WO2020090089A1

WO2020090089A1 - 判定装置、判定方法、及び判定プログラム

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Publication number: WO2020090089A1
Application number: PCT/JP2018/040735
Authority: WO
Inventors: 拓郎西郷
Original assignee: Nikon Corp
Current assignee: Nikon Corp
Priority date: 2018-11-01
Filing date: 2018-11-01
Publication date: 2020-05-07
Anticipated expiration: 2021-05-01

Abstract

判定装置は、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出する相関属性算出部と、相関属性算出部が算出する、複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定する判定部を備える。

Description

判定装置、判定方法、及び判定プログラム

　本発明は、判定装置、判定方法、及び判定プログラムに関するものである。

　生物科学や医学等において、生物の健康や疾患等の状態は、例えば、細胞や細胞内の小器官等の状態と関連性があることが知られている。そのため、これら関連性を解析することは、生物科学や医学等の諸処の課題を解決する一つの手段になる。また、細胞間、或いは細胞内で伝達される情報の伝達経路を解析することは、例えば、工業用途でのバイオセンサーや、疾病予防を目的とした製薬等の研究に役立てることができる。細胞や組織片等に関する種々の解析技術として、例えば、画像処理を用いた技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。より詳細に上述した関連性を解析することが望まれていた。

米国特許第９２８０６９８号明細書

　本発明の第１の態様によると、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出する相関属性算出部と、相関属性算出部が算出する、複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定する判定部を備える、判定装置である。

　本発明の第２の態様によると、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との相関値を、複数種類の特徴量毎に算出する相関算出部と、相関算出部が算出する複数種類の特徴量毎の相関値に基づいて、複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する抽出部を備える、とを備える、判定装置である。

　本発明の第３の態様によると、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、薬剤が作用する第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、算出する相関属性算出部と、相関属性算出部が算出する、特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定する判定部を備える、判定装置である。

　本発明の第４の態様によると、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出することと、算出することにおいて算出された複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定することとを有する、判定方法である。

　本発明の第５の態様によると、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との相関値を、複数種類の特徴量毎に算出することと、算出することにおいて算出された相関値に基づいて、複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する抽出することとを有する、判定方法である。

　本発明の第６の態様によると、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、薬剤が作用する第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、算出することと、算出することにおいて算出された、特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定することとを有する、判定方法である。

　本発明の第７の態様によると、コンピュータに、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出することと、算出することにおいて算出された複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定することとを実行させるための判定プログラムである。

　本発明の第８の態様によると、コンピュータに、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との相関値を、複数種類の特徴量毎に算出することと、算出することにおいて算出された相関値に基づいて、複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する抽出することとを実行させるための判定プログラムである。

　本発明の第９の態様によると、コンピュータに、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、薬剤が作用する第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、算出することと、算出することにおいて算出された、特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定することとを実行させるための判定プログラムである。

本発明の実施形態による顕微鏡観察システムの構成の一例を示す図である。本実施形態の細胞の一例を示す図である。本実施形態の判定装置が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。本実施形態の演算部の演算手順の一例を示す流れ図である。本実施形態の特徴量算出部が特徴量の算出に用いるニューラルネットワークの一例を示す図である。本実施形態の特徴量算出部による特徴量の算出結果の一例を示す図である。本実施形態の判定部の演算手順の一例を示す流れ図である。本実施形態の構成要素のｉ番目の特徴量の変化の一例を示す図である。本実施形態の構成要素のｊ番目の特徴量の変化の一例を示す図である。本実施形態の判定部の判定結果の一例を示す図である。本実施形態の構成要素順番グラフの第１の例を示す図である。本実施形態の構成要素順番グラフの第２の例を示す図である。本実施形態のシグナルパスウェイの一例を示す図である。

　［実施形態］
　以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について説明する。図１は、本発明の実施形態による顕微鏡観察システム１の構成の一例を示す図である。

　顕微鏡観察システム１は、細胞等を撮像することにより取得される画像に対して、画像処理を行う。以下の説明において、細胞等を撮像することにより取得される画像を、単に細胞画像とも記載する。
　顕微鏡観察システム１は、判定装置１０と、顕微鏡装置２０と、表示部３０とを備える。

　顕微鏡装置２０は、生物顕微鏡であり、電動ステージ２１と、撮像部２２とを備える。電動ステージ２１は、所定の方向（例えば、水平方向の二次元平面内のある方向あるいは、垂直方向、軸回転方向）に、撮像対象物の位置を任意に稼働可能である。
　撮像部２２は、ＣＣＤ（Ｃｈａｒｇｅ－Ｃｏｕｐｌｅｄ　Ｄｅｖｉｃｅ）やＣＭＯＳ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　ＭＯＳ）などの撮像素子を備えており、電動ステージ２１上の撮像対象物を撮像する。なお、顕微鏡装置２０に電動ステージ２１を備えていなくてもよく、ステージが所定方向に稼働しないステージとしても構わない。

　より具体的には、顕微鏡装置２０は、例えば、微分干渉顕微鏡（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　Ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ；ＤＩＣ）や位相差顕微鏡、蛍光顕微鏡、共焦点顕微鏡、超解像顕微鏡、二光子励起蛍光顕微鏡、ライトシート顕微鏡、ライトフィールド顕微鏡、ホログラフィック顕微鏡、光干渉断層撮像法(Ｏｐｔｉｃａｌ　Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＯＣＴ)等の機能を有する。
　顕微鏡装置２０は、電動ステージ２１上に載置された培養容器を撮像する。この培養容器とは、例えば、ウェルプレートＷＰやスライドチャンバーなどがある。顕微鏡装置２０は、ウェルプレートＷＰが有する多数のウェルＷの中に培養された細胞に光を照射することで、細胞を透過した透過光を細胞の画像として撮像する。これによって、顕微鏡装置２０は、細胞の透過ＤＩＣ画像や、位相差画像、暗視野画像、明視野画像等の画像を取得することができる。
　さらに、細胞に蛍光物質を励起する励起光を照射することで、顕微鏡装置２０は、生体物質から発光される蛍光を細胞の画像として撮像する。さらに、顕微鏡装置２０は、細胞中の発光物質からの発光あるいは燐光を細胞の画像として撮像する。

　本実施形態では、細胞を生きたまま染色し、タイムラプス撮影することで、細胞刺激後の細胞の変化画像を取得する。本実施形態においては、蛍光融合タンパク質を発現させるか、もしくは細胞を生きたままで化学試薬などで染色するなどし、細胞画像を取得する。更に別の本実施形態では、細胞を固定して染色し、細胞画像を取得する。固定された細胞は代謝が止まる。したがって、細胞に刺激を加えた後、細胞内の経時変化を固定細胞で観察する場合には、細胞を播種した複数の細胞培養容器を用意する必要がある。例えば、細胞に刺激を加え、第１時間後の細胞の変化と、第１時間とは異なる第２時間後の細胞の変化を観察したい場合がある。この場合には、細胞に刺激を加えて第１時間を経過した後に、細胞を固定して染色し、細胞画像を取得する。

　一方、第１時間での観察に用いた細胞とは異なる細胞培養容器を用意し、細胞に刺激を加え第２時間を経過した後に、細胞を固定し、染色して、細胞画像を取得する。これにより、第１時間の細胞の変化と、第２時間での細胞の変化とを観察することで、細胞内の経時変化を推定することができる。また、第１時間と第２時間との細胞内の変化を観察することに用いる細胞の数は１つに限られない。したがって、第１時間と第２時間とで、それぞれ複数の細胞の画像を取得することになる。例えば、細胞内の変化を観察する細胞の数が、１０００個だった場合には、第１時間と第２時間とで２０００個の細胞を撮影することになる。したがって、刺激に対する細胞内の変化の詳細を取得しようとする場合には、刺激からの撮像するタイミング毎に、複数の細胞画像が必要となり、大量の細胞画像が取得される。

　また、顕微鏡装置２０は、生体物質内に取り込まれた発色物質そのものから発光或いは蛍光や、発色団を持つ物質が生体物質に結合することによって生じる発光或いは蛍光を、上述した細胞の画像として撮像してもよい。これにより、顕微鏡観察システム１は、蛍光画像、共焦点画像、超解像画像、二光子励起蛍光顕微鏡画像を取得することができる。
　なお、細胞の画像を取得する方法は、光学顕微鏡に限られない。例えば、細胞の画像を取得する方法は、電子顕微鏡でも構わない。また、細胞の画像は、異なる方式により得られた画像を用い、相関を取得しても構わない。すなわち、細胞の画像の種類は適宜選択しても構わない。

　本実施形態における細胞は、例えば、初代培養細胞や、株化培養細胞、組織切片の細胞等である。細胞を観察するために、観察される試料は、細胞の集合体や組織試料、臓器、個体（動物など）を用い観察し、細胞を含む画像を取得しても構わない。なお、細胞の状態は、特に制限されず、生きている状態であっても、或いは固定されている状態であってもよい。細胞の状態は、“ｉｎ－ｖｉｔｒｏ”であっても構わない。勿論、生きている状態の情報と、固定されている状態の情報とを組み合わせても構わない。

　また、細胞を、化学発光或いは蛍光タンパク質（例えば、導入された遺伝子（緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）など）から発現された化学発光或いは蛍光タンパク質）で処理し、観察しても構わない。あるいは、細胞を、免疫染色や化学試薬による染色を用いて観察しても構わない。それらを組み合わせて観察しても構わない。例えば、細胞内の核内構造（例えば、ゴルジ体など）を判別する種類に応じて、用いる発光タンパク質を選択することも可能である。
　また、これらの細胞を観察する手段、細胞を染色する方法などの相関取得を解析するための前処理は、目的に応じて適宜選択しても構わない。例えば、細胞の動的挙動を得る場合に最適な手法により細胞の動的な情報を取得して、細胞内のシグナル伝達を得る場合には最適な手法により細胞内のシグナル伝達に関する情報を取得しても構わない。これら、目的に応じて選択される前処理が異なっていても構わない。

　ウェルプレートＷＰは、１個ないし複数のウェルＷを有する。本実施形態では、ウェルプレートＷＰは、図１に示すように８×１２の９６個のウェルＷを有する。ウェルプレートＷＰの数はこれに限られず、６×８の４８個のウェルＷ、６×４の２４個のウェルＷ、３×４の１２個のウェルＷ、２×３の６個のウェルＷ、１２×３２の３８４個のウェルＷ、あるいは３２×４８の１５３６個のウェルＷを有していても構わない。細胞は、ウェルＷの中において、特定の実験条件のもと培養される。特定の実験条件とは、温度、湿度、培養期間、刺激が付与されてからの経過時間、付与される刺激の種類や強さ、濃度、量、刺激の有無、生物学的特徴の誘導等を含む。刺激とは、例えば、電気、音波、磁気、光等の物理的刺激や、物質や薬物の投与による化学的刺激等である。また、生物学的特徴とは、細胞の分化の段階や、形態、細胞数、細胞内の分子の挙動、オルガネラの形態や挙動、各形体、核内構造体の挙動、ＤＮＡ分子の挙動等を示す特徴である。

＜細胞の構成要素について＞
　ここで、図２を参照して、細胞の構成要素について説明する。細胞の構成要素とは、細胞を構成する様々な種類のタンパク質などである。
　図２は、本実施形態の細胞ＣＬの一例を示す図である。

　図２に示す細胞ＣＬ１と、細胞ＣＬ２とは、同じ種類の細胞である。この細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２には、同じ種類の刺激が加えられる。
　本実施形態では、細胞ＣＬ１の構成要素には、構成要素Ａ１と、構成要素Ｂ１と、構成要素Ｃ１と、構成要素Ｄ１とが含まれる。また、細胞ＣＬ２の構成要素には、構成要素Ａ２と、構成要素Ｂ２と、構成要素Ｃ２と、構成要素Ｄ２とが含まれる。構成要素Ａ１と構成要素Ａ２と、構成要素Ｂ１と構成要素Ｂ２と、構成要素Ｃ１と構成要素Ｃ２と、構成要素Ｄ１と構成要素Ｄ２とは、それぞれ同じ種類の構成要素である。

