of Compound I to fumaric acid/stearyl acid/polyvinyl acetal diethylaminoacetate/hydroxypropylmethylcellulose mixture is 1:0.1 to 1:50, Compound I And a polyvinyl acetal diethylaminoacetate, wherein the weight ratio of Compound I to polyvinylacetal diethylaminoacetate is 1:0.1 to 1:50.
  • a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone wherein the weight ratio of Compound I to polyvinylpyrrolidone is 1:0.5 to 1:25, Compound I and polyvinylpolypyrrolidone, Compound I and polyvinyl
  • a solid dispersion containing Compound I and aminoalkyl methacrylate copolymer E wherein the weight ratio of Compound I to aminoalkyl methacrylate copolymer E is 1:0.1 to 1:50, Compound I and A solid dispersion containing methacrylic acid copolymer L, wherein the weight ratio of compound I to methacrylic acid copolymer L is 1:0.1 to 1:50, containing compound I and methacrylic acid copolymer LD, And a methacrylic acid copolymer LD in a weight ratio of 1:0.1 to 1:50, a solid dispersion containing Compound I and methacrylic acid copolymer S, wherein the weight ratio of Compound I and methacrylic acid copolymer S is 1 A solid dispersion of 0.1 to 1:50, Compound I and aminoalkylmethacrylate copolymer RS, wherein the weight ratio of Compound I to aminoalkylmethacrylate copoly
  • compound I and ammonia alkyl methacrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer wherein the weight ratio of compound I to ammonia alkyl methacrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer is 1: Compound I and 2-methyl-5-vinylpyridine methyl acrylate/methacrylic acid containing 0.1 to 1:50 solid dispersion, Compound I and 2-methyl-5-vinylpyridine methyl acrylate/methacrylic acid copolymer A solid dispersion in which the weight ratio of the copolymer is from 1:0.1 to 1:50.
  • a solid dispersion containing Compound I and aminoalkyl methacrylate copolymer E wherein the weight ratio of Compound I to aminoalkyl methacrylate copolymer E is 1:0.5 to 1:25, Compound I and methacrylic acid
  • a solid dispersion containing the copolymer L wherein the weight ratio of the compound I and the methacrylic acid copolymer L is 1:0.5 to 1:25, the compound I and the methacrylic acid copolymer LD, and the compound I and the methacrylic acid It contains a solid dispersion in which the weight ratio of the acid copolymer LD is 1:0.5 to 1:25, the compound I and the methacrylic acid copolymer S, and the weight ratio of the compound I and the methacrylic acid copolymer S is 1:0.
  • Body compound I and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, wherein the weight ratio of compound I to ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is 1:0.5 to 1:25, compound I and ammonia alkyl methacrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, and the compound I and the ammonia alkyl methacrylate copolymer, methyl acrylate/methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer have a weight ratio of 1:0.5.
  • a solid dispersion containing Compound I and aminoalkylmethacrylate copolymer E wherein the weight ratio of Compound I to aminoalkylmethacrylate copolymer E is 1:1 to 1:10, Compound I and methacrylic acid copolymer
  • a solid dispersion containing Compound I and polyethylene glycol wherein the weight ratio of Compound I to polyethylene glycol is 1:0.1 to 1:50, Compound I and propylene oxide/ethylene oxide block copolymer are provided.
  • a solid dispersion containing Compound I and polyethylene glycol wherein the weight ratio of Compound I to polyethylene glycol is 1:0.5 to 1:25, Compound I and propylene oxide/ethylene oxide block copolymer, A solid dispersion in which the weight ratio of the compound I and the propylene oxide/ethylene oxide block copolymer is 1:0.5 to 1:25.
  • a solid dispersion containing Compound I and polyethylene glycol wherein the weight ratio of Compound I to polyethylene glycol is 1:1 to 1:10, Compound I and propylene oxide/ethylene oxide block copolymer, A solid dispersion in which the weight ratio of I to the propylene oxide/ethylene oxide block copolymer is 1:1 to 1:10.
  • Compound I is produced by the method described in WO 2015/093586 pamphlet (in the pamphlet, compound I is described as “compound (XI′)”).
  • Test Example 1 Solubility Evaluation of Compound I
  • the following solvent was added to compound I and subjected to ultrasonic irradiation treatment, then at 37° C., 50 minutes per minute Stir for 3 hours on rotation. After 3 hours, the sample was filtered with a 0.45 ⁇ m filter, and the drug concentration in the filtrate was measured by the HPLC method.
  • 100 mM citrate buffer (pH 4), 100 mM phosphate buffer (pH 7), and 100 mM carbonate buffer (pH 9) were used as the solvent. The results are shown in Table 1. It was confirmed that Compound I was poorly soluble in acidic and neutral solvents.
  • Test Example 2 Dissolution test of capsule containing solid dispersion powder A capsule of solid dispersion powder having a compound I: water-soluble polymer weight ratio of 1:9 was produced as follows. As shown in Table 2, the compound I and the water-soluble polymer were dissolved in an ethanol/acetone (1/1) mixed solution, the solvent was removed under reduced pressure at 40° C., and the obtained solid was tablet crusher KC. -HUK type (manufactured by KONISHI) was pulverized (solid dispersion). D-mannitol (ROQUETTE), hydrous silicon dioxide (Carplex 67, DSL Japan) and carmellose calcium (FMC BioPolymer) were mixed at a constant ratio with the obtained pulverized product to prepare a solid dispersion powder.
  • ROQUETTE hydrous silicon dioxide
  • FMC BioPolymer carmellose calcium
  • the produced solid dispersion powder was filled into gelatin No. 2 capsules (Qualicaps).
  • Table 2 shows the compositions of the solid dispersion powder and the capsule.
  • the water-soluble polymer as shown in Table 3, povidone (Kollidone 25, BASF Japan), methyl cellulose (SM-4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hypromellose (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl cellulose (HPC-).
  • SSL Nippon Soda
  • polyethylene glycol 6000 PEG6000, Wako Pure Chemical Industries
  • polyoxyethylene 160
  • polyoxypropylene Polyoxypropylene (30) glycol (Poloxamer 188, BASF) were used.
  • Dissolution test method With respect to the capsules obtained in Examples 1 to 4 and Reference Examples 1 to 2 and the suspension obtained in Comparative Example 1, the following dissolution test (dissolution test 1: Examples 1 to 4 and Reference Examples 1 to 2. Dissolution test 2: Comparative example 1) was performed. Dissolution test 1 The dissolution test was performed according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) using 900 ml of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Solution 2 at 37° C. and 50 rpm.
