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WO2020175134A1 - Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬 - Google Patents

Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬 Download PDF

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WO2020175134A1
WO2020175134A1 PCT/JP2020/005283 JP2020005283W WO2020175134A1 WO 2020175134 A1 WO2020175134 A1 WO 2020175134A1 JP 2020005283 W JP2020005283 W JP 2020005283W WO 2020175134 A1 WO2020175134 A1 WO 2020175134A1
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WO
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group
nmr
substituted
mhz
administration
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2020/005283
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
崇 栗原
一朗 高▲崎▼
尚樹 豊岡
浩明 合田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kagoshima University NUC
Original Assignee
Kagoshima University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kagoshima University NUC filed Critical Kagoshima University NUC
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Priority to US17/430,557 priority patent/US20220184081A1/en
Priority to EP20762697.9A priority patent/EP3932490B1/en
Publication of WO2020175134A1 publication Critical patent/WO2020175134A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to JP2024029902A priority patent/JP7716131B2/ja
Priority to JP2025068118A priority patent/JP2025108626A/ja
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to an antipruritic drug using a (31 receptor antagonist).
  • Pruritus is one of the skin sensations that we experience on a daily basis.
  • the number of patients with allergic diseases has increased in recent years and the aging of the population has been remarkable in developed countries, itching and kidney disease associated with dry skin It is expected that various pruritus diseases such as pruritus associated with systemic diseases such as liver disease and liver disease will increase.
  • the first treatment for pruritus is an antihistamine, it does not work for pruritus associated with skin diseases such as atopic dermatitis and psoriasis, and systemic diseases such as kidney disease and liver disease.
  • skin diseases such as atopic dermatitis and psoriasis
  • systemic diseases such as kidney disease and liver disease.
  • topical steroids and topical tacrolimus are used for pruritus associated with atopic dermatitis.
  • topical steroids and topical tacrolimus are used for topical steroids, skin streak and atrophy, increased skin infections due to local immunocompetence, and topical tacrolimus are used. It causes a local burning sensation, and it is said that about 30% of patients do not have sufficient effect.
  • short-term oral administration of steroids and cyclosporine is unavoidable, but there are fears of serious adverse effects and they cannot be used for a long period of time.
  • opioid receptor agonist nalfurafin has been used since 2009, and high response rate (70% in patients). However, if about 30% of the patients do not have a sufficient effect, To be done.
  • PACA P Pulitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide
  • PACA P is a neuropeptide whose structure was determined and isolated from the hypothalamus of sheep using the rat pituitary adenylate cyclase activity as an index in 189, and spinal cord PAC 1
  • mechanical hyperalgesia mechanical aUodynia: mechanical allodynia: a phenomenon in which a person feels pain even when touched
  • receptor non-patent document 1
  • Patent Document 1 describes that PACAP has a sweat secretagogue action and is useful as a preventive or therapeutic drug for dry skin.
  • Non-Patent Document 3 compounds PA _ 8 and PA _ 9 extracted from an existing compound database in which more than 4 million items have been registered are shown in their structure together with their PAC 1 receptor antagonistic and analgesic effects. However, it has not been examined for antipruritic use.
  • the compound PA-8 has the following formula (A): ⁇ 2020/175134 3 (:171? 2020/005283
  • Compound _9 is a compound represented by the following formula (Mi):
  • the above compounds are common in that they have a nitrogen-containing heterocyclic structure containing two or more nitrogen atoms and a lactam structure.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 201 6-1 69205
  • Non-Patent Document 1 Yokai et aL Mol. Pain 2016. 12, 1-13.
  • Non-Patent Document 2 Mabuchi et al., J Neurosci 2004, 24, 7283-7291.
  • Non-patent document 3 Takasaki et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018, 365, 1-8.
  • Non-patent document 4 Shi, D. Q. et aL Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1 334
  • Non-Patent Document 5 Tu, S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3 581
  • An object of the present invention is to provide a new antipruritic drug having a mechanism of action different from that of conventional antipruritic drugs.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • 8 1 is a hydrogen atom, 0 2 - 6 - alkenyloxy group, a halogen atom, 01 _ 6 - haloalkyl group, A alkoxy group or a substituted or unsubstituted phenyl group; 2 is a hydrogen atom, 0 1 -6 -alkyl group, 0 1 -6 -alkoxy group, 0 2 _ 6 -alkenyloxy group, halogen atom, 01 _ 6 _haloalkyl group, 0! _ 6 -haloalkoxy group, or A substituted or unsubstituted phenyl group.
  • I an indazolyl group substituted with a halogen atom, a substituted or unsubstituted phenyl group, a pyrazolyl group, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
  • the antipruritic drug according to the above (3) which is a group.
  • the antipruritic drug of the present invention comprises a 0 1 receptor antagonist as an active ingredient, and has an action mechanism different from that of the current antipruritic drug, such as an antihistamine drug, steroid, and immunosuppressant drug, It can avoid the adverse effects seen with drugs and immunosuppressants.
  • the antipruritic drug of the present invention has application points both in the peripheral (intradermal) and central (dorsal horn of the spinal cord), it is highly effective and may reduce the need for multidrug combination. Therefore, it is possible to avoid the appearance of unexpected adverse effects associated with the combination of multiple drugs.
  • the antipruritic drug of the present invention can be expected to improve the quality of life ( ⁇ !_) of the elderly who have itching associated with dry skin.
  • Fig. 1 shows the evaluation results of a behavioral experiment using serotonin (5-1 to 1)-induced pruritus model mice.
  • Figure 2 shows the outline of the procedure of the behavioral experiment using dry skin pruritus model mice.
  • FIG. 3 shows the evaluation results of a behavioral experiment using a dry skin pruritus model mouse.
  • Fig. 6 shows that intradermal administration of 808 causes pruritus behaviour.
  • Fig. 7 shows that pruritus behavior induced by intradermal administration is suppressed by simultaneous intradermal administration of PA 8 or subcutaneous pre-administration of opioid receptor antagonist naltrexone (1 ⁇ 1). Indicates.
  • Fig. 8 shows that pruritus behavior induced by intradermal administration of 808 is suppressed in a dose-dependent manner by simultaneous intradermal administration of 8_8 or compound 20.
  • Fig. 9 shows that pruritus behavior induced by intradermal administration of 808 is suppressed in a dose-dependent manner by simultaneous intradermal administration of 8 _ 9 or compound 3 ⁇ 1.
  • Fig. 10 shows that pruritus behavior induced by intradermal administration of chloroquine ( ⁇ 11 ⁇ ⁇ " ⁇ 9 li ⁇ 1 ⁇ 6) was suppressed by intrathecal pretreatment of 8_8 or 8_9. However, it is not suppressed by simultaneous intradermal administration.
  • Fig. 11 shows the pruritus behavior induced by intradermal administration. It is shown that it is suppressed by intrathecal preadministration of 9, but not by simultaneous intradermal administration.
  • Fig. 12 shows the outline of the procedure of the behavioral experiment using the atopic dermatitis model mouse.
  • Fig. 13 shows the results of evaluating the squeezing time of each group in a behavioral experiment using atopic dermatitis model mice.
  • Fig. 14 shows the results of evaluating the squeezing time of each group in a behavioral experiment using psoriasis model mice.
  • ⁇ 1 _ 6 -alkyl group represented by are methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, 360-butyl group (1-methylpropyl group), ⁇ “ -Butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, cyclohexyl group ⁇ 2020/175134 8 ⁇ (:171? 2020 /005283
  • Examples include chloropropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
  • the alkoxy group for example, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, 3 6 0 butoxy group, ⁇ "1 - in represented by ⁇ 3 Bok 6: - butoxy , A pentyloxy group, an isopentyloxy group, a hexyloxy group, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • halogen atom represented by examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Is for example, a trifluoromethyl group.
  • Bok 6 - is a haloalkoxy group include for example, trifluoromethanesulfonate butoxy group.
  • acyloxy group such as toluoyl group
  • acyloxy group eg formyloxy group, acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, etc.
  • ⁇ 3 1 _ 6 Aliphatic acyloxy group Group; benzoyloxy group, aroyloxy group such as toluoyloxy group), hydroxyl group, carboxyl group, acetamide group, carbamoyl group, cyano group, nitro group and the like, and may be substituted with one or more substituents.
  • the indazolyl group substituted with a halogen atom represented by the formula (II) above is at least one halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom (preferably chlorine atom).
  • a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom (preferably chlorine atom).
  • Examples of the aralkyl group represented by the above formula (II) include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the phenyl group and the aralkyl group are represented by ⁇ ! _ 6 -alkyl group (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isoptyl group, 360 ° —Butyl group (1-methylpropyl group), 1 ⁇ “-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group), ⁇ 1 _ 6 -alkoxy group (eg methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, 3600-butoxy group, I 6 ⁇ I-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, Group, hexyloxy group, cyclo
  • a halogen atom fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C _ 6 -! Haloalkyl group C -! 6 - haloalkoxy group, a substituted or unsubstituted phenyl group, an acyl group (e.g. formyl, acetyl group, propanoyl group, butanoyl group, pentanoyl group, to Kisanoiru Ci _ 6 _ aliphatic acyl group such group; a benzoyl group, an aroyl group such as toluoyl group), an acyloxy group (e.g.
  • Horumiruoki shea group an acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyl group, pentamethylene Noiruokishi group, Ci _ 6 _ aliphatic acyloxy group such hexanoyloxy groups; benzoyloxy group, aroyloxy groups such as toluoyl group), a hydroxyl group, a carboxyl group, Asetoami de group, carbamoyl It may be substituted with one or more substituents selected from a group, a cyano group, a nitro group and the like.
  • the salt of the compound represented by the above formula (I) or (II) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Inorganic acid such as nitric acid, pyrosulfuric acid and metaphosphoric acid, or citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid, sulfonic acid (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid) Examples thereof include salts with organic acids.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, Inorganic acid such as nitric acid, pyrosulfuric acid and metaphosphoric acid, or citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid,
  • Examples of the solvate of the compound represented by the above formula () or (II) or a salt thereof include a hydrate.
  • the compound represented by the above formula () is, for example, Shi, D. ⁇ . et al. J. Hetero cyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334, or Tu, S. et al. Bioorg. Med. According to the method described in Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581, it can be manufactured as follows.
  • the compound represented by the formula (II) can be produced, for example, according to the method described in Japanese Patent Publication No. 2000-065-105096 as follows.
  • the corresponding amine compound and itaconic acid are reacted to convert it to aralactam carboxylic acid, and then reacted with histamine in the presence of a condensing agent (for example, carposimide) to give the target compound (II ) Can be manufactured.
  • a condensing agent for example, carposimide
  • Examples of the elution solvent of-in include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the above compound can be formulated as an antipruritic agent in combination with a conventional formulation carrier.
  • the dosage form is not particularly limited and may be appropriately selected and used as necessary.Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained release preparations, solutions, suspensions, emulsions, syrups Agents, oral agents such as elixirs, parenteral agents such as injections and suppositories.
  • the oral preparation is produced by a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, inorganic salts and the like.
  • a binder a disintegrating agent, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance and the like can be appropriately added.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and macrogol. Can be mentioned.
  • disintegrator examples include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, and polysorbate 80.
  • lubricant examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
  • Examples of the fluidity promoter include light anhydrous silicic acid, dried aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
  • An injection is manufactured according to a conventional method, and is generally used as a diluent in distilled water for injection, ⁇ 2020/175 134 13 ⁇ (:171? 2020/005283
  • the injectable solution may be filled in vial or the like and then frozen, the water content may be removed by a usual freeze-drying technique, and the solution may be re-prepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • the ratio of the compound of the formula (I) or (II) in the injectable solution can be varied from 5 to 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenteral preparations include suppositories for rectal administration, external preparations for topical administration (eg, eye drops, ointments, pasta preparations) and the like, which are manufactured by a conventional method. ..
  • the formulated antipruritic drug varies depending on the dosage form, administration route, etc., but can be administered, for example, 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • Intravenous injection intravenous drip infusion, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal administration, intrathecal (intrathecal) administration is suitable.
  • the antipruritic agent of the present invention is applied to dry skin, dry skin diseases such as xeroderma, contact dermatitis, allergic dermatitis such as atopic dermatitis, psoriasis, insect bites, grass rash, athlete's foot, snails. It can be used to treat and/or prevent pruritus associated with.
  • N [2—(1 H— imi dazo L—4—y Qethy L]—1—(4—ch Loro—1 H— i ndazo L—3—yl)-5- ⁇ x ⁇ -3 -py rro l id i necarboxamide (3a)
  • Carboxylic acid 2 ⁇ (1.0 69) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (Mix ⁇ ) (1.269), 4-Dimethylaminopyridine (mouth 1 ⁇ /18) ( ⁇ .169) and histamine ( 1.269) was sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 hours.
