[go: up one dir, main page]

WO2020011147A1 - RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE - Google Patents

RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE Download PDF

Info

Publication number
WO2020011147A1
WO2020011147A1 PCT/CN2019/095203 CN2019095203W WO2020011147A1 WO 2020011147 A1 WO2020011147 A1 WO 2020011147A1 CN 2019095203 W CN2019095203 W CN 2019095203W WO 2020011147 A1 WO2020011147 A1 WO 2020011147A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
phenyl
trifluoromethyl
membered
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2019/095203
Other languages
French (fr)
Inventor
Bing Liu
Xue ZHONG
Feng Wang
Xuke Li
Wei He
Wei Pan
Jiuzhong HUANG
Yingjun Zhang
Changchun Zheng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority to CN201980045075.2A priority Critical patent/CN112513021B/en
Publication of WO2020011147A1 publication Critical patent/WO2020011147A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f. .
  • each R a , R b , R c and R d is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g .
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having Formula (I) disclosed herein or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof;
  • the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises other medicaments for preventing or treating inflammatory syndrome or autoimmune disease or any combination thereof.
  • alkoxyalkylene used interchangeablely with “alkoxyalkyl” refers to an alkoxy group attached to the parent molecular moiety via alkyl group, wherein the alkoxy and alkyl group are as defined herein. Such examples include, but are not limited to, methoxymethylene, ethoxymethylene, isopropoxymethylene, and the like.
  • heterocycle refers to a saturated or partially unsaturated nonaromatic univalent or multivalent monocyclic ring containing 3-12 ring atoms of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-9 carbon atoms.
  • the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-8 carbon atoms.
  • the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-6 carbon atoms.
  • amino or “NH 2 " refers to a amino group which can attached to other group.
  • attachment of a connecting bond to a ring system represents that the ring can be attached to the remainder of the molecule through the connecting bond at any attachable position on the ring system.
  • Formula d represents that the ring can be attached to the remainder of the molecule at any attachable position on the ring system, including but not limited to formula d1 -formula d8.
  • a “pharmaceutically acceptable salts” refers to organic or inorganic salts of a compound disclosed herein.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19, which is incorporated herein by reference.
  • salts formed by pharmaceutically acceptable and nontoxic acids include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange.
  • hydrate can be used when said solvent is water.
  • one solvent molecule is associated with one molecule of the compound disclosed herein, such as a hydrate.
  • more than one solvent molecule may be associated with one molecule of the compound disclosed herein, such as a dihydrate.
  • less than one solvent molecule may be associated with one molecule of the compound disclosed herein, such as a hemihydrate.
  • all the solvates of the invention retain the biological effectiveness of the non-hydrate form of the compounds disclosed herein.
  • treating refers to that all can slow, interrupt, prevent, control or stop the progression of a disease or condition, but does not necessarily mean that all symptoms of the disease or condition can completely disappeared, including prophylactic treatment of the symptoms, especially in patients susceptible to such diseases or disorders.
  • the “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder in some embodiments refers to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an effective amount of the compound of the invention while administering to a cell, or organ, or a non-cellular biological material, or a medium which is capable of at least partially reducing or inhibiting RORyt activity, or at least partially reducing or inhibiting RORyt expression.
  • each of R 3 and R 4 is independently hydrogen, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxy-n-propyl.
  • A is a 3-to 12-membered heterocyclic ring, and wherein the 3-to 12-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2 ; wherein R 2 is as defined herein.
  • A is and A is further optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2 ; wherein each of R 2 , Y 1 , Y 2 is as defined herein.
  • each m is independently 0, 1 or 2.
  • stereochemistry of any particular chiral atom when the stereochemistry of any particular chiral atom is not indicated, all stereoisomers of the structure are contemplated within the scope of the invention, and as disclosed herein are included in the present invention.
  • stereochemistry is indicated by a solid wedge or dashed line indicating a particular configuration, then the stereoisomer of the structure is clearly defined.
  • Isotopically enriched compound has the structure depicted by the general formula given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl and 125 I respectively.
  • a substituent in a compound of this invention is denoted deuterium
  • such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60%deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5%deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation) , at least 6600 (99%deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5%deuterium incorporation) .
  • Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g. D2O, d6-acetone, DMSO-d6
  • compositions of present invention can exist in free form for treatment, or if appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • Pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, salts of such esters, or any other adduct or derivative which upon administration to a patient in need thereof is capable of providing, directly or indirectly, a compound as otherwise described herein, or a metabolite or residue thereof.
  • “Pharmaceutically acceptable excipient” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle involved in giving form or consistency to the pharmaceutical composition. Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when commingled, such that interactions which would substantially reduce the efficacy of the compound of the invention when administered to a patient and would result in pharmaceutically unacceptable compositions are avoided. In addition, each excipient must of course be pharmaceutically acceptable, for example with sufficiently high purity.
  • the compounds disclosed herein can be prepared to oral. In the other embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to inhalation. In the still other embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to nasal administration. In the yet other embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to transdermal administration. In the still yet other embodiments, the compounds disclosed herein can be prepared to topical administration.
  • compositions provided herein may be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled-, targeted-, and programmed-release forms.
  • compositions provided herein may be co-formulated with other active ingredients which do not impair the desired therapeutic action, or with substances that supplement the desired action.
  • Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride.
  • Suitable suspending and dispersing agents are those as described herein, including sodium carboxymethylcelluose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Suitable emulsifying agents include those described herein, including polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate.
  • Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to EDTA.
  • Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid.
  • Suitable inner matrixes include polymethylmethacrylate, polybutyl-methacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers, such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid, collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.
  • compositions particularly suited for use in dry powders are known to those skilled in the art and include lactose, starch, mannitol, and mono-, di-, and polysaccharides.
  • the finely divided powder may be prepared by, for example, micronisation and milling.
  • the size-reduced (eg micronised) compound can be defined by a D 50 value of about 1 to about 10 microns (for example as measured using laser diffraction) .
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches intended to remain in intimate contact with the epidermis of the patient for a prolonged period of time.
  • the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 318 (1986) , 318 (3) .
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • Ointments, creams and gels may, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and/or gelling agent and/or solvents.
  • bases may thus, for example, include water and/or an oil such as liquid paraffin or a vegetable oil such as arachis oil or castor oil, or a solvent such as polyethylene glycol.
  • these compounds and pharmaceutical compositions disclosed herein are also useful for veterinary treatment of pets, introduced species of animals, and mammals in farm animals.
  • the animals disclosed herein include horses, dogs, and cats.
  • the compounds disclosed herein include the pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • the low resolution mass spectrometry (MS) was determined on an Agilent 6120 quadrupole HPLC-M (column model: Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 microns, 6 min, flow rate 0.6 mL/min) .
  • Mobile phase 5%-95% (0.1%formic acid in CH 3 CN) in (0.1%formic acid in H 2 O)
  • electrospray ionization (ESI) was used, and UV detection was performed at 210 nm /254 nm.
  • the purity of the compound was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) using an Agilent 1260 HPLC (column model: Agilent zorbax Eclipse Plus C18) and detected by a DAD detector, and finally the purity of the compound was calculated by area normalization method.
  • X represents a halogen atom
  • PG represents an amino protecting group
  • T 1 and T 2 are selected from carboxy or amino
  • T 1 and T 2 can not be the same.
  • Step 1 synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxo) -2, 3-dihydro-1H-pyrrol-1, 2-dicarboxylate
  • Step 2 synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrol-1, 2 (2H, 5H) -dicarboxylate
  • Step 3 synthesis of (S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro-1H-pyrrol-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 1 synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin -1, 2 (2H) -dicarboxylate
  • Step 2 synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate
  • Step 3 synthesis of (2S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1, 2-dicarboxylate
  • Step 3 synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • Step 2 synthesis of benzyl 4- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) ) carbamoyl) phenyl -2, 3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate
  • Step 3 synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-pyrrolidin-3-yl) benzamide
  • Example 12 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
  • Step 1 synthesis of 1- (3-methyl-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • HATU 164 mg, 0.43 mmol
  • TEA 0.10 mL, 0.70 mmol
  • 2-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline 93 mg, 0.29 mmol
  • 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid 79 mg, 0.35 mmol
  • Step 3 synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
  • Step 2 synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
  • Step 1 synthesis of 2-nitro-5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine
  • Step 2 synthesis of 5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-amine
  • Step 1 synthesis of 5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine
  • Step 3 synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
  • Step 1 synthesis of benzyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2, 5-dihyro -1H-pyrrol-1-carboxylate
  • reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (80 mL) .
  • Step 3 synthesis of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • Step 5 synthesis of 2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-amine
  • Step 6 synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-yl) acetamide
  • Step 3 synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
  • TEA TEA (0.10 mL, 0.70 mmol) was added into a solution of 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-amine (80 mg, 0.24 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (85 mg, 0.37 mmol) and HATU (136 mg, 0.36 mmol) in DCM (6 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 5 h.
  • Step 1 synthesis of methyl 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
  • TEA (0.20 ml, 1.45 mmol) was added into a solution of 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (150 mg, 0.41 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (160 mg, 0.80 mmol) and HATU (236 mg, 0.62 mmol) in DCM (6 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 8 h.
  • Step 2 synthesis of methyl (2S) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate
  • Step 3 synthesis of ( (2S) -1- (4-aminophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 2 synthesis of methyl (2R) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate
  • Step 3 synthesis of ( (2R) -1- (4-aminophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol
  • Step 4 synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2R) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
  • Step 1 synthesis of (2S) -2- (methoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • Step 2 synthesis of 4- ( (2S) -2-methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline
  • Step 3 synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
  • Step 1 synthesis of tert-butyl (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 2 synthesis of (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • Step 1 synthesis of tert-butyl (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
  • Example 26 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
  • reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (35 mL) .
  • Step 1 synthesis of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
  • Step 2 synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
  • Example 28 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
  • Step 1 synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
  • DIPEA (0.50 mL, 3.0 mmol) was added into a solution of (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (80 mg, 0.40 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (120 mg, 0.28 mmol) and HATU (500 mg, 1.30 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h.
  • Step 2 synthesis of (2R) -tert-butyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-vinyl -pyrrolidin-1-carboxylate
  • Step 3 synthesis of (2S) -tert-butyl 2-ethyl -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
  • Step 4 synthesis of (2S) -2-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • Step 5 synthesis of 4- ( (2S) -2-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
  • Example 34 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
  • Step 1 synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
  • Dess-Martin reagent 200 mg, 0.47 mmol was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (100 mg, 0.18 mmol) in DCM (42 mL) .
  • the mixture was stirred at room temperature for 12 h.
  • the reaction mixture was filtered, and to the filtrate was added slowly saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL) under ice-bath condition.
  • Step 1 synthesis of tert-butyl 4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro -1H-pyrrole-1-carboxylate
  • Step 2 synthesis of tert-butyl 3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
  • Step 3 synthesis of 3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
  • Step 4 synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
  • Example 36 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
  • Step 1 synthesis of (2S) -1- (tert-butoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
  • Step 2 synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (morpholin-4-formyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
  • DIPEA (0.70 mL, 3.94 mmol) was added into a solution of morpholine (0.80 mL, 9.00 mmol) , (2S) -1- (tert-butoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -2-carboxylic acid (1.54 g, 4.29 mmol) and HATU (2.25 g, 5.74 mmol) in DCM (55 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h.
  • Step 2 synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Provided herein are compounds as RORγ antagonist having Formula (I). The compounds or pharmaceutical composition thereof can be used for regulating Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt). Also provided herein are methods of preparation of the compounds and composition thereof, and uses thereof in treating or preventing RORγt mediated inflammation or autoimmune diseases in mammals, particularly humans.

Description

RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
This application claims priority to Chinese Patent Application Serial No. 201810749760.0, filed with the State Intellectual Property Office of China on July 10, 2018, which is hereby incorporated by reference in its entirety and for all purposes as if specifically and fully set forth herein.
FIELD OF THE INVENTION
The invention belongs to the technical field of medicine, and particularly relates to a small molecular compound, a composition, a preparation method and uses thereof, wherein the compound or composition can be used as a Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) antagonist and used for preventing or treating immune-related diseases.
BACKGROUND
Retinoid-related orphan receptor is a subfamily of transcription factors in the steroid hormone nuclear receptor superfamily. Retinoid-related orphan receptor family includes RORα, RORβ, and RORγ, which are encoded by different genes (RORA, RORB and RORC) , respectively. Retinoid-related orphan receptor contains four major domains: the N-terminal A/B domain, the DNA binding domain, the hinge domain, and the ligand binding domain.
Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) is one of two isoforms of Retinoid-related orphan receptor gamma (RORγ) , it is also called RORγ2. Studies have shown that RORγt is expressed only in lymphoid lineages and embryonic lymphoid tissue inducer cells. ( (Sun et al., Science 288: 2369-2372, 2000; Eberl et al., Nat Immunol. 5: 64-73, 2004) ) . () RORγt, a characteristic transcription factor of helper T cells (Th17) , plays an important role in the differentiation of Th17 cells and is a key regulator of Th17 cell differentiation. (Ivanov, II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, et al. Cell 2006; 126 (6) : 1121-33) .
Th17 is capable of secreting interleukin 17 (IL-17) and other pro-inflammatory cytokines, and has great significance in autoimmune diseases and body defense responses. IL-17 is a pro-inflammatory cytokine for the development of inflammation and various autoimmune diseases. It is closely related to various autoimmune diseases and inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, spondylarthritis, asthma, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus and multiple sclerosis (Jetten et al., Nucl. Recept. Signal,  2009, 7: e003; Manel et al., Nat. Immunol., 2008, 9, 641-649) .
The role of RORγt in the pathogenesis of autoimmune diseases or inflammation has been extensively studied and fully elaborated (Jetten et al., Adv. Dev. Biol, 2006, 16: 313-355; Meier et al. Immunity, 2007, 26: 643-654; Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6: 205-217; Jager et al., J. Immunol., 2009, 183: 7169-7177; Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192) . Therefore, inhibition of RORγt will effectively inhibit the differentiation of Th17 cells, regulate the production and secretion levels of IL-17 and other pro-inflammatory cytokines, thereby regulating the body's immune system and treating immune and inflammatory diseases associated with RORγt regulation.
SUMMARY OF THE INVENTION
The following merely summarizes some aspects of the invention and is not limited thereto. These and other aspects are more fully illustrated in the following sections. All references of this specification are incorporated herein by reference in their entirety. In the event that the disclosure of the specification differs from the cited document, the disclosure of this specification shall control.
The invention provides a class of compounds which are Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) antagonists for the preparation of a medicament for preventing or treating inflammatory or autoimmune diseases mediated by RORγt, such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease, etc.; the compound of the present invention can great inhibit RORγt, and has excellent physical and chemical properties and pharmacokinetic properties.
The invention also provides methods of preparing such compounds, and pharmaceutical compositions comprising these compounds, and methods of using these compounds or compositions for treating the above-described conditions in mammals, particularly humans.
Specifically,
In one aspect, the present invention provides a compound having Formula (I) or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2019095203-appb-000001
wherein:
R is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 haloalkoxy;
each of Z 1, Z 2, Z 3, Z 4, Z 5, Z 6, Z 7 and Z 8 is independently CR 1 or N;
each R 1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-to 8-membered heterocyclyl;
A is a 3-to 12-membered heterocyclic ring, and wherein the 3-to 12-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2;
each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo (=O) , amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, -C 0-6 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, 5-to 10-membered heteroaryl, -C 0-4 alkylene- (3-to 12-membered heterocyclyl) , -C 0-4 alkylene- (5-to 12-membered spiro-heterocyclyl) or -C 0-4 alkylene- (4-to 12-membered fused-heterocyclyl) ; wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f.;
each R a is independenlty hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-to 10-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl or 4-to 12-membered fused-heterocyclyl; each R b, R c and R d is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-to 12-membered fused ring group, 5-to 12-membered spiro ring group, 5-to 10-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl or 4-to 12-membered fused-heterocyclyl; or, R c and R d together with the N atom to which they are attached, form a 4-to 8-membered heterocyclyl; wherein each R a, R b, R c and R d is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g;
each R f and R g is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo (=O) , hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10 aryl, C 3-8 cycloalkyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered spiro cyclic group, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 12-membered fused-heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino or C 1-6 haloalkoxy;
B is C 6-10 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 4-to 12-membered fused-heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered spiro cyclic group or C 3-8 cycloalkyl, and wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e;
each R e is independently hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 haloalkoxy; or, optionally two adjacent R e together with the atoms to which they are attached, form a C 3-8 carbocyclic ring or a 3-to 8-membered heterocyclic ring; or, optionally two R e together with the same carbon atom to which they are attached, form C 3-8 carbocyclic ring or 3-to 8-membered heterocyclic ring;
L 1 is -S (O)  2-NH-, -NH-S (O)  2-, -S (O) -NH-, -NH-S (O) -, -C (=O) NH-or -NHC (=O) -;
L 2 is a bond or -CR 3R 4-;
each of R 3 and R 4 is independently hydrogen or C 1-6 hydroxyalkyl;
each m is independently 0, 1 or 2;
each n is independently 0 or 1;
each p is independently 0, 1 or 2;
In some embodiments, R is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy or i-propoxy.
In some embodiments, each R 1 is independently hydrogen, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, methoxymethylene, ethoxymethylene, n-propoxymethylene, i-propoxymethylene, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
In some embodiments, each of R 3 and R 4 is independently hydrogen, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxy-n-propyl.
In some embodiments, B is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, cycloproyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000002
Figure PCTCN2019095203-appb-000003
wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e.
In some embodiments, each R e is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,  iodine, cyano, nitro, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 1, 2-difluoroethoxy.
In some embodiments, A is a 5-to 12-membered heterocyclic ring, and wherein 5-to 12-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
In some embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000004
Figure PCTCN2019095203-appb-000005
wherein, each Y 1 and Y 2 is independently -O-, -S-, -N-, -NH-or -CH 2-;
wherein A is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
In some embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000006
Figure PCTCN2019095203-appb-000007
Figure PCTCN2019095203-appb-000008
wherein each Y 1 and Y 2 is independently -O-, -S-, -N-, -NH-or -CH 2-; and wherein A isoptionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
In other embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000009
Figure PCTCN2019095203-appb-000010
Figure PCTCN2019095203-appb-000011
wherein A is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
In some embodiments, A ring is
Figure PCTCN2019095203-appb-000012
Figure PCTCN2019095203-appb-000013
Figure PCTCN2019095203-appb-000014
wherein A ring is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
In some embodiments, each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo (=O) , amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -C 0-4 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, 5-to 6-membered heteroaryl, -C 0-4 alkylene- (3-to 8-membered heterocyclyl) , -C 0-4 alkylene- (5-to 12-membered spiro-heterocyclyl) or -C 0-4 alkylene- (4-to 12-membered fused-heterocyclyl) ;
wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f.
In some embodiments, each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo (=O) , amino, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, -C 0-4 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyridyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000015
Figure PCTCN2019095203-appb-000016
Figure PCTCN2019095203-appb-000017
wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f..
In some embodiments, each R a is independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl; each R b, R c and R d is independently hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000018
Figure PCTCN2019095203-appb-000019
Figure PCTCN2019095203-appb-000020
cycloproyl, cyclobutyl or cyclohexyl; or, R c and R d together with the N atom to which they are attached, form a 4-to 8-membered heterocyclic ring;
wherein each R a, R b, R c and R d is independently unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g.
In some embodiments, each R f and R g is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo (=O) , hydroxy, amino, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, -CH 2OH, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxiranyl , oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000021
Figure PCTCN2019095203-appb-000022
cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy.
In other aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound having Formula (I) disclosed herein or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof;
The pharmaceutical composition disclosed herein further comprises other medicaments for preventing or treating inflammatory syndrome or autoimmune disease or any combination thereof.
In another aspect, the present invention relates to use of the compound having formula (I) or a pharmaceutical composition thereof in the manufacture of a medicament for preventing or treating an inflammatory or autoimmune disease mediated by RORγt in a mammal, including a human.
In some embodiments, the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is inflammation or autoimmune disease.
In some embodiments, the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
In some embodiments, the invention relates to use of a compound having Formula (I) or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease, etc.
In another aspect, the present invention relates to the compound or pharmaceutical composition disclosed herein for use in the manufacture of a medicament for preventing or treating RORγt mediated disease, disorder or syndrome in a mammal.
In some embodiments, the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is inflammation or autoimmune disease.
In some embodiments, the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
In another aspect, the present invention relates to a method of preventing or treating  RORγt mediated disease, disorder or syndrome in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein.
In some embodiments, the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is inflammation or autoimmune disease.
In some embodiments, the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
In other aspect, provided herein is a method of preparing, separating or purifying the compound having Formula (I) .
The biological test results show that the compound provided herein has good inhibitory activity against RORγt and has good pharmacokinetic characteristics.
Any embodiment disclosed herein can be combined with other embodiments as long as they are not contradictory to one another, even though the embodiments are described under different aspects of the invention. In addition, any technical feature in one embodiment can be applied to the corresponding technical feature in other embodiments as long as they are not contradictory to one another, even though the embodiments are described under different aspects of the invention.
The foregoing merely summarizes certain aspects disclosed herein and is not intended to be limited in nature. These aspects and other aspects and embodiments are described more fully below.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
DEFINITIONS AND GENERAL TERMINOLOGY
Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. The invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and  materials described herein. In the event that one or more of the incorporated literature, patents, and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.
It is further appreciated that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable subcombination.
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one skilled in the art to which this invention belongs. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference in their entirety.
As used herein, the following definitions shall be applied unless otherwise indicated. For purposes of this invention, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Additionally, general principles of organic chemistry are described in “Organic Chemistry” , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 1999, 和 "March's Advanced Organic Chemistry” by Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley &Sons, New York: 2007, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.
The grammatical articles “a” , “an” and “the” , as used herein, are intended to include “at least one” or “one or more” unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context. Thus, the articles are used herein to refer to one or more than one (i.e. at least one) of the grammatical objects of the article. By way of example, “a component” means one or more components, and thus, possibly, more than one component is contemplated and may be employed or used in an implementation of the described embodiments.
As used herein, the term “subject” refers to an animal. Typically the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans, male or female) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In yet other embodiments, the subject is a human.
As used herein, “patient” refers to a human (including adults and children) or other animal. In one embodiment, “patient” refers to a human.
The term “comprise” is an open expression, it means comprising the contents disclosed  herein, but don’t exclude other contents.
“Stereoisomers” refers to compounds which have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomer, diastereomers, conformer (rotamer) , geometric (cis/trans) isomer, atropisomer, etc.
“Chiral” refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.
“Enantiomers” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another.
“Diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g. melting points, boling points, spectral properties or biological activities. Mixture of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds” , John Wiley &Sons, Inc., New York, 1994.
Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The prefixes d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory. A specific stereoisomer may be referred to as an enantiomer, and a mixture of such stereoisomers is called an enantiomeric mixture. A 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur when there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process.
Any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound (s) disclosed herein can be present in racemic or enantiomerically enriched form, for example the (R) -, (S) -or (R, S) -configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom has at least 50 %enantiomeric  excess, at least 60 %enantiomeric excess, at least 70 %enantiomeric excess, at least 80 %enantiomeric excess, at least 90 %enantiomeric excess, at least 95 %enantiomeric excess, or at least 99 %enantiomeric excess in the (R) -or (S) -configuration.
Depending on the choice of the starting materials and procedures, the compounds can be present in the form of one of the possible stereoisomers or as mixtures thereof, such as racemates and diastereoisomer mixtures, depending on the number of asymmetric carbon atoms. Optically active (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may be E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the substituent of cycloalkyl may have a cis-or trans-configuration.
Any resulting mixtures of stereoisomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
Any resulting racemates of final products or intermediates can be resolved into the optical antipodes by methods known to those skilled in the art, e.g., by separation of the diastereomeric salts thereof. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, e.g., high performance liquid chromatography (HPLC: chromatographic column: Chiralpak AD-H (4.6mm*250mm, 5μm) ; mobile phase: n-hexyl: ethanol=40: 60, isocratic elution; flow rate: 1mL/min) using a chiral adsorbent. Preferred enantiomers can also be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Principles of Asymmetric Synthesis (2 nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012) ; Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ; Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) ..
As described herein, compounds disclosed herein may optionally be substituted with one or more substituents, such as illustrated generally above, or as exemplified by particular classes, subclasses, and species of the invention.
In general, the term “substituted” refers to the replacement of one or more hydrogen  radicals in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group. When more than one position in a given structure can be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at each position.
The term "unsubstituted" refers to a specified group that does not have a substituent.
It will be appreciated that the phrase “optionally substituted” is used interchangeably with the phrase “substituted or unsubstituted” , i.e., the structure or group is unsubstituted or substituted with one or more substituents disclosed herein. Substituents described herein include, but are not limited to, D, oxo (=O) , F, Cl, Br, I, N 3, CN, NO 2, OH, SH, NH 2, S (O)  2, carboxy, formyl, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylamino, hydroxyalkyl, alkylene-alkoxy, carbocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, spiro-heterocyclyl, fused-heterocyclyl, fused cyclic group, aryl, heteroaryl, etc.
Furthermore, what need to be explained is that the phrase “each…is independently” and “each of…and…is independently” , unless otherwise stated, should be broadly understood. The specific options expressed by the same symbol are independent of each other in different groups; or the specific options expressed by the same symbol are independent of each other in same groups.
At various places in the present specification, substituents of compounds disclosed herein are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the invention include each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges. For example, the term “C 1-6 alkyl” is specifically intended to individually disclose methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, and C 6 alkyl.
At various places in the present specification, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” or “aryl” , then it is understood that the “alkyl” or “aryl” represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.
The term “alkyl” or “alkyl group” refers to a saturated linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group, wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein. Unless otherwise stated, the alkyl group contains 1-20  carbon atoms. In some embodiments, the alkyl group contains 1-12 carbon atoms. In other embodiments, the alkyl group contains 3-12 carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms. In yet other embodiments, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms.
Some non-limiting examples of the alkyl group include, methyl (Me, -CH 3) , ethyl (Et, -CH 2CH 3) , n-propyl (n-Pr, -CH 2CH 2CH 3) , isopropyl (i-Pr, -CH (CH 3)  2) , n-butyl (n-Bu, -CH 2CH 2CH 2CH 3) , isobutyl (i-Bu, -CH 2CH (CH 3)  2) , sec-butyl (s-Bu, -CH (CH 3) CH 2CH 3) , tert-butyl (t-Bu, -C (CH 3)  3) , n-pentyl (-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3) , 2-pentyl (-CH (CH 3) CH 2CH 2CH 3) , 3-pentyl (-CH (CH 2CH 3)  2) , 2-methyl-2-butyl (-C (CH 3)  2CH 2CH 3) , 3-methyl-2-butyl (-CH (CH 3) CH (CH 3)  2) , 3-methyl-l-butyl (-CH 2CH 2CH (CH 3)  2) , 2-methyl-l-butyl (-CH 2CH (CH 3) CH 2CH 3) , n-hexyl (-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3) , 2-hexyl (-CH (CH 3) CH 2CH 2CH 2CH 3) , 3-hexyl (-CH (CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3) ) , 2-methyl-2-pentyl (-C (CH 3)  2CH 2CH 2CH 3) , 3-methyl-2-pentyl (-CH (CH 3) CH (CH 3) CH 2CH 3) , 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH 3) CH 2CH (CH 3)  2) , 3-methyl-3-pentyl (-C (CH 3) (CH 2CH 3)  2) , 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH 2CH 3) CH (CH 3)  2) , 2, 3-dimethyl-2-butyl (-C (CH 3)  2CH (CH 3)  2) , 3, 3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH 3) C (CH 3)  3, n-heptyl and n-octyl, etc.
The term “alkylene” refers to a saturated divalent hydrocarbon group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon by the removal of two hydrogen atoms. Unless otherwise specified, the alkylene group contains 0-12 carbon atoms. In some embodiments, the alkylene group contains 1-6 carbon atoms. In other embodiments, the alkylene group contains 1-4 carbon atoms. In other embodiments, the alkylene group contains 1-3 carbon atoms. In other embodiments, the alkylene group contains 1-2 carbon atoms. In still other embodiments, the alkylene group contains 0-6 carbon atoms; In yet other embodiments, the alkylene group contains 0-4 carbon atoms. When alkylene group contains 0 atom, that represents alkylene group doesn’t exists. And alkylene group is exemplified by methylene (-CH 2-) , ethylene (-CH 2CH 2-) , isopropylene (-CH (CH 3) CH 2-) , and the like.
The term “alkoxy” refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecular moiety via an oxygen atom. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms. In other embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms. In still other embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms. The alkoxy group may be optionally substituted with one or  more substituents disclosed herein.
Some non-limiting examples of the alkoxy group include methoxy (MeO, -OCH 3) , ethoxy (EtO, -OCH 2CH 3) , 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH2CH 2CH 3) , 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH (CH 3)  2) , 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, -OCH 2CH 2CH 2CH 3) , 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2CH (CH 3)  2) , 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH (CH 3) CH 2CH 3) , tert-butoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC (CH 3)  3) , 1-pentoxy (n-pentoxy, -OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 3) , 2-pentoxy (-OCH (CH 3) CH 2CH 2CH 3) , 3-pentoxy (-OCH (CH 2CH 3)  2) , 2-methyl-2-butoxy (-OC (CH 3)  2CH 2CH 3) , 3-methyl-2-butoxy (-OCH (CH 3) CH (CH 3)  2) , 3-methyl-l-butoxy (-OCH 2CH 2CH (CH 3)  2) , 2-methyl-l-butoxy (-OCH 2CH (CH 3) CH 2CH 3) , and the like.
The term “alkylamino” embraces “N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” , that is an amino group is independently substituted with one or two alkyl radicals and wherein the alkyl group is as defined herein. In some embodiments, the alkylamino group is a lower alkylamino group having one or two alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms attached to nitrogen atom. In some embodiments, the alkylamino group is an alkylamino group having one or two lower alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms attached to nitrogen atom. Suitable alkylamino radicals include mono or dialkylamino. Some examples include, but are not limited to, N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino and N, N-diethylamino, and the like.
The term “haloalkyl” , “haloalkoxy” or “haloalkylamino” respectively refers to an alkyl, alkoxy or alkylamino group, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms, and wherein each of the alkyl, alkoxy and alkylamino group is defined as described herein. Examples of such groups include, but are not limited to, monofluoromethyl, difluromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2, 2, 3, 3-tetrafluoropropyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1, 2-difluoroethoxy, trifloromethylamino, and the like.
The term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein the alkyl group is as defined herein. Some non-limiting examples of such groups include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, and the like. For example, C 1-4 hydroxyalkyl refers to that an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with hydroxy group.
The term “alkoxyalkylene” used interchangeablely with “alkoxyalkyl” refers to an alkoxy group attached to the parent molecular moiety via alkyl group, wherein the alkoxy and  alkyl group are as defined herein. Such examples include, but are not limited to, methoxymethylene, ethoxymethylene, isopropoxymethylene, and the like.
The term “cycloalkyl” refers to a monovalent or multivalent saturated ring having 3 to 12 carbon atoms as a monocyclic ring system. In some embodiments, the cycloalkyl group contains 7 to 12 carbon atoms. In other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 8 carbon atoms. In still other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms. In yet other embodiments, the cycloalkyl group contains 5 to 12 carbon atoms. The cycloalkyl group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
The term “carbocyclyl” , “carbocycle” or “carbocyclic ring” refers to a monovalent or multivalent, nonaromatic, saturated or partially unsaturated ring having 3 to 12 carbon atoms as a monocyclic hydrocarbyl system. Suitable carbocyclyl groups include, but are not limited to, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl. In some embodiments, the carbocyclyl group contains 3 to 10 carbon atoms. In other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 8 carbon atoms. In still other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms. Further examples of carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-l-enyl, l-cyclopent-2-enyl, l-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-l-enyl, l-cyclohex-2-enyl, l-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, and the like, The carbocyclyl group may be independently unsubstituted or optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
The term “heterocycle” , “heterocyclyl” , or “heterocyclic ring” as used interchangeably herein refers to a saturated or partially unsaturated nonaromatic univalent or multivalent monocyclic ring containing 3-12 ring atoms of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen. In some embodiments, the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-9 carbon atoms. In other embodiments, the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-8 carbon atoms. In still other embodiments, the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-6 carbon atoms. In yet other embodiments, the heterocyclyl group having 3 to 12 ring atoms contains 2-5 carbon atoms. In some embodiments, the heterocyclyl group is a ring system containing 3 to 8 ring atoms. In other embodiments, the heterocyclyl group is a ring system containing 5 to 12 ring atoms. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group may be carbon or nitrogen linked, and a -CH 2-group can be optionally replaced by a  -C (=O) -group. the sulfur ring atom can be optionally oxygenized to S-oxide. and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Examples of the heterocyclyl group include, but are not limited to, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, diazepanyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl and thiazepinyl. Some non-limiting examples of heterocyclyl wherein -CH 2-group is replaced by -C (=O) -moiety include 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1, 3-thiazolidinyl, 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl, pyrimidinedionyl. Some non-limiting examples of heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclyl group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
The term “spiro cyclic ring” or “spiro cyclic group” as used interchangeably herein refers to a saturated or partially unsaturated nonaromatic univalent or multivalent bicyclic or tricyclic ring containing 5-12 ring atoms of which at least one ring carbon atom is shared by rings in the spiro cyclic group. Unless otherwise specified, the spiro cyclic group may be carbon linked with other group of the molecule, and a -CH 2-group can be optionally replaced by a -C (=O) -group. Some non-limiting examples of the spiro cyclic group include:
Figure PCTCN2019095203-appb-000023
The term “spiro heterocycle” , “spiro-heterocyclyl” , or “spiro-heterocyclic ring” or "spiro-heterocyclic group" as used interchangeably herein refers to a saturated or partially unsaturated nonaromatic univalent or multivalent bicyclic or tricyclic ring containing 5-12 ring atoms of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen, and of which at least one ring carbon atom is shared by rings in the spiro-heterocyclyl group. In some embodiments, the spiro-heterocyclyl group having 5 to 12 ring atoms contains 4-9 carbon atoms. In other embodiments, the spiro-heterocyclyl group having 5 to 12 ring atoms contains 4-8 carbon atoms. In still other embodiments, the spiro-heterocyclyl group having 5 to 12 ring atoms contains 4-6 carbon atoms. Unless otherwise specified, the spiro-heterocyclyl group may be carbon or nitrogen linked with other group of the molecule, and a -CH 2-group can be optionally  replaced by a -C (=O) -group. the sulfur ring atom can be optionally oxygenized to S-oxide. and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Some non-limiting examples of the spiro-heterocyclyl group include:
Figure PCTCN2019095203-appb-000024
The term “fused cyclic ring” or “fused cyclic group” as used interchangeably herein refers to a saturated or partially unsaturated nonaromatic univalent or multivalent bicyclic or tricyclic ring containing 4 to 12 ring atoms, and in which at least two rings share the same two adjacent ring atoms. Unless otherwise specified, the fused cyclic group may be carbon linked with other group of the molecule, and a -CH 2-group can be optionally replaced by a -C (=O) -group. Some non-limiting examples of the fused cyclic group include:
Figure PCTCN2019095203-appb-000025
The term “fused heterocycle” , “fused-heterocyclyl” , or “fused-heterocyclic ring” or "fused-heterocyclic group" as used interchangeably herein refers to a saturated or partially unsaturated nonaromatic univalent or multivalent bicyclic or tricyclic ring containing 4-12 ring atoms of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen, in which at least two rings share the same two adjacent ring atoms. In some embodiments, the fused-heterocyclyl group having 4 to 12 ring atoms contains 3-9 carbon atoms. In other embodiments, the fused-heterocyclyl group having 4 to 12 ring atoms contains 3-8 carbon atoms. In still other embodiments, the fused-heterocyclyl group having 4 to 12 ring atoms contains 3-6 carbon atoms. Unless otherwise specified, the fused-heterocyclyl group may be carbon or nitrogen linked with other group of the molecule, and a -CH 2-group can be optionally replaced by a -C (=O) -group. the sulfur ring atom can be optionally oxygenized to S-oxide. and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Some non-limiting examples of the  fused-eterocyclyl group include:
Figure PCTCN2019095203-appb-000026
The term “unsaturated” refers to a moiety having one or more units of unsaturation.
The term "heteroatom" refers to one or more of oxygen (O) , sulfur (S) , nitrogen (N) , phosphorus (P) and silicon (Si) , including any oxidized form of nitrogen, sulfur, or phosphorus; the quaternized form of any basic nitrogen; or a form in which a hydrogen on a nitrogen atom in a heterocyclic ring is substituted, for example, N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR (as in N-substituted pyrrolidinyl) .
The term "halogen" or "halogen atom" refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) or iodine (I) .
The term "cyano" or "CN" refers to a cyano group which can attached to other group.
The term "nitro" or "NO 2" refers to a nitro group which can attached to other group.
The term "amino" or "NH 2" refers to a amino group which can attached to other group.
The term “aryl” refers to monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring systems having a total of six to fourteen ring members, or six to twelve ring members, or six to ten ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and aryl group has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule. The term “aryl” and “aromatic ring” can be used interchangeably herein. In some embodiments, aryl group is a carbocyclic system having 6 to 10 ring atoms, and there exists at least one aromatic ring in the system. Examples of aryl ring may include phenyl, naphthyl and anthracene. The aryl group may be optionally and independently substituted with one or more substituents disclosed herein.
The term “heteroaryl” refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having a total of five to twelve ring members, wherein at least one ring is aromatic, and in which at least one ring contains one or more heteroatoms, and the heteroaryl group has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule. The term “hetreroaryl” and “heteroaromatic ring” or “heteroaromatic compound” can be used interchangeably herein. In some embodiments, the heteroaryl group having 5 to 12 ring atoms contains 1 to 9 carbon atoms. In other  embodiments, the heteroaryl group having 5 to 12 ring atoms contains 1 to 7 carbon atoms. In still other embodiments, the heteroaryl group having 5 to 12 ring atoms contains 1 to 5 carbon atoms. And wherein the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents disclosed herein. In some embodiments, the heteroaryl group is a 5-to 12-membered heteroaryl group which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N; In other embodiments, the heteroaryl group is a 5-to 6-membered heteroaryl group which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N.
Some non-limiting examples of heteroaryl group include 2-furyl, 3-furyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, oxadiazolyl (such as 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl) , oxatriazolyl (1, 2, 3, 4-oxatriazolyl) , 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, isothiazolyl, 2-thiadiazolyl (such as 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl) , thiatriazolyl (such as 1, 2, 3, 4-thiatriazolyl) , tetrazolyl (such as 2H-1, 2, 3, 4-tetrazolyl, 1H-1, 2, 3, 4-tetrazolyl) , triazolyl (such as 2H-1, 2, 3-triazolyl, 1H-1, 2, 4-triazolyl, 4H-1, 2, 4-triazolyl) , 2-thienyl, 3-thienyl, 1H-pyrazolyl (such as 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, 1H-pyrazol-5-yl) , 1, 2, 3-thiodiazolyl, 1, 3, 4-thiodiazolyl, 1, 2, 5-thiodiazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (e.g., 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl) , 2-pyrazinyl, triazinyl (such as 1, 3, 5-triazinyl) , tetrazinyl (such as 1, 2, 4, 5-tetrazinyl or1, 2, 3, 5-tetrazinyl) ; and the following non-limiting bicycles: benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, indolyl (e.g., 2-indolyl) , purinyl, quinolyl (e.g., 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, 4-quinolinyl) , isoquinolinyl (e.g., 1-isoquinolinyl, 3-isoquinolinyl or 4-isoquinolinyl) , imidazo [1, 2-a] pyridyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridyl, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridyl, and the like.
The terms “carboxy” or “carboxyl” , whether used alone or with other terms, such as “carboxy” , refer to -CO 2H. The term “carbonyl” , whether used alone or with other terms, such as "aminocarbonyl" or "acyloxy" , represents - (C = O) -.
As described herein, a bond drawn from a substituent to the center of one ring within a ring system (as shown in formula b) represents substitution of the substituent at any substitutable or reasonable position on the ring. For example, formula b represents monosubstitution or multiple substitution of the substituent R at any substitutable or reasonable position on the ring,  including but not limited to formula b1 -formula b9.
Figure PCTCN2019095203-appb-000027
As described herein, attachment of a connecting bond to a ring system (as shown in formula c) represents that the ring can be attached to the remainder of the molecule through the connecting bond at any attachable position on the ring system. Formula c represents that the ring can be attached to the remainder of the molecule at any attachable position on the ring system, including but not limited to formula c1 -formula c6.
Figure PCTCN2019095203-appb-000028
As described herein, attachment of a connecting bond to a ring system (as shown in formula d) represents that the ring can be attached to the remainder of the molecule through the connecting bond at any attachable position on the ring system. Formula d represents that the ring can be attached to the remainder of the molecule at any attachable position on the ring system, including but not limited to formula d1 -formula d8.
Figure PCTCN2019095203-appb-000029
The term “protecting group” or “PG” refers to a substituent that is commonly employed to block or protect a particular functionality while reacting with other functional groups on the  compound. For example, an “amino-protecting group” is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality in the compound. Suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxy-carbonyl (BOC, Boc) , benzyloxycarbonyl (CBZ, Cbz) and 9-fluorenylmethylenoxy-carbonyl (Fmoc) . Similarly, a "hydroxy-protecting group" refers to a substituent of a hydroxy group that blocks or protects the hydroxy functionality. Suitable protecting groups include acetyl and silyl. A “carboxy-protecting group” refers to a substituent of the carboxy group that blocks or protects the carboxy functionality. Common carboxy-protecting groups include -CH 2CH 2SO 2Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy-methyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (p-nitrophenylsulfonyl) -ethyl, 2- (diphenylphosphino) -ethyl, nitroethyl and the like. For a general description of protecting groups and their use, see T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, New York, 1991; and P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
The term “prodrug” refers to a compound that is transformed in vivo into a compound of Formula (I) . Such a transformation can be affected, for example, by hydrolysis of the prodrug form in blood or enzymatic transformation to the parent form in blood or tissue. Prodrugs of the compounds disclosed herein may be, for example, esters. Esters that may be utilized as prodrugs in the present invention are phenyl esters, aliphatic (C 1-C 24) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates, and amino acid esters. For example, a compound disclosed herein that contains a hydroxy group may be acylated at this position in its prodrug form. Other prodrug forms include phosphates, such as, those phosphate compounds derived from the phosphonation of a hydroxy group on the parent compound. A thorough discussion of prodrugs is provided in T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S.J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345, all of which are incorporated herein by reference in their entireties.
A “metabolite” is a product produced through metabolism in the body of a specified compound or salt thereof. The metabolites of a compound may be identified using routine techniques known in the art and their activities can be determined using tests such as those described herein. Such products may result for example from oxidation, reduction, hydrolysis,  amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzyme cleavage, and the like, of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of compounds disclosed herein, including metabolites produced by contacting a compound disclosed herein with a mammal for a sufficient time period.
A “pharmaceutically acceptable salts” refers to organic or inorganic salts of a compound disclosed herein. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19, which is incorporated herein by reference. Some non-limiting examples of salts formed by pharmaceutically acceptable and nontoxic acids include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, laurylsulfate, malate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, stearate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, and the like. Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1- 4 alkyl)  4 salts. This invention also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water or oil soluble or dispersable products may be obtained by such quaternization. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C1-8 sulfonate or aryl sulfonate.
The term "solvate" refers to an association or complex of one or more solvent molecules with a compound disclosed herein. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid and  ethanolamine. The term "hydrate" refers to the complex where the solvent molecule is water.
The term “hydrate” can be used when said solvent is water. In one embodiment, one solvent molecule is associated with one molecule of the compound disclosed herein, such as a hydrate. In another embodiment, more than one solvent molecule may be associated with one molecule of the compound disclosed herein, such as a dihydrate. In still another embodiment, less than one solvent molecule may be associated with one molecule of the compound disclosed herein, such as a hemihydrate. Furthermore, all the solvates of the invention retain the biological effectiveness of the non-hydrate form of the compounds disclosed herein.