  • the elution test solution was sampled from the elution test apparatus at arbitrary time intervals, and the sampled test solution was diluted 2-fold with THF, and then the UV absorbance was measured with a spectrophotometer (DU7500 SPECTROPHOTOMETER, manufactured by BECKMAN). Only in the dissolution test of Example 4, the rotation speed was increased from 50 rpm to 100 rpm after 20 minutes and from 100 rpm to 200 rpm after 40 minutes. UV absorbance: 250nm Cell length: 1 cm Dissolution test 2 The dissolution test was performed according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (paddle method) using 900 ml of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method Solution 2 at 37° C.
  • optical fiber type dissolution monitor (DM-3100, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.) was attached to the dissolution tester, and the measurement was performed online.
  • UV absorbance 250nm
  • Optical path length 0.5 cm
  • Test Example 3 Oral Absorption Evaluation in Dogs The following oral absorption evaluation in dogs was performed on the capsules obtained in Examples 1, 2, and 4 and the suspension obtained in Comparative Example 1. Male beagle dogs were fasted for 24 hours in advance, and then 1 capsule of the sample was orally administered. Blood was collected from the forelimb vein before administration and after a certain time after administration, and the plasma drug concentration was measured using LC/MS/MS. The maximum plasma drug concentration (Cmax) and the maximum plasma drug concentration arrival time (Tmax) were measured. ) was determined, and the area under the plasma drug concentration-time curve (AUC) from administration to infinity was calculated by the trapezoidal method.
  • Cmax maximum plasma drug concentration
  • Tmax maximum plasma drug concentration arrival time
  • Test Example 4 Stability of solid dispersion immediately after production (method for producing solid dispersion)
  • a solid dispersion having a compound I: water-soluble polymer weight ratio of 1:9 was prepared as follows. After dissolving Compound I and the water-soluble polymer in ethanol at a constant ratio as shown in Table 5, the solvent was removed under reduced pressure at 40° C., and the obtained solid was mixed with a tablet crusher KC-HUK type (KONISHI). (Manufactured by the company) to produce a solid dispersion.
  • hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate As the water-soluble polymer, as shown in Table 6, hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate (AQOAT, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methyl cellulose (SM-4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hypromellose (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), povidone (Kollidone 25, BASF Japan), polyvinyl alcohol (PVA IV-88, Merck), polo vinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer (POVACOAT, Daido Kaiko), methacrylic acid copolymer (Eudragit L-SD, Evonik) Japan) was used.
  • AQOAT Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • SM-4 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • TC-5 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • povidone Kerdone 25, BASF Japan
  • the solid dispersions obtained in Examples 5 to 8 and Reference Examples 3 to 5 were subjected to powder X-ray diffraction measurement, and the presence or absence of a crystallization peak was used to confirm amorphization.
  • the powder X-ray diffraction pattern of Compound I showed a sharp diffraction peak as shown in FIG.
  • Powder X-ray diffraction measurement was performed on the solid dispersion powder produced as described above according to the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia. The measurement conditions are shown below. (apparatus) RINT Ultima manufactured by Rigaku (Method of operation) The sample was measured under the following conditions.
  • Test Example 5 Stability of Solid Dispersion after Stability Test
  • the solid dispersions obtained in Examples 5 to 8 and Reference Examples 3 to 5 were placed in a sealed glass bottle and stored under the following conditions. After storage with time, powder X-ray diffraction measurement was carried out under the conditions described above, and the stability of the preparation was evaluated by the presence or absence of a crystallization peak. Storage condition: 40°C, storage for 1 month
  • the solid dispersion containing the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate obtained in Example 5 the solid dispersion containing the methyl cellulose obtained in Example 6, the solid dispersion containing the hypromellose obtained in Example 7, and The solid dispersion containing povidone obtained in Example 8 showed a halo pattern in which no specific diffraction peak existed in powder X-ray diffraction. Therefore, the amorphous state was maintained even after storage at 40° C. for 1 month, showing the stability of the preparation.
  • Test Example 6 Influence of stability over time on content of water-soluble polymer (method for producing solid dispersion)
  • a solid dispersion having a compound I:water-soluble polymer weight ratio of 1:3 was produced according to the method for producing a solid dispersion of Examples 5 to 8 and Reference Examples 3 to 5 described above.
  • the solvent was removed under reduced pressure at 40° C., and the obtained solid was tablet crusher KC-HUK. It was pulverized with a mold (manufactured by KONISHI) to prepare a solid dispersion powder.
  • Table 9 shows the weight ratio of compound I: water-soluble polymer and the type of water-soluble polymer.
  • hydroxypropyl cellulose-SL (HPC-SL, manufactured by Nippon Soda), hypromellose (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methyl cellulose (SM-4, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methyl cellulose acetate sax Nate (AQOAT, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethylethyl cellulose (CMEC, FREUND), hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and povidone (Kollidone 25, BASF Japan) were used.
  • the solid dispersions obtained in Examples 9 to 21 were put into a sealed glass bottle and stored under the following conditions, and the samples after storage were subjected to powder X-ray diffraction measurement under the above conditions.
  • the stability of the preparation was evaluated by the presence or absence of a crystallization peak in powder X-ray diffraction measurement.
  • the storage conditions are storage at 40° C. for 1 to 3 months.
  • the water-soluble polymer is methylcellulose.
  • the solid dispersion in which is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, and the solid dispersion in which the water-soluble polymer is carboxymethylethylcellulose showed a halo pattern in which a specific diffraction peak does not exist, and thus maintains an amorphous state. The stability of the formulation was demonstrated.