  • N [2—(1 H— imi dazo L-4-yl)ethy L]—1—(4—f luoropheny l)-5- ⁇ x ⁇ -3-pyrro l id i nec arboxamide (3h )
  • N [2— (1 H— imi dazo L— 4— y Qethy l]-1-[(2-hydroxypheny l) me thy l]-5- ⁇ x ⁇ -3-pyr ro l id i necarboxamide (3p)
  • N [2— (1 H— imi dazo L— 4— y Qethy l]-1-[(3-hydroxypheny l) me thy l]-5- ⁇ x ⁇ -3-pyr ro l id i necarboxamide (3q)
  • HT 50 nm ⁇ I, 10 yu, L
  • Reactions such as scorching, licking, or squeezing the injection site were used as pruritus.
  • the behavior time was measured every 5 minutes.
  • PA-8 (0.
  • P A CA P 6-38 P 6-38: 100 p m O I
  • S L N shows the effect when physiological saline was administered instead of 5 _ H T.
  • a C S F is an abbreviation for Artificial Cerebrospinal Fluid (art i f i cia I cerebrospinal fluid), which is a solvent for P 6-38 and PA -8.
  • mice Five-week-old SCR mice (40 mice) were individually caged and acclimated for 1 week.
  • the rostral dorsal part was shaved 3 days before the test (treatment method A). 8 shaved 40 mice each, PA-8, 3 mg/kg oral (p. ⁇ ) administration group, 10 mg/kg oral (p. ⁇ ) administration group, 30 mg/kg oral ( p. ⁇ .)
  • the administration group, the comparison group, and the control group were divided into 5 groups.
  • mice that had been shaved were anesthetized with ether, and a 2X2 cm cot was immersed in a mixture of acetone (A) :diethyl ether (E) (1:1) on the rostral back. Tons of water for 15 seconds, and then cotton for which ion-exchanged water (W) was soaked for 30 seconds.
  • AEW treatment a series of treatments is abbreviated as AEW treatment (treatment method B)].
  • AEW treatment was carried out twice a day for 8 days at 8-hour intervals for a total of 10 times.
  • PA-8 was orally administered at 3 mg/kg, 10 mg/kg, or 30 mg/kg, and behavioral observation was performed for 1 hour after 30 minutes (treatment method C).
  • mice that had been subjected to the shaving treatment were subjected to the AEW treatment (treatment method B) described above, and 10% DMSO aqueous solution (solvent) was orally administered.
  • FIG. 1 shows the outline of the procedure of the behavioral experiment using dry skin pruritus model mice, and Figure 3 shows the results of evaluation of the prying time in each group.
  • Fig. 3 shows that oral administration of PA-8 significantly suppressed the swaying behavior induced by AEW treatment.
  • mice P AC 1 receptor-expressing CHO cells PAC 1 /CHO cells
  • mouse VP AC 1 receptor-expressing CH ⁇ cells VP AC 1 /CH ⁇ cells
  • FIG. 4D also shows the effect of compound 20 (10 pM to 10 nM).
  • Compound 20 exhibited a slightly stronger CREB phosphorylation inhibitory effect than PA-8.
  • PA-8 used in the above experiment a commercially available compound purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. was used.
  • mouse P AC 1 receptor-expressing CHO cells (PAC 1/CHO cells)
  • Example 8 The pruritus behavior induced by intradermal administration of PACA P is suppressed by simultaneous intradermal administration of PA-8 or subcutaneous pre-administration of naltrexone (NTX).
  • NTX naltrexone
  • PACA P 100 pmo I was induced by the intradermal administration (1 O ⁇ L) of the lumbar region, and the sneezing, licking, and picking behavior were PA-8 (0.01-1 nmol). It was suppressed by the same intradermal administration in a dose-dependent manner (Fig. 7A).
  • S L N indicates intradermal administration of physiological saline. DMSO (10% solution, dissolved in saline) is the solvent for P A _ 8.
  • NTX 1 mg/kg
  • Example 9 The pruritus behavior induced by intradermal administration of PACA P is suppressed by simultaneous intradermal administration of PA-8 or Compound 20.
  • PACA P 100 pmo I was induced by intradermal administration (1 0 ⁇ L) in the lumbar region, which led to PA-8 (0.01 to 1 nmol) Or, it was suppressed in a dose-dependent manner by simultaneous intradermal administration of compound 20 (0.01 to 1 nmol) (Fig. 8).
  • S L N indicates intradermal administration of saline.
  • VE H (10% DMS0 solution, dissolved in physiological saline) is a solvent for P A _ 8 and compound 20.
  • Example 10 The pruritus behavior induced by the intradermal administration of PACA P is P A-9. Alternatively, it is suppressed by simultaneous intradermal administration of compound 3d.
  • PACA P 100 pm ⁇ I was induced by intradermal administration (1 ⁇ ) in the lumbar region. Or, it was suppressed in a dose-dependent manner by simultaneous intradermal administration of compound 3d (0.01 to 1 nmol) (Fig. 9).
  • S L N indicates intradermal administration of saline.
  • VE H (10% DMS solution) dissolved in physiological saline is a solvent for PA_9 and compound 3d.
  • Example 1 The pruritus behavior induced by intradermal administration of chloroquine (C h I ⁇ r ⁇ quine) is suppressed by intrathecal pretreatment of PA-8 or PA-9, but It is not suppressed by intradermal administration.
  • Chloroquine 100 g/10/JL L was intradermal injection (id) into the lumbar region. ⁇ The reaction of scorching, licking, or squeezing the injection site was used as pruritus behavior. Behavioral time was measured every 5 minutes. Intrathecal administration of P A-8 (1 nmol) or P A-9 (1 nm o I) (10 min before i.t.
  • Example 12 The pruritus behavior induced by intradermal administration of C ⁇ mp ⁇ und 48/80 is suppressed by intrathecal pretreatment of PA-8 or PA-9, but it is not It is not suppressed by internal administration.
  • Com pound 48/80 (100 ⁇ 9/ 1 ⁇ L) was intradermally injected into the lumbar region (intraderma I injection, i .d.). 0 The injection site was scolded, scorched or scratched. The snoring reaction was regarded as pruritus behavior, and the behavior time was measured every 5 minutes. Intrathecal administration of PA-8 (1 nmol) or P A-9 (1 nmol) (10 minutes before it) almost completely suppressed Com pound 48/80-induced pruritus behaviour. However, it was not suppressed by simultaneous intradermal administration (Co-id) (Fig. 11). DMS 0 (10% solution, dissolved in physiological saline) is a solvent for PA-8 or PA-9.
  • mice Five-week-old SCR mice (30 mice) were individually caged and acclimated for 1 week.
  • the waist was shaved 3 days before the start of the test.
  • tape stripping was performed to destroy the function of the skin barrier, and 0.15% 2,4-dinitrofluorobenzene (DN FB) solution [acetone/olive oil (3:1)] was removed. It was applied to the lumbar region of the mouse using a 10 OML pipette. 0 after 7 days.
  • DN FB 2,4-dinitrofluorobenzene
  • Fig. 12 shows the outline of the procedure of the behavioral experiment using atopic dermatitis model mice
  • Fig. 13 shows the results of evaluating the squeezing time of each group. From Fig. 13, it can be seen that the oral administration of PA-8, PA_9 or their derivatives (Compound 20 and Compound 3d) significantly suppressed the pruritus behavior induced by DNFB treatment. ..
  • mice Five-week-old ⁇ strain mice (20 mice) were individually placed in cages and acclimatized for 1 week.
  • the waist was shaved 3 days before the test.
  • Commercially available imiquimod cream (5% Becerna cream; Mochida Pharmaceutical) on the lumbar skin of shaved mice. 62. was applied once a day for 5 days to prepare an imiquimod-induced psoriasis model. Video observation was carried out for 1 hour 24 hours after the final application on the 5th day.
  • Four shaved 20 mice each 81, 30 9 /1 ⁇ 9 oral (. ⁇ .) administration group, compound 20 , (. ⁇ .) Administration group, 8-9,
  • Oral ( ⁇ ) administration group compound 31 (. ⁇ .) Administration group, vehicle administration group Oral administration of 10% oral IV!30 aqueous solution) was divided into 5 groups. Oral administration was given 30 minutes before the video observation.
  • Figure 14 shows the results of evaluation of the slamming time of each group. From Fig. 14, it can be seen that oral administration of 8_8, 8_9 or their derivatives (Compound 20 and Compound 3) significantly suppressed the pruritus behavior induced by application of imiquimod.

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Abstract

本発明は、次式（Ｉ）又は（II）： （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基であり；Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基であり；Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痒薬に関する。

Description

\¥02020/175134 1 卩（：17 2020/005283
明 細 書
発明の名称 ： 八〇 1受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬
技術分野
[0001 ] 本発明は、 （3 1受容体拮抗薬を用いた鎮痒薬に関する。
背景技術
[0002] 痒みは日常的に経験する皮膚感覚の一つであるが、 近年のアレルギー疾患 患者の増大、 更には先進国においては人口の高齢化が著しいことから、 ドラ イスキンに伴う痒み、 腎疾患や肝疾患などの全身疾患に伴う痒み等、 様々な 搔痒疾患の増加が予想されている。
[0003] 痒み治療の第一選択は抗ヒスタミン薬であるが、 アトピー性皮膚炎、 乾癬 などの皮膚疾患、 腎疾患や肝疾患などの全身疾患に伴う搔痒には奏功しない 。 アトピー性皮膚炎に伴う搔痒症にはステロイ ド外用薬、 タクロリムス外用 薬が用いられるが、 ステロイ ド外用薬には皮膚線条 ·萎縮、 局所免疫能低下 に伴う皮膚感染症の増加、 タクロリムス外用薬は局所灼熱感をもたらし、 ま た十分な効果が得られない患者が 3割ほど存在するとされる。 このような患 者群には、 ステロイ ドやシクロスポリンの短期経口投与がやむを得ず行われ るが、 重篤な有害作用が懸念され、 長期間使用できるものではない。
[0004] 本年、 ステロイ ド/タクロリムス外用薬による治療が十分に効果を発揮し ない重症度の高い患者に新薬 （デュピルマブ） が登場した。 本案はヒト型抗 ヒト 丨 ！_— 4 /丨 ！_— 1 3受容体モノクローナル抗体であり、 重症度の高い 患者でも、 約 4割に有効であるとされるが、 バイオ医薬品であるため高額 （ 患者の自己負担額は数万円/月） である。 乾癬に関しても近年バイオ医薬品 （ヒト型抗ヒト 丨 1_ _ 1 7受容体 モノクローナル抗体） が導入されたが、 同様に高額な治療薬となっている。
[0005] 腎不全透析患者や肝不全患者の搔痒症には、 《:オピオイ ド受容体作動薬ナ ルフラフィンが 2 0 0 9年から使用されるようになり、 高い奏効率 （7割の 患者で有効） を示すが、 十分な効果が得られない患者が 3割ほど存在すると される。
[0006] したがって、 これらの薬物とは異なる作用機序を持ち、 低価格で利用可能 な新しい搔痒治療薬の開発が、 引き続き望まれている。
[0007] PACA P （Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide） は 、 1 989年に、 ラッ ト下垂体アデニル酸シクラーゼ活性を指標としてヒツ ジ視床下部より単離、 構造決定された神経ペプチドであり、 脊髄 PAC 1受 容体を介して機械的疼痛過敏 （mechanical aUodynia :機械的アロディニア :触られただけでも痛みを感じる現象） を引き起こす （非特許文献 1） が、 臨床的 （ヒトにおいて） にどのような痛みに関与するのかは明らかではない
[0008] 動物実験 （マウス · ラッ ト） レベルにおいては、 PACA Pは末梢神経 （ 脊髄神経） 障害性疼痛 （S N Lモデル） に関与することが示唆されている （ 非特許文献 2） が、 関与する PACA P受容体 （PACA P受容体には、 P AC 1、 V PAC 1、 V P AC 2の少なくとも 3種が存在する） に関しては 明らかではない。
[0009] 特許文献 1 には、 PACA Pが汗分泌促進作用を有し、 ドライスキンの予 防薬又は治療薬として有用であることが記載されている。
[0010] 非特許文献 3には、 400万品目以上が登録されている既存の化合物デー タベースから抽出された化合物 P A _ 8及び P A _ 9が、 その構造とともに PAC 1受容体拮抗作用、 鎮痛作用を有することが示されているが、 鎮痒作 用については検討されていない。
[0011] 化合物 PA— 8は、 次式 （A） : 〇 2020/175134 3 卩（：171? 2020 /005283
[化 1]
Figure imgf000005_0001
で示される化合物であり、 化合物 _9は次式 （巳） :
［化 2］
Figure imgf000005_0002
で示される化合物である。
前記の化合物は、 窒素原子を 2つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム 構造を有する点で共通する。
［0012］ 非特許文献 4及び 5には、 次式 （〇 :
［化 3］
Figure imgf000005_0003
（式中、 八 「は置換フエニル基である。 ）
で示されるピリ ド ［2, 3_ ］ ピリミジンー 4, 7—ジオン誘導体及びそ の合成方法が記載されているが、 （31受容体拮抗作用、 鎮痒作用につい ては言及されていない。
先行技術文献
特許文献
[0013] 特許文献 1 :特開 201 6- 1 69205号公報
非特許文献
[0014] 非特許文献 1 : Yokai et aL Mol. Pain 2016. 12, 1-13.
