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WO2020084263A1 - Systeme de bio-impression robotise - Google Patents

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Publication number
WO2020084263A1
WO2020084263A1 PCT/FR2019/052542 FR2019052542W WO2020084263A1 WO 2020084263 A1 WO2020084263 A1 WO 2020084263A1 FR 2019052542 W FR2019052542 W FR 2019052542W WO 2020084263 A1 WO2020084263 A1 WO 2020084263A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
printing
bio
target
robot
printing system
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2019/052542
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Viellerobe
Fabien Guillemot
Evarzeg LE BOUFFANT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Poietis SAS
Original Assignee
Poietis SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poietis SAS filed Critical Poietis SAS
Priority to EP19813628.5A priority Critical patent/EP3870447A1/fr
Priority to CN201980068583.2A priority patent/CN112930263A/zh
Priority to CN202410546728.8A priority patent/CN118456854A/zh
Priority to JP2021522457A priority patent/JP2022505792A/ja
Priority to US17/288,467 priority patent/US20210354381A1/en
Priority to KR1020217015701A priority patent/KR20210081406A/ko
Publication of WO2020084263A1 publication Critical patent/WO2020084263A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C12M33/00—Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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    • C12M41/48—Automatic or computerized control
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
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    • B33Y10/00—Processes of additive manufacturing

Definitions

  • Bioprinting allows the spatial structuring of living cells and other biological products, biomaterials, biochemical or biocompatible substances by sequentially positioning them by layer by layer deposits under the control of a computer, to develop living tissues and organs for tissue engineering, regenerative medicine, pharmacokinetics and more generally research in biology.
  • bioprinting concerns the preparation of living synthetic tissues for experimental research, replacing tissues taken from living beings, animals and humans, in order to avoid regulatory and ethical problems.
  • bio-printing will make it possible to produce organs for transplantation without the risk of rejection, for example of the epidermis, bone tissue, parts of the kidney, the liver and other vital organs, heart valves or hollow structures such as vascular structures.
  • a preprocessing for the design of a digital model which will define how the differentiated cells or stem will be prepared in culture for the constitution of the bio-ink and then printed layer by layer.
  • the general principle consists in preparing a source containing a biological ink in which the various transferable elements are incorporated by a controlled energy supply emanating from an activation source, for example a laser, an electromechanical or sound pulse, or even a projection, towards a receiving target on which the transferred elements form a two or three-dimensional matrix by additive printing.
  • an activation source for example a laser, an electromechanical or sound pulse, or even a projection
  • the arrival position on the target of each transferred element is determined by the relative positioning of the source relative to the target.
  • the activation source is driven in the X-Y plane perpendicular to the transfer direction to determine the position of each element on the target.
  • the invention relates more particularly to the mode of movement of the print source of objects of biological interest relative to the target and more particularly the movement using a robot.
  • the object of the invention is to transfer from a source to a target objects of biological interest, comprising living cells (for example pluripotent stem cells or any other differentiated cells), sometimes of different types, as well as products biological materials such as collagen and more generally extracellular matrix materials.
  • living cells for example pluripotent stem cells or any other differentiated cells
  • products biological materials such as collagen and more generally extracellular matrix materials.
  • Bioprinting means, within the meaning of this patent, the spatial structuring of living cells and other biological products, by a process achieving geometric structuring, in particular a stack of layers formed by individualized deposits of objects of biological interest, assisted by computer to develop living tissues and organs for tissue engineering, for regenerative medicine, pharmacokinetics and more generally research in biology. Bioprinting involves simultaneously depositing living cells and biomaterials layer by layer to make living tissue such as artificial structures of the skin, heart valves, cartilage, heart tissue, kidneys, liver and on other vital organs or hollow structures such as the bladder as well as vascular structures.
  • a device for printing biological elements by laser based on the technique called “Laser Induced Forward Transfer” (LIFT) in English is described in European patent EP3234102. It comprises a pulsed laser source emitting a laser beam, a system for focusing and orienting the laser beam, a donor support which comprises at least one biological ink and a receiver substrate positioned so as to receive the material emitted from the donor support.