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Abstract

（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩および水溶性高分子を含有する固体分散体の提供によって、当該化合物の水溶解度が増加し、経口投与における当該化合物の吸収性が増加する。

Description

難溶性薬物の固体分散体
　本発明は、難溶性薬物の溶出性、経口吸収性を高めるための固体分散体に関する。
　分子内に極性基を有する難溶性薬物を経口投与した場合、消化管内ｐＨ条件における低溶解性により経口吸収性が低下する場合がある。特に分子内に酸性基を有する化合物の多くは、ｐＨが低くなるほど溶解性が減少し難溶性となることから、経口投与した場合に胃内で製剤中から効率良く溶出されず、また一旦溶出したとしてもすぐに析出することもあり、経口吸収性の低さが問題となっている。このような化合物の一例として、（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩（以下、「化合物Ｉ」という場合がある。）がある（特許文献１～３）。
　難溶性薬物の経口吸収性を改善する方法として、種々の検討が行われている。例えば、難溶性薬物が分子内に酸性基を有する化合物である場合は、（１）難溶性薬物を塩にすることにより溶解性を改善した製剤（特許文献４）、および（２）ｐHが低いと、溶解性が低下する難溶性薬物であれば、アルカリ剤を配合して難溶性薬物の近傍をアルカリ環境にすることにより、溶解性を改善した製剤（特許文献５～７、非特許文献１）とすることが報告されている。
　特許文献４において、難溶性薬物を塩にすることにより、ｐＨ７の水への溶解性を改善しているが、経口投与後に胃の酸性ｐＨ条件で薬物の析出が起こり得ることが記載されている。
　特許文献５の製剤は、難溶性薬物を含有する造粒物にアルカリ剤を外部より添加して製造しており、また、非特許文献１の製剤は、難溶性薬物、アルカリ剤を含む混合物を直接打錠し、それぞれの製剤で薬物の溶出性を改善しているが、難溶性が特に高い薬物の製剤とするには、多量のアルカリ剤の配合が必要であり、製剤として適していない。
　また、特許文献６および７の製剤は、難溶性薬物、アルカリ剤および崩壊剤を一括して造粒しているため、崩壊時に造粒物自体が崩壊することにより、難溶性薬物の近傍よりアルカリ剤が分散して、難溶性薬物の溶解に適した環境が失われる可能性がある。
　難溶性薬物の経口吸収性を改善する方法の一つとして、固体分散体を形成する方法が知られている。固体分散体は、微細化した難溶性薬物を基剤に担持させて製造するため、難溶性薬物が固体分散体中において非晶質状態で存在する（非特許文献２）。固体分散体としては、特許文献８～１５に固体分散体が開示されている。しかし、特許文献８～１５に開示される固体分散体中の化合物と本出願の化合物Ｉとは、化学構造が大きく異なり、これらの文献において、化合物Ｉが固体分散体中において非晶質状態で存在することは開示されていない。
　以上より、化合物Ｉの溶解性を改善し、経口吸収性を改善する方法として、化合物Ｉの固体分散体の開発が期待されている。
国際公開２００５／０１４５６１号パンフレット 国際公開２００９／０１７０９８号パンフレット 国際公開２０１２／０４３７０９号パンフレット 国際公開２００６／１００２８１号パンフレット 国際公開２００９／０４８９４０号パンフレット 国際公開２００７／０６１４１５号パンフレット 日本国出願公開平３－２４０７２９号 日本国出願公開平７－１１８１５４号 国際公開９８／０１１２２号パンフレット 国際公開２００９／１２３１６９号パンフレット 日本国出願公表２０１２－５２２７９１号 日本国出願公表２０１２－５２７４９１号 日本国出願公開２０１４－５８５８４号 日本国出願公開２０１８－２０９８２号 国際公開２０１０／１０７０４０号パンフレット
「経口投与製剤の設計と評価」、１７８頁、（１９９５年） 薬剤学、６９巻、５号、３２９～３３５頁、（２００９年）
　本発明の目的は、難溶性薬物、特に化合物Ｉの溶解性が改善され、その結果、経口吸収性も改善された製剤、特に固体分散体を提供することにある。
　本発明者らは、化合物Ｉを含有する固体分散体が得られることを見出し、以下の発明（以下、「本発明製剤」という場合がある。）を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩、および水溶性高分子を含有する固体分散体、
（２）水溶性高分子がセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上である上記（１）記載の固体分散体、
（３）水溶性高分子がセルロース系高分子であり，当該セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される１以上である上記（２）記載の固体分散体、
（４）セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である上記（３）記載の固体分散体、
（５）セルロース系高分子がメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である上記（４）記載の固体分散体、
（６）水溶性高分子がビニル系高分子であり，当該ビニル系高分子がポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される１以上である上記（２）記載の固体分散体、
（７）ビニル系高分子がポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１以上である上記（６）記載の固体分散体、
（８）ビニル系高分子がポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルポリピロリドンである上記（７）記載の固体分散体、
（９）水溶性高分子がアクリル酸系高分子であり，当該アクリル酸系高分子がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される１以上である上記（２）記載の固体分散体、
（１０）水溶性高分子がポリエーテル系高分子であり，当該ポリエーテル系高分子がポリエチレングリコールおよび／またはプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体である上記（２）記載の固体分散体、
（１１）（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩、および水溶性高分子を含有し、当該化合物またはその製薬上許容される塩と水溶性高分子の重量比が、１：０．１～１：５０である上記（１）から（１０）のいずれかに記載の固体分散体、
（１２）前記化合物またはその製薬上許容される塩と水溶性高分子の重量比が、１：０．５～１：２５である上記（１１）記載の固体分散体、
（１３）前記化合物またはその製薬上許容される塩と水溶性高分子の重量比が、１：１～１：１０である上記（１２）記載の固体分散体、
（１４）上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固体分散体を含有する、散剤、顆粒剤および錠剤からなる群から選択されるいずれかの固形製剤、
（１５）日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）における溶出試験開始６０分後の（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩の溶出率が１％以上である上記（１）から（１４）のいずれかに記載の固体分散体または固形製剤、
（１６）（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸が非晶質状態である上記（１）から（１５）のいずれかに記載の固体分散体または固形製剤、
（１７）非晶質状態である（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸、
に関する。
　本発明製剤は、難溶性薬物、特に化合物Ｉについて、高い溶解性を示す固体分散体であるので、胃から小腸上部に到る広範囲において高い経口吸収性を示すことが期待される。
実施例１～４および参考例１～２で得られた化合物Ｉを含む固体分散体のカプセル剤の経時保存試験開始時および経時保存試験開始一定期間経過後の溶出挙動を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。 比較例１で得られた化合物Ｉ懸濁液の経時保存試験開始時および経時保存試験開始一定期間経過後の溶出挙動を示す。縦軸は溶出率（％）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。 実施例１、２および４で得られた固体分散体カプセル剤の経口投与による化合物Ｉの血漿中薬物濃度の変化を示す。縦軸は血漿中薬物濃度（ｎｇ／ｍＬ）、横軸は験開始後の時間（時間）を表す。 化合物Ｉ結晶の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 実施例５で得られた、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 実施例６で得られた、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 実施例７で得られた、化合物およびヒプロメロースを含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 実施例８で得られた、化合物Ｉおよびポビドンを含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 参考例３で得られた、化合物Ｉとポリビニルアルコールを含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 参考例４で得られた、化合物Ｉおよびポロビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。 参考例５で得られた、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマー Ｌ－ＳＤを含有する固体分散体末の粉末X線回折パターンを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）、横軸は２θ（度）を表す。
　本明細書における用語について説明する。
　「難溶性」とは、溶媒、特に水、緩衝液、または消化管内液に対する溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１００μｇ／ｍｌ以下、さらに好ましくは１０μｇ／ｍｌ以下特に好ましくは１μｇ／ｍｌ以下、最も好ましくは０．１μｇ／ｍｌ以下の状態を意味する。ｐＨ７以下のいずれかの溶媒に難溶性であるのが好ましく、ｐＨ４～７のいずれか
の溶媒に難溶性であるのがより好ましく、ｐＨ４および／またはｐＨ７の溶媒に難溶性であるのがさらに好ましい。但し、分子内に塩基性基を有する化合物の場合は、ｐＨ７以上のいずれかの溶媒に難溶性であるのが好ましく、ｐＨ７～９のいずれかの溶媒に難溶性であるのがより好ましく、ｐＨ７および／またはｐＨ９の溶媒に難溶性であるのがさらに好ましい。溶解度を測定するための溶媒は特に限定されないが、ｐＨ４の溶媒としては、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液などである。ｐＨ５の溶媒としては、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液などである。ｐＨ７の溶媒としては、例えば、水、リン酸緩衝液などである。ｐＨ９の溶媒としては、例えば、炭酸緩衝液などである。溶解度の測定温度は、いずれの場合も、好ましくは２０～４０℃であり、より好ましくは３７℃である。
　本発明製剤の難溶性薬物としては、国際公開２００５／０１４５６１号パンフレットおよび国際公開２００９／０１７０９８号パンフレット記載の下式、すなわち（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩（化合物Ｉ）が挙げられる。
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　また、化合物Ｉは、国際公開２０１５／０９３５８６号パンフレット記載の製造方法によって製造される。