　以下の説明では、細胞ＣＬ１と、細胞ＣＬ２とを区別しない場合には、単に細胞ＣＬとも記載する。また、構成要素Ａ１と、構成要素Ａ２とを区別しない場合には、単に構成要素Ａとも記載する。同様に、構成要素Ｂ１と、構成要素Ｂ２とを区別しない場合には、単に構成要素Ｂとも記載する。構成要素Ｃ１と、構成要素Ｃ２とを区別しない場合には、単に構成要素Ｃとも記載する。構成要素Ｄ１と、構成要素Ｄ２とを区別しない場合には、単に構成要素Ｄとも記載する。

　構成要素Ａと、構成要素Ｂと、構成要素Ｃと、構成要素Ｄとは、それぞれ互いに異なる構成要素である。構成要素Ａは、細胞を構成する第１要素の一例であり、構成要素Ｂ、構成要素Ｃ、及び構成要素Ｄは、それぞれ第１要素とは異なる第２要素の一例である。つまり、一例として、第２要素とは、細胞を構成する要素である。
　判定装置１０は、刺激を与えられた細胞ＣＬの構成要素の間で起こる反応において、刺激に対する構成要素の反応の応答の順番を判定する。本実施形態においては、刺激に対する構成要素の反応の応答の順番を相関属性とよぶ。つまり、相関属性とは、細胞を構成する第１要素の刺激に対する応答と第１要素とは異なる第２要素の刺激に対する応答との順番である。判定装置１０は、後述する、抑制剤が作用する反応の応答と、着目する構成要素の刺激に対する応答の順番とを判定する。なお、判定装置１０は、抑制剤が作用する構成要素の応答と、着目する構成要素の応答との順番とを判定する。また、判定装置１０は、判定対象の着目する構成要素の種類を変えることできる。これにより、判定装置１０は、抑制剤が作用する反応の応答を基準に、それぞれの構成要素の応答の順番を判定することができる。したがって、判定装置１０は、構成要素の種類に応じた応答の順番を判定することができる。ここで刺激とは、細胞ＣＬに与えることによって、細胞ＣＬの構成要素の間に反応を引き起こす化学的刺激や物理的刺激である。また、刺激とは、細胞ＣＬの構成要素の間に想定される連鎖作用反応を引き起こす化学的刺激や物理的刺激である。
　上述したように本実施形態においては、一例として、第２要素とは、抑制剤が作用する反応である。

　ここで細胞ＣＬの構成要素の間に想定される反応とは、細胞ＣＬのシグナル伝達についての反応である。この反応は、細胞ＣＬ内において起こる反応であってもよいし、複数の細胞ＣＬ間において起こる反応であってもよい。また、ここで反応とは、細胞ＣＬに含まれる複数種類の構成要素の間において起こる複数の反応であり、それらの反応が順次起こる反応であってもかまわない。ここで、構成要素の間において起こる反応では、複数の構成要素の間のそれぞれの反応を複数、順次引き起こさせる。
　この反応は、最初に細胞ＣＬに刺激が加えられることにより開始され、刺激が加えらた細胞ＣＬの構成要素の活性が変化することにより、別の構成要素にシグナルが伝達される。この反応には、例えば、細胞ＣＬの構成要素であるタンパク質がリン酸化され、このタンパク質の活性が変化することにより別の構成要素にシグナルが伝達される反応が含まれる。また、構成要素の間に引き起こさせる反応は、それぞれの構成要素の間には、シグナルが伝達される。第１の構成要素から、第２の構成要素までの間でシグナルが伝達される場合には、その間の経路の種類は一種類だけではなく複数種類の経路がある。複数種類の経路がある場合には、それらの経路が同時に反応しシグナルを伝達しても構わない。
　また、抑制剤を添加することにより、抑制剤の作用により特定の構成要素の機能を抑制することができる。抑制剤を加えた状態において、刺激を加えることによって、特定の構成要素の機能を抑制した状態での細胞ＣＬの構成要素の間の反応を引き起こすことが可能である。細胞ＣＬの構成要素の間に想定される反応において、この抑制剤が作用する構成要素を、抑制剤の作用点という。抑制剤の作用には、構成要素間の反応の進行を抑制することも含まれ、この場合には、抑制剤が作用する要素には、構成要素間の反応も含まれる。
　判定装置１０では、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との順番を判定することにより、この抑制剤の作用点を判定することができる。

＜判定装置１０が解析する実験＞
　ここで、判定装置１０が解析する実験について説明する。この一例では、上述した図２に示す細胞ＣＬ１と、細胞ＣＬ２とが、それぞれ異なるウェルプレートにおいて培養される。上述したように、細胞ＣＬ１と、細胞ＣＬ２とは、同じ種類の細胞であり、同じ種類の刺激が加えられる。なお、細胞ＣＬ１と細胞ＣＬ２とが同じウェルプレートで培養されていても構わない。この場合に、例えば、刺激として薬液を用いる場合に、細胞ＣＬ１と細胞ＣＬ２とを含む培養された細胞に、薬液を滴下し、細胞ＣＬ１と細胞ＣＬ２とに刺激を加えても構わない。

　細胞ＣＬ１が培養されるウェルプレートには抑制剤が添加されない。細胞ＣＬ２が培養されるウェルプレートには抑制剤が添加される。ここで、抑制剤は化合物である。細胞ＣＬ１が培養されるウェルプレートと、細胞ＣＬ２が培養されるウェルプレートとでは、抑制剤が添加されているかいないかで異なる。なお、抑制剤は化合物に限られず、タンパク質や酵素でも構わない。また、遺伝子組換え或いは遺伝子編集などにより、構成要素の機能阻害、変異或いは欠失、又は構成要素の低発現状態或いは無発現状態を生じさせても構わない。したがって、抑制剤は構成要素に添加しても構わないし、遺伝子組み換え或いは遺伝子編集により構成要素を変質させても構わない。また、抑制剤は特定の構成要素間の反応の進行を抑制しても構わない。

　判定装置１０は、細胞ＣＬ１の構成要素に抑制剤を添加せずに実験した実験結果と、細胞ＣＬ２の構成要素に抑制剤を添加した実験結果とを比較することにより、細胞ＣＬの構成要素の間に想定される反応における、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との順番を判定する。

　本実施形態では、細胞ＣＬ２の構成要素に抑制剤が添加された実験結果を、抑制剤を添加した実験の結果と記載する。また、抑制剤が添加された細胞を、抑制剤添加細胞とも記載する。また、細胞ＣＬ１の構成要素に抑制剤を添加せずに実験した実験結果を、コントロール実験の結果と記載する。また、抑制剤が添加されなかった細胞を、コントロール細胞とも記載する。つまり、コントロール実験の結果は、細胞ＣＬ１の時間経過による変化の結果である。

　本実施形態の判定装置１０が備える判定部１５０は、抑制剤を添加した実験の結果を撮像した撮像画像から得られる特徴量と、コントロール実験の結果を撮像した撮像画像から得られる特徴量とを比較する。例えば、この特徴量が構成要素Ａの輝度である場合には、抑制剤を添加した実験の結果を撮像した構成要素Ａ２の輝度と、コントロール実験の結果を撮像した構成要素Ａ１の輝度とを比較する。これにより、判定部１５０は、細胞ＣＬの構成要素の間に想定される反応における、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との順番を判定する。

　判定部１５０は、細胞ＣＬの構成要素の特徴量についての、抑制剤が添加された状態での刺激に対する変化と、細胞ＣＬの構成要素の特徴量についての、抑制剤が添加されない状態での刺激に対する変化との間の相関を、細胞ＣＬの構成要素の特徴量の複数の種類についてそれぞれ算出する。判定部１５０は、細胞ＣＬの構成要素の特徴量の複数の種類のうち、算出した相関値が所定の大きさより大きな構成要素の特徴量の種類の割合を算出する。

＜判定装置１０の機能構成＞
　図３は、本実施形態の判定装置１０が備える各部の機能構成の一例を示すブロック図である。本実施形態では、判定装置１０は、顕微鏡装置２０によって撮像され、刺激が加えられた細胞が撮像された画像を解析する。また、判定装置１０は、抑制剤が作用する構成要素に対する、着目する構成要素の刺激に対する応答の順序を判定する。また、判定装置１０は、抑制剤が作用する構成要素に対して、複数種類の構成要素の刺激に対する応答の順序を複数種類毎に判定することができる。これにより、判定装置１０は、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答の順序を判定することができる。以下では、判定装置１０が解析する対象として、細胞ＣＬの構成要素のうち構成要素Ａを例に取って説明する。判定装置１０が細胞ＣＬの複数の構成要素を解析する場合には、構成要素Ａ、及び構成要素Ｂを例に取って説明する。判定装置１０が解析する対象は、細胞ＣＬの構成要素は、構成要素Ｃや構成要素Ｄであってもよい。

　判定装置１０は、演算部１００と、記憶部３００と、表示画像生成部２００と、結果出力部４００とを備える。

　演算部１００は、プロセッサが記憶部３００に格納されたプログラムを実行することにより機能する。また、これらの演算部１００の各機能部のうちの一部または全部は、ＬＳＩ（Ｌａｒｇｅ　Ｓｃａｌｅ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）やＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔ）等のハードウェアによって構成されていてもよい。演算部１００は、上述した判定部１５０に加えて、画像取得部１０１と、特徴量算出部１０２とを備える。

　画像取得部１０１は、撮像部２２が撮像した細胞画像を取得し、取得した細胞画像を特徴量算出部１０２に供給する。ここで、画像取得部１０１が取得する細胞画像には、細胞の培養状態が時系列に撮像された複数の画像が含まれる。この細胞画像とは、上述した抑制剤を添加した細胞と、コントロール細胞とがそれぞれ撮像された撮像画像である。

　特徴量算出部１０２は、画像取得部１０１から細胞画像を取得する。特徴量算出部１０２は、画像取得部１０１から取得した細胞画像に撮像された細胞を構成する構成要素の特徴量を算出する。この特徴量には、細胞画像の輝度、画像中の細胞面積、画像中の細胞画像の輝度の分散、形などが含まれる。すなわち、特徴量は、撮像される細胞画像から取得される情報から導出される特徴である。すなわち、特徴量は、撮像される細胞画像から取得される情報から導出される特徴である。例えば、特徴量算出部１０２は、取得される画像における輝度分布を算出する。特徴量算出部１０２は、刺激に対する時間の異なる複数の画像を用い、輝度分布の時間変化を特徴量の変化として算出する。特徴量算出部１０２が算出する特徴量の変化は、時間の異なる時系列に限らず、細胞の状態が変化していれば構わない。例えば、細胞の分化状態、細胞を刺激する薬剤の量が異なる場合でも構わない。また、特徴量算出部１０２は、輝度の変化として、例えば、輝度の大きさの変化や、輝度の位置の変化などを抽出する。ここで特徴量算出部１０２は、例えば、輝度の位置情報など画像毎に変化した部分を、画像毎に輝度の変化として抽出する。

　また、特徴量算出部１０２は、所定の時間間隔で撮像された複数の画像の各々を観察することによって、細胞の収縮、心拍拍動周期、細胞移動速度、刺激の影響が少ない細胞である元気な細胞や死につつある細胞の指標である核内クロマチンの凝集度の変化、神経細胞の突起の数や長さの変化率、神経細胞のシナプスの数、膜電位変化などの神経活動、細胞内カルシウム濃度変化、２次メッセンジャーの活動度、オルガネラの形態変化、細胞内の分子の挙動、核形態、核内構造体の挙動、ＤＮＡ分子の挙動等の動的な特徴量を抽出するようにしてもよい。これら特徴量抽出方法は、例えば、ニューラルネットワークによる次元削減、フーリエ変換、ウェーブレット変換、時間微分を用い、ノイズ除去のために移動平均を用いる。