  • LIFT Laser Induced Forward Transfer
  • the laser beam impacts the donor support by being oriented in an approximately vertical direction and in a direction from top to bottom, ie in the same direction as the gravitational force.
  • the biological ink is placed under the slide so as to face downwards in the direction of the receiving substrate which is placed under the donor support.
  • a plurality of individual sterilizable chambers can be aseptically connected to an array of sterilizable chambers which provides additional functionality for the manufacturing assembly.
  • This solution is not intended for biological printing, uses a heating head for the coating of active pharmaceutical ingredients.
  • Patent application W02018072265 describes a 3D printing system based on a coordinated control with multiple axes and a measurement of artificial vision, comprising a machine frame, a work bench intended to be used to place an artificial bone support, a printing device arranged above the work bench, a material transport device for use in the transport of printing materials, image capture devices, a drive mechanism for adjusting the orientation of the printing device and a control system; the printing device, the material transport device, the image capture devices and the drive mechanism are all connected to the control system, the work bench is a parallel platform with six degrees of freedom which is connected to the machine frame, the drive mechanism is a six-axis robotic arm and the printing device is connected to the six-axis robotic arm.
  • the support of artificial bone is placed on the platform parallel to six degrees of freedom
  • the position of the printing device is controlled by means of the six-axis robotic arm and precise control of the spatial position of a printing nozzle of the printing device is obtained by cooperation between the parallel platform with six degrees of freedom and the six-axis robotic arm, so as to obtain a three-dimensional patterned printing on complex artificial bone surfaces and fine and internal surfaces of porous structure.
  • This document concerns the manufacture of artificial bone by 3D printing, and in no way the manufacture of a structured biological material, from materials at least part of which consists of biological particles (cells and living cell derivatives).
  • the patent application US2018141174 describes a machining machine which allows machining by removal and additional machining of a workpiece.
  • the machine tool comprises a first spindle holder and a second spindle holder arranged in a first machining area and intended to hold a workpiece, a lower cutting device holder and a tool spindle arranged in the first machining zone and intended to support a tool to allow machining by removing a workpiece, an additional machining head disposed in a second machining zone, and a robot arm intended to hold the workpiece machining and transporting the workpiece between the first machining area and the second machining area.
  • the additional machining head discharges material onto the workpiece held by the robot arm during additional machining of the workpiece.
  • a machining machine which allows removal machining and additional machining of a workpiece is provided by such a configuration using a simple configuration.
  • Patent application US2010206224 describes a device for depositing layers, comprising:
  • a table intended to support an object to be manufactured, provided with a movable plate and first means of movement
  • a dispenser of material intended to place said material on the table to form said object, provided with second means of movement of at least one container, at least one nozzle, and at least one extrusion member
  • the solutions of the prior art generally relate to additive printing solutions of inert materials, and not bio-printing, resulting in particular constraints related to the living nature of some of the transferred objects (living cells). , the need for precise positioning to take into account the subsequent evolution during cell growth and decay and the structure of the biological tissue to be produced.
  • the target is fixed during the printing phase, and the object print head (or “donor") is moved to position the elements to be transferred on the activation axis passing through the target point on the target.
  • This solution has several drawbacks. Indeed, the displacement of the donor causes hydrodynamic disturbances of the carrier fluid in which the elements to be transferred are generally in suspension, particularly in laser printing. These disturbances induce positioning errors, targeting of objects and ultimately reproducibility of printing conditions. This constitutes a major limitation of existing solutions, in particular when it is desired to print at high resolution with a necessary reproducibility.
  • this solution is not optimized for non-planar targets, for example a target intended for the bioprinting of a cardiac or vascular valve.
  • the term "printing phase” means the period during which the donor is subjected to a repetition of activations, between the start of the bioprinting and the end of a sequence of donor activation pulses.
  • the present invention relates, in its most general sense, to a bio-printing system for the manufacture of a structured biological material, from materials at least part of which consists of living biological particles (cells and cellular derivatives) in accordance with claim 1.
  • the print heads remain fixed during the printing step, whatever the technology used (laser, by nozzle, acoustics, etc. ).