The term "treating" or “treatment” of any disease or condition as used herein refers to that all can slow, interrupt, prevent, control or stop the progression of a disease or condition, but does not necessarily mean that all symptoms of the disease or condition can completely disappeared, including prophylactic treatment of the symptoms, especially in patients susceptible to such diseases or disorders. As used herein, the “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder in some embodiments refers to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
The term "therapeutically effective amount" or "therapeutically effective dosage" as used in the present invention refers to an amount of the compound of the invention that can elicit biological or medical response of an individual (e.g., reducing or inhibiting enzyme or protein activity, or ameliorating symptoms, alleviating a condition, slowing or delaying a disease, or preventing disease, etc. ) . In some non-limiting embodiments, the term "therapeutically effective amount" refers to an effective amount of the compound of the invention while administering to an individual in the following circumstances: (1) at least partially alleviating, inhibiting, preventing, and/or ameliorating a condition or disease (i) mediated by RORγt, or (ii) associated with RORγt activity, or (iii) characterized by abnormal activity of RORγt; or (2) reducing or  inhibiting the activity of RORγt; or (3) reducing or inhibiting expression of RORγt. In another embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to an effective amount of the compound of the invention while administering to a cell, or organ, or a non-cellular biological material, or a medium which is capable of at least partially reducing or inhibiting RORyt activity, or at least partially reducing or inhibiting RORyt expression.
The term "administering" a compound as used herein, is should to be understood that providing a compound of the invention or a prodrug of a compound of the invention to an individual in need thereof. It will be appreciated that those skilled in the art will treat patients currently suffering from this disorder or prophylactically treat patients suffering from this disorder by using an effective amount of a compound of the invention.
The term "composition" as used in the present invention refers to a product comprising a specified amount of a specified component, and any product produced directly or indirectly by a combination of specified amounts of specified components. The meaning of such terms in connection with a pharmaceutical composition includes a product comprising an active ingredient (single or multiple) and an inert ingredient (single or multiple) constituting the carrier, and any product produced by mixing, compounding or agglomerating any two or more components, or decomposing one or more components, or other types of reactions or interactions of one or more components. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include any composition prepared by mixing a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
DESCRIPTION OF COMPOUNDS OF THE INVENTION
The invention provides a class of sulfonyl substituted (hetero) aromatic derivatives, pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical preparations and compositions thereof, all of which can be used as RORγt inhibitors, and have potential use for preventing or treating inflammatory or autoimmune diseases mediated by RORγt, such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease, etc.
In one aspect, the present invention provides a compound having Formula (I) or a stereoisomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug  thereof, wherein:
Figure PCTCN2019095203-appb-000030
wherein each of A, B, L 1, L 2, R, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4, Z 5, Z 6, Z 7 and Z 8 is as defined herein.
In some embodiments, R is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 haloalkoxy.
In some embodiments, R is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy or i-propoxy.
In some embodiments, Z 1 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 2 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 3 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 4 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 5 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 6 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 7 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, Z 8 is CR 1 or N, wherein R 1 is as defined herein.
In some embodiments, each R 1 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-to 8-membered heterocyclyl.
In some embodiments, each R 1 is independently hydrogen, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, methoxymethylene, ethoxymethylene, n-propoxymethylene, i-propoxymethylene, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
In some embodiments, B is C 6-10 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 4-to 12-membered fused-heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered spiro cyclic group or C 3-8 cycloalkyl, and wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e; R e is as defined herein.
In some embodiments, B is C 6-10 aryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 4-to 8-membered fused-heterocyclyl, 5-to 8-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 8-membered fused cyclic group, 5-to 8-membered spiro cyclic group or C 3-6 cycloalkyl, and  wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e; R e is as defined herein.
In some embodiments, B is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, cycloproyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000031
Figure PCTCN2019095203-appb-000032
wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e.; Re is as defined herein.
In some embodiments, each Re is independently hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 haloalkoxy.
In other embodiments, each R e is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 1, 2-difluoroethoxy; or, optionally two adjacent R e together with the atoms to which they are attached, form a C 3-8 carbocylic ring or 3-to 8-membered heterocyclic ring; or, optionally, two R e together with the same carbon atom to which they are attached, form a C 3-8 carbocyclic ring or 3-to 8-membered heterocyclic ring.
In some embodiments, L 1 is -S (O)  2-NH-, -NH-S (O)  2-, -S (O) -NH-, -NH-S (O) -, -C (=O) NH-or -NHC (=O) -.
In some embodiments, L 2 is a bond or CR 3R 4; wherein, each of R 3 and R 4 is as defined herein.
In some embodiments, each of R 3 and R 4 is independently hydrogen or C 1-6 hydroxyalkyl.
In other embodiments, each of R 3 and R 4 is independently hydrogen, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxy-n-propyl.
In some embodiments, A is a 3-to 12-membered heterocyclic ring, and wherein the 3-to 12-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2; wherein R 2 is as defined herein.
In some embodiments, A is a 5-to 12-membered heterocycylic ring, wherein 5-to 12-membered heterocycylic ring is further optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2; wherein R 2 is as defined herein.
In other embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000033
Figure PCTCN2019095203-appb-000034
and A is further optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2; wherein each of R 2, Y 1, Y 2 is as defined herein.
In some embodiments, each Y 1 and Y 2 is independently -O-, -S-, -N-, -NH-or -CH 2-.
In some embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000035
Figure PCTCN2019095203-appb-000036
Figure PCTCN2019095203-appb-000037
and wherein A is further optionally substituted with1, 2, 3, 4 or 5 R 2; wherein, each R 2, Y 1 and Y 2 is as defined herein.
In some embodiments, each Y 1and Y 2 is independently -O-, -S-, -N-, -NH-or -CH 2-.
In other embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000038
Figure PCTCN2019095203-appb-000039
Figure PCTCN2019095203-appb-000040
wherein A is further optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2, and wherein R 2 is as defined herein.
In still other embodiments, A is
Figure PCTCN2019095203-appb-000041
Figure PCTCN2019095203-appb-000042
and wherein A is further optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2; wherein R 2 is as defined herein.
In some embodiments, each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo (=O) , amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, -C 0-6 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, 5-to 10-membered heteroaryl, -C 0-4 alkylene- (3-to 12-membered heterocyclyl) , -C 0-4 alkylene- (5-to 12-membered spiro-heterocyclyl) or -C 0-4 alkylene- (4-to 12-membered fused-heterocyclyl) ; wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f.; wherein each m, n, p, R a, R b, R c, R d and R f is as defined herein.
In some embodiments, each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, -C 1-4 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyridyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000043
Figure PCTCN2019095203-appb-000044
Figure PCTCN2019095203-appb-000045
wherein, R 2 is unsubstituted or substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f; wherein each m, n, p, R a, R b, R c, R d and R f is as defined herein .
In some embodiments, each R a is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-to 10-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl or 4-to 12-membered fused-heterocyclyl; each R b, R c and R d is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-to 12-membered fused ring group, 5-to 12-membered spiro ring group, 5-to 10-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl or 4-to 12-membered fused-heterocyclyl; or, R c and R d together with the N atom to which they are attached, form a 4-to 8-membered heterocyclyl; wherein each R a, R b, R c and R d is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g; wherein R g is as defined herein.
In other embodiments, each R a is independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl; each R b, R c and R d is independently hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000046
Figure PCTCN2019095203-appb-000047
Figure PCTCN2019095203-appb-000048
cycloproyl, cyclobutyl or cyclohexyl; or, R c and R d together with the N atom to which they are attached, form a 4-to 8-membered heterocyclic ring;
wherein each R a, R b, R c and R d is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g; wherein R g is as defined herein.
In some embodiments, each R f and R g is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo (=O) , hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10 aryl, C 3-8 cycloalkyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered  spiro cyclic group, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 12-membered fused-heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino or C 1-6 haloalkoxy.
In other embodiments, each R f and R g is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo (=O) , hydroxy, amino, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, -CH 2OH, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 
Figure PCTCN2019095203-appb-000049
Figure PCTCN2019095203-appb-000050
cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy.
In some embodiments, each m is independently 0, 1 or 2.
In some embodiments, each n is independently 0 or 1.
In some embodiments, each p is independently 0, 1 or 2.
In some embodiments, provided herein is a compound having one of the following structures, or a stereoisomer, an N-oxide, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, but not limited to these compounds:
Figure PCTCN2019095203-appb-000051
Figure PCTCN2019095203-appb-000052
Figure PCTCN2019095203-appb-000053
Figure PCTCN2019095203-appb-000054
Figure PCTCN2019095203-appb-000055
Figure PCTCN2019095203-appb-000056
Figure PCTCN2019095203-appb-000057
Figure PCTCN2019095203-appb-000058
Figure PCTCN2019095203-appb-000059
Figure PCTCN2019095203-appb-000060
Figure PCTCN2019095203-appb-000061
Figure PCTCN2019095203-appb-000062
Figure PCTCN2019095203-appb-000063
Figure PCTCN2019095203-appb-000064
Figure PCTCN2019095203-appb-000065
Figure PCTCN2019095203-appb-000066
Figure PCTCN2019095203-appb-000067
Figure PCTCN2019095203-appb-000068
Figure PCTCN2019095203-appb-000069
Figure PCTCN2019095203-appb-000070
Figure PCTCN2019095203-appb-000071
Figure PCTCN2019095203-appb-000072
Figure PCTCN2019095203-appb-000073
Figure PCTCN2019095203-appb-000074
Figure PCTCN2019095203-appb-000075
Figure PCTCN2019095203-appb-000076
Figure PCTCN2019095203-appb-000077
Figure PCTCN2019095203-appb-000078
Figure PCTCN2019095203-appb-000079
Figure PCTCN2019095203-appb-000080
Figure PCTCN2019095203-appb-000081
Figure PCTCN2019095203-appb-000082
Figure PCTCN2019095203-appb-000083
Figure PCTCN2019095203-appb-000084
Figure PCTCN2019095203-appb-000085
Figure PCTCN2019095203-appb-000086
Unless otherwise specified, a stereoisomer, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt of the compound having Formula (I) and pharmaceutically acceptable prodrugs thereof are all embraced within the scope of the invention.
In other aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound having Formula (I) disclosed herein or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof;
In some embodiments, the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises other medicaments for preventing or treating inflammatory syndrome or autoimmune disease or any combination thereof.
In one embodiment, the pharmaceutical composition can be in the form of a liquid, solid, semi-solid, gel or spray.
In another aspect, the present invention relates to use of the compound having formula (I)  or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating a inflammatory or autoimmune disease mediated by RORγt in a mammal, including a human.
In some embodiments, the invention relates to use of a compound having Formula (I) or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for preventing or treating diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease, etc.
In other aspect, provided herein is a method of preparing, separating or purifying the compound having Formula (I) .
In other aspect, provided herein is an intermediate for preparing the compound of Formula (I) .
The compound disclosed herein may contain asymmetric or chiral centers and may therefore exist in different stereoisomeric forms. It is intended that all stereoisomeric forms of the compound having Formula (I) , including, but not limited to, diastereomers, enantiomers, atropisomers, and geometric (or conformational) isomers as well as mixtures thereof such as racemic mixtures, form part of the present invention.
In the structure disclosed herein, when the stereochemistry of any particular chiral atom is not indicated, all stereoisomers of the structure are contemplated within the scope of the invention, and as disclosed herein are included in the present invention. When stereochemistry is indicated by a solid wedge or dashed line indicating a particular configuration, then the stereoisomer of the structure is clearly defined.
The compound of Formula (I) may exist in different tautomeric forms, and all such tautomeric forms are included within the scope of the invention.
The compound having Formula (I) may exist in the form of a salt. In some embodiments, the salt is a pharmaceutically acceptable salt. The term "pharmaceutically acceptable" means that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients comprising the formulation and/or the mammal treated therewith. In another embodiment, the salt is not necessarily a pharmaceutically acceptable salt, and may be used for preparing and/or purifying the compound of Formula (I) and/or as an intermediate for isolating  enantiomer of the compound of formula (I) .
Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed by the action of the compound disclosed herein with inorganic acids or organic acids, e.g., acetate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, chloride/hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethandisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurylsulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methylsulphate, naphthoate, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, stearate, succinate, subsalicylate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate salts.
Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic or organic bases.
Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table. In certain embodiments, the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.
Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.
The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound, a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting free acid forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base (such as Na, Ca, Mg, or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like) , or by reacting free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate acid. Such reactions are typically carried out in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two. Generally, use of non-aqueous media like ethyl ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile is desirable, where practicable. Lists of additional suitable salts can be found, e.g., in “Remington's Pharmaceutical Sciences” , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) ; and in "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"  by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Furthermore, the compounds disclosed herein, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates, or in the form of their solvates including other solvent (e.g., ethanol, DMSO, etc. ) for their crystallization. The compounds of the present invention may inherently or by design form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water) ; therefore, it is intended that the invention embrace both solvated and unsolvated forms of the compound disclosed herein.
Any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds. Isotopically enriched compound has the structure depicted by the general formula given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having a selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine and chlorine, such as  2H,  3H,  11C,  13C,  14C,  15N,  17O,  18O,  18F,  31P,  32P,  35S,  36Cl and  125I respectively.
In another aspect, the compounds of the invention include isotopically enriched compounds as defined herein, for example those into which radioactive isotopes, such as  3H,  14C and  18F are present, or those into which non-radioactive isotopes, such as 2H and  13C are present. Such isotopically enriched compounds are useful in metabolic studies (with 14C) , reaction kinetic studies (with, for example 2H or 3H) , detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays, or in radioactive treatment of patients. In particular, an  18F-enriched compound may be particularly desirable for PET or SPECT studies. Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the accompanying Examples and Preparations using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
Further, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e.,  2H or D) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements or an improvement in therapeutic index. It is understood that deuterium in this context is regarded as a substituent of a compound of Formula (I) . The concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium, may be  defined by the isotopic enrichment factor. The term "isotopic enrichment factor" as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope. If a substituent in a compound of this invention is denoted deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60%deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5%deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation) , at least 6600 (99%deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5%deuterium incorporation) . Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g. D2O, d6-acetone, DMSO-d6.
PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THE COMPOUND OF THE INVENTION AND PREPARATIONS AND ADMINISTRATION
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compounds disclosed herein, such as the compounds listed in the examples; and pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof.
The present invention provides methods used in the treatment, prevention or improvement of diseases or symptoms thereof, comprising administering to a patient a safe and effective amount of a combination drug containing a compound of the invention and one or more therapeutic active agents. Wherein, the combination drug comprises one or more other drugs for preventing or treating an inflammatory syndrome, disorder or disease.
The amount of the compound of the pharmaceutical composition disclosed herein refers to an amount which can be effectively detected to inhibit Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) in biology sample or patient. The dosage of the active ingredient in the composition of the invention may vary, however, the amount of active ingredient must be provided to obtain an appropriate dosage form. The active ingredient can be administered to a patient (animal and human) in need of such treatment at a dose that provides optimal pharmaceutical efficacy. The dosage chosen will depend on the desired therapeutic effect, the route of administration and the duration of treatment. The dosage will vary from patient to patient, which depends on the nature and severity of the disease, the weight of the patient, the particular diet of the patient, the concurrent use of the drug, and other factors that will be  recognized by those skilled in the art. The dosage range is usually from about 0.5 mg to 1.0 g per patient per day, and the dosage may be administered in a single dose or in multiple doses. In one embodiment, the dosage range is from about 0.5 mg to 500 mg per patient per day; in another embodiment the dosage range is from about 0.5 mg to 200 mg per patient per day; in yet another embodiment the dosage range is from about 5 mg to 50 mg per patient per day.
It will also be appreciated that certain of the compounds of present invention can exist in free form for treatment, or if appropriate, as a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable prodrugs, salts, esters, salts of such esters, or any other adduct or derivative which upon administration to a patient in need thereof is capable of providing, directly or indirectly, a compound as otherwise described herein, or a metabolite or residue thereof.
The medicaments or pharmaceutical compositions of the invention may be prepared and packaged in bulk form wherein a safe and effective amount of a compound of Formula (I) disclosed herein can be extracted and then given to the patient, such as with powders or syrups. Usually, the medicament is administered to a patient at a dose level between 0.0001 and 10 mg/kg body weight per day to obtain an effective inhibitory effect on the Retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) . Alternatively, the pharmaceutical compositions of the invention may be prepared and packaged in unit dosage form wherein each physically discrete unit contains a safe and effective amount of a compound of Formula (I) disclosed herein. When prepared in unit dosage form, the pharmaceutical compositions of the invention commonly contain from about 0.5 mg to 1 g, or 1 mg to 700 mg, or 5 mg to 100 mg, of the compound of the invention.
When the pharmaceutical composition of the present invention contains one or more other active ingredients in addition to the compound of the present invention, the weight ratio of the compound of the present invention to the second active ingredient may vary depending on the effective dose of each component. Usually, an effective dose of each ingredient is used. Thus, for example, when a compound of the invention is combined with another agent, the weight ratio of the compound of the invention to another agent will generally range from about 1000: 1 to about 1: 1000, for example from about 200: 1 to about 1: 200. Mixtures of the compound of the invention with other active ingredients generally meet the requirment of the above ranges, but in each case an effective dose of each active ingredient should be employed.
“Pharmaceutically acceptable excipient” as used herein means a pharmaceutically  acceptable material, composition or vehicle involved in giving form or consistency to the pharmaceutical composition. Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when commingled, such that interactions which would substantially reduce the efficacy of the compound of the invention when administered to a patient and would result in pharmaceutically unacceptable compositions are avoided. In addition, each excipient must of course be pharmaceutically acceptable, for example with sufficiently high purity.
Suitable pharmaceutically acceptable excipients will vary depending upon the particular dosage form chosen. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for a particular function that they may serve in the composition. For example, certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of uniform dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the production of stable dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to facilitate the carrying or transporting the compound of the present invention once administered to the patient from one organ, or portion of the body, to another organ, or portion of the body. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be chosen for their ability to enhance patient compliance.
Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: diluents, fillers, binders, disintegrants, lubricants, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, co-solvents, suspending agents, emulsifiers, sweetners, flavoring agents, flavor masking agents, coloring agents, anticaking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosity increasing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants, and buffering agents. The skilled artisan will appreciate that certain pharmaceutically acceptable excipients may serve more than one function and may serve alternative functions depending on how much of the excipient is present in the formulation and what other ingredients are present in the formulation.
Skilled artisans possess the knowledge and skill in the art to enable them to select suitable pharmaceutically acceptable excipients in appropriate amounts for use in the invention. In addition, there are a number of resources that are available to the skilled artisan which describe pharmaceutically acceptable excipients and may be useful in selecting suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) , The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing  Limited) , and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) .
In Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, the contents of each of which are incorporated by reference herein, are disclosed various carriers used in formulating pharmaceutically acceptable compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional carrier medium is incompatible with the compounds of the invention, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component (s) of the pharmaceutically acceptable composition, its use is contemplated to be within the scope of this invention.
The pharmaceutical compositions of the invention are prepared using techniques and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) .
Therefore, another aspect of the present invention is related to a method for preparing a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein and pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof, the method comprises mixing various ingredients. The pharmaceutical composition containing the compound disclosed herein can be prepared at for example environment temperature and under barometric pressure.
The compound of the invention will typically be formulated into a dosage form adapted for administration to the patient by the desired route of administration. For example, dosage forms include those adapted for (1) oral administration such as tablets, capsules, caplets, pills, troches, powders, syrups, elixers, suspensions, solutions, emulsions, sachets, and cachets; (2) parenteral administration such as sterile solutions, suspensions, and powders for reconstitution; (3) transdermal administration such as transdermal patches; (4) rectal administration such as suppositories; (5) inhalation such as aerosols, solutions, and dry powders; and (6) topical administration such as creams, ointments, lotions, solutions, pastes, sprays, foams, and gels.
In one embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to oral. In the other embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to inhalation. In the still other embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to nasal administration. In the yet other embodiment, the compounds disclosed herein can be prepared to transdermal  administration. In the still yet other embodiments, the compounds disclosed herein can be prepared to topical administration.
The pharmaceutical compositions provided herein may be provided as compressed tablets, tablet triturates, chewable lozenges, rapidly dissolving tablets, multiple compressed tablets, or enteric-coating tablets, sugar-coated, or film-coated tablets. Enteric-coated tablets are compressed tablets coated with substances that resist the action of stomach acid but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredients from the acidic environment of the stomach. Enteric-coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenylsalicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates. Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which may be beneficial in covering up objectionable tastes or odors and in protecting the tablets from oxidation. Film-coated tablets are compressed tablets that are covered with a thin layer or film of a water-soluble material. Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating. Multiple compressed tablets are compressed tablets made by more than one compression cycle, including layered tablets, and press-coated or dry-coated tablets.
The tablet dosage forms may be prepared from the active ingredient in powdered, crystalline, or granular forms, alone or in combination with one or more carriers or excipients described herein, including binders, disintegrants, controlled-release polymers, lubricants, diluents, and/or colorants. Flavoring and sweetening agents are especially useful in the formation of chewable tablets and lozenges.
The pharmaceutical compositions provided herein may be provided as soft or hard capsules, which can be made from gelatin, methylcellulose, starch, or calcium alginate. The hard gelatin capsule, also known as the dry-filled capsule (DFC) , consists of two sections, one slipping over the other, thus completely enclosing the active ingredient. The soft elastic capsule (SEC) is a soft, globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol, or a similar polyol. The soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Suitable preservatives are those as described herein, including methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. The liquid, semisolid, and solid dosage forms provided herein may be encapsulated in a capsule. Suitable liquid and semisolid dosage  forms include solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils, or triglycerides. Capsules containing such solutions can be prepared as described in U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239; and 4,410,545. The capsules may also be coated as known by those of skill in the art in order to modify or sustain dissolution of the active ingredient.
The pharmaceutical compositions provided herein may be provided in liquid and semisolid dosage forms, including emulsions, solutions, suspensions, elixirs, and syrups. An emulsion is a two-phase system, in which one liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which can be oil-in-water or water-in-oil. Emulsions may include a pharmaceutically acceptable non-aqueous liquids or solvent, emulsifying agent, and preservative. Suspensions may include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative. Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di (lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, e.g., acetaldehyde diethyl acetal; and a water-miscible solvent having one or more hydroxy groups, such as propylene glycol and ethanol. Elixirs are clear, sweetened, and hydroalcoholic solutions. Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example, sucrose, and may also contain a preservative. For a liquid dosage form, for example, a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient quantity of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, e.g., water, to be measured conveniently for administration.
Other useful liquid and semisolid dosage forms include, but are not limited to, those containing the active ingredient (s) provided herein, and a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol, including, 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550, and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol. These formulations may further comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.
Where appropriate, dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also be prepared to prolong or sustain the release as for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax, or the like.
The pharmaceutical compositions provided herein for oral administration may be also provided in the forms of liposomes, micelles, microspheres, or nanosystems. Micellar dosage forms can be prepared as described in U.S. Pat. No. 6,350,458.
The pharmaceutical compositions provided herein may be provided as non-effervescent or effervescent granules and powders to be reconstituted into a liquid dosage form. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners, and wetting agents. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the effervescent granules or powders may include organic acids and a source of carbon dioxide.
Coloring and flavoring agents can be used in all of the above dosage forms.
The compounds disclosed herein can also be coupled to soluble polymers as targeted medicament carriers. Such polymers may encompass polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxyethylaspartamidophenol or polyethylene oxide polylysine substituted by palmitoyl radicals. The compounds may furthermore be coupled to a class of biodegradable polymers which are suitable for achieving controlled release of a medicament, for example polylactic acid, poly-epsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
The pharmaceutical compositions provided herein may be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled-, targeted-, and programmed-release forms.
The pharmaceutical compositions provided herein may be co-formulated with other active ingredients which do not impair the desired therapeutic action, or with substances that supplement the desired action.
The pharmaceutical compositions provided herein may be administered parenterally by injection, infusion, or implantation, for local or systemic administration. Parenteral administration, as used herein, includes intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, and subcutaneous administration.
The pharmaceutical compositions provided herein may be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, including solutions, suspensions, emulsions,  micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection. Such dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical science (see, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra) .
The pharmaceutical compositions intended for parenteral administration may include one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, including, but not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, pH adjusting agents, and inert gases.
Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) , sodium chloride injection, Ringers injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringers injection. Non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, and palm seed oil. Water-miscible vehicles include, but are not limited to, ethanol, 1, 3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400) , propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.
Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoates, thimerosal, benzalkonium chloride (e.g., benzethonium chloride) , methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin, and dextrose. Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate. Suitable antioxidants are those as described herein, including bisulfite and sodium metabisulfite. Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride. Suitable suspending and dispersing agents are those as described herein, including sodium carboxymethylcelluose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Suitable emulsifying agents include those described herein, including polyoxyethylene sorbitan  monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate. Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to EDTA. Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid. Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, including α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutylether-β-cyclodextrin, and sulfobutylether 7-β-cyclodextrin (
Figure PCTCN2019095203-appb-000087
CyDex, Lenexa, Kans. ) .
The pharmaceutical compositions provided herein may be formulated for single or multiple dosage administration. The single dosage formulations are packaged in an ampoule, a vial, or a syringe. The multiple dosage parenteral formulations must contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. All parenteral formulations must be sterile, as known and practiced in the art.
In one embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile solutions. In another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry soluble products, including lyophilized powders and hypodermic tablets, to be reconstituted with a vehicle prior to use. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile suspensions. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry insoluble products to be reconstituted with a vehicle prior to use. In still another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as ready-to-use sterile emulsions.
The pharmaceutical compositions may be formulated as a suspension, solid, semi-solid, or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot. In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein are dispersed in a solid inner matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids but allows the active ingredient in the pharmaceutical compositions diffuse through.
Suitable inner matrixes include polymethylmethacrylate, polybutyl-methacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers, such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid, collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.
Suitable outer polymeric membranes include polyethylene, polypropylene,  ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, ethylene/vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethyl siloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol terpolymer, and ethylene/vinyloxyethanol copolymer.
In another aspect, the pharmaceutical composition of the invention is prepared to a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation, for example as a dry powder, an aerosol, a suspension, or a solution composition. In one embodiment, the invention is directed to a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation as a dry powder. In one embodiment, the invention is directed to a dosage form adapted for administration to a patient by inhalation as a dry powder. Dry powder compositions for delivery to the lung by inhalation typically comprise a compound disclosed herein as a finely divided powder together with one or more pharmaceutically-acceptable excipients as finely divided powders. Pharmaceutically-acceptable excipients particularly suited for use in dry powders are known to those skilled in the art and include lactose, starch, mannitol, and mono-, di-, and polysaccharides. The finely divided powder may be prepared by, for example, micronisation and milling. Generally, the size-reduced (eg micronised) compound can be defined by a D 50 value of about 1 to about 10 microns (for example as measured using laser diffraction) .
Aerosols may be formed by suspending or dissolving a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a liquified propellant. Suitable propellants include halocarbons, hydrocarbons, and other liquified gases. Representative propellants include: trichlorofluoromethane (propellant 11) , dichlorofluoromethane (propellant 12) , dichlorotetrafluoroethane (propellant 114) , tetrafluoroethane (HFA-134a) , 1, 1-difluoroethane (HFA-152a) , difluoromethane (HFA-32) , pentafluoroethane (HFA-12) , heptafluoropropane (HFA-227a) , perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, butane, isobutane, and pentane. Aerosols comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will typically be administered to a patient via a metered dose inhaler (MDI) . Such devices are known to those skilled in the art.
The aerosol may contain additional pharmaceutically-acceptable excipients typically used with MDIs such as surfactants, lubricants, cosolvents and other excipients to improve the  physical stability of the formulation, to improve valve performance, to improve solubility, or to improve taste.
Pharmaceutical compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches intended to remain in intimate contact with the epidermis of the patient for a prolonged period of time. For example, the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 318 (1986) , 318 (3) .
Pharmaceutical compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils. Ointments, creams and gels, may, for example, be formulated with an aqueous or oily base with the addition of suitable thickening and/or gelling agent and/or solvents. Such bases may thus, for example, include water and/or an oil such as liquid paraffin or a vegetable oil such as arachis oil or castor oil, or a solvent such as polyethylene glycol. Thickening agents and gelling agents which may be used according to the nature of the base include soft paraffin, aluminium stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycols, woolfat, beeswax, carboxypolymethylene and cellulose derivatives, and/or glyceryl monostearate and/or non-ionic emulsifying agents.
Lotions may be formulated with an aqueous or oily base and will in general also contain one or more emulsifying agents, stabilising agents, dispersing agents, suspending agents or thickening agents.
Powders for external application may be formed with the aid of any suitable powder base, for example, talc, lactose or starch. Drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base also comprising one or more dispersing agents, solubilising agents, suspending agents or preservatives.
Topical preparations may be administered by one or more applications per day to the affected area; over skin areas occlusive dressings may advantageously be used. Continuous or prolonged delivery may be achieved by an adhesive reservoir system.
USE OF THE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
The compounds or pharmaceutical compositions disclosed herein can be used for the preparation of a medicament for the treatment, prevention, amelioration, controlling or amelioration of RORγt mediated inflammation or autoimmune diseases in mammals, including humans, as well as for preparation of other medicaments that inhibit RORγt.
Specifically, the amount of the compound in the composition of the invention can  effectively and detectably inhibit RORγt, and the compound of the invention can be used for the manufacture of a medicament for preventing or treating diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
The compound or the composition of the invention can be used, but are not limited to, for preventing, treating or alleviating diseases in mammals such as psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease in human, by administering to the patent an effective amount of the compound or the composition of the invention.
Besides being useful for human treatment, these compounds and pharmaceutical compositions disclosed herein are also useful for veterinary treatment of pets, introduced species of animals, and mammals in farm animals. In other embodiments, the animals disclosed herein include horses, dogs, and cats. As used herein, the compounds disclosed herein include the pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
GENERARY SYNTHESIS STEPS:
For the purpose of describing the invention, the examples are set forth below. However, it is to be understood that the invention is not limited to the examples, but merely provides a method of practicing the invention.
Generally, the compounds disclosed herein may be prepared by methods described herein, unless otherwise stated, wherein the substituents are as defined for Formula (I) . The following non-limiting schemes and examples are presented to further exemplify the invention.
Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds disclosed herein, and alternative methods for preparing the compounds disclosed herein are deemed to be within the scope disclosed herein. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the invention may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents known in  the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds disclosed herein.
In the examples described below, unless otherwise indicated all temperatures are set forth in degrees Celsius. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, and were used without further purification unless otherwise indicated. Common solvents were purchased from commercial suppliers such as Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Tianjin Fuchen Chemical Reagent Factory, Wuhan Xinhuayuan Technology Development Co., Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory.
Anhydrous THF, dioxane, toluene, and ethyl ether were obtained by refluxing the solvent with sodium. Anhydrous CH 2Cl 2 and CHCl 3 were obtained by refluxing the solvent with CaH 2. EtOAc, PE, n-hexane, N, N-dimethylacetamide and N, N-dimethylformamide were treated with anhydrous Na 2SO 4 prior to use.
The reactions set forth below were done generally under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube (unless otherwise stated) in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
Column chromatography was conducted using a silica gel column. Silica gel (300-400 mesh) was purchased from Qingdao Ocean Chemical Factory.
1H NMR spectra were recorded by a Bruker 400 MHz spectrometer or 600 spectrometer, using CDCl 3, DMSO-d 6, CD 3OD or acetone-d 6 (reported in ppm) as solvent, and using TMS (0 ppm) or chloroform (7.26 ppm) as the reference standard. When peak multiplicities were reported, the following abbreviations were used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , and dt (doublet of triplets) . Coupling constants, when given, were reported in Hertz (Hz) .
The low resolution mass spectrometry (MS) was determined on an Agilent 6120 quadrupole HPLC-M (column model: Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 3.5 microns, 6 min, flow rate 0.6 mL/min) . Mobile phase: 5%-95% (0.1%formic acid in CH 3CN) in (0.1%formic acid  in H 2O) , electrospray ionization (ESI) was used, and UV detection was performed at 210 nm /254 nm.
The purity of the compound was determined by high performance liquid chromatography (HPLC) using an Agilent 1260 HPLC (column model: Agilent zorbax Eclipse Plus C18) and detected by a DAD detector, and finally the purity of the compound was calculated by area normalization method.
The following abbreviations are used throughout the specification:
1, 4-dioxane   1, 4-dioxane
AcOH   acetic acid
Ag 2CO 3   silver carbonate
BH 3   borane
CuI   cuprous iodide
CO   carbon monoxide
CuBr   cuprous bromide
CDC1 3   Deuterochloroform
DCM, CH 2Cl 2   dichloromethane
Cs 2CO 3   cesium carbonate
DAST   Diethylaminosulphur trifluoride
DMF   N, N-dimethylformamide
DIPEA   N, N-diisopropylethylamine
DMSO   dimethyl sulfoxide
DMSO-d 6   dimethyl sulfoxide-d 6, deuterated dimethyl sulfoxide
dccp·HBF 4   1, 3-Bis (dicyclohexylphosphonium) propane bis (tetrafluoroborate)
EA, EtOAc   ethyl acetate
EtOH   ethyl alcohol
Et 3N, TEA   triethylamine
EDCI   1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
HATU   2- (7-aza-1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBT   1-hydroxybenzotriazole
H 2O   water
HCHO   formaldehyde
i-PrOH   isopropanol
KOH   potassium hydroxide
K 2CO 3   potassium carbonate
LIBH 4   lithium borohydride
CH 3CN, MeCN   acetonitrile
CH 3OH, MeOH   methanol
MeONa   sodium methoxide
MeCHO   acetaldehyde
NaNO 2   sodium nitrite
Na 2CO 3   sodium carbonate
NaHCO 3   sodium bicarbonate
NaOH   sodium hydroxide
Na 2SO 4   sodium sulfate
Na 2S 2O 4   sodium hydrosulfite
NaCl   sodium chloride
NH 4Cl   ammonium chloride
NaH   sodium hydride
NaBH 3CN   sodium cyanoborohydride
NH 2OH·HCl   hydroxylamine hydrochloride
NH 4F   ammonium fluoride
Pd 2 (dba)  3   tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
Pd (dppf) Cl 2   [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride
Pd (OAc)  2   Palladium diacetate
Pd (P (o-Tol)  3)  2 (OAc)  2   bis (tri-o-tolylphosphine) palladium acetate
PE   petroleum ether
PdCl 2 (PPh 3)  2   bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride
Pd/C   Palladium on activated carbon
P (OPh)  3   triphenyl phosphite
Toluene   methylbenzene
TLC   thin layer chromatography
THF   tetrahydrofuran
TFA   trifluoroacetic acid
Tf 2O   Trifluoromethanesulfonic anhydride
Xantphos   4, 5-bis (diphenylphosphino) -9, 9-dimethylxanthene
g   gram
h   hour, hours
min   minute, minutes
mmol   millimole
M   mole per liter
℃/℃   Celsius
mL, ml   milliliter
RT, rt, r.t.   room temperature
rpm   revolutions per minute
Dess–Martin periodinane   1, 1-dihydro-1, 1, 1-triacetoxy-1, 2-benzoiodooxol-3 (1H) -one
Rt   retention time
TMSCF 3   (trifluoromethyl) trimethylsilane
TBSOTf   trifluoromethanesulfonic acid tert-butyldimethylsilyl ester
TMSCF 2Br   trimethyl (bromodifluoromethyl) silane
Selectfluor   selective fluorinating agent
A typical synthetic procedure for the preparation of the compound disclosed herein is shown in the following synthetic schemes. Unless otherwise stated, each of A, B, L 1, L 2, R, R 2, R 3, R 4, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4 and Z 5 is as defined herein.
Preparation of intermediate:
Figure PCTCN2019095203-appb-000088
In Formula, X 1 represents a leaving group including but not limited to methanesulfonyloxy, p-methylbenzenesulfonyloxy, etc., PG represents an amino protecting group.
Intermediate (a) can be prepared by the following procedure:
compound (aa) can react under a suitable condition to give compound (ab) , compound  (ab) with compound (ac) can undergo cross coupling reaction to give compound (ad) , then compound (ad) can undergo deprotection reaction to give intermediate (a) .
Scheme 1
Figure PCTCN2019095203-appb-000089
In Formula, X represents a halogen atom, PG represents an amino protecting group.
Compound (9a) can be prepared by the following procedure:
Compound (1a) can react with compound (2a) to give compound (3a) , the amino group on compound (3a) can be removed to give compound (4a) , compound (4a) with compound (5a) can undergo cross coupling reaction to give compound (6a) , compound (6a) can undergo reduction reaction to give compound (7a) , then compound (7a) with compound (8a) can undergo condensation reaction to give compound (9a) .
Scheme 2
Figure PCTCN2019095203-appb-000090
In Formula, X represents a halogen atom, PG represents an amino protecting group, T 1 and T 2 are selected from carboxy or amino, and T 1 and T 2 can not be the same.
Compound (6b) and (6b′) can be prepared by the following procedure:
Compound (1b) with compound (2b) can undergo condensation reaction to give compound (3b) or (3b′) , compound (3b) or (3b′) can react with compound (2a) to give compound (4b) or (4b′) , compound (4b) or (4b′) can undergo deamination to give compound (5b) or (5b′) , compound (5b) or (5b′) with compound (1a) can undergo substitution reaction to give compound (6b) or (6b′) .
Scheme 3
Figure PCTCN2019095203-appb-000091
In Formula, X 0 represents a leaving group including but not limited to halogen atom, methanesulfonyloxy, p-methylbenzenesulfonyloxy, etc., X represents halogen atom, PG represents an amino protecting group, T 1 and T 2 are selected from carboxy or amino, and T 1 and T 2 can not be the same.
Compound (6c) and (6c′) can be prepared by the following procedure:
Compound (1b) with compound (1c) can undergo condensation reaction to give compound (2c) or (2c′) , compound (2c) or (2c′) with compound (3c) can undergo coupling reaction to give compound (4c) or (4c′) , compound (4c) or (4c′) can undergo deprotection to give  compound (5c) or (5c′) , compound (5c) or (5c′) with compound (1a) can undergo substitution reaction to give compound (6c) or (6c′) .
Scheme 4
Figure PCTCN2019095203-appb-000092
In Formula, X represents a halogen atom, PG represents an amino protecting group, T 1 and T 2 are selected from carboxy or amino, and T 1 and T 2 can not be the same.
Compound (6d) and (6d′) can be prepared by the following procedure:
Compound (3a) with compound (2b) can undergo substitution reaction to give compound (1d) , compound (1d) can undergo reduction reaction to give compound (2d) , compoud (2d) then with compound (3d) can undergo condensation reaction to give compound (4d) or (4d') , compound (4d) or (4d') can undergo deprotection to give compound (5d) or (5d') , compound (5d) or (5d') can undergo substitution reaction to give compound (6d) or (6d') .
Scheme 5
Figure PCTCN2019095203-appb-000093
In Formula, PG represents an amino protecting group, T 1 and T2 are selected from carboxy or amino, and T 1 and T 2 can not be the same.
Compound (2e) and (2e') can be prepared by the following procedure:
Intermediate (a) with compound (2b) can undergo substitution reaction to give compound (1e) , compound (1e) with compound (1b) can undergo condensation reaction to give compound (2e) or (2e') .
The compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof provided by the present invention are further illustrated below in conjunction with the examples.
EXAMPLES
Synthesis of intermediate 1: (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2019095203-appb-000094
Step 1: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxo) -2, 3-dihydro-1H-pyrrol-1, 2-dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 4-oxopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (19.91 g, 81.90 mmol) and DIPEA (23.1 mL, 139.77 mmol) were dissolved in DCM (100 mL) at -10 ℃, then Tf 2O (18.0 mL, 106.99 mmol) was added in portions for 1 h. After addition, the resluting mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then to the reaction mixture was added H 2O (65 mL) slowly to quench the reaction. The mixture was partitioned, and the aqueous layer was extracted with DCM (50 mL×2) . The organic layers were combined, and washed with saturated aqueous NaCl (60 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give the crude product,  which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 10/1) to give yellowish transparent oil (29.00 g, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 398.1 [M+H]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 5.74 (dd, J = 18.9, 1.7 Hz, 1H) , 5.13 –4.94 (m, 1H) , 4.46 –4.22 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 1.47 (d, J = 22.2 Hz, 9H) .
Step 2: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrol-1, 2 (2H, 5H) -dicarboxylate
(4- (Trifluoromethyl) phenyl) boric acid (16.00 g, 84.20 mmol) , (S) -1-tert-butyl 2-methyl-4- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1H-pyrrol-1, 2 (2H, 5H) -dicarboxylate (29.00 g, 77.30 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (2.00 g, 2.65 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (80.0 mL) under nitrogen protection, then Cs 2CO 3 (25.10 g, 77.00 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was heated to100 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was washed sequentially with saturated aqueous NaHCO 3 (40 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a light yellow solid (29.00 g, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 394.2 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of (S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro-1H-pyrrol-1-carboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrol-1, 2 (2H, 5H) -dicarboxylate (7.10 g, 19.10 mmol) was dissolved in anhydrous THF (45 mL) . The mixture was cooled to -10 ℃, and LiBH 4 (830 mg, 37.40 mmol) was added, then the resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 8 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NH 4Cl (35 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo and extracted with DCM (30 mL×4) . The organic layers were combined, and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless transparent oil (4.80 g, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 244.1 [M-100+1]  +.
Step 4: Synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  pyrrolidine-1-carboxylate
(S) -tert-Butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro -1H-pyrrol-1-carboxylate (3.05 g, 8.88 mmol) was dissolved in EtOAc (30 mL) under hydrogen atmosphere, then Pd/C (280 mg, 10%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless transparent liquid (4.80 g, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 246.1 [M-100+1]  +.
Synthesis of intermediate 2: ( (2S) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol
Figure PCTCN2019095203-appb-000095
Step 1: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin -1, 2 (2H) -dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate (2.94 g, 11.4 mmol) , P (OPh)  3 (6.0 mL, 23 mmol) and TEA (4.8 mL, 34 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) , then the mixture was stirred at -20 ℃, and a solution of Br 2 (1.0 mL, 20 mmol) in DCM (5 mL) was added dropwise slowly into the reaction mixture for 30 min. After addtion, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was washed sequentially with saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give yellow oil (1.84 g, 50%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 342.0 [M+23]  +.
Step 2: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (1.84 g, 5.75 mmol) , (4- (trifluoromethyl) phenyl) boric acid (2.20 g, 11.6 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (420 mg,  0.574 mmol) and Cs 2CO 3 (3.80 g, 11.7 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (80 mL) , and the resulting mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give yellow oil (1.60 g, 72%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 408.2 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1, 2-dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyridin -1, 2 (2H) -dicarboxylate (1.60 g, 4.15 mmol) and Pd/C (200 mg, 10 %) were suspended in a mixture of MeOH and THF (V/V=10 mL/10 mL) under hydrogen atmosphere, the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give yellow oil (1.53 g, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 410.2 [M+23]  +.
Step 4: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
LiBH 4 (220 mg, 10.10 mmol) was added into a solution of (2S) -1-tert-butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1, 2-dicarboxylate (1.53 g, 3.95 mmol) in THF (16 mL) at room temperature, and the mixture was stirred for 3.0 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (40 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 2/1/1) to give light yellow oil (1.31 g, 92%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.2 [M+23]  +.
Step 5: synthesis of ( (2S) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol
(2S) -tert-Butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1 -carboxylate (557 mg, 1.55 mmol) was dissloved in a solution of HCl in i-PrOH (10 mL, 45.8 mmol) , the resulting mixture was stirred for 12 h. Then to the reaction mixture was added  saturated aqueous Na 2CO 3 (20 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (40 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give yellow oil (364 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 260.2 [M+1]  +.
Exmaple 1 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000096
Step 1: synthesis of benzyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro -1H-pyrrol-1-carboxylate
1-Bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (2.0 mL, 14.0 mmol) , benzyl 2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylate (24 mL, 134.0 mmol) , Pd (P (o-Tol)  3)  2 (OAc)  2 (632 mg, 0.67 mmol) and Ag 2CO 3 (3.72 g, 13.5 mmol) were dissolved in DMF (30 mL) under nitrogen protection, then DIPEA (9.2 mL, 53.0 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (100 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL×6) and saturated aqueous NaCl (10 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 20/1/1) to give yellow oil (4.52 g, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 348.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
Pd/C (2.01 g, 10%) was added into a benzyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro-1H-pyrrol-1-carboxylate (2.04 g, 5.87 mmol) in MeOH (20 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 4 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give yellow oil (354 mg, 28%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 216.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
Cs 2CO 3 (2.68 g, 8.23.0 mmol) was added in to a solution of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (350 mg, 1.63.0 mmol) and 1-fluoro-4-nitrobenzene (2.32 g, 16.4.0 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection, the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL) , and washed sequentially with water (10 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL×5) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (197 mg, 36%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 337.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline
Pd/C (21 mg, 10%) was added into a solution of 1- (4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (195 mg, 0.58 mmol) in MeOH (5 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give a light yellow solid (176 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 307.4 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
TEA (0.16 mL, 1.1 mmol) was added into a solution of 4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline (174 mg, 0.57 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (162 mg, 0.71 mmol) , EDCI (170 mg, 0.89 mmol) and HOBt (119 mg, 0.88 mmol) in DCM (6 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (10 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a gray solid (170 mg, 58%) . MS (ESI, pos. ion) m/z = 517.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) : 9.92 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.71 –3.66 (m, 1H) , 3.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.48 –3.33 (m, 3H) , 3.26 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 2H) , 2.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.15 –2.04 (m, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .  13C NMR (151 MHz, DMSO) δ (ppm) : 197.22, 167.12, 147.72, 144.14, 142.57, 136.68, 130.10, 128.10, 128.04, 127.79, 125.28, 125.26, 120.93, 111.45, 54.05, 49.21, 47.49, 43.05, 42.84, 40.06, 32.36, 7.15.