　特徴量算出部１０２は、上述した抑制剤が添加された細胞が撮像された細胞画像と、コントロール細胞が撮像された細胞画像とに基づいて、それぞれ特徴量を算出する。以下の説明では、抑制剤が添加された細胞が撮像された細胞画像から算出される特徴量のことを、抑制剤添加特徴量とも記載する。抑制剤添加特徴量は、抑制剤が添加された細胞が撮像された細胞画像から算出される。特徴量算出部１０２は、抑制剤が添加された細胞が撮像された細胞画像から構成要素の特徴量を抽出する。特徴量算出部１０２は、細胞画像から所定の構成要素に関する複数種類の特徴量を抽出することができる。特徴量算出部１０２は、細胞画像に複数種類の構成要素に関する特徴量が含まれている場合には、細胞画像から複数種類の構成要素毎に特徴量を抽出することができる。また、コントロール細胞が撮像された細胞画像から算出される特徴量のことを、コントロール特徴量とも記載する。コントロール特徴量は、コントロール細胞が撮像された細胞画像から算出される。特徴量算出部１０２は、コントロール細胞が撮像された細胞画像から構成要素の特徴量を抽出する。特徴量算出部１０２は、細胞画像から所定の構成要素に関する複数種類の特徴量を抽出することができる。特徴量算出部１０２は、細胞画像に複数種類の構成要素に関する特徴量が含まれている場合には、細胞画像から複数種類の構成要素毎に特徴量を抽出することができる。
　また、特徴量が構成要素Ａのｉ番目の特徴量である場合、抑制剤添加特徴量を特徴量Ａ－ｉ－ｄと呼び、コントロール特徴量を特徴量Ａ－ｉ－ｃと呼ぶことがある。

　相関算出部１０３は、構成要素Ａの特徴量Ａ－ｉ－ｄについての、抑制剤が添加された状態での刺激に対する変化と、構成要素Ａの特徴量Ａ－ｉ－ｃについての、抑制剤が添加されない状態での刺激に対する変化との間の相関を、構成要素Ａの特徴量の複数の種類についてそれぞれ算出する。構成要素Ａの特徴量Ａ－ｉ－ｄについての、抑制剤が添加された状態での刺激に対する変化と、構成要素Ａの特徴量Ａ－ｉ－ｃについての、抑制剤が添加されない状態での刺激に対する変化とを用いて、構成要素Ａの特徴量Ａ－ｉ－ｄと構成要素Ａの特徴量Ａ－ｉ－ｃとの相関を算出する。相関算出部１０３は、構成要素Ａの複数の種類の特徴量についてそれぞれ、抑制剤を添加した状態での特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での特徴量の変化との相関を算出する。相関算出部１０３は、刺激を加えてからの特徴量の時間変化を比較することで相関として算出する。

　特徴量の変化を用いて算出される相関には、抑制剤を添加した実験の結果により得られる構成要素Ａ２の特徴量Ａ－ｉ－ｄの刺激が加えられてから時間が経過したときの変化と、コントロール実験の結果により得られる構成要素Ａ１の特徴量Ａ－ｉ－ｃの刺激が加えられてから時間が経過したときの変化との間の、時間についての相関が含まれる。
　また、特徴量の変化を用いて算出される相関には、抑制剤を添加した実験の結果により得られる構成要素Ａ２の特徴量Ａ－ｉ－ｄの加えられる刺激の強さを変化させたときの変化と、コントロール実験の結果により得られる構成要素Ａ１の特徴量Ａ－ｉ－ｃの加えられる刺激の強さを変化させたときの変化との間の、刺激の強さについての相関が含まれる。刺激の強さとは、物質や薬物の投与による化学的刺激の場合、例えば、投与される物質や薬物の濃度である。また、刺激の強さとは、物理的刺激の場合、例えば、電気、音波、磁気、光等の強さである。
　相関算出部１０３は、特徴量の変化を用いて、相関を相関値として算出する。したがって、上述したように、相関算出部１０３は、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との相関値を、複数種類の特徴量毎に算出する。

　特徴量相関属性算出部１０４は、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での特徴量の変化との相関から、構成要素Ａの複数の種類の特徴量のそれぞれに関して特徴量相関属性を算出する。特徴量相関属性とは、抑制剤が作用する反応点と、着目する構成要素Ａの特徴量との刺激に対する応答の順番である。本実施形態においては、構成要素Ａの特徴量の応答とは、構成要素Ａの特徴量の活性化である。したがって、特徴量相関属性とは、刺激に対する構成要素Ａの特徴量が活性化する順番と、刺激に対する抑制剤が作用する反応点が活性化する順番である。つまり、特徴量相関属性とは、細胞を構成する第１要素の特徴量の刺激に対する応答と、第１要素とは異なる第２要素の特徴量の刺激に対する応答との順番である。なお、構成要素Ａの特徴量の応答は、構成要素Ａの特徴量の活性化に限らず抑制でも構わない。また、相関関係の属性には、因果関係や、相関関係の抑制や活性化の関係を含んでも構わない。特徴量相関属性算出部１０４は、構成要素Ａの複数の種類の特徴量についてそれぞれ、抑制剤を添加した状態での特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での特徴量の変化との相関属性を算出する。
　なお、特徴量相関属性算出部１０４は、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での特徴量の変化との相関の値が、所定の大きさよりも大きい特徴量の種類と、所定の大きさよりも小さい特徴量の種類とをそれぞれ判定しても構わない。
　特徴量相関属性算出部１０４は、相関属性算出部の一例である。

　割合算出部１０５は、特徴量相関属性算出部１０４の算出結果に基づいて、特徴量の種類毎の特徴量相関属性から、その特徴量における特徴量相関属性の割合を算出する。特徴量相関属性の割合とは、例えば、特徴量の種類毎の特徴量の相関属性のうち、刺激に対する応答の順番が早い特徴量の種類の数である。

　判定部１０６は、割合算出部１０５により算出される割合を用い、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する構成要素Ａの応答との順番を判定する。ここで割合算出部１０５により算出される割合は、特徴量相関属性算出部１０４が算出する、複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて算出される。また、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する構成要素Ａの応答との順番とは、第２要素と、第２要素とは異なる第１要素との相関属性の一例である。したがって、判定部１０６は、特徴量相関属性算出部１０４が算出する、複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と、第２要素とは異なる第１要素との相関属性を判定する。

　比較部１０７は、割合算出部１０５により算出される割合を用い、複数の構成要素毎に算出される、抑制剤が作用する作用点との刺激に対する応答の順番を比較する。例えば、抑制剤が作用する作用点に対する構成要素Ａの応答の順番と、抑制剤が作用する作用点に対する構成要素Ｂの応答の順番とを比較し、構成要素Ａの応答の順番と、構成要素Ｂの応答の順番とを比較部１０７は、比較する。したがって、比較部１０７は、割合算出部１０５により算出される特徴量相関属性の割合を用い、抑制剤が作用する作用点と着目する構成要素との相関属性を算出する。本実施形態において、抑制剤が作用する作用点より先に応答する構成要素を上流にある構成要素、抑制剤が作用する作用点よりも後に応答する構成要素を下流にある構成要素と呼ぶ。

　表示画像生成部２００は、シグナルパスウェイ生成部２０１と、構成要素順番グラフ生成部２０２とを備える。
　シグナルパスウェイ生成部２０１は、判定部１０６の判定結果と、比較部１０７の比較結果と、シグナルパスウェイ情報とに基づいてシグナルパスウェイＳＰを生成する。ここでシグナルパスウェイ情報は、記憶部３００が備えるシグナルパスウェイ記憶部３０２に記憶される。シグナルパスウェイ情報とは、シグナルパスウェイＳＰを生成するための情報である。シグナルパスウェイ生成部２０１は、生成したシグナルパスウェイＳＰを、結果出力部４００に供給する。

　シグナルパスウェイＳＰとは、細胞ＣＬ内の構成要素Ａと構成要素Ｂとの間に想定される反応を示す図である。シグナルパスウェイＳＰは、例えば、細胞ＣＬ内のシグナルの伝達経路を示す。シグナルパスウェイＳＰでは、細胞ＣＬ内で起こる一連の反応においてシグナルを伝達する構成要素と、それらの構成要素に作用する化学物質とが、シグナルの伝達経路の向きを示す有向グラフとともに示される。
　シグナルパスウェイ情報には、シグナルパスウェイＳＰについての公共のデータベースの情報が含まれる。シグナルパスウェイ情報には、細胞ＣＬの構成要素、及びそれら構成要素に作用する化学物質を示す記号やアイコンの情報、シグナルの伝達経路の向きを示す有向グラフの情報が含まれる。

　構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６の判定結果と、比較部１０７の比較結果とに基づいて、構成要素順番グラフＥＧを生成する。ここで構成要素順番グラフＥＧとは、抑制剤が作用する反応を基準に、細胞ＣＬの構成要素を並べたグラフである。構成要素順番グラフ生成部２０２は、生成した構成要素順番グラフＥＧを結果出力部４００に供給する。

　記憶部３００は、実験条件記憶部３０１と、シグナルパスウェイ記憶部３０２とを備える。
　実験条件記憶部３０１には、細胞画像に対応付けられている細胞に対する実験の条件の情報が、細胞画像毎に記憶される。実験の条件の情報には、例えば、細胞の条件、画像を取得時の条件、細胞に対して処理の条件などを含む。細胞の条件とは、例えば、細胞の種類、コントロール細胞あるは抑制剤を添加した細胞のどちらかであるかを含む。また、画像を取得時の条件には、例えば、用いた顕微鏡装置の種類、画像取得時の倍率等の撮像条件を含む。また、細胞に対して処理の条件には、例えば、細胞を染色した場合の染色条件、細胞に対して加えられる刺激の種類などを含む。
　シグナルパスウェイ記憶部３０２には、シグナルパスウェイ情報が記憶される。

　結果出力部４００は、演算部１００による演算結果を表示部３０に出力する。なお、結果出力部４００は、演算部１００による演算結果を、表示部３０以外の出力装置や、記憶装置などに出力してもよい。

　表示部３０は、結果出力部４００から出力される演算部１００による演算結果を表示する。具体的には、表示部３０は、結果出力部４００から出力されるシグナルパスウェイＳＰ、及び構成要素順番グラフＥＧの画像或いは、結果の一覧表を表示する。

　入力部４０は、例えば、タッチパネル、マウス、又はキーボードなどを備えている。入力部４０は、実験条件を入力するための操作を受け付ける。入力部４０は、受け付けた操作に応じて、入力された実験条件を実験条件記憶部３０１に記憶させる。

［判定装置の動作の概要］
　上述した演算部１００の具体的な演算手順について、図４を参照して説明する。

　図４は、本実施形態の演算部１００の演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。
　画像取得部１０１は、細胞ＣＬ１が培養されるウェルプレートと、細胞ＣＬ２が培養されるウェルプレートとのそれぞれについて細胞画像を取得する（ステップＳ１０）。この細胞画像には、遺伝子、タンパク質、オルガネラなど、大きさが相違する複数の種類の生体組織の画像が含まれている。また、細胞画像には、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の形状情報が含まれている。細胞画像には、表現型、代謝物、タンパク質、遺伝子などの情報が含まれているため、判定装置１０は、それらの間の相関を解析することができる。

　特徴量算出部１０２は、ステップＳ１０において取得された細胞画像に含まれる細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の画像を、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２毎に抽出する（ステップＳ２０）。特徴量算出部１０２は、細胞画像に対して画像処理を施すことにより、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の画像を抽出する。この一例では、特徴量算出部１０２は、画像の輪郭抽出やパターンマッチングなどを施すことにより、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の画像を抽出する。

　次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ２０において抽出された細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の画像について、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の種類を判定する（ステップＳ３０）。さらに、特徴量算出部１０２は、ステップＳ３０における判定結果に基づいて、ステップＳ２０において抽出された細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の画像にそれぞれ含まれる細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の構成要素をそれぞれ判定する（ステップＳ４０）。ここで、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の構成要素には、細胞核、リソソーム、ゴルジ体、ミトコンドリアなどの細胞小器官（オルガネラ）や、オルガネラを構成するタンパク質などが含まれる。なお、ステップＳ３０では細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の種類を判定しているが、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の種類を判定しなくても構わない。この場合には、予め導入する細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の種類が判定されている場合には、その情報を使用しても構わない。勿論、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の種類を特定しなくても構わない。