　本発明製剤は、固体分散体であり、基本的に、薬物と高分子を含有する。固体分散体とは、薬物と高分子を混合した後、固化し、高分子中に非晶質の薬物を安定的に分子分散させたマトリックスのことをいう。詳しくは、固体分散体とは、薬物と水溶性高分子を一度共溶媒中で溶解・混合した後、固化し、高分子中に非晶質の薬物を安定的に分子分散させたマトリックスのことをいう。結晶性の難溶性薬物を固体分散体化することによって、薬物を非晶質化し、溶解度および溶解速度の改善を図る製剤技術である。
  本明細書において「非晶質」とは、実質的に非晶質状態であることをいう。例えば、組成物中に存在する化合物のうちの、８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上が非晶質形態にあることを意味する。また、結晶化度としては、例えば、約２０％以下の結晶化度、好ましくは約１０％以下の結晶化度、より好ましくは約５％以下の結晶化度、最も好ましくは約１％以下の結晶化度を有することを意味する。
　本明細書において「溶解性を改善する」とは、水、または緩衝液などへの化合物Ｉの溶解度が増加することを意味する。具体的には、例えば、固体分散体、または固体分散体を含有する医薬組成物を溶出試験で評価するとき、例えば、化合物Ｉを含有する固体分散体（あるいは、化合物Ｉの固体分散体中における化合物Ｉ）の溶解度が化合物Ｉ自体の溶解度の１．５倍以上、他の態様として２倍以上、さらに他の態様として５倍以上、更なる態様として１０倍以上であることと規定する。
　本明細書において「安定」とは、固体分散体が、経時安定性試験において、非晶質状態の化合物の結晶化を抑えられることを意味する。
　本発明の医薬組成物は、保存期間中の安定性を含め、高い品質の担保するため、非晶質状態であることが好ましい。
　本明細書中で用いる「非晶質状態」とは、規則的な三次元の結晶構造を持たない状態をいう。当該化合物または製剤が非晶質であるかどうかは、例えば、粉末Ｘ線回折、ラマン分光法、赤外スペクトル、示差走査熱量測定、固体ＮＭＲおよび電子顕微鏡などを含むいくつかの技術で測定することができる。
　本発明製剤の固体分散体で使用する高分子は、製剤学的に使用できるものであればよく、２種以上の混合物であっても良いが、固体分散体で使用する高分子として、具体的には水溶性高分子である。水溶性高分子としては、製剤学的に使用できるものであればよく、具体的にはセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子、ポリエーテル系高分子がある。好ましくは、セルロース系高分子、ビニル系高分子およびアクリル酸系高分子である。
　セルロース系高分子として、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。より好ましくは、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
　ビニル系高分子として、具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられる。好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドンである。
　アクリル酸系高分子として、具体的には、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
　ポリエーテル系高分子として、具体的には、ポリエチレングリコール、プロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体が挙げられる。
　本発明製剤の固体分散体を製造するために、化合物Ｉである、（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩と高分子の重量比は、１：０．０５～１：１００、好ましくは１：０．１～１：５０、より好ましくは１：０．５～１：２５、特に好ましくは１：１～１：１０である。
　以下、本発明の化合物Ｉと水溶性高分子物質とを含む固体分散体、並びに該固体分散体を含有してなる医薬組成物の製造方法について、詳述する。
　本発明の固体分散体は、通常、化合物Ｉと水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に溶解および／または懸濁した後、当該溶媒を留去し製造する。
　本発明に用いられる製薬学的に許容され得る溶媒としては、水溶性高分子物質の存在下に、化合物Ｉを、非晶質状態で維持し得る物質であれば特に制限されないが、具体的には、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒および水との混合溶媒が挙げられる。製薬学的に許容され得る溶媒は1種または2種以上適宜混合して使用することもできる。なかでもエタノールとアセトンとの混合溶媒が好適である。水の割合としては、製薬的に許容し得る溶媒量中、０重量％を超え５０重量％未満含有するのが好適である。比率としては例えば、エタノールとアセトンの比が９．９：０．１～０．１：９．９であり、他の態様として、９．５：０．５～５．０：５．０であり、更なる態様として、９．５：０．５～８．５：１．５である。または、エタノールとアセトンの比が例えば１０．０：０．０～０．１：９．９、他の態様として、１０．０：０．０～５．０：５．０であり、更なる態様として１０．０：０．０～６．０：４．０、更に他の態様として、９．５：０．５～８．５：１．５である。
　製薬学的に許容され得る溶媒の量としては、化合物Ｉが非晶質状態となり得るのに必要な量であれば特に制限されないが、当該化合物と水溶性高分子物質との重量に対し、１～１００倍量(ｗ/ｗ)であり、他の態様として５～２０倍量(ｗ/ｗ)である。
　本発明に用いられる製薬学的に許容され得る溶媒を留去する方法としては、化合物Ｉと水溶性高分子物質とが溶解および／または懸濁している液から溶媒を留去する方法であれば特に限定されないが、例えば噴霧乾燥法、減圧乾燥法、通風乾燥法等が挙げられ、他の態様として噴霧乾燥法が挙げられる。
　本発明の固体分散体の製造方法としては、化合物Ｉと水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁した後、溶媒を留去することにより固体分散体を製造するものである。
　製造方法自体は、公知の方法を採用することができる。例えば、化合物Ｉや水溶性高分子物質、あるいは添加剤の粉砕工程、混合工程、あるいは製薬学的に許容され得る溶媒への溶解・懸濁工程、噴霧・乾燥工程、減圧・乾燥工程、混合工程、篩過工程等が挙げられる。
　本発明の化合物Ｉと水溶性高分子物質とを含む固体分散体には、さらに製薬的に許容され得る添加剤を配合し、医薬組成物に製剤化される。製剤化される剤形としては、固形製剤、具体的には、日本薬局方記載の製剤総則中における、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤などが挙げられる。好ましくは、錠剤、顆粒剤またはカプセル剤であり、より好ましくは、錠剤である。
　医薬組成物に配合される添加剤としては、医薬的に許容され得るものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤等が使用される。
　賦形剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、２種以上の混合物であってもよい。具体的には、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤をいずれも使用することができる。より具体的には、水溶性賦形剤として、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトールなどが挙げられ、水不溶性賦形剤として、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。
　賦形剤の含有量は、本発明製剤に対し、好ましくは９～９９重量％、より好ましくは１５～９８重量％、さらに好ましくは３５～９７重量％、特に好ましくは５０～９５重量％、最も好ましくは５０～９０重量％である。
　崩壊剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、２種以上の混合物であってもよい。具体的には、セルロース誘導体、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デンプン誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、カンテン末などで挙げられる。好ましくは、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、またはデンプン誘導体である。セルロース誘導体としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルメロースカルシウムである。ポリビニルピロリドン誘導体としては、クロスポビドンなどが挙げられ、好ましくは、クロスポビドンである。デンプン誘導体としては、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ、好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウムである。
　崩壊剤の含有量は、本発明製剤に対し、０．２～３０重量％、好ましくは０．５～２０重量％、より好ましくは１～1０重量％である。
　結合剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、２種以上の混合物であってもよい。具体的には、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ、好ましくはセルロース誘導体および／またはポリビニルピロリドンである。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
　結合剤の含有量は、本発明製剤に対し、０．１～２０重量％、好ましくは０．２５～１５重量％、より好ましくは０．５～１０重量％である。
　滑沢剤としては、製剤学的に使用できるものであればよく、２種以上の混合物であってもよい。具体的には、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。
　滑沢剤の含有量は、本発明製剤に対し、０．１～１０重量％、好ましくは０．２５～５．０重量％、より好ましくは０．５～３．０重量％である。
　コーティング剤としては、製剤学的に使用できるものであればよい。具体的には、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。コーティングは公知の手段により行うことができる。
　上記コーティング剤は、１以上の着色剤を含有していてもよい。着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号などの食用色素、酸化チタン、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、リボフラビン、抹茶末などが挙げられる。好ましくは、酸化チタンおよび／または三二酸化鉄である。着色は、遮光効果も有する場合がある。ある種の難溶性薬物は、特定の波長領域、例えば３００～５００ｎｍでアルカリ剤（例：酸化マグネシウム）との反応によって分解する場合があるが、着色剤、好ましく三二酸化鉄を配合しておくことで、その分解が抑制される。
　その他の添加剤としては、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤などが使用される。
　本発明の固体分散体を含有する製剤、特に固形製剤としては、具体的には、顆粒剤、細粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤等であればよく、公知の手段に従い製造することができる。
　本発明の固体分散体を含有する顆粒剤の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、本発明の固体分散体、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法であり、好ましくは水や結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法や圧縮成形して水を使用しない乾式造粒法や溶融造粒法である。有効成分や添加剤等を混合する機械として、Ｖ型混合機やコンテナブレンダーを使用することができる。また、造粒する機械としては、湿式押出造粒機、流動層造粒機、撹拌造粒機、乾式破砕造粒機や溶融押出造粒機を使用することができる。