Example 2: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1 -yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000097
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (80 mg, 0.37 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-iodobenzamide (150 mg, 0.35 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (90 mg, 0.095 mmol) , XantPhos (43 mg, 0.07 mmol) and Cs 2CO 3 (500 mg, 1.50 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a light yellow solid (15 mg, 8%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 517.6 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.87 –3.76 (m, 1H) , 3.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.49 (dd, J = 27.6, 8.1 Hz, 2H) , 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.50 (s, 1H) , 2.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 3: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -3-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000098
Step 1: synthesis of benzyl 3- (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) -2, 3-dihyro-1H-pyrrole-1-carboxylate
2- (4- (Ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4-iodophenyl) acetamide (500 mg, 1.17 mmol) , Benzyl 2, 5-dihydropyrrol-1-carboxylate (0.41 g, 2.0 mmol) , Pd (P (o-Tol)  3)  2 (OAc)  2 (150 mg, 0.16 mmol) ,  Ag 2CO 3 (320 mg, 1.16 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.00 mmol) were dissolved in DMF (40 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at 110 ℃ for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a light yellow solid (130 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 505.6 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (pyrrolidin-3-yl) phenyl) acetamide
Pd/C (155 mg, 5%) was added into a solution of benzyl 3- (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) -2, 3-dihyro-1H-pyrrole-1-carboxylate (120 mg, 0.24 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a brown solid (80 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 373.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) phenyl) acetamide
2- (4- (Ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (pyrrolidin-3-yl) phenyl) acetamide (70 mg, 0.19 mmol) , 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (0.51 g, 2.30 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (20 mg, 0.021 mmol) , XantPhos (13 mg, 0.022 mmol) and Cs 2CO 3 (165 mg, 0.51 mmol) were added into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 120 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a light yellow solid (30 mg, 31%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 517.6 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.75 –3.66 (m, 1H) , 3.52 (dd, J = 16.6, 8.4 Hz, 2H) , 3.47 –3.39 (m, 1H) , 3.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.45-2.35 (m, 1H) , 2.13 (dd, J = 19.3, 10.6 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 4: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (1- (4- (trifluoromethyl) cyclohexyl) pyrrolidin -3-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000099
NaBH 3CN (100 mg, 1.21 mmol) was added into a solution of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (pyrrolidin-3-yl) phenyl) acetamide (200 mg, 0.54 mmol) and 4- (trifluomethyl) cyclohexanone (0.1 mL, 0.7 mmol) in MeOH (20 mL) at room temperature, then the mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product, which waspurified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) successively to give a light yellow solid (160 mg, 57%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 523.6 [M+H]  +
1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 3.32 –3.22 (m, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.83 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H) , 2.60 (ddd, J = 15.1, 10.1, 7.2 Hz, 2H) , 2.32 (m, 1H) , 2.30 –2.22 (m, 1H) , 2.07 (dd, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H) , 1.95 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 1.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 1.87 –1.73 (m, 3H) , 1.67 –1.54 (m, 2H) , 1.44 (dt, J = 12.3, 6.4 Hz, 2H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 5: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -3-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000100
Step 1: synthesis of 4-bromo-N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
4-Bromobenzonic acid (1.03 g, 5.12 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (1.02 g, 5.12 mmol) , EDCI (1.43 g, 7.46 mmol) and HOBt (1.0 g, 7.40 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) under nitrogen protection, then TEA (1.4 mL, 10 mmol) was added into the reaction mixture, and the resuling mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel  column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (1.42 g, 72%) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 382.1 [M+H]  +.
Step 2: synthesis of benzyl 4- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) ) carbamoyl) phenyl -2, 3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate
4-Bromo-N-4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide (368 mg, 0.96 mmol) , benzyl 2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-carboxylate (1.72 mL, 9.58 mmol) , Pd (P (Tol)  3)  2 (OAc)  2 (50 mg, 0.05 mmol) and Ag 2CO 3 (265 mg, 0.96 mmol) were dissolved in DMF (5 mL) under nitrogen protection, then DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (100 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (372 mg, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 505.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-pyrrolidin-3-yl) benzamide
Pd/C (155 mg, 5%) was added into a solution of benzyl 4- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) ) carbamoyl) phenyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (372 mg, 0.73 mmol) in MeOH (10 mL) in hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a brown solid (220 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 373.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) benzamide
N- (4- (Ethylsulfonyl) benzyl-4- (pyrrolidin-3-yl) benzamide (92 mg, 0.25 mmol) , 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (0.06 mL, 0.40 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (13 mg, 0.01 mmol) , XantPhos (10 mg, 0.017 mmol) and Cs 3CO 3 (267 mg, 0.82 mmol) were added into anhydrous toluene (3 mL) at room temperature, then the mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (80 mL) , and then washed with water (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL) successively, dried over  anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EA (v/v) = 10/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 20/1) successively to give a yellow solid (18 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 517.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.82 –3.73 (m, 1H) , 3.65 –3.52 (m, 2H) , 3.52 –3.44 (m, 1H) , 3.43 –3.37 (m, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.52 –2.43 (m, 1H) , 2.16 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 1H) , 1.25 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 6: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-3-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000101
Step 1: synthesis of tert-butyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5, 6-dihydropyidin -1 (2H) -carboxylate
tert-Butyl 3-oxopiperidin-1-carboxylate (2.00 g, 10.0 mmol) and DMAP (3.80 g, 30.8 mmol) were dissolved in DCM (30 mL) under nitrogen protection, then the mixture was stirred at -10 ℃ , and Tf 2O (2.60 mL, 13.0 mmol) was added dropwise slowly into the mixure. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then under an ice-bath condition, to the reaction mixture was added water (35 mL) to quench the reaction. The mixture was extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EA (v/v) = 10/1) to give colorless transparent oily liquid (1.15 g, 35%) .
Step 2: synthesis of (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) boric acid
(4-Aminophenyl) boric acid (600 mg, 3.49 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (800 mg, 3.50 mmol) , EDCI (1.10 g, 5.62 mmol) and HOBt (600 mg, 4.30 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 7 h. To the reaction mixture was added HCl solution (30 mL, 1 mol/L) to quench the reaction, and there  was a large amount of white solids precipitated out, then the mixture was filtered to give a white solid (820 mg, 67%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 348.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of tert-butyl 5- (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) -3, 4-dihyropyridin-1 (2H) -carboxylate
(4- (2- (4- (Ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) boric acid (210 mg, 0.60 mmol) , tert-butyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5, 6-dihydropyidin-1 (2H) -carboxylate (220 mg, 0.66 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (101 mg, 0.13 mmol) and Cs 2CO 3 (500 mg, 1.53 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (40 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 105 ℃ and stirred for 7 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (103 mg, 35%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 485.6 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of tert-butyl 3- (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) piperidin-1-carboxylate
Pd/C (860 mg, 5%) was added into a solution of tert-butyl 5- (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) -3, 4-dihyropyridin-1 (2H) -carboxylate (200 mg, 0.41 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 4 h, and then filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a yellow solid (90 mg, 45%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 509.3 [M+23]  +.
Step 5: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (piperidin-3-yl) phenyl) acetamide
tert-Butyl 3- (4- (2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamido) phenyl) piperidin -1-carboxylate (200 mg, 0.41 mmol) was added in to a mixture of DCM (50 mL) and TFA (5 mL) , then the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give light yellow liquid (151 mg, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 387.5 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-3-yl) phenyl) acetamide
2- (4- (Ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (piperidin-3-yl) phenyl) acetamide (100 mg, 0.26 mmol) , 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (100 mg, 0.44 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (39 mg, 0.041 mmol) , XantPhos (43 mg, 0.072 mmol) and Cs 3CO 3 (295 mg, 0.90 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 120 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a light yellow solid (10 mg, 7%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 531.6 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 8.3 Hz, 4H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.90 –2.79 (m, 3H) , 2.06-1.97 (m, 2H) , 1.87-1.75 (m, 2H) , 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 7: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000102
Step 1: synthesis of 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro-1H-pyrrol-2-yl) benzoic acid
tert-Butyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (1.0 g, 3.20 mmol) , 4-iodo-benzoic acid (245 mg, 0.99 mmol) , Pd (P (o-Tol)  3)  2 (OAc)  2 (13 mg, 0.014 mmol) and Ag 2CO 3 (270 mg, 0.98 mmol) were dissolved in DMF (10 mL) under nitrogen protection, then DIPEA (0.70 mL, 4.19 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc (100 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (198 mg, 46%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 456.1 [M+23]  +.
Step 2: synthesis of 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid
Pd/C (50 mg, 10%) was added into a solution of 4- (1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro-1H-pyrrol-2-yl) benzoic acid (198 mg, 0.46 mmol) in MeOH (8 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give yellow oil (198 mg, 100%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 458.1 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of tert-butyl 2- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) ) carbamoyl) phenyl -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
4- (1- (tert-Butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid (198 mg, 0.46 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (122 mg, 0.61 mmol) , EDCI (175 mg, 0.91 mmol) and HOBt (124 mg, 0.92 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) , then TEA (0.20 mL, 1.40 mmol) was added into the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (122 mg, 44%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M-56+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzamide
tert-Butyl 2- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) ) carbamoyl) phenyl-4 - (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (122 mg, 0.20 mmol) was dissloved in a solution of HCl in i-PrOH (5 mL, 30 mmol, 6 mol/L) , the resulting mixture was stirred for 2.0 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and diluted with DCM (60 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (102 mg, 100%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 517.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) pyrrolin-2-yl) benzamide
N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolin-2-yl) benzamide (102 mg, 0.20 mmol) , AcOH (0.02 mL, 0.30 mmol) and HCHO (30 mg, 1.0 mmol) were dissolved in EtOH (5 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 2.0 h, then NaBH 3CN (120 mg, 1.91 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 5.0 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) to quench the reaction. Then the aqeuous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the organic layer was washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a white solid (67 mg, 64%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 531.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (m, 8H) , 6.66 (br, 1H) , 4.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.47 –3.39 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 2.78 –2.68 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.79 (dd, J = 19.5, 9.8 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 167.58, 145.08, 137.50, 132.97, 130.06, 128.74, 128.35, 127.90, 127.64, 127.50, 125.63, 125.61, 71.89, 64.03, 50.52, 46.01, 43.54, 41.76, 40.48, 29.28, 7.35.
Example 8: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000103
Step 1: synthesis of 4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methyl benzoate
4- (1- (tert-Butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid (557 mg, 1.28 mmol) was dissolved in a solution of HCl in MeOH (15 mL, 20%) , and the mixture was stirred for 2 h. SOCl2 (0.24 mL, 3.30 mmol) was added into the mixture, and after addition, the resulting mixture was stirred at an oil bath temperature of 70 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, then to the reaction mixture was added  saturated aqueous Na 2CO 3 (30 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (40 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give dark brown oily liquid (440 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 350.0 [M+1]  +..
Step 2: synthesis of methyl 4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate
Methyl 4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate (142 mg, 0.41 mmol) , AcOH (0.05 mL, 0.90 mmol) and HCHO (60 mg, 2.00 mmol) were dissolved in EtOH (5 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, then NaBH 3CN (252 mg, 4.01 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperatue, and to the mixture was added saturated Na 2CO 3 solution (20 mL) to quench the reaction. The aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layes were washed with saturated NaCl solution (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a claybank solid (145 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 364.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid
NaOH (51 mg, 1.28 mmol) was added into a solution of methyl 4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate (145 mg, 0.40 mmol) in THF/MeOH (3 mL/3 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 5 h. To the reaction mixture was added water (20 mL) , then to the resulting mixture was added dropwise HCl solution (1 mol/L) to adjust the pH of the mixture to about 3. The aqueous layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid (135 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 350.3 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (1-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzamide
4- (1-Methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid (135 mg, 0.39 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (104 mg, 0.45 mmol) , EDCI (150 mg, 0.78 mmol) and HOBt (107 mg, 0.79 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) , then TEA (0.32 mL, 2.30 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added DCM (60 mL) , then the mixture was  sequentially washed with saturated NaCl solution (20 mL) and saturated NaHCO 3 solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a green solid (38 mg, 18%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.66 (q, J = 8.1 Hz, 6H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.14 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.78 –3.66 (m, 2H) , 3.55 –3.46 (m, 1H) , 3.26 (q, J =7.3 Hz, 2H) , 3.20 (m, 1H) , 2.82 –2.76 (m, 1H) , 2.76 –2.68 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.05 –1.94 (m, 1H) , 1.60 (dd, J = 18.2, 11.1 Hz, 1H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 9: 4- (1-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) -N- ( (R) -1- (4 - (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000104
Step 1: synthesis of methyl 4- (1-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate
Methyl 4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate hydrochloride (142 mg, 0.41 mmol) , AcOH (0.05 mL, 0.90 mmol) and MeCHO (0.20 mL, 3.60 mmol) were dissolved in EtOH (5 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, then NaBH 3CN (252 mg, 4.01 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous Na 2CO 3 (20 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the organic layerwas washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give the crude product as a claybank solid (150 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 378.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- (1-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid
NaOH (51 mg, 1.28 mmol) was added into a solution of methyl 4- (1-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate (150 mg, 0.40 mmol) in THF/MeOH (3 mL/3 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 5 h. To the  reaction mixture was added water (20 mL) , then to the resulting mixture was added dropwise HCl solution (1 mol/L) to adjust the pH of the mixture to about 3. The aqueous layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid (140 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 364.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- (1-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- (1-Ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid (135 mg, 0.37 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (104 mg, 0.45 mmol) , EDCI (150 mg, 0.78 mmol) and HOBt (107 mg, 0.79 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.32 mL, 2.30 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. To the reaction mixture was added DCM (60 mL) , then the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a green solid (20 mg, 9%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 575.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.66 (q, J = 9.0 Hz, 6H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.14 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H) , 5.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.79 –3.66 (m, 2H) , 3.59 –3.49 (m, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.75 (dd, J = 16.6, 7.3 Hz, 1H) , 2.71 –2.64 (m, 1H) , 2.02 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H) , 1.60 (dd, J = 19.9, 9.5 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 10: methyl 2- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2019095203-appb-000105
Step 1: synthesis of methyl 2- (4- (methoxyformyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
TEA (0.30 mL, 2.20 mmol) and methylchloroformate (0.10 mL, 1.30 mmol) were added  into a solution of methyl 4- (4-4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoate hydrochloride (142 mg, 0.41 mmol) in THF (5 mL) . After additon, the mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (20 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the organic layerwas washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a claybank solid (160 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 408.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- (1-methoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -2-yl) benzoic acid
LiOH (211 mg, 5.03 mmol) was added into a solution of methyl 2- (4- (methoxyformyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (160 mg, 0.39 mmol) in THF/MeOH (10 mL/3 mL) , then the mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and diluted with water (20 mL) , then to the resulting mixture was added dropwise HCl solution (1 mol/L) to adjust the pH of the mixture to about 3. The aqueous layer was concentrated in vacuo to give a yellow solid (150 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 394.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of methyl 2- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
4- (1-Methoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) benzoic acid (150 mg, 0.38 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (104 mg, 0.45 mmol) , EDCI (155 mg, 0.81 mmol) and HOBt (107 mg, 0.79 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.16 mL, 1.1 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. To the reaction mixture was added DCM (60 mL) , then the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a light yellow solid (40 mg, 17%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 605.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.92 –7.80 (m, 4H) , 7.68 (t, J = 7.3 Hz, 4H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.15 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H) , 5.04 (td, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H) , 4.93 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H) , 3.80 –3.67 (m, 2H) , 3.61 –3.51 (m,  3H) , 3.40 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 2H) , 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.81 (m, 1H) , 1.87 (dd, J = 21.6, 11.3 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 11: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (3-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000106
Step 1: synthesis of 1- (2-methyl-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (100 mg, 0.46 mmol) , 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene (87 mg, 0.56 mmol) and K 2CO 3 (203 mg, 1.47 mmol) were added into DMSO (4 mL) in turn, and the mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 22 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (60 mL) , and washed with water (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL×3) successively , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 8/1) to give a light yellow solid (100 mg, 61%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 351.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 3-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline
Pd/C (20 mg, 10%) was added into a solution of 1- (2-methyl-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (118 mg, 0.34 mmol) in MeOH (6 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 23 h. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give light yellow liquid (90 mg, 83%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 321.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (3-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
EDCI (80 mg, 0.42 mmol) , HOBt (58 mg, 0.43 mmol) , 3-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline (90 mg, 0.28 mmol) and 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (77 mg, 0.34 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) .  The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give white powder (101 mg, 68%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 531.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.8Hz, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.53 –3.34 (m, 3H) , 3.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.45-2.36 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.08 –1.98 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 12: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000107
Step 1: synthesis of 1- (3-methyl-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (200 mg, 0.93 mmol) , 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene (174 mg, 1.12 mmol) and K 2CO 3 (386 mg, 2.79 mmol) were added into DMSO (6 mL) , and the mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 23 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (60 mL) , and washed with water (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL×3) successively, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 8/1) to give a light yellow solid (240 mg, 74%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 351.3 [M+1]  +.
Step -2: synthesis of 2-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline
Pd/C (40 mg, 10%) was added into a solution of 1- (3-methyl-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (203 mg, 0.58 mmol) in MeOH (6 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude  product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow liquid (93 mg, 50%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 321.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
HATU (164 mg, 0.43 mmol) , TEA (0.10 mL, 0.70 mmol) , 2-methyl-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline (93 mg, 0.29 mmol) and 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (79 mg, 0.35 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give white powder (120 mg, 78%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 531.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 4H) , 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.60 –3.51 (m, 2H) , 3.50 –3.44 (m, 1H) , 3.44 –3.38 (m, 1H) , 3.36 –3.31 (m, 1H) , 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.45-2.41 (m, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H) .
13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 168.01, 146.84, 146.08, 141.52, 137.55, 132.81, 130.22, 128.73, 128.17, 127.42, 126.22, 125.52, 123.95, 113.24, 109.70, 54.28, 50.63, 47.53, 43.83, 33.04, 18.42, 18.12, 7.37.
Example 13: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000108
Step 1: synthesis of 1- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (100 mg, 0.46 mmol) ,  1-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene (193 mg, 1.13 mmol) and K 2CO 3 (380 mg, 2.75 mmol) were added into DMSO (6 mL) , and the mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 13 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (80 mL) , and washed with water (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL×5) successively , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 8/1) to give a light yellow solid (180 mg, 51%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 367.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline
Pd/C (40 mg, 10%) was added into a solution of 1- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (130 mg, 0.35 mmol) in MeOH (6 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 13 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EA (v/v) = 4/1) to give a light yellow solid (90 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 337.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
EDCI (79 mg, 0.41 mmol) , HOBT (53 mg, 0.39 mmol) , 3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline (92 mg, 0.27 mmol) and 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (76 mg, 0.33mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 23 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give white powder (108 mg, 72%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 547.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 3H) , 7.29 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 3.80 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.68 –3.58 (m, 1H) , 3.58 –3.42 (m, 3H) , 3.42 –3.25 (m, 1H) , 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.44 –2.34 (m, 1H) , 2.10 –1.98 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 167.20, 150.37, 147.60, 141.12, 137.38, 136.40, 130.25, 128.67, 127.63, 125.39, 125.12, 123.31, 114.88, 112.43, 105.11, 57.72, 55.65, 50.61, 50.50, 44.13, 43.60, 32.93, 7.37.
Example 14: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000109
Step 1: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-iodo-3-methoxybenzamide
(4- (Ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (1.44 g, 7.23 mmol) , 4-iodo-3-methoxybenzoic acid (1.00 g, 3.60 mmol) , EDCI (1.04 g, 5.43 mmol) and HOBt (729 mg, 5.40 mmol) were dissolved in DCM (32 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a white solid (1.55 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.9 [M+H]  +
Step 2: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3-methoxy-4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (81 mg, 0.38 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-iodo-3-methoxybenzamide (266 mg, 0.58 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (50 mg, 0.05 mmol) , XantPhos (61 mg, 0.11 mmol) and Cs 3CO 3 (241 mg, 0.74 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (8 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added DCM (40 mL) , and then the resulting mixture was washed with saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give white powder (50 mg, 24%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 547.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d,  J = 8.3 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.71-3.64 (m, 1H) , 3.62-3.56 (m, 2H) , 3.54-3.48 (m, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.43 –2.35 (m, 1H) , 2.15 –2.01 (m, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 15: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000110
Step 1: synthesis of 4-bromo-N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) benzamide
4-Bromo-3- (methoxymethyl) benzonic acid (300 mg, 1.22 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (360 mg, 1.81 mmol) and HATU (688 mg, 1.81 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a white solid (305 mg, 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 428.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) -4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (81 mg, 0.38 mmol) , 4-bromo-N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -3- (methoxymethyl) benzamide (241 mg, 0.57 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (36 mg, 0.04.0 mmol) , XantPhos (44 mg, 0.08 mmol) and Cs 3CO 3 (643 mg, 0.97 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (8 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrted in vacuo, and the residue was diluted with DCM (40 mL) , and then the resulting mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in  vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a white solid (40 mg, 19%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.71 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.49 (q, J = 11.6 Hz, 2H) , 3.86-3.80 (m, 1H) , 3.84-3.61 (m, 2H) , 3.58-3.53 (m, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.44-2.39 (m, 1H) , 2.16-2.09 (m, 1H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 16: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) pyridin-2-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000111
Step 1: synthesis of 2-nitro-5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (800 mg, 3.72 mmol) , 5-bromo-2-nitropyridine (900 mg, 4.43 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (339 mg, 0.36 mmol) , XantPhos (243 mg, 0.41 mmol) and Cs 2CO 3 (2.50 g, 7.67 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 120 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (560 mg, 45%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 338.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-amine
Pd/C (86 mg, 5%) was added into a solution of 2-nitro-5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine (560 mg, 1.66 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a brown solid (400 mg, 78%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 308.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl) acetamide
5- (3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-amine (400 mg, 1.30 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenzyl) acetic acid (350 mg, 1.53 mmol) , EDCI (400 mg, 2.04 mmol) and HOBt (300 mg, 2.15 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (160 mg, 24%yield) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 518.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.32 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.66 –7.52 (m, 5H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.96 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.74 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.68 –3.57 (m, 1H) , 3.54 (td, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 16.1, 8.3 Hz, 1H) , 3.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.50 (dt, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H) , 2.18 (dq, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H) , 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 17: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000112
Step 1: synthesis of 5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (800 mg, 3.72 mmol) , 2-bromo-5-nitropyridine (900 mg, 4.43 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (339 mg, 0.36 mmol) , XantPhos (243 mg, 0.41 mmol) and Cs 3CO 3 (2.50 g, 7.67 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 120 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) =10/1) to give a  light yellow solid (600 mg, 48%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 338.6 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-amine
Pd/C (680 mg, 5%) was added into a solution of 5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine (600 mg, 1.78 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a brown solid (500 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 308.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
6- (3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-amine (450 mg, 1.46 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (400 mg, 1.75 mmol) , EDCI (1.10 g, 5.62 mmol) and HOBt (600 mg, 4.31 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (220 mg, 29%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 518.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.99 –3.91 (m, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.74 –3.66 (m, 1H) , 3.54 (dt, J = 18.2, 7.9 Hz, 3H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.51 –2.42 (m, 1H) , 2.14 (ddd, J = 17.6, 11.9, 8.6 Hz, 1H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 18: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) pyrimidin-5-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000113
Step 1: synthesis of benzyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2, 5-dihyro -1H-pyrrol-1-carboxylate
Tf 2O (6.0 mL, 36 mmol) was added dropwise into a solution of benzyl 3-oxopyrrolidin-1-carboxylate (5.03 g, 22.90 mmol) and DIPEA (8.00 mL, 48.41 mmol) in DCM (50 mL) at -5 ℃ under an cold bath condition and nitrogen protection. 30 min later, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3.5 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (40 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give yellow oily liquid (1.33 g, 17%) .
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.37 (s, 5H) , 5.75 (d, J = 21.9 Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.30 (m, 3H) , 3.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H) .
Step 2: synthesis of benzyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro-1H-pyrrole -1-carboxylate
Benzyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2, 5-dihyro-1H-pyrrol-1-carboxylate (1.33 g, 3.79 mmol) , (4- (trifluoromethyl) phenyl) boric acid (890 mg, 4.69 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (278 mg, 0.38 mmol) and Cs 2CO 3 (3.70 g, 11.4 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (14 mL ) under nitrogen protection. The mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (80 mL) . The resulting mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give a yellow solid (705 mg, 54%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 348.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.61 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.39 (m, 5H) , 6.28 (d, J =  19.9 Hz, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.59 (dd, J = 15.6 Hz, 2H) , 4.43 (m, 2H) .
Step 3: synthesis of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
Pd/C (700 mg, 10%) was added into a solution of benzyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 5-dihyro-1H-pyrrol-1-carboxylate (705 mg, 2.03 mmol) in MeOH (10 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 8 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was not be further purified and used directly in the next step.
MS (ESI, pos. ion) m/z = 216.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (423 mg, 1.97 mmol) and 2-chloro-5-nitropyrimidine (313 mg, 1.96 mmol) were dissolved in EtOH (10 mL) , then DIPEA (1.0 mL, 5.80 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (60 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give a yellow solid (379 mg, 57%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 339.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-amine
Pd/C (96 mg, 10 %) was added into a solution of 5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine (379 mg, 1.12 mmol) in MeOH (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was filtrated, and the filtrate was concentrated in vacuo to give dark yellow oil (300 mg, 87%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 309.1 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-yl) acetamide
2- (3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-amine (300 mg, 0.97 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (336 mg, 1.47 mmol) , EDCI (375 mg, 1.96 mmol) and HOBt (264 mg, 1.95 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) , then TEA (0.54 mL, 3.90 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 h.  The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous Na 2CO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 3/1/1) to give a yellow solid (395 mg, 78%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 519.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 10.12 (s, 1H) , 8.52 (s, 2H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 4.02 (dd, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H) , 3.78 (s, 2H) , 3.77 –3.69 (m, 1H) , 3.62 (dd, J = 15.9, 8.3 Hz, 1H) , 3.58 –3.51 (m, 1H) , 3.46 (dd, J = 20.0, 9.5 Hz, 1H) , 3.30 –3.23 (q, J =7.3 Hz, 2H) , 2.39 (m, 1H) , 2.15 –2.01 (m, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 19: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000114
Step 1: synthesis of 3-methoxy-5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine
K 2CO 3 (386 mg, 2.79 mmol) was added in to a solution of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (200 mg, 0.93 mmol) and 2-fluoro-3-methoxy-5-nitropyridine (238 mg, 1.38 mmol) in DMSO (6 mL) under nitrogen protection, the mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL) , and sequentially washed with water (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL×5) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 , and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 4/1) to give a light yellow solid (212 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 368.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) pyridin-3-amine
Pd/C (40 mg, 10%) was added into a solution of 3-methoxy-5-nitro-2- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine (200 mg, 0.54 mmol) in MeOH (8 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 11 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a violet solid (140 mg, 76%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 338.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
TEA (0.10 mL, 0.70 mmol) was added into a solution of 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-amine (80 mg, 0.24 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (85 mg, 0.37 mmol) and HATU (136 mg, 0.36 mmol) in DCM (6 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give white powder (70 mg, 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 548.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.00 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H) , 3.78-3.76 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.66 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 1H) , 3.49-3.41 (m, 1H) , 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.36-2.30 (m, 1H) , 2.07-1.96 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 20: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000115
Step 1: synthesis of methyl 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl)  nicotinate
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (210 mg, 0.98 mmol) , methyl 6-chloro-5-methoxynicotinate (192 mg, 0.95 mmol) and K 2CO 3 (386 mg, 2.79 mmol) were dissolved in DMSO (6 mL) , and the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (60 mL) , and washed with water (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL×5) successively, dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a light yellow solid (280 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 381.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
A solution of LiOH·H 2O (140 mg, 3.34 mmol) in H 2O (2 mL) was added into a solution of methyl 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (250 mg, 0.66 mmol) in MeOH (5 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 7 h. Then to the reaction mixture was added a HCl solution (1 mol/L) to adjust the pH to about 5. The resulting mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with H 2O (15 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a yellow solid (180 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 367.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
TEA (0.20 ml, 1.45 mmol) was added into a solution of 5-methoxy-6- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (150 mg, 0.41 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (160 mg, 0.80 mmol) and HATU (236 mg, 0.62 mmol) in DCM (6 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give white powder (100 mg, 45%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 548.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 3H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.19 (dd, J = 11.3, 7.5 Hz, 1H) , 4.40-3.94 (m, 1H) , 3.90 –3.82 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.78 –3.73 (m, 1H) , 3.51 –3.41 (m, 1H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.3 –2.32 (m, 1H) , 2.09 –2.02 (m, 1H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 21: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000116
Step 1: synthesis of methyl (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate
(2S) -1-tert-Butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1, 2 -dicarboxylate (2.00 g, 5.36 mmol) was dissolved in DCM (40 mL) and TFA (25 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 7 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give light yellow liquid (910 mg, 62%) .
Step 2: synthesis of methyl (2S) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate
Methyl (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate (910 mg, 3.33 mmol) , 1-iodo-4-nitrobenzene (900 mg, 3.61 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (340 mg, 0.36 mmol) , XantPhos (243 mg, 0.41 mmol) and Cs 3CO 3 (2.50 g, 7.67 mmol) were added into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (370 mg, 32%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 395.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of ( (2S) -1- (4-aminophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol
Methyl (2S) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -2-carboxylate  (370 mg, 0.94 mmol) was dissolved inTHF (30 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature, then a solution of LiBH 4 in THF (1.0 mL, 2.00 mmol, 2 mol/L) was added into the mixture. After addition, the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 h. The mixture was placed in ice-bath, and to the mixture was added dropwise slowly saturated NH 4Cl solution (15 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, and the aqueous layer was extracted with DCM (20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give colorless transparent oil (160 mg, 47%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 337.2 [M+1]  +;
Step 4: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
( (2S) -1- (4-Aminophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (80 mg, 0.23 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (100 mg, 0.44 mmol) , EDCI (100 mg, 0.51 mmol) and HOBt (100 mg, 0.51 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was partitioned. The organic layer was sequentially washed with H 2O (50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (62 mg, 49%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 547.1 [M+1] +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H) , 7.32 –7.26 (m, 2H) , 6.74 –6.49 (m, 2H) , 4.04 (dt, J = 12.8, 9.9 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.68 –3.60 (m, 1H) , 3.61 –3.48 (m, 1H) , 3.41 (dt, J = 26.7, 9.1 Hz, 1H) , 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.66 –2.47 (m, 1H) , 2.34 (dd, J = 19.6, 11.8 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 22: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2R) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000117
Step 1: synthesis of methyl (2R) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate
(2R) -1-tert-Butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1, 2 -dicarboxylate (2.01 g, 5.40 mmol) was dissolved in DCM (50 mL) and TFA (25 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 , and concentrated in vacuo to give light yellow oil (800 mg, 54%) .
Step 2: synthesis of methyl (2R) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate
Methyl (2R) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate (800 mg, 2.93 mmol) , 1-iodo-4-nitrobenzene (900 mg, 3.61 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (339 mg, 0.36 mmol) , XantPhos (243 mg, 0.41 mmol) and Cs 3CO 3 (2.50 g, 7.67 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (560 mg, 49%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 395.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of ( (2R) -1- (4-aminophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol
Methyl (2R) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -2-carboxylate (370 mg, 0.94 mmol) was dissolved inTHF (32 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature, then a solution of LiBH 4 in THF (1.0 mL, 2.00 mmol, 2 mol/L) was added into the mixture slowly. After addition, the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 h. The mixture was placed in ice-bath, and to the mixture was added dropwise slowly saturated NH 4Cl solution (15 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, and the aqueous layer was extracted with DCM (20 mL) .  The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give colorless transparent liquid (110 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 337.2 [M+1]  +;
Step 4: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2R) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
( (2R) -1- (4-Aminophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (110 mg, 0.33 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (100 mg, 0.44 mmol) , EDCI (100 mg, 0.51 mmol) and HOBt (80 mg, 0.57 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was partitioned. The organic layer was sequentially washed with H 2O (50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (20 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 547.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.46 –7.38 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.08 –3.95 (m, 1H) , 3.81 (dt, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.58 –3.46 (m, 1H) , 3.39 (dt, J = 17.2, 8.6 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.61 –2.48 (m, 1H) , 2.32 (dd, J = 19.8, 11.6 Hz, 1H) , 2.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 23: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000118
Step 1: synthesis of (2S) -2- (methoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
NaH (10 mg, 0.25 mmol, 60%) was added into a solution of ( (2S) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (80 mg, 0.22 mmol) in THF (10 mL) under nitrogen protection at -20 ℃ in a cold-bath condition. 2 h later, to the mixture was added MeI (0.10 mL, 2.00 mmol) slowly, and the resulting mixture was stirred for 6 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) to quench the reaction. Then the mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, and the residue was extracted with DCM (20 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (70 mg, 84%) .
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2-methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline
Pd/C (860 mg, 5%) was added into a solution of (2S) -2- (methoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (80 mg, 0.21 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 1/10) to give a yellow solid (70 mg, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 351.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
4- ( (2S) -2-Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline (80 mg, 0.23 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (100 mg, 0.44 mmol) , EDCI (100 mg, 0.34 mmol) and HOBt (80 mg, 0.51 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was partitioned. The organic layer was sequentially washed with H 2O (50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (50 mg, 39%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (dd, J = 18.4, 8.1 Hz, 4H) ,  7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.04 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.62 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 1H) , 3.47 –3.36 (m, 1H) , 3.33 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.72 –2.60 (m, 1H) , 2.18 (ddd, J = 12.5, 10.2, 7.2 Hz, 1H) , 1.27 (d, J = 7.6 Hz, 3H) .
Example 24: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000119
Step 1: synthesis of tert-butyl (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
NaH (40 mg, 1.00 mmol, 60%) was added into a solution of tert-butyl ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (250 mg, 0.72 mmol) in anhydrousTHF (12 mL) under nitrogen protection at -20 ℃ in a cold-bath condition. 2 h later, to the mixture was added MeI (0.20 mL, 3.0 mmol) , and the resulting mixture was stirred for 3 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (3 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white solid (150 mg, 58%) .
Step 2: synthesis of (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
A solution of HCl in EtOAc (6.5 mL, 6.5 mmol, 1.0 M) was added into a solution of tert-butyl (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -1-carboxylate (150 mg, 0.417 mmol) in DCM (50 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give light yellow liquid (105 mg, 97%) .
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
(2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (105 mg, 0.40 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-iodobenzamide (150 mg, 0.35 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (50 mg, 0.053  mmol) , XantPhos (30 mg, 0.050 mmol) and Cs 3CO 3 (500 mg, 1.50 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a light yellow solid (28 mg, 12%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 4H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.15 (dd, J = 7.7, 5.6 Hz, 1H) , 3.86 –3.79 (m, 1H) , 3.63 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.42 (ddd, J = 19.1, 16.4, 9.5 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.74 –2.61 (m, 1H) , 2.23 (ddd, J = 23.4, 14.4, 9.2 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 25: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000120
Step 1: synthesis of tert-butyl (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
NaH (60mg, 1.50 mmol, 60%) was added into a solution of tert-butyl ( (2R) -2- (hydroxmethyly) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (275 mg, 0.79 mmol) in THF (12 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 2 h later, to the mixture was added MeI (0.30 mL, 5.0 mmol) , and the resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white solid (320mg, 81%) .
Step 2: synthesis of (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
A solution of HCl in EtOAc (6.5 mL, 6.5 mmol, 1.0 M) was added into a solution of  tert-butyl (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -1-carboxylate (320 mg, 0.89 mmol) in DCM (60 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give light yellow liquid (195 mg, 85%) .
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
(2R) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (80 mg, 0.40 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benyl) -4-iodobenzamide (150 mg, 0.35 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (50 mg, 0.053 mmol) , XantPhos (23 mg, 0.038 mmol) and Cs 2CO 3 (500 mg, 1.50 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a light yellow solid (31 mg, 18%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.27 –4.03 (m, 1H) , 3.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.64 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J = 19.7, 10.3 Hz, 1H) , 3.50 –3.35 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.77 –2.58 (m, 1H) , 2.23 (dt, J = 17.9, 10.2 Hz, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 26: 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000121
NaH (3 mg, 0.075 mmol, 60%) was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (21 mg, 0.038 mmol) in THF (5 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 10 min later, to the mixture was added EtI (0.30 mL, 4.0 mmol) slowly, and the resulting mixture was stirred for 10 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and  then washed with saturated NaHCO 3 solution (35 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white foamy solid (15 mg, 68%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 575.6 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.23 –4.14 (m, 1H) , 3.88 –3.80 (m, 1H) , 3.70 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.50 –3.38 (m, 4H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.78 –2.67 (m, 1H) , 2.24 (ddd, J = 11.2, 10.2, 5.6 Hz, 1H) , 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 27: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000122
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
( (2S) -4- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (2.20 g, 8.97 mmol) , 4-iodobenzonitrile (1.89 g, 8.25 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (400 mg, 0.42 mmol) , XantPhos (270 mg, 0.45 mmol) and Cs 2CO 3 (6.02 g, 18.50 mmol) were added into 1, 4-dioxane (55 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 3/1/1) to give a yellow solid (1.18 g, 38%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 347.5 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of  4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (505 mg, 1.46 mmol) in DMF (16 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 5 min later, to the mixture was added 1-fluoro-2-iodoethane (1.5 mL) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 3 h. The reaction mixture was warmed to room temperature, and to the mixture was added ice water (30 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (332 mg, 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 393.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- ( (2-Fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzon itrile (225 mg, 0.57 mmol) and NaOMe (550 mg, 9.88 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 25 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo. The residue was added into HCl solution (10 mL, 0.5 mol/L) , and then the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a yellow solid (200 mg, 85%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 412.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.30 mL, 2.00 mmol) was added into a solution of (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (70 mg, 0.35 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (105 mg, 0.26 mmol) and HATU (140 mg, 0.36 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (25 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 \, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified  by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (29 mg, 19%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 593.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 &7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 3H) , 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.57 (dt, J = 47.6, 4.0 Hz, 2H) , 4.20 (dd, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H) , 3.98 –3.70 (m, 3H) , 3.66 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H) , 3.62 –3.53 (m, 2H) , 3.48 (dd, J = 16.9, 8.2 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.80 –2.67 (m, 1H) , 2.38 –2.21 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 28: 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000123
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
NaH (100 mg, 2.50 mmol, 60%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (505 mg, 1.46 mmol) in DMF (16 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 1 h later, to the mixture was added bromomethylcyclopropane (0.5 mL, 5.0 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. Then to the reaction mixture was added ice-water (120 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (422 mg, 72%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 401.3 [M+1]  +.
Step 2: 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- ( (Cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (422 mg, 1.05 mmol) and NaOMe (550 mg, 9.86 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove the solvent. To the residue was added HCl solution (10 mL, 1mol/L) under ice-bath conditon. The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a yellow solid (210 mg, 48%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 420.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
DIPEA (0.50 mL, 3.0 mmol) was added into a solution of (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (95 mg, 0.48 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (151 mg, 0.36 mmol) and HATU (169 mg, 0.43 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 13 h. The reaction mixture was then diluted with DCM (20 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (25 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) and preparative chromatography (developing solvent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (65 mg, 30%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 601.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.48 (t, J = 9.1 Hz, 4H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 3H) , 4.71 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.25 –4.11 (m, 1H) , 3.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.71 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.56 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.47 (dt, J = 9.5, 7.8 Hz, 2H) , 3.29 –3.15 (m, 2H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.74 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J = 12.6, 10.1, 7.0 Hz, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.03 –0.92 (m, 1H) , 0.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 0.15 (d, J = 4.3 Hz, 2H) .
Example 29: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000124
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (505 mg, 1.33 mmol) in DMF (6 mL) under nitrogen protection in an ice bath. 5 min later, to the mixture was added 1-bromopropane (1.5 mL) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 3 h. Then the reaction mixture was heated to room temperature and poured into ice-water (30 mL) , and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (332 mg, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 422.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (210 mg, 0.50 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/4 mL) . The mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (10 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath conditon. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (110 mg, 54%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 408.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.50 mL, 3.00 mmol) was added into a solution of (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (110 mg, 0.55 mmol) , 4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (105 mg, 0.26 mmol) and HATU (100 mg, 0.26 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (10 mL, 0.1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 1/1) and preparative chromatography (developing solvent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a white solid (40 mg, 26%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 589.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.19 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 1H) , 3.87 –3.79 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.50 –3.41 (m, 2H) , 3.40 –3.26 (m, 2H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.72 (dt, J = 13.1, 7.6 Hz, 1H) , 2.26 (ddd, J = 12.7, 10.3, 7.0 Hz, 1H) , 1.59 –1.49 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 30: 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000125
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (455 mg, 1.20 mmol) in DMF (5 mL) under nitrogen protection and ice-bath conditon. 5 min later, to the mixture was added 1-bromobutane (1.5 mL) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 10 h. Then to the reaction mixture was added water (30 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give light yellow oil (162 mg, 31%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 436.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (210 mg, 0.48 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (5 mL/3 mL) . The mixture was heated to 65 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. Then the mixture was extracted with EtOAc (50 mL) , and the organic layer was washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (110 mg, 54%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 422.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
DIPEA (0.50 mL, 3.0 mmol) was added into a solution of (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (70 mg, 0.35 mmol) , 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (75 mg, 0.18 mmol) and HATU (100 mg, 0.26 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (10 mL, 0.1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo to give a crude product, which  was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (40 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 603.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 3H) , 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.18 (q, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.88 –3.77 (m, 1H) , 3.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.50 –3.29 (m, 4H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.71 (dt, J = 14.9, 7.6 Hz, 1H) , 2.25 (ddd, J = 12.6, 10.2, 7.0 Hz, 1H) , 1.55 –1.45 (m, 2H) , 1.33 (dt, J = 15.6, 4.2 Hz, 2H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 31: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4 - (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000126
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
NaH (55 mg, 1.38 mmol, 60%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (255 mg, 0.74 mmol) in DMF (6 mL) under nitrogen protection at -20 ℃ . 1 h later, to the mixture was added 1-bromo-2-methoxyethane (0.30 mL, 5.0 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then to the reaction mixture was added ice-water (120 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (122 mg, 41%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 405.5 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- ( (2-Methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benz onitrile (120 mg, 0.30 mmol) and NaOMe (350 mg, 6.28 mmol) were dissolved in EtOH (7 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and to the residue was added HCl solution (30 mL, 1 mol/L) , and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a sepia solid (120 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 424.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.50 mL, 3.0 mmol) was added into a solution of (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (80 mg, 0.40 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (2-methoxyethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (120 mg, 0.28 mmol) and HATU (500 mg, 1.30 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL×2) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (45 mg, 26%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 605.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.25 –4.11 (m, 1H) , 3.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.81 –3.69 (m, 2H) , 3.69 –3.59 (m, 2H) , 3.58 –3.53 (m, 2H) , 3.49 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.50 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H) , 2.22 (td, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 32: 4- ( (2S) -2-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000127
Step 1: synthesis of tert-butyl (2R) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
Dess-Martin reagent (1.54 g, 3.59 mmol) was added into a solution of tert-butyl (2R) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (255 mg, 0.74 mmol) in DCM (42 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 6 h. Then the reaction mixture was filtered, and to the filtrate was added saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (150 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless liquid (150 mg, 59%) .