　次に、特徴量算出部１０２は、ステップＳ４０において判定された細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の構成要素ごとに、画像の特徴量を算出する（ステップＳ５０）。本実施形態において、特徴量は、１つの細胞ＣＬ１、及び１つの細胞ＣＬ２それぞれに対して複数算出される。この特徴量には、画素の輝度値、画像内のある領域の面積、画素の輝度の分散値などが含まれる。また、特徴量には、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２の構成要素に応じた複数の種類がある。一例として、細胞核の画像の特徴量には、核内総輝度値や、核の面積などが含まれる。細胞質の画像の特徴量には、細胞質内総輝度値や、細胞質の面積などが含まれる。また、細胞全体の画像の特徴量には、細胞内総輝度値や、細胞ＣＬの面積などが含まれる。また、ミトコンドリアの画像の特徴量には、断片化率が含まれる。なお、特徴量算出部１０２は、特徴量を、例えば０（ゼロ）から１までの間の値に正規化して算出してもよい。
　本実施形態では、特徴量算出部１０２が算出する特徴量の種類及び特徴量の種類の数が、構成要素毎に異なっている場合について説明する。特徴量の種類の数は１つ以上であれば、構成要素ごとに異なってもよい。なお、特徴量算出部１０２が算出する特徴量の種類及び特徴量の種類の数は、構成要素毎に共通であってもよい。

　また、特徴量算出部１０２が算出する特徴量には、ニューラルネットワークによって次元削減されて得られる特徴量が含まれてよい。
　ここで図５を参照し、特徴量算出部１０２が特徴量の算出に用いるニューラルネットワークＮＮについて説明する。

　図５は、本実施形態の特徴量算出部１０２が特徴量の算出に用いるニューラルネットワークＮＮの一例を示す図である。ニューラルネットワークＮＮは、入力層と、ひとつ以上の中間層と、出力層との複数の階層を含み、各階層のノードが次階層以降のノードに対してノードごとに所定の重みづけをした情報を伝達する。ここで、ノードとは、ニューラルネットワークＮＮに含まれる構成要素である。また、入力画像が入力層に入力されるとは、入力画像の画素の輝度値がそれぞれ入力層に入力されることである。したがって、ニューラルネットワークＮＮの入力層を構成するノードの数は、入力画像を構成する画素の数に等しい。ニューラルネットワークＮＮは、出力層まで伝達した情報に基づいて入力画像を所定の数のカテゴリに分類する。出力層のノードの数は、ニューラルネットワークＮＮが分類するカテゴリの数と等しい。本実施形態では、ニューラルネットワークＮＮの出力層のノードの数は、一例として１０００である。

　ニューラルネットワークＮＮは、一例として、畳み込みニューラルネットワーク（Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ：ＣＮＮ）であり、中間層として、畳み込み層、プーリング層、連結層、及びドロップアウト層などを有する。中間層では、入力画像の特徴が抽出される。中間層において抽出される入力画像の特徴は、中間層が出力層の側に近いほど高次の特徴が抽出される。例えば、入力層に近い中間層では、入力画像の特徴として入力画像のエッジなど単純なパターンの特徴が抽出される。ここで入力画像のエッジとは、入力画像の輪郭である。一方、出力層に近い中間層では、入力画像の特徴として複雑なパターンの特徴が抽出される。中間層において抽出される入力画像の特徴は、この中間層を構成するノードから出力される値の組によって表される。

　本実施形態では、ニューラルネットワークＮＮの出力層と隣接する中間層Ｌ１の各ノードから出力される値の組が、細胞画像ＰＣ１の特徴量として算出される。中間層Ｌ１の各ノードから出力される値の組は、ニューラルネットワークＮＮによって次元削減された特徴量である。なお、ニューラルにより画像から特徴量を抽出した例は、国際出願番号第ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／００５５１１に開示されており、それぞれ本国際出願で指定または選択された国の法令で許容される限りにおいて、これらの文献の記載内容を援用して本文の記載の一部とする。

　図４に戻って、演算部１００の演算手順の説明を続ける。
　また、特徴量算出部１０２は、細胞画像に対応付けられている細胞に加えた刺激の情報に基づいて、特徴量を算出してもよい。例えば、細胞について抗体を反応させる刺激を加えた場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、抗体を反応させた場合に特有の特徴量を算出してもよい。また、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合において撮像された細胞画像の場合には、特徴量算出部１０２は、細胞を染色した場合、又は細胞に蛍光タンパクを付与した場合に特有の特徴量を算出してもよい。これらの場合、特徴量算出部１０２は、実験条件記憶部３０１に記憶される細胞に対する実験の条件の情報を用いてよい。

　また、実験条件記憶部３０１が実験条件の情報を記憶していない場合には、入力部４０を用いて、実験条件を入力しても構わない。また、判定装置１０に実験条件が記憶していない場合には、他の装置から情報を入手しても構わない。例えば、顕微鏡装置２０が実験条件の情報を入手しても構わない。また、例えば、公共のデータベースや文献から実験条件の情報を入手しても構わない。この場合に、撮像された画像と、公共のデータベースや文献に含まれる画像とを比較し、撮像された画像に含まれる細胞の種類を特定し、その情報を用いても構わない。

＜特徴量の算出結果＞
　ここで特徴量算出部１０２が算出する特徴量の算出結果について、図６を参照して説明する。
　図６は、本実施形態の特徴量算出部１０２による特徴量の算出結果の一例を示す図である。特徴量算出部１０２は、細胞ＣＬ１及び細胞ＣＬ２それぞれについて、構成要素ごと、かつ時刻ごとに、複数の特徴量を算出する。この一例において、特徴量算出部１０２は、構成要素１から構成要素ＮまでのＮ個の構成要素について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、時刻１から時刻７までの７つの時刻について、特徴量を算出する。また、この一例において、特徴量算出部１０２は、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでの、Ｋ種類の特徴量を算出する。つまり、この一例において、特徴量算出部１０２は、三軸の方向に、特徴量を算出する。ここで、細胞方向の軸を軸Ｎｃと、時間方向の軸を軸Ｎと、特徴量方向の軸を軸ｄ１と、それぞれ記載する。

　なお、特徴量ｋ１から特徴量ｋＫまでのＫ種類の特徴量とは、細胞１についての特徴量の組み合わせである。細胞１以外の細胞、又は、細胞１以外の細胞の構成要素については、特徴量の種類や組み合わせが相違する場合がある。

　図４に戻り、特徴量算出部１０２は、ステップＳ５０において算出した特徴量である抑制剤添加特徴量と、コントロール特徴量とを、相関算出部１０３に供給する。

　判定部１５０は、細胞ＣＬの構成要素の間に想定される反応における、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との順番を判定する（ステップＳ６０）。
　以下では、一例として、抑制剤がＵ０１２６であり、構成要素ＡがＭＥＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ―ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ／ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ―ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅ）であり、構成要素ＢがＭＡＰＫ（Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ）であり、構成要素ＣがＲａｆであり、刺激がＥＧＦＲ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）による化学的刺激である場合について説明する。したがって、以下では、一例として、判定部１５０は、ＥＧＦＲに対するＵ０１２６が作用する反応の応答と、ＥＧＦＲに対するＭＥＫの応答との順番を判定する。また、判定部１５０は、ＥＧＦＲに対するＵ０１２６が作用する反応の応答と、ＥＧＦＲに対するＭＡＰＫの応答との順番を判定する。また、判定部１５０は、ＥＧＦＲに対するＭＥＫの応答との順番と、ＥＧＦＲに対するＲａｆの応答との順番を判定する。なお、判定部１５０は上記の例のようにタンパク質同士の応答の順番を判定するだけでなく、領域の面積やミトコンドリアの断片化率などの形態とタンパク質との間の応答の順番や形態同士の応答の順番を判定してもよい。
　ここで図７を参照し、判定部１５０の演算手順の詳細について説明する。

　図７は、本実施形態の判定部１５０の演算手順の一例を示す流れ図である。なお、ここに示す演算手順は、一例であって、演算手順の省略や演算手順の追加が行われてもよい。

　判定部１５０は、構成要素毎に着目する構成要素が抑制剤の作用点よりも先に応答するのか後に応答するのかを判定する処理を繰り返す（ステップＳ６００）。判定部１５０は、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、及びＲａｆそれぞれについてＵ０１２６の作用点よりも上流か下流かを判定する。

　相関算出部１０３は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化を、構成要素の複数の特徴量の種類ごとに抽出する（ステップＳ６０１）。つまり、相関算出部１０３は、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対する特徴量の変化を、構成要素の複数の特徴量の種類ごとに抽出する。ここで構成要素は、抑制剤を添加した細胞である細胞ＣＬ２を構成するＭＥＫ、ＭＡＰＫ、及びＲａｆのいずれかである。相関算出部１０３は、細胞ＣＬ２が撮像された細胞画像から特徴量算出部１０２により算出されたＫ種類の特徴量ごとに、特徴量を時系列に並べることにより特徴量の変化を抽出する。

　相関算出部１０３は、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化を、構成要素の複数の特徴量の種類ごとに抽出する（ステップＳ６０２）。つまり、相関算出部１０３は、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対する特徴量の変化を、構成要素の複数の特徴量の種類ごとに抽出する。ここで構成要素は、コントロール細胞である細胞ＣＬ１を構成するＭＥＫ、ＭＡＰＫ、及びＲａｆのいずれかである。相関算出部１０３は、細胞ＣＬ１が撮像された細胞画像から特徴量算出部１０２により算出されたＫ種類の特徴量ごとに、特徴量を時系列に並べることにより特徴量の変化を抽出する。

　相関算出部１０３は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関を、特徴量の複数の種類ごとに算出する（ステップＳ６０３）。つまり、相関算出部１０３は、ＭＥＫについては、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化との間の相関を、特徴量の複数の種類ごとに算出する。相関算出部１０３は、ＭＡＰＫについては、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＡＰＫ－ｉ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＡＰＫ－ｉ－ｃの変化との間の相関を、特徴量の複数の種類ごとに算出する。相関算出部１０３は、Ｒａｆについては、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対する特徴量Ｒａｆ－ｉ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対する特徴量Ｒａｆ－ｉ－ｃの変化との間の相関を、特徴量の複数の種類ごとに算出する。相関算出部１０３は、算出した結果を特徴量相関属性算出部１０４に供給する。

　ここで図８を参照し、ＭＥＫの特徴量の変化の具体例について説明する。
　図８は、本実施形態のＭＥＫのｉ番目の特徴量の変化の一例を示す図である。ＭＥＫのｉ番目の特徴量の変化とは、例えば、ＭＥＫの輝度の時間変化である。グラフＸＡ２は、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対するＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化を示すグラフである。一方、グラフＸＡ１は、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対するＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化を示すグラフである。
　これらのグラフＸＡ１、及びグラフＸＡ２が示すｉ番目の特徴量の変化は、相関算出部１０３により抽出されたものである。グラフＸＡ１と、グラフＸＡ２とは、形状が似ている。したがって、ＭＥＫでは、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化との間の相関が大きい。

　相関算出部１０３は、グラフィカルラッソ法によりＵ０１２６を添加しない状態でのＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化と、Ｕ０１２６を添加した状態でのＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化との相関を算出する。ここで相関は偏相関係数として算出される。ここでは図８に示す例では、相関算出部１０３が算出するＵ０１２６を添加しない状態でのＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化と、Ｕ０１２６を添加した状態でのＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化との相関は、相関値０．７より大きい。相関値の閾値は、強い相関の目安として０．７以上を用いることが好ましい。また、相関値の閾値は０．７以外の値であってもよい。