　本発明の固体分散体を含有する錠剤の製造方法は、特に制限されないが、具体的には、上記方法によって顆粒を製造し、さらに、この顆粒に対して、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤等を混合し、当該混合顆粒を打錠機で打錠し、または、本発明の固体分散体、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤等を混合し、当該混合物を打錠機で打錠する。有効成分や添加剤等を混合する機械として、Ｖ型混合機やコンテナブレンダーを使用することができる。また、打錠機としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を使用することができる。
　本発明の固体分散体を含有する顆粒剤や錠剤は、顆粒剤や錠剤を製造後、当該顆粒剤や錠剤を色素および高分子で被覆し、被覆層を形成することがある。顆粒剤に被覆層を形成する際、流動層造粒コーティング機、流動層転動コーティング機等を用いることができる。錠剤に被覆層を形成する際、パンコーティング機、通気式コーティング機等を用いることができる。光安定化物質および高分子によって製剤表面に被覆層を形成する際、光安定化物質および高分子を水やエタノール等の溶媒中に溶解または懸濁させ、コーティング液を調製する。コーティング機の中で、顆粒剤や錠剤を流動させながら、この顆粒剤や錠剤に当該コーティング液を噴霧、乾燥し、被覆層を形成する。
　錠剤の形状としては、どのような形状も採用することができ、具体的には、丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状の錠剤とすることができる。また、積層錠、有核錠などであってもよいが、好ましくは製造法が簡便な単層錠が好ましい。さらには、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けてもよい。
　粉末Ｘ線回折パターンの測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従って行う。
　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含む。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明製剤に用いられる。
　化合物Ｉまたはその製剤が非晶質であるかどうかは、粉末Ｘ線回折測定において特定の回折ピークが存在せず、ブロードな回折のプロファイル（ハローパターン）を示すことで確認することができる。当業者間では既知であるが、ここで「ハローパターンを示す」とは、「特定の粉末Ｘ線回折ピークが存在しない」とほぼ同義である。
　以下、本発明の固体分散体の好ましい態様を記載する。
　化合物Ｉである、（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩、および水溶性高分子を含有する固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびセルロース系高分子を含有する固体分散体、化合物Ｉおよびビニル系高分子を含有する固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸系高分子を含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリエーテル系高分子を含有する固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒプロメロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシエチルメチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシエチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびカルメロースナトリウムを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびカルメロースカルシウムを含有する固体分散体、化合物Ｉおよび酢酸フタル酸セルロースを含有する固体分散体である。好ましくは、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒプロメロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する固体分散体である。より好ましくは、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有する固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびポリビニルピロリドンを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルポリピロリドンを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコールを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびフマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物を含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを含有する固体分散体である。好ましくは、化合物Ｉおよびポリビニルピロリドンを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルポリピロリドンを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコールを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーを含有する固体分散体、より好ましくは、化合物Ｉおよびポリビニルピロリドンを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルポリピロリドンを含有する固体分散体である。
　別の態様としては、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLDを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSを含有する固体分散体、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーを含有する固体分散体、化合物Ｉおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーを含有する固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびポリエチレングリコールを含有する固体分散体、化合物Ｉおよびプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーを含有する固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびセルロース系高分子を含有し、化合物Ｉとセルロース系高分子の重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびビニル系高分子を含有し、化合物Ｉとビニル系高分子の重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸系高分子を含有し、化合物Ｉとアクリル酸系高分子の重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリエーテル系高分子を含有し、化合物Ｉとポリエーテル系高分子の重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体である。好ましくは、化合物Ｉおよびセルロース系高分子を含有し、化合物Ｉとセルロース系高分子の重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびビニル系高分子を含有し、化合物Ｉとビニル系高分子の重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸系高分子を含有し、化合物Ｉとアクリル酸系高分子の重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびポリエーテル系高分子を含有し、化合物Ｉとポリエーテル系高分子の重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体である。より好ましくは、化合物Ｉおよびセルロース系高分子を含有し、化合物Ｉとセルロース系高分子の重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびビニル系高分子を含有し、化合物Ｉとビニル系高分子の重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸系高分子を含有し、化合物Ｉとアクリル酸系高分子の重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリエーテル系高分子を含有し、化合物Ｉとポリエーテル系高分子の重量比が１：１～１：１０である固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルセルロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびヒプロメロースを含有し、化合物Ｉとヒプロメロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有し、化合物Ｉとメチルセルロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有し、化合物Ｉとカルボキシメチルエチルセルロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシエチルメチルセルロースを含有し、化合物Ｉとヒドロキシエチルメチルセルロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシエチルセルロースを含有し、化合物Ｉとヒドロキシエチルセルロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびカルメロースナトリウムを含有し、化合物Ｉとカルメロースナトリウムの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびカルメロースカルシウムを含有し、化合物Ｉとカルメロースカルシウムの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよび酢酸フタル酸セルロースを含有し、化合物Ｉと酢酸フタル酸セルロースの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体である。好ましくは、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルセルロースの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびヒプロメロースを含有し、化合物Ｉとヒプロメロースの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有し、化合物Ｉとメチルセルロースの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有し、化合物Ｉとカルボキシメチルエチルセルロースの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体である。