  • the robot arm also ensures positioning in terms of distance between the target and the head: the donor - recipient distance. This must be known and maintained during the printing phase because it constitutes one of the parameters strongly influencing the shape and the quantity of the material deposited on the target substrate.
  • the immobile nature of the printheads also makes it possible to instrument said printheads with characterization means (imagery, distance measurements, sensors, etc.) because they are linked to the frame of the bio-printer with sufficient space for integrate these measurement means, without the constraint of having to move them as is the case in the prior art.
  • characterization means imagery, distance measurements, sensors, etc.
  • said robot is a robotic arm with six degrees of freedom, three axes for positioning and three axes for orientation along at least 180 ° for each axis of rotation for moving and orienting said target in a given workspace , the travel stroke being greater than the largest dimension of said target,
  • said robot is of the hexapod or delta type and comprises means for turning the target over,
  • the system comprises a support for receiving a plurality of targets, the robot controlling the extraction of a target for the displacement opposite the bioprinting means,
  • the system includes a second robot for an additional function (pipetting, etc.) in simultaneous operation,
  • the robot also ensures the initial positioning of the donor and its preparation
  • the bio-printing system includes at least one laser bio-printing means
  • the bio-printing system incorporates at least one nozzle bio-printing technique
  • the bio-printing system incorporates a combination of nozzle and laser bio-printing techniques.
  • the invention also relates to a bioprinting process for the manufacture of a structured biological material, from materials at least part of which consists of biological particles (cells and cellular derivatives) consisting in controlling the movement of at least a target by means of a robot in three dimensions facing at least one fixed printhead during the printing phase.
  • the method further comprises moving said target with regard to at least one additional work station.
  • said movement is controlled to maintain a constant distance between a target having a non-planar surface, and a print head.
  • FIG. 1 represents a view according to a sectional plane of an exemplary embodiment of the invention
  • FIG. 2 to 5 show views of a robotic arm at different stages of manipulation of the target
  • FIG. 7 shows an example of implementation in the form of a pipettor associated with the Robot.
  • FIG. 8 shows a perspective view of a pneumatic system and tube associated with the robot. Description of an exemplary embodiment
  • the bio-printer of which FIG. 1 or FIG. 6 illustrate exemplary embodiments consists of a frame, the lower part (11) of which cannot be sterilized, contains the bio-printing means (5), for example the optical head, the laser and imaging systems for a laser bio printer.
  • the bio-printing means (5) for example the optical head, the laser and imaging systems for a laser bio printer.
  • This frame is surmounted by a clean enclosure (hood type) or even sterilizable (insulator type) (10) constituted by a chamber with a blowing ceiling (hood) or under positive pressure supplied by a blower (insulator) (15) through a filter cartridge (16).
  • a robotic arm (3) placed in this sterilizable chamber (10) ensures the movement of a target (6) relative to a print head (1).
  • a watertight optical window (20) allows the transmission of the laser beam and imaging beams between the sterilizable enclosure (10) and the printing means (5) placed in a non-sterilizable area.
  • the robotic arm (3) moves the target (6) in the work area during the printing phase, and outside this work area before the printing phase, to remove a target from stock blank targets, or in a maturation zone, after the printing phase.
  • the robot (3) is constituted by an anthropomorphic robotic arm having, in known manner, six axes of rotation.
  • the robot presented on the illustrations comes from the trade, designed and manufactured by the company STAUBLI ROBOTICS, it has the distinction of existing in a sterilizable version compatible with good manufacturing practices in the pharmaceutical field, therefore compatible with the manufacture of fabrics of clinical grade.
  • It is fixed by means of a foot (2), and comprises four segments and two elbows (4, 7). These various elements are assembled in such a way that they can be pivoted relative to each other, around the axes of rotation.
  • the last segment (8) generally carries a working tool constituted by an effector in the form of pliers (9) for gripping the target (6).
  • Figures 2 to 5 illustrate a succession of positions of the arm (3) and the target (6).
  • a support (30) is loaded with a plurality of blank targets (6, 31, 32, 33) ready to receive bio-printed elements.
  • One of the targets (6) is extracted from the support (30) by the clamp (9) as shown in FIG. 3.