　以下の説明では、グラフィカルラッソ法を、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法とも記載する。なお、本実施形態では、相関算出部１０３が決定する正則化パラメータは、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法に用いられる正則化パラメータである。Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法とは、Ｌ１正則化付のガウシアンモデルから、精度行列を推定するための効率的なアルゴリズムである。例えば、ＪＥＲＯＭＥ　ＦＲＩＥＤＭＡＮとＴＲＥＶＯＲ　ＨＡＳＴＩＥとＲＯＢＥＲＴ　ＴＩＢＳＨＩＲＡＮＩによるＢｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ　（２００８），　９，　３　４３２－４４１号の“Ｓｐａｒｓｅ　ｉｎｖｅｒｓｅ　ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ　ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｇｒａｐｈｉｃａｌ　ｌａｓｓｏ”に記載されている。なお、Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｌａｓｓｏ法に用いる正則化パラメータの値は、０よりも大きく、１よりも小さい値である。その他にもたとえばピアソンの積率相関などにより相関を算出する。

　またここで、図９を参照し特徴量の変化の他の具体例について説明する。
　図９は、本実施形態のＭＡＰＫのｊ番目の特徴量の変化の一例を示す図である。ＭＡＰＫのｊ番目の特徴量の変化とは、例えば、ＭＡＰＫの細胞画像中の面積の時間変化である。グラフＹＢ２は、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対するＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｄの変化を示すグラフである。一方、グラフＹＢ１は、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対するＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｃの変化を示すグラフである。グラフＹＢ１から、ＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｃはＥＧＦＲに対して変化を示していないことがわかる。
　これらのグラフＹＢ１、及びグラフＹＢ２が示す特徴量の変化は、相関算出部１０３により抽出されたものである。グラフＹＢ１と、グラフＹＢ２とは、形状が似ていない。したがって、ＭＡＰＫでは、Ｕ０１２６を添加した状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＥＧＦＲに対する特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｃの変化との間の相関が小さい。

　相関算出部１０３は、グラフィカルラッソ法によりＵ０１２６を添加した状態でのＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｃの変化との相関を算出する。ここでは図９に示す例では、相関算出部１０３が算出するＵ０１２６を添加した状態でのＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｄの変化と、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｃの変化との相関は、相関値０．７より小さい。

　このように相関算出部１０３は、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関を、特徴量の複数の種類についてそれぞれ算出する。そのため、相関算出部１０３は、抑制剤による特徴量への作用を、相関を用いて判定することができる。ここで、特徴量についての抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化を第１変化と呼び、特徴量についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化を第２変化と呼ぶ。

　図７に戻って、判定部１５０の演算手順の説明を続ける。
　特徴量相関属性算出部１０４は、相関算出部１０３が算出する細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化とから、抑制剤が作用する作用点と構成要素Ａとの特徴量相関属性を算出する（ステップＳ６０４）。特徴量相関属性算出部１０４は、抑制剤が作用する作用点と構成要素１の特徴量との特徴量相関属性を算出する。本実施形態では、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での第１要素の特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での特徴量の第１要素の変化との相関の相関値を算出する。特徴量相関属性算出部１０４は、算出される相関値が０．７よりも大きい特徴量の特徴量相関属性を上流として算出する。特徴量相関属性算出部１０４は、算出される相関値が０．７よりも小さい特徴量の特徴量相関属性を下流として算出する。
　つまり、特徴量相関属性算出部１０４は、第１変化と第２変化との相関値に基づいて、特徴量相関属性を算出する。ここで特徴量相関属性算出部１０４は、第１変化と第２変化との相関値の大きさに基づいて、特徴量相関属性を算出する。
　また、特徴量相関属性算出部１０４は、第１変化と第２変化との相関値を用いて、複数種類の特徴量から所定の特徴量相関を抽出してもよい。例えば、特徴量相関属性算出部１０４は、複数種類の特徴量毎の第１変化と第２変化との相関値が０．７よりも大きい特徴量の種類を抽出しても構わない。

　例えば図８に示したように、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化と、Ｕ０１２６を添加した状態でのＭＥＫのｉ番目の特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化との相関が相関値０．７より大きいため、特徴量相関属性算出部１０４は、ＭＥＫのｉ番目の特徴量を、特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化と特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量であると判定する。特徴量相関属性算出部１０４は、特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｄの変化と特徴量ＭＥＫ－ｉ－ｃの変化とが所定の大きさよりも大きな特徴量であると判定されたので、ＭＥＫはＵ０１２６が作用する作用点よりも上流と判定する。図９に示したように、Ｕ０１２６を添加しない状態でのＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｃの変化と、Ｕ０１２６を添加した状態でのＭＡＰＫのｊ番目の特徴量ＭＡＰＫ－ｊ－ｄの変化との相関が相関値０．７より小さいため、特徴量相関属性算出部１０４は、ＭＡＰＫのｊ番目の特徴量を、特徴量ＭＡＰＫ－ｉ－ｃの変化と特徴量ＭＡＰＫ－ｉ－ｄの変化との間の相関値が所定の大きさより小さい特徴量であると判定する。特徴量相関属性算出部１０４は、特徴量ＭＡＰＫ－ｉ－ｄの変化と特徴量ＭＡＰＫ－ｉ－ｃの変化とが所定の大きさよりも大きな特徴量であると判定されたので、ＭＡＰＫはＵ０１２６が作用する作用点よりも下流と判定する。
　このように特徴量相関属性算出部１０４は、細胞ＣＬの構成要素の特徴量の複数の種類それぞれについて判定を行う。つまり、特徴量相関属性算出部１０４は、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出する。特徴量相関属性算出部１０４は、判定結果を割合算出部１０５に供給する。

　割合算出部１０５は、特徴量の複数の種類のうち、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類と、相関値が所定の大きさより小さな特徴量の種類と、を集計する（ステップＳ６０５）。ここで割合算出部１０５は、特徴量相関属性算出部１０４の算出結果に基づいて集計する。
　以下、割合算出部１０５が集計した、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関が相関値０．７より大きな特徴量の種類の数を、上流判定数という。また、割合算出部１０５が集計した、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関が相関値０．７より小さな特徴量の種類の数を、下流判定数という。

　割合算出部１０５は、特徴量相関属性算出部１０４の算出結果に基づいて、特徴量の種類毎の特徴量相関属性から、その特徴量における特徴量相関属性の割合を算出する。（ステップＳ６０６）。割合算出部１０５は、特徴量相関属性の割合として、上流下流指標を算出する。割合算出部１０５は、算出した上流下流指標を判定部１０６に供給する。
　割合算出部１０５は、式（１）に基づいて上流下流指標を算出する。

　式（１）において、数Ｉｎｄは上流下流指標を表し、数Ｎ_Ｕは上流判定数を表し、数Ｎ_Ｄは下流判定数を表す。上流判定数は、上流と判定された特徴量の種類の数である。下流判定数は、下流と判定された特徴量の種類の数である。

　上流下流指標とは、上記の式（１）に示すように、上流判定数と下流判定数との差を、上流判定数と下流判定数との和により除算した量である。つまり、上流下流指標とは、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合である。

　したがって、割合算出部１０５は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との特徴量の数の差を算出する。また、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との特徴量の数の和を算出する。割合算出部は、算出した特徴量の数の差を特徴量の数の和で除算した割合を算出する。
　したがって、割合算出部１０５は、上流判定数と下流判定数との差に基づいて上流下流指標を算出する。つまり、割合算出部１０５は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、この相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との差に基づいて、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出するこの相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。

　なお、割合算出部１０５は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数を、相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との和により除算した値である割合を算出してもよい。また、割合算出部１０５は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数を、相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との和により除算した値である割合を算出してもよい。

　このように、割合算出部１０５は、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。ここで割合算出部１０５は、この相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、この相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数とを用いて、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。

　また、割合算出部１０５は、特徴量の複数の種類のうち、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類と、相関値が所定の大きさより小さな特徴量の種類と、を集計した結果に基づいて、上流下流指標を算出している。ここで特徴量の複数の種類のうち、相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類と、相関値が所定の大きさより小さな特徴量の種類と、を集計した結果は、特徴量相関属性算出部１０４が算出した結果に基づいている。したがって、割合算出部１０５は、特徴量相関属性算出部１０４が算出した結果を用いて特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。

　なお、相関算出部１０３は、図７のステップＳ６００の処理を開始する前に、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関を算出し、判定部１５０は、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が正である構成要素をステップＳ６００以降の処理の対象としてもよい。ここで抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関とは、例えば、構成要素Ａのｉ番目の特徴量Ａ－ｉ－ｃの抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化と、構成要素Ｂのｉ番目の特徴量Ｂ－ｉ－ｃの抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関である。特徴量Ａ－ｉ－ｃの種類と、特徴量Ｂ－ｉ－ｃの種類とは同じである。
　相関算出部１０３は、グラフィカルラッソ法により抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関を算出する。ここで抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関は偏相関係数として算出される。相関算出部１０３は、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関の算出結果に基づいて、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が正である構成要素の集合と、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が負である構成要素の集合とを判定する。例えば、構成要素Ａと構成要素Ｂとの抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が正であり、構成要素Ａと構成要素Ｃとの抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が負であり、構成要素Ｂと構成要素Ｃとの抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が負であるとする。この場合、相関算出部１０３は、構成要素Ａと、構成要素Ｂとを、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が正である構成要素の集合であると判定し、構成要素Ｃを、抑制剤を添加しない状態での構成要素同士の相関が負である構成要素の集合であると判定する。判定部１５０は、構成要素Ａと、構成要素Ｂとを、ステップＳ６００以降の処理の対象とする。

　なお、割合算出部１０５は、上流下流指標を算出する際、構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関に基づいて、上流判定数及び下流判定数に重み付けをしてもよい。ここで構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関とは、例えば、構成要素Ａのｉ番目の特徴量Ａ－ｉ－ｃの抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化と、構成要素Ａのｊ番目の特徴量Ａ－ｊ－ｃの抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関である。特徴量Ａ－ｉ－ｃの種類と、特徴量Ａ－ｊ－ｃの種類とは異なる。重み付けをするとは、上流判定数及び下流判定数に所定の値を乗ずることである。
　割合算出部１０５が上流判定数及び下流判定数に重み付けをする場合、相関算出部１０３は、構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関を算出し、算出した抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関を割合算出部１０５に供給する。ここで相関算出部１０３は、グラフィカルラッソ法により構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関を算出する。ここでこの相関は偏相関係数として算出される。

　割合算出部１０５は、構成要素の特徴量の種類の組について、相関算出部１０３が算出した構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関が大きいほど、上流判定数及び下流判定数に大きな正の値を乗ずる。この場合、割合算出部１０５は、構成要素Ａのｉ番目の特徴量Ａ－ｉ－ｃと、ｊ番目の特徴量Ａ－ｊ－ｃとの抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関が大きいほど、それら構成要素Ａのｉ番目の特徴量Ａ－ｉ－ｃと、ｊ番目の特徴量Ａ－ｊ－ｃとに対応する上流判定数及び下流判定数に大きな正の値を乗ずる。
　一方、割合算出部１０５は、構成要素の特徴量の種類の組について、相関算出部１０３が算出した抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関が小さいほど、上流判定数及び下流判定数に小さな正の値を乗ずる。この場合、割合算出部１０５は、構成要素Ａのｉ番目の特徴量Ａ－ｉ－ｃと、ｊ番目の特徴量Ａ－ｊ－ｃとの抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関が小さいほど、それら構成要素Ａのｉ番目の特徴量Ａ－ｉ－ｃと、ｊ番目の特徴量Ａ－ｊ－ｃとに対応する上流判定数及び下流判定数に小さな正の値を乗ずる。
　割合算出部１０５は、上流判定数及び下流判定数に正の値を乗じた後、式（１）に基づいて上流下流指標を算出する。

　相関算出部１０３は、構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類について、抑制剤を添加した状態での刺激に対する変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化との間の相関をそれぞれ算出してもよい。ここで相関算出部１０３は、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類を、ステップＳ６０３の処理を実行する以前に判定する。相関算出部１０３は、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類を、予め実験条件記憶部３０１に記憶される細胞に対する実験の条件の情報を用いて判定してもよい。