より好ましくは、化合物Ｉおよびメチルセルロースを含有し、化合物Ｉとメチルセルロースの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびカルボキシメチルエチルセルロースを含有し、化合物Ｉとカルボキシメチルエチルセルロースの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含有し、化合物Ｉとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量比が１：１～１：１０である固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびポリビニルピロリドンを含有し、化合物Ｉとポリビニルピロリドンの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルポリピロリドンを含有し、化合物Ｉとポリビニルポリピロリドンの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコールを含有し、化合物Ｉとポリビニルポリピロリドンの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーを含有し、化合物Ｉとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーを含有し、化合物Ｉとポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを含有し、化合物Ｉとポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびフマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物を含有し、化合物Ｉとフマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物の重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを含有し、化合物Ｉとポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体である。好ましくは、化合物Ｉおよびポリビニルピロリドンを含有し、化合物Ｉとポリビニルピロリドンの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルポリピロリドンを含有し、化合物Ｉとポリビニルポリピロリドンの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコールを含有し、化合物Ｉとポリビニルポリピロリドンの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーを含有し、化合物Ｉとポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマーの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体である。より好ましくは、化合物Ｉおよびポリビニルピロリドンを含有し、化合物Ｉとポリビニルピロリドンの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびポリビニルポリピロリドンを含有し、化合物Ｉとポリビニルポリピロリドンの重量比が１：１～１：１０である固体分散体である。
　別の態様としては、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEを含有し、化合物ＩとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLを含有し、化合物Ｉとメタアクリル酸コポリマーLの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLDを含有し、化合物Ｉとメタアクリル酸コポリマーLDの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSを含有し、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSを含有し、化合物ＩとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーを含有し、化合物Ｉとアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーを含有し、化合物Ｉとアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーを含有し、化合物Ｉと２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体である。好ましくは、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEを含有し、化合物ＩとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLを含有し、化合物Ｉとメタアクリル酸コポリマーLの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLDを含有し、化合物Ｉとメタアクリル酸コポリマーLDの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSを含有し、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSを含有し、化合物ＩとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーを含有し、化合物Ｉとアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーを含有し、化合物Ｉとアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーを含有し、化合物Ｉと２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体である。より好ましくは、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEを含有し、化合物ＩとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLを含有し、化合物Ｉとメタアクリル酸コポリマーLの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーLDを含有し、化合物Ｉとメタアクリル酸コポリマーLDの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSを含有し、化合物Ｉおよびメタアクリル酸コポリマーSの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物ＩおよびアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSを含有し、化合物ＩとアミノアルキルメタアクリレートコポリマーRSの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーを含有し、化合物Ｉとアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマーの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーを含有し、化合物Ｉとアンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーを含有し、化合物Ｉと２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーの重量比が１：１～１：１０である固体分散体である。
　別の態様としては、化合物Ｉおよびポリエチレングリコールを含有し、化合物Ｉとポリエチレングリコールの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体、化合物Ｉおよびプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーを含有し、化合物Ｉとプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーの重量比が１：０．１～１：５０である固体分散体である。好ましくは、化合物Ｉおよびポリエチレングリコールを含有し、化合物Ｉとポリエチレングリコールの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体、化合物Ｉおよびプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーを含有し、化合物Ｉとプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーの重量比が１：０．５～１：２５である固体分散体である。より好ましくは、化合物Ｉおよびポリエチレングリコールを含有し、化合物Ｉとポリエチレングリコールの重量比が１：１～１：１０である固体分散体、化合物Ｉおよびプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーを含有し、化合物Ｉとプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロックコポリマーの重量比が１：１～１：１０である固体分散体である。
　以下に、製造例、実施例および比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物Ｉは、国際公開２０１５／０９３５８６号パンフレット（当該パンフレット中では、化合物Ｉは、「化合物（ＸＩ’）」と記載）記載の方法によって製造される。
試験例１　化合物Ｉの溶解度評価
　第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、化合物Ｉに以下溶媒を添加し、超音波照射処理を行った後、３７℃、毎分５０回転で３時間撹拌した。３時間後、検体を０．４５μｍフィルターでろ過し、ろ液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法により測定した。なお、溶媒としては１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４）、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７）、および１００ｍＭ炭酸緩衝液（ｐＨ９）を用いた。
　結果を表１に示す。化合物Ｉが酸性および中性の溶媒に難溶であることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試験例２　固体分散体末を含有したカプセルの溶出試験
　化合物Ｉ：水溶性高分子重量比が１：９である固体分散体末のカプセルを次のように製造した。
　表２に示した通り、化合物Ｉ及び水溶性高分子をエタノール/アセトン（1/1）混合液に溶解した後、４０℃減圧下で溶媒を除去し、得られた固形物を錠剤粉砕機ＫＣ－ＨＵＫ型（ＫＯＮＩＳＨＩ社製）で粉砕した（固体分散体）。得られた粉砕物にD-マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）、含水二酸化ケイ素（カープレックス６７、ＤＳＬジャパン）およびカルメロースカルシウム（FMC ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ）を一定の割合で混合し、固体分散体末を製造した。製造した固体分散末をゼラチン２号カプセル（クオリカプス）に充填した。表２に固体分散体末およびカプセル剤の組成を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　水溶性高分子としては、表３に示す通り、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ２５、ＢＡＳＦ ジャパン）、メチルセルロース（ＳＭ－４、信越化学工業）、ヒプロメロース（ＴＣ－５、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳL、日本曹達）、ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００、和光純薬）およびポリオキシエチレン (160)ポリオキシプロピレン (30)グリコール（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ＢＡＳＦ）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（比較例１　懸濁液の調製）
　化合物Ｉ　５ｍｇおよびヒドロキシプロピルセルロース　２５ｍｇを混合し、１０ｍｌの水に懸濁することにより懸濁液を得た。
（溶出試験法）
　実施例１～４および参考例１～２で得られたカプセル剤、および比較例１で得られた懸濁液について、以下の溶出試験（溶出試験１：実施例１～４および参考例１～２、溶出試験２：比較例１）を行った。