  • the target (6) can be turned over as shown in FIG. 4 by pivoting the clamp (9), for example to print alternately on one side and on the other side.
  • the target (6) is then positioned above the donor (1) and moved in the XY plane, and possibly along the Z axis, to very precisely position the target (6) so that the projection of the element coming from the donor (1) arrives at the location provided by the modeling program for the tissue to be printed.
  • the distance between the donor and the receiving substrate constitutes for the majority of bio-printing technologies a very important parameter for the quality and reproducibility of the printing.
  • the robot can at any time ensure a fixed or regulated value of this distance, even if the substrate is not planar.
  • the printing area is isolated from the outside by an enclosure (10) which makes it possible to dissociate the power source (5) from the printing and handling area of the receiving substrate where is located the robot.
  • This is a major difference from the examples of the prior art where the power source and printing area form a single entity.
  • This dissociation provides a major advantage in terms of protection and stability of the printing process.
  • the different positions of the robot described in this exemplary embodiment are sent to the robot via an automaton, of the SIEMENS type, which makes it possible to perfectly schedule and synchronize all the actions carried out by the different printheads and the robot during a bioprint.
  • the scheduling and synchronization of the various elements described here must be carried out unequivocally and over very short times in order to ensure rapid printing in order to maintain the viability of the fabric being printed and the fidelity of what is printed compared to the original digital model.
  • the robot's trajectory in this context corresponds to two types of operation:
  • the robot thus makes it possible to manage the multimodal aspect of a bio-printer when it is equipped with several different printing and characterization methods.
  • the robot can also make it possible to position the target opposite the donor for laser printing at the desired distance. In certain configurations, the robot will be able to pass from a high resolution laser print head (HR) to a low resolution laser print head (BR).
  • HR high resolution laser print head
  • BR low resolution laser print head
  • the robot ensures the printing trajectory by movement X, Y (see Z) of the receiver.
  • movement X, Y see Z
  • the robot's performance in ensuring these two types of action, positioning and trajectory is very specific in terms of speed (up to 8 m / s) and precision ( ⁇ 20mpi).
  • the weight moved by the robot is also an important criterion in terms of inertia.
  • the robot is used to transport cell culture dishes or multi-well dishes which are very light objects which have no effect on the performance of the robot.
  • the link between the robot and the target is ensured by an effector which generally takes the form of a clamp.
  • This mode of implementation is particularly suitable for the production of curved biological tissue, for example heart valves, corneas, blood vessels, cartilage deposited on a prosthesis, ...
  • the effector of the robot can support a rotary cylindrical mandrel to which the biological materials are transferred.
  • Another advantage lies in the ability to easily reload the printhead (s) with bio-ink since they are linked to the frame of the bioprinter. We can even easily think of a change of the print heads or their reservoir without having to remove the print medium from the robot arm, allowing to maintain the 3D positioning of the object to be printed even when it requires a large quantity of raw material to be printed.
  • the robot also allows the movement of the target with regard to a plurality of printheads, to alternate the bioprinting mode.
  • the robot can move the target relative to a laser pulse transfer head to deposit the first series of biological materials, cells for example, then to an extrusion or inkjet printing nozzle to deposit second series of biological materials, of the extracellular matrix for example.
  • the robot arm makes it possible to carry out movements similar to those of the human hand, which opens the way for displacements of the receiving support along trajectories ensuring preservation of the integrity of the shape of the printed object.
  • the printed materials have a certain flexibility, or even more or less liquid parts. It is therefore necessary that the trajectories of movement of the target are studied so as not to disturb the printed layers, which makes it possible to do a robot arm which embeds the 6 degrees of freedom necessary for this capacity.
  • the present invention proposes to take advantage of the automation of the printing processes by the contribution of said robot arm. Indeed, the arm will allow repeatable and precise prints to be produced while minimizing the manual operations of the users of the bioprinter.
  • the arm serves: - in the stages prior to printing: preparation of the inks, pipetting, spreading of the inks, filling of the tanks, calibration, movement of a cover, drilling of a septum, etc.
  • the arm will be able to position the target inside of it, make changes of environments, bring the target to a characterization means (imagery type), etc ...