　この場合、ステップＳ６０３において、相関算出部１０３は、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関を、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類ごとに算出する。
　以降のステップＳ６０４、ステップＳ６０５、及びステップＳ６０６における各処理は、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類について実行される。
　したがって、ステップＳ６０４では、特徴量相関属性算出部１０４は、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類と、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類とを、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類のなかからそれぞれ判定する。
　ステップＳ６０５では、割合算出部１０５は、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類のうち、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類と、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさより小さな特徴量の種類と、を集計する。
　ステップＳ６０６では、割合算出部１０５は、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさ以上である特徴量の種類のうち、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との差に基づいて、相関算出部１０３が算出する抑制剤を添加した状態での刺激に対する特徴量の変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する特徴量の変化との間の相関値が所定の大きさ相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。

　なお、割合算出部１０５が上流判定数及び下流判定数に重み付けをする、上述した場合において、相関算出部１０３が算出した抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさより小さい構成要素の特徴量の種類の組について、ゼロの値を乗じてもよい。

　以上のように、割合算出部１０５は、構成要素の特徴量の種類についての抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関に基づいて、上流下流指標を算出してもよい。

　判定部１０６は、構成要素が抑制剤の作用点よりも上流か下流かの相関属性を判定する（ステップＳ６０７）。つまり、判定部１０６は、ＭＥＫまたはＭＡＰＫまたはＲａｆがそれぞれＵ０１２６の作用点よりも上流か下流かを判定する。ここで判定部１０６は、割合算出部１０５により算出される上流下流指標を用い、ＭＥＫまたはＭＡＰＫまたはＲａｆがＵ０１２６の作用点よりも上流か下流かを判定する。判定部１０６は、上流下流指標が－１に近い構成要素を、Ｕ０１２６の作用点よりも下流であると判定する。ここで上流下流指標が－１．００に近いとは、上流下流指標と－１．００との差の絶対値が所定の値よりも小さいことである。所定の値とは、例えば、０．１０である。

　一方、判定部１０６は、上流下流指標が１．００に近い構成要素を、Ｕ０１２６の作用点よりも下流でないと判定する。判定部１０６は、Ｕ０１２６の作用点よりも下流でないと判定した構成要素について、シグナルパスウェイ記憶部３０２に記憶されるシグナルパスウェイ情報に基づいて、作用点よりも上流であるかを判定する。ここで上流下流指標が１．００に近いとは、上流下流指標と１．００との差の絶対値が所定の値よりも小さいことである。所定の値とは、例えば、０．１０である。
　ここでは、判定部１０６は、ＭＥＫ及びＲａｆがＵ０１２６の作用点よりも上流であると判定する。一方、判定部１０６は、ＭＡＰＫがＵ０１２６の作用点よりも下流であると判定する。

　なお、判定部１０６は、シグナルパスウェイ情報が予めわかっていない場合でも、作用点よりも上流であるか下流であるかを判定することができる。例えば、判定部１０６は、シグナルパスウェイ情報に基づかずに、上流下流指標が１．００に近い構成要素を、Ｕ０１２６の作用点よりも上流であると判定してもよい。例えば、相関算出部１０３は、刺激に対する構成要素の相関を算出する。特徴量相関属性算出部１０４は、算出される相関の値に対して予め定められた閾値よりも高い構成要素を、複数種類の構成要素の中から抽出する。判定部１０６は、抽出された構成要素に対して上流下流指標を算出し、薬物の作用点に対する上流と下流の判定をする。例えば、割合算出部１０５が上流判定数及び下流判定数に重み付けをする、上述した場合において、相関算出部１０３が算出した抑制剤を添加しない状態での刺激に対する変化同士の相関値が所定の大きさより小さい構成要素の特徴量の種類の組について、ゼロの値を乗じた。この場合に、判定部１０６は、上流下流指標が１．００に近い構成要素を、Ｕ０１２６の作用点よりも上流であると判定してもよい。一方、その場合において、判定部１０６は、上流下流指標が負である特徴量を、Ｕ０１２６の作用点よりも下流であると判定してもよい。例えば、相関算出部１０３は、抑制剤を添加しない状態での構成要素間の相関を算出する。特徴量相関属性算出部１０４は、算出された相関の相関値が所定よりも大きい構成要素を抽出する。特徴量相関属性算出部１０４は、抽出された構成要素に関して、抑制剤を添加した場合の特徴量の変化と、抑制剤を添加しない場合の特徴量の変化とを用いて、特徴量の相関を算出する。この場合に、割合算出部１０５は、上流下流指標を算出する。ここで例えば、割合算出部１０５は、上流指数が高い構成要素を抑制剤の作用点の応答タイミングと近い構成要素として算出することができる。このように、判定装置１０では、上流下流指標に基づいて、刺激に対する抑制剤の応答タイミングを基準に、その応答タイミングよりも早い構成要素と、その応答タイミングよりも遅い構成要素とに分けることができる。また、判定部１０６は、例えば、抑制剤の応答タイミングよりも早いとする構成要素に対して、上流下流指標に基づいて抑制剤の応答タイミングの順番を推定する。この場合に、判定部１０６は、上流下流指標のうち、上流下流指標が１．０に近いものを抑制剤の作用点の応答タイミングにより近い応答タイミングと推定し、複数の構成要素の応答タイミングの順番を推定する。これにより、判定装置１０では、刺激に対するシグナルパスウェイを推定することが可能となる。
　また、判定部１０６は、上流下流指標が正である構成要素を、Ｕ０１２６の作用点よりも上流であると判定してもよい。判定部１０６は、上流下流指標が負である構成要素を、Ｕ０１２６の作用点よりも下流であると判定してもよい。

　ここでＭＥＫ、ＭＡＰＫ、及びＲａｆのいずれかがＵ０１２６の作用点よりも上流か下流かを決定することは、ＥＧＦＲに対するＵ０１２６が作用する反応の応答と、ＥＧＦＲに対するＭＥＫ、ＭＡＰＫ、及びＲａｆのいずれかの応答との順番を決定することである。したがって、判定部１０６は、割合算出部１０５により算出される割合を用い、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する構成要素の応答との順番を判定する。

　ここで図１０を参照して、割合算出部１０５が集計する上流判定数及び下流判定数、割合算出部１０５が算出する上流下流指標の具体例について説明する。

　図１０は、本実施形態の判定部１０６の判定結果の一例を示す図である。図１０では、判定部１０６は、ＭＥＫについては、上流下流指標が１．００であり１．００に近いため、下流ではないと判定する。判定部１０６は、ＭＡＰＫについては、上流下流指標が－１．００であり－１．００に近いため、下流であると判定する。
　一方、判定部１０６は、ＥＧＦＲについては、上流下流指標が０．２１であり、１．００に近くないため、上流及び下流のいずれでもないと判定する。
　図１０では、Ｒａｆについての判定結果は図示していないが、Ｒａｆの上流下流指標は、０．９５である。したがって、判定部１０６は、Ｒａｆについては、下流ではないと判定する。

　図７に戻って、判定部１５０の演算手順の説明を続ける。

　判定部１０６は、判定結果を比較部１０７、シグナルパスウェイ生成部２０１、及び構成要素順番グラフ生成部２０２に供給する。
　判定部１５０は、構成要素毎に構成要素が抑制剤の作用点よりも上流か下流かを判定する処理を終了する（ステップＳ６０８）。つまり判定部１５０は、ＭＥＫ、、ＭＡＰＫ、及びＲａｆそれぞれについてＵ０１２６の作用点よりも上流か下流かを判定する処理を終了する。

　比較部１０７は、構成要素それぞれについて、割合算出部１０５が算出した上流下流指標に基づいて、抑制剤の作用点の近傍の構成要素を特定する（ステップＳ６０９）。例えば、抑制剤の作用点の近傍の構成要素であれば、抑制剤の作用に伴い多くの特徴量が抑制され、上流下流指標は下流を示すことが考えられる。つまり、比較部１０７は、ＭＥＫ、ＭＡＰＫ、及びＲａｆそれぞれについて、割合算出部１０５が算出した上流下流指標に基づいて、Ｕ０１２６の作用点の近傍の構成要素を特定する。比較部１０７は、判定部１０６が判定した結果を用いて、ＥＧＦＲに対するＵ０１２６が作用する反応の応答よりも早い第１の構成要素と、ＥＧＦＲに対するＵ０１２６が作用する反応の応答よりも遅い第２の構成要素とを特定する。つまり、判定装置１０は、判定部１０６によって判定される相関属性から、第２要素を特定する。ここで、構成要素が、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも早いとは、構成要素が抑制剤の作用点の上流であることである。構成要素が、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも遅いとは、構成要素が抑制剤の作用点の下流であることである。

　また、比較部１０７は、Ｕ０１２６の作用点よりも上流の第１の構成要素と、Ｕ０１２６の作用点よりも上流の第３の構成要素について、第１の構成要素と第３の構成要素とのいずれがよりＵ０１２６の作用点に近いかを比較する。第１の構成要素とは、例えば、ＭＥＫであり、第３の構成要素とは、例えば、Ｒａｆである。ここで比較部１０７は、第１の構成要素と第３の構成要素のうち、上流下流指標と１．００との差がより小さい方をＵ０１２６の作用点に近いと判定する。
　このように、比較部１０７は、割合算出部１０５により算出される割合を用い、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも第１の構成要素の応答と第３の構成要素の応答との順番が早い場合に、さらに、第１の構成要素の応答の順番と第３の構成要素の応答の順番とを比較する。つまり、特徴量相関属性算出部１０４は、細胞を構成する第１要素とは異なる第３要素の複数の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出する。比較部１０７は、特徴量相関属性算出部１０４が算出する、第２要素に対する第１要素の複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性と、第２要素に対する第３要素の複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性とに基づいて、第１要素の刺激に対する応答の順番と、第２要素の刺激に対する応答の順番とを比較する。ここで刺激に対する抑制剤が作用する反応とは、第２要素の一例であり、第１の構成要素は第１要素の一例であり、第３の構成要素は第３要素の一例である。
　なお、比較部１０７は、ＭＥＫの応答の順番とＥＧＦＲの応答の順番とを比較し、ＭＥＫとＥＧＦＲとのいずれがよりＵ０１２６の作用点に近いかを判定してもよい。

　比較部１０７は、特定した結果を、シグナルパスウェイ生成部２０１、及び構成要素順番グラフ生成部２０２に供給する。

　図４に戻って、演算部１００の演算手順の説明を続ける。
　シグナルパスウェイ生成部２０１、及び構成要素順番グラフ生成部２０２は、表示部３０に表示させる画像をそれぞれ生成する（ステップＳ７０）。ここでシグナルパスウェイ生成部２０１は、表示部３０に表示させる画像として、シグナルパスウェイＳＰを生成する。構成要素順番グラフ生成部２０２は、表示部３０に表示させる画像として、構成要素順番グラフＥＧを生成する。

　構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６の判定結果と、比較部１０７の比較結果とに基づいて、構成要素順番グラフＥＧを生成する。
　ここで図１１、及び図１２を参照し、構成要素順番グラフＥＧの具体例について説明する。

　図１１は、本実施形態の構成要素順番グラフＥＧの第１の例を示す図である。図１１の構成要素順番グラフＥＧ１では、上流下流指標を示す数直線に対して、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、及びＭＡＰＫを示すアイコンがそれぞれの上流下流指標に応じた位置に表示されている。

　構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６が上流であると判定したＭＥＫを数直線の上流に対応する位置に並べる。構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６が下流であると判定したＭＡＰＫを数直線の下流に対応する位置に並べる。構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６が上流及び下流のいずれでもないと判定したＥＧＦＲを数直線の原点に対応する位置に並べる。

　図１２は、本実施形態の構成要素順番グラフＥＧの第２の例を示す図である。図１２の構成要素順番グラフＥＧ２では、上流下流指標を示す数直線に対して、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、及びＭＡＰＫを示すアイコンがそれぞれの上流下流指標に応じた位置に表示されている。構成要素順番グラフＥＧ２では、数直線の原点より上側において、上流下流指標が１．００に近いほど原点に近い位置に対応させ、上流下流指標が１．００から遠いほど原点に遠い位置に対応させる。構成要素順番グラフＥＧ２では、数直線の原点より下側において、上流下流指標が－１．００に近いほど原点に近い位置に対応させ、上流下流指標が－１．００から遠いほど原点に遠い位置に対応させる。