非特許文献 2 : Mabuchi et al., J Neurosci 2004, 24, 7283-7291.
非特許文献 3 : Takasaki et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018, 365, 1-8. 非特許文献 4 : Shi, D. Q. et aL 丄 Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1 334
非特許文献 5 : Tu, S. et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3 581
発明の概要
発明が解決しようとする課題
[0015] 本発明は、 従来の鎮痒薬とは異なる作用機序をもつ新しい鎮痒薬を提供す ることを課題とする。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、 前記の課題を解決すべく、 P A C 1受容体拮抗薬候補化合 物から特定の化合物が優れた搔痒効果を有することを見出し、 本発明を完成 させるに至った。
[0017] すなわち、 本発明の要旨は以下のとおりである。
( 1 ) 次式 (丨 ) ： 20/175134 5 卩（：171? 2020 /005283
[化 4]
Figure imgf000007_0001
(式中、 81は水素原子、
Figure imgf000007_0002
02 - 6 —アルケニルオキシ基、 ハロゲン原子、 01 _6—ハロアルキル基、
Figure imgf000007_0003
ロアルコキシ基、 又は置換又は無置換のフエニル基であり ；
Figure imgf000007_0004
2は水素原子、 〇1 -6—アルキル基、 〇1 -6—アルコキシ基、 02 _6—アルケニルオキシ基、 ハロゲン原子、 01 _6 _ハロアルキル基、 0 ! _6—ハロアルコキシ基、 又は置 換又は無置換のフエニル基である。 )
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痒薬。
(2) 接触皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 ドライスキン及び/又は乾癬に伴う 痒みを治療及び/又は予防するための前記 (1 ) に記載の鎮痒薬。
(3) 次式 (II) :
[化 5]
Figure imgf000007_0006
(式中、
Figure imgf000007_0005
はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、 置換又は無置換の フエニル基、 ピラゾリル基、 又は置換又は無置換のアラルキル基である。 ) で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮痒薬。
(4) 前記式 (II) において、 がハロゲン原子で置換されたインダゾリル 〇 2020/175134 6 卩（：171? 2020 /005283
基である前記 （3） に記載の鎮痒薬。
（5） 前記式 （II） において、 が塩素原子で置換されたインダゾリル基で ある前記 （3） に記載の鎮痒薬。
（6） 接触皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 ドライスキン及び/又は乾癬に伴う 痒みを治療及び/又は予防するための前記 （3） 〜 （5） のいずれかに記載 の鎮痒薬。
発明の効果
［0018］ 本発明の鎮痒薬は、 〇 1受容体拮抗薬を有効成分とするものであり、 抗ヒスタミン薬、 ステロイ ド、 免疫抑制薬など現行鎮痒薬とは異なる作用機 序をもち、 またステロイ ドや免疫抑制薬に見られる有害作用を回避すること ができる。
［0019］ また、 本発明の鎮痒薬は、 末梢 （皮内） 及び中枢 （脊髄後角） の双方に作 用点を持つため、 有効性が高く、 多剤併用の必要性を少なくできる可能性が あることから、 多剤併用に伴う予期しない有害作用の出現を回避することが できる。
［0020］ 高齢者の 8割以上はドライスキンを持ち、 その半数は痒みを訴えるとされ るため、 超高齢化社会の本邦におけるドライスキンに伴う搔痒治療薬の必要 度は高い。 本発明の鎮痒薬は、 ドライスキンに伴う痒みを持つ高齢者のクオ リテイ オブ ライフ （〇〇!_） の改善が期待できる。
図面の簡単な説明
［0021］ ［図 1］図 1はセロトニン （5 - 1~1丁） 誘発搔痒モデルマウスを用いた行動実験 の評価結果を示す。
［図 2］図 2はドライスキン搔痒モデルマウスを用いた行動実験の手順の概略を 示す。
［図 3］図 3はドライスキン搔痒モデルマウスを用いた行動実験の評価結果を示 す。
Figure imgf000008_0001
及びその誘導体 （化 合物 2」及び化合物 2〇） の評価を示す。 〇 2020/175134 7 卩（：171? 2020 /005283
Figure imgf000009_0001
及びその誘導体 （化 合物 3〇〇 の評価を示す。
［図 6］図 6は 八〇八 の皮内投与が搔痒行動を引き起こすことを示す。
［図 7］図 7は 0 皮内投与で誘発される搔痒行動が P A 8の同時皮内 投与あるいはオピオイ ド受容体拮抗薬ナルトレキソン （1\1丁乂） の皮下前投 与により抑制されることを示す。
［図 8］図 8は 八 0八 皮内投与で誘発される搔痒行動が 八 _ 8あるいは化 合物 2〇の同時皮内投与で用量依存的に抑制されることを示す。
［図 9］図 9は 八 0八 皮内投与で誘発される搔痒行動が 八 _ 9あるいは化 合物 3 ¢1の同時皮内投与で用量依存的に抑制されることを示す。
［図 10］図 1 0はクロロキン （〇 11 丨 〇 「〇 9リ 丨 1^ 6） 皮内投与で誘発され る搔痒行動は、 八_ 8あるいは 八_ 9の髄腔内前投与により抑制される が、 同時皮内投与では抑制されないことを示す。
［図 1 1］図 1 1は〇〇 〇リ n 4 8 / 8 0皮内投与で誘発される搔痒行動は 、
Figure imgf000009_0002
9の髄腔内前投与により抑制されるが、 同時皮内 投与では抑制されないことを示す。
［図 12］図 1 2はアトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた行動実験の手順の概 略を示す。
［図 13］図 1 3はアトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた行動実験における各 群の搔き時間を評価した結果を示す。
［図 14］図 1 4は乾癬モデルマウスを用いた行動実験における各群の搔き時間 を評価した結果を示す。
発明を実施するための形態
［0022］ 以下、 本発明を詳細に説明する。
［0023］ 前記式 （ I） において 1又は
Figure imgf000009_0003
で表される〇 1 _ 6 -アルキル基としては、 例えばメチル基、 エチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソ ブチル基、 3 6 0—ブチル基 （ 1 —メチルプロピル基） 、 ㊀ 「 ーブチル 基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1 —エチルプロピル基、 ヘキシル基、 シ 〇 2020/175134 8 卩（：171? 2020 /005283
クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロヘキシル基が 挙げられる。
[0024] 前記式 （丨） において
Figure imgf000010_0001
で表される <3卜6—アルコキシ基としては 、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブト キシ基、 イソブトキシ基、 3 6 0—ブトキシ基、 ㊀ 「 1：—ブトキシ基、 ぺ ンチルオキシ基、 イソペンチルオキシ基、 ヘキシルオキシ基、 シクロプロピ ルオキシ基、 シクロブチルオキシ基、 シクロペンチルオキシ基、 シクロヘキ シルオキシ基が挙げられる。
[0025] 前記式 （丨） において
Figure imgf000010_0002
で表される <3 2 - 6—アルケニルオキシ基と しては、 例えばビニルオキシ基、 1 -プロべニルオキシ基、 アリルオキシ基 、 1 -ブテニルオキシ基、 2 -ブテニルオキシ （クロチルオキシ） 基、 ペン テニルオキシ基、 3 -メチルー 2 -ブテニルオキシ （プレニルオキシ） 基、 ヘキセニルオキシ基が挙げられる。
[0026] 前記式 （ I） において
Figure imgf000010_0003
で表されるハロゲン原子としては、 例え ばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
[0027] 前記式 （丨） において
Figure imgf000010_0004
は、 例えばトリフルオロメチル基が挙げられる。
[0028] 前記式 （丨） において
Figure imgf000010_0005
で表される <3卜6—ハロアルコキシ基とし ては、 例えばトリフルオロメ トキシ基が挙げられる。
[0029] 前記式 （ I） において
Figure imgf000010_0006
で表されるフエニル基は、 （^—6—アルキ ル基、 〇1 _ 6 -アルコキシ基、 メチレンジオキシ基、 〇2 - 6 -アルケニルオキ シ基、 アラルキルオキシ基 （例えばベンジルオキシ基、 4—メチルベンジル オキシ基、 3—メチルベンジルオキシ基、 2—メチルベンジルオキシ基、 4 —フルオロベンジルオキシ基、 3—フルオロベンジルオキシ基、 4—クロロ ベンジルオキシ基、 3—クロロベンジルオキシ基） 、 ハロゲン原子、 〇1 _ 6— ハロアルキル基、 〇ぃ6—ハロアルコキシ基、 置換又は無置換のフエニル基、 アシル基 （例えばホルミル基、 アセチル基、 プロパノイル基、 ブタノイル基 、 ペンタノイル基、 へキサノイル基等の <3 1 _ 6—脂肪族アシル基；ベンゾイル 〇 2020/175134 9 卩（：171? 2020 /005283
基、 トルオイル基等のアロイル基） 、 アシルオキシ基 （例えばホルミルオキ シ基、 アセトキシ基、 プロパノイルオキシ基、 ブタノイルオキシ基、 ペンタ ノイルオキシ基、 ヘキサノイルオキシ基等の <3 1 _ 6—脂肪族アシルオキシ基； ベンゾイルオキシ基、 トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基） 、 水酸基 、 カルボキシル基、 アセトアミ ド基、 カルバモイル基、 シアノ基、 ニトロ基 等から選ばれる 1以上の置換基で置換されていてもよい。
[0030] 前記式 （ I） で示される化合物としては、
Figure imgf000011_0001
〇1 _ 6—ハロアルコキシ基 （例えばトリフルオロメ トキシ基） である化合物が 好ましい。
[0031 ] 前記式 （II） において で表されるハロゲン原子で置換されたインダゾリ ル基は、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びヨウ素原子から選ばれる少な くとも 1つのハロゲン原子 （好ましくは、 塩素原子） で置換されたインダゾ リル基であれば特に制限はないが、 好ましくは、 少なくとも 1つの塩素原子 で置換された 3 -インダゾリル基が挙げられる。
[0032] 前記式 （II） において で表されるアラルキル基としては、 例えばべンジ ル基、 フエネチル基が挙げられる。
[0033] 前記式 （II） において で表されるフエニル基及びアラルキル基は、 〇! _ 6 —アルキル基 （例えばメチル基、 エチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 3 6〇—ブチル基 （ 1 —メチルプロピル基） 、 1 ㊀ 「 ーブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1 —エチルプロピル基、 ヘキシル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク ロヘキシル基） 、 〇1 _ 6 -アルコキシ基 （例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プ ロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 3 6〇 -ブ トキシ基、 I 6 「 I -ブトキシ基、 ペンチルオキシ基、 イソペンチルオキシ 基、 ヘキシルオキシ基、 シクロプロピルオキシ基、 シクロブチルオキシ基、 シクロペンチルオキシ基、 シクロヘキシルオキシ基） 、 メチレンジオキシ基 、 〇 2 _ 6 -アルケニルオキシ基、 アラルキルオキシ基 （例えばベンジルオキシ 基、 4 -メチルベンジルオキシ基、 3 -メチルベンジルオキシ基、 2 -メチ ルベンジルオキシ基、 4—フルオロベンジルオキシ基、 3—フルオロべンジ ルオキシ基、 4—クロロベンジルオキシ基、 3—クロロベンジルオキシ基）
、 ハロゲン原子 （フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 C ! _6— ハロアルキル基、 C!-6—ハロアルコキシ基、 置換又は無置換のフエニル基、 アシル基 （例えばホルミル基、 アセチル基、 プロパノイル基、 ブタノイル基 、 ペンタノイル基、 へキサノイル基等の Ci _6_脂肪族アシル基；ベンゾイル 基、 トルオイル基等のアロイル基） 、 アシルオキシ基 （例えばホルミルオキ シ基、 アセトキシ基、 プロパノイルオキシ基、 ブタノイルオキシ基、 ペンタ ノイルオキシ基、 ヘキサノイルオキシ基等の Ci _6_脂肪族アシルオキシ基； ベンゾイルオキシ基、 トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基） 、 水酸基 、 カルボキシル基、 アセトアミ ド基、 カルバモイル基、 シアノ基、 ニトロ基 等から選ばれる 1以上の置換基で置換されていてもよい。
[0034] 前記式 （ I） 又は （II） で示される化合物の塩としては、 薬学的に許容さ れる塩が好ましく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素 酸、 硝酸、 ピロ硫酸、 メタリン酸等の無機酸、 又はクエン酸、 安息香酸、 酢 酸、 プロピオン酸、 フマル酸、 マレイン酸、 スルホン酸 （例えば、 メタンス ルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、 ナフタレンスルホン酸） 等の有機酸と の塩が挙げられる。
[0035] 前記式 （丨） 又は （II） で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては 、 例えば水和物が挙げられる。
[0036] 前記式 （丨） で示される化合物は、 例えば、 Shi, D. 〇. et al. J. Hetero cyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334、 又は Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem . Lett. 2006, 16, 3578-3581に記載の方法に従い、 以下に示すようにして製 造することができる。
[0037] \¥02020/175134 11 卩（：171?2020/005283
[化 6]
Figure imgf000013_0001
[0038] すなわち、 対応する芳香族アルデヒド化合物、 2 , 4—ジアミノー 6—ヒ ドロキシピリミジン （別名、 2 , 6—ジアミノピリミジンー 4 （3 1~1） —才 ン） 及びメルドラム酸を、 （丨） 水中、 トリエチルベンジルアンモニウムク ロリ ドの存在下、 加熱下反応させるか、 （1 1） マイクロウエーブ照射下で加 熱下反応させるか、
Figure imgf000013_0002
有機溶媒中で加熱下反応させることにより、 目的 とする化合物 （丨） を製造することができる。
[0039] 前記式 （II） で示される化合物は、 例えば、 特表 2 0 0 6— 5 1 0 5 9 6 号公報に記載の方法に従い、 以下に示すようにして製造することができる。
[0040] [化 7]
Figure imgf000013_0003
、 。
[0041 ] すなわち、 対応するアミン化合物とイタコン酸を反応させて、 ァーラクタ ムカルボン酸に変換した後、 縮合剤 （例えば、 カルポジイミ ド） の存在下、 ヒスタミンと反応させることにより、 目的とする化合物 （II） を製造するこ とができる。
[0042] 前記のようにして得られる生成物を精製するには、 通常用いられる手法、 例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノ —ル、 エタノール、 クロロホルム、 ジメチルスルホキシド、
Figure imgf000013_0004
_ヘキサンー 酢酸ェチル、 水等を用いた再結晶法によればよい。 カラムクロマトグラフィ 〇 2020/175134 12 卩（：171? 2020 /005283
—の溶出溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 クロロホルム、 アセトン 、 ヘキサン、 ジクロロメタン、 酢酸エチル、 及びこれらの混合溶媒等が挙げ られる。
[0043] 前記の化合物は、 鎮痒薬として、 慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化す ることができる。 投与形態としては、 特に限定はなく、 必要に応じ適宜選択 して使用され、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 徐放性製剤、 液 剤、 懸濁剤、 エマルジョン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等の経口剤、 注射 剤、 坐剤等の非経口剤が挙げられる。