  • a nonlimiting example of donor preparation with the robot arm consists in using an effector which carries a pipette (40) controlled by an actuator.
  • Said robot arm first positions the pipette above the reservoir containing the ink. Then, the actuator makes it possible to carry out several suction and ejection movements in order to mix and homogenize said ink. Then, the actuator makes it possible to take a controlled volume of ink and the arm transports this volume from the reservoir area to the print head where it ejects the volume of ink withdrawn from the donor.
  • a special case of this example consists in using a disposable cone between each preparation of the donor. It is essential to be able to minimize the time between the end of donor preparation and the start of laser printing. To this end, the effector of the robot carrying the receiver can carry the pipettor and actuator system, thus minimizing the distances of movement between the deposition system. ink and the print receiving system.
  • Figure 7 illustrates this example.
  • donor preparation is based on the use of a pneumatic system.
  • a positive and negative pressure controller makes it possible to push and draw the liquid
  • a system of solenoid valves makes it possible to separate the pressure controller from the rest of the system
  • a tube makes it possible to pneumatically connect the previous elements with a sampling head which may be a pipetting cone (50) for example.
  • the reservoir containing the ink can be aliquoted beforehand with precise volumes (for example 12 m ⁇ per well in a 384 well plate).
  • precise volumes for example 12 m ⁇ per well in a 384 well plate.
  • the robot can also perform a procedure to calibrate the position of the printheads in space. Indeed, printing by extrusion or microvalve requires a perfect knowledge of the position of the printing needle relative to the surface of the receiver. As we say receiver is carried by the robot which positions it precisely in relation to these needles, we can add a function for measuring the position of the needles on the robot. Thus, it can recalibrate the position of the hands at any time.
  • the measurement means for carrying out this operation can be of different types such as for example an optical fork, a mechanical probe, a camera, a laser beam, etc.
  • the printing paths will be ensured by the robot arm itself, the printing heads remaining fixed.
  • the printing time will therefore depend in part on the speed and precision of the robot, chosen according to the intended application and the type of object to be printed.
  • the print file will also be specific since it is calculated relative to the position of the target and no longer relative to the position of the print heads as is the case in the prior art.
  • the optimization of the printing trajectory strongly linked to the specifications of the robot and to the calculation of the printing pattern, is specific to the configuration described in the present invention.
  • mathematical optimizations of the “traveling salesman” or machine learning type will make it possible to minimize the printing time, while guaranteeing the obtaining of the desired pattern and the conservation of the previously printed layers (no sudden or too rapid movements).
  • the present solution is universal in the sense that the printing mode whether it is oriented upwards or oriented downwards is compatible with the use of a robot arm capable of rotating the target 360 °.
  • the printing of cells by laser upwards and the printing of biomaterials downwards by extrusion or microvalve can be used jointly within the same bio-printer thanks to the contribution of the 6-axis robot arm, thus taking advantage of the best known configurations of each print mode.
  • robot arm it would be possible to integrate several robot arms: for example, one could be used for pre-printing operations, another for printing and finally a final one for the post-printing phase. In this context, there would no longer be manual operations on the part of users. Different multi-robot configurations are possible in this context. One can also associate the robot arm with other automated or manual conveying means, whether they are part of the enclosure or not.
  • the robot arm could transport several targets via one or more effectors in order to parallelize the prints with respect to several fixed print heads.
  • This type of configuration is advantageous when the bioprinting requires significant flow rates in volume or in number of fabrics to be manufactured, in particular in a production mode.
  • the robot arm (via its effector) could embed active functions such as lighting, imagery, heating, position sensors, etc. in order to instrument the target to allow:
  • the robot arm is GMP compatible (pharmaceutical requirements) to allow the manufacture of clinical grade tissue.
  • the system includes a station for acquiring a digital model of the target, consisting of a camera taking a series of images of the target moved by the robot.
  • the system comprises one or more cameras analyzing the target, in particular a living or deformable target, to recalculate the position of an area of interest intended to receive the transfer of the biological material in the repository of the robot, the recalculating robot in real time the trajectory according to the configuration of said target.