Step 2: synthesis of (2R) -tert-butyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-vinyl -pyrrolidin-1-carboxylate
NaH (220 mg, 5.50 mmol, 60%) was added into a solution of methyl (triphenyl) phosphonium bromide (1.55 g, 4.34 mmol) in anhydrous THF (82 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 2 h later, to the mixture was added slowly tert-butyl (2R) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (800 mg, 2.33 mmol) in a cold-bath condition. After addition, the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then to the reaction mixture was added saturated NH 4Cl solution (20 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was concentrated in vacuo. Then the residue was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 2/1) to give colorless liquid (620 mg, 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 286.1 [M+1-56]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -tert-butyl 2-ethyl -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
Pd/C (760 mg, 5%) was added into a solution of (2R) -tert-butyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2-vinyl-pyrrolidine-1-carboxylate (220 mg, 0.64 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 10/1) to give colorless liquid (100 mg, 45%) .
Step 4: synthesis of (2S) -2-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
A solution of HCl in EtOAc (3.5 mL, 3.50 mmol, 1 mol/L) was added into a solution of (2S) -1-tert-butyl 2-ethyl -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (100 mg, 0.29 mmol) in DCM (50 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give light yellow liquid (55 mg, 77%) .
Step 5: synthesis of 4- ( (2S) -2-ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
(2S) -2-Ethyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (80 mg, 0.33 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4-iodobenzamide (150 mg, 0.35 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (33 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (20 mg, 0.03 mmol) and Cs 2CO 3 (500 mg, 1.50 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a brown solid (8 mg, 4%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 545.6 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.44 –6.37 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.96 –3.88 (m, 1H) , 3.88 –3.81 (m, 1H) , 3.57 –3.50 (m, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 –2.65 (m, 1H) , 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.25 –2.19 (m, 1H) , 1.30 (t , J = 7.4 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) .
Example 33: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000128
DAST (0.14 mL, 1.0 mmol) was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (45 mg, 0.082 mmol) in DCM (42 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 h. To the reaction mixture was added slowly saturated aqueous NaHCO 3 (25 mL) , and the mixture was extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless oil (15 mg, 33%yeild) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 549.5 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.79 (dd, J = 25.4, 7.6 Hz, 4H) , 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 12.7 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.05 –2.99 (m, 1H) , 2.89 (dd, J = 27.8, 15.5 Hz, 2H) , 2.52 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.04 –1.83 (m, 1H) , 1.27 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : -62.54 (s) , -180.90 (s) .
Example 34: 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000129
Step 1: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Dess-Martin reagent (200 mg, 0.47 mmol) was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (100 mg, 0.18 mmol) in DCM (42 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was filtered, and to the filtrate was added slowly saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL) under ice-bath condition. Then the resulting mixture was extracted with DCM (150 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (55 mg, 55%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 545.2 [M+H] +
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
DAST (0.20 mL, 1.00 mmol) was added slowly into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benza mide (125 mg, 0.23 mmol) in DCM (42 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 6 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (150 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (20 mg, 15%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 567.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.78 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 4H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.46 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 4H) , 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 3H) , 6.00 (ddd, J = 57.5, 55.2, 2.4 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.44 (dt, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H) , 3.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J = 18.3, 8.9 Hz, 1H) , 3.49 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.68 (dt, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H) , 2.41 (ddd, J = 13.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H) , 1.24 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ -62.52 (s) , -126.74 (dd, J = 2020.5, 286.2 Hz) .
Example 35: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000130
Step 1: synthesis of tert-butyl 4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro -1H-pyrrole-1-carboxylate
tert-Butyl 3-methyl-2, 5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate (2.80 g, 15 mmol) , 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (707 mg, 3.14 mmol) , Pd (P (o-Tol)  3)  2 (OAc)  2 (590 mg, 0.63 mmol) , Ag 2CO 3 (897 mg, 3.25 mmol) and DIPEA (2 mL, 12.10 mmol) were dissolved in DMF (15 mL) under nitrogen protection, and the resulting mixture was heated to 130 ℃ and stirred for 18 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo to remove DMF, and to the residue was added saturated NaCl solution (80 mL) , and the resulting mixture was extracted with EtOAc (40 mL×3) , and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a gray oil (860 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 272.1 [M+1-56]  +.
Step 2: synthesis of tert-butyl 3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
Pd/C (3.25 g, 10%) was added into a solution of tert-butyl 4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro-1H-pyrrole-1-carboxylate (991 mg, 3.03 mmol) in MeOH (15 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was filtrated through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give gray oil (981 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 274.0 [M+1-56]  +.
Step 3: synthesis of 3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
tert-Butyl 3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (981 mg, 2.98 mmol) was dissolved in DCM (15 mL) and TFA (8 mL) under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. To the residue was added saturated NaHCO 3 solution to adjust pH to about 8. Then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , and the combined organic layers weredried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel  column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 8/1) to give yellow oil (231 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 230.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (3-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
3-Methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (141 mg, 0.62 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benyl) -4-iodobenzamide (543 mg, 1.26 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (133 mg, 0.15 mmol) , XantPhos (172 mg, 0.30 mmol) and NaOt-Bu (127 mg, 1.32 mmol) were added into 1, 4-dioxane (8 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ by microwave heating and stirred for 4 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove the solvent. To the residue was added water (50 mL) to dissolve the solid, and then the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a gray solid (111 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 531.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 9.1 Hz, 4H) , 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.77 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H) , 3.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.06 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H) , 2.80 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H) , 1.99 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H) , 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .
Example 36: 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000131
N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (60 mg, 0.11 mmol) and dimethylamine hydrochloride (40 mg, 0.49 mmol) were dissolved in anhydrous EtOH (17 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then  NaBH 3CN (40 mg, 0.60 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was dissolved in saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and EtOAc (30 mL) , then the resulting mixture was partitioned. The organic layer was washed with saturated aqueous NaCl (25 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 5/4/1) to give a white solid (16 mg, 25%yeild) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 574.7 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.16 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H) , 3.89 –3.77 (m, 1H) , 3.57 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.52 –3.40 (m, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.82 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 2H) , 2.37 (s, 6H) , 2.33 –2.17 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 37: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000132
N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (44 mg, 0.081 mmol) and tetrahydropyrrole (0.05 mL, 0.60 mmol) were dissolved in anhydrous EtOH (22 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (100 mg, 1.51 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) and preparative chromatography (eluent: DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 2/2/1) to give a light yellow solid (30 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 600.8 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.68 (dd, J = 16.5, 8.7 Hz, 2H) , 6.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.95 –3.83 (m, 1H) , 3.55 (dd, J = 21.6, 12.0 Hz, 1H) , 3.52 –3.41 (m, 1H) , 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.86 –2.74 (m, 1H) , 2.73 –2.63 (m, 2H) , 2.56 –2.45 (m, 1H) , 2.26 (ddd, J = 19.7, 13.9, 7.3 Hz, 2H) , 1.83 (d, J = 10.9 Hz, 4H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 38: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000133
Step 1: synthesis of (2S) -1- (tert-butoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
LiOH·H 2O (2.00 g, 46.70 mmol) was added into a solution of (2S) -1-tert-butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (4.00 g, 10.70 mmol) in MeOH/H 2O (10 mL/27 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) to give a yellow solid (2.32 g, 60%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 304.2 [M-56+1]  +;
Step 2: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (morpholin-4-formyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
DIPEA (0.70 mL, 3.94 mmol) was added into a solution of morpholine (0.80 mL, 9.00 mmol) , (2S) -1- (tert-butoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -2-carboxylic acid (1.54 g, 4.29 mmol) and HATU (2.25 g, 5.74 mmol) in DCM (55 mL) under nitrogen protection.  The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (1.45 g, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 329.2 [M-1+100]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
A solution of BH3·SMe2 in THF (2.0 mL, 20 mmol, 2.0 mol/L) was added dropwise into a solution of (2S) -tert-butyl 2- (morpholin-4-formyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1.45 g, 3.38 mmol) in THF (40 mL) under ice-bath condition. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 6 h. Then to the reaction mixture was added saturated NH 4Cl solution (15 mL) to quench the reaction under ice-bath condition, and the mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent. Then the aqueous layer was extracted with DCM (20 mL×2) , and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (1.31 g, 93%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 415.0 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( ( (2S) -4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) morpholine
A solution of HCl in EtOAc (12 mL, 1 mol/L) was added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (1.33 g, 3.21 mmol) in DCM (15 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give the hydrochloride product as a light yellow solid (884 mg, 100%) .
Step 5: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
4- ( ( (2S) -4- (4- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) morpholine (385 mg, 1.22 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (450 mg, 2.09 mmol) , Pd2 (dba) 3 (120 mg, 0.13 mmol) , RuPhos (60 mg, 0.12 mmol) and Cs 2CO 3 (850 mg, 2.60 mmol) were added into  1, 4-dioxane (45 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (430 mg, 78%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 449.3 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) benzoate (430 mg, 0.96 mmol) and LiOH·H 2O (1.25 g, 29.20 mmol) were dissolved in THF/H 2O (16 mL/16 mL) . The mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6.0 mol/L) to adjust pH to about 4 under ice-bath condition. The aqueous layer was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (300 mg, 72%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 435.2 [M+1]  +.
Step 7: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4 - (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.60 mL, 3.00 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (195 mg, 0.45 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (120 mg, 0.60 mmol) and HATU (240 mg, 0.61 mmol) in DCM (25 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (25 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (69 mg, 25%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 616.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.13 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H) , 3.88 –3.80 (m, 1H) ,  3.70 (s, 4H) , 3.57 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.51 –3.39 (m, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.73 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 2H) , 2.58 –2.40 (m, 4H) , 2.35 (dd, J = 12.6, 7.8 Hz, 1H) , 2.30 –2.20 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 39: (2S) -methyl 1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxylate
Figure PCTCN2019095203-appb-000134
Methyl (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylate (510 mg, 1.87 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benyl) -4-iodobenzamide (789 mg, 1.84 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (120 mg, 0.13 mmol) , RuPhos (120 mg, 0.24 mmol) and Cs 2CO 3 (1.20 g, 3.68 mmol) were aded into 1, 4-dioxane (55 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: PET/EtOAc (v/v) = 1/5) to give a white solid (168 mg, 16%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 575.7 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.00 –3.91 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.70 –3.64 (m, 1H) , 3.59 (ddd, J = 17.5, 9.8, 7.7 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.91 (dt, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H) , 2.30 (ddd, J = 12.5, 10.8, 8.1 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 40: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2019095203-appb-000135
Methyl (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxylate (100 mg, 0.17 mmol) and LiOH·H 2O (151 mg, 3.60 mmol) were dissolved in MeOH/H 2O (10 mL/4 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. To the reaction mixture was added HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 4, and the mixture was extracted with EtOAc (25 mL×2) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 5/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/MeOH (v/v) = 7/1) to give a white solid (54 mg, 55%yeild) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 6.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.35 (s, 1H) , 3.94 –3.70 (m, 1H) , 3.49 (dd, J = 21.4, 9.3 Hz, 2H) , 2.98 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.88 –2.68 (m, 1H) , 2.27-2.14 (m, 1H) , 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 41: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000136
DIPEA (0.40 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -2-carboxylic acid (100 mg, 0.18 mmol) , NH 4Cl (109 mg, 1.79 mmol) and HATU (0.15 g, 0.38  mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and the mixture was washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (88 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 560.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.60 (dd, J = 16.2, 7.4 Hz, 2H) , 3.25 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.88 –2.77 (m, 1H) , 2.09 (dd, J = 20.3, 11.4 Hz, 1H) , 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 42: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000137
DIPEA (0.40 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylic acid (96 mg, 0.17 mmol) , methylamine hydrochloride (79 mg, 1.17 mmol) and HATU (0.15 g, 0.38 mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a white solid (40 mg,  41%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 574.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.67 –3.55 (m, 2H) , 3.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.84 –2.75 (m, 1H) , 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.07 (dd, J = 19.8, 9.8 Hz, 1H) , 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 43: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N, N-dimethyl -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000138
DIPEA (0.40 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -2-carboxylic acid (96 mg, 0.17 mmol) , dimethylamine hydrochloride (59 mg, 0.72 mmol) and HATU (150 mg, 0.38 mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then the reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) , water (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) two times and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a white solid (75 mg, 74%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 588.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δδ (ppm) : 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.45 (s, 4H) , 6.84 (t, 1H) , 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.97 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.67 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 3.54 (dt, J = 25.1, 8.6 Hz, 1H) , 3.19 (s, 3H) , 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.93 –2.81 (m, 1H) , 2.16 (dd, J = 20.5, 11.5 Hz, 1H) , 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Example 44: (2S) -N, N-diethyl-1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000139
DIPEA (0.40 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylic acid (100 mg, 0.18 mmol) , diethylamine (79 mg, 1.08 mmol) and HATU (0.15 g, 0.38 mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (88 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 616.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 6.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.67 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.6--3.55 (m, 1H) , 3.53-3.45 (m, 2H) , 3.44 –3.30 (m, 2H) , 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.86 (dt, J = 12.6, 7.6 Hz, 1H) , 2.16 (td, J = 11.8, 8.4 Hz, 1H) , 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 45: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy -N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000140
DIPEA (0.40 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylic acid (96 mg, 0.17 mmol) , N-methoxymethylamine hydrochloride (79 mg, 0.81 mmol) and HATU (150 mg, 0.38 mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (75 mg, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 604.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.67 –3.48 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 3.05 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.90 (dt, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H) , 2.21 (td, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H) , 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 46: 4- ( (2S) -2-acetyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000141
A solution of MeMgBr in Et 2O (0.30 mL, 0.9 mmol, 3.0 mol/L) was added dropwise slowly into a solution of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) aminoformyl) phenyl)  -N-methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxamide (143 mg, 0.24 mmol) in THF (32 mL) at -20℃ under nitrogen protection. 1 h later, the mixture was warmed naturally to room temperature and stirred for 5 h. Then to the reaction mixture was added HCl solution (15 mL, 0.5 mol/L) to quench the reaction, and the mixture was diluted with water (30 mL) , then concentrated in vacuo to remove THF. Then the residue was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (40 mg, 30%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 559.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.46 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.73 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.62 (dt, J = 17.7, 8.6 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.88 –2.76 (m, 1H) , 2.18 –2.05 (s&m, 4H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 47: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (S) -1-hydroxyethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide /N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (R) -1-hydroxyethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
47-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000142
47-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000143
Asolution of MeMgBr in Et 2O (0.2 mL, 0.6 mmol, 3.0 mol/L) was added dropwise slowly into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-4 - (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (91 mg, 0.17 mmol) in THF (32 mL) at -20℃ under nitrogen protection. 3 h later, the mixture was warmed naturally to room temperature and stirred for 3 h. Saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) was added into the reaction  mixture to quench the reaction, and the mixture was concentrated in vacuo to remove THF. The remaining aqueous solution was extracted with DCM (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid 47-1 (10 mg, 11%, Rt = 11.54 min) and a yellow solid 47-2 (8.3 mg, 9%, Rt = 11.10 min) .
47-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 3H) , 4.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.46 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.89 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.38 (ddd, J = 18.7, 11.1, 7.7 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.55 –2.36 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .
47-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.30 –4.08 (m, 2H) , 3.97 –3.83 (m, 1H) , 3.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.38 (dt, J = 17.6, 8.7 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.58 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H) , 2.10 –2.00 (m, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 5.8 Hz, 3H) .
Example 48: 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000144
Step 1: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4  - (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
( (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (1.14 g, 4.65 mmol) , N- (4- (ethylsulfonyl) benyl) -4-iodobenzamide (1.55 g, 3.61 mmol) , Pd2 (dba) 3 (200 mg, 0.21 mmol) , XantPhos (100 mg, 0.17 mmol) and Cs 2CO 3 (2.95 g, 9.04 mmol) were added into 1, 4-dioxane (60 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 13 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (760 mg, 30%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 547.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid (0.30 mL, 3.00 mmol) was added into a suspension of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide (100 mg, 0.18 mmol) and CuI (50 mg, 0.26 mmol) in MeCN (22 mL, 420 mmol) under nitrogen protection. The mixture was stirred at 55 ℃ for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and conctrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a white solid (28 mg, 26%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 597.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.18 (t, J = 74.3 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.27 (qd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H) , 3.93 –3.79 (m, 2H) , 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.54 –3.44 (m, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.81 –2.69 (m, 1H) , 2.25 (ddd, J = 12.8, 10.5, 7.3 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 49: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000145
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
(2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (1.50 g, 5.78 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (2.50 g, 11.60 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (280 mg, 0.30 mmol) , XantPhos (153 mg, 0.26 mmol) and Cs 2CO 3 (5.20 g, 16.00 mmol) were added into toluene (33 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (2.0 g, 88%) .
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) benzoate (2.44 g, 6.20 mmol) and LiOH·H 2O (2.20 g, 51.40 mmol) were dissolved in THF/H 2O (50 mL/50 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added dropwise slowly HCl solution (10 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. Then the mixture was extracted with EtOAc (25 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 5/1) to give a light yellow solid (1.90 g, 79%) .
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2 -hydroxyethyl) -4- ( (2S) - (2-methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) be nzamide
4- ( (2S) -2-Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (200 mg, 0.53 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (170 mg, 0.74 mmol) , EDCI (100 mg, 0.51 mmol) and HOBt (60 mg, 0.43 mmol) were dissolved in DCM (10 mL)  under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (120 mg, 39%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 591.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.26 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H) , 4.17 (qd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H) , 3.99 (ddd, J = 15.8, 11.2, 4.0 Hz, 2H) , 3.87 –3.79 (m, 1H) , 3.63 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.48 –3.39 (m, 2H) , 3.31 (d, J = 1.5 Hz, 3H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.76 –2.64 (m, 2H) , 2.25 (ddd, J = 12.8, 10.5, 7.2 Hz, 1H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 50: 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000146
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (228 mg, 0.66 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 1 h later, to the mixture was added EtI (0.50 mL, 6.0 mmol) , and the resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 h. Then to the reaction mixture was added ice-water (120 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with EtOAc (15 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (180 mg, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 375.6 [M+1]  +;
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- (2-Ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (53 mg, 0.14.0 mmol) and NaOMe (550 mg, 9.88 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 22 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise HCl solution (10 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 3 under ice-bath condition. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a brown solid (50 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 394.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
DIPEA (0.50 mL, 3.03 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (69 mg, 0.30 mmol) , 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (120 mg, 0.31 mmol) and HATU (0.20 g, 0.51 mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (45 mg, 24%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 605.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H for major isomer) , 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H for minor isomer) , 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 1H) , 4.07 –3.93 (m, 2H) , 3.93 –3.73 (m, 2H) , 3.67 (t, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 17.8, 8.5 Hz, 1H) , 3.44 (dt, J = 14.8, 7.6 Hz, 3H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.79 –2.67 (m, 1H) , 2.29 –2.18 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Example 51: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2 - (isopropoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000147
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (isopropoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
NaH (100 mg, 2.50 mmol, 60%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (302 mg, 0.87 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 1 h later, to the mixture was added 2-iodopropane (0.30 mL, 3.01 mmol) . After addition, the resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. Then to the reaction mixture was added ice-water (120 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (52 mg, 15%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 389.5 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (isopropoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- (Isopropoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (53 mg, 0.14 mmol) and NaOMe (550 mg, 9.88 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and to the residue was added HCl solution (10 mL, 1 mol/L) under ice-bath condition, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (50 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 408.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (isopropoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Isopropoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (83 mg, 0.20 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (70 mg, 0.31 mmol) , HOBt (50 mg, 0.36 mmol) and EDCI (100 mg, 0.51 mmol) were dissolved in DCM (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (15 mg, 12%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 619.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.33 –5.26 (m, 1H) , 4.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.09 –3.95 (m, 2H) , 3.93 –3.85 (m, 1H) , 3.84 –3.71 (m, 1H) , 3.71 –3.51 (m, 2H) , 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.26 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.48 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H) , 2.04-1.99 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.18 (s, 6H) .
Example 52: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000148
DIPEA (0.30 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (70 mg, 0.31 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (105 mg, 0.26 mmol) and HATU (0.20 g, 0.51 mmol) in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.2 mol/L) , saturated aqueous  NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) . The resulting mixture was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/2) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (35 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 623.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.68 –4.40 (m, 2H) , 4.20 (dd, J = 17.3, 8.0 Hz, 1H) , 4.06 –3.93 (m, 2H) , 3.88 –3.64 (m, 4H) , 3.63 –3.56 (m, 2H) , 3.47 (dt, J = 17.0, 8.4 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.73 (dt, J = 14.9, 7.7 Hz, 1H) , 2.32 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 53: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000149
DIPEA (0.30 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (140 mg, 0.61 mmol) , 4- ( (2S) -2- (propoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (150 mg, 0.37 mmol) and HATU (189 mg, 0.48 mmol) in DCM (10 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , then dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/2) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/2) to give a white solid (85 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 619.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 4H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.27 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H) , 4.19 (td, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H) , 3.99 (ddd, J = 16.1, 11.3, 4.3 Hz, 2H) , 3.89 –3.76 (m, 1H) , 3.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.55 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.51 –3.41 (m, 2H) , 3.40 –3.25 (m, 2H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.77 –2.66 (m, 1H) , 2.26 (ddd, J = 12.6, 10.3, 7.0 Hz, 1H) , 1.54 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 54: 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000150
DIPEA (0.30 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (80 mg, 0.35 mmol) , 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (75 mg, 0.18 mmol) and HATU (89 mg, 0.23 mmol) in DCM (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a white solid (35 mg, 31%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 633.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.24 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.23 –4.11 (m, 1H) , 3.97 (ddd, J = 16.2, 11.2, 4.1 Hz, 2H) , 3.85 –3.78 (m, 1H) , 3.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.49 –3.28 (m, 4H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.76 –2.67 (m, 1H) , 2.26 (ddd, J = 12.7, 10.3, 7.1 Hz,  1H) , 1.50 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H) , 1.33 (dt, J = 15.5, 7.7 Hz, 2H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 55: 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000151
DIPEA (0.30 mL, 2.0 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (100 mg, 0.44 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (150 mg, 0.36 mmol) and HATU (0.30 g, 0.77 mmol) in DCM (23 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.2 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , then dried over anhydrous Na 2SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (95 mg, 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 630.9 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 19.7, 8.0 Hz, 4H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.66 (t, J = 9.2 Hz, 2H) , 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.24 –4.11 (m, 1H) , 3.97 (ddd, J = 16.1, 11.3, 4.2 Hz, 2H) , 3.83 (dt, J = 17.7, 9.0 Hz, 1H) , 3.75 –3.64 (m, 1H) , 3.55 (dd, J = 19.3, 9.9 Hz, 1H) , 3.48 –3.31 (m, 2H) , 3.31 –3.15 (m, 2H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 (dt, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H) , 2.32 –2.20 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.12 –0.92 (m, 1H) , 0.60 –0.44 (m, 2H) , 0.19 (d, J = 4.5 Hz, 2H) .
Example 56: 4- ( (2S, 4S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide/4- ( (2S, 4R) -2-  ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethyl sulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
56-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000152
56-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000153
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
TMSCF 2Br (1.0 mL, 6.40 mmol) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (362 mg, 0.95 mmol) and KOAc (910 mg, 9.18 mmol) in DCM/H 2O (1.0 mL/1.0 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 13 h. Then the reaction mixture was poured into water (45 mL) slowly, and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give brown oil (210 mg, 51%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 430.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
A solution of LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) in H 2O (3 mL) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (189 mg, 0.44 mmol) in THF (7 mL) , then the mixture was stirred at 55℃ for 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated  in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 at 0 ℃ . Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (160 mg, 88%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 416.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S, 4S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide/4- ( (2 S, 4R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (100 mg, 0.44 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (110 mg, 0.26 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.70 mL, 4.92 mmol) were dissolved in DCM (21 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) to give a white solid (100 mg, 60%) , and then the white solid was further purified by chiral preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid 56-1 (35 mg, 21%, Rt = 10.95 min) and a white solid 56-2 (12 mg, 7%, Rt = 14.46 min) .
56-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 627.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.18 (t, J = 74.3 Hz, 1H) , 5.30 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.20 (m, 1H) , 4.13 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H) , 4.08 –3.96 (m, 2H) , 3.94 –3.82 (m, 2H) , 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.51 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.83 –2.71 (m, 1H) , 2.33 –2.24 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
56-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 627.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.18 (t, J = 74.3 Hz, 1H) , 5.28 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H) , 4.31 –4.23 (m, 1H) , 4.12 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H) , 4.01 (ddd, J = 15.7, 11.0, 4.0 Hz, 2H) , 3.92 –3.82 (m, 2H) , 3.59 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.55 –3.44 (m, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.81 –2.69 (m, 1H) , 2.33 –2.17 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 57: 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000154
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
TMSCF2Br (2.0 mL, 12.80 mmol) was added into a solution of methyl 4- ( (2R) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (600 mg, 1.58 mmol) and KOAc (1.60 g, 16.10 mmol) in DCM/H 2O (2.0 mL/2.0 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. Then the reaction mixture was poured slowly into water (45 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give brown oil (420 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 430.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
A solution of LiOH·H 2O (350 mg, 8.17 mmol) in H 2O (3 mL) was added into a solution  of methyl 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) benzoate (420 mg, 0.98 mmol) in THF (10 mL) , then the mixture was stirred at 55 ℃ for 6 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 at 0 ℃. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (400 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 416.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (130 mg, 0.57 mmol) , 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (220 mg, 0.53 mmol) , HATU (250 mg, 0.64 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (31 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) to give a white solid (180 mg, 54%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 627.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.85 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.61 (dd, J = 22.3, 8.0 Hz, 4H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.23 (dd, J = 91.9, 56.5 Hz, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.00 (dt, J = 11.0, 6.3 Hz, 2H) , 3.95 –3.83 (m, 2H) , 3.60 (t, J = 9.5 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H) , 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.84 –2.72 (m, 1H) , 2.33 –2.21 (m, 1H) , 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 58: 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000155
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (210 mg, 0.53 mmol) in DMF (6 mL) under nitrogen protection. 5 min later, to the mixture was added 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (0.5 mL, 4.91 mmol) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 4 h. Then the reaction mixture was poured into water (45 mL) slowly, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (110 mg, 44%) .
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (190 mg, 0.41 mmol) and LiOH·H 2O (100 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H2O (10 mL/2 mL) . The mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give brown oil (120 mg, 63%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 442.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Pd/C (30 mg, 5%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (120 mg, 0.26 mmol) in EtOAc (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was filtrated, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless transparent liquid (110 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 444.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (90 mg, 0.20 mmol) and HATU (200 mg, 0.51 mmol) in DCM (13 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (25 mg, 19%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 655.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.25 (ddd, J = 10.7, 6.8, 2.9 Hz, 1H) , 4.15 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H) , 4.03 (ddd, J = 16.0, 11.2, 4.2 Hz, 2H) , 3.84 (ddd, J = 17.0, 9.4, 7.3 Hz, 2H) , 3.55 (dd, J = 16.2, 6.9 Hz, 1H) , 3.52 –3.43 (m, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.26 –2.18 (m, 1H) , 2.00 –1.91 (m, 2H) , 1.27 (t , J = 7.4 Hz, 3H) , 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 59: 4- ( (2S) -2- ( (3, 3-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000156
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (3, 3-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (210 mg, 0.53 mmol) in DMF (6 mL) under nitrogen protection. 5 min later, to the mixture was added 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (0.5 mL, 4.91 mmol) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 4 h. Then the reaction mixture was poured into water (45 mL) slowly, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (120 mg, 48%) .
Step 2: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (3, 3-difluoropropyl) oxy) methyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
Pd/C (30 mg, 5%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (120 mg, 0.26 mmol) in EtOAc (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was filtrated, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless transparent liquid (110 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 458.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (3, 3-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
Methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (3, 3-difluoropropyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (110 mg, 0.23 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was heated to 50 ℃ and stirred for 10 h.  The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The aqueous layer was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give brown oil (96 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 444.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (3, 3-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (55 mg, 0.25 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (3, 3-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (96 mg, 0.23 mmol) and HATU (220 mg, 0.56 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (22 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (33 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 655.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (t, J = 9.5 Hz, 4H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.86 (tt, J = 56.6, 4.5 Hz, 2H) , 5.30 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 4.12 –3.93 (m, 2H) , 3.88 –3.76 (m, 1H) , 3.68 (dd, J = 15.8, 6.5 Hz, 2H) , 3.59 –3.42 (m, 4H) , 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.74 –2.62 (m, 1H) , 2.27 –2.17 (m, 1H) , 2.10 –2.00 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 60: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000157
Step 1: synthesis of ethyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
( (2S) -4- (4- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (1.00 g, 4.08 mmol) , ethyl 4-iodobenzoate (1.46 g, 5.29 mmol) , Pd- 2 (dba)  3 (373 mg, 0.41 mmol) , XantPhos (354 mg, 0.61 mmol) and Cs 2CO 3 (2.66 g, 8.16 mmol) were added into 1, 4-dioxane (30 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (80 mL) . Then the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a brown solid (1.12 g, 70%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 394.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
NaH (100 mg, 2.50 mmol, 60 %) was added into a solution of (R) -tetrahydrofuran-3-yl methanesulfonate (633 mg, 3.81 mmol) and ethyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (300 mg, 0.76 mmol) in THF (6 mL) under nitrogen protection, and the resulting mixture was stirred at this temperature for 16 h. To the reaction mixture was added HCl solution (1mol/L) to quench the reaction and adjust pH to about 5. The mixture was diluted with saturated NaCl solution (15 mL) , and then extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a yellow solid (70 mg, 21%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 436.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -Tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (530 mg, 0.07 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (18 mg, 0.08 mmol) , EDCI (26 mg, 0.14 mmol) , HOBt (18 mg, 0.13 mmol) and TEA (13 mg, 0.13 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a white solid (25 mg, 56%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 647.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.04 –6.97 (m, 1H) , 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.27 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H) , 4.23 –4.16 (m, 1H) , 4.04 –3.93 (m, 3H) , 3.89 –3.76 (m, 3H) , 3.73 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H) , 3.71 –3.63 (m, 2H) , 3.63 –3.56 (m, 1H) , 3.55 –3.42 (m, 3H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 –2.67 (m, 1H) , 2.28 –2.18 (m, 1H) , 1.94 (dt, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H) , 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 61: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000158
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
DAST (0.54 mL, 4.00 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (248 mg, 0.72 mmol) in DCM (12 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room  temperature for 5 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (100 mL) under ice-bath condition, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a brown solid (245 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 349.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- (Fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (250 mg, 0.72 mmol) and MeONa (550 mg, 9.88 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo, and to the residue was added HCl solution (30 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 3, then a brown solid precipitated out. The mixture was filtered and the filter cake was washed with water (50 mL) to give a brown solid (250 mg, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 368.1 [M+1] +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (70 mg, 0.31 mmol) , 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (90 mg, 0.25 mmol) , EDCI (100 mg, 0.51 mmol) and HOBt (50 mg, 0.36 mmol) were dissolved in DCM (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (64 mg, 45%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 579.7 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.22 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H) , 4.91 –4.65 (m, 1H) , 4.21 –4.12 (m, 1H) , 3.94 (ddd, J = 15.9, 11.1, 3.8 Hz, 2H) , 3.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.94 (ddd, J = 14.9, 14.5, 8.5 Hz, 2H) , 2.86 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.50 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H) , 1.99 –1.84 (m, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : -62.50 (s) , -180.77 (s) .
Example 62: 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000159
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) benzonitrile
Dess-Martin reagent (1.66 g, 3.87 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (870 mg, 2.51 mmol) in DCM (45 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 4 h. The reaction mixture was filtered, and to the filtrate was added slowly saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL) under ice-bath condition. Then the aqueous layer was extracted with DCM (50 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow liquid (860 mg, 99%) .
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
DAST (0.20 mL, 1.00 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (125 mg, 0.36 mmol) in DCM (42 mL) under nitrogen protection, then the mixture was stirred at room temperature for 6 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white solid (120 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 367.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- (Difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (53 mg, 0.14 mmol) and MeONa (550 mg, 9.88 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 3 under ice-bath condition. The aqueous layer was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (25 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (50 mg, 90%) .
MS (ESI, neg. ion) m/z = 383.0 [M-1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Difluoromethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (55 mg, 0.14 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , EDCI (80 mg, 0.41 mmol) and HOBt (40 mg, 0.29 mmol) were dissolved in DCM (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (14 mg, 16%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 597.7 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.98 (t, J = 56.2 Hz, 1H) , 5.26 (dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 1H) , 4.35 –4.21 (m, 1H) , 4.11 –3.90 (m, 3H) , 3.84 (dt, J = 18.4, 9.3 Hz, 1H) , 3.31 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.63 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H) , 2.34 –2.22 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 63: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( (S) -1-fluoroethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000160
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (R) -1-hydroxyethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
A solution of MeMgBr in Et 2O (2.2 mL, 6.6 mmol, 3.0 mol/L) was added dropwise into a solution of 4- ( (2S) -2-formyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (660 mg, 1.92 mmol) in THF (32 mL) at -20℃ under nitrogen protection. The mixture was stirred at this low temperature for 3 h, then the mixture was warmed naturally to room temperature and stirred for 3 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was concentrated in vacuo to reomve THF. Then the aqueous layer was extracted with DCM (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 5/1) to give a light yellow solid (550 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 361.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (1-fluoroethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile
DAST (0.84 mL, 6.20 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- ( (R) -1-hydroxyethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (680 mg, 1.89 mmol) in DCM (12 mL) under nitrogen protection, then the mixture was stirred at room temperature for 10 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (100 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a brown solid (245 mg, 36%) .
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (1-fluoroethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
4- ( (2S) -2- (1-Fluoroethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzonitrile (203  mg, 0.56 mmol) and MeONa (550 mg, 9.88 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 28 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 3 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a brown solid (130 mg, 61%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (1-fluoroethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.5 mL, 3.0 mmol) was added into a mixture of 4- ( (2S) -2- (1-fluoroethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (120 mg, 0.31 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (69 mg, 0.30 mmol) and HATU (0.20 g, 0.51 mmol) in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (45 mg, 24%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 593.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.41 (t, J = 9.4 Hz, 2H) , 7.08 (t, J = 15.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.22 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H) , 5.05 –4.81 (m, 1H) , 4.60 –4.37 (m, 1H) , 3.95 (ddd, J = 16.3, 11.3, 4.4 Hz, 2H) , 3.64 –3.45 (m, 1H) , 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.04 –2.98 (m, 2H) , 2.96-2.82 (m, 1H) , 2.32 –2.19 (m, 1H) , 2.13 (td, J = 20.5, 11.7 Hz, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
Example 64: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2 - (morpholinomethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000161
DIPEA (0.30 mL, 2.0 mmol) was added into a mixture of 4- ( (2S) -2- (morpholinylmethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (195 mg, 0.45 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (110 mg, 0.48 mmol) and HATU (250 mg, 0.64 mmol) in DCM (20 mL) sequentially. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/4) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/4) to give a light yellow solid (45 mg, 16%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 646.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.22 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.92 (dt, J = 11.4, 6.7 Hz, 2H) , 3.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.68 (s, 4H) , 3.55 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.44 (dt, J = 16.7, 8.5 Hz, 1H) , 3.06 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.73 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.46 (d, J = 21.6 Hz, 4H) , 2.28 (ddd, J = 30.1, 15.9, 9.7 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 65: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 4S) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide/N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 4R) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
65-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000162
65-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000163
Step 1: synthesis of (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrolidin -1, 2 (2H, 5H) -dicarboxylate (6.50 g, 17.50 mmol) and LiOH·H 2O (4.50 g, 105 mmol) were dissolved in MeOH /H 2O (35 mL/12 mL) under nitrogen protection. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 h. To the reaction mixture was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 4. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (6.00 g, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 302.0 [M-56+1]  +.
Step 2: synthesis of (S) -tert-butyl 2- ( (S) -3-methylmorpholine-4-formyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate
DIPEA (0.10 mL, 0.61 mmol) was added into a solution of (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihyro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (800 mg, 2.24 mmol) , (3S) -3-methylmorpholine (460 mg, 4.55 mmol) and HATU (1.00 g, 2.55 mmol) in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give  colorless transparent liquid (680 mg, 69%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 341.3 [M-100+1]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- ( ( (S) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4 - (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
Pd/C (80 mg, 5%) was added into a solution of (S) -tert-butyl 2- ( (S) -3-methylmorpholine-4-formyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2, 3-dihydro-1H-pyrrole-1-c arboxylate (800 mg, 1.82 mmol) in MeOH (15 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. Then the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (700 mg, 87%) . The above colorless oil was dissoved in THF (40 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred under ice-bath condition, then a solution of BH 3·SMe 2 in THF (1.0 mL, 10 mmol, 2 mol/L) was added into the mixture. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 h. Then to the reaction mixture was added saturated NH 4Cl solution (15 mL) to quench the reaction under ice-bath condition, and the mixture was concentrated in vacuo to remove THF. Then the aqueous layer was extracted with DCM (20 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (240 mg, 29%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 429.4 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of (3S) -3-methyl--4- ( ( (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) morpholine
A solution of HCl in EtOAc (5 mL, 18 mmol, 1 mol/L) was added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- ( ( (S) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (240 mg, 0.59 mmol) in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then the mixture was concentrated in vacuo to give colorless transparent oil (160 mg, 84%) .
Step 5: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
(3S) -3-Methyl-4- ( ( (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) morpholine (385 mg, 1.17 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (450 mg, 2.09 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (120 mg, 0.13 mmol) , RuPhos (60 mg, 0.12 mmol) and Cs 2CO 3 (85 mg, 2.60 mmol) were added into  1, 4-dioxane (45 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (430 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 463.4 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (115 mg, 0.25 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove THF. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The mixture was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (100 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 449.3 [M+1]  +.
Step 7: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 4S) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide/N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 4R) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.20 mL, 1.0 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (60 mg, 0.26 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( ( (S) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (100 mg, 0.22 mmol) and HATU (200 mg, 0.51 mmol) in DCM (11 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) . The resulting mixture was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent:  DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a a light yellow solid 65-1 (25 mg, 17%, Rt = 7.85 min) and a white solid 65-2 (2.5 mg, 2%, Rt = 11.67 min) .
65-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 660.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.36 –5.29 (m, 1H) , 4.12 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H) , 4.07 –3.98 (m, 2H) , 3.81 (dd, J = 17.0, 9.1 Hz, 2H) , 3.74 –3.67 (m, 1H) , 3.67 –3.61 (m, 2H) , 3.27 –3.18 (m, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.92 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 2.78 –2.69 (m, 1H) , 2.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.24 –2.19 (m, 1H) , 2.03 –1.97 (m, 1H) , 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H) .
65-2:
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.37 –5.29 (m, 1H) , 4.04 (ddd, J = 16.1, 11.1, 4.3 Hz, 3H) , 3.85 –3.79 (m, 1H) , 3.73 –3.66 (m, 2H) , 3.57 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 17.8, 7.8 Hz, 1H) , 3.34 –3.26 (m, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.74 (dt, J = 11.7, 6.0 Hz, 2H) , 2.48 –2.35 (m, 2H) , 2.30 –2.21 (m, 2H) , 2.05 –1.97 (m, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H) .
Example 66: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( ( (R) -3-methylmorpholino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000164
Step 1: synthesis of (3S) -3-methyl-4- ( ( (2R) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -2-yl) methyl) morpholine
A solution of HCl in EtOAc (7.5 mL, 7.50 mmol, 1 mol/L) was added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- ( ( (R) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  pyrrolidine-1-carboxylate (250 mg, 0.60 mmol) in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then the mixture was concentrated in vacuo to give colorless transparent oil (130 mg, 68%) .
Step 2: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (R) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
(3S) -3-Methyl-4- ( ( (2R) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methyl) morpholine (130 mg, 0.40 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (150 mg, 0.70 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (120 mg, 0.12 mmol) , RuPhos (60 mg, 0.12 mmol) and Cs 2CO 3 (350 mg, 1.10 mmol) were added into 1, 4-dioxane (45 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (130 mg, 71%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 463.4 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( ( (R) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (R) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (130 mg, 0.28 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove THF. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The mixture was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (80 mg, 64%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 449.3 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (S) -2- ( ( (R) -3-methylmorpholino) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
DIPEA (0.10 mL, 0.56 mmol) was added into a solution of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.23 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( ( (R) -3-methylmorpholinyl) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (70 mg, 0.16 mmol) and HATU (100 mg, 0.26 mmol) in DCM (10 mL) under  nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (15 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL) . The resulting mixture was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) and silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (35 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 660.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.26 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H) , 3.97 (ddd, J = 16.2, 11.3, 4.5 Hz, 2H) , 3.80 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2H) , 3.72 –3.54 (m, 3H) , 3.47 (dd, J = 18.8, 10.9 Hz, 1H) , 3.24 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H) , 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.72 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H) , 2.40 –2.30 (m, 2H) , 2.20 (ddd, J = 13.2, 9.2, 6.4 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.72 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
Example 67: (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000165
Step 1: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
N-Methoxymethylamine hydrochloride (600 mg, 6.15 mmol) , (2S) -1- (tert-butoxy) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylic acid (800 mg, 2.23 mmol) , HATU (1.25 g, 3.19 mmol) and DIPEA (0.4 mL, 4.92 mmol) were dissolved in DCM (55 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 13 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 2 ,  and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (800 mg, 89%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 303.2 [M-100+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -N-methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxamide
A solution of HCl in EtOAc (5 mL, 18 mmol, 1 mol/L) was added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (800 mg, 1.99 mmol) in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 4 h. Then the mixture was concentrated in vacuo to give colorless transparent oil (584 mg, 97%) .
Step 3: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
(2S) -N-Methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide (585 mg, 1.94 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (650 mg, 3.02 mmol) , Pd-2 (dba) 3 (110 mg, 0.12 mmol) , RuPhos (80 mg, 0.16 mmol) and Cs 2CO 3 (1.35 g, 4.14 mmol) were added into 1, 4-dioxane (45 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (700 mg, 83%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 436.9 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (700 mg, 1.60 mmol) and LiOH·H 2O (1.10 g, 25.7 mmol) were dissolved in THF/H 2O (16 mL/16 mL) . The mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove THF. To the residue was added HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 4. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (290 mg, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 423.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carbo xamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (249 mg, 1.08 mmol) , 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (390 mg, 0.92 mmol) , HATU (100 mg, 3.63 mmol) and DIPEA (0.60 mL, 4.92 mmol) were dissolved in DCM (28 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (180 mg, 31%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 634.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.55 –7.48 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.61 –6.45 (m, 2H) , 5.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.98 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 1H) , 4.03-3.95 (m, 1H) , 3.87 (s, 2H) , 3.82 &3.81 (s, 3H) , 3.67 (dd, J = 19.9, 9.9 Hz, 1H) , 3.62 –3.51 (m, 1H) , 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 3H) , 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.22 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 68: (2S) -N-ethyl-1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000166
Step 1: synthesis of (2S) tert-butyl 2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
N-Methylethylamine (140 mg, 2.37 mmol) , (2S) -1- (tert-butoxyformyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (300 mg, 0.84 mmol) , HATU (390 mg,  0.99 mmol) and DIPEA (0.80 mL, 4.92 mmol) were dissolved in DCM (55 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (200 mg, 60%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 301.2 [M-100+1]  +.
Step 2: synthesis of
(2S) -N-ethyl-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide
A solution of HCl in EtOAc (5 mL, 18 mmol, 1 mol/L) was added into a solution of (2S) tert-butyl 2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine -1-carboxylate (200 mg, 0.50 mmol) in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 4 h. Then the mixture was concentrated in vacuo to give colorless transparent oil (145 mg, 97%) .
Step 3: synthesis of ethyl 4- ( (2S) -2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
(2S) -N-Ethyl-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxamide (162 mg, 0.54 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (160 mg, 0.74 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (70 mg, 0.074 mmol) , RuPhos (40 mg, 0.081 mmol) and Cs 2CO 3 (350 mg, 1.07 mmol) were added into 1, 4-dioxane (25 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 105 ℃ and stirred for 11 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (90 mg, 38%) .