　構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６が上流であると判定したＭＥＫを数直線の上側において原点の近傍に並べる。構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６が下流であると判定したＭＡＰＫを数直線の下側において原点の近傍に並べる。構成要素順番グラフ生成部２０２は、判定部１０６が上流及び下流のいずれでもないと判定したＥＧＦＲを数直線の上側において原点から離れた位置に並べる。

　なお、図１１及び図１２において、構成要素順番グラフ生成部２０２は、上流下流指標が１．００あるいは－１．００に近い構成要素のアイコンを強調して表示してもよい。ここでアイコンを強調して表示するとは、例えば、アイコンの彩度、明度、透明度、太さ、形状、及び大きさのうち少なくとも１つを変更することである。
　また、図１１及び図１２において、構成要素順番グラフ生成部２０２が、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、及びＭＡＰＫを示すのに用いたアイコンは一例である。構成要素順番グラフ生成部２０２は、アイコンの代わりに、記号や文字を用いてもよいし、アイコン、記号、及び文字のうち２つ以上を併用してもよい。

　図４に戻って、演算部１００の演算手順の説明を続ける。
　シグナルパスウェイ生成部２０１は、判定部１０６の判定結果と、比較部１０７の比較結果と、シグナルパスウェイ記憶部３０２に記憶されるシグナルパスウェイ情報とに基づいてシグナルパスウェイＳＰを生成する。シグナルパスウェイＳＰの生成には、判定部１０６の判定結果と、比較部１０７の比較結果とに加えて、シグナルパスウェイ情報が必要である。

　ここで図１３を参照し、シグナルパスウェイＳＰの具体例について説明する。
　図１３は、本実施形態のシグナルパスウェイＳＰの一例を示す図である。シグナルパスウェイ生成部２０１は、シグナルパスウェイ情報に基づいて、構成要素Ｑ１～Ｑ１０を、細胞基質ＣＹ１及び核Ｎ１を示す領域に並べる。図１３において構成要素Ｑ５はＲａｆに対応し、構成要素Ｑ７はＭＥＫに対応し、構成要素Ｑ９はＭＡＰＫに対応する。ここで、シグナルパスウェイ生成部２０１は、構成要素Ｑ５については、判定部１０６の判定結果、及び比較部１０７の比較結果として、ＲａｆがＵ０１２６の作用点よりも上流であること用いて並べる。また、シグナルパスウェイ生成部２０１は、構成要素Ｑ７については、判定部１０６の判定結果、及び比較部１０７の比較結果として、ＭＥＫがＵ０１２６の作用点よりも上流であること用いて並べる。また、シグナルパスウェイ生成部２０１は、構成要素Ｑ９については、判定部１０６の判定結果、及び比較部１０７の比較結果として、ＭＡＰＫがＵ０１２６の作用点よりも下流であることを用いて並べる。
　判定部１０６の判定結果から、シグナルパスウェイＳＰにおいて、Ｕ０１２６の作用点は、ＭＥＫとＭＡＰＫとの間にあることがわかる。

　なお、シグナルパスウェイ生成部２０１は、シグナルパスウェイＳＰにおいて構成要素Ｑ１～Ｑ１０のアイコンの間に線を描画してもよい。ここで線には、例えば、先端に矢頭、丁字、円がつけられていてもよい。
　また、シグナルパスウェイ生成部２０１は、シグナルパスウェイＳＰにおいて、上流下流指標が１．００あるいは－１．００に近い構成要素のアイコンを強調して表示してもよい。ここでアイコンを強調して表示するとは、例えば、アイコンの彩度、明度、透明度、太さ、形状、及び大きさのうち少なくとも１つを変更することである。

　図４に戻って、演算部１００の演算手順の説明を続ける。
　シグナルパスウェイ生成部２０１は、生成したシグナルパスウェイＳＰを、結果出力部４００に供給する。結果出力部４００は、シグナルパスウェイ生成部２０１からシグナルパスウェイＳＰを取得する。構成要素順番グラフ生成部２０２は、生成した構成要素順番グラフＥＧを結果出力部４００に供給する。結果出力部４００は、構成要素順番グラフ生成部２０２から構成要素順番グラフＥＧを取得する。結果出力部４００は、取得したシグナルパスウェイＳＰ及び構成要素順番グラフＥＧを、表示部３０に表示させる（ステップＳ８０）。

　ここで構成要素順番グラフＥＧは、割合算出部１０５により算出される上流下流指標に基づいて、割合算出部１０５の算出対象の構成要素を並べたグラフである。さらに構成要素順番グラフＥＧは、割合算出部１０５により算出される上流下流指標に基づいて抑制剤が作用する反応を基準に、構成要素を並べたグラフである。したがって、表示部３０は、割合算出部１０５により算出される割合に基づいて、割合算出部１０５の算出対象の細胞ＣＬを構成する要素を並べて表示する。表示部３０はさらに、割合算出部１０５により算出される割合に基づいて、抑制剤が作用する反応を基準に、細胞を構成する要素を並べて表示する。
　つまり、表示部３０は、刺激に対する応答の順番に基づいて、第１要素と第２要素とを表示する。

　以上に説明したように、本実施形態に係る判定装置１０は、相関属性算出部と、判定部１０６とを備える。本実施形態の特徴量相関属性算出部１０４は、相関属性算出部の一例である。
　相関属性算出部は、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出する。
　判定部１０６は、相関属性算出部が算出する、複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する第２要素の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との相関属性を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、相関属性とは、第１要素の刺激に対する応答と第２要素の刺激に対する応答との順番である。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する第２要素の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との順番を判定することにより、この抑制剤の作用点を判定することができる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、特徴量相関属性とは、第１要素の特徴量の刺激に対する応答と、第２要素の特徴量の刺激に対する応答との順番である。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１要素の特徴量の刺激に対する応答と、第２要素の特徴量の刺激に対する応答との順番を用いて、刺激に対する第２要素の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との相関属性を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、相関属性算出部は、第１変化と第２変化との相関値に基づいて、特徴量相関属性を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１変化と第２変化との相関値に基づいて、刺激に対する第２要素の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との相関属性を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、相関属性算出部は、第１変化と第２変化との相関値の大きさに基づいて、特徴量相関属性を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１変化と第２変化との相関値の大きさに基づいて、刺激に対する第２要素の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との相関属性を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、相関属性算出部は、細胞を構成する第１要素とは異なる第３要素の複数の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、複数種類の特徴量毎に算出する。比較部１０７は、相関属性算出部が算出する、第２要素に対する第１要素の複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性と、第２要素に対する第３要素の複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性とに基づいて、第１要素の刺激に対する応答の順番と、第３要素の刺激に対する応答の順番とを比較する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１要素の刺激に対する応答の順番と第３要素の刺激に対する応答の順番とを比較できる。

　本実施形態に係る判定装置１０は、刺激に対する応答の順番に基づいて、第１要素と第２要素とを表示する表示部３０を備える。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１要素の刺激に対する応答と第２要素の刺激に対する応答との順番を、この順番を表示しない場合に比べて容易に理解できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、判定部１０６によって判定される相関属性から、第２要素を特定する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１要素とは異なる第２要素を特定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、第２要素とは、細胞を構成する要素である。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答の間の相関属性を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、第２要素とは、抑制剤が作用する反応である。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞ＣＬの構成要素の応答との相関属性を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、相関算出部１０３と、抽出部とを備える。本実施形態の特徴量相関属性算出部１０４は、抽出部の一例である。
　相関算出部１０３は、細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、第１要素とは異なる第２要素と第１要素との相関値を、複数種類の特徴量毎に算出する。
　抽出部は、相関算出部１０３が算出する複数種類の特徴量毎の相関値に基づいて、複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する。

　以上に説明したように、本実施形態に係る判定装置１０は、相関算出部１０３と、割合算出部１０５とを備える。相関算出部１０３は、細胞ＣＬを構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関を、特徴量の複数の種類についてそれぞれ算出する。割合算出部１０５は、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、細胞ＣＬの構成要素の特徴量の複数の種類のうち第１変化と第２変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出できるため、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞の構成要素の応答との順番が簡便に判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、割合算出部１０５は、相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数とを用いて特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数とを用いて細胞を構成する第１要素の特徴量の複数の種類について抑制剤に対する相関関係の属性が解析できるため、特徴量の種類の数を用いない場合に比べて簡便に、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する細胞の構成要素の応答との順番が簡便に判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０は、判定部１０６を備える。判定部１０６は、割合算出部１０５により算出される割合を用い、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する第１要素の応答との順番を判定する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答と、刺激に対する第１要素の応答との順番を判定できるため、細胞を構成する第１要素の抑制剤に対する活性化又は抑制の順序を判定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、相関算出部１０３は、第２要素の特徴量について、第１変化と、特徴量についての、第２変化との間の相関を、特徴量の複数の種類についてそれぞれ算出し、割合算出部１０５は、第２要素の特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出し、判定部１０６が判定した結果を用いて、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも早い第１要素と、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも遅い第２要素とを特定する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも早い第１要素と、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも遅い第２要素とを特定できるため、細胞を構成する要素同士の活性化又は抑制の順序を特定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、シグナルパスウェイ生成部２０１は、第１要素と第２要素との間に想定される反応を示す図であるシグナルパスウェイＳＰを生成する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、第１要素と第２要素との間に想定される反応を図示することができるため、第１要素と第２要素との間に想定される反応を視覚的に理解できる。

　本実施形態に係る判定装置１０は、比較部１０７を備える。相関算出部１０３は、第３要素の特徴量について、第１変化と、第３要素の特徴量についての、第２変化との間の相関を、第３要素の特徴量の複数の種類についてそれぞれ算出し、割合算出部１０５は、第３要素の特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな第３要素の特徴量の種類の割合を算出する。比較部１０７は、割合算出部１０５により算出される割合を用い、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも第１要素の応答と第３要素の応答との順番が早い場合に、さらに、第１要素の応答の順番と第３要素の応答の順番とを比較する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも第１要素の応答と第３要素の応答との順番が早い場合に、第１要素の応答の順番と第３要素の応答の順番とを比較できるため、刺激に対する抑制剤が作用する反応の応答よりも第１要素の応答と第３要素の応答との順番が早い場合に、細胞を構成する第１要素と第３要素と間の活性化又は抑制の順序を特定できる。

　本実施形態に係る判定装置１０は、特徴量相関属性算出部１０４を備える。特徴量相関属性算出部１０４は、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類と、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類とをそれぞれ判定する。割合算出部１０５は、特徴量相関属性算出部１０４が判定した結果を用いて、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類と、この相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類とを判定できるため、特徴量の複数の種類のうち、この相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を、特徴量の種類を判定しない場合に比べて正確に算出できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、割合算出部１０５は、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、この相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との差に基づいて、特徴量の複数の種類のうち、相関算出部１０３が算出する相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、特徴量の複数の種類のうち、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合に、正負の値をもたせることができるため、解析結果を少なくとも２種類に分類できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、割合算出部１０５は、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、この相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との差を、この相関値が所定の大きさより大きい特徴量の種類の数と、この相関値が所定の大きさより小さい特徴量の種類の数との和により除算した値である割合を算出する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、算出する割合を規格化できるため、異なる解析間において用いる特徴量の種類の数が異なる場合であっても、それらの解析により算出された割合同士を比較することができる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、表示部３０を備える。表示部３０は、割合算出部１０５により算出される割合に基づいて、割合算出部１０５の算出対象の細胞を構成する要素を並べて表示する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、細胞を構成する第１要素の特徴量の複数の種類のうち、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、特徴量についての、抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化との間の相関値が所定の大きさより大きな特徴量の種類の割合に基づいて、細胞を構成する要素を図示することができるため、細胞を構成する要素の刺激に対する応答の順番を視覚的に理解できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、表示部３０は、割合算出部１０５により算出される割合に基づいて、抑制剤が作用する反応を基準に、細胞を構成する要素を並べて表示する。
　この構成により、本実施形態に係る判定装置１０では、抑制剤が作用する反応を基準に、細胞を構成する要素を並べて表示できるため、細胞を構成する要素の刺激に対する応答の順番が、抑制剤が作用する反応を基準にしない場合に比べて容易に理解できる。