  • the robot positions, during an initialization phase, a position sensor in front of an extrusion head, to precisely calibrate the position of the distal plane of the orifice. nozzle extrusion.
  • the system comprises means of human interaction for ensuring the movement of the target, and robotic means for controlling the movement of said robot.
  • This variant makes it possible in particular to carry out learning of the movements or of the control of the movements by human action supplemented by the action of the robot.
  • the robot controls the rotation of its effector to ensure the spreading of the bio-ink film in the context of laser printing.
  • the system is controlled by a computer executing a program for controlling the articulations of the robot according to a trajectory optimization algorithm.
  • a computer includes sensors for detecting the position of the robot and for example learning processes to determine the optimal trajectories.
  • the system is designed to allow sterilization to allow implementation directly in a surgery block.
  • the printing means for example laser, is located in the same space as the robot and the target.
  • the printing means must be designed so as to minimize the emission of particles so as not to interfere with the printing process.
  • This scenario corresponds to a situation where the entire bio-printing system is implemented in a single space which can be an enclosure that can be opened, a closed enclosure or even a room dedicated to bio- impression .

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Abstract

L'invention se rapport à un système de bio-impression pour la fabrication d'un matériau biologique structuré, à partir de matériaux dont une partie au moins est constituée de particules biologiques (cellules et dérivés cellulaires) comprenant : a) un ensemble d'impression contenant au moins une tête d'impression d'objets d'intérêt biologique et au moins une cible, b) une source d'alimentation de ladite tête d'impression en objets d'intérêt biologique, c) un moyen de bio-impression desdits objets d'intérêt biologique, d) un moyen de déplacement relatif de la tête d'impression par rapport à la cible, caractérisé en ce que ledit moyen de déplacement est constitué par un robot commandant le déplacement de ladite cible selon six axes, une au moins desdites têtes d'impression étant immobile pendant la phase d'impression.

Description

Système de bio-impression robotisé
Domaine de 1 ' invention
La présente invention concerne le domaine de la fabrication additive permettant de produire artificiellement des tissus biologiques, désigné par « bio-impression». La bioimpression permet la structuration spatiale de cellules vivantes et d'autres produits biologiques, biomatériaux, substances biochimiques ou biocompatibles en les positionnant séquentiellement par des dépôts couche par couche sous le contrôle d'un ordinateur, pour développer des tissus vivants et des organes pour l'ingénierie tissulaire, la médecine régénérative , la pharmacocinétique et plus généralement la recherche en biologie.
L'utilisation principale de la bio-impression concerne la préparation de tissus vivants synthétiques pour la recherche expérimentale, en remplacement de tissus prélevés sur des êtres vivants, animaux comme humains, afin d'éviter les problèmes réglementaires et éthiques. A plus long terme, la bio-impression permettra la réalisation d'organes pour la transplantation sans risque de rejets, par exemple d'épiderme, de tissus osseux, de parties de rein, du foie ainsi que sur d'autres organes vitaux, de valves cardiaques ou de structures creuses telles que des structures vasculaires.
La fabrication d'un tissu par bio-impression 3D se décompose en trois étapes technologiques séquentielles :
Un prétraitement pour la conception d'un modèle numérique qui va définir comment les cellules différenciées ou souches vont être préparées en culture pour la constitution de la bio-encre et ensuite imprimées couche par couche.
- L'impression automatisée du tissu par l'imprimante utilisant diverses technologies (impression laser, jet d'encre biologique, micro-extrusion,...) . - La maturation des tissus imprimés, au cours de laquelle les cellules et biomatériaux assemblés vont évoluer et interagir ensemble de manière à former un tissu fonctionnel et viable.
Le principe général consiste à préparer une source contenant une encre biologique dans laquelle sont incorporés les différents éléments transférables par un apport énergétique maîtrisé émanant d'une source d'activation, par exemple un laser, une impulsion électromécanique ou sonore, ou encore une projection, en direction d'une cible réceptrice sur laquelle les éléments transférés forment une matrice bi ou tridimensionnelle par impression additive. La position d'arrivée sur la cible de chaque élément transféré est déterminée par le positionnement relatif de la source par rapport à la cible. Généralement, la source d'activation est pilotée dans le plan X-Y perpendiculaire à la direction de transfert pour déterminer la position de chaque élément sur la cible.