溶出試験１
　溶出試験は、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、日本薬局方
崩壊試験法第２液９００ｍｌを用いて、３７℃で毎分５０回転の条件により行った。任意の時間ごとに溶出試験装置より溶出試験液をサンプリングし、サンプリングした試験液をＴＨＦで２倍に希釈後、分光光度計（ＤＵ７５００ ＳＰＥＣＴＲＯＰＨＯＴＯＭＥＴＥＲ、ＢＥＣＫＭＡＮ社製）にてＵＶ吸光度を測定した。
なお、実施例４の溶出試験のみ、２０分後に毎分５０回転から毎分１００回転へ、４０分後に毎分１００回転から毎分２００回転へ回転数を上げた。
　ＵＶ吸光度：２５０ｎｍ
　セル長：１ｃｍ

溶出試験２
　溶出試験は、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、日本薬局方崩壊試験法第２液９００ｍｌを用いて、３７℃で毎分５０回転の条件により行った。溶出試験装置にＯｐｔｉｃａｌ Ｆｉｂｅｒ式溶出モニター（ＤＭ－３１００、大塚電子社製）を装着し、オンラインで測定した。
　ＵＶ吸光度：２５０ｎｍ
　光路長：０．５ｃｍ
（溶出試験の結果）
　実施例１～４および参考例１～２で得られたカプセル剤の溶出試験の結果を図１に、比較例１で得られた懸濁液の溶出試験の結果を図２に示す。前記溶出試験開始６０分後の溶出率が、いずれの固体分散体のカプセル剤においても、比較例１の懸濁液と比較して、非常に高い溶出率を示した。この結果から、化合物Ｉは難溶性であるが、本発明の固体分散体にすることにより溶解性が改善できることが確認された。
試験例３　イヌにおける経口吸収性評価
　実施例１、２、４で得られたカプセル剤、および比較例１で得られた懸濁液について、以下のイヌにおける経口吸収性評価を行った。
　雄ビーグル犬を予め２４時間絶食させた後、検体１カプセルを経口投与した。投与前および投与後一定時間後に、前肢静脈より採血を行い、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定し、最大血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、最高血漿中薬物濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を求め、台形法により投与時から無限大までの血漿中薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
（イヌにおける経口吸収性評価の結果）
　化合物Ｉを３ｍｇ含む実施例１、２および４の血漿中薬物濃度変化についての結果を図３に示す。実施例１、２ならびに４で得られたカプセル剤、および比較例１で得られた懸濁液のＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣinf値についての結果を表４に示す。その結果、実施例１、２および４で得られた固体分散体末を含有するカプセル剤は、比較例１の懸濁液と比べ大幅に吸収が改善した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

試験例４　製造直後における固体分散体の安定性
（固体分散体の製造法）
　化合物Ｉ：水溶性高分子の重量比が１：９である固体分散体を次のように製造した。
　表５に示した通り一定の割合で、化合物Ｉおよび水溶性高分子をエタノールに溶解した後、４０℃減圧下で溶媒を除去し、得られた固形物を錠剤粉砕機ＫＣ－ＨＵＫ型（ＫＯＮＩＳＨＩ社製）で粉砕し、固体分散体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006


　水溶性高分子としては、表６に示す通り、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ、信越化学工業）、メチルセルロース（ＳＭ－４、信越化学工業）、ヒプロメロース（ＴＣ－５、信越化学工業）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ２５、ＢＡＳＦ ジャパン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ ＩＶ－８８、Ｍｅｒｃｋ）、ポロビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（POVACOAT、大同化工）、メタアクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－ＳＤ、エボニックジャパン）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007

　実施例５～８、参考例３～５で得られた固体分散体について、粉末Ｘ線回折測定を行い、結晶化ピークの有無によって非晶質化の確認を実施した。なお、化合物Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、図４で示す通り、シャープな回折ピークを示した。
　上記のように製造した固体分散体末について、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、粉末Ｘ線回折測定を実施した。測定条件を以下に示す。
（装置）
リガク社製ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３０ｍＡ
管電圧：４０ｋＶ
Ｘ線の入射角（２θ）：４°～３５°
サンプリング幅：０．０２°
スキャンスピード：５°/min
発散スリット：１/２°
発散縦スリット： ５ ｍｍ
散乱スリット： ０．７３ ｍｍ
受光スリット： ０．３ ｍｍ
モノクロ受光スリット： ０．８ ｍｍ
（結果）
　実施例５～８、参考例３～５の固体分散体の粉末Ｘ線回折測定の結果を表７および図５～１１に示す。いずれの固体分散体末も、製造直後は、粉末Ｘ線回折において特定の回折ピークが存在しないハローパターンを示し、製剤中での化合物Ｉは非晶質状態であることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