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Ethyl 4- ( (2S) -2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (150 mg, 0.35 mmol) and LiOH·H 2O (350 mg, 8.17 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/10 mL) . The mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove the organic solvent. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) ,  and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (100 mg, 69%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 421.3 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of (2S) -N-ethyl-1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (86 mg, 0.38 mmol) , 4- ( (2S) -2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (110 mg, 0.26 mmol) , HATU (300 mg, 0.77 mmol) and DIPEA (0.30 mL, 1.58 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (80 mg, 48%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 632.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.46-7.41 (m, 4H) , 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 2H) , 5.07 –4.96 (m, 1H) , 4.82 (td, J = 16.7, 8.5 Hz, 1H) , 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.70 –3.60 (m, 1H) , 3.59 –3.47 (m, 2H) , 3.40 (dt, J = 17.3, 7.1 Hz, 1H) , 3.18 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.84 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H) , 2.15 (dt, J = 19.7, 10.1 Hz, 1H) , 1.33 &1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.10 &1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Example 69: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000167
Step 1: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  pyrrolidine-1-carboxylate
MeI (0.20 mL, 3.2.0 mmol) was added into a suspension of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (744 mg, 2.15 mmol) and NaOH (105 mg, 2.63 mmol) in MeCN (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL×2) . The aqueous layer was extracted with DCM (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give a yellow solid (472 mg, 61%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.1 [M+23]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
(2S) -tert-Butyl 2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-carboxylate (472 mg, 1.31 mmol) was dissloved in a solution of HCl in i-PrOH (9 mL, 54.0 mmol, 6 mol/L) , the resulting mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give light yellow oil (337 mg, 100%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 260.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -5-nitropyridine
(2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (337 mg, 1.30 mmol) , 2-bromo-5-nitropyridine (402 mg, 1.98 mmol) , Cs 2CO 3 (860 mg, 2.64 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (128 mg, 0.14 mmol) and XantPhos (91 mg, 0.15 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (6 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 21 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (60 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give a yellow solid (439 mg, 89%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.3 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1yl) pyridine-3-amine
Pd/C (84 mg, 10%) was added into a solution of 2- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -5-nitropyridine (437 mg, 1.15 mmol) in MeOH (5 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give a purple oily solid (403 mg, 100%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 352.2 [M+H] +
Step 5: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyr rolidin-1-yl) pyridin-3-yl) acetamide
6- ( (2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1yl) pyridine-3-amine (189 mg, 0.54 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (172 mg, 0.75 mmol) , EDCI (225 mg, 1.17 mmol) and HOBt (154 mg, 1.14 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) under nitrogen protection, then TEA (0.24 mL, 1.70 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give light purple solid (67 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 562.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.14 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 4H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.40 –7.31 (m, 1H) , 6.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 4.11 –4.02 (m, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.74 –3.66 (m, 1H) , 3.59 –3.53 (m, 1H) , 3.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.42 (s, 1H) , 3.35 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.70 –2.61 (m, 1H) , 2.23 –2.14 (m, 1H) , 1.31 –1.27 (m, J = 7.3 Hz, 3H) .
13C NMR (151 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 168.33, 153.97, 145.21, 141.20, 137.38, 132.76, 130.42, 129.36, 129.15, 128.74, 127.82, 125.66, 125.18, 124.65, 123.35, 108.17, 74.01, 59.45, 58.36, 55.10, 50.76, 43.79, 42.79, 37.04, 27.11, 7.53.
Example 70: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000168
Step 1: 5- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -2-nitropyridine
(2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (301 mg, 1.16 mmol) , 5-bromo-2-nitropyridne (281 mg, 1.38 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (56 mg, 0.061 mmol) , XantPhos (68 mg, 0.12 mmol) and Cs 2CO 3 (976 mg, 2.30 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (5 mL) under nitrogen protection, the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) . Then the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (236 mg, 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 5- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-amine
Pd/C (407 mg, 10%) was added into a solution of 5- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -2-nitropyridine (236 mg, 0.62 mmol) in MeOH (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was filtered through a celite pad to give a gray oily solid (181 mg, 83%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 352.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (5- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl) acetamide
5- ( (2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-ami ne (181 mg, 0.52 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (192 mg, 0.84 mmol) , EDCI (174 mg, 0.91 mmol) and HOBt (108 mg, 0.80 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) under nitrogen protection, then TEA (0.22 mL, 1.60 mmol) was added into the mixture. The resulting  mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added slowly saturated NaCl solution (20 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a white solid (127 mg, 44%) . N
MS (ESI, pos. ion) m/z = 562.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 10.48 (s, 1H) , 7.89 –7.79 (m, 4H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60 (t, J = 8.1 Hz, 4H) , 7.14 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H) , 4.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.81 (s, 2H) , 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.53 –3.42 (m, 3H) , 3.41 –3.36 (m, 1H) , 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 2.61 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H) , 2.06 (dd, J = 18.2, 11.0 Hz, 1H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 71: N- (6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) pyridin-3-yl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000169
Step 1: synthesis of (2S) -1-tert-butyl 2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
NaOH (131 mg, 3.28 mmol) was added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (498 mg, 1.44 mmol) in DMF (3 mL) under nitrogen protection, then to the mixture was added EtI (0.24 mL, 3.0 mmol) . After additon, the mixture was heaed to 70 ℃ and sitrred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove DMF. To the residue was added water (50 mL) , and then the resulting mixture was extracted with EtOAc (60 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white solid (280 mg, 52%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 396.1 [M+23]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
(2S) -tert-butyl 2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1 -carboxylate (390 mg, 1.04 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) and TFA (0.65 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. To the residue was added saturated NaHCO 3 solution (30 mL) , and then the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give yellow oil (250 mg, 88%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 274.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -5-nitropyridine
(2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (250 mg, 0.91 mmol) , 2-bromo-5-nitropyridine (387 mg, 1.91 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (185 mg, 0.20 mmol) , XantPhos (65 mg, 0.11 mmol) and Cs 2CO 3 (628 mg, 1.93 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (5 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 22 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and saturated aqueous NaCl (80 mL) was added into the mixture. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (80 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (350 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 396.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine-3-amine
Pd/C (559 mg, 10%) was added into a solution of 2- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -5-nitropyridine (350 mg, 0.89 mmol) in MeOH (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give brown oil (188 mg, 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 366.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of N- (6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
6- ( (2S) -2- (Ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine-3-amin e (188 mg, 0.51 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (190 mg, 0.83 mmol) , EDCI (173 mg, 0.90 mmol) and HOBt (153 mg, 1.13 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) under nitrogen protection, then TEA (0.25 mL, 1.80 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (30 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a brown solid (124 mg, 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 576.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 10.05 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.77 –7.66 (m, 3H) , 7.60 (m, 4H) , 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.29 –4.16 (m, 1H) , 4.11 –3.97 (m, 1H) , 3.76 (s, 2H) , 3.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.52 –3.39 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.27 (q, J = 7.2 Hz, , 2H) , 2.66 –2.54 (m, 1H) , 2.15 –2, 05 (m, 1H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 72: N- (6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000170
Step 1: synthesis of ( (2S) -1- (5-nitropyridin-2-yl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol
( (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (350 mg, 1.43 mmol) , 2-bromo-5-nitropyridine (614 mg, 3.02 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (131 mg, 0.14 mmol) , XantPhos (180 mg, 0.31 mmol) and Cs 2CO 3 (1.48 g, 4.54 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove the solvent. To the residue was added saturated NaCl solution (40 mL) , and then the resulting mixture was  extracted with DCM (50 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (196 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 368.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -5-nitropyridine
( (2S) -1- (5-nitropyridin-2-yl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (196 mg, 0.53 mmol) and CuI (52 mg, 0.27 mmol) were dissolved in MeCN (10 mL) under nitrogen protection, the mixture was heated to 50 ℃ and sitrred, then 2, 2-difluoro-2- (filuorosulfonyl) acetic acid (0.11 mL, 1.10 mmol) was added dropwise into the mixture, and the resulting mixture was stirred for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added slowly saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) . Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give yellow oil (85 mg, 38%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 418.4 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine-3-amine
Pd/C (132 mg, 10%) was added into a solution of 2- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -5-nitropyridine (85 mg, 0.20 mmol) in MeOH (8 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a reddish brown solid (77 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 388.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
6- ( (2S) -2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyridine-3-a mine (104 mg, 0.27 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (114 mg, 0.50 mmol) , EDCI (83 mg, 0.43 mmol) , HOBt (62 mg, 0.46 mmol) and TEA (0.06 mL, 0.40 mmol) were dissolved  in DCM (10 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl solution (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PE T/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a brown solid (77 mg, 48%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 598.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 10.08 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.61 (m, 4H) , 6.64 (t, J = 76.1 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.01 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.52 –3.39 (m, 2H) , 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.68 –2.57 (m, 1H) , 2.10 (dd, J = 19.8, 11.1 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 73: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-methoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000171
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
(2S) -2- (metoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin (1.00 g, 3.86 mmol) , methyl 6-bromo-pyridin-3-carboxylate (1.61 g, 7.45 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (185 mg, 0.20 mmol) , XantPhos (244 mg, 0.42 mmol) and Cs 2CO 3 (2.64 g, 8.10 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (15 mL) under nitrogen protection, and the resulting mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and to the residue was added saturated NaCl solution (80 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (80 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (652 mg, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 395.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl
6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (550 mg, 1.40 mmol) and LiOH·H 2O (137 mg, 3.27 mmol) were dissolved in THF/MeOH/H 2O (5 mL/2.5 mL/2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 4, concentrated in vacuo to remove the organic solvent. Then the aqueous layer was extracted with EtOAc (40 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (471 mg, 89%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 381.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-methoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
6- ( (2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) nicotinic acid (153 mg, 0.40 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (135 mg, 0.68 mmol) , EDCI (116 mg, 0.60 mmol) and HOBt (90 mg, 0.67 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) under nitrogen protection, then TEA (0.18 mL, 1.30 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (30 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) to give a white solid (170 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 562.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.37 (q, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.25 –4.14 (m, 1H) , 3.70 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H) , 3.55 (dd, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H) , 3.52 –3.43 (m, 1H) , 3.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.29 –3.23 (m, 5H) , 2.68 –2.58 (m, 1H) , 2.13 (dd, J = 19.6, 11.5 Hz, 1H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 74: 6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000172
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
Methyl 6-bromopyridine-3-carboxylate (660 mg, 3.06 mmol) , ( (2S) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (1.05 g, 4.28 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (300 mg, 0.32 mmol) , XantPhos (200 mg, 0.34 mmol) and Cs 2CO 3 (2.50 g, 7.67 mmol) were dissolved in toluene (23 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 13 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a yellow solid (350 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 381.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
NaH (110 mg, 2.75 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (185 mg, 0.49 mmol) in DMF (6 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 1 h later, to the mixture was added iodoethane (0.50 mL, 6.00 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then the reaction mixture was poured into saturated aqeous NH 4Cl solution (45 mL) , and the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give light yellow oil (110 mg, 57%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 395.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) nicotinamide
(4- (Ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (69 mg, 0.35 mmol) ,  6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (85 mg, 0.22 mmol) , HATU (0.20 g, 0.51 mmol) and DIPEA (0.50 mL, 3.03 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (25 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (45 mg, 36%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 576.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.40 (td, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H) , 4.24 –4.12 (m, 1H) , 3.77 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 1H) , 3.54 –3.37 (m, 4H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.69 (dt, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H) , 2.33 –2.20 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 75: 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000173
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- (difluoromethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
Methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) nicotinate (500 mg, 1.31 mmol) and CuI (150 mg, 0.79 mmol) were dissolved in MeCN (42 mL) under nitrogen protection, the mixture was heated to 55 ℃ and sitrred, then 2, 2-difluoro-2- (filuorosulfonyl) acetic acid (0.5 mL, 5.0 mmol) was added dropwise into the mixture, and the resulting mixture was stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (30 mL) , and then the  resulting mixture was washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a yellow solid (128 mg, 23%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 431.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl 6- ( (2S) -2- (difluoromethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (145 mg, 0.34 mmol) and LiOH·H 2O (100 mg, 2.34 mmol) were dissolved in MeOH/H 2O (14 mL/7 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was cooled in an ice-bath, and to the mixture was added dropwise HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 4. The aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a brown solid (123 mg, 88%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 417.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) nicotinamide
(4- (Ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (45 mg, 0.23 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (61 mg, 0.15 mmol) , HATU (69 mg, 0.18 mmol) and DIPEA (0.40 mL, 2.42 mmol) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (25 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (25 mg, 29%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 598.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.18 (t, J = 74.8 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.32 –4.15 (m, 2H) , 4.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.58 –3.39 (m, 2H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.73 –2.58 (m, 1H) , 2.30 (dd, J = 20.7, 11.4 Hz, 1H) , 1.26 (t, J =  7.4 Hz, 3H) .
Example 76: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000174
Step 1: synthesis of 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) nicotinate (300 mg, 0.79 mmol) and LiOH·H 2O (280 mg, 6.54 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added water (10 mL) , and to the mixture was added slowly HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: EtOAc/DCM (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (130 mg, 45%) .
Step 2: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
(4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (120 mg, 0.60 mmol) , 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (195 mg, 0.53 mmol) , HATU (240 mg, 0.61 mmol) and DIPEA (0.60 mL, 3.64 mmol) were dissolved in DCM (25 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (25 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (69 mg, 24%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 548.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.60 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 3H) , 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 4.37 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H) , 3.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.69 –3.61 (m, 1H) , 3.52 (dt, J = 11.3, 8.4 Hz, 2H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.59 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H) , 1.89 (dd, J = 22.1, 11.0 Hz, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 77: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000175
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
NaH (102 mg, 2.55 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (205 mg, 0.54 mmol) in DMF (11 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 5 min later, to the mixture was added 1-bromo-2-fluoroethane (0.5 mL) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 8 h. Then to the reaction mixture was added water (50 mL) , and the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (162 mg, 71%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 427.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- (fluoroethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl 6- ( (2S) -2- (difluoroethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (400 mg, 0.94 mmol) and LiOH·H2O (350 mg, 8.17 mmol) were  dissolved in THF/H 2O (10 mL/12 mL) . The mixture was stirred at an oil-bath temperature of 55 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: EtOAc/DCM (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (170 mg, 44%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 413.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
(4- (Ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (120 mg, 0.60 mmol) , 6- ( (2S) -2- (fluoroethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (195 mg, 0.47 mmol) , HATU (240 mg, 0.61 mmol) and DIPEA (0.60 mL, 3.64 mmol) were dissolved in DCM (25 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (25 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (109 mg, 39%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 594.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.57 (dd, J = 8.0, 2.6 Hz, 2H) , 7.47 –7.35 (m, 4H) , 7.29 (s, 1H) , 6.45 &6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.61 –4.51 (m, 1H) , 4.50 –4.34 (m, 2H) , 4.18 –3.92 (m, 1H) , 3.82 (td, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H) , 3.79 –3.45 (m, 4H) , 3.44 –3.32 (m, 1H) , 3.04 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.69 –2.45 (m, 1H) , 2.33 –2.15 (m, 1H) , 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 78: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000176
6- ( (2S) -2- (Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (151 mg, 0.40 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (114 mg, 0.50 mmol) , EDCI (144 mg, 0.75 mmol) and HOBt (106 mg, 0.78 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) under nitrogen protection, then TEA (0.18 mL, 1.30 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaCl (30 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/7) to give a light yellow solid (135 mg, 57%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 592.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.14 (q, J = 6.1 Hz, 1H) , 5.02 (dd, J = 5.8, 4.0 Hz, 1H) , 4.45 –4.31 (m, 1H) , 4.25 –4.13 (m, 1H) , 3.80 –3.63 (m, 3H) , 3.61 –3.53 (m, 1H) , 3.47 (dd, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H) , 3.43 –3.36 (m, 1H) , 3.26 (q, J = 7.3 Hz 2H) , 3.25 &3.24 (s, 3H) , 2.61 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 1H) , 2.13 (dd, J = 19.8, 11.6 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 79: 6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000177
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (69 mg, 0.30 mmol) ,  6- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinicc acid (110 mg, 0.28 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.50 mL, 3.03 mmol) were dissolved in DCM (17 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (25 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (45 mg, 27%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 606.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.67 (s, 1H) , 7.93 –7.86 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.20 –7.09 (m, 1H) , 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H) , 4.38 (s, 1H) , 4.23 –4.10 (m, 1H) , 3.98 (ddd, J = 16.5, 11.5, 4.4 Hz, 2H) , 3.75 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H) , 3.63 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H) , 3.53 –3.37 (m, 4H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.72 –2.63 (m, 1H) , 2.32 –2.22 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 80: 6- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000178
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
NaH (80 mg, 2.00 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (100 mg, 0.26 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 1 h later, to the mixture was added bromomethylcyclopropane (0.20 mL, 2.06 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 13 h. Then to the reaction mixture was added ice-water (40 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined  organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (90 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 435.3 [M+1]  +.
Step 2: 6- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl 6- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (150 mg, 0.35 mmol) and LiOH·H 2O (130 mg, 3.04 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/10 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (6 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 2/1) to give a yellow solid (105 mg, 72%) .
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (90 mg, 0.39 mmol) , 6- ( (2S) -2-6- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (120 mg, 0.29 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (20 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 632.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.70 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.29 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.22 –4.12 (m, 1H) , 4.01 (ddd, J = 16.5, 11.4, 4.5 Hz, 2H) , 3.78 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J =  9.5, 5.4 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 9.9 Hz, 1H) , 3.49 –3.39 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.76 –2.65 (m, 1H) , 2.34 –2.24 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.04 –0.93 (m, 1H) , 0.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 0.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H) .
Example 81: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000179
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (110 mg, 0.48 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( (difluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (195 mg, 0.47 mmol) , HATU (0.25 g, 0.64 mmol) and DIPEA (0.30 mL, 1.82 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 13 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 0.2 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/2) to give a light yellow solid (85 mg, 29%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 624.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.67 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 –7.57 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.51 –6.40 (m, 1H) , 5.25 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H) , 4.58 (dt, J = 23.3, 3.9 Hz, 1H) , 4.48 (dd, J = 15.6, 11.8 Hz, 2H) , 4.14 –3.89 (m, 3H) , 3.88 –3.75 (m, 2H) , 3.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 3.66 –3.57 (m, 1H) , 3.50 (dd, J = 18.6, 8.6 Hz, 1H) , 3.45 –3.34 (m, 1H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.71 –2.62 (m, 1H) , 2.51 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 1H) , 2.38 –2.15 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 82: 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000180
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (20 mg, 0.09 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (30 mg, 0.07 mmol) , EDCI (20 mg, 0.10 mmol) , HOBt (15 mg, 0.11 mmol) and TEA (10 mg, 0.10 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 23 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a white solid (35 mg, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 628.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.18 (t, J = 74.7 Hz, 1H) , 5.29 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 31.5 Hz, 1H) , 4.25 (dt, J = 18.8, 6.5 Hz, 2H) , 4.01 (ddd, J = 15.9, 11.0, 4.2 Hz, 3H) , 3.57 –3.36 (m, 2H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.72 –2.63 (m, 1H) , 2.30 (dd, J = 20.2, 11.8 Hz, 1H) , 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 83: 6- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000181
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (20 mg, 0.09 mmol) , 6- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (30 mg, 0.07 mmol) , EDCI (20 mg, 0.10 mmol) , HOBt (15 mg, 0.11 mmol) and TEA (10 mg, 0.10 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 23 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a white solid (35 mg, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 628.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.76 –8.54 (m, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 12.1 Hz, 2H) , 7.43 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 3H) , 6.41 (t, J = 10.6 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J = 90.5, 59.1 Hz, 1H) , 5.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 4.22 (dt, J = 9.7, 8.8 Hz, 2H) , 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.93 (ddd, J = 16.7, 11.3, 4.6 Hz, 2H) , 3.58 –3.42 (m, 2H) , 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.73 –2.60 (m, 1H) , 2.29 (dd, J = 20.6, 11.3 Hz, 1H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 84: 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000182
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
NaH (150 mg, 3.75 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (210 mg, 0.55 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection. 5 min later, to the mixture was added dropwise 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (0.50 mL, 4.91 mmol) , and the resulting mixture was  stirred at this temperature for 3 h. Then the reaction mixture waspoured into water (45 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless transparent oil (160 mg, 64%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 457.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
Pd/C (30 mg, 5%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinat e (130 mg, 0.28 mmol) in EtOAc (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give colorless transparent liquid (110 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 459.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (110 mg, 0.24 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (90 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 445.3 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic  acid (50 mg, 0.11 mmol) , HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a brown solid (25 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 656.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.30 (dd, J = 8.8 , 5.0 Hz, 1H) , 4.57 –4.43 (m, 1H) , 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.19 –4.08 (m, 2H) , 4.01 (ddd, J = 29.7, 11.4, 4.5 Hz, 2H) , 3.53 –3.43 (m, 2H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.73 –2.63 (m, 1H) , 2.30 –2.23 (m, 1H) , 1.99 –1.89 (m, 2H) , 1.28 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 85: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S, 4S) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide /N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S, 4R) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
85-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000183
85-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000184
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
Methyl
6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (500 mg,  1.31 mmol) , AgOTf (700 mg, 2.72 mmol) , selectfluor (740 mg, 1.98 mmol) and KF (230 mg, 3.96 mmol) were dissolved in EtOAc (5 mL) under nitrogen protection, then 2-fluoropyridine (0.25 mL, 2.80 mmol) was added, and then CF 3TMS (0.40 mL, 3.00 mmol) was added dropwise slowly for 30 min . After addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 h. Then to the reaction mixture was slowly added saturated aqueous NaHCO 3 (40 mL) , and the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a yellow solid (140 mg, 24%) . )
MS (ESI, pos. ion) m/z = 449.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Methyl 6- ( (2S) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (40 mg, 0.089 mmol) and LiOH·H 2O (70 mg, 1.64 mmol) were dissolved in MeOH/H 2O (5 mL/1 mL) . The mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 h. The mixture was concentrated to remove organic solvent, and to the residue was added H2O (15 mL) , and HCl solution (1 mol/L) was added dropwise slowly into the mixture to adjust pH to about 6. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a brown solid (30 mg, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 435.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S, 4S) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide/N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S, 4R) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (30 mg, 0.13 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( (trifluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (31 mg, 0.071 mmol) , HATU (0.10 g, 0.26 mmol) and DIPEA (0.10 mL, 0.61 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The mixture was diluted with DCM (10 mL) , sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl  solution (20 mL) sucessively, and dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) to give a yellow solid (30 mg, 65%) . The product was further purified by chiral chromatohgaphy (developing solvent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid product 85-1 (15 mg, 32%, Rt = 9.13 min) and a white solid product 85-2 (15 mg, 32%, Rt = 18.09 min) .
85-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 646.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.31 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H) , 4.68 (t, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.33 –4.18 (m, 2H) , 4.02 (ddd, J = 19.1, 9.7, 5.5 Hz, 3H) , 3.89 –3.76 (m, 1H) , 3.39 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.51 (dd, J = 12.7, 6.7 Hz, 1H) , 2.37 –2.28 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
85-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 646.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.60 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H) , 4.46 –4.40 (m, 1H) , 4.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 –3.95 (m, 3H) , 3.52 (dt, J = 18.1, 9.1 Hz, 2H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 –2.65 (m, 1H) , 2.36 –2.19 (m, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 86: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000185
Step 1: synthesis of ethyl 6- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate
(2S) -N-methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide (450 mg, 1.49 mmol) , methyl 6-fluoropyridine-3-carboxylate (400 mg, 2.58 mmol) and K 2CO 3 (1.58 g, 8.82 mmol) were dissolved in MeCN (50 mL) under nitrogen protection, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove the solvent. To the residue was added ice-water (10 mL) , and then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a light yellow solid (380 mg, 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 438.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
Ethyl
6- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (210 mg, 0.48 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and to the residue was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 while stirring under ice-bath condition. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (140 mg, 69%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 424.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (96 mg, 0.42 mmol) , 6- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (150 mg, 0.35 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 13 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was  sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (20 mg, 9%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 635.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.60 &8.55 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.47 –7.42 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.20 –7.07 (m, 1H) , 6.45 &6.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.23 (dd, J = 16.7, 8.0 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H) , 4.09 –3.99 (m, 1H) , 3.94 &3.92 (s, 3H) , 3.90-3.83 (m, 2H) , 3.77 –3.66 (m, 1H) , 3.64 –3.52 (m, 1H) , 3.26 &3.24 (s, 3H) , 3.11 –3.01 (m, 2H) , 2.83 (dt, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H) , 2.18 (dd, J = 21.7, 11.7 Hz, 1H) , 1.26 &124 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 87: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000186
Step 1: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid
NaH (100 mg, 2.50 mmol, 60 %) was added into a solution of (R) -tetrahydrofuran-3-yl methylsulfonate (505 mg, 3.04 mmol) and ethyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinate (120 mg, 0.30 mmol) in THF (6 mL) under nitrogen protection, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added HCl solution (1mol/L) to quench the reaction and adjust pH to about 5. Then the mixture was diluted with saturated NaCl solution (15mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were  dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a yellow solid (30 mg, 23%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 437.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (30 mg, 0.13 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) n icotinic acid (50 mg, 0.11 mmol) , EDCI (32 mg, 0.17 mmol) , HOBt (23 mg, 0.17 mmol) and TEA (0.1 mL, 0.72 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a white solid (25 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 648.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.30 (dd, J = 5.7, 3.9 Hz, 1H) , 4.44 (dd, J = 17.7, 10.5 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.97 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 1H) , 3.76 (ddd, J = 14.5, 11.0, 5.2 Hz, 4H) , 3.67 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 2H) , 3.46 (ddd, J = 25.6, 13.7, 8.7 Hz, 2H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.71 –2.62 (m, 1H) , 2.24 (dd, J = 17.5, 9.2 Hz, 1H) , 2.02 –1.92 (m, 2H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 88: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-yl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000187
Step 1: synthesis of N- (2-chloropyrimidin-5-yl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
2-Chloropyrimidin-5-amine (202 mg, 1.56 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (451 mg, 1.98 mmol) , EDCI (441 mg, 2.30 mmol) and HOBt (334 mg, 2.47 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) under nitrogen protection, then TEA (0.65 mL, 4.70 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 19 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaCl (50 mL) , and the mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and conctrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a yellow solid (177 mg, 33%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 340.1 [M+1]  +.
Step 2: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (2- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-5-yl) acetamide
DIPEA (0.47 mL, 2.60 mmol) was added into a solution of (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (238 mg, 0.92 mmol) and N- (2-chloropyrimidin-5-yl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide (177 mg, 0.52 mmol) in DCM (2 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at 90 ℃ for 12 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (40 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a yellow solid (51 mg, 17%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 563.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm) : 10.15 (s, 1H) , 8.53 (s, 2H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.59 (t, J = 8.8 Hz, 4H) , 4.37 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H) , 4.25 (dd, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.60 –3.50 (m, 1H) , 3.46-3.38 (m, 2H) , 3.28 (q, J = 7.3  Hz, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 2.64 –2.54 (m, 1H) , 2.13 (dd, J = 20.3, 11.6 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 89: 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000188
Step 1: synthesis of 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
( (2S) -4- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (111 mg, 0.45 mmol) and K 2CO 3 (250 mg, 1.40 mmol) were dissolved in MeCN (50 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature, then 2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid (85 mg, 0.54 mmol) was added. After addition, the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, then heated to 55 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. To the residue was added ice-water (10 mL) , then to the mixture was added HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 3, then a brown solid precipitated out. The mixture was filtered to collect solid and give a light yellow solid (109 mg, 66%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 368.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
2- ( (2S) -2- (Hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-c arboxylic acid (100 mg, 0.27 mmol) and CuI (50 mg, 0.26 mmol) were dissolved in MeCN (22 mL) under nitrogen protection, then 2, 2-difluoro-2- (filuorosulfonyl) acetic acid (0.30 mL, 3.0 mmol) was added dropwise into the mixture, and the resulting mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was dissolved in DCM (60 mL) , then the mixture was washed with HCl solution (30 mL, 0.5 mol/L) and  saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15/1) to give a yellow solid (28 mg, 25%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 418.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) pyrimidine-5-carboxamide
(4- (Ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (55 mg, 0.28 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (101 mg, 0.24 mmol) , HATU (169 mg, 0.43 mmol) and DIPEA (0.40 mL, 2.42 mmol) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (25 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (15 mg, 10%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 599.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.82 (s, 2H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 4H) , 6.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 6.20 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.59 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H) , 4.51 (ddd, J = 10.1, 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 4.37 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H) , 4.22 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H) , 3.54 –3.37 (m, 2H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.74 –2.63 (m, 1H) , 2.33 (dt, J = 21.2, 10.5 Hz, 1H) , 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 90: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000189
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
( (2S) -4- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (900 mg, 3.67 mmol) and K 2CO 3 (2.00 g, 11.20 mmol) were dissolved in MeCN (50 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at room temperature, then ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate (630 mg, 3.38 mmol) was slowly added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. To the residue was added ice-water (10 mL) , and then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a light yellow solid (1.11 g, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 396.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
NaH (210 mg, 5.25 mmol, 60%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxyla te (340 mg, 0.86 mmol) in DMF (16 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 5 min later, to the mixture was added dropwise 1-bromo-2-fluoroethane (0.5 mL, 70 mmol) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 3 h. Then to the reaction mixture was added water (50 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (332 mg, 87%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 442.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Ethyl 2- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (400 mg, 0.91 mmol) and LiOH·H 2O (280 mg, 6.54 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was heated to 55 ℃ and stirred for 6 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and to the mixture was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 while stirring  under ice-bath condition. The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (320 mg, 85%) .
Step 4: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5 -carboxamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (140 mg, 0.61 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-c arboxylic acid (150 mg, 0.36 mmol) , HATU (189 mg, 0.48 mmol) and DIPEA (0.30 mL, 1.82 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/2) to give a light yellow solid (25 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 625.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.79 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 4.62 –4.40 (m, 4H) , 4.04 –3.90 (m, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 3.75 –3.60 (m, 2H) , 3.49 (t, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.45 –3.33 (m, 1H) , 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.71 –2.62 (m, 1H) , 2.36 (dd, J = 20.4, 11.5 Hz, 1H) , 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 91: 2- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5 -carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000190
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
NaH (140 mg, 3.50 mmol, 60%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxyla te (295 mg, 0.75 mmol) in DMF (20 mL) under nitrogen protection at -20 ℃. 1 h later, to the mixture was added bromomethylcyclopropane (0.45 mL, 4.6 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 h. Then to the reaction mixture was added ice-water (80 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give light yellow oil (152 mg, 45%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 450.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Ethyl 2- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (150 mg, 0.33 mmol) and LiOH·H 2O (130 mg, 3.04 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a yellow solid (130 mg, 92%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 422.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-ca rboxamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (60 mg, 0.26 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidin e-5-carboxylic acid (85 mg, 0.20 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21mmol) were dissolved in DCM (11 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred  at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (65 mg, 51%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 633.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.81 (s, 2H) , 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.32 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H) , 4.58 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H) , 4.51 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H) , 4.05 (ddd, J = 32.7, 11.4, 4.2 Hz, 2H) , 3.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1H) , 3.54 (t, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.49 –3.38 (m, 1H) , 3.31 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 –2.65 (m, 1H) , 2.44 –2.33 (m, 1H) , 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.03 (tt, J = 11.7, 5.8 Hz, 1H) , 0.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 0.20 (d, J = 4.5 Hz, 2H) .
Example 92: 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine -5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000191
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (81 mg, 0.19 mmol) , HATU (120 mg, 0.31 mmol) and DIPEA (0.30 mL, 1.82 mmol) were dissolved in DCM (22 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (14 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 629.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.83 (s, 2H) , 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.23 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 5.33 (dd, J = 6.6, 3.8 Hz, 1H) , 4.66 –4.58 (m, 1H) , 4.53 (dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H) , 4.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.13 –3.99 (m, 2H) , 3.56 –3.44 (m, 2H) , 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 –2.66 (m, 1H) , 2.03 (dd, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H) , 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 93: 2- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000192
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , 2- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-caboxylic acid (81 mg, 0.19 mmol) , HATU (120 mg, 0.31mmol) and DIPEA (0.30 mL, 1.82 mmol) were dissolved in DCM (22 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (14 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 629.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 –7.38 (m, 3H) , 6.24 (td, J = 74.6, 21.4 Hz, 1H) , 5.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.63 –4.42 (m, 2H) , 4.36 (dd, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H) , 4.25 –4.08 (m, 1H) , 3.88 (dd, J = 42.0, 11.7 Hz, 2H) , 3.61 (s, 1H) , 3.55 –3.37 (m, 2H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.75 –2.60 (m, 1H) , 2.38 –2.24 (m, 1H) , 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 94: 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000193
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
( (2S) -4- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (3.20 g, 13.0 mmol) and K 2CO 3 (6.70 g, 37.40 mmol) were dissolved in MeCN (50 mL) under nitrogen protection, then methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate (2.50 g, 13.40 mmol) was added. After addition, the resulting mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was filtered, and concentrated in vacuo. To the residue was added water (10 mL) , and then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a light yellow solid (3.05 g, 59%) .
Step 2: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
NaH (160 mg, 4.00 mmol, 60%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxyla te (280 mg, 0.71 mmol) in DMF (16 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred for 5 min, then to the mixture was added 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (0.5 mL, 4.91 mmol) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 3 h. Then the reaction mixture was poured into water (45 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid  (160 mg, 48%) .
Step 3: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
Pd/C (30 mg, 5%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidi ne-5-carboxylate (120 mg, 0.25 mmol) in EtOAc (10 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 5 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless transparent liquid (100 mg, 83%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 474.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Ethyl 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (120 mg, 0.25 mmol) and LiOH·H2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H2O (10 mL/2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give colorless transparent liquid (90 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 446.3 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (80 mg, 0.18 mmol) , HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) under nitrogen protection. The mixture  was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (25 mg, 21%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 657.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.81 (s, 2H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.27 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.58 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H) , 4.51 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H) , 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 4.00 (ddd, J = 16.2, 11.4, 4.3 Hz, 2H) , 3.51 –3.33 (m, 2H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.70 –2.62 (m, 1H) , 2.36 –2.25 (m, 1H) , 2.00 –1.89 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 95: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine -5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000194
Step 1: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
NaH (126 mg, 3.15 mmol, 60 %) was added into a solution of (R) -tetrahydrofuran-3-yl methylsulfonate (630 mg, 3.79 mmol) and ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) ) pyrimidine-5-carboxyl ate (250 mg, 0.63 mmol) in THF (6 mL) under nitrogen protection while stirring under ice-bath cooling condition, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added HCl solution (1mol/L) to quench the reaction and adjust pH to about 5 under ice-bath condition. To the mixture was added saturated NaCl solution (20 mL) . Then the  resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a yellow solid (50 mg, 18%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 438.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2 - ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (31 mg, 0.14 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( ( ( (S) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (50 mg, 0.11 mmol) , EDCI (32 mg, 0.17 mmol) , HOBt (23 mg, 0.17 mmol) and TEA (23 mg, 0.23 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 20/1) to give a white solid (35 mg, 47%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 649.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.79 (s, 2H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.28 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H) , 4.48 –4.39 (m, 1H) , 4.10 –4.04 (m, 1H) , 4.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H) , 3.87 –3.80 (m, 1H) , 3.78 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 3.67 (ddd, J = 13.6, 9.6, 6.3 Hz, 2H) , 3.52 –3.43 (m, 1H) , 3.39 (dd, J = 18.0, 10.7 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.70 –2.60 (m, 1H) , 2.31 (dd, J = 19.8, 11.6 Hz, 1H) , 2.02 –1.95 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 96: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000195
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
K 2CO 3 (1.80 g, 10.1 mmol) was added into a solution of (2S) -N-methoxy-N-methyl-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-2-carboxamide (450 mg, 1.49 mmol) , ethyl 2-chloropyridine-5-carboxylate (440 mg, 2.36 mmol) in MeCN (45 mL) under nitrogen protection, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 10 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was and concentrated in vacuo. To the residue was added water (30 mL) , and then the resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a light yellow solid (510 mg, 76%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 453.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
Ethyl 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (210 mg, 0.46 mmol) and LiOH·H 2O (150 mg, 3.50 mmol) were dissolved in THF/H 2O (10 mL/2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. To the residue was added H 2O (15 mL) , then to the resulting mixture was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/5) to give a yellow solid (140 mg, 71%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 425.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (96 mg, 0.42 mmol) , 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrimidine -5-carboxylic acid (140 mg, 0.33 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (13 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (50 mg, 24%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 636.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.80 –8.66 (m, 2H) , 7.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 7.55 –7.32 (m, 4H) , 7.17 –7.04 (m, 1H) , 5.24 –5.15 (m, 2H) , 4.63 –4.47 (m, 1H) , 4.02-3.96 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.72 (dd, J = 19.8, 10.2 Hz, 1H) , 3.63 –3.48 (m, 1H) , 3.27 &3.26 (s, 3H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.93 –2.82 (m, 1H) , 2.18 (dd, J = 22.4, 11.2 Hz, 1H) , 1.26 (t, J = 7.4 Hz, , 3H) .
Example 97: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -N- (2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000196
Step 1: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -2-hydroxyacetamide
2-Hydroxyacetic acid (1.01 g, 13.3 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (2.00 g, 10.0 mmol) , HATU (6.05 g, 15.4 mmol) and DIPEA (2.0 mL, 12.12 mmol) were dissolved in DCM (40 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was poured into H 2O (100 mL) , and the mixture was  extracted with DCM (40 mL×2) , and then the organic layer sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (2.10 g, 62%) .
Step 2: synthesis of 2- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) amino) ethanol
N- (4- (Ethylsulfonyl) benzyl) -2-hydroxyacetamide (2.30 g, 8.94 mmol) was dissoved in THF (32 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred under ice-bath condition, then a solution of BH 3·SMe 2 in THF (3.5 mL, 35 mmol, 10 mol/L) was added into the mixture. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 h. Then to the reaction mixture was slowly added saturated NH4Cl solution (15 mL) to quench the reaction under ice-bath condition, and the resulting mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. Then the residue was extracted with DCM (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (400 mg, 18%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 244.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -N- (2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzamide
2- ( (4- (Ethylsulfonyl) benzyl) amino) ethanol (105 mg, 0.43 mmol) , 4- ( (2S) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (200 mg, 0.53 mmol) , EDCI (500 mg, 2.56 mmol) and HOBt (100 mg, 0.72 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give product (50 mg, 19%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 605.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.55 –7.48 (m, 2H) , 7.42 (dd, J = 19.3, 11.6 Hz, 4H) , 6.65 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.88 (s, 2H) , 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.85 –3.78 (m, 2H) , 3.64 (d, J = 9.9 Hz, 3H) , 3.54 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.48 –3.36  (m, 2H) , 3.34 (d, J = 7.7 Hz, 3H) , 3.16 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) , 2.76 –2.66 (m, 1H) , 2.29 –2.20 (m, 1H) , 2.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 1.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 98: 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000197
(R) -2-Amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (60 mg, 0.26 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (60 mg, 0.14 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.70 mL, 4.24 mmol) were dissolved in DCM (21 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: EtOAc/DCM (v/v) = 2/1) to give a white solid (50 mg, 55%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 628.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.79 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.21 (t, J = 74.4 Hz, 1H) , 5.38-5.30 (m, 1H) , 4.37 –4.21 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.92 (dt, J = 22.2, 8.7 Hz, 2H) , 3.66 –3.47 (m, 2H) , 3.41 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.86 –2.71 (m, 1H) , 2.34 –2.21 (m, 1H) , 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 99: 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000198
(R) -2-Amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (100 mg, 0.43 mmol) , 4- ( (2R) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (190 mg, 0.46 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.40 mL, 2.42 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: EtOAc/DCM (v/v) = 2/1) to give a white solid (100 mg, 35%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 628.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.73 (s, 1H) , 7.96 (s, 2H) , 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.20 (t, J = 74.3 Hz, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.92 (ddd, J = 28.8, 14.3, 6.1 Hz, 3H) , 3.59 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 17.2, 9.1 Hz, 1H) , 3.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.83 –2.71 (m, 1H) , 2.27 (dd, J = 19.2, 11.1 Hz, 1H) , 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 100: 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000199
(R) -2-Amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (50 mg, 0.11 mmol) , HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (0.20 mL, 1.21 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a light yellow solid (25 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 656.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.76 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.31 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.30 –4.20 (m, 1H) , 4.18 –4.05 (m, 2H) , 4.00 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H) , 3.91 –3.78 (m, 2H) , 3.60 –3.51 (m, 1H) , 3.51 –3.43 (m, 1H) , 3.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.80 –2.70 (m, 1H) , 2.26 –2.16 (m, 1H) , 2.02 –1.89 (m, 2H) , 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 101: 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000200
(R) -2-Amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (60 mg, 0.26 mmol) , 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) nicotinic acid (90 mg, 0.22 mmol) , HATU (0.17 g, 0.43 mmol) and DIPEA (0.50 mL, 3.03 mmol) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: EtOAc/DCM (v/v) = 2/1) to give a white solid (30 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 629.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.74 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.99 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.18 (t, J = 74.8 Hz, 1H) , 5.34-5.27 (m, 1H) , 4.57-4.51 (m, 1H) , 4.26 (dt, J = 23.3, 8.0 Hz, 2H) , 4.04 (dtd, J = 15.2, 11.1, 3.8 Hz, 3H) , 3.56 –3.42 (m, 2H) , 3.38 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.72 –2.62 (m, 1H) , 2.31 (dd, J = 20.9, 10.9 Hz, 1H) , 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 102: 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000201
(R) -2-Amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (70 mg, 0.30 mmol) , 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) pyrrolidine-5-carboxylic acid (120 mg, 0.29 mmol) , HATU (200 mg, 0.51 mmol) and DIPEA (0.70 mL, 4.24 mmol) were dissolved in DCM (21 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (10 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (25 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: EtOAc/DCM (v/v) = 2/1) to give a white solid (75 mg, 41%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 630.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 2H) , 8.69 (s, 1H) , 7.97 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.20 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.57 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H) , 4.53 –4.45 (m, 1H) , 4.36 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H) , 4.07 –3.93 (m, 2H) , 3.47 (dd, J = 19.0, 8.7 Hz, 1H) , 3.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.72 –2.61 (m, 1H) , 2.32 (dd, J = 21.2, 11.5 Hz, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 103: 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000202
Step 1: synthesis of 1-tert-butyl 2-methyl 4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate
A (4- (trifluoromethyl) phenyl) magnesium bromide (25 mL, 25 mmol, 1.0 mol/L) solution was added dropwise slowly into a solution of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 4-oxopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (2.64 g, 10.3 mmol) in THF (32 mL) at -78 ℃ while stirring under nitrogen protection. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 2 h, then stirred at -10 ℃ in a cold-bath for 25 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NH 4Cl (15 mL) to quench the reaction. Then the mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent. The residue was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (800 mg, 20%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 412.1 [M+23]  +.
Step 2: synthesis of tert-butyl 4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
LiBH 4 (30 mg, 1.35 mmol) was added to a solution of 1-tert-butyl 2-methyl 4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1, 2-dicarboxylate (300 mg, 0.77 mmol) in THF (10 mL) at-10 ℃ under nitrogen protection. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 h. Then under an ice-bath condition, to the reaction mixture was added water (20 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated to remove organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless transparent liquid (210 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 384.1 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of tert-butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate
tert-Butyl 4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (210 mg, 0.58 mmol) and KOAc (500 mg, 5.04 mmol) were dissolved in DCM/H2O (2 mL/1 mL) under nitrogen protection, and CF2BrTMS (0.70 mL, 5.00 mmol) was added dropwise into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 10 h.  Then the reaction mixture was poured into water (30 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (140 mg, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 434.1 [M+23]  +.
Step 4: synthesis of 5- ( (difluoromethoxy) methyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-3-ol
tert-Butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-carboxylate (140 mg, 0.34 mmol) was dissolved in MeOH (10 mL) , then a solution of HCl in MeOH (10 mL, 3 mol/L) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 8 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a light yellow solid (100 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 312.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of methyl 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
Methyl 4-iodobenzoate (85 mg, 0.32 mmol) , 5- ( (difluoromethoxy) methyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-3-ol (90 mg, 0.29 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (90 mg, 0.095 mmol) , XantPhos (50 mg, 0.084 mmol) and Cs 2CO 3 (400 mg, 1.23 mmol) were dissolved in toluene (5 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (68 mg, 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 446.2 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- (2 ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (68 mg, 0.15 mmol) and LiOH·H 2O (90 mg, 2.10 mmol) were dissolved in MeOH /H 2O (10 mL/1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and to the residue  was added dropwise HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath condition. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (60 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 432.1 [M+1]  +.
Step 7: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (40 mg, 0.17 mmol) , 4- (2 ( (difluoromethoxy) methyl) -4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (60 mg, 0.14 mmol) , HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (0.10 mL, 0.61 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (15 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (19 mg, 21%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 643.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) : 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 4H) , 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.49 (t, J = 75.5 Hz, 1H) , 5.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.37 –4.22 (m, 3H) , 3.92 (t, J = 9.3 Hz, 3H) , 3.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.70 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H) , 2.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 104: 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000203
Step 1: synthesis of tert-butyl 2-methyl 4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate
DAST (0.44 mL, 3.2 mmol) was added dropwise slowly into a solution of 1-tert-butyl 2-methyl-4-hydroxy-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (120 mg, 0.31 mmol) in DCM (10 mL) under nitrogen protection. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 6 h. To the reaction mixture was added saturated aquoues NaHCO 3 (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×2) . The organic layers were combined, and washed with saturated aqueous NaCl (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless transparent oil (65 mg, 54%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 336.1 [M-56+1]  +.