[0044] 経口剤は、 例えばデンプン、 乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 カルボキシメチル セルロース、 無機塩類等を用いて常法に製造される。 また、 これらに加えて 、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を適宜添加することができる。
[0045] 結合剤としては、 例えばデンプン、 デキストリン、 アラビアゴム、 ゼラチ ン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 エ チルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール等が挙げられる。
[0046] 崩壊剤としては、 例えばデンプン、 ヒドロキシプロピルスターチ、 カルボ キシメチルセルロースナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム 、 カルボキシメチルセルロース、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が 挙げられる。
[0047] 界面活性剤としては、 例えばラウリル硫酸ナトリウム、 大豆レシチン、 シ ョ糖脂肪酸エステル、 ポリソルべ一卜 8 0等が挙げられる。
[0048] 滑沢剤としては、 例えばタルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸 エステル、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸アルミニウム、 ポリエチレングリコール等が挙げられる。
[0049] 流動性促進剤としては、 例えば軽質無水ケイ酸、 乾燥水酸化アルミニウム ゲル、 合成ケイ酸アルミニウム、 ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
[0050] 注射剤は、 常法に従って製造され、 希釈剤として一般に注射用蒸留水、 生 〇 2020/175134 13 卩（：171? 2020 /005283
理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 オリーブ油、 ゴマ油、 ラッカセイ油、 ダイズ油 、 トウモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等を用 いることができる。 更に必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤、 等張化剤 、 無痛化剤等を加えてもよい。 また、 注射剤は、 安定性の観点から、 バイア ル等に充填後冷凍し、 通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、 使用直前に 凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。 前記式 （丨） 又は （II） の 化合物の注射剤中における割合は、 5〜 5 0重量％の間で変動させ得るが、 これに限定されるものではない。
[0051 ] その他の非経口剤としては、 直腸内投与のための坐剤、 局所投与のための 外用剤 （例えば、 点眼剤、 軟膏剤、 パスタ剤） 等が挙げられ、 常法に従って 製造される。
[0052] 製剤化した鎮痒薬は、 剤形、 投与経路等により異なるが、 例えば、 1 日 1 〜 4回を 1週間から 3ヶ月の期間、 投与することが可能である。
[0053] 経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患の 程度により異なるが、 通常成人の場合、 前記式 （丨） 又は （II） の化合物の 重量として、 例えば〇.
Figure imgf000015_0001
好ましくは
Figure imgf000015_0002
1 日数回に分けて服用することが適当である。
[0054] 非経口剤として所期の効果を発揮するためには、 患者の年令、 体重、 疾患 の程度により異なるが、 通常成人の場合、 前記式 （丨） 又は （II） の化合物 の重量として、 例えば 0 .
Figure imgf000015_0003
好ましくは
Figure imgf000015_0004
、 静注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射、 腹腔内投与、 髄腔内 （くも膜下腔 内） 投与により投与することが適当である。
[0055] 本発明の鎮痒薬は、 ドライスキン、 乾皮症等の乾燥性皮膚疾患、 接触皮膚 炎、 アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎、 乾癬、 虫さされ、 草かぶれ 、 水虫 ·たむしに伴う痒みを治療及び/又は予防するために用いることがで きる。
[0056] 本明細書は、 本願の優先権の基礎である特願 2 0 1 9 - 0 3 4 3 1 3の明 細書及び図面に記載される内容を包含する。 〇 2020/175134 14 卩(：171? 2020 /005283 実施例
[0057] 以下、 実施例により本発明を更に具体的に説明するが、 本発明の範囲はこ れらに限定されるものではない。
[0058] ［実施例 1］ ピリ ド ［2, 3_ ］ ピリミジン誘導体の合成
［化 8］
Figure imgf000016_0001
[0059] 文献1〕に記載の方法に従い、 八 「雰囲気下、 市販のアルデヒド （1 3, 匕 , ¢1, ㊀， 干， 9, 」， 1<, 〇1, 门， 〇, ， ， 「） あるいは文献既知の アルデヒド （ 1 〇 , 11 , I , 1 , 3, 0 アルデヒド （ 1. 00〇1〇1〇 I） のエチレングリコール （0. 5〇11_） 溶液に 2, 4 -ジアミノー 6 -ヒドロ キシピリミジン （〇. 67〇1111〇 I） 、 メルドラム酸 （ 1. 00〇1〇1〇 I） を室温にて順次加えて、 1 00°◦で 20時間攪拌した。 放冷後、 反応液を濾 過、 更にメタノール （0. 5 !_ 3） で洗浄し、 淡黄色結晶 23~1_1を得 た。
[0060] 2 - 01.1门〇-5-（4-61; 110乂 -3-11161;11 1卩116 1）-5, 8-〇1.1 hydro-3H, 61~1-卩 「 '^〇［2, 3-〇1］卩
「 1〇11 -4, /-〇! I〇 （2a） Yield: 46%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3455, 3166, 2856, 2699, 1578, 1477 cm-1; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.55 (1 H, br s), 10.01 (1 H, s), 6
.90 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1 H, d,
J = 8.8 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.00 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, q,
J = 7.0 Hz), 2.88 (1 H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.42 (1 H, d, J = 16.0
Hz), 2.07 (3H, s) , 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6
): 8 171.10, 161.42, 156.45, 155.20, 154.95, 135.08, 128.74, 125.49, 124.61, 111.22, 92.07, 63.14, 32.12, 16.21, 14.83; MS (El) m/z 314 ( M+) .
[0061 ] 2-Ami n〇-5-(4-ethoxy-3-methoxypheny L )—5, 8-d i hyd 〇-3H, 6H-py i do [2, 3-d]p y imid i ne-4, 7-d i one (2b)
Yield: 37%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3462, 3309, 2850, 2743, 1582, 1521 cm-1; 'H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.57 (1 H, br s), 10.02 (1 H, s), 6
.84 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.05 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 3.92 (2H, q,
J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1 H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 1.27 (3H
, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.34, 161.47, 156.4 3, 155.01, 148.89, 146.63, 136.09, 117.65, 112.90, 111.24, 92.03, 63.
73, 55.38, 38.71, 32.44, 14.81; MS (El) m/z 330 (M+).
[0062] 2-Ami n〇-5-(3-methoxy-4-propoxypheny L )—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do [2, 3-d] pyr imid i ne-4, 7-d i one (2c)
Yield: 38%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3450, 3167, 2959, 2876, 1652, 1591 cm-1; 'H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.57 (1 H, br s), 10.03 (1 H, br s) , 6.83 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.05 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1 H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 1.67
(2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DM S0-d6): 8 171.22, 161.69, 158.44, 157.50, 146.831, 145.48, 137.33, 1 17.79, 113.05, 111.44, 99.65, 69.86, 55.57, 38.73, 32.52, 22.20, 10.5 3; MS (El) m/z 344 (M+).
[0063] 2-Ami no-5-(3, 4-d i ethoxypheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4, 7-d i one (2d)
Yield: 41%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3188, 2977, 2868, 1653, 1635 cm-'; 1 H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.57 (1 H, s), 10.01 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.78 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1 H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.03 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.87 (1 H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28
(3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) : 8 171.27, 161.47, 156.42, 154.97, 148.11, 146.87, 136.19, 117.9 4, 113.45, 112.69, 92.07, 63.83, 63.78, 38.66, 32.37, 14.82; MS (El) m/z 344 (M+).
[0064] 2-Ami no-5-(3, 4-d i f luoropheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4, 7-d i one (2e)
Yield: 34%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3471, 3161, 1646, 1592 cm-1; 'H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8 10.62 (1 H, br s), 10.13 (1 H, br s), 7.32 (1 H, dt, J = 10.8, 8.4 Hz), 7.18 (1 H, ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.95 (1 H, m), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (1 H, dd, J = 1 6.3, 7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMS0-d6) : 8 170.86, 161.41, 156.68, 1
55.24, 149.02, 147.17, 141.45, 122.88, 117.41 (d, J = 17.0 Hz), 115.6
2 (d, J = 17.0 Hz), 91.05, 38.22, 32.24; MS (El) m/z 292 (M+).
[0065] 2-Ami n〇-5-(3-brom〇-4-ethoxypheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4, 7-d i one (2f)
Yield: 40%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3458, 3080, 2863, 2751, 1540, 1475 cm-1; 'H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.57 (1 H, br s), 10.09 (1 H, s), 7 .30 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1 H, d,
J = 8.0 Hz), 6.56 (2H, br s), 4.09 (1 H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 2.90 (1 H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR ( 100 MHz, DMS0-d6) : 8 170.93, 161.39, 156.55, 155.10, 153.29, 137.33, 130.87, 126.80, 113.77, 110.89, 91.53, 64.39, 38.47, 31.82, 14.58; M S (El) m/z 379 (M+).
[0066] 2-Ami n〇-5-(3-ethoxy-4-methoxypheny L )—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do [2, 3-d]p yr imid i ne-4, 7-d i one (2g)
Yield: 45%; mp: >300 °C; IR (KBr) : 3461, 3160, 2841, 1591, 1516 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8 10.58 (1 H, br s), 10.03 (1 H, s), 6.82 (1
H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1 H, dd, J = 8.4, 2
.4 Hz), 6.50 (1 H, br s), 4.04 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 3.68 (3H, s) , 2.87 (1 H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.30, 161.55, 156.51, 155.00, 14 7.88, 147.66, 136.10, 117.81, 112.20, 111.90, 92.11, 63.68, 55.54, 38 .72, 32.42, 14.83; MS (El) m/z 330 (M+).