試験例５　経時安定性試験後における固体分散体の安定性
　実施例５～８、参考例３～５で得られた固体分散体を密封ガラスビン中に入れ、以下の条件で保存した。経時保存後、上記記載の条件で、粉末Ｘ線回折測定を行い、結晶化ピークの有無によって、製剤の安定性を評価した。
　保管条件：４０℃、１ヶ月間保存
（固体分散体の経時安定性試験の結果）
　実施例５～８、参考例３～５で得られた固体分散体末の経時保存後の安定性に関して、粉末Ｘ線回折測定の結果を表８および図５～１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009


　参考例３で得られたポリビニルアルコールを含む固体分散体、参考例４で得られたポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体を含む固体分散体、および参考例５で得られたメタアクリル酸コポリマー Ｌ－ＳＤを含む固体分散体については、経時保存後において、粉末Ｘ線回折にて回折ピークが確認された。
　一方、実施例５で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む固体分散体、実施例６で得られたメチルセルロースを含む固体分散体、実施例７で得られたヒプロメロースを含む固体分散体、および実施例８で得られたポビドンを含む固体分散体については、粉末Ｘ線回折おいて、特定の回折ピークが存在しないハローパターンを示した。従って、４０℃、１ヶ月間保存においても非晶質状態を維持しており、製剤安定性が示された。
試験例６　水溶性高分子の含量における経時安定性の影響
（固体分散体の製造方法）
　上記の実施例５～８、参考例３～５の固体分散体の製造法に倣い、化合物Ｉ：水溶性高分子の重量比が１：３である固体分散体を製造した。一定の割合で、化合物Ｉ及び水溶性高分子をエタノール／アセトン（１／１）混合液に溶解した後、４０℃減圧下で溶媒を除去し、得られた固形物を錠剤粉砕機ＫＣ－ＨＵＫ型（ＫＯＮＩＳＨＩ社製）で粉砕し、固体分散体末を調製した。
　化合物Ｉ：水溶性高分子の重量比および水溶性高分子の種類を表９に示した。水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース-ＳＬ（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達製）、ヒプロメロース（ＴＣ－５、信越化学工業））、メチルセルロース（ＳＭ－４、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ、信越化学工業）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、ＦＲＥＵＮＤ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、信越化学工業）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ２５、ＢＡＳＦジャパン）を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010

　実施例９～２１で得られた固体分散体を密封ガラスビン中に入れて、以下の条件で保存し、保管後のサンプルについて上記条件で粉末Ｘ線回折測定を行った。粉末Ｘ線回折測定の結晶化ピークの有無によって、製剤の安定性を評価した。保管条件は、４０℃、１～３ヶ月間保存である。
（製剤の安定性試験の結果）
　実施例９～２１で得られた固体分散体の保管安定性に関して、粉末Ｘ線回折測定の結果を表１０に示す。なお、特定の回折ピークが存在しないハローパターンを確認した場合「〇」、回折ピークを確認した場合「×」とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011


　その結果、化合物Ｉ：水溶性高分子重量比が１：３である固体分散体においては、いずれの固体分散体も特定の回折ピークが存在しないハローパターンが確認された。したがって、４０℃、１～３ヶ月間保存において、非晶質状態を維持しており、製剤安定性が示された。
　なお、化合物Ｉ：水溶性高分子の重量比が１：２である固体分散体を４０℃、１～３ヶ月間保存した場合、水溶性高分子がメチルセルロースである固体分散体、水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである固体分散体、および水溶性高分子がカルボキシメチルエチルセルロースである固体分散体は、特定の回折ピークが存在しないハローパターンを示したことから、非晶質状態を維持しており、製剤の安定性が示された。

　（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩（化合物Ｉ）および水溶性高分子を含有する固体分散体とすることによって、化合物Ｉの水溶解度が増加した。また、この固体分散体を経口投与することによって、化合物Ｉの吸収性が増加した。

Claims (17)

  1. （２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩、および水溶性高分子を含有する固体分散体。
  2. 水溶性高分子がセルロース系高分子、ビニル系高分子、アクリル酸系高分子およびポリエーテル系高分子からなる群から選択される１以上である請求項１記載の固体分散体。
  3. 水溶性高分子がセルロース系高分子であり，当該セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される１以上である請求項２記載の固体分散体。
  4. セルロース系高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である請求項３記載の固体分散体。
  5. セルロース系高分子がメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートからなる群から選択される１以上である請求項４記載の固体分散体。
  6. 水溶性高分子がビニル系高分子であり，当該ビニル系高分子がポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、フマル酸・ステアリル酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物およびポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートからなる群から選択される１以上である請求項２記載の固体分散体。
  7. ビニル系高分子がポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１以上である請求項６記載の固体分散体。
  8. ビニル系高分子がポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルポリピロリドンである請求項７記載の固体分散体。
  9. 水溶性高分子がアクリル酸系高分子であり，当該アクリル酸系高分子がアミノアルキルメタアクリレートコポリマーE、メタアクリル酸コポリマーL、メタアクリル酸コポリマーLD、メタアクリル酸コポリマーS、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アンモニアアルキルメタクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマーおよび２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマーからなる群から選択される１以上である請求項２記載の固体分散体。
  10. 水溶性高分子がポリエーテル系高分子であり，当該ポリエーテル系高分子がポリエチレングリコールおよび／またはプロピレンオキサイド・エチレンオキサイドブロック共重合体である請求項２記載の固体分散体。
  11. （２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩、および水溶性高分子を含有し、当該化合物またはその製薬上許容される塩と水溶性高分子の重量比が、１：０．１～１：５０である請求項１～１０のいずれかに記載の固体分散体。
  12. 前記化合物またはその製薬上許容される塩と水溶性高分子の重量比が、１：０．５～１：２５である請求項１１記載の固体分散体。
  13. 前記化合物またはその製薬上許容される塩と水溶性高分子の重量比が、１：１～１：１０である請求項１２記載の固体分散体。
  14. 請求項１～１３のいずれかに記載の固体分散体を含有する、散剤、顆粒剤および錠剤からなる群から選択されるいずれかの固形製剤。
  15. 日本薬局方に規定された溶出試験法（パドル法）における溶出試験開始６０分後の（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩の溶出率が１％以上である請求項１～１４のいずれかに記載の固体分散体または固形製剤。
  16. （２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸が非晶質状態である請求項１～１５のいずれかに記載の固体分散体または固形製剤。
  17. 非晶質状態である（２Ｅ）－３－｛２，６－ジクロロ－４－［（４－｛３－［（１Ｓ）－１－（ヘキシルオキシ）エチル］－２－メトキシフェニル｝－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］フェニル｝－２－メチル－２－プロペン酸またはその製薬上許容される塩。
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