L'invention porte plus particulièrement sur le mode de déplacement de la source d'impression d'objets d'intérêts biologiques par rapport à la cible et plus particulièrement le déplacement à l'aide d'un robot.
L'objet de l'invention est de transférer depuis une source vers une cible des objets d'intérêt biologique, comprenant des cellules vivantes (par exemple des cellules souches pluripotentes ou toutes autres cellules différenciées), parfois de types différents, ainsi que des produits biologiques tel que du collagène et plus généralement des matériaux matriciels extracellulaire .
Les objets d'intérêt biologiques peuvent être réunis dans un fluide pour former une « bio-encre » contenant des particules biologiques ecomme par exemple des cellules vivantes. Ces bioencres sont alors préparées et conditionnées sous une forme stérile, pour pouvoir être utilisées pour imprimer un tissu biologique le moment venu. La bio-impression désigne au sens du présent brevet la structuration spatiale de cellules vivantes et d'autres produits biologiques, par un procédé réalisant une structuration géométrique, notamment un empilement de couches formées par des dépôts individualisés d'objets d'intérêt biologique, assistée par ordinateur pour développer des tissus vivants et des organes pour l'ingénierie tissulaire, pour la médecine régénérative, la pharmacocinétique et plus généralement la recherche en biologie. La bio-impression consiste à déposer simultanément des cellules vivantes et des biomatériaux couche par couche pour fabriquer des tissus vivants tels que des structures artificielles de la peau, de valves cardiaques, de cartilages, de tissus du cœur, des reins, du foie ainsi que sur d'autres organes vitaux ou des structures creuses telles que la vessie ainsi que des structures vasculaires .
Etat de la technique
Un exemple de dispositif d'impression d'éléments biologiques par laser reposant sur la technique dénommée « Laser- lnduced Forward Transfer » (LIFT) en anglais est décrit dans le brevet européen EP3234102. Il comprend une source laser pulsée émettant un faisceau laser, un système pour focaliser et orienter le faisceau laser, un support donneur qui comporte au moins une encre biologique et un substrat receveur positionné de manière à recevoir la matière émise depuis le support donneur.
Le faisceau laser impacte le support donneur en étant orienté selon une direction approximativement verticale et selon un sens de haut en bas, soit dans le même sens que la force gravitationnelle. Ainsi, l'encre biologique est placée sous la lame de manière à être orientée vers le bas en direction du substrat receveur qui est placé sous le support donneur.
On connaît dans l'état de la technique la demande de brevet US2016/068793 décrivant un ensemble de fabrication comportant une chambre stérilisable contenant au moins un dispositif d'impression tridimensionnel (fabrication additive), une tête de finition à commande numérique par ordinateur (CNC) (fabrication soustractive), une unité de formage sous vide, une unité de moulage par injection) et une unité de découpe laser, une unité de soudage par ultrasons, ainsi qu'un dispositif d'analyse robotique Arman, un dispositif d'échantillonnage ou une combinaison de ceux-ci.
Une pluralité de chambres individuelles stérilisables peut être connectées de manière aseptique à un réseau de chambres stérilisables qui fournit une fonctionnalité supplémentaire pour l'ensemble de fabrication.
Cette solution n'est pas destinée à l'impression biologiques, utilise une tête chauffante pour l'enrobage de principes pharmaceutiques actifs.
Il n'est en aucune façon destiné au dépôt d'objets d'intérêts biologiques comprenant des cellules vivantes et des matériaux intercellulaires pour former un tissu vivant.