[0067] 5— (3— A L ly loxy-4-methoxypheny l ) -2-ami no-5, 8-d i hyd 〇-3H, 6H-py i do [2, 3-d ]py imid i ne-4, 7-d i one (2h)
Yield: 35%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3462, 3169, 1636, 1617, 1591 cm-1; 1
H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.58 (1 H, br s), 10.02 (1 H, s), 6.84 (1
H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1 H, dd, J = 8.4, 2
.0 Hz), 5.99 (1 H, ddd, J = 17.6, 10.4, 5.2 Hz), 5.36 (1 H, dd, J = 17. 6, 2.0 Hz), 5.22 (1 H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz)
, 4.03 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.87 (1 H, dd, J = 15.8, 7.2
Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.16, 158.72, 156.11, 154.99, 1 47.79, 147.55, 136.10, 133.95, 118.27, 117.88, 112.81, 112.09, 92.02, 69.10, 55.65, 32.41; MS (El) m/z 342 (M+).
[0068] 2-Ami n〇-5-(4-methoxy-3-propoxypheny L )—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do [2, 3-d] pyr imid i ne-4, 7-d i one (2i)
Yield: 41%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3463, 3160, 2846, 1695, 1591, 1539 , 1516 cm-1; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s) , 6.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (
1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.04 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.84-3
.81 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.87 (1 H, dd, J = 16.4, 7.2 Hz), 1.68 (2H, sext, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): 8 171.24, 161.48, 156.43, 154.96, 148.04, 147.68, 136.14, 117.78
, 112.27, 112.04, 92.06, 69.63, 55.61, 38.66, 32.38, 22.12, 10.46; MS (El) m/z 344 (M+).
[0069] 2-Ami n〇-5-(3-ethoxypheny L )—5, 8-d i hyd 〇-3H, 6H-py i do [2, 3-d]py imid i ne- 4, 7-dione (2 j ) :
Yield: 43%; mp: >300 °C; IR (KBr) : 3447, 3170, 2854, 1592, 1539 cm-1; 1 H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.58 (1 H, br s), 10.06 (1 H, s), 7.15 (1
H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (1 H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.70 (1 H, dd, J =
7.8, 2.4 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.07 (1 H, d,
J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.91 (1 H, dd, J = 16.3, 7.4 H z) , 1.28 (3H, t, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.04, 1 61.40, 158.57, 156.59, 155.03, 145.32, 129.28, 118.56, 113.19, 111.58
, 91.65, 62.78, 38.50, 32.86, 14.65; MS (El) m/z 300 (M+).
[0070] 5— (3— A L ly loxypheny l ) -2-ami no-5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do [2, 3-d]pyr imid i n e-4, 7-dione (2k)
Yield: 45%; mp: >300 °C; IR (KBr): 3085, 2855, 2727, 1520 cm-1; 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8 10.58 (1 H, br s), 10.06 (1 H, s), 7.15 (1 H, t,
J = 7.6 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (2H, m), 6.53 (2H, br s) , 6.00 (1 H, ddd, J = 17.4, 10.6, 5.5 Hz), 5.36 (1 H, dd, J = 17.4 , 1.6 Hz), 5.23 (1 H, dd, J = 10.6, 1.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 3.89 (1 H, dd, J = 16.2, 7.5 Hz); 13C NMR (1 00 MHz, DMS0-d6) : 8 171.09, 161.41, 158.26, 156.58, 155.06, 145.35, 133.75, 129.48, 118.78, 117.56, 113.43, 112.03, 91.60, 68.11, 38.50, 32.86; MS (El) m/z 312 (M+).
[0071 ] 2-Ami n〇-5-(3-ch loro-4-ethoxypheny l)-5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr ido[2, 3-d]py r imid i ne-4, 7-d i one (21)
Yield: 30%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.60 (1H, br s ), 10.09 (1 H, s) , 7.15 (1 H, s), 7.02 (2H, s), 6.55 (2H, br s), 4.06 (
1 H, d, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.91 (1 H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171 .0, 161.38, 156.52, 155.11, 153.38, 136.81, 127.90, 126.09, 121.07, 1 13.90, 91.53, 64.28, 38.42, 31.87, 14.57.
[0072] 2-Ami n〇-5-(3-ch lo opheny L)—5, 8-d i hyd 〇-3H, 6H-py i do[2, 3-d]py imid i ne- 4, 7-d i one (2m)
Yield: 35%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.61 (1 H, br s
), 10.11 (1 H, s) , 7.30 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8.0 Hz),
7.16 (1 H, s) , 7.11 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.13 (1 H, d
, J = 8.0 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO
-d6): 8 170.85, 161.42, 156.76, 155.18, 146.35, 133.07, 130.46, 126. 49, 126.41, 125.20, 91.61, 38.24, 32.72.
[0073] 2-Ami n〇-5-(3-bromopheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4 , 7-d i one (2n)
Yield: 25%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.61 (1 H, br s
), 10.12 (1 H, s) , 7.38 (1 H, d, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1 H, t, J = 1.8
Hz), 7.24 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, b r s) , 4.12 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz); '3C N
MR (100 MHz, DMS0-d6): 8 170.81, 161.40, 156.74, 155.18, 146.63, 130 .77, 129.38, 129.30, 125.57, 121.78, 91.03, 38.25, 32.71.
[0074] 2-Ami n〇-5-(3-t r i f luoromethoxypheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]p yr imid i ne-4, 7-d i one (2o) :
Yield: 23%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.64 (1 H, br s ), 10.15 (1 H, s) , 7.40 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz),
7.12 (1 H, s) , 6.58 (2H, br s), 4.18 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (1 H, d d, J = 16.2, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.26, 161.71, 1 56.92, 155.40, 148.72, 146.70, 130.66, 120.22 (q, J = 254.60 Hz), 119 .21, 119.08, 116.41, 91.23, 38.31, 32.81.
[0075] 2-Ami n〇-5-(3-methoxypheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne -4, 7-dione (2p)
Yield: 35%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.60 (1 H, br s ), 10.07 (1 H, s) , 7.17 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 7.6, 2.
4 Hz), 6.71 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1 H, s), 6.54 (2H, br s), 4.08 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.92 (1 H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz); 13 C NMR (100 MHz, DMS0-d6) : 8 171.24, 161.45, 159.34, 156.54, 155.11, 145.32, 129.53, 118.56, 112.85, 111.29, 91.65, 54.91, 38.51, 32.89.
[0076] 2-Ami n〇-5-(3-propoxypheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne -4, 7-dione (2q)
Yield: 32%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.58 (1 H, br s ), 10.05 (1 H, s) , 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 6.74-6.67 (3H, m), 6.52 (
2H, br s) , 4.07 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.91 (
1 H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 6.4 Hz), 0.94 (3H, t,
J = 6.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.09, 161.47, 158.76, 15 6.62, 155.05, 145.34, 129.50, 118.54, 112.19, 111.74, 91.68, 68.76, 3 8.52, 32.89, 22.05, 10.47.
[0077] 2-Ami n〇-5-bi pheny l-3-y 1-5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4, 7 -dione (2r)
Yield: 37%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.58 (1 H, br s ), 10.09 (1 H, s) , 7.53 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42 (5H, m), 7.32
(2H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.17 (
1 H, d, J = 7.6 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6): 8 171.38, 161.86, 155.22, 144.66, 140.62, 140.46, 129.37, 129.21, 127.71, 126.94, 126.85, 125.65, 125.20, 91.95, 62.93, 38.71, 33.17.
[0078] 2-Ami no-5-(3-ethy Ipheny L)—5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4 ,7-dione (2s)
Yield: 37% ; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.60 (1 H, br s) , 10.07 (1 H, s) , 7.15 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.0 Hz)
, 7.00 (1 H, s) , 6.91 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.08 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (1 H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.27, 161.52, 156.60, 155.09, 143.76, 128.43, 126.14, 125.87, 123.66, 91.7 5, 62.82, 32.95, 28.24, 15.61.
[0079] 2-Ami no-5-(3-p opy Ipheny l)-5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne- 4, 7-dione (2t)
Yield: 18%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.57 (1 H, br s ), 10.05 (1 H, s) , 7.14 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1 H, s) , 6.91 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1 H, d
, J = 8.0 Hz), 2.92 (1 H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz), 1.52 (2H, sext, J = 7
.2 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.2 0, 161.48, 156.59, 155.04, 143.66, 142.24, 128.32, 126.63, 126.43, 12 3.73, 91.75, 38.87, 37.38, 32.90, 24.18, 13.74.
[0080] 2-Ami no-5-(3-buty Ipheny l)-5, 8-d i hydr〇-3H, 6H-pyr i do[2, 3-d]pyr imid i ne-4 ,7-dione (2u)
Yield: 30%; mp: >300 °C; Ή NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : 8 10.57 (1 H, br s ), 10.01 (1 H, s) , 7.13 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1 H, s) , 6.90 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1 H, d
, J = 8.0 Hz), 2.92 (1 H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.48 (2H, quin, J = 7
.4 Hz), 1.27 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6): S 171.16, 161.46, 156.59, 155.04, 143.66, 142.4 2, 128.33, 126.59, 126.39, 123.67, 91.76, 38.70, 34.93, 33.20, 32.90, 21.82, 13.82.
[0081] 1) Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581.
2) Muskinja, J. et al. Med. Chem. Res. 2016, 25, 1744-1753.
3) McDonald, B. et al. Org. Lett. 2015, 17, 98-101.
4) 米国特許出願公開第 201 5/02 1 0682号明細書
5) 特表 201 0-526 1 38号公報
6) Wang, B. et al. Eur. J. Org. Chem. 2009, 22, 3688-3692.
7) WO 2008/ 1 36756
8) Shi, D. 〇. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334.
[0082] [実施例 2] _9誘導体の合成
[化 9]
Figure imgf000024_0001
[0083] 文献1） （特表 2006 _5 1 0596号公報） に従い、 八 「雰囲気下、 ア
Figure imgf000024_0002
（1. 〇 69） とイタコン酸 （1. 〇 69） を室温にて混合し 、 60°〇から 1 50°〇まで徐々に加熱した。 1 50°〇で 30分加熱後、 室温 まで冷却し、 カルボン酸 23 ~ を淡黄色固体として得た。 カルボン酸 23 〇 2020/175134 23 卩（：171? 2020 /005283
（1. 〇 69） の口1\/1 溶液にジシクロヘキシルカルボジイミ ド （〇〇 〇 （1. 269） 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール （11〇巳 1:） （1
. 269） 及びヒスタミン （1. 269） を室温にて順次加え、 1 5時間撹 拌した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （〇1~12〇 1 2 : 1\/16〇1~1 = 5 : 1） で精製、 更に巳 1:〇八〇 : 1\/16〇1~1 = 5 : 1 （〇. 5 !_ 3） で洗浄し、
Figure imgf000025_0001
を白色固体として得た。
[0084] 1-（4-〇111〇「〇-111-.1门〇132〇1-3- 1）-5-〇乂〇-3 -卩 「「〇1.1〇1.1门6〇3「13〇乂 1.1〇 8〇 〇1 （2a） 關 （4001^ ， 卩 「1 门6-（^5）: 5 10.74 （11
Figure imgf000025_0002
7.73 （^, 6, 」 = 2.
1 ）， 7.45 （1 」 = 8.6 ）， 7.15 （1 （^, 」 = 2.1, 8.6 ）， 4.65 （1 （^, 」 = 13.0, 7.6 ）， 4.44 （1 」 = 7.6 ）， 3.40 （1
Figure imgf000025_0003
」 = 7.6 ）， 2.77 （1 （^, 」 = 17.6, 7.6 ）， 2.60 （1 （^, 」 = 17 .6, 7.6 .
[0085] 1 -（5-ch loro-1 H- 1 ndazo l-3-y l）-5-oxo-3-py r ro 11〇11 necarboxy 11〇 8〇'|〇1 （21）） （4001^ ， 卩 「_1 门6-（^5）: 5 11.53 （1 1）「 ）， 7.38 （^, 6, 」 = 8. 4 ）， 7.14 （1 （^, 」 = 8.4, 7.2 ）， 6.93 （1 」 = 7.2 ）， 4.67 （1 （^, 」 = 13.0, 7.5 ）， 4.52 （1 」 = 7.5 ）， 3.39 （1
Figure imgf000025_0004
」 = 7.5 ）， 2.76 （1 （^, 」 = 17.5, 7.5 ）， 2.57 （1 （^, 」 = 17 .5, 7.5 .
[0086] 1 -（6-ch loro-1 H- 1 ndazo l-3-y l）-5-oxo-3-py r ro 11〇11 necarboxy 11〇 8〇'|〇1 （2。） （4001^ ， 卩 「1 门6-（^5）: 5 11.63 （11
Figure imgf000025_0005
7.71 （^, 6, 」 = 9.