Step 2: synthesis of tert-butyl 4-fluoro -2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate
LiBH4 (20 mg, 0.90 mmol) was added to a solution of 1-tert-butyl 2-methyl 4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (150 mg, 0.38 mmol) in THF (10 mL) at -10 ℃ under nitrogen protection. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then under an ice-bath condition, to the reaction mixture was added water (30 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, then concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless transparent oil (110 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 308.1 [M-56+1]  +.
Step 3: synthesis of tert-butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-benzoate
tert-Butyl
4-fluoro-2- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (122 mg, 0.34 mmol) and KOAc (400 mg, 4.03 mmol) were dissolved in DCM/H 2O (1 mL/1 mL) under nitrogen protection, and CF 2BrTMS (0.50 mL, 3.00 mmol) was added dropwise into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then to the reaction mixture was added water (30 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined  organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless transparent oil (120 mg, 86%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 358.0 [M-56+1]  +.
Step 4: synthesis of 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
tert-Butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxylate (120 mg, 0.29 mmol) was dissolved in MeOH (10 mL) , then a solution of HCl in MeOH (10 mL, 3 mol/L) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (40 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (35 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (90 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 314.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of methyl 4- (2 ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (90 mg, 0.29 mmol) , methyl 4-iodobenzoate (85 mg, 0.32 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (90 mg, 0.095 mmol) , XantPhos (50 mg, 0.084 mmol) and Cs 2CO 3 (400 mg, 1.23 mmol) were added into toluene (5 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (40 mg, 31%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 448.1 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- (2 ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (50 mg, 0.11 mmol) and LiOH·H 2O (50 mg, 1.17 mmol) were dissolved in THF/MeOH/H 2O (5 mL/5 mL/1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, and to the residue was added dropwise slowly HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 6 under ice-bath  condition. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a brown solid (30 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 434.1 [M+1]  +.
Step 7: synthesis of 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
(R) -2-Amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (30 mg, 0.13 mmol) , 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -4-fluoro-4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoic acid (35 mg, 0.081 mmol) , HATU (100 mg, 0.26 mmol) and DIPEA (0.10 mL, 0.61 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 13 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (15 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) and saturated aqueous NaCl (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (15 mg, 29%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 645.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.20 (t, J = 74.1 Hz, 1H) , 5.26 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H) , 4.57 –4.48 (m, 1H) , 4.14 (td, J = 10.5, 3.5 Hz, 2H) , 4.06 –3.81 (m, 4H) , 3.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.92 –2.81 (m, 1H) , 2.71-2.55 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 105: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000204
Step 1: tert-butyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5, 6-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate
Tf 2O (2.65 mL, 13.00 mmol) was added dropwise slowly into a solution of tert-buty 3-oxopiperdine-1-carboxylate (2.00 g, 10.0 mmol) and DMAP (3.80 g, 30.8 mmol) in DCM (30  mL) under nitrogen protection. 1.0 h later, the mixture was stirred at room temperature for 6 h. Then under an ice-bath condition, to the reaction mixture was added water (35 mL) to quench the reaction. The mixture was partitioned. The aqueous layer was extracted with DCM (30 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, then concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 10/1) to give colorless transparent liquid (1.15 g, 35%) .
Step 2: tert-butyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate
(4- (trifluoromethyl) phenyl) boric acid (600 mg, 3.32 mmol) , tert-butyl 3- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5, 6-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate (970 mg, 3.02 mmol) , Pd(dppf) Cl 2 (220 mg, 0.30 mmol) and Cs 2CO 3 (3.30 g, 9.06 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (50 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 105 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (690 mg, 72%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 272.2 [M+1-56]  +.
Step 3: synthesis of tert-butyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate
Pd/C (760 mg, 5%) was added into a solution of tert-butyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -5, 6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (800 mg, 2.44 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. Then the mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (700 mg, 87%) .
Step 4: synthesis of 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine
tert-Butyl 3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-1-carboxylate (700 mg, 2.13 mmol) was added in to a mixture of DCM (50 mL) and TFA (5 mL) , then the resuling mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a hydrochloride as light yellow liquid (391 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 230.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) piperidine hydrochloride (800 mg, 3.49 mmol) , 1-iodo-4-nitrobenzene (900 mg, 3.61 mmol) , Pd2 (dba) 3 (339 mg, 0.35 mmol) , XantPhos (243 mg, 0.35 mmol) and Cs 2CO 3 (2.50 g, 6.98 mmol) were added into 1, 4-dioxane (50 mL) under  nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (560 mg, 46%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 351.3 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) aniline
Pd/C (860 mg, 5%) was added into a solution of 1- (4-nitrophenyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine (580 mg, 1.66 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3.5 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 10/1) to give colorless transparent liquid (4.80 g, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 321.2 [M+23]  +.
Step 7: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) phenyl) acetamide
4- (3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) aniline (480 mg, 1.50 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenzyl) acetic acid (300 mg, 1.31 mmol) , EDCI (400 mg, 2.04 mmol) and HOBt (300 mg, 2.15 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (440 mg, 55%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.1 [M+H]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 4H) , 7.37 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 4H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.68 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.13 (dd, J = 14.8, 7.3 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 11.1 Hz, 1H) , 2.78 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 1.96 –1.76 (m, 2H) , 1.72 –1.62 (m, 1H) , 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 106: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000205
Step 1: synthesis of 2-bromo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol
NaBH 4 (210 mg, 5.55 mmol) was added into a solution of 2-bromo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanone (502 mg, 1.88 mmol) in MeOH (8 mL) under ice-bath condition, and the mixture was stirred for1 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (20 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give colorless oily liquid (502 mg, 99%) .
Step 2: synthesis of 2-amino-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol
2-Bromo-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (502 mg, 1.87 mmol) was dissolved in a solution of NH 3 in MeOH (10 ml, 7 mol/L, 70 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 48 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and then the residue was filtered, and washed with DCM. The filtrate was concentrated in vacuo to give light yellow liquid (300 mg, 78%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 206.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (2-hydroxy-2 - (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) phenyl) acetamide
2-amino-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (300 mg, 1.46 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4-iodophenyl) acetamide (941 mg, 2.19 mmol) , CuI (66 mg, 0.07 mmol) , ethylene glycol (0.08 mL, 2.00 mmol) and K 3PO 4 (627 mg, 2.95 mmol) were dissolved in i-PrOH (8 mL) . The mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with H 2O (25 mL) and saturated NaCl solution (25 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (251 mg, 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 507.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N-4- ( (2-chloroethyl) (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -amino) phenyl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
Chloroacetaldehyde (0.32 mL, 2.00 mmol, 40%) was added into a solution of AcOH (0.02 mL, 0.30 mmol) and 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (2-hydroxy -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) phenyl) acetamide (103 mg, 0.20 mmol) in EtOH (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then AcOH (2 mL) and NaBH 3CN (195 mg, 3.10 mmol) were added, and the resulting mixture was stirred for 5 h. Then to the reaction mixture was added saturated Na 2CO 3 solution (20 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (112 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 569.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) phenyl) acetamide
NaH (15 mg, 0.37 mmol, 60%) was added into a solution N-4- ( (2-chloroethyl) (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) -amino) phenyl) -2- (4- (ethyls ulfonyl) phenyl) acetamide (112 mg, 0.20 mmol) in DMF (6 mL) under ice-bath condition. After addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) to quench the reaction, and the mixture was diluted with EtOAc (80 mL) . The resulting mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (10 mL×4) and saturated aqueous NaCl (10 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a yellow solid (18 mg, 17%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 533.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 –7.51 (m, 4H) , 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.73 (dd, J 1 = 10.1 Hz, 1H) , 4.18 (dd, J 1 = 11.3 Hz, 1H) , 4.00 –3.90 (td, J = 11.6 Hz, 6.8 Hz, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.56 (dd, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.94 (dd, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H) , 2.70 –2.62 (m, 1H) , 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 107: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000206
Step 1: synthesis of 2-chloro-N- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) acetamide
2-Amino-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (2.0 g, 9.7 mmol) and TEA (1.50 mL, 11.00 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) . Then 2-chloroacetylchloride (0.80 mL, 10.00 mmol) was added slowly into the mixture while stirring under ice-bath cooling condition. The resulting mixture was stirred at room temperature for 17 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was dissolved in DCM (80 mL) , and then the resulting mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (1.11 g, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 282.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholin-3-one
K 2CO 3 (1.53 g, 11.1 mmol) was added into a solution of 2-chloro-N- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) acetamide (1.0 g, 3.6 mmol) in DMF (25 mL) . After addition, the mixture was stirred at room temperature for 12 h, then heated to 60 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (80 mL) and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×6) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (378 mg, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 246.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholine
LiAlH 4 (400 mg, 10.54 mmol) was added into a solution of 6- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholin-3-one (378 mg, 1.54 mmol) in THF (10 mL) , then the mixture was stirred at 80 ℃ for 5 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into NaOH solution (20 mL, 2.0 mol/L) . The aqueous layer was extracted with DCM  (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oily liquid (233 mg, 65%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 232.3 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzonitrile
2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) morpholine (233 mg, 1.01 mmol) , 4-bromobenzonitrile (367 mg, 2.02 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (92 mg, 0.10 mmol) , XantPhos (64 mg, 0.11 mmol) and Cs 2CO 3 (669 mg, 2.05 mmol) were added into 1, 4-dioxane (5 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 5/1/1) to give a yellow solid (138 mg, 41%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 333.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzoic acid
MeONa (488 mg, 8.71 mmol) was added into a solution of 4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzonitrile (138 mg, 0.415 mmol) in EtOH (4 mL) , then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo, and to the residue was added HCl solution (10 mL, 1 mol/L) , and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a yellow solid (138 mg, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 352.1 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzamide
4- (2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzoic acid (59 mg, 0.17 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (50 mg, 0.25 mmol) , EDCI (64 mg, 0.33 mmol) and HOBt (50 mg, 0.37 mmol) were dissolved in DCM (3 mL) , then TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with  HCl solution (20 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous Na 2CO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (52 mg, 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 533.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 4H) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.71 (dd, 1H) , 4.22 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H) , 3.95 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.06 –3.01 (m, 1H) , 2.79 (dd, J = 12.1, 10.7 Hz, 1H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 108: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000207
4- (2-4- (Trifluoromethyl) phenyl) morpholino) benzoic acid (64 mg, 0.182 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenzyl) ethanol (62 mg, 0.27 mmol) , EDCI (70 mg, 0.36 mmol) and HOBt (50 mg, 0.370 mmol) were dissolved in DCM (3 mL) , then TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 1.0 mol/L) , saturated aqueous Na 2CO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a yellow solid (67 mg, 65%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 563.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.95 (m, 3H) , 5.39 –5.31 (m, 2H) , 4.75 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.25 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H) , 4.14 –4.02 (m, 2H) , 4.02 –3.94 (m, 1H) , 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.12  -3.06 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 12.2, 10.7 Hz, 1H) , 1.31 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 109: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (4-methyl-3- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000208
Step 1: synthesis of tert-butyl (2- ( (2-ethoxy-2-methoxyethyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carboxylate
tert-Butyl (2-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carboxylate (1.78 g, 5.87 mmol) and 2, 2-dimethoxyethylamine (1.30 mL, 11.90 mmol) were dissolved in EtOH (10 mL) . Then AcOH (0.70 mL, 12.00 mmol) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (3.70 g, 58.9 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then the reaction mixture was poured into saturated aqueous Na 2CO 3 (40 mL) to quench the reaction. Then the mixture was extracted with DCM (40 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow oily solid (520 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 407.4 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of tert-butyl (2- ( (2-ethoxy-2-methoxyethyl) (methyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carboxylate
tert-Butyl (2- ( (2-ethoxy-2-methoxyethyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carboxylate (316 mg, 0.78 mmol) , HCHO (70 mg, 2.33 mmol) and AcOH (0.10 mL, 1.70 mmol) were dissolved in EtOH (4 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (501 mg, 7.97 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then to the reaction mixture was added saturated Na 2CO 3solution (20 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a white solid (317 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 421.5 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 1-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine
tert-Butyl
(2- ( (2-ethoxy-2-methoxyethyl) (methyl) amino) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) carboxylate (316 mg, 0.75 mmol) was dissolved in a soution of HCl in i-PrOH (10 mL, 45.80 mmol, 4.58 mol/L) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added NaBH 3CN (800 mg, 12.73 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (20 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (20 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (160 mg, 97%) . The solid was dissolved in THF (10 mL) , then LiAlH4 (460 mg, 12.12 mmol) was added into the mixture. The mixture was refluxed for 20 h at an oil-bath temperature of 80 ℃. Then the reaction mixture was poured into NaOH solution (30 mL, 5 mol/L) , and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oily liquid (211 mg, 71%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 245.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- (4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) benzonitrile
1-Methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine (103 mg, 0.42 mmol) , 4-iodobenzonitrile (203 mg, 0.89 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (80 mg, 0.09 mmol) , XantPhos (54 mg, 0.09 mmol) and Cs 2CO 3 (280 mg, 0.86 mmol) were added into 1, 4-dioxane (4 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 21 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a dark yellow solid (44 mg, 30%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 346.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 4- (4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) benzoic acid
MeONa (100 mg, 1.79 mmol) was added into a solution of 4- (4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) benzonitrile (44 mg, 0.13 mmol) in EtOH (2 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture  was cooled to room temperature, and to the reaction mixture was added a solution of HCl in 1, 4-dioxane (4.8 mol/L) to adjust pH to about 3. The mixture was concentrated in vacuo, and to the residue was added DCM (10 mL) . The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a yellow solid (46 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 365.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (4-methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) benzamide
4- (4-Methyl-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) benzoic acid (46 mg, 0.13 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (35 mg, 0.15 mmol) , EDCI (54 mg, 0.28 mmol) and HOBt (35 mg, 0.26 mmol) were dissolved in DCM (3 mL) , then TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc/MeOH (v/v/v) = 20/10/1) to give a yellow solid (6 mg, 8%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 576.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 4.09 –3.98 (m, 2H) , 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.19 (dd, J = 26.5, 11.4 Hz, 1H) , 3.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.88 –2.80 (m, 1H) , 2.60 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H) , 2.50 (dd, J = 23.1, 2.4 Hz, 1H) , 2.38 –2.31 (m, 1H) , 2.25 –2.18 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 110: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholin-2-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000209
Step 1: synthesis of 4-acetyl-N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
4-Acetylbenzonic acid (2.0 g, 12.00 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (2.02 g, 10.10 mmol) , EDCI (3.82 g, 19.90 mmol) and HOBt (2.70 g, 20.00 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) , then TEA (4.20 mL, 30.13 mmol) was added into the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (200 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (50 mL, 1 mol/L) , saturated aqueous NaCl (35 mL) and saturated aqueous NaHCO 3 (35 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white solid (2.6 g, 74%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 346.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Step 2: synthesis of 4- (2-bromoacetyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
NBS (2.47 g, 13.88 mmol) was dissolved in THF (10 mL) , and the solution was added dropwise slowly into a solution of TsOH·H 2O (1.45 g, 7.62 mmol) and 4-acetyl-N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide (2.58 g, 7.47 mmol) in THF (20 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (120 mL) , and then sequentially washed with saturated Na 2CO 3 solution (40 mL) and saturated NaCl solution (40 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (3.18 g, 100%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 424.0 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (2-oxoacetyl) benzamide
4- (2-Bromoacetyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide (502 mg, 1.18 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DMSO/H 2O (4 mL/0.1 mL) , and the mixture was heated to 50 ℃ and stirred for 3.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (15 mL×3) and saturated NaCl solution (15 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (390 mg, 92%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 360.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (1-hydroxy-2- ( (4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) ethyl) benzamide
N- (4- (Ethylsulfonyl) benzyl) -4- (2-oxoacetyl) benzamide (295 mg, 0.82 mmol) and 4- (trifluoromethyl) aniline (160 mg, 0.99 mmol) were dissolved in EtOH (8 mL) . Then AcOH (0.10 mL, 1.7 mmol) was added into the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 4 h, then NaBH 3CN (530 mg, 8.43 mmol) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then the reaction mixture was added into saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (233.4 mg, 56%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 507.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 4- (2- (chloromethyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazolin -5-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
N- (4- (Ethylsulfonyl) benzyl) -4- (1-hydroxy-2- ( (4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) ethyl) be nzamide (100 mg, 0.23 mmol) , TsOH·H 2O (184 mg, 0.97 mmol) and 2-chloroacetaldehyde (5.20 g, 26.00 mmol, 40 %) were dissolved in toluene (6 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was diluted with DCM (60 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) and saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give yellow oily liquid (128 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 567.2 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- (2- ( (2-chloroethyl) (4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) -1-hydroxy-ethyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
NaBH 3CN (150 mg, 2.39 mmol) was added into a solution of 4- (2- (chloromethyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazolin-5-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) ben zamide (128 mg, 0.23 mmol) in AcOH (5 mL) , and the mixture was heated to 50 ℃ and stirred for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added slowly saturated Na 2CO 3 (30 mL) until no bubbles were generated. Then the resulting mixture was extracted with DCM (40 mL×3) , and the combined organic layers were washed with  saturated aqueous NaCl (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a yellow solid (120 mg, 93%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 569.1 [M+1]  +.
Step 7: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholin-2-yl) benzamide
K 2CO 3 (256 mg, 1.11 mmol) was added into a solution of 4- (2- ( (2-chloroethyl) (4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) -1-hydroxy-ethyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) be nzyl) benzamide (120 mg, 0.21 mmol) in DMF (4 mL) , and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (10 mL) and saturated NaCl solution (10 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (25 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 533.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (m, 4H) , 7.53 (m, 6H) , 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.73 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.95 (t, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.07 –3.00 (m, 1H) , 2.82 –2.72 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 111: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000210
Step 1: synthesis of 3-chloro-N- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) propanamide
2-Amino-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethanol (2.0 g, 9.70 mmol) , 3-chloropropionic acid (872 mg, 8.04 mmol) , HATU (4.52 g, 11.9 mmol) and DIPEA (2.70 mL, 16.1 mmol) were dissolved in DCM (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room  temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (100 mL) , and then sequentially washed with saturated Na2CO3 solution (40 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a white solid (1.02 g, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 296.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-5-one
3-Chloro-N- (2-hydroxy-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) propanamide (1.02 g, 3.45 mmol) and K 2CO 3 (2.50 g, 18.1 mmol) was dissolved in DMF (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 38 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and to the residue were added EtOAc (80 mL) and H 2O (10 mL) , and then the resulting mixture was partitioned. The organic layer was washed with saturated NaCl solution (10 mL×5) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 4/1) to give a white solid (890 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 260.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of methyl 4- (5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzoate
2- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-5-one (503 mg, 0.87 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (543 mg, 2.53 mmol) , Pd- 2 (dba)  3 (90 mg, 0.10 mmol) , XantPhos (86 mg, 0.15 mmol) and Cs 2CO 3 (946 mg, 2.90 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. To the residue was added water (30 mL) to dissolve the solid , and then the aqueous layer was extracted with DCM (40 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 2/1/1) to give a yellow solid (180 mg, 52%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 394.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- (5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzoic acid
LiOH·H2O (50 mg, 1.19 mmol) was added into a solution of methyl 4- (5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzoate (180 mg, 0.46 mmol) in  THF/H 2O (3 mL/1 mL) , then the mixture was stirred at 50 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (60 mL) , and washed with HCl solution (10 mL, 1 mol/L) and saturated aqueous NaCl (10 mL) successively. The organic layers was combined and dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (171 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 380.2 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzamide
4- (5-Oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzoic acid (85 mg, 0.22 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenzyl) ethanol (62 mg, 0.27 mmol) , EDCI (89 mg, 0.46 mmol) and HOBt (64 mg, 0.47 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) , then TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/EtOAc/EtOH (v/v/v) = 5/5/1) to give a yellow solid (25 mg, 19%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 591.2 [M+1]  +;
1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO &CDCl 3) δ (ppm) : (ppm) : 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.60 –7.54 (m, 4H) , 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.81 –4.77 (m, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.53 –3.47 (m, 2H) , 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 112: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- (5-oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000211
4- (5-Oxo-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) benzoic acid (85 mg, 0.22  mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (55 mg, 0.28 mmol) , EDCI (89 mg, 0.46 mmol) and HOBt (64 mg, 0.47 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) , then TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and saturated NaCl solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (14 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +.
Example 113: N- (4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) phenyl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000212
Step 1: synthesis of ( (2S) -1- (4-nitrophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol
Cs 2CO 3 (1.0 g, 3.10 mmol) was added in to a solution of ( (2S) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol (400 mg, 1.54 mmol) and 1-fluoro-4-nitrobenzene (0.17 mL, 1.60 mmol) in DMF (6 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 46 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (60 mL) , and sequentially washed with water (10 mL) and saturated aqueous NaCl (10 mL×5) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (294 mg, 50%) . MS (ESI, pos. ion) m/z = 381.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -2- (ethoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine
EtI (1.0 mL, 13.00 mmol) was added in to a suspension of ( (2S) -1- (4-nitrophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol (120 mg, 0.32  mmol) and NaOH (22 mg, 0.55 mmol) in DMF (4 mL) , the mixture was heated to 60 ℃ and stirred for 7 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (80 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (10 mL×6) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a dark yellow solid (107 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 409.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) aniline
Pd/C (50 mg, 10%) was added into a solution of (2S) -2- (ethoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine (107 mg, 0.262 mmol) in MeOH (6 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give yellow oil (100 mg, 100%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 379.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- (4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) phenyl) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetamide
4- ( (2S) -2- (Ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) aniline (100 mg, 0.26 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (100 mg, 0.44 mmol) , EDCI (100 mg, 0.52 mmol) and HOBt (73 mg, 0.54 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) , then TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and the mixture was sequentially washed with HCl solution (20 mL, 0.5 mol/L) , saturated aqueous Na 2CO 3 (20 mL) and saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a yellow solid (32 mg, 21%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 589.3 [M+1]  +.
Example 114: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000213
Step 1: synthesis of methyl 4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
3- (4- (Trifluoromethyl) phenyl) piperidine (30 mg, 0.13 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (110 mg, 0.51 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (20 mg, 0.02 mmol) , XantPhos (13 mg, 0.02 mmol) and NaOt-Bu (100 mg, 1.01 mmol) were added into toluene (40 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 8 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (28 mg, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 364.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of methyl 4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
A solution of NaOH in H 2O (13.0 mL, 13.00 mmol, 1 mol/L) was added into a solution of methyl 4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (515 mg, 1.42 mmol) in H 2O (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 13 h. To the reaction mixture was added dropwise slowly HCl solution (1mol/L) to adjust pH to about 5. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution (30 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 5/1) to give a light yellow solid (460 mg, 93%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 350.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (150 mg, 0.43 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (110 mg, 0.48 mmol) , EDCI (150 mg, 0.77 mmol) and HOBt (90 mg, 0.65 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (80 mL) , and then sequentially washed with saturated NaHCO 3 solution (30 mL) , H 2O (30 mL) and saturated NaCl solution (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (120 mg, 50%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.92  (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.27 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H) , 4.00 (ddd, J = 15.6, 11.0, 4.0 Hz, 2H) , 3.95 –3.88 (m, 2H) , 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.95 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 3H) , 2.13 –2.05 (m, 1H) , 1.97 –1.89 (m, 1H) , 1.74 (dd, J = 15.1, 11.7 Hz, 2H) , 1.27 (d, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 115: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000214
Step 1: synthesis of (2S) -methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylate
(2S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-1, 2 -dicarboxylate (4.05 g, 10.50 mmol) was dissolved in DCM/TFA (20 mL/6 mL) under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 6 h. To the reaction mixture was added NaHCO 3 (80 mL) to adjust pH to about 8. Then the mixture was extracted with DCM (80 mL×2) , and the combined organic layers were concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give colorless oil (1.7 g, 56%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 288.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -methyl 1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylate
(2S) -Methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylate (1.69 g, 5.88 mmol) , 4-bromobenzonitrile (1.48 g, 8.13 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (549 mg, 0.60 mmol) , RuPhos (1.08 g, 2.31 mmol) and Cs 2CO 3 (5.79 g, 17.80 mmol) were dissolved in toluene (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give yellow oil (1.8 g, 79 %) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 389.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
LiBH 4 (22 mg, 1.01 mmol) was dissoved in THF (3 mL) under ice-bath condition, then the solution was added slowly into a solution of (2S) -methyl 1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylate (107 mg, 0.28 mmol) in THF (6 mL) . After addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) to quench the reaction. Then the mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residual aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 2/1) to give colorless oil (47 mg, 47%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 361.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) benzonitrile
DAST (0.05 mL, 0.40 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (47 mg, 0.13 mmol) in DCM (3 mL) under ice-bath condition, then the mixture was stirred at room temperature for 12 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (15 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless oil (36 mg, 76%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 363.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.21 g, 22.40 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (75 mg, 0.21 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was stirred at 100 ℃ for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (72 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.2 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5-  (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (32 mg, 0.08 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (35 mg, 0.18 mmol) , EDCI (35 mg, 0.18 mmol) , HOBt (28 mg, 0.21 mmol) and TEA (0.03 mL, 0.20 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) to give a yellow solid (24 mg, 51%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 563.2 [M+1]  +;
1H NMR (600 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.85 (t, J = 10.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.78 (t, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.66 –7.59 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.82 –4.66 (m, 1H) , 4.64 –4.57 (m, 1H) , 4.54 (t, J = 12.9 Hz, 2H) , 4.41 –4.28 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J = 25.2, 9.7 Hz, 1H) , 3.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.17 –3.08 (m, 1H) , 2.16 –2.09 (m, 1H) , 1.99 –1.88 (m, 1H) , 1.82 –1.66 (m, 1H) , 1.63 –1.50 (m, 1H) , 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 116: 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000215
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (2.31 g, 42.80 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (161 mg, 0.45 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was stirred at 100 ℃ for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 2 , then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 to give yellow oil (142 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 380.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (142 mg, 0.37 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (168 mg, 0.84 mmol) , EDCI (154 mg, 0.80 mmol) , HOBt (101 mg, 0.75 mmol) and TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with NaCl solution (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a yellow solid (151 mg, 72%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
2-Iodocarbonylbenzoic acid (98 mg, 0.35 mmol) was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1 -yl) benzamide (82 mg, 0.15 mmol) in DMSO (3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (15 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give yellow oil (53 mg, 65%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 559.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
DAST (0.05 mL, 0.40 mmol) was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benza mide (53 mg, 0.10 mmol) in DCM (3 mL) under ice-bath condition. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 13 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL) , and the mixture was extracted with DCM (25 mL×2) . Then the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a white solid (21 mg, 38%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 581.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.89 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.59 (td, J = 55.4, 5.2 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.48 (s, 1H) , 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.95 (s, 1H) , 2.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 2.00 –1.89 (m, 2H) , 1.87 (s, 1H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 117: 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000216
Step 1: synthesis of (S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
Iodoethane (0.06 mL, 0.80 mmol) was added dropwise into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (152 mg, 0.42 mmol) and NaOH (64 mg, 1.60 mmol) in DMF (1 mL) under nitrogen protection. After addition, the mixture was stirred at an oil-bath temperature of 70 ℃ for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a white solid (71 mg, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 389.5 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.21 g, 22.48 mmol) was added into a solution of (S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (71 mg, 0.18  mmol) in EtOH (5 mL) . The mixture was heated to 110 ℃ and stirred for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 3. The mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (70 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 408.0 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Ethoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (70 mg, 0.17 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (53 mg, 0.27 mmol) , EDCI (56 mg, 0.29 mmol) , HOBt (41 mg, 0.30 mmol) and TEA (0.05 mL, 0.40 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (42 mg, 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 589.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.28 (s, 1H) , 3.72 (dd, J = 21.7, 12.7 Hz, 2H) , 3.47 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H) , 3.44 (s, 1H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 1.99 (dd, J = 24.8, 13.6 Hz, 2H) , 1.82 (d, J = 15.8 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .
Example 118: 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000217
2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid (0.05 mL, 0.50 mmol) was added into a solution of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide (72 mg, 0.13 mmol) and CuI (29 mg, 0.15 mmol) in MeCN (4 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at 50 ℃ for 24 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added saturated NaHCO 3 solution (15 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was concentrated in vacuo. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a white solid (18 mg, 23%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 611.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.69 (t, J = 76.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 4.23 –4.14 (m, 1H) , 4.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 3.13 (t, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.92 (s, 1H) , 2.03 –1.92 (m, 2H) , 1.83 (d, J = 17.3 Hz, 2H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Example 119: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2019095203-appb-000218
A solution of KMnO 4 (200 mg, 1.27 mmol) in H 2O (5 mL) was added into a solution of  N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2-formyl-5- (4- (trifuoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide (66 mg, 0.12 mmol) and NaOH (403 mg, 10.08 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and to the residue was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 3. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (15 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 575.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.58 –7.52 (m, 4H) , 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 3.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.98 (s, 1H) , 2.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 1.98 (s, 2H) , 1.90 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 1.65 –1.57 (m, 1H) , 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 120: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N, N-dimethyl -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000219
Step 1: synthesis of (2S) -1- (4- (cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine -2-carboxylic acid
LiOH·H 2O (140 mg, 3.34 mmol) was added into a solution of methyl (2S) -methyl 1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylic acid (571 mg, 1.47 mmol) in THF/MeOH/H 2O (5 mL/2.5 mL/2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 15 h. To the reaction mixture was added HCl solution (15 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent. The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give yellow oil (455  mg, 83%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 375.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxamide
(2S) -1- (4- (cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylic acid (455 mg, 1.22 mmol) , dimethylamine (309 mg, 3.79 mmol) , EDCI (468 mg, 2.44 mmol) and HOBt (343 mg, 2.54 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.85 mL, 6.10 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added slowly saturated aqueous NaCl (30 mL) . Then the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a yellow solid (328 mg, 67%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 402.5 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (dimethylaminoformyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.11 g, 20.50 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-formamide (91 mg, 0.23 mmol) in EtOH (5 mL) . The reaction mixture was refuxed for 15 h at an oil-bath temperature of 90 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give yellow oil (80 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 421.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (dimethylaminoformyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) benzoic acid (80 mg, 0.19 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (97 mg, 0.49 mmol) , EDCI (105 mg, 0.55 mmol) , HOBt (71 mg, 0.53 mmol) and TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (80 mL×2) . The  combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a yellow solid (61 mg, 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 602.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.86 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.74 (dd, J = 18.4, 8.0 Hz, 4H) , 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 4H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.18 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.83 –3.72 (m, 1H) , 3.59 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.96 (s, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.03 (d, J = 36.0 Hz, 2H) , 1.81 (s, 2H) , 1.08 (s, 3H) .
Example 121: (2S) -N-ethyl-1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000220
Step 1: synthesis of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N-ethyl-N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
(2S) -1- (4-Cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylate (316 mg, 0.84 mmol) , (methylethylamine (0.15 mL, 1.70 mmol) , EDCI (412 mg, 2.15 mmol) and HOBt (239 mg, 1.77 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.60 mL, 4.30 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 13 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give yellow oil (185 mg, 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 416.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (ethyl (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (2.41 g, 44.60 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N-ethyl-N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-formamide (185 mg, 0.45 mmol) in EtOH (5 mL) . The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h.  The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10: 1) to give yellow oil (182 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.3 [M+H]  +;
Step 3: sunthesis of (2S) -N-ethyl-1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (Ethyl (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (80 mg, 0.18 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (76 mg, 0.38 mmol) , EDCI (124 mg, 0.65 mmol) , HOBt (81 mg, 0.60 mmol) and TEA (0.14 mL, 1.00 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (52 mg, 46%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 616.1 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.86 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 4H) , 6.96 (dd, J = 20.5, 8.6 Hz, 2H) , 5.23 –5.09 (m, 1H) , 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.84 –3.71 (m, 1H) , 3.58 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.33 –3.21 (m, 4H) , 3.10 (s, 2H) , 2.97 (s, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.05 (dd, J = 30.2, 15.2 Hz, 2H) , 1.84 (d, J = 15.4 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .
Example 122: (2S) -N-ethyl-1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000221
4- ( (2S) -2- (Ethyl (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (102 mg, 0.23 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (83 mg, 0.36 mmol) , EDCI (143 mg, 0.75 mmol) , HOBT (102 mg, 0.75 mmol) and TEA (0.18 mL, 1.29 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a white solid (63 mg, 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 646.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 6.95 (dd, J = 19.8, 8.6 Hz, 2H) , 5.23 –5.09 (m, 2H) , 5.01 (s, 1H) , 3.83 –3.67 (m, 3H) , 3.58 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.33 –3.20 (m, 4H) , 3.10 (s, 2H) , 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.11 –1.96 (m, 2H) , 1.84 (dd, J = 24.8, 7.4 Hz, 2H) , 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H) .
Example 123: (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000222
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (260 mg, 0.69 mmol) , methanol (0.15 mL, 3.70 mmol) , EDCI (398 mg, 2.08 mmol) , HOBt (278 mg, 2.06 mmol) and TEA (0.50 mL, 3.59 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and  concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 2/1) to give yellow oil (198 mg, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 394.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -1- (4- (methoxyformyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid
2-Iodocarbonylbenzoic acid (443 mg, 1.58 mmol) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (119 mg, 0.30 mmol) in DMSO (2 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (40 mL) . The mixture was extracted with DCM (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SOx, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give yellow oil (108 mg, 88%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 407.9 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (methoxycarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
(2S) -1- (4- (Methoxyformyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid (210 mg, 0.52 mmol) , O-methylhydroxyamine hydrochloride (149 mg, 1.78 mmol) , EDCI (316 mg, 1.65 mmol) , HOBt (231 mg, 1.71 mmol) and TEA (0.75 mL, 5.40 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 1/2) to give yellow oil (221 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 437.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- (methoxycarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
LiOH·H 2O (78 mg, 1.86 mmol) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (methoxycarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (221 mg, 0.51 mmol) in THF/MeOH/H 2O (5 mL/2.5 mL/2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added HCl solution (6 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the  aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10: 1) to give a white solid (63 mg, 30%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 423.0 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (Methoxycarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (63 mg, 0.15 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (42 mg, 0.18 mmol) , EDCI (135 mg, 0.70 mmol) , HOBt (110 mg, 0.81 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) . The combined organi layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a white solid (39 mg, 41%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 634.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 11.32 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 4H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.12 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H) , 4.56 (s, 1H) , 3.85 –3.78 (m, 1H) , 3.78 –3.65 (m, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.51 (s, 1H) , 3.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.99 –2.93 (m, 1H) , 2.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.02 –1.96 (m, 1H) , 1.86 (d, J = 13.8 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 124: 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000223
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2-formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) benzonitrile
2-Iodocarbonylbenzoic acid (472 mg, 1.69 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (301 mg, 0.84 mmol) in DMSO (3 mL) , then the mixture was stirred at room temperature for 19 h. To the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (20 mL) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give yellow oil (129 mg, 43%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 359.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
4- ( (2S) -2-Formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (129 mg, 0.36 mmol) and dimethylamine (66 mg, 0.81 mmol) was dissolved in a mixed solvent of EtOH/THF (3 mL/3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (252 mg, 4.01 mmol) was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 18 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous Na 2CO 3 (30 mL) to quench the reaction, and the mixuture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. Then the residual aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (87 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 388.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.23 g, 22.80 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (87 mg, 0.22 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 3. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (86 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 407.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (dimethylamino) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( (Dimethylamino) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (86 mg, 0.21 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (141 mg, 0.71 mmol) , EDCI (82 mg, 0.43 mmol) , HOBt (73 mg, 0.54 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (8 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 15 /1) to give a yellow solid (46 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 588.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.99 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H) , 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.61 (s, 1H) , 4.55 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 3.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 2.85 (s, 1H) , 2.70 (s, 6H) , 2.02 –1.90 (m, 2H) , 1.88 –1.75 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Example 125: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000224
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
4- ( (2S) -2-Formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (153 mg, 0.43 mmol) and tetrahydropyrrole (0.07 mL, 0.90 mmol) were dissolved in a mixed solvent of EtOH/THF (3 mL/3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (283 mg, 4.50 mmol) was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 15 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous Na 2CO 3 (20 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, Then the a  resulting mixture was extracted with EtOAc (80 mL) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (136 mg, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.3 [M+H] +
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.75 g, 32.40 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (136 mg, 0.33 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 15 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (40 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give yellow oil (132 mg, 93%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 433.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (132 mg, 0.31 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (132 mg, 0.66 mmol) , EDCI (118 mg, 0.62 mmol) , HOBt (91 mg, 0.67 mmol) and TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (18 mg, 10%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 614.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.38 (s, 1H) , 3.68 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 3.26 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.13 (s, 1H) , 2.89 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.78 –2.69 (m, 1H) , 2.68 (s, 1H) , 2.02 (s, 1H) , 1.92 (t, J = 12.9 Hz, 1H) , 1.78 (s, 2H) , 1.74 (s, 4H) , 1.24 (s, 2H) , 1.09 (t, J =  7.3 Hz, 3H) .
Example 126: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000225
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) benzonitrile
4- ( (2S) -2-Formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (139 mg, 0.39 mmol) and piperidine (0.08 mg, 0.90 mmol) was dissolved in a mixed solvent of EtOH/THF (3 mL/3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (289 mg, 4.60 mmol) was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 20 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous Na2CO 3 (30 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (152 mg, 92%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 428.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.95 g, 36.10 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (152 mg, 0.36 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was stirred for 12 h at 100 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 3. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (152 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 447.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (piperidin-1-ylmethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (152 mg, 0.34 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (220 mg, 1.10 mmol) , EDCI (185 mg, 0.97 mmol) , HOBt (148 mg, 1.10 mmol) and TEA (0.2 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a yellow solid (45 mg, 21%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 628.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.85 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.32 (s, 1H) , 3.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 3.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.04 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.89 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.77 (s, 1H) , 2.35 (s, 2H) , 2.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 1.95 –1.84 (m, 1H) , 1.77 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.47 (s, 4H) , 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.23 (s, 2H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 127: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S, 5R) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide/
N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S, 5S) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
127-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000226
127-2:. 
Figure PCTCN2019095203-appb-000227
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
4- ( (2S) -2-Formyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (149 mg, 0.42 mmol) and morpholine (0.08 mL, 0.90 mmol) was dissolved in a mixed solvent of EtOH/THF (3 mL/3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then NaBH 3CN (271 mg, 4.31 mmol) was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was addedsaturated Na 2CO 3 solution (20 mL) to quench the reaction, and the mixture was concentrated to remove organic solvent. Then the resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a white solid (168 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 430.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (2.20 g, 41.00 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (168 mg, 0.39 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was stirred for 12 h at 100 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (30 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (168 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 449.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S, 5R) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide/N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S, 5S) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid  (168 mg, 0.37 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (224 mg, 1.12 mmol) , EDCI (288 mg, 1.50 mmol) , HOBt (224 mg, 1.66 mmol) and TEA (0.32 mL, 2.3 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 17 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and further purified by preparative chromatography (developing solvent: DCM/NeOH (V/V) = 10/1) to give a yellow solid 127-1 (31 mg, 13%) and a yellow solid 127-2 (39 mg, 16%) .
127-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 630.1 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.86 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.15 (s, 1H) , 3.82 –3.74 (m, 1H) , 3.49 (s, 4H) , 3.41 (s, 1H) , 3.25 (d, J = 7.3 Hz, 4H) , 2.70 –2.58 (m, 1H) , 2.46 (s, 1H) , 2.30 (s, 2H) , 2.16 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 1.76 (s, 3H) , 1.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H) .
127-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 630.1 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.83 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.33 (s, 1H) , 3.63 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 3.51 (s, 4H) , 3.28 –3.25 (m, 2H) , 3.25 –3.21 (m, 2H) , 3.03 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.81 –2.72 (m, 1H) , 2.33 (s, 2H) , 2.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 1.95 –1.86 (m, 1H) , 1.75 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 1.08 (s, 3H) .
Example 128: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 5S) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide/
N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 5R) -2- (morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
128-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000228
128-2; 
Figure PCTCN2019095203-appb-000229
4- ( (2S) -2- (Morpholinomethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (115 mg, 0.26 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (92 mg, 0.40 mmol) , EDCI (224 mg, 1.17 mmol) , HOBt (142 mg, 1.05 mmol) and TEA (0.3 mL, 2 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and further purified by silica-gel plate preparative chromatography (developing solvent: DCM/NeOH (V/V) = 10/1) to give yellow solids 128-1 (43 mg, 25%) and 128-2 (24 mg, 14%) .
128-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 660.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 9.3 Hz, 4H) , 7.64 (dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 4H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.14 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.73 (dt, J = 11.3, 8.5 Hz, 3H) , 3.51 (s, 4H) , 3.31 –3.18 (m, 4H) , 2.70 –2.60 (m, 1H) , 2.50 –2.39 (m, 2H) , 2.30 (s, 2H) , 2.17 (s, 2H) , 1.77 (t, J = 14.7 Hz, 3H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
128-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 660.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 4H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ,  5.12 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H) , 5.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.34 (s, 1H) , 3.78 –3.68 (m, 2H) , 3.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.52 (s, 4H) , 3.32 –3.21 (m, 3H) , 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.78 (t, J = 10.6 Hz, 1H) , 2.52 (s, 1H) , 2.33 (s, 2H) , 2.26 –2.18 (m, 1H) , 2.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.91 (t, J = 12.9 Hz, 1H) , 1.77 (t, J = 13.4 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 129: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000230
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
NaH (60 mg, 2.50 mmol, 60%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (208 mg, 0.58 mmol) in DMF (1 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was slowly added (S) -tetrahydrofuran-3-yl methylsulfonate (270 mg, 1.62 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4: 1) to give yellow oil (104 mg, 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 431.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.38 g, 25.50 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- ( ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) b enzonitrile (104 mg, 0.24 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 10 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with  EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (102 mg, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 450.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( ( ( (R) -tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( ( ( (R) -Tetrahydrofuran-3-yl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidi n -1-yl) benzoic acid (102 mg, 0.23 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (70 mg, 0.31 mmol) , EDCI (174 mg, 0.91 mmol) , HOBt (105 mg, 0.78 mmol) and TEA (0.16 mL, 1.20 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a yellow solid (89 mg, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 661.2 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.68 –7.60 (m, 4H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.13 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 4.11 (s, 1H) , 3.80 –3.70 (m, 3H) , 3.70 –3.62 (m, 4H) , 3.59 (dd, J = 13.0, 6.3 Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.09 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H) , 1.98 (dd, J = 19.5, 12.2 Hz, 2H) , 1.93 –1.84 (m, 2H) , 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 130: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000231
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
NaH (80 mg, 3.33 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (201 mg, 0.56 mmol) in DMF (1.5 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was slowly added 1-bromo-2-fluoroethane (0.24 mL, 3.20 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with DCM (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give yellow oil (83 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 406.9 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.16 g, 21.50 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (83 mg, 0.20 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ stirred for 22 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOA (v/v) = 1/1) to give yellow oil (73 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 426.0 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( (2-Fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (35 mg, 0.08 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (34 mg, 0.17 mmol) , EDCI (49 mg, 0.26 mmol) , HOBt (45 mg, 0.33 mmol) and TEA (0.06 mL, 0.43 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a yellow solid (5 mg, 10%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 607.3 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.54 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 3H) , 4.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.83 –3.78 (m, 1H) , 3.71 –3.65 (m, 2H) , 3.63 –3.60 (m, 1H) , 3.54 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 2H) , 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 1.98 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 2H) , 1.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 131: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000232
4- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (40 mg, 0.09 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (34 mg, 0.15 mmol) , EDCI (64 mg, 0.33 mmol) , HOBt (42 mg, 0.31 mmol) and TEA (0.07 mL, 0.50 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a yellow solid (6 mg, 10%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 637.8 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.12 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H) , 4.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.31 (s, 1H) , 3.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 3.77 –3.66 (m, 4H) , 3.64 –3.60 (m, 1H) , 3.54 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.08 (s, 1H) , 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.04 –1.95 (m, 2H) , 1.84 –1.75 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 132: 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000233
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
NaH (31 mg, 1.29 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (131 mg, 0.36 mmol) in DMF (1 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was added bromomethylcyclopropane (0.08 mL, 0.80 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) , and the mixture was extracted with DCM (40 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 8/1) to give yellow oil (139 mg, 92%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 415.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.84 g, 34.10 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitril e (139 mg, 0.34 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 14 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1: 1) to give yellow oil (140 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 434.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (73 mg, 0.17 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (69 mg, 0.35 mmol) , EDCI (111 mg, 0.58 mmol) , HOBt (80 mg, 0.59 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) to give a yellow solid (77 mg, 74%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 615.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.27 (s, 1H) , 3.75 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H) , 3.28 –3.22 (m, 4H) , 3.09 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.92 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 2.06 –1.91 (m, 2H) , 1.81 (t, J = 13.1 Hz, 2H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.01 –0.93 (m, 1H) , 0.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 0.42 (dd, J = 4.6, 3.3 Hz, 1H) , 0.14 (q, J = 4.9 Hz, 2H) .