La demande de brevet W02018072265 décrit un système d'impression 3D basé sur une commande coordonnée à axes multiples et une mesure de vision artificielle, comprenant un bâti de machine, un banc de travail destiné à être utilisé pour placer un support d'os artificiel, un dispositif d'impression disposé au-dessus du banc de travail, un dispositif de transport de matière destiné à être utilisé dans le transport de matières d'impression, des dispositifs de capture d'image, un mécanisme d'entraînement pour régler l'orientation du dispositif d'impression et un système de commande; le dispositif d'impression, le dispositif de transport de matière, les dispositifs de capture d'image et le mécanisme d'entraînement sont tous reliés au système de commande, le banc de travail est une plate-forme parallèle à six degrés de liberté qui est reliée au bâti de machine, le mécanisme d'entraînement est un bras robotique à six axes et le dispositif d'impression est relié au bras robotique à six axes. Lors de l'utilisation, le support d'os artificiel est placé sur la plate-forme parallèle à six degrés de liberté, la position du dispositif d'impression est commandée au moyen du bras robotique à six axes et une commande précise de la position spatiale d'une buse d'impression du dispositif d'impression est obtenue au moyen d'une coopération entre la plate-forme parallèle à six degrés de liberté et le bras robotique à six axes, de manière à obtenir une impression à motifs à trois dimensions sur des surfaces osseuses artificielles complexes et fines et des surfaces internes de structure poreuse.
Ce document concerne la fabrication d'os artificiel par impression 3D, et en aucune façon la fabrication d'un matériau biologique structuré, à partir de matériaux dont une partie au moins est constituée de particules biologiques (cellules et dérivés cellulaires vivants).
La demande de brevet US2018141174 décrit une machine d'usinage qui permet un usinage par enlèvement et un usinage additionnel d'une pièce à usiner. La machine d'usinage comporte un premier porte-broche et un second porte-broche disposés dans une première zone d'usinage et destinés à maintenir une pièce à usiner, un porte-dispositif de coupe inférieur et une broche porte-outil disposée dans la première zone d'usinage et destinée à supporter un outil pour permettre un usinage par enlèvement d'une pièce à usiner, une tête d'usinage additionnel disposée dans une seconde zone d'usinage, et un bras de robot destiné à maintenir la pièce à usiner et à transporter la pièce à usiner entre la première zone d'usinage et la seconde zone d'usinage. La tête d'usinage additionnel décharge un matériau sur la pièce à usiner maintenue par le bras de robot pendant un usinage additionnel de la pièce à usiner. Une machine d'usinage qui permet un usinage par enlèvement et un usinage additionnel d'une pièce à usiner, est fournie par une telle configuration utilisant une configuration simple.
Ce document ne concerne pas la bioimpression. La demande de brevet US2010206224 décrit un dispositif pour le dépôt de couches, comportant :
- un bâti, muni d'une enceinte, ledit bâti portant en outre :
• une table destinée à supporter un objet à fabriquer, munie d'un plateau mobile et de premiers moyens de déplacement, « un dispensateur de matériau destiné à disposer ledit matériau sur la table pour former ledit objet, muni de deuxièmes moyens de déplacement d'au moins un récipient, d'au moins une buse, et d'au moins un organe d'extrusion,
• des moyens de compactage, et un organe de commande destiné à commander le dépôt de matériau sur la table, à l'intérieur de l'enceinte sont disposés au moins ledit plateau et l'extrémité de ladite buse, et à l'extérieur de l'enceinte sont disposés au moins les moyens de déplacement de la table et du dispensateur et l'organe de commande.
Inconvénients de l'art antérieur
En premier lieu, les solutions de l'art antérieur concernent généralement des solutions d'impression additive de matériaux inertes, et non pas la bioimpression, se traduisant par des contraintes particulières liées à la nature vivante de certains des objets transférés (les cellules vivantes), la nécessité d'un positionnement précis pour prendre en compte l'évolution ultérieure lors de la croissance et décroissance cellulaire et la structure du tissu biologique à produire.
Dans les solutions de l'art antérieur, la cible est fixe pendant la phase d'impression, et on déplace la tête d'impression d'objets (ou "donneur") pour positionner les éléments à transférer sur l'axe d'activation passant par le point visé sur la cible. Cette solution présente plusieurs inconvénients. En effet, le déplacement du donneur provoque des perturbations hydrodynamiques du fluide porteur dans lequel les éléments à transférer sont généralement en suspension, particulièrement dans l'impression par laser. Ces perturbations induisent des erreurs de positionnement, de ciblage des objets et in fine de reproductibilité des conditions d'impression