　本実施形態に係る判定装置１０では、特徴量とは、入力層と、ひとつ以上の中間層と、出力層との複数の階層を含み、各階層のノードが次階層以降のノードに対してノードごとに所定の重みづけをした情報を伝達するニューラルネットワークによって次元削減された特徴量である。
　本実施形態に係る判定装置１０では、ニューラルネットワークによって次元削減された特徴量を解析に用いることができるため、ニューラルネットワークによって次元削減された特徴量を用いない場合に比べて精度高く解析できる。

　なお、上述の実施形態では、薬剤として添加される抑制剤は、構成要素間に働く反応を抑制することができる。例えば、反応により構成要素の機能が発現する場合に、発現量を１０％減少させてもよいし、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％減少させても構わない。抑制剤は、構成要素間に働く反応を抑制しても構わないし、構成要素の機能を抑制しても構わない。また、抑制剤は、複数種類の構成要素の機能を抑制しても構わない。複数種類の反応を抑制しても構わない。また、構成要素の機能と、構成要素の間の反応を抑制しても構わない。
　なお、上述の実施形態では、薬剤として抑制剤を添加した場合を例に挙げたが、これに限られない。構成要素の機能を抑制する抑制剤の代わりに、構成要素の機能を促進する促進剤を加えても構わない。すなわち、構成要素の機能を変化させる変化剤として機能すればよい。
　また、薬剤を添加した場合の作用する箇所を、構成要素の上流下流指標から推定しても構わない。例えば、薬剤を添加した場合の特徴量の変化と、薬剤を添加しない場合の特徴量の変化とからその特徴量の特徴量の相関属性を算出する。複数種類の特徴量の相関属性から、構成要素の上流下流指標を算出する。算出された構成要素の上流下流指標のうち、上流下流指標の１．０に最も近い値を示す構成要素と－１．０に最も近い値を示す構成要素をの少なくとも一方を特定する。特定された構成要素の情報に基づいて、薬剤が作用する作用点を推定することが可能となる。上流下流指標が算出される構成要素の数が多いほど、刺激に対して作用点が応答する前後のより多くの構成要素を推定することができる。多くの構成要素の応答の順番を推定することで、薬剤が作用する作用点を推定しやくすることが可能となる。
　これにより、薬剤の作用する作用点が不明であったとしても、上流下流指標を用いることで、薬剤が作用する反応もしくは構成要素を推定することが可能となる。なお、上述の実施形態においては、特徴量の種類は複数種類用いたが、１種類の特徴量を用いても構わない。例えば、薬剤を添加した場合の特徴量の変化と、薬剤を添加しない場合の特徴量の変化との相関の値が高い場合に、構成要素の相関を決定できる場合がある。また、この場合に決定された構成要素から、薬剤の作用点を決定しても構わない。
　なお、相関の属性を解析する例は、国際出願番号第ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／０２３１３５に記載されており、本国際出願で指定または選択された国の法令で許容される限りにおいて、この文献の記載内容を援用して本文の記載の一部とする。

　なお、上述の実施形態では、判定装置１０が細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量について処理を実行する場合について説明したが、これに限らない。判定装置１０が細胞を構成する第１要素の１つ以上の特徴量について処理を実行しても構わない。
　この場合、判定装置１０は、細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、薬剤が作用する第２要素と第１要素との特徴量相関属性を、算出する特徴量相関属性算出部１０４と、特徴量相関属性算出部１０４が算出する、特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素との相関属性を判定する判定部１０６を備える。
　また、この場合、判定部１０６は、判定部１０６の判定した相関属性に基づいて、第２要素を特定する。
　また、この場合、特徴量相関属性算出部１０４は、第１要素の複数種類の特徴量について、特徴量相関属性を算出し、判定部１０６は、特徴量相関属性算出部１０４が算出する、複数種類の特徴量毎の特徴量相関属性を用いて、第２要素と第１要素の相関属性を判定する。

　なお、本実施形態における判定装置１０の各処理を実行するためのプログラムをコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録して、この記録媒体に記録されたプログラムをコンピュータシステムに読み込ませ、実行することにより、上述した種々の処理を行ってもよい。
　なお、ここでいう「コンピュータシステム」とは、ＯＳや周辺機器等のハードウェアを含むものであってもよい。また、「コンピュータシステム」は、ＷＷＷシステムを利用している場合であれば、ホームページ提供環境（あるいは表示環境）も含むものとする。また、「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等の書き込み可能な不揮発性メモリ、ＣＤ－ＲＯＭ等の可搬媒体、コンピュータシステムに内蔵されるハードディスク等の記憶装置のことをいう。

　さらに「コンピュータ読み取り可能な記録媒体」とは、インターネット等のネットワークや電話回線等の通信回線を介してプログラムが送信された場合のサーバやクライアントとなるコンピュータシステム内部の揮発性メモリ（例えばＤＲＡＭ（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ））のように、一定時間プログラムを保持しているものも含むものとする。また、上記プログラムは、このプログラムを記憶装置等に格納したコンピュータシステムから、伝送媒体を介して、あるいは、伝送媒体中の伝送波により他のコンピュータシステムに伝送されてもよい。ここで、プログラムを伝送する「伝送媒体」は、インターネット等のネットワーク（通信網）や電話回線等の通信回線（通信線）のように情報を伝送する機能を有する媒体のことをいう。また、上記プログラムは、前述した機能の一部を実現するためのものであってもよい。さらに、前述した機能をコンピュータシステムにすでに記録されているプログラムとの組み合わせで実現できるもの、いわゆる差分ファイル（差分プログラム）であってもよい。

　以上、添付図面を参照しながら本発明に係る好適な実施形態や変形例について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。上述した例において示した各構成部材の諸形状や組み合わせ等は一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲において設計要求等に基づき種々変更可能である。前述の実施形態の各構成要素は、適宜組み合わせることができる。また、一部の構成要素を用いない場合もある。また、法令が許容される限りにおいて、前述の各実施形態及び変形例などに関するすべての公開公報及び米国特許の開示を援用して本文の記載の一部とする。前述した実施形態に基づいて当業者等によりなされる他の実施形態及び運用技術等は、すべて本実施形態の範囲に含まれる。

　１…顕微鏡観察システム、１０…判定装置、２０…顕微鏡装置、３０…表示部、４０…入力部、１００…演算部、１０１…画像取得部、１０２…特徴量算出部、１５０…判定部、１０３…相関算出部、１０４…特徴量相関属性算出部、１０５…割合算出部、１０６…判定部、１０７…比較部、２００…表示画像生成部、２０１…シグナルパスウェイ生成部、２０２…構成要素順番グラフ生成部、３００…記憶部、３０１…実験条件記憶部、３０２…シグナルパスウェイ記憶部、４００…結果出力部

Claims

　細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第１要素とは異なる第２要素と前記第１要素との特徴量相関属性を、前記複数種類の特徴量毎に算出する相関属性算出部と、
　前記相関属性算出部が算出する、前記複数種類の特徴量毎の前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素との相関属性を判定する判定部を備える、判定装置。
　前記相関属性とは、前記第１要素の前記刺激に対する応答と前記第２要素の前記刺激に対する応答との順番である、請求項１に記載の判定装置。
　前記特徴量相関属性とは、前記第１要素の特徴量の前記刺激に対する応答と、前記第２要素の特徴量の前記刺激に対する応答との順番である、請求項２に記載の判定装置。
　前記相関属性算出部は、前記第１変化と前記第２変化との相関値に基づいて、前記特徴量相関属性を算出する、請求項３に記載の判定装置。
　前記相関属性算出部は、前記第１変化と前記第２変化との相関値の大きさに基づいて、前記特徴量相関属性を算出する、請求項４に記載の判定装置。
　前記細胞を構成する第１要素とは異なる第３要素の複数の特徴量についての、前記抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第２要素と前記第１要素との前記特徴量相関属性を、前記複数種類の特徴量毎に前記相関属性算出部は算出し、
　前記相関属性算出部が算出する、前記第２要素に対する前記第１要素の複数種類の特徴量毎の前記特徴量相関属性と、前記第２要素に対する前記第３要素の複数種類の特徴量毎の前記特徴量相関属性とに基づいて、前記第１要素の前記刺激に対する応答の順番と、前記第３要素の前記刺激に対する応答の順番とを比較する比較部を備える、請求項３から５のいずれか一項に記載の判定装置。
　前記応答の順番に基づいて、前記第１要素と前記第２要素とを表示する表示部を備える、請求項２～６のいずれか一項に記載の判定装置。
　前記判定部によって判定される前記相関属性から、前記第２要素を特定する、請求項１～７のいずれか一項に記載の判定装置。
　前記第２要素とは、前記細胞を構成する要素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の判定装置。
　前記第２要素とは、前記抑制剤が作用する反応である、請求項１～８のいずれか一項に記載の判定装置。
　細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第１要素とは異なる第２要素と前記第１要素との相関値を、前記複数種類の特徴量毎に算出する相関算出部と、
　前記相関算出部が算出する前記複数種類の特徴量毎の相関値に基づいて、前記複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する抽出部を備える、判定装置。
　細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記薬剤が作用する第２要素と前記第１要素との特徴量相関属性を、算出する相関属性算出部と、
　前記相関属性算出部が算出する、前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素との相関属性を判定する判定部を備える、判定装置。
　前記判定部は、前記判定部の判定した前記相関属性に基づいて、前記第２要素を特定する、請求項１２に記載の判定装置。
　前記相関属性算出部は、前記第１要素の複数種類の特徴量について、前記特徴量相関属性を算出し、
　前記判定部は、前記相関属性算出部が算出する、前記複数種類の特徴量毎の前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素の前記相関属性を判定する、請求項１２または１３に記載の判定装置。
　細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第１要素とは異なる第２要素と前記第１要素との特徴量相関属性を、前記複数種類の特徴量毎に算出することと、
　前記算出することにおいて算出された前記複数種類の特徴量毎の前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素との相関属性を判定することとを有する、判定方法。
　細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第１要素とは異なる第２要素と前記第１要素との相関値を、前記複数種類の特徴量毎に算出することと、
　前記算出することにおいて算出された前記相関値に基づいて、前記複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する抽出することとを有する、判定方法。
　細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記薬剤が作用する第２要素と前記第１要素との特徴量相関属性を、算出することと、
　前記算出することにおいて算出された、前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素との相関属性を判定することとを有する、判定方法。
　コンピュータに、
　細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第１要素とは異なる第２要素と前記第１要素との特徴量相関属性を、前記複数種類の特徴量毎に算出することと、
　前記算出することにおいて算出された前記複数種類の特徴量毎の前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素との相関属性を判定することとを実行させるための判定プログラム。
　コンピュータに、
　細胞を構成する第１要素の複数種類の特徴量についての、抑制剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記抑制剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記第１要素とは異なる第２要素と前記第１要素との相関値を、前記複数種類の特徴量毎に算出することと、
　前記算出することにおいて算出された前記相関値に基づいて、前記複数種類の特徴量相関から所定の特徴量相関を抽出する抽出することとを実行させるための判定プログラム。
　コンピュータに、
　細胞を構成する第１要素の特徴量についての、薬剤を添加した状態での刺激に対する第１変化と、前記薬剤を添加しない状態での刺激に対する第２変化とを用いて、前記薬剤が作用する第２要素と前記第１要素との特徴量相関属性を、算出することと、
　前記算出することにおいて算出された、前記特徴量相関属性を用いて、前記第２要素と前記第１要素との相関属性を判定することとを実行させるための判定プログラム。