Example 133: 4- ( (2S) -2- ( (cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000234
4- ( (2S) -2- ( (Cyclopropylmethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (79 mg, 0.18 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (74 mg, 0.32 mmol) , EDCI (112 mg, 0.58 mmol) , HOBT (82 mg, 0.61 mmol) and TEA (0.13 mL, 0.94 mmol)  were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a yellow solid (72 mg, 61%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 645.4 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (dd, J = 7.9, 4.4 Hz, 4H) , 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.13 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 5.01 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 3.78 –3.65 (m, 4H) , 3.49 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H) , 3.28 –3.23 (m, 4H) , 3.09 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.92 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.06 –1.91 (m, 2H) , 1.86 –1.74 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.01 –0.94 (m, 1H) , 0.47 –0.41 (m, 2H) , 0.14 (q, J = 4.8 Hz, 2H) .
Example 134: 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000235
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
NaH (40 mg, 1.67 mmol, 60%) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (154 mg, 0.43 mmol) in DMF (1 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was added 1-bromobutane (0.09 mL, 0.80 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 13 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 6: 1) to give yellow oil (157 mg,  88%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 417.4 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (2.04 g, 37.80 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (157 mg, 0.38 mmol) in EtOH (6 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 18 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (30 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (158 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 436.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (butoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Butoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (158 mg, 0.36 mmol) , (R) -2-amino- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (117 mg, 0.51 mmol) , EDCI (228 mg, 1.19 mmol) , HOBt (176 mg, 1.30 mmol) and TEA (0.27 mL, 1.9 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (50 mL×2) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a yellow solid (176 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 647.2 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (t, J = 8.8 Hz, 4H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.14 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.29 (s, 1H) , 3.77 –3.64 (m, 4H) , 3.50 –3.41 (m, 2H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 3.08 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.04 –1.90 (m, 2H) , 1.86 –1.75 (m, 2H) , 1.48 –1.40 (m, 2H) , 1.32 –1.21 (m, 3H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 135: 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000236
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (7.42 g, 137 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (508 mg, 1.41 mmol) in EtOH (15 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 20 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a yellow solid (520 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 380.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (151 mg, 0.40 mmol) and CuI (87 mg, 0.46 mmol) were dissolved in MeCN (4 mL) under nitrogen protection, the mixture was heated to 50 ℃ and sitrred, then 2, 2-difluoro-2- (filuorosulfonyl) acetic acid (0.15 mL, 1.50 mmol) was added dropwise slowly into the mixture, and the resulting mixture was stirred for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added NaHCO 3 solution (15 mL) , and then the mixture was concentrated in vacuo to remove acetonitrile. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (39 mg, 23%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 430.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzo ic acid (39 mg, 0.09 mmol) , (R) -2-amino- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (34 mg, 0.15 mmol) , EDCI (56 mg, 0.29 mmol) , HOBt (42 mg, 0.31 mmol) and TEA (0.08 mL, 0.57 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) to give a white solid (27 mg, 46%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 641.0 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 4H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.69 –7.60 (m, 4H) , 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.69 (t, J = 76.1 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.02 (s, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 4.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.05 –3.95 (m, 1H) , 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 3H) , 3.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.13 (s, 1H) , 2.93 (s, 1H) , 2.02 –1.92 (m, 2H) , 1.91 –1.79 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 136: 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000237
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate
4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (260 mg, 0.69 mmol) , MeOH (0.15 mL, 3.70 mmol) , HOBT (278 mg, 2.06 mmol) , EDCI (398 mg, 2.08 mmol) and TEA (0.50 mL, 3.58 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) . The organic layer was dried over  anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give yellow oil (198 mg, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 394.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
NaH (223 mg, 5.67 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) benzoate (318 mg, 0.81 mmol) and 3-bromo-3, 3-difluoro-prop-1-ene (1.16 mL, 11.30 mmol) in DMF (2 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. After stirring at this temperature for 10 min, the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 h. Then to the reaction mixture was added saturated NH 4Cl solution (50 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 6/1) to give yellow oil (139 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 470.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
Pd/C (261 mg, 10%) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (220 mg, 0.47 mmol) in MeOH /THF (5 mL/5 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (197 mg, 89%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 472.3 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
LiOH·H2O (64 mg, 1.53 mmol) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (197 mg, 0.42 mmol) in THF/MeOH/H 2O (4 mL/2 mL/1.5 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added HCl solution (8 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4, and the resulting mixture was concentrated in vacuo. The residue was  extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2: 1) to give colorless oil (78 mg, 41%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 458.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- ( (2S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (60 mg, 0.13 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (50 mg, 0.22 mmol) , HOBt (77 mg, 0.57 mmol) , EDCI (115 mg, 0.60 mmol) and TEA (0.2 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (12 mg, 14%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 669.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 14.6, 8.4 Hz, 4H) , 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.68 –7.62 (m, 4H) , 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.13 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H) , 5.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H) , 4.17 –4.11 (m, 1H) , 4.01 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H) , 3.77 –3.66 (m, 3H) , 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H) , 2.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 1.91 (dd, J = 18.5, 11.0 Hz, 4H) , 1.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 137: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000238
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
DAST (0.6 mL, 5.00 mmol) was added into a solution of  4- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (83 mg, 0.23 mmol) in DCM (3 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (15 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless oil (75 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 363.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.21 g, 22.40 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (75 mg, 0.21 mmol) in EtOH (5 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (72 mg, 91%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 382.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S) -2- (fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Fluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (72 mg, 0.19 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (75 mg, 0.33 mmol) , HOBt (85 mg, 0.63 mmol) , EDCI (113 mg, 0.59 mmol) and TEA (0.15 mL, 1.10 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (40 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (49 mg, 44%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 593.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (s, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.87 (d, J =  8.8 Hz, 2H) , 5.15 –5.09 (m, 1H) , 4.42 –4.27 (m, 1H) , 4.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 3.80 –3.65 (m, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 3.15 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 3.04 (s, 1H) , 2.15 (dd, J = 24.7, 11.4 Hz, 2H) , 2.00 (dd, J = 16.6, 6.7 Hz, 1H) , 1.70 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 1.53 (dd, J = 26.7, 14.1 Hz, 1H) , 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 138: 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000239
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
DAST (0.22 mL, 1.70 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (147 mg, 0.41 mmol) in DCM (3 mL) under nitrogen protection in an ice-bath, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was addedsaturated NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give yellow oil (80 mg, 51%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 381.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.12 g, 20.70 mmol) was added into a solution of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (80 mg, 0.21 mmol) in EtOH (4 mL) , then the mixture was heated to 100 ℃ and stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (78 mg, 93%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 400.0 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2- (difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Difluoromethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (78 mg, 0.20 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (73 mg, 0.32 mmol) , HOBt (100 mg, 0.74 mmol) , EDCI (118 mg, 0.62 mmol) and TEA (0.15 mL, 1.10 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (39 mg, 33%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 611.0 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 4H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.58 (td, J = 55.6, 5.5 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 3.73 (d, J = 8.1 Hz, 3H) , 3.29 –3.20 (m, 4H) , 2.95 (s, 1H) , 2.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.00 –1.90 (m, 2H) , 1.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Example 139: (2S, 5S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000240
Step 1: synthesis of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid
LiOH·H 2O (93 mg, 2.22 mmol) was added into a solution of methyl (2S) -1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylate (308 mg, 0.79 mmol) in THF/MeOH/H 2O (3 mL/1.5 mL/1 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added HCl solution (30 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residue  was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and then the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give yellow oil (218 mg, 73%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 375.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxamide
(2S) -1- (4-Cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid (221 mg, 0.59 mmol) , NH 4Cl (77 mg, 1.44 mmol) and HATU (171 mg, 1.27 mmol) were dissolved in DMF (5 mL) , then to the mixture was added TEA (0.25 mL, 1.80 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 22 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give yellow oil (165 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 373.9 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 4- ( (2S) -2-carbamoyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (2.40 g, 44.00 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4-nitrophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxamide (165 mg, 0.44 mmol) in EtOH (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 13 h at an temperature of 100 ℃ . The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (168 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 393.2 [M+1]  +.
Step 4: (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2-Carbamoyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (78 mg, 0.20 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (75 mg, 0.38 mmol) , HOBt (84 mg, 0.62 mmol) , EDCI (115 mg, 0.60 mmol) and TEA (0.15 mL, 1.08 mmol) were dissolved in DCM (6  mL) . The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was initially purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (20 mg, 18%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 574.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 7.45 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.82 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H) , 3.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.27 –3.22 (m, 2H) , 2.95 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 2.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 1.99 –1.89 (m, 1H) , 1.85 –1.72 (m, 2H) , 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 140: (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000241
4- ( (2S) -2-Carbamoyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (90 mg, 0.23 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (81 mg, 0.35 mmol) , HOBt (113 mg, 0.84 mmol) , EDCI (154 mg, 0.80 mmol) and TEA (0.18 mL, 1.30 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (7 mg, 5%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 603.9 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.14 –5.09 (m, 1H) , 4.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 3.74 –3.68 (m, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 3.27 –3.22 (m, 2H) , 2.93 (d, J =  11.2 Hz, 1H) , 2.03 –1.92 (m, 2H) , 1.83 –1.72 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 141: (2S, 5S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000242
Step 1: synthesis of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
(2S) -1- (4-Cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid (218 mg, 0.58 mmol) , methylamine hydrochloride (87 mg, 1.29 mmol) , EDCI (230 mg, 1.20 mmol) and HOBt (158 mg, 1.17 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) , then TEA (0.42 mL, 3.01 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaCl solution (30 mL) . The mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1: 1) to give colorless oil (111 mg, 49%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 388.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (methylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.59 g, 29.40 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide (111 mg, 0.29 mmol) in EtOH (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 15 h at an temperature of 100 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (15 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (112 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 407.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (Methylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (50 mg, 0.12 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (53 mg, 0.27 mmol) , HOBt (55 mg, 0.41 mmol) , EDCI (80 mg, 0.42 mmol) and TEA (0.09 mL, 0.65 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (11 mg, 15%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 588.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 4H) , 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.81 (dd, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 3.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.94 (s, 1H) , 1.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 142: (2S, 5R) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide/ (2S, 5S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methyl-5- (4- (trifluorom ethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
142-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000243
142-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000244
4- ( (2S) -2- (methylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid  (61 mg, 0.15 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (59 mg, 0.26 mmol) , HOBt (89 mg, 0.66 mmol) , EDCI (114 mg, 0.59 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and then washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and preparative chromatography (developing solvent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) successively to give whit solids 142-1 (10 mg, 11%) and 142-2 (18 mg, 19.41%) .
142-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 618.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.12 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.76 –3.67 (m, 2H) , 3.51 (s, 1H) , 3.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 2.94 (t, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.62 (d, J = 4.3 Hz, 3H) , 2.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 1.94 –1.85 (m, 1H) , 1.83 –1.73 (m, 2H) .
142-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 618.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.65 (t, J = 8.6 Hz, 4H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.12 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 3.81 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 2H) , 3.51 (s, 1H) , 3.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.60 –2.52 (m, 3H) , 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.94 –1.87 (m, 1H) , 1.76 –1.68 (m, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 143: (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000245
Step 1: synthesis of (2S) -1- (4- (cyanophenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
(2S) -1- (4- (Cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxylic acid (455 mg, 1.22 mmol) , dimethylamine (309 mg, 3.79 mmol) , EDCI (468 mg, 2.44 mmol) and HOBt (343 mg, 2.54 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.85 mL, 6.10 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaCl (30 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a yellow solid (328 mg, 67%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 402.5 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (dimethylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.11 g, 20.50 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4- (cyanophenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide (91 mg, 0.23 mmol) in EtOH (5 mL) . The reaction mixture was heated to 90 ℃ and stirred for 15 h. To the reaction mixture was added HCl solution (15 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (80 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 421.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N, N-dimethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (Dimethylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (112 mg, 0.27 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (93 mg, 0.41 mmol) , HOBt (130 mg, 0.96 mmol) , EDCI (172 mg, 0.90 mmol) and TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) were  dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid (18 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 632.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.19 (s, 1H) , 5.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 19.4, 10.4 Hz, 3H) , 3.60 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.13 (s, 3H) , 2.99 (s, 1H) , 2.81 (s, 3H) , 2.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.05 –1.93 (m, 2H) , 1.81 (s, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 144: (2S, 5S) -N, N-diethyl-1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide/ (2S, 5R) -N, N-diethyl-1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carb oxamide
144-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000246
144-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000247
Step 1: synthesis of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N, N-diethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
(2S) -1- (4-Cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid (246 mg, 0.66 mmol) , diethylamine (0.14 mL, 1.40 mmol) , EDCI (315 mg, 1.64 mmol) and HOBt (186 mg, 1.38 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.48 mL, 3.50 mmol) were  added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (30 mL) , and the mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1: 1) to give yellow oil (199 mg, 71%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 430.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (diethylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (2.52 g, 46.6 mmol) was added into a solution of (2S) -1- (4-cyanophenyl) -N, N-diethyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide (199 mg, 0.46 mmol) in EtOH (5 mL) . The reaction mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 2. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (200 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 449.0 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -N, N-diethyl-1- (4- ( (4- (ethylsulfonyl) benzyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (Diethylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (95 mg, 0.21 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (88 mg, 0.44 mmol) , HOBt (123 mg, 0.91 mmol) , EDCI (129 mg, 0.67 mmol) and TEA (0.16 mL, 0.16 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and the mixture was washed with  saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and then further purified by preparative chromatography (developing solvent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid 144-1 (64 mg, 68%) and a white solid 144-2 (14 mg, 11%) .
144-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 630.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 4H) , 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.12 (s, 1H) ,  4.54 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 3.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.62 –3.50 (m, 2H) , 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 4H) , 3.16 –3.09 (m, 1H) , 2.94 (s, 1H) , 2.01 (s, 2H) , 1.93 –1.76 (m, 2H) , 1.15 (s, 3H) , 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.99 (s, 3H) .
144-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 630.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.60 –7.52 (m, 4H) , 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.97 (dd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H) , 3.51 (dd, J = 12.7, 8.6 Hz, 2H) , 3.29 –3.22 (m, 4H) , 3.17 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H) , 1.99 (dd, J = 16.2, 7.0 Hz, 2H) , 1.81 (d, J = 17.3 Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.95 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .
Example 145: synthesis of (2S, 5S) -N, N-diethyl-1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamid e/ (2S, 5R) -N, N-diethyl-1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
145-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000248
145-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000249
4- ( (2S) -2- (diethylcarbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (105 mg, 0.23 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (85 mg, 0.37 mmol) , HOBt (111 mg, 0.82 mmol) , EDCI (298 mg, 1.55 mmol) and TEA (0.18 mL, 1.30 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous  NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and then further purified by preparative chromatography (developing solvent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid 145-1 (64 mg, 61%) and a white solid 145-2 (14 mg, 9%) .
145-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 659.9 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 16.5, 8.1 Hz, 4H) , 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 5.03 (s, 1H) , 3.79 –3.67 (m, 3H) , 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.52 –3.47 (m, 1H) , 3.31 (d, J = 14.3 Hz, 2H) , 3.27 –3.22 (m, 2H) , 3.12 (dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 1H) , 2.95 (s, 1H) , 2.02 (s, 2H) , 1.95 –1.87 (m, 1H) , 1.81 (s, 1H) , 1.15 (s, 3H) , 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.00 (s, 3H) .
145-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 659.9 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.12 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 3.97 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 17.7, 9.0 Hz, 2H) , 3.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 3.52 (t, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.25 (dd, J = 14.7, 7.3 Hz, 4H) , 3.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.04 –1.93 (m, 2H) , 1.81 (d, J = 16.3 Hz, 2H) , 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 6.1 Hz, 3H) .
Example 146: (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy-N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000250
Step 1: synthesis of methyl 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
(2S) -1- (4- (Methoxyformyl) phenyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -2-caboxylic acid (178 mg, 0.44 mmol) , N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (105 mg, 1.08 mmol) , HOBt (198 mg, 1.47 mmol) , EDCI (261 mg, 1.36 mmol) and TEA (0.40 mL, 2.87 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give yellow oil (150 mg, 76%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 451.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
LiOH·H 2O (81 mg, 1.93 mmol) was added into a solution of methyl 4- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (150 mg, 0.33 mmol) in THF/MeOH/H 2O (5 mL/2.5 mL/2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added HCl solution (10 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10: 1) to give yellow oil (182 mg, 94%) .
(122 mg, 84%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 437.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -1- (4- ( ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) phenyl) -N-methoxy-N-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-2-carboxamide
4- ( (2S) -2- (Methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) ben zoic acid (122 mg, 0.28 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (87 mg, 0.38 mmol) , HOBt (136 mg, 1.00 mmol) , EDCI (258 mg, 1.35 mmol) and TEA (0.2 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a  white solid (50 mg, 28%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 648.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 –3.71 (m, 2H) , 3.71 –3.65 (m, 1H) , 3.60 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.52 –3.45 (m, 1H) , 3.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 3.04 –2.97 (m, 1H) , 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.87 –1.73 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 147: N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (morpholine-4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000251
Step 1: synthesis of 4- ( (2S) -2- (morpholine-4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile
(2S) -1- (4-cyanophenyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-carboxylic acid (204 mg, 0.54 mmol) , morpholine (0.12 mL, 1.40 mmol) , EDCI (231 mg, 1.20 mmol) and HOBt (158 mg, 1.17 mmol) were dissolved in DCM (8 mL) , then TEA (0.40 mL, 2.87 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 22 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaCl solution (30 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give colorless oil (138 mg, 57%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 444.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 4- ( (2S) -2- (morpholine-4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
MeONa (1.76 g, 32.6 mmol) was added into a solution of  4- ( (2S) -2- (morpholine-4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzonitrile (138 mg, 0.31 mmol) in EtOH (5 mL) . The reaction mixture was refluxed for 12 h at an oil-bath temperature of 100 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added HCl solution (20 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (140 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 463.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -4- ( (2S) -2- (morpholine-4-formyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
4- ( (2S) -2- (Morpholine-4-formyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (70 mg, 0.15 mmol) , (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methylamine (52 mg, 0.26 mmol) , HOBt (71 mg, 0.53 mmol) , EDCI (90 mg, 0.47 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 10/1) to give a white solid (8 mg, 8%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 643.9 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 4H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.80 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.63 –3.50 (m, 6H) , 3.47 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.00 –2.93 (m, 1H) , 2.05 –1.96 (m, 2H) , 1.81 (s, 2H) , 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 148: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 5S) -2- (morpholine -4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide /N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -4- ( (2S, 5R) -2- (morpholine-4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzamide
148-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000252
148-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000253
4- ( (2S) -2- ( (morpholine-4-carbonyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (70 mg, 0.15 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (54 mg, 0.24 mmol) , HOBt (73 mg, 0.54 mmol) , EDCI (102 mg, 0.53 mmol) and TEA (0.12 mL, 0.86 mmol) were dissolved in DCM (6 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 14 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) and then further purified by silica-gel preparative chromatography (developing solvent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give a white solid 148-1 (18 mg, 18%) and a white solid (4 mg, 4%) .
148-1:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 674.2 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H) , 5.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H) , 3.72 (td, J = 11.3, 5.1 Hz, 4H) , 3.56 (d, J = 10.4 Hz, 5H) , 3.52 –3.47 (m, 1H) , 3.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.98 (ddd, J = 15.7, 10.9, 4.6 Hz, 1H) , 2.01 (dd, J = 17.9, 10.5 Hz, 2H) , 1.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
148-2:
MS (ESI, pos. ion) m/z = 674.2 [M+1]  +.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 4H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.13 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 1H) , 5.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.80 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.92 (dd, J = 12.3, 4.5 Hz, 1H) , 3.78 –3.64 (m, 5H) , 3.51 (t, J = 7.4 Hz, 4H) , 3.48 –3.44 (m, 2H) , 3.27 (s, 1H) , 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.00 (dd, J = 16.3, 8.3 Hz, 2H) , 1.84 –1.76 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 149: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000254
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate
( (2S) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol (294 mg, 1.13 mmol) , methyl 6-fluoropyridine-3-carboxylate (198 mg, 1.28 mmol) and K 2CO 3 (489 mg, 3.54 mmol) were dissolved in DMSO (3 mL) . The mixture was stirred for 24 h at an oil-bath temperature of 50 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) , and the mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5: 1) to give colorless oil (166 mg, 37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 395.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate
NaH (80 mg, 3.33 mmol) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (166 mg, 0.42  mmol) in DMF (2 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was added 1-bromo-2-fluoroethane (0.17 mL, 2.30 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaCl (20 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 6/1) to give yellow oil (92 mg, 50%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 441.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinic acid
LiOH·H2O (80 mg, 1.91 mmol) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (96 mg, 0.22 mmol) in THF/MeOH/H 2O (3 mL/1.5 mL/1 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 15 h. To the reaction mixture was added HCl solution (5 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4, the resulting mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a white solid (84 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 427.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -6- ( (2S) -2- ( (2-fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinamide
6- ( (2S) -2- ( (2-Fluoroethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotini c acid (84 mg, 0.20 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (57 mg, 0.25 mmol) , HOBt (88 mg, 0.65 mmol) , EDCI (144 mg, 0.75 mmol) and TEA (0.2 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a white solid (60 mg, 48%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 638.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.67 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.64 (t, J = 8.3 Hz, 4H) , 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.22 –4.97 (m, 2H) , 4.87 (s, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.86 –3.79 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.68 (d, J = 10.8 Hz, 3H) , 3.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 11.1 Hz, 1H) , 2.00 (t, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.83 –1.71 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Example 150: 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000255
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate
TMSCF2Br (0.40 mL, 3.00 mmol) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (256 mg, 0.65 mmol) and KOAc (258 mg, 2.63 mmol) in DCM/H2O (0.5 mL/0.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (10 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3: 1) to give colorless oil (30 mg, 10%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 445.1 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinic acid
LiOH·H 2O (38 mg, 0.91 mmol) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (30 mg, 0.07 mmol) in THF/MeOH/H 2O (2 mL/1 mL/0.7 mL) , and the mixture was stirred at room  temperature for 20 h. To the reaction mixture was added HCl solution (5 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4, and the resulting mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent. The mixture was extracted with EtOAc (25 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) to give colorless oil (18 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 431.1 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
6- ( (2S) -2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicoti nic acid (18 mg, 0.04 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (21 mg, 0.09 mmol) , HOBt (52 mg, 0.38 mmol) , EDCI (66 mg, 0.34 mmol) and TEA (0.10 mL, 0.71 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a yellow solid (13 mg, 48%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 642.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.61 (dd, J = 34.4, 8.1 Hz, 4H) , 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.70 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 16.3 Hz, 2H) , 4.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 4.16 (p, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.71 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H) , 3.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.14 –3.08 (m, 1H) , 2.84 (t, J = 12.1 Hz, 1H) , 1.97 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 1.81 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 151: N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidi ne-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000256
Step 1: synthesis of (2S) -1- (tert-butoxyformyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid
LiOH·H 2O (236 mg, 4.07 mmol) was added into a solution of dimethyl (2S) -1-tert-butyl-2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine-1, 2-carboxylate (876 mg, 2.26 mmol) in THF/MeOH/H2O (6 mL/3 mL/2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added aqeuous NaHCO 3 solution (80 mL) , and the mixture was extracted with DCM (60 mL×2) , and the organic layers were combined, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give yellow oil (670 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 274.3 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
(2S) -1- (tert-Butoxyformyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxylic acid (254 mg, 0.68 mmol) , N-methoxymethylamine hydrochloride (107 mg, 1.10 mmol) , HATU (544 mg, 1.43 mmol) and TEA (0.6 mL, 4.00 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give yellow oil (279 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 439.3 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of (2S) -N-methoxy-N-methyl -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -2-carboxamide
( (2S) -tert-Butyl 2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  piperidin-1-carboxylate (628 mg, 1.51 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) , then TFA (0.90 mL) was added under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 15 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 mL) to adjust pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10: 1) to give yellow oil (313 mg, 66%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 317.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
(2S) -N-methoxy-N-methyl -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-carboxamide (135 mg, 0.43 mmol) , ethyl 2-chloropyrimidine -5-carboxylate (87 mg, 0.47 mmol) and K 2CO 3 (191 mg, 1.38 mmol) were dissolved in MeCN (3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, and to the residue was added saturated aqueous NaCl (30 mL) . The mixuture was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET /EtOAc (v/v) = 4/1) to give a colorless oil (102 mg, 51%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 467.1 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
LiOH·H 2O (45 mg, 1.07 mmol) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (102 mg, 0.22 mmol) in THF/MeOH/H 2O (3 mL/1.5 mL/1 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 15 h. To the reaction mixture was added HCl solution (8 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/3) to give a white solid (85 mg, 89%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 439.0 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- ( (2S) -2- (methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxamide
2- ( (2S) -2- (Methoxy (methyl) carbamoyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (85 mg, 0.19 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (57 mg, 0.25 mmol) , HOBt (94 mg, 0.70 mmol) , EDCI (127 mg, 0.66 mmol) and TEA (0.15 mL, 1.10 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a white solid (66 mg, 52%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 650.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.88 (d, J = 27.8 Hz, 2H) , 8.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H) , 5.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.75 (dd, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.75 –3.65 (m, 2H) , 3.52 (t, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.29 –3.23 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 2.96 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.22 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 2.07 –1.99 (m, 1H) , 1.87 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 1.82 –1.71 (m, 1H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 152: 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000257
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-5-caboxylate
Ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (156 mg, 0.38 mmol) and CuI (82 mg, 0.43 mmol) were dissolved in  MeCN (5 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to 50 ℃ and 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid (0.16 mL, 1.50 mmol) was added dropwise slowly into the mixture. The resulting mixture was stirred for 18 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo. The residue was extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give yellow oil (32 mg, 18%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 460.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-5-carboxylic acid
LiOH·H 2O (40 mg, 0.95 mmol) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin-5-ca boxylate (32 mg, 0.07 mmol) in THF/MeOH/H 2O (2 mL/1 mL/0.7 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added HCl solution (5 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the mixture was extracted with EtOAc (25 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give a white solid (20 mg, 67%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 432.0 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
2- ( (2S) -2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrim idin-5-carboxylic acid (28 mg, 0.07 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (26 mg, 0.11 mmol) , HOBt (52 mg, 0.38 mmol) , EDCI (53 mg, 0.28 mmol) and TEA (0.08 mL, 0.57 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (28 mg, 67%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 643.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (s, 2H) , 8.76 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 4H) , 6.70 (t, J = 76.0 Hz, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 5.14 (s, 1H) , 4.83 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 2.83 (s, 1H) , 1.98 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 1.80 (s, 2H) , 1.14 –1.07 (m, 3H) .
Example 153: 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000258
Step 1: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate
NaH (360 mg, 9.00 mmol, 60%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (600 mg, 1.52 mmol) in DMF (3 mL) under nitrogen protection and ice-bath condition. 10 min later, to the mixture was added 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (1.8 mL, 18 mmol) , and the resulting mixture was stirred at this temperature for 24 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NH 4Cl solution (50 mL) to quench the reaction, and the resulting mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 6/1) to give yellow oil (125 mg, 17%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 471.0 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of methyl 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate
Pd/C (191 mg, 10%) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (163 mg, 0.35 mmol) in THF/MeOH (5 mL/5 mL) in hydrogen atmosphere, then the mixture  was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (159 mg, 97%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 473.3 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinic acid
LiOH·H 2O (83 mg, 1.98 mmol) was added into a solution of methyl 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinate (159 mg, 0.34 mmol) in THF/MeOH/H 2O (2 mL/1 mL/0.8 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 20 h. To the reaction mixture was added HCl solution (10 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1: 4) to give colorless oil (92 mg, 60%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 459.1 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
6- ( (2S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) ni cotinic acid (51 mg, 0.11 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (38 mg, 0.17 mmol) , HOBt (75 mg, 0.56 mmol) , EDCI (86 mg, 0.45 mmol) and TEA (0.16 mL, 1.20 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (13 mg, 17%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 670.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.68 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H) , 5.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.00 –4.92 (m, 1H) , 4.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.19 –4.09 (m, 2H) , 3.71 (ddd, J = 14.4, 11.4, 5.1 Hz, 2H) , 3.26 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H) , 3.08 (t, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.85 (t, J = 11.9 Hz, 1H) , 1.95 (ddd, J = 15.4, 14.5,  8.0 Hz, 4H) , 1.81 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 154: 2- ( (2R, 5S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000259
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2R) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
K 2CO 3 (224 mg, 1.62 mmol) was added into a solution of ( (2R) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol (132 mg, 0.51 mmol) and ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate (113 mg, 0.61 mmol) in MeCN (2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 11 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) , and the mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless oil (156 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 410.2 [M+H] +
Step 2: synthesis of ethyl 2- ( (2R) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
NaH (475 mg, 11.87 mmol, 60%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2R) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylat e (880 mg, 2.15 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was added 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (3 mL, 29.49 mmol) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NH 4Cl solution (80 mL) , and the mixture was extracted with EtOAc (60 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a  crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 6/1) to give yellow oil (230 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.4 [M+H]  +.
Step 3: synthesis of ethyl 2- ( (2R) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
Pd/C (421 mg, 10%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2R) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin e-5-carboxylate (378 mg, 0.78 mmol) in MeOH/THF (5 mL/5 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (300 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.4 [M+H] +
Step 4: synthesis of 2- ( (2R, 5S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
LiOH·H 2O (57 mg, 1.36 mmol) was added into a solution of ethyl 2- ( (2R) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine -5-carboxylate (300 mg, 0.62 mmol) in THF/MeOH/H 2O (4 mL/2 mL/1.5 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 20 h. To the reaction mixture was added HCl solution (10 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) and chiral split to give colorless oil (20 mg, 7%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 460.4 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- ( (2R, 5S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
2- ( (2R, 5S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (20 mg, 0.044 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (16 mg, 0.070 mmol) , HOBt (33 mg, 0.24 mmol) , EDCI (40 mg, 0.21 mmol) and TEA (0.08 mL, 0.60 mmol) were dissolved in DCM (5  mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (5 mg, 17%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 671.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.88 (s, 2H) , 8.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.17 –5.08 (m, 2H) , 5.01 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 4.17 –4.11 (m, 1H) , 4.05 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H) , 3.71 (dd, J = 14.1, 6.4 Hz, 2H) , 3.31 –3.23 (m, 3H) , 1.96 (ddd, J = 37.0, 18.5, 7.4 Hz, 4H) , 1.64 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 155: 2- ( (2S, 5S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000260
Step 1: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
K 2CO 3 (224 mg, 1.62 mmol) was added into a solution of ( (2S) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-yl) methanol (132 mg, 0.51 mmol) and ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate (113 mg, 0.61 mmol) in MeCN (2 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 11 h. To the reaction mixture was added saturated NaCl solution (50 mL) , and the mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless oil (156 mg, 75%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 410.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
NaH (475 mg, 11.87 mmol, 60%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate (880 mg, 2.15 mmol) in DMF (10 mL) under nitrogen protection in an ice-bath. 10 min later, to the mixture was added 3-bromo-3, 3-difluoroprop-1-ene (3 mL) , and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NH 4Cl solution (80 mL) , and the mixture was extracted with EtOAc (60 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 6/1) to give yellow oil (230 mg, 22%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 486.4 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylate
Pd/C (421 mg, 10%) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- ( ( (1, 1-difluoroallyl) oxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidin e-5-carboxylate (378 mg, 0.78 mmol) in MeOH/THF (5 mL/5 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (300 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 488.4 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of 2- ( (2S, 5S-) -2- ( (1, 1-difluoropropoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
LiOH·H 2O (57 mg, 1.36 mmol) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine -5-carboxylate (300 mg, 0.62 mmol) in THF/MeOH/H 2O (4 mL/2 mL/1.5 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 20 h. To the reaction mixture was added HCl solution (10 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) and chiral  split to give colorless oil (56 mg, 20%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 460.4 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 2- ( (2S, 5S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
2- ( (2S, 5S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (56 mg, 0.12 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (44 mg, 0.19 mmol) , HOBt (85 mg, 0.63 mmol) , EDCI (96 mg, 0.50 mmol) and TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (48 mg, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 671.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (s, 2H) , 8.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.12 (dd, J = 13.1, 5.9 Hz, 2H) , 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 2H) , 4.18 –4.11 (m, 1H) , 4.09 –4.02 (m, 1H) , 3.76 –3.66 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.31 –3.24 (m, 3H) , 2.23 (s, 1H) , 1.98 –1.82 (m, 3H) , 1.69 (d, J = 27.5 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 156: 2- ( (2S, 5R) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000261
Step 2: synthesis of 2- ( (2S, 5R-) -2- ( (1, 1-difluoropropoxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid
LiOH·H 2O (57 mg, 1.36 mmol) was added into a solution of ethyl 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine -5-carboxylate (300 mg, 0.62 mmol) in THF/MeOH/H 2O (4 mL/2 mL/1.5 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 20 h. To the reaction mixture was added HCl solution (10 mL, 1 mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was concentrated in vacuo to remove organic solvent, and the residue was extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) and chiral split to give colorless oil (45 mg, 16%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 460.4 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of 2- ( (2S, 5R) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
2- ( (2S, 5R) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (45 mg, 0.10 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (35 mg, 0.15 mmol) , HOBt (54 mg, 0.40 mmol) , EDCI (83 mg, 0.43 mmol) and TEA (0.15 mL, 1.10 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 15 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 4SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (33 mg, 50%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 671.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (s, 2H) , 8.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.68 –7.58 (m, 4H) , 5.29 (s, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 2H) , 4.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 4.23 –4.10 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 12.7 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.04 –1.90 (m, 4H) , 1.87 –1.75 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.86 (d, J = 5.7 Hz, 3H) .
Example 157: 4- ( (2S, 5S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000262
4- ( (2R, 5S) -2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -5-carboxylic acid (195 mg, 0.45 mmol) , (R) -2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (220 mg, 0.73 mmol) , HOBt (250 mg, 1.85 mmol) , EDCI (340 mg, 1.77 mmol) and TEA (0.7 mL, 5.02 mmol) were dissolved in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 20 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/6) to give a white solid (170 mg, 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 642.4 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.79 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.70 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.15 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H) , 4.42 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H) , 4.21 –4.15 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H) , 3.82 –3.73 (m, 2H) , 3.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 3.29 (s, 1H) , 3.16 –3.07 (m, 2H) , 2.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 1.83 (d, J = 24.0 Hz, 2H) , 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 158: 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000263
To a 50 mL round bottom flask were added 6- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy)  methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) nicotinic acid (22 mg, 0.05 mmol) , (R) -2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol (31 mg, 0.10 mmol) , HOBt (45 mg, 0.33 mmol) , EDCI (51 mg, 0.27 mmol) and TEA (0.10 mL, 0.70 mmol) to dissolve in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a yellow solid (26 mg, 79%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 643.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.79 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.06 –7.97 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.69 (t, J = 76.0 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.40 (s, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.81 –3.71 (m, 3H) , 3.17 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.96 (d, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 1.15 (s, 3H) .
Example 159: 2- ( (2S) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carbo xamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000264
2- ( (2S) -2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) pyrimidine-5-carboxylic acid (65 mg, 0.15 mmol) , (R) -2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin -2-yl) ethanol (82 mg, 0.27 mmol) , HOBt (69 mg, 0.51 mmol) , EDCI (84 mg, 0.44 mmol) and TEA (0.20 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent:  PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (74 mg, 76 %) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 644.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.81 (t, J = 13.6 Hz, 4H) , 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.69 (t, J = 76.0 Hz, 1H) , 5.33 (s, 1H) , 5.22 –5.13 (m, 2H) , 4.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 3.82 –3.70 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.14 (t, J = 12.6 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 10.5 Hz, 1H) , 1.98 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 1.81 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Example 160: 4- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000265
4- ( (2S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) be nzoic acid (90 mg, 0.20 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (91 mg, 0.30 mmol) , HOBt (110 mg, 0.81 mmol) , EDCI (153 mg, 0.80 mmol) and TEA (0.30 mL, 2.02 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (15 mg, 11%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 670.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.79 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 12.2 Hz, 4H) , 7.00 (s, 2H) , 5.15 (d, J = 16.0 Hz, 2H) , 4.39 (s, 1H) , 4.14 (s, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 3.89 –3.61 (m, 4H) , 3.12 (s, 1H) , 2.93 (s, 1H) , 2.08 –1.71 (m, 7H) , 1.13 (s, 3H) , 0.87 (s, 3H) .
Example 161: 6- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) nicotinamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000266
6- ( (2S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) ni cotinic acid (50 mg, 0.11 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (52 mg, 0.17 mmol) , HOBt (84 mg, 0.62 mmol) , EDCI (87 mg, 0.45 mmol) and TEA (0.18 mL, 1.30 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a white solid (19 mg, 26%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 671.3 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.80 (s, 1H) , 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.22 –5.16 (m, 1H) , 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.24 –4.06 (m, 2H) , 3.84 –3.70 (m, 2H) , 3.52 –3.43 (m, 2H) , 3.09 (t, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.85 (t, J = 11.3 Hz, 1H) , 2.05 –1.89 (m, 4H) , 1.81 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
Example 162: 2- ( (2S) -2- ( (1, 1-difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) pyrimidine-5-carboxamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000267
2- ( (2S) -2- ( (1, 1-Difluoropropoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) py rimidine-5-carboxylic acid (52 mg, 0.11 mmol) , (R) -2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl -pyridin-2-yl ) ethanol (55 mg, 0.18 mmol) , HOBt (68 mg, 0.50 mmol) , EDCI (92 mg, 0.48 mmol) and TEA (0.2 mL, 1.43 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was diluted with DCM (20 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/8) to give a yellow solid (29 mg, 38%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 672.5 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.86 (s, 2H) , 8.81 (s, 2H) , 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 5.19 (dd, J = 6.1, 5.1 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 4.18 –4.09 (m, 1H) , 4.09 –3.99 (m, 1H) , 3.76 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 2H) , 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.29 (s, 2H) , 3.16 (s, 1H) , 2.22 (t, J = 14.5 Hz, 1H) , 2.02 –1.80 (m, 4H) , 1.75 –1.61 (m, 2H) , 1.15 –1.11 (m, 3H) , 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
Example 163: 4- ( (6S) -6- ( (benzyloxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000268
Step 1: synthesis of (2S) -tert-butyl 2- (benzyloxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
NaH (81 mg, 2.03 mmol, 60%) was slowly added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate (550 mg, 1.53 mmol) and BnBr (0.20 mL, 1.70 mmol) in DCM (10 mL) under ice-bath conditon . The mixture was stirred at room temperature for 8 h. To the reaction mixture was added EtOAc (80 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NH 4Cl (20 mL×5) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give light yellow oily liquid (478 mg, 69%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 472.4 [M+23]  +.
Step 2: synthesis of (2S) -1-tert-butyl 2- (benzyloxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
Ruthenium trichloride (12 mg, 0.06 mmol) was added into a solution of (2S) -tert-butyl 2- (benzyloxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate (478 mg, 1.06 mmol) and NaIO 4 (683 mg, 3.19 mmol) in CCl 4/MeCN/H 2O (2 mL/2 mL/3 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 5 h. To the reaction mixture was added H 2O (50 mL) , and the resulting mixture was extracted with DCM (30 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 10/1/1) to give light yellow oil (425 mg, 86%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 486.2 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of (6S) -tert-butyl 6- (benzyloxymethyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
(6S) -tert-Butyl 6- (benzyloxymethyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate (425 mg, 0.92 mmol) was dissloved in a solution of HCl in MeOH (10 mL, 20%) , the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. Then to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted with DCM (30 mL×3) , and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oily liquid (287 mg, 86%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 364.2 [M+1]  +.
Step 4: synthesis of methyl 4- ( (6S) -6- ( (benzyloxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
(6S) -6- (benzyloxymethyl) -3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-2-one (287 mg, 0.79 mmol) , methyl 4-bromobenzoate (344 mg, 1.58 mmol) , Pd -2 (dba)  3 (38 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (34 mg, 0.06 mmol) and Cs 2CO 3 (782 mg, 2.38 mmol) were added into 1, 4-dioxane (6 mL) under nitrogen protection, then the mixture was heated to an oil-bath temperature of 110 ℃ and stirred for 28 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM/EtOAc (v/v/v) = 2/1/1) to give a yellow solid (147 mg,  37%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 498.4 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 4- ( (6S) -6- (benzyloxymethyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- ( (6S) -6- ( (benzyloxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate (77 mg, 0.19 mmol) was added into a mixture solvent of HBr solution (48%) , AcOH and 1, 4-dioxane (v/v/v=1 mL/1 mL/3 mL) . The mixture was stirred at an oil-bath temperature of 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, and to the mixture was added saturated aqueous Na 2CO 3 solution to adjust pH to about 10. To the aqueous layer was added HCl solution (1 mol/L) to adjust pH to about 3. Then the mixture was extracted with DCM (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a yellow solid (30 mg, 33%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 484.2 [M+1]  +.
Step 6: synthesis of 4- ( (6S) -6- ( (benzyloxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- ( (6S) -6- (Benzyloxymethyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (30 mg, 0.06 mmol) , (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenzyl) ethanol (30 mg, 0.13 mmol) , EDCI (56 mg, 0.29 mmol) and HOBt (42 mg, 0.31 mmol) were dissolved in DCM (4 mL) , then TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was diluted with DCM (60 mL) , and then washed with saturated NaHCO 3 solution (20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a yellow solid (12 mg, 28%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 695.2 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.97 –7.91 (m, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.74 –7.61 (m, 6H) , 7.55 –7.35 (m, 6H) , 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.64-4.56 (m, 1H) , 4.51-4.42 (m, 1H) , 4.24-4.19 (m, 1H) , 4.19 –4.08 (m, 1H) , 3.80 –3.67 (m, 2H) , 3.27 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.11-3.00 (m, 1H) , 3.00-2.89 (m, 1H) , 2.03 –1.97 (m, 2H) , 1.91-1.79 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 164: 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000269
Step 1: synthesis of (2R) -2- (methoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine
NaH (10 mg, 0.25 mmol, 60%) was added into a solution of ( (2R) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-yl) methanol (80 mg, 0.22 mmol) in THF (32 mL) under nitrogen protection at -20 ℃ in a cold-bath condition. 2 h later, to the mixture was added MeI (0.10 mL, 2.00 mmol) , and the resulting mixture was stirred for 6 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) to quench the reaction. The mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent. Then the residue was extracted with DCM (20 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give a yellow solid (70 mg, 84%) .
Step 2: synthesis of 4- ( (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin -1-yl) aniline
Pd/C (860 mg, 5%) was added into a solution of (2R) -2- (methoxymethyl) -1- (4-nitrophenyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidine (80 mg, 0.21 mmol) in MeOH (50 mL) in hydrogen atomosphere, then the mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/DCM (v/v) = 1/10) to give a yellow solid (70 mg, 95%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 351.2 [M+1]  +.
Step 3: synthesis of 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -N- (4- ( (2R) -2- (methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetamide
4- ( (2R) -2-Methoxymethyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-1-yl) aniline (80 mg,  0.23 mmol) , 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid (100 mg, 0.44 mmol) , EDCI (100 mg, 0.34 mmol) and HOBt (80 mg, 0.51 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) under nitrogen protection. The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Then to the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was partitioned. The organic layer was sequentially washed with H 2O (50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/EtOAc (v/v) = 1/1) to give a light yellow solid (50 mg, 39%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z = 561.1 [M+1]  +;
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) : 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.66 –7.58 (m, 2H) , 7.54 (t, J = 11.1 Hz, 2H) , 7.48 –7.42 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.34 –7.28 (m, 2H) , 6.64 (s, 2H) , 4.07 (s, 1H) , 3.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 3.84 –3.71 (m, 3H) , 3.70 –3.62 (m, 1H) , 3.58 (s, 1H) , 3.43 (s, 1H) , 3.20 –3.05 (m, 3H) , 2.68 –2.49 (m, 1H) , 2.36 (dd, J = 19.6, 11.8 Hz, 1H) , 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Example 165: 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000270
Step 1: synthesis of methyl (2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylate
(2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylic acid (20.40 g, 141 mmol) was dissolved in MeOH (200 mL) , and SOCl 2 (18 mL, 248 mmol) was added dropwise slowly under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a white solid (21 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S, 5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate
Methyl (2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxyate (21.10 g, 131.93 mmol) was dissolved  in THF (240 mL) in a flask. Then K 2CO 3 (46.60 g, 337 mmol) was dissolved in H 2O (120 mL) , and the solution was added into the flask under ice-bath condition. The reaction mixture was mixed uniformly, then Boc 2O (45 mL, 200 mmol) was added dropwise slowly under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give yellow oil (33 g, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.3 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of 1-tert-butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate
(2S, 5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate (32.01 g, 123.41 mmol) was dissolved in DCM (400 mL) . To the mixture was added DMP (105.01 g, 247.60 mmol) in portions under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (600 mL) to adjust pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (200 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (30 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 280.1 [M+23]  +.