0 ）， 7.48 （1 」 = 1.7 ）， 6.88 （1 （^, 」 = 9.0, 1.7 ）， 4.65 （1 （^, 」 = 13.0, 7.7 ）， 4.44 （1 」 = 7.7 ）， 3.40 （1
Figure imgf000025_0006
」 = 7.7 ）， 2.68 （1 （^, 」 = 17.1, 7.7 ）， 2.60 （1 （^, 」 = 17 .1, 7.7 .
[0087] 1-（7-〇111〇「〇-111-.1门〇132〇1-3- 1）-5-〇乂〇-3 -卩 「「〇1.1〇1.1门6〇3「13〇乂 1.1〇 8〇 〇1 （2〇1） （4001^ ， 卩 「_1 门6-（^5）: 5 11.66 （1 1）「 ）， 7.67 （^, 6, 」 = 8. 7 ）， 7.30 （^, 6, 」 = 7.3 ）， 6.86 （1 （^, 」 = 8.7, 7.3 ）， 4.71 （1 （^, 」 = 13.4, 7.4 ）， 4.48 （1 」 = 7.4 ）， 3.42 （1 t, J = 7.4 Hz), 2.78 (1 H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz), 2.61 (1 H, dd, J = 17 .6, 7.4 Hz).
[0088] N—[2—(1 H— i m i dazo L—4—y Qethy L]—1—(4—ch Loro—1 H— i ndazo L—3—y l)-5-〇x〇-3-py rro l id i necarboxamide (3a)
mp: 190-191 °C; IR (KBr) : 3566, 3437, 3306, 1695, 1636, 1558, 1508 cnr Ή NMR (400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.00 (1 H, br s), 7.96 (1 H, s), 7.6 1 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.15(1 H, s), 6.98 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.72 (1 H, t, J = 9.1 Hz), 3.96-3.85 (3H, m), 3.26 (1 H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1 H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) : 8 169.56, 168.62, 147.5 9, 134.59, 131.61, 126.70, 123.80, 119.28, 116.97, 115.67, 107.11, 48 .23, 36.47, 32.61, 26.57.
[0089] N—[2—(1 H— i m i dazo L—4—y Qethy L]-1-(5-ch loro-1 H-i ndazo l-3-y l)-5-〇x〇-3-py rro l id i necarboxamide (3b)
Yield: 24% over two steps; mp: 208-209 °C; IR (KBr): 3735, 3649, 3097 , 1684, 1653, 1558, 1508 cm1; Ή NMR (400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.04 (1
H, br s) , 8.05 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.27 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 7.71 (1 H, s), 5.09 (1 H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 4. 73 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.94-3.86 (3H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 14.8, 8.
4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84 (1 H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6): 8 169.63, 168.21, 145.55, 134.50, 133.79, 13
I.92, 127.15, 123.19, 118.50, 118.39, 116.85, 108.13, 48.33, 38.747, 36.33, 32.92, 26.53.
[0090] N—[2—(1 H— i m i dazo L—4—y Qethy L]-1-(6-ch loro-1 H-i ndazo l-3-y l)-5-〇x〇-3-py rro l id i necarboxamide (3c)
Yield: 17% over two steps; mp: 196-198 °C; IR(KBr) : 3290, 3213, 3101, 1683, 1636, 1558, 1508 cm-1; ’H NMR (400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.12 (1H , br s) , 8.30 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 ( 〇 2020/175134 25 卩（：171? 2020 /005283
1^ 3）, 6.96 （1 」 = 9.2 ）， 5.03 （1 （^, 」 = 13.0, 8.3 ）， 4. 71 （1 」 = 8.3 ）， 3.91-3.84 （3^ 01）, 3.27 （1 （^, 」 = 15.2, 8. 3 ）， 3.12 （2 」 = 6.4 ）， 2.87 （1 （^, 」 = 15.2, 8.3 ）； 】¾ （100 1^ ， 01^0^6）: § 169.79, 168.28, 147.25, 134.03, 132.74, 13 2.42, 131.35, 121.77, 119.93, 116.53, 115.03, 106.65, 48.23, 38.21, 3 6.25, 32.92, 25.47.
[0091 ] 1\1-[2-（11'1-.1111.1〇132〇1-4- 1）61;11 1]-1-（7-〇111〇「〇-11'1-.1门〇132〇1-3- 1）-5-〇乂〇-3-卩
Figure imgf000027_0002
144.32, 134.51, 133.83, 133.30, 125.80, 120.48, 119.42, 119.04, 116.8 4, 109.42, 48.36, 38.77, 36.32, 32.95, 26.57.
[0092] 文献 2） （特表 201 2— 529476号公報） に従い、 八 「雰囲気下、 ァ ミン 1 6~」 （1. 〇㊀ ） の水溶液 （ 3011_） にイタコン酸 （ 1. 26 գ ） を室温にて加え、 20時間撹拌下加熱還流した。 室温まで冷却後、 析出し た固体を濾取し、 カルボン酸 2㊀ ~」を得た。 カルボン酸 2㊀ ~」 （ 1. 0 69）
Figure imgf000027_0001
混合溶液に 1 —エチルー 3— （3—ジメチル アミノプロピル） カルボジイミ ド （巳〇〇） （1. 269） 、 4—ジメチル アミノビリジン （口1\/1八 ） （〇. 1 69） 及びヒスタミン （ 1. 269） を室温にて順次加え、 1 5時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗生成物 をシリカゲルクロマトグラフィー （〇1~12〇 I 2 : 1\/16〇1~1= 1 0 : 1） で精 製し、 36〜」を白色固体として得た。
[0093] 1\1-[2-（1 !!- .1111.1〇^ 〇 1-4- I） 61;11 1]-1 -卩116 1-5-〇乂〇-3 -卩 「「〇レ1〇1.1 〇 「1）0X3111.1 (3e)
Yield: 63%; mp: 149-151 °C; IR (KBr): 3675, 3306, 1678, 1643, 1558 cnr Ή NMR (400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.11 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.90 (1 H, s) , 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.09 (1 H, s)
, 7.06 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 4.13 (1 H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz), 3.93 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.47 (1 H, quint, J =8.3 Hz
), 3.14 (1 H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1
H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 172.16, 171.9 6, 139.22, 134.58, 133.95, 128.70, 124.00, 119.36, 116.83, 50.73, 38. 66, 35.66, 35.43, 26.38.
[0094] N—[2—(1 H— i m i dazo L—4—y Qethy l]-1-(4-methy Ipheny l)-5-〇x〇-3-pyrro l idinec arboxamide (3f)
Yield: 93%; mp: 176-178 °C; IR (KBr): 3306, 3088, 1675, 1639, 1556 cnr '; Ή NMR (400 MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.10 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.91 (1 H, s) , 7.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1 H, s) , 4.14 (1 H, dd, J = 9.6, 8.0 Hz), 3.92 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 3.83 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (1 H, quint, J = 8.0 Hz), 3.14 (1 H, dd, J = 17 .6, 8.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (1 H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz
), 2.13 (3H, s) ; 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 172.17, 172.10, 137.00
, 134.86, 134.44, 133.26, 129.30, 119.58, 117.04, 51.00, 39.17, 36.02 , 35.84, 27.01, 20.63.
[0095] 1-(4-ch loropheny L)—N—[2—(1 H— i m i dazo L—4y L)ethy L]— 5-〇x〇-3-pyrro l id i nec arboxamide (3g)
Yield: 93%; mp: 196-198 °C; IR (KBr): 3119, 3017, 1695, 1647, 1558 cnr Ή NMR (400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.16 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 7.95 (1H , s) , 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1 H, s ), 4.10 (1 H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 3.92 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H , q, J = 6.7 Hz), 3.50 (1 H, quint, J = 8.3 Hz), 3.11 (1 H, dd, J = 17. 5, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz)
; 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) : 8 172.20, 171.68, 137.90, 134.43, 133.9 5, 128.36, 127.49, 120.60, 116.62, 50.47, 38.74, 35.62, 35.30, 26.52.
[0096] N—[2—(1 H— i m i dazo L-4-y l)ethy L]—1—(4—f luoropheny l)-5-〇x〇-3-pyrro l id i nec arboxamide (3h)
Yield: 94%; mp: 232-234 °C; IR (KBr) : 3140, 3126, 1688, 1645, 1570 cnr Ή NMR (400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.13 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 7.72-7.68 (2H, m), 7.92 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 7.09-7.04 (2H, m), 4.12 (1 H, dd
, J = 12.2, 8.7 Hz), 3.92 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 H z) , 3.49 (1 H, quint, J = 8.7 Hz), 3.14 (1 H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz), 3.
09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1 H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6): 8 172.05, 171.90, 158.44 (d, J = 240.3 Hz), 135.64, 1 34.62, 134.14, 121.35 (d, J = 7.6 Hz), 116.81, 115.25 (d, J = 22.0 Hz ), 50.92, 38.92, 35.68, 35.58, 26.72.
[0097] N—[2—(1 H— i m i dazo l-4-y l) ethy l]-1 -(4-methoxypheny l)-5-〇x〇-3pyr ro l i d i nec arboxamide (3i)
Yield: 95%; mp: 151-153 °C; IR (KBr): 3239, 3075, 1684, 1635, 1568 cnr
'; Ή NMR (400 MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 9.08 (1 H, t, J = 5.2 Hz), 7.91 (1 H, s) , 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1 H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 H z),4.16 (1 H, dd, J = 9.4, 8.4 Hz), 3.93 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H , q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (1 H, quint, J = 8.4 Hz), 3.15 (1
H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (1 H, dd, J =
17.1, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 171.97, 171.57, 155.80,
134.65, 134.26, 132.41, 121.20, 116.80, 113.82, 55.20, 51.03, 38.95, 35.68, 35.62, 26.81.
[0098] N—[2—(1 H— i m i dazo l-4-y l) ethy l]-1 -(4-cyanopheny l)-5-〇x〇-3-pyr ro l i d i neca rboxamide (3j)
Yield: 69%; mp: 211-212 °C; IR (KBr): 3151, 3019, 2231, 1703, 1646, 1 〇 2020/175134 28 卩（：171? 2020 /005283
558 關 （4001^ ， 卩 「_1 门6-（^5）: 5 9.17 （^, ， 」 = 5.2 ）， 7.
92 〇 ）， 7.83 （2 」 = 8.8 ）， 7.60 （2 」 = 8.8 ）， 7.11 （1^ 3）, 4.12 （1 （^, 」 = 9.6, 8.4 ）， 3.96 （1 」 = 8.4 ）， 3. 84 （2 」 = 7.0 ）， 3.51 （1
Figure imgf000030_0002
」 = 8.4 ）， 3.16 （1
Figure imgf000030_0001
」 = 17.2, 8.4 ）， 3.10 （2 」 = 7.0 ）， 2.88 （1 （^, 」 = 17.2, 8 .4 ）； ％ （100 1^ ， 01^0-（^）: 5 173.28, 171.75, 143.03, 134.67, 133.06, 119.03, 118.93, 105.53, 51.51, 38.98, 36.03, 35.39, 26.85.
[0099] 文献1） （特表 2006 _5 1 0596号公報） に従い、 「雰囲気下、 ァ ミン 1
Figure imgf000030_0003
（1. 〇㊀ ） とイタコン酸 （ 1. 0㊀ ） を室温にて混合し 、 60°〇から 1 50°〇まで徐々に加熱した。 1 50°〇で 30分加熱後、 室温 まで冷却し、 カルボン酸 21<~〇1を得た。 カルボン酸 21<~〇1 （1 6 ） の 〇 1~12〇 丨 2及び口1\/^混合溶液に巳 0〇 （1. 269） 、 口1\/1八 （0. 1 69） 及びヒスタミン （1. 269） を室温にて順次加え、 1 5時間撹拌し た。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （〇 1~12〇 丨 2 : 1\/16〇1~1= 1 0 : 1） で精製し、
Figure imgf000030_0004
をそれぞれ白色、 黄色 及び赤色泡状固体として得た。
[0100] N-[2-（11~1-.1111.1〇132〇1-4- 1）61:1^ 1]-1-（2-1^〇1「〇乂 卩116 1）-5-〇乂〇-3卩 「「〇1 _1〇1.1门6〇
8「130 3111丨〇16 1〇
丫.16[ 40%; ^ （ 「）： 3651, 3265, 3213, 1684, 1670, 1558 〇〇!-1; 關 （
Figure imgf000030_0005
， , , , , , 24, 125.48, 119.12, 118.74, 116.87, 116.74, 51.68, 38.98, 37.09, 34. 39, 26.85.