Step 4: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin -1, 2 (2H) -dicarboxylate
1-tert-Butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate (5.10 g, 20.01 mmol) , P (OPh 3) (18.08 g, 58.27 mmol) was dissolved in DCM (50 mL) , then TEA (14 mL, 101.10 mmol) was added at -20 ℃, and then a solution of Br 2 (2.8 mL, 55.03 mmol) in DCM (25 mL) was added dropwise slowly into the reaction mixture in 40 min. After addition, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 16 h. To the reaction mixture was added DCM (80 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (150 mL×2) and saturated aqueous NaCl (100 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (3.77 g, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.0 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 6-tert-butyl 6'- (trifluoromethyl) -5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridyl] -1, 6 (4H) -dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (2.51 g, 7.84 mmol) , (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) boric acid (2.22 g, 11.60 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (620 mg, 0.85 mmol) and Cs 2CO 3 (2.62 g, 8.04 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 21 h. The reaction mixture was filtered through celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give yellow oil (1.7 g, 56%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 387.1 [M+1]  +
Step 6: synthesis of tert-butyl 6- (hydroxymethyl) -6'- (trifluoromethyl) -5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridyl] -1 (4H) -carboxylate
6-tert-Butyl 6'- (trifluoromethyl) -5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridyl] -1, 6 (4H) -dicarboxylate (421 mg, 1.09 mmol) was dissolved in THF (10 mL) , and a solution of LiBH 4 (100 mg, 4.59 mmol) in MeOH (5 mL) was added dropwise slowly under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 21 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with EtOAc (60 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/1) to give colorless oil (254 mg, 65%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 359.2 [M+1]  +
Step 7: synthesis of tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 6- (hydroxymethyl) -6'- (trifluoromethyl) -5, 6-dihydro- [3, 3'-bipyridyl] -1 (4H) -carboxylate (254 mg, 0.71 mmol) and Pd/C (390 mg, 10%) were added in THF (10 mL) in hydrogen atomosphere. The mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give yellow oil (234 mg, 92%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 361.1 [M+1]  +
Step 8: synthesis of tert-butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin -1-carboxylate (234 mg, 0.65 mmol) and KOAc (380 mg, 3.88 mmol) were dissolved in DCM  /H 2O (1.5 mL/1.5 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly (bromo (difluoro) methyl) -trimethyl-silane (0.31 mL, 2.00 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 17 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (10 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with DCM (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless oil (185 mg, 69%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.2 [M+1]  +
Step 9: synthesis of 5- (6- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) pyridine
tert-Butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin-1-carboxylate (185 mg, 0.45 mmol) was dissolved in DCM (2 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly TFA (0.3 mL, 4.01 mmol) under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove parts of DCM and TFA. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 mL) to pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (60 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give yellow oil (125 mg, 89%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 311.1 [M+1]  +
Step 10: synthesis of methyl 4-2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin -3-yl) piperidin-1-yl) benzoate
5- (6- ( (Difluoromethoxy) methyl) piperidin-3-yl) -2- (trifluoromethyl) pyridine (164 mg, 0.53 mmol) , methyl 4-iodobenzoate (268 mg, 1.02 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (62 mg, 0.07 mmol) , XantPhos (67 mg, 0.12 mmol) and Cs 2CO 3 (356 mg, 1.09 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 mL) under nitrogen protection The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 24 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (55 mg , 23%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 445.1 [M+1]  +
Step 11: synthesis of 4-2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin  -3-yl) piperidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4-2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin-1-yl) benzoate (55 mg, 0.12 mmol) and LiOH. H 2O (30 mg, 0.72 mmol) were dissolved in THF /MeOH /H 2O (1 mL/0.5 mL/0.3 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added HCl solution (8 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The mixture was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give yellow oil (29 mg, 54%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 431.1 [M+1]  +
Step 12: synthesis of 4- (2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin -3-yl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4-2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5- (6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) piperidin-1-yl) benzoi c acid (29 mg, 0.07 mmol) , (2R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (28 mg, 0.12 mmol) , HOBt (30 mg, 0.22 mmol) and EDCI (42 mg, 0.22 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) , then TEA (0.05 mL, 0.40 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 19 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/4) and the further preparatively purified to give a white solid 165-1. (9 mg, 21%, Rt = 7.75 min) and a yellow soild 165-2: (4 mg, 9%, Rt = 13.52 min) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 642.2 [M+1]  +
165-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000271
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : δ 8.72 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.2  Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 6.3 Hz, 5H) , 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.67 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.22 –4.14 (m, 1H) , 4.07 –4.00 (m, 1H) , 3.88 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H) , 3.84 –3.78 (m, 1H) , 3.77 –3.68 (m, 2H) , 3.50 –3.45 (m, 1H) , 3.45 –3.40 (m, 1H) , 3.28 –3.22 (m, 2H) , 2.20 (s, 1H) , 1.87 –1.72 (m, 3H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
165-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000272
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.84 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 4H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.69 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.35 –5.30 (m, 1H) , 5.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.61 –4.56 (m, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 4.23 –4.18 (m, 1H) , 4.04 –3.99 (m, 1H) , 3.78 –3.67 (m, 3H) , 3.27 (s, 2H) , 2.00 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 4H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 166: 4- (5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) -N- ( (1R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000273
Step 1: Synthesis of methyl (2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylate
(2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylic acid (20.40 g, 141 mmol) was dissolved in MeOH (200 mL) , then SOCl 2 (18 mL, 248 mmol) was added dropwise slowly under ice-bath condition, and the mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a white solid (21 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.2 [M+1]  +.
Step 2: (2S, 5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate
Methyl (2S, 5S) -hydroxypiperidin-2-carboxyate (21.10 g, 131.93 mmol) was dissolved in THF (240 mL) in a flask. Then K 2CO 3 (46.60 g, 337 mmol) was dissolved in H 2O (120 mL) , and the solution was added into flask under ice-bath condition. The reaction mixture was mixed uniformly, then Boc 2O (45 mL, 200 mmol) was slowly added under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydous Na2SO4, concentrated in vacuo to give yellow oil (33 g, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.3 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of 1-tert-butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate
(2S, 5S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate (32.01 g, 123.41 mmol) was dissolved in DCM (400 mL) . To the mixture was added DMP (105.01 g, 247.60 mmol) in portions under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (600 mL) to pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (200 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (30 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 280.1 [M+23]  +.
Step 4: synthesis of (S) -1-tert-butyl-2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin -1, 2 (2H) -dicarboxylate
1-tert-Butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate (5.10 g, 20.01 mmol) , P (OPh 3) (18.08 g, 58.27 mmol) was dissolved in DCM (50 mL) , then TEA (14 mL, 101.10 mmol) was added at -20℃ , and then a solution of Br2 (2.8 mL, 55.03 mmol) in DCM (25 mL) was added dropwise slowly into the reaction mixture in 40 min. After addition, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 16 h. To the reaction mixture was added DCM (80 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (150 mL×2) and saturated aqueous NaCl (100 mL×2) solution, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (3.77 g, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.0 [M+1]  +.
Step 5: Synthesis of 1-butyl 2-methyl 5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (1.52 g, 4.76 mmol) , (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) boric acid (1.07 g, 5.30 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (351 mg, 0.48 mmol) and Cs 2CO 3 (1.57 g, 4.82 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 17 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give yellow oil (800 mg , 42%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 420.0 [M+23]  +
Step 6: synthesis of tert-butyl 5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- (hydroxymethyl) -3, 4-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate
1-Butyl 2-methyl 5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -3, 4-dihydropyridin -1, 2 (2H) -dicarboxylate (0.75 g, 1.90 mmol) was dissolved in THF (10 mL) , and LiBH 4 (445 mg, 20.43 mmol) was added in portions under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 17 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (50 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give colorless oil (600 mg, 86%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.0 ( [M+1-56]  +
Step 7: synthesis of tert-butyl-5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- (hydroxymethyl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl-5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- (hydroxymethyl) -3, 4-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate (717 mg, 1.94 mmol) and Pd/C (1.16 g, 10%) were added in THF (10 mL) in hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (712 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 394.1 [M+23]  +
Step 8: synthesis of tert-butyl 5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy)  piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- (hydroxymethyl) piperidin -1-carboxylate (712 mg, 1.93 mmol) and KOAc (1.16 g, 11.80 mmol) were dissolved in DCM /H2O (2.3 mL/2.3 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly (bromo (difluoro) methyl) -trimethyl-silane (0.9 mL, 6.01 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 18 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with EtOAc (80 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless oil (667 mg, 82%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.3 [M+23]  +
Step 9: synthesis of 5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidine
tert-Butyl tert-butyl-5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-carboxylate (667 mg, 1.58 mmol) was dissolved in EtOAc (5 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly a solution of HCl in EtOAc (5.5 mL, 17 mmol, 3 mol/L) under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The reaction mixture was concentrated to remove parts of EtOAc and HCl, and to the mixture was added saturated NaHCO 3 solution (30 mL) to pH to about 8. The resulting mixture was extracted with DCM (60 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give yellow oil (460 mg, 90%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 322.2 [M+1]  +
Step 10: synthesis of methyl 4- [ (5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl] benzoate
5- (2, 2-Difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidine (319 mg, 0.10 mmol) , methyl 4-iodobenzoate (802 mg, 3.06 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (93 mg, 0.10 mmol) , XantPhos (123 mg, 0.21 mmol) and Cs 2CO 3 (672 mg, 2.06 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (8 mL) under nitrogen protection The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 48 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give brown oil (265 mg , 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.1 [M+1]  +
Step 11: synthesis of 4- [ (5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl] benzoic acid
Methyl 4- [ (5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl] benzoate (300 mg, 0.66 mmol) and LiOH. H 2O (121 mg, 2.88 mmol) were dissolved in THF /MeOH /H2O (2 mL/1 mL/0.8 mL) , and the mixture was stirred at room temperature for 15 h. To the reaction mixture was added HCl solution (8 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The resulting aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (180 mg, 62%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.1 [M+1]  +
Step 12: synthesis of 4- (5- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) -N- ( (1R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- [ (5- (2, 2-Difluoro-1, 3-benzodioxol-5-yl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl] be nzoic acid (180 mg, 0.41 mmol) , (2R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (126 mg, 0.55 mmol) , HOBt (182 mg, 1.35 mmol) and EDCI (252 mg, 1.31 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.3 mL, 2.01 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 mL) , and washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4 , and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/5) to give a white solid (182 mg) , and the white solid was purified by chiral resolution to give a white solid 166-1: (82 mg, 31%, Rt = 16.22 min) and a yellow solid 166-2: (36 mg, 14%, Rt = 19.09 min ) .
MS (ESI, neg. ion) m/z: 651.7 [M-1]  –
166-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000274
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 4H) , 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.66 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H) , 5.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.02 –3.94 (m, 1H) , 3.85 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H) , 3.80 –3.67 (m, 2H) , 3.62 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 3.40 (s, 1H) , 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.21 –3.14 (m, 1H) , 2.16 –2.06 (m, 1H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 1.77 –1.68 (m, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
166-2: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000275
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : δ 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 15.3, 8.5 Hz, 4H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.68 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H) , 5.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.22 –4.14 (m, 1H) , 3.99 (dd, J = 10.2, 6.2 Hz, 1H) , 3.77 –3.62 (m, 3H) , 3.28 –3.23 (m, 2H) , 3.07 (t, J = 12.2 Hz, 1H) , 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.01 –1.89 (m, 2H) , 1.80 (dd, J = 35.9, 13.6 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 167: 4- (6- ( (difluoromethoxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000276
Step 1: synthesis of methyl (2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylate
(2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylic acid (20.40 g, 141 mmol) was dissolved in MeOH (200 mL) , then SOCl 2 (18 mL, 248 mmol) was added slowly under ice-bath condition, and the mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a white solid (21 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S, 5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate
Methyl (2S, 5S) -hydroxypiperidin-2-carboxyate (21.10 g, 131.93 mmol) was dissolved in THF (240 mL) in a flask. Then K 2CO 3 (46.60 g, 337 mmol) was dissolved in H 2O (120 mL) , and the solution was added into flask under ice-bath condition. The reaction mixture was mixed uniformly, then Boc 2O (45 mL, 200 mmol) was added dropwise slowly under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give yellow oil (33 g, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.3 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of 1-tert-butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate
(2S, 5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate (32.01 g, 123.41 mmol) was dissolved in DCM (400 mL) . To the mixture was added DMP (105.01 g, 247.60 mmol) in portions under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (600 mL) to adjust pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (200 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (30 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 280.1 [M+23]  +.
Step 4: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin-1, 2- (2H) -dicarboxylate
1-tert-Butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate (5.10 g, 20.01 mmol) , P (OPh 3) (18.08 g, 58.27 mmol) was dissolved in DCM (50 mL) , then TEA (14 mL, 101.10 mmol) was added at -20 ℃, and then a solution of Br 2 (2.8 mL, 55.03 mmol) in DCM (25 mL) was added dropwise slowly into the reaction mixture in 40 min. After addition, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 16 h. To the reaction mixture was added DCM (80 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (150 mL×2) and saturated aqueous NaCl (100 mL×2) solution, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (3.77 g, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.0 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 1-tert-butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate
(S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (3.77 g, 11.80 mmol) , (4- (trifluoromethyl) phenylboric acid (3.57 g, 18.80 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (887 mg, 1.21 mmol) and Cs 2CO3 (7.63 g, 23.40 mmol ) were dissolved in 1, 4-dioxane (30 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 12 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (2.6 g , 58%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 408.2 [M+23]  +.
Step 6: syntheis of tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyidin-1 (2H) -carboxylate
1-tert-Butyl 2-methyl 5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (800 mg, 2.08 mmol) was dissolved in THF (10 mL) , and LiBH 4 (520 mg, 23.88 mmol) was added slowly in portions under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 17 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a  crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 2/1) to give a white solid (630 mg, 85 %) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 302.1 [M+1-56]  +.
Step 7: synthesis of tert-butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3, 4-dihydropyidin -1 (2H) -carboxylate (630 mg, 1.76 mmol) and Pd/C (907 mg, 10%) were added in THF (8 mL) in hydrogen atomosphere. The mixture was stirred at room temperature for 17 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (602 mg, 98%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 382.2 [M+23] +.
Step 8: synthesis of tert-butyl 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 2- (hydroxymethyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1 -carboxylate (602 mg, 1.66 mmol) and KOAc (978 mg, 9.97 mmol) were dissolved in DCM /H 2O (1.8 mL/1.8 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly (bromo (difluoro) methyl) -trimethyl-silane (0.80 mL, 5 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 19 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (30 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with DCM (50 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give colorless oil (546 mg, 80%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 432.5 [M+23] +
Step 9: synthesis of 2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine
tert-Butyl
2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-carboxylate (266 mg, 0.65 mmol) was dissolved in EtOAc (2 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly a solution of HCl in EtOAc (2 mL) under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove parts of HCl and EtOAc. To the resulting mixture was added saturated NaHCO 3 solution (20 mL) to adjust pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (40 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column  chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10/1) to give yellow oil (192 mg, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 310.1 [M+1] +
Step 10: synthesis of methyl 4-2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
2- ( (Difluoromethoxy) methyl) -5-4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine (192 mg, 0.62 mmol) , methyl 4-iodobenzoate (492 mg, 1.88 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (74 mg, 0.08 mmol) , XantPhos (93 mg, 0.16 mmol) and Cs 2CO 3 (426 mg, 1.31 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (10 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 32 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give brown oil (146 mg , 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.1 [M+1]  +
Step 11: synthesis of methyl 4-6- ( (difluoromethoxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoate
Methyl 4-2- ( (difluoromethoxy) methyl) -5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) benzoate (146 mg, 0.33 mmol) and RuCl 3 (66 mg, 0.32 mmol) was dissolved in CCl 4 /CH 3CN /H 2O (2 mL/1 mL/1 mL) , then NaIO 4 (221 mg, 1.03 mmol) was added into the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 21 h, The reaction mixture was filtered through a celite pad, then the filtrate was concentrated in vacuo to remove CH 3CN and CCl 4. The resulting mixture was extracted with EtOAc (15 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give yellow oil (40 mg, 27%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.6 [M+1]  +
Step 12: synthesis of 4-6- ( (difluoromethoxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4-6- ( (difluoromethoxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin -1-yl) benzoate (97 mg, 0.21 mmol) and LiOH. H 2O (61 mg, 1.45 mmol) were dissolved in THF /MeOH /H 2O (1 mL/0.5 mL/0.4 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added HCl solution (5 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified  by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) = 10: 1) to give yellow oil (26 mg, 28%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 444.1 [M+1]  +
Step 13: synthesis of 4- (6- ( (difluoromethoxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4-6- ( (Difluoromethoxy) methyl) -2-oxo-3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-1-yl) benz oic acid (26 mg, 0.06 mmol) , (2R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenzyl) ethanol (21 mg, 0.09 mmol) , HOBt (50 mg, 0.37 mmol) and EDCI (39 mg, 0.20 mmol) were dissolved in DCM (5 mL) , then TEA (0.05 mL, 0.40 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the reaction mixture was added DCM (50 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaCl (20 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: DCM/MeOH (v/v) =10/1) and then further purified by chiral resolution to give a yellow solid 167-1: (4 mg, 10%) and a yellow solid 167-2: (6 mg, 16%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 655.1 [M+1]  +.
167-1: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000277
Figure PCTCN2019095203-appb-000278
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 4H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.63 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.18 –5.13 (m, 1H) , 5.07 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.32 (s, 1H) , 3.93 (s, 1H) ,  3.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 3.26 (d, J = 7.8 Hz, 3H) , 2.20 (dd, J = 12.5, 5.0 Hz, 2H) , 2.00 (dd, J = 15.9, 7.4 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
167-2:: 
Figure PCTCN2019095203-appb-000279
Figure PCTCN2019095203-appb-000280
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.69 (t, J = 9.3 Hz, 4H) , 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.68 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.19 –5.14 (m, 1H) , 5.07 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H) , 3.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.78 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H) , 3.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.28 –3.23 (m, 2H) , 2.18 –2.12 (m, 2H) , 2.03 (dd, J = 20.0, 12.2 Hz, 2H) , 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Example 168: 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
Figure PCTCN2019095203-appb-000281
Step 1: synthesis of methyl (2S, 5S) -5-hydroxypiperidin-2-carboxylate
(2S, 5S) -5-Hydroxypiperidin-2-carboxylic acid (20.40 g, 141 mmol) was dissolved in MeOH (200 mL) , then SOCl 2 (18 mL, 248 mmol) was added dropwise slowly under ice-bath condition, and the mixture was stirred at room temperature for 22 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a white solid (21 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 160.2 [M+1]  +.
Step 2: synthesis of (2S, 5S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate
Methyl (2S, 5S) -hydroxypiperidin-2-carboxyate (21.10 g, 131.93 mmol) was dissolved in THF (240 mL) in a flask. Then K 2CO 3 (46.60 g, 337 mmol) was dissolved in H 2O (120 mL) , and the solution was added into flask under ice-bath condition. The reaction mixture was mixed uniformly, then Boc 2O (45 mL, 200 mmol) was slowly added under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was extracted with EtOAc (200 mL×3) , and the combined organic layers were dried over anhydous Na 2SO 4, concentrated in vacuo to give yellow oil (33 g, 96%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 282.3 [M+23]  +.
Step 3: synthesis of 1-tert-butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate
(2S, 5S) -1-tert-Butyl 2-methyl 5-hydroxypiperidin-1, 2-dicarboxylate (32.01 g, 123.41 mmol) was dissolved in DCM (400 mL) . To the mixture was added DMP (105.01 g, 247.60 mmol) in portions under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 21 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and to the reaction mixture was added saturated NaHCO 3 solution (600 mL) to adjust pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (200 mL×3) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (30 g, 94%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 280.1 [M+23]  +.
Step 4: synthesis of (S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin -1, 2- (2H) -dicarboxylate
1-tert-Butyl (S) -2-methyl 5-oxopiperidin-1, 2-dicarboxylate (5.10 g, 20.01 mmol) and P (OPh 3) (18.08 g, 58.27 mmol) were dissolved in DCM (50 mL) , then TEA (14 mL, 101.10 mmol) was added at -20℃, and then a solution of Br 2 (2.8 mL, 55.03 mmol) in DCM (25 mL) was added dropwise slowly into the reaction mixture in 40 min. After addition, the reaction mixture was heated to room temperature and stirred for 16 h. To the reaction mixture was added  DCM (80 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution (150 mL×2) and saturated aqueous NaCl (100 mL×2) solution, dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 10/1) to give yellow oil (3.77 g, 59%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 222.0 [M+1]  +.
Step 5: synthesis of 1-tert-butyl 2-methyl (4, 4-difluorocyclohex-1-ene-1-yl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate
(S) -1-tert-butyl 2-methyl 5-bromo-3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (3.02 g, 4.72 mmol) , 2- (4, 4-difluorocyclohexen-1-yl-) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.24 g, 5.08 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (364 mg, 0.50 mmol) and Cs 2CO 3 (1.54 g, 4.73 mmol) were dissolved in 1, 4-dioxane (20 mL) under nitrogen protection. The mixture was heated to 70 ℃ and stirred for 16 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 5/1) to give yellow oil (900 mg , 53%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 258.2 [M+1-100]  +
Step 6: synthesis of tert-butyl 5- (4, 4-difluorocyclohex-1-ene-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -3, 4-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate
LiBH 4 (105 mg, 4.82 mmol) was added slowly into a solution of 1-tert-butyl 2-methyl (4, 4-difluorocyclohex-1-ene-1-yl) -3, 4-dihydropyridin-1, 2 (2H) -dicarboxylate (307 mg, 0.86 mmol) in THF (6 mL) under ice-bath condition, then the mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give colorless oil (239 mg, 84%) .
MS: (ESI, pos. ion) m/z: 274.2 [M+1-56]  +
Step 7: synthesis of tert-butyl 5- (4, 4- (difluorocyclohexyl) -2- (hydroxymethyl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 5- (4, 4-difluorocyclohex-1-ene-1-yl) -2- (hydroxymethyl) -3, 4-dihydropyridin-1 (2H) -carboxylate (689 mg, 2.09 mmol) and Pd/C (1.17 g, 10%) were dissolved in THF (10 mL) in hydrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 11 h.  The reaction mixture was filtered through a celite pad, and the filtrate was concentrated in vacuo to give colorless oil (690 mg, 99%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 356.3 [M+23]  +
Step 8: synthesis of tert-butyl 5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-carboxylate
tert-Butyl 5- (4, 4- (difluorocyclohexyl) -2- (hydroxymethyl) piperidin-1-carboxylate (443 mg, 1.33 mmol) and KOAc (751 mg, 7.65 mmol) were dissolved in DCM /H 2O (1.5 mL/1.5 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly (bromo (difluoro) methyl) -trimethyl-silane (0.6 mL, 4 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 24 h. To the reaction mixture was added saturated aqueous NaHCO 3 solution (50 mL) to quench the reaction, and the mixture was extracted with DCM (80 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 4/1) to give colorless oil (391 mg, 77%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 406.3 [M+23]  +) .
Step 9: synthesis of 5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidine
tert-Butyl
5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-carboxylate (391 mg, 1.02 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) , then to the mixture was added dropwise slowly TFA (0.6 mL, 8 mmol) under ice-bath condition. The mixture was stirred at room temperature for 18 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove parts of DCM and TFA. To the resulting mixture was added saturated NaHCO 3 solution (20 mL) to adjust pH to about 8. The mixture was extracted with DCM (60 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/2) to give yellow oil (197 mg, 68%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 284.1 [M+1]  +.
Step 10: synthesis of methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) benzoate
5- (4, 4-Difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidine (197 mg, 0.70 mmol) , methyl 4-iodobenzoate (306 mg, 1.17 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (142 mg, 0.16 mmol) , XantPhos (191 mg, 0.33 mmol) and Cs 2CO 3 (779 mg, 2.39 mmol) were dissolved in 1, 4-Dioxane (10 mL) under nitrogen protection, the mixture was heated to 100 ℃ and stirred for 48 h. The reaction  mixture was filtered through a celite pad, and the filtrated was concentrated in vacuo to give a crude product, which was purfied by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give a yellow solid (100 mg , 34%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.2 [M+1]  +
Step 11: synthesis of 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) benzoic acid
Methyl 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin -1-yl) benzoate (100 mg, 0.24 mmol) and LiOH. H 2O (37 mg, 0.88 mmol) were dissolved in THF /MeOH /H 2O (1.5 mL/0.8 mL/0.5 mL) , the mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added HCl solution (8 mL, 1mol/L) to adjust pH to about 4. The aqueous layer was extracted with EtOAc (40 mL×2) , and the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 3/1) to give yellow oil (37 mg, 38%) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.2 [M+1]  +
Step 12: synthesis of 4- (5- (4, 4-difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) -N- ( (R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) benzamide
4- (5- (4, 4-Difluorocyclohexyl) -2- ( (difluoromethoxy) methyl) piperidin-1-yl) benzoic acid (37 mg, 0.09 mmol) , (2R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol (30 mg, 0.13 mmol) , HOBt (58 mg, 0.43 mmol) and EDCI (78 mg, 0.41 mmol) were dissolved in DCM (10 mL) , then TEA (0.08 mL, 0.60 mmol) was added into the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. To the reaction mixture was added DCM (50 mL) , and the mixture was washed with saturated aqueous NaCl (30 mL×2) , dried over anhydrous Na 2SO 4, and concentrated in vacuo to give a crude product, which was purified by silica-gel column chromatography (eluent: PET/EtOAc (v/v) = 1/5) and then further preparatively purified to give a yellow solid (9 mg, 16%) .  4
MS (ESI, pos. ion) m/z: 615.2 [M+1]  +
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ (ppm) : 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 16.1, 8.4 Hz, 4H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.65 (t, J = 76 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H) , 5.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.09 –4.02 (m, 1H) , 3.97 –3.91 (m, 1H) , 3.83 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H) , 3.76 –3.68 (m, 2H) , 3.53 –3.44 (m, 2H) , 3.26 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 3H) ,  3.14 (dd, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H) , 1.98 (s, 2H) , 1.81 (dd, J = 25.9, 13.5 Hz, 5H) , 1.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1.57 –1.42 (m, 3H) , 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
BIOLOGICAL ACTIVITY TEST
Detection of RORγ Binding activity in vitro of the compound of the invention
1. Test method
(1) Prepration of RORγ experimental buffer and 10 mM DTT
100 mL 1x Basic experimental buffer consisting of HEPES (pH 7.4) , 100 mM NaCl and 0.01%BSA was prepared, then 154.25 mg DTT was added into the buffer, and the resulting mixture was mixed uniformly.
(2) Preparation of gradient concentrations of the compound
a. Preparation of standard compound solution: the compound was diluted with 100%DMSO to 2.5 mM, then further diluted by 3-fold for 11 gradients to give the final concentration of compound solution as 42.34 nM;
b. Preparation of test compound solution was performed according to the preparation of standard compound solution.
(3) Preparation of 1x Protein solution
a. Preparation of the required amount of 2x B-RORγ LBD/SA-APC protein mixture. The concentration of B-RORγ LBD was 40 nM, the concentration of SA-APC was 20 nM, and the two were mixed uniformly by reverse blending, then the resulting mixture was incubated for 15 minutes at room temperature. Then to the mixture was added 400 nM biotin, and the mixture was mixed uniformly by reverse blending, and then incubated for 10 minutes at room temperature;
b. Preparation of the required amount of 2x Biotin-SRC1/SA-eu Protein mixture The concentration of Bioin-SRC1 was 40 nM, the concentration of SA-eu was 20 nM, and the two were mixed uniformly by reverse blending, then the resulting mixture was incubated for 15 minutes at room temperature. Then to the mixture was added 200 nM biotin, and the mixture was mixed uniformly by reverse blending, and then incubated for 10 minutes at room temperature;
c. The protein mixture of step a and the protein mixture of step b was mixed uniformly by a volum ratio of 1: 1, then the resulting mixture was incubated at room temperature for 5 min.
d. To a 384-well plate containing test compound was added 25 μL of the mixture of step  c;
e. The mixture in 384-well plate was centrifuged for 1 minute at 1000 rpm;
f. Then the mixture was incubated at room temperature for 1 h.
(4) Data collection and calculation
After the mixture was incubated at room temperature for 1 h, the fluorescence values at 665 nm and 615 nm were measured by EnVision plate reader, and then inhibition ratios were calculated to give IC 50 values as shown in table 1;
Inhibition ratio (%) = [ (X-Min) / (Max-Min) ] × 100%
X is a value of test compound at 665/615 nm; Min is an average value of DMSO blank control at 665/615 nm; Max is an average value of 10 μM SRC at 665/615 nm.
2. Results
Table 1: Evaluation of RORγ Binding activity of the compound of the invention against RORγt
Figure PCTCN2019095203-appb-000282
Figure PCTCN2019095203-appb-000283
Conclusion: the compound of the invention has good inhibitory activity against RORγ.
Pharmacokinetic evaluation
1. Test method
ICR mice were fasted overnight for 15 hours, and then weighed. Groups were divided randomly accroding to rat weight. The test compound solution was prepared using a mixture of 5%DMSO , 5%Solutol and 90%Saline as solvent. The test animals of test group by intravenous administration were received at a dose of 1 mg/kg; and the test animals of test group by oral administration were received at a dose of 5 mg/kg. Then, venous blood (about 0.2 mL) was taken at time point 0, 0.083 (intravenous group only) , 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 5.0, 7.0 and 24 hours, placed in an EDTAK2 anticoagulation tube individually, and centrifuged at 11,000 rpm for 2 minutes. Plasma was collected and stored at -20 ℃ or -70 ℃ until LC/MS/MS analysis. The drug concentration in plasma of each time point was measured, and the pharmacokinetic parameters were calculated according to the drug concentration-time curve.
The Pharmacokinetic properties of the compound of the invention were determined according to the above test process.
2. Test results
Table 2: pharmacokinetic parameters in vivo of mice
Figure PCTCN2019095203-appb-000284
Conclusion: the compounds of the invention have good pharmacokinetic characteristics in rats after oral administration.
Finally, it should be noted that there are other ways to implement the invention. Accordingly, the examples of the present invention are to be construed as illustrative, but not limited to the description of the present invention, and may be modified within the scope of the invention or equivalents added in the claims. All publications or patents cited herein are hereby incorporated by reference.

Claims (26)

  1. A compound having Formula (I) or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, an ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
    Figure PCTCN2019095203-appb-100001
    wherein:
    R is C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, C 1-4 haloalkyl or C 1-4haloalkoxy;
    each of Z 1, Z 2, Z 3, Z 4, Z 5, Z 6, Z 7 and Z 8 is independently CR 1 or N;
    each R 1 is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, cyano, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, -C 1-6 alkylene-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-to 8-membered heterocyclyl;
    A is a 3-to 12-membered heterocyclic ring, and wherein the 3-to 12-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2;
    each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, -C 0-6 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, 5-to 10-membered heteroaryl, -C 0-4 alkylene- (3-to 12-membered heterocyclyl) , -C 0-4 alkylene- (5-to 12-membered spiro-heterocyclyl) or -C 0-4 alkylene- (4-to 12-membered fused-heterocyclyl) ; and wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f;
    each R a is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 5-to 10-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl or 4-to 12-membered fused-heterocyclyl; each R b, R c and R d is independently hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered spiro cyclic group, 5-to 10-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl or 4-to 12-membered fused-heterocyclyl; or, R c and R d together with the N atom to which they are attached, form a 4-to 8-membered heterocyclic ring; wherein each R a, R b, R c and R d is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g;
    each R f and R g is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 6-10 aryl, C 3-8 cycloalkyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered spiro cyclic group, 3-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 12-membered fused-heterocyclyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino or C 1-6 haloalkoxy;
    B is C 6-10 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, 3-to 12-membered heterocyclyl, 4-to 12-membered fused-heterocyclyl, 5-to 12-membered spiro-heterocyclyl, 4-to 12-membered fused cyclic group, 5-to 12-membered spiro cyclic group or C 3-8 cycloalkyl, and wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e;
    each R e is independently hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 haloalkyl or C 1-4 haloalkoxy; or, optionally two adjacent R e together with the atoms to which they are attached, form a C 3-8 carbocyclic ring or 3-to 8-membered heterocyclic ring; or, optionally, two R e together with the same carbon atom to which they are attached, form a C 3-8 carbocyclic ring or 3-to 8-membered heterocyclic ring;
    L 1 is -S (O)  2-NH-, -NH-S (O)  2-, -S (O) -NH-, -NH-S (O) -, -C (=O) NH-or -NHC (=O) -;
    L 2 is a bond or -CR 3R 4-;
    each of R 3 and R 4 is independently hydrogen or C 1-6 hydroxyalkyl;
    each m is independently 0, 1 or 2;
    each n is independently 0 or 1;
    each p is independently 0, 1 or 2;
  2. The compound according to claim 1, wherein R is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy or i-propoxy.
  3. The compound according to claim 1 or 2, wherein each R 1 is independently hydrogen, cyano, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, methoxymethylene, ethoxymethylene, n-propoxymethylene, i-propoxymethylene, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein each of R 3 and R 4 is independently hydrogen, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxy-n-propyl.
  5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein B is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, piperazinyl, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
    Figure PCTCN2019095203-appb-100002
    Figure PCTCN2019095203-appb-100003
    wherein B is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R e.
  6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein each R e is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy or 1, 2-difluoroethoxy; .
    or, optionally two adjacent R e together with the atoms to which they are attached, form C 3-6 carbocylic ring or 3-to 6-membered heterocyclic ring;
    or, optionally two R e together with the same carbon atom to which they are attached, form C 3-6 carbocylic ring or 3-to 6-membered heterocyclic ring.
  7. The compound according to any one of claims 1 to 6, wherein A is
    Figure PCTCN2019095203-appb-100004
    Figure PCTCN2019095203-appb-100005
    wherein, each Y 1 and Y 2 is independently -O-, -S-, -N-, -NH-or -CH 2-;
    wherein A is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
  8. The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein A is
    Figure PCTCN2019095203-appb-100006
    Figure PCTCN2019095203-appb-100007
    Figure PCTCN2019095203-appb-100008
    wherein each Y 1 and Y 2 is independently -O-, -S-, N, -NH-or-CH 2-;
    A is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
  9. The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein A is
    Figure PCTCN2019095203-appb-100009
    Figure PCTCN2019095203-appb-100010
    wherein A is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
  10. The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein A is
    Figure PCTCN2019095203-appb-100011
    Figure PCTCN2019095203-appb-100012
    Wherein A is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 2.
  11. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -C 0-4 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, 5-to 6-membered heteroaryl, -C 0-4 alkylene- (3-to 8-membered heterocyclyl) , -C 0-4 alkylene- (5-to 12-membered spiro-heterocyclyl) or -C 0-4 alkylene- (4-to 12-membered fused-heterocyclyl) ;
    wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f.
  12. The compound according to any one of claims 1 to 11, wherein each R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, -C 0-4 alkylene-OR a, -C 0-4 alkylene- (C=O)  m-R b, -C 0-4 alkylene- (O)  n- (C=O)  p-NR cR d, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyridyl, 
    Figure PCTCN2019095203-appb-100013
    Figure PCTCN2019095203-appb-100014
    wherein each R 2 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R f.
  13. The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein each R a is independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl, cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl; each R b, R c and R d is independently hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl oxepanyl, 
    Figure PCTCN2019095203-appb-100015
    Figure PCTCN2019095203-appb-100016
    Figure PCTCN2019095203-appb-100017
    cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl; or, R c and R d together with the N atom to which they are attached, form a 4-to 8-membered heterocyclic ring;
    wherein each R a, R b, R c and R d is independently and optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R g.
  14. The compound according to any one of claims 1 to 13, wherein each R f and R g is independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, oxo, hydroxy, amino, nitro, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, -CH 2OH, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 
    Figure PCTCN2019095203-appb-100018
    Figure PCTCN2019095203-appb-100019
    Figure PCTCN2019095203-appb-100020
    cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, monofluoromethoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy.
  15. A compound having one of the following structures:
    Figure PCTCN2019095203-appb-100021
    Figure PCTCN2019095203-appb-100022
    Figure PCTCN2019095203-appb-100023
    Figure PCTCN2019095203-appb-100024
    Figure PCTCN2019095203-appb-100025
    Figure PCTCN2019095203-appb-100026
    Figure PCTCN2019095203-appb-100027
    Figure PCTCN2019095203-appb-100028
    Figure PCTCN2019095203-appb-100029
    Figure PCTCN2019095203-appb-100030
    Figure PCTCN2019095203-appb-100031
    Figure PCTCN2019095203-appb-100032
    Figure PCTCN2019095203-appb-100033
    Figure PCTCN2019095203-appb-100034
    Figure PCTCN2019095203-appb-100035
    Figure PCTCN2019095203-appb-100036
    Figure PCTCN2019095203-appb-100037
    Figure PCTCN2019095203-appb-100038
    Figure PCTCN2019095203-appb-100039
    Figure PCTCN2019095203-appb-100040
    Figure PCTCN2019095203-appb-100041
    Figure PCTCN2019095203-appb-100042
    Figure PCTCN2019095203-appb-100043
    Figure PCTCN2019095203-appb-100044
    Figure PCTCN2019095203-appb-100045
    Figure PCTCN2019095203-appb-100046
    Figure PCTCN2019095203-appb-100047
    Figure PCTCN2019095203-appb-100048
    Figure PCTCN2019095203-appb-100049
    Figure PCTCN2019095203-appb-100050
    Figure PCTCN2019095203-appb-100051
    Figure PCTCN2019095203-appb-100052
    Figure PCTCN2019095203-appb-100053
    Figure PCTCN2019095203-appb-100054
    Figure PCTCN2019095203-appb-100055
    Figure PCTCN2019095203-appb-100056
    Figure PCTCN2019095203-appb-100057
    Figure PCTCN2019095203-appb-100058
    or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, an ester, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof.
  16. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 15, and a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant or a combination thereof.
  17. The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the pharmaceutical composition further comprises other medicaments for preventing or treating inflammatory syndrome or autoimmune disease or any combination thereof.
  18. Use of the compound according to any one of claims 1 to 15 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 16 to 17 in the manufacture of a medicament for preventing or treating RORγt mediated disease, disorder or syndrome in a mammal.
  19. The use according to claim 18, wherein the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is inflammation or autoimmune disease.
  20. The use according to claim 18, wherein the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
  21. The compound according to any one of claims 1 to 15 or pharmaceutical composition according to any one of claims 16 to 17 for use in the manufacture of a medicament for preventing or treating RORγt mediated disease, disorder or syndrome in a mammal.
  22. The compound or the pharmaceutical composition according to claim 21, wherein the  RORγt mediated disease, disorder or syndrome is inflammation or autoimmune disease.
  23. The compound or the pharmaceutical composition according to claim 21, wherein the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
  24. A method of preventing or treating RORγt mediated disease, disorder or syndrome in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 15 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 16 to 17.
  25. The method according to claim 24, wherein the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is inflammation or autoimmune disease.
  26. The method according to claim 24, wherein the RORγt mediated disease, disorder or syndrome is psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, colitis, ulcerative colitis, rheumatic arthritis, autoimmune eye disease, ankylosing spondylitis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, Crohn's disease or Kawasaki disease.
PCT/CN2019/095203 2018-07-10 2019-07-09 RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE Ceased WO2020011147A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980045075.2A CN112513021B (en) 2018-07-10 2019-07-09 ROR gamma antagonist and application thereof in medicines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810749760 2018-07-10
CN201810749760.0 2018-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020011147A1 true WO2020011147A1 (en) 2020-01-16

Family

ID=69143152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/095203 Ceased WO2020011147A1 (en) 2018-07-10 2019-07-09 RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN112513021B (en)
WO (1) WO2020011147A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111658651A (en) * 2020-06-08 2020-09-15 重庆医科大学附属第一医院 Application of CQMU151 in preparing medicament for treating Th17 cell-mediated autoimmune disease
WO2021139595A1 (en) * 2020-01-06 2021-07-15 东莞市东阳光新药研发有限公司 RORγT INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
WO2021139599A1 (en) * 2020-01-06 2021-07-15 东莞市东阳光新药研发有限公司 RORγT INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
WO2025155752A1 (en) * 2024-01-16 2025-07-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimetastatic galpha 12 inhibitors and methods of use thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115521233B (en) * 2021-06-08 2024-02-09 复旦大学 ROR gamma agonist and application thereof in preparing medicament for treating tumor diseases and promoting Type17 cell differentiation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106061947A (en) * 2014-01-06 2016-10-26 百时美施贵宝公司 Cyclohexyl sulfone ror [gamma] modulators
WO2017024018A1 (en) * 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
WO2017157332A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 Aromatic amide derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical applications thereof
WO2018116285A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted morpholine derivatives as ror gamma modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106061947A (en) * 2014-01-06 2016-10-26 百时美施贵宝公司 Cyclohexyl sulfone ror [gamma] modulators
WO2017024018A1 (en) * 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
WO2017157332A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 Aromatic amide derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical applications thereof
WO2018116285A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted morpholine derivatives as ror gamma modulators

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021139595A1 (en) * 2020-01-06 2021-07-15 东莞市东阳光新药研发有限公司 RORγT INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
WO2021139599A1 (en) * 2020-01-06 2021-07-15 东莞市东阳光新药研发有限公司 RORγT INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF
EP4089079A4 (en) * 2020-01-06 2024-03-13 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. ROR-GAMMA-T INHIBITOR, PRODUCTION METHOD THEREOF AND USE THEREOF
CN111658651A (en) * 2020-06-08 2020-09-15 重庆医科大学附属第一医院 Application of CQMU151 in preparing medicament for treating Th17 cell-mediated autoimmune disease
CN111658651B (en) * 2020-06-08 2021-08-03 重庆医科大学附属第一医院 Application of CQMU151 in the preparation of drugs for the treatment of Th17 cell-mediated autoimmune diseases
WO2025155752A1 (en) * 2024-01-16 2025-07-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimetastatic galpha 12 inhibitors and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN112513021A (en) 2021-03-16
CN112513021B (en) 2023-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4337652B1 (en) Nlrp3 inhibitors
CA2877550C (en) Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
CN103764653B (en) As compound and the composition of c-Kit kinase inhibitor
WO2020011147A1 (en) RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE
EP3080121B1 (en) Fused tricyclic benzimidazoles derivatives as modulators of tnf activity
KR101982912B1 (en) Fused heterocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof
KR20220125306A (en) RORγt inhibitors, methods for their preparation and uses thereof
US20200361895A1 (en) Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2022266258A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
CN105566321B (en) Heteroaromatic compounds and their application in medicine
US10316025B2 (en) Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
JP2011529952A (en) Diazaindole derivatives and their use in inhibiting c-Jun N-terminal kinase
EP3571198B1 (en) Bicyclic amines as jak kinase inhibitors
CN120303272A (en) Inhibitors of NLRP3
WO2015169180A1 (en) Substituted piperazine compounds and methods and use thereof
TW202237577A (en) Compounds, compositions, and methods
WO2022152853A1 (en) Antagonists of mrgx2
JP2024500880A (en) Antagonist of muscarinic acetylcholine receptor M4
KR20230074762A (en) Cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) non-covalent inhibitors
CN116354992A (en) PDE4 inhibitor and application thereof in medicines
TWI879947B (en) Substituted nitrogen-containing five-membered ring compounds and their applications in medicine
WO2025024503A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS c-KIT KINASE INHIBITORS
AU2020421654A1 (en) RORγt inhibitor, preparation method thereof and use thereof
CN113072538B (en) RORγt inhibitors and their applications in medicine
HK40083400A (en) RORγT INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19833214

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19833214

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1