[0101 ] 1\1-[2-（11"1-.1111.1〇132〇1-4- 1）61;11 1]-1-（3-11 〇1「〇乂 卩116 1）-5-〇乂〇-3卩 「「〇1.1〇1.1门6。 arboxamide 〇
Yield: 58%; IR (KBr): 3790, 3439, 3337, 1684, 1653, 1558 cur】； 】H NMR (
400 MHz, Pyridine-d5): 8 8.97 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.93 (1H, s)
, 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 6 .98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.0, 8.3 Hz), 3.98 (1H, t,
J = 8.3 Hz), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.36 (1 H, quint, J = 8.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) : 8 172.07, 171.93, 157.55, 140.28, 134.68, 129.38, 111.17, 109.78, 106.63, 50.84, 39.00 , 35.99, 35.54, 26.89.
[0102] N-[2-(1 H- i m i dazo l-4-y l) ethy l]-1 -(4-hyd roxypheny l)-5-〇x〇-3pyr ro l idinec arboxamide (3m)
Yield: 54%; IR (KBr) : 3585, 3251, 3190, 1684, 1653, 1558 cm-1; !H NMR (
400 MHz, Pyridine-d5): 8 11.49 (1H, br s), 8.97 (1H, br s), 7.93 (1H , s), 7.76 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.14 (1H, s), 4.29 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.95 (1H, td, J = 8.4,
2.1 Hz), 3.90 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.2 2 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 (1 H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 172.52, 171.86, 154.61, 135.20, 131.48, 122.05, 115.61, 51.67, 39.49, 36.23, 36.09, 27.40.
[0103] 文献 i) (特表 2006 _5 1 0596号公報) に従い、 A r雰囲気下、 ァ ミン 1 n (1. O e q) とイタコン酸 ( 1. 0 e q ) を室温にて混合し、 6 0°Cから 1 50°Cまで徐々に加熱した。 1 50°Cで 30分加熱後、 室温まで 冷却し、 カルボン酸 2 nを得た。 カルボン酸 2 n (1. O e q) の CH2C I 2及び D M F混合溶液に DCC (1. 2 e q) 、 HOB t (1. 2 e q) 及び ヒスタミン (1. 2 e q) を室温にて順次加え、 1 5時間撹拌した。 溶媒を 留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (CH2C 丨 2 : 〇 2020/175134 30 卩（：171? 2020 /005283
Figure imgf000032_0001
1） で精製し、 3 nを白色固体として得た。
[0104] 1\1-[2-（11'1-.1111.1〇132〇1-4- 1）61;11 1]-1-（11'1-卩 「32〇1-3- 1）-5-〇乂〇-3 -卩 「「〇1.1〇1.1门6
08「130 3111丨〇16 门）
丫.161 30%; 111卩： 213-211 °0; ^
Figure imgf000032_0002
3676, 3320, 3203, 1689, 1652, 1
635, 1557
Figure imgf000032_0004
關 （400 1^ ， 卩 「'1 门6-（^5）: 5 12.24 （1^
Figure imgf000032_0003
9.0
0 （1 1）「 ）， 8.03 〇 ）， 7.88 （1 ）， 7.56 〇 ）， 7.10（1^ ）， 4 78 （1 （^, 」 = 12.6, 8.1 ）， 4.26 （1 」 = 8.1 ）， 3.82 （2 9 , 」 = 6.7 ）， 3.69 （1
Figure imgf000032_0005
」 = 8.1 ）， 3.22 （1 （^, 」 = 15.3,
8.1 ）， 3.06 （2 」 = 6.7 ）， 2.72 （1 （^, 」 = 15.3, 8.1 ）； 13 0 （¾ （100
Figure imgf000032_0006
01^0^6）: 5 169.67, 168.26, 162.33, 138.77, 138.73,
134.64, 134.53, 89.01, 47.04, 38.87, 36.72, 33.00, 26.97.
[0105] 文献1） （特表 2006 _5 1 0596号公報） に従い、 八 「雰囲気下、 ァ
Figure imgf000032_0007
（1. 〇㊀ ） とイタコン酸 （ 1. 0㊀ ） を室温にて混合し 、 60°〇から 1 50°〇まで徐々に加熱した。 1 50°〇で 30分加熱後、 室温 まで冷却し、 シリカゲルクロマトグラフィー （〇1~12〇 丨 2 : 1\/16〇1~1 = 30 : 1） で精製し、 カルボン酸 2〇〜「を得た。 カルボン酸 2〇〜「 （1. 0 69） の〇 1~12〇 I 2及び口1\/1 混合溶液に〇〇〇 （1. 269） 、 1~1〇巳 1 （1. 269） 及びヒスタミン （ 1. 269） を室温にて順次加え、 1 5時 間撹拌した。 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィー （〇1~12〇 丨 2 : 1\/16〇1~1= 1 0 : 1） で精製し、 3〇〜「を黄色固体又 は白色泡状固体として得た。
[0106] 1\1-[2-（11"1-.1111.1〇132〇1-4 1）61;11 1]-5-〇乂〇-1-（卩116门 1|1161;11 I） - 3 -卩 「「〇1.1〇1.1门6。3「 1）0X31111016 0）
丫'16[ 29%; ^ 〇^「）： 3271, 3155, 1670, 1652, 1558 〇!-1; 關（¾ （40011/1 , 卩 「'1 -（^5）: 5 8.85 （1 ）， 7.92 （1 ）， 7.33-7.25 （5 〇〇, 7. 08 〇 ）， 4.56 （1 」 = 14.6 ）， 4.48 （1 」 = 14.6 ）， 3.8 5 （2
Figure imgf000032_0008
」 = 6.5 ）， 3.67 （1 」 = 8.0 ）， 3.39 （1 」 = 8.0 ）， 3.25 （1
Figure imgf000032_0010
」 = 8.0 ）， 3.10 （1
Figure imgf000032_0009
」 =17.0, 8.0 ）， 3 .05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.0, 8.0 Hz).
[0107] N— [2— ( 1 H— i m i dazo L— 4— y Qethy l]-1-[(2-hydroxypheny l ) me thy l]-5-〇x〇-3-pyr ro l id i necarboxamide (3p)
Yield: 30%; IR (KBr) : 3748, 3738, 3651, 1684, 1653, 1558 cm-'; Ή NMR (
400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 11.36 (1 H, br s) 8.81 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7
.84 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.13 (1 H, td
, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.03 (1 H, s), 6.8
1 (1 H, td, J = 1.3, 7.5 Hz), 4.74 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 4.65 (1 H, d,
J = 15.2 Hz), 3.82 (1 H, dd, J = 9.6, 8.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.6 Hz
), 3.57 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 3.22 (1 H, quint, J = 8.2 Hz), 3.03 (1 H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (1 H, dd, J = 16 .5, 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS〇-d6) : 8 172.57, 172.18, 155.26, 13 4,67, 128.78, 128.38, 122.58, 119.03, 115.21, 49.63, 40.57, 38.94, 35 .93, 33.91, 26.87.
[0108] N— [2— ( 1 H— i m i dazo L— 4— y Qethy l]-1-[(3-hydroxypheny l ) me thy l]-5-〇x〇-3-pyr ro l id i necarboxamide (3q)
Yield: 40%; IR (KBr): 3734, 3647, 3623, 1684, 1653, 1558 cm-1; Ή NMR ( 400MHz, Pyr id i ne-d5) : 8 8.83 (1 H, br s), 7.93 (1 H, s), 7.24 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.
88 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1 H, d, J = 1
4.6 Hz), 3.84 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.72 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H , t, J = 8.1 Hz), 3.23 (1 H, quint, J = 8.1 Hz), 3.09 (1 H, dd, J = 16. 0, 8.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.67 (1 H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz)
; 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) : 8 172.31, 172.05, 157.63, 138.14, 134.6 6, 134.18, 129.55, 118.17, 116.90, 114.41, 114.30, 49.14, 45.31, 38.8 8, 35.89, 26.78.
[0109] N— [2— ( 1 H— i m i dazo L— 4— y Qethy l]-1-[(4-hydroxypheny l ) me thy l]-5-〇x〇-3-pyr ro l id i necarboxamide (3r) Yield: 29%; IR (KBr) : 3651, 3271, 3213, 1663, 1653, 1558 cm-1;
Figure imgf000034_0001
NMR ( 400MHz, Pyridine-d5): 8 8.85 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.28 (2H, d,
J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.4 4 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.91-3.71 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 3.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, quint, J = 7.9 Hz), 3.11 (1
H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) : 8 172.15, 156.66, 134.68
, 129.07, 126.80, 115.30, 48.93, 44.83, 38.94, 35.83, 34.03, 26.89.
[0110] 1) 特表 2006 -5 1 0596号公報
2) 特表 201 2-529476号公報
3) Saczewski, F. et al. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 321-329
4) Mestichelli, P. et al. Org. Lett. 2013, 15, 5448-5451
5) Commercially available, Aurora Building Blocks, A17.818.885
6) Commercially available, Aurora Building Blocks, A21.884.126
[0111] [実施例 3] セロトニン (5— HT) 誘発搔痒モデルマウスを用いた薬効評 価 (図 1 )
5— H T ( 50 n m〇 I , 1 0 yu, L ) は腰部へ皮内注射した ( i ntradermal injection, i.d.)〇 注射部位を嚙んだり、 舐めたり、 引っ搔いたりする反応 を搔痒行動として、 その行動時間を 5分間ごとに計測した。 PA-8 (0.
I , 1 n mo I ) の髄腔内前投与 (30分前) は、 5— HT誘発搔痒行動を ほぼ完全に抑制した。 一方、 ペプチド性 P ACA P受容体拮抗薬である P A CA P 6— 38 (P 6-38 : 1 00 p m〇 I ) 前投与の効果は有意ではな かった。 S L Nは 5 _ H Tの代わりに生理的食塩水を投与した場合の効果を 示す。 A C S Fは人口脳脊髄液 (art i f i c i a I cerebrospinal fluid)の略であ り、 P 6-38及び PA -8の溶媒である。
[0112] [実施例 4] ドライスキン搔痒モデルマウスを用いた薬効評価
本試験は、 動物における痒みの評価方法として公表されている試験系であ る Miyamotob (Miyamoto T. , Noj ima H. , Shmkado T. , et al. : Itch-assoc I ated response induced by experimental· dry skin m mice, Jpn. J. Pham acol., 88, 285-292, 2002） の方法を参考に実施した。
[0113] 5週齢丨 C R系マウス （40匹） を個体別にケージに入れ、 1週間馴化し
、 試験開始 3日前に吻側背部を剃毛した （処理方法 A） 。 剃毛した 40匹の マウスを 8匹ずつ PA- 8、 3m g/k g経口 （p. 〇. ） 投与群、 1 0 m g/k g経口 （p. 〇. ） 投与群、 30m g/k g経口 （p. 〇. ） 投与群 、 比較群、 対照群の 5群に分けた。
[0114] ＜ _8投与群＞
PA— 8投与群では、 剃毛処理 （処理方法 A） したマウスをエーテル麻酔 し、 吻側背部にアセトン （A） :ジエチルエーテル （E） （1 : 1） 混合液 を浸した 2X2 c mのコッ トンを 1 5秒間適用し、 その後、 イオン交換水 （ W） を浸したコッ トンを 30秒間適用した [以下、 一連の処理を A E W処理 （処理方法 B） と略記する ] 。 A E W処理は、 1 日 2回 8時間間隔で 5日間 実施し、 計 1 0回行った。 A EW処理後翌日に、 PA— 8を 3m g/k g、 1 0m g/k g、 又は 30 m g / k g経口投与し、 30分後から行動観察を 1時間行った （処理方法 C） 。
[0115] ＜比較群＞
比較群では、 剃毛処理 （処理方法 A） したマウスに対し前記 A EW処理 （ 処理方法 B） を実施し、 1 0%DMSO水溶液 （溶媒） を経口投与した。
[0116] ＜対照群＞
対照群 （Naive） では、 剃毛処理 （処理方法 A） のみを実施した。 ドライスキン搔痒モデルマウスを用いた行動実験の手順の概略を図 2に、 各群の搔き時間を評価した結果を図 3に示す。
[0117] 図 3から、 PA— 8を経口投与することにより、 AEW処理により誘発さ れる搔き行動が有意に抑制されたことがわかる。
[0118] [実施例 5] PAC A P受容体発現培養細胞を用いた薬効評価 1
マウス P AC 1受容体発現 CHO細胞 （PAC 1 /CHO細胞） 及びマウ ス V P AC 1受容体発現 C H〇細胞 （V P AC 1 /C H〇細胞） を用い、 P A C A P刺激により生じる C R E B (cAMP-respons i ve element-binding pro tein) のリン酸化に対する各化合物の効果を、 抗リン酸化 CR E B (pCR E B) 抗体を用いたウェスタンブロッ ト解析により検討した。
[0119] すなわち、 化合物 (PA— 8、 化合物 2 j及び化合物 2〇) 1 0 pM〜 1
O nM、 及びその溶媒 DMSO (V E H : 0. 1 % D M S〇含有リン酸緩衝 液) で 30分処理後、 PACA P 1 nMを添加し、 PACA P刺激後 30 分でタンパク質回収を行った。
[0120] 図 4 Aは P AC 1 /C H〇細胞におけるデータを示すが、 PA— 8は用い た濃度 (1 0 pM〜 1 0 nM) において、 PACA P (1 n M) による CR E Bリン酸化を抑制した ( n = 5 ;図 4 A) 。 一方、 V P A C 1 /C H〇細 胞を用いた検討では、 PACA P (1 nM) による C R E Bリン酸化を、 用 いた濃度 ( 1 0 p M〜 1 0 n M) では抑制しなかった ( n = 3 ;図 4 B) 。 すなわち、 PA— 8は PAC 1受容体選択的拮抗薬であるといえる。
[0121] 図 4 Cは P AC 1 /C H〇細胞における化合物 2 j (1 0 pM~ 1 0 nM ) の効果を示すが、 PACA P (1 nM) による C R E Bリン酸化を濃度依 存的に抑制した (n = 4) 。 図 4 Dは同様に化合物 2〇 ( 1 0 pM〜 1 0 n M) の効果を示す。 化合物 2〇も、 用いた濃度 (1 O pM〜 1 O nM) にお いて PACA P (1 nM) による C R E Bリン酸化を抑制した (n =4) 。 特に化合物 2〇は、 P A - 8よりもやや強い C R E Bリン酸化抑制効果が見 られた。
[0122] 前記の実験で用いた PA— 8としては、 ナミキ商事株式会社から購入した 市販化合物を用いた。
[0123] [実施例 6] PACA P受容体発現培養細胞を用いた薬効評価 2
マウス P AC 1受容体発現 CHO細胞 (PAC 1 /CHO細胞) を用い、
P A C A P刺激により生じる C R E B (cAMP-respons i ve element-binding p rote in) のリン酸化に対する各化合物の効果を、 抗リン酸化 CR E B (pC R E B) 抗体を用いたウェスタンプロッ ト解析により検討した。 図 5 Aと 5 巳は、 それぞれ P A _ 9及び化合物 3 d (1 O pM〜 1 O nM) の効果を示 すが、 両者とも P AC A P （1 nM） による C R E Bリン酸化を濃度依存的 に抑制した （ n = 4〜 5） 。
[0124] [実施例 7] PACA P腰部皮内投与の効果
PACA P （1〜 1 , 000 pmo l） を腰部皮内投与 （ 1 〇 し） する と、 用量依存的に投与部位を嚙んだり、 舐めたり、 引っ搔いたりする搔痒行 動が認められたが、 血管作動性腸管べプチド （V I P） （ 1 00 p m〇 I） ではそのような効果は認められなかったことから、 この効果は PAC 1受容 体を介したものと考えられる （図 6） 。
[0125] [実施例 8] PACA P皮内投与により誘発される搔痒行動は、 PA— 8の 同時皮内投与あるいはナルトレキソン （NTX） の皮下前投与により抑制さ れる。
[0126] PACA P （1 00 pmo I） を腰部皮内投与 （ 1 O^L） により誘発さ れる嚙み ·舐め ·引っ搔き行動は、 PA-8 （0. 01〜 1 n mo l） の同 時皮内投与により用量依存的に抑制された （図 7 A） 。 S L Nは生理食塩水 の皮内投与を示す。 DMSO （1 0 %溶液。 生理食塩水へ溶解） は P A _ 8 の溶媒である。 また、 オピオイ ド受容体拮抗薬ナルトレキソン （NTX : 1 m g/k g） を P A C A P皮内投与 1 5分前に皮下投与しておくと、 PAC A P （1 00 pmo I） 皮内投与による搔痒行動誘発が著明に抑制された （ 図 7 B） 。 S L Nは N TXの代わりに生理食塩水投与を示す。
[0127] [実施例 9] PACA P皮内投与により誘発される搔痒行動は、 PA— 8あ るいは化合物 2〇の同時皮内投与により抑制される。
[0128] PACA P （1 00 pmo I） を腰部皮内投与 （ 1 0^L） により誘発さ れる嚙み ·舐め ·引っ搔き行動は、 PA-8 （0. 01〜 1 n mo l） ある いは化合物 2〇 （0. 01〜 1 n mo l） の同時皮内投与により用量依存的 に抑制された （図 8） 。 S L Nは生理食塩水の皮内投与を示す。 VE H （1 0 % D M S 0溶液。 生理食塩水へ溶解） は P A _ 8及び化合物 2〇の溶媒で ある。
[0129] [実施例 1 0] PACA P皮内投与により誘発される搔痒行動は、 P A-9 あるいは化合物 3 dの同時皮内投与により抑制される。
[0130] PACA P （ 1 00 p m〇 I） を腰部皮内投与 （ 1 〇 し） により誘発さ れる嚙み ·舐め ·引っ搔き行動は、 PA-9 （0. 01〜 1 n mo l） ある いは化合物 3 d （0. 01〜 1 n mo l） の同時皮内投与により用量依存的 に抑制される （図 9） 。 S L Nは生理食塩水の皮内投与を示す。 VE H （1 0 % D M S〇溶液。 生理食塩水へ溶解） は P A _ 9及び化合物 3 dの溶媒で ある。
[0131] [実施例 1 1 ] クロロキン （C h I 〇 r〇 q u i n e） 皮内投与により誘発 される搔痒行動は、 PA— 8あるいは PA— 9の髄腔内前投与により抑制さ れるが、 同時皮内投与では抑制されない。
[0132] クロロキン （1 00 g/1 0 /JL L） は腰部へ皮内注射した（intradermal injection, i.d.）〇 注射部位を嚙んだり、 舐めたり、 引っ搔いたりする反応 を搔痒行動として、 その行動時間を 5分間ごとに計測した。 P A-8 （1 n mo l） 、 あるいは P A - 9 （ 1 n m〇 I） の髄腔内前投与 （ 1 〇分前 i. t.
） はクロロキン誘発搔痒行動をほぼ完全に抑制したが、 同時皮内投与 （Co-i. d.） では抑制しなかった （図 1 0） 。 DMSO （1 0%溶液。 生理食塩水へ 溶解） は P A-8あるいは P A-9の溶媒である。
[0133] [実施例 1 2] C〇 m p〇 u n d 48/80皮内投与により誘発される搔痒行 動は、 PA— 8あるいは PA— 9の髄腔内前投与により抑制されるが、 同時 皮内投与では抑制されない。
[0134] Com p o u n d 48/80 （1 00 ^ 9/ 1 〇^L） は腰部へ皮内注射し た（intraderma I injection, i . d.）〇 注射部位を嚙んだり、 甜めたり、 引っ搔 いたりする反応を搔痒行動として、 その行動時間を 5分間ごとに計測した。 PA-8 （1 n mo l） 、 あるいは P A-9 （1 n mo l） の髄腔内前投与 （1 〇分前 i. t.） は C om p o u n d 48/80誘発搔痒行動をほぼ完全に抑 制したが、 同時皮内投与 （Co-i.d.） では抑制しなかった （図 1 1） 。 DMS 0 （1 0 %溶液。 生理食塩水へ溶解） は PA— 8あるいは PA— 9の溶媒で ある。 [0135] [実施例 1 3] アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた薬効評価 本試験は、 動物における痒みの評価方法として公表されている試験系であ る Kitamuraら （Ki tamura A., Takata R. , Aizawa S. , et al. : A murine mod el of atopic dermatitis can be generated by painting the dorsal· skin with hapten twice 14 days apart, Scientific Rep. , 8:5988, 2018） の方 法を参考に実施した。
[0136] 5週齢丨 C R系マウス （30匹） を個体別にケージに入れ、 1週間馴化し
、 試験開始 3日前に腰部を剃毛した。 実験開始日に皮膚バリアの機能を破壊 する目的でテーブストリッピングを行い、 0. 1 5%2, 4—ジニトロフル オロベンゼン （DN F B） 溶液 [アセトン/オリーブオイル （3 : 1） ] を 除毛したマウス腰部へ 1 0 O M Lピペッ トを用いて塗布した。 7日後に 0.
1 5%DN F B溶液をもう一度塗布し、 2時間後にビデオ観察を 1時間行っ た。 剃毛した 30匹のマウスを 6匹ずつ PA— 8、 30m g/k g経口 （p . 〇. ） 投与群、 化合物 2〇、 30m g/k g経口 （p. 〇. ） 投与群、 P A_9、 30m g/k g経口 （p. 〇. ） 投与群、 化合物 3 d、 30 m g / k g （p. o. ） 投与群、 溶媒投与群 （VE H : 1 0%DMSO水溶液経口 投与） の 5群に分けた。 経口投与はビデオ観察の 30分前に行った。
[0137] アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いた行動実験の手順の概略を図 1 2に 、 各群の搔き時間を評価した結果を図 1 3に示す。 図 1 3から、 PA— 8、 PA_ 9又はそれらの誘導体 （化合物 2〇、 化合物 3 d） を経口投与するこ とで、 D N F B処理により誘発される搔痒行動が有意に抑制されたことがわ かる。
[0138] [実施例 1 4] 乾癬モデルマウスを用いた薬効評価
本試験は、 動物における痒みの評価方法として公表されている試験系であ る van der I- 1 ts b （van der Fits L. , Mounts S. , Voerman JSA. , et al. :
Imiqui mod-induced Psoriasis-Like Skin Inflammation in Mice Is Med i at ed via the IL-23/IL-17 Axis, 丄 Immunol. , 182, 5836-5845, 2009） の方 法を参考に実施した。 〇 2020/175134 38 卩（：171? 2020 /005283
[0139] 5週齢丨 〇 系マウス （20匹） を個体別にケージに入れ、 1週間馴化し
、 試験開始前 3日前に腰部を剃毛した。 剃毛したマウスの腰部皮膚に、 市販 のイミキモドクリーム （5%ベセルナクリーム；持田製薬） 62.
Figure imgf000040_0001
を 1 日 1回 5日間塗布し、 イミキモド誘発乾癬モデルを作製した。 5日目の 最終塗布後 24時間後にビデオ観察を 1時間行った。 剃毛した 20匹のマウ スを 4匹ずつ 八一 8、 30 9/1< 9経口 （ . 〇. ） 投与群、 化合物 2 〇、
Figure imgf000040_0002
（ . 〇 . ） 投与群、 八— 9、
Figure imgf000040_0003
口 （ 〇 ） 投与群、 化合物 3〇1、
Figure imgf000040_0004
（ . 〇. ） 投与群、 溶媒投与群
Figure imgf000040_0005
1 0%口 IV! 30水溶液経口投与） の 5群に分けた。 経 口投与はビデオ観察の 30分前に行った。
[0140] 各群の搔き時間を評価した結果を図 1 4に示す。 図 1 4から、 八_8、 八_ 9又はそれらの誘導体 （化合物 2〇、 化合物 3 ） を経口投与するこ とで、 イミキモド塗布により誘発される搔痒行動が有意に抑制されたことが わかる。
[0141] 本明細書中で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考と して本明細書中にとり入れるものとする。

Claims

〇 2020/175134 39 卩（：171? 2020 /005283 請求の範囲 [請求項 1 ] 次式 （ I） :
[化 1 ]
（
Figure imgf000041_0001
〇1 _ 6—アルコキシ基 、 〇 2 _ 6—アルケニルオキシ基、 ハロゲン原子、 〇卜^—ハロアルキ ル基、 〇ぃ6—ハロアルコキシ基、 又は置換又は無置換のフエニル基
Figure imgf000041_0002
、 〇 2 _ 6—アルケニルオキシ基、 ハロゲン原子、 〇卜^—ハロアルキ ル基、 〇ぃ6—ハロアルコキシ基、 又は置換又は無置換のフエニル基 である。 ）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮 痒薬。
[請求項 2] 接触皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 ドライスキン及び/又は乾癬に伴 う痒みを治療及び/又は予防するための請求項 1記載の鎮痒薬。
[請求項 3] 次式 （I I） :
[化 2]
Figure imgf000041_0003
〇 2020/175134 40 卩（：171? 2020 /005283
（式中、
Figure imgf000042_0001
はハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、 置換又は無 置換のフエニル基、 ピラゾリル基、 又は置換又は無置換のアラルキル 基である。 ）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する鎮 痒薬。
[請求項 4] 前記式 （II） において、
Figure imgf000042_0002
がハロゲン原子で置換されたインダゾリ ル基である請求項 3記載の鎮痒薬。
[請求項 5] 前記式 （II） において、
Figure imgf000042_0003
が塩素原子で置換されたインダゾリル基 である請求項 3記載の鎮痒薬。
[請求項 6] 接触皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 ドライスキン及び/又は乾癬に伴 う痒みを治療及び/又は予防するための請求項 3〜 5のいずれか 1項 に記載の鎮痒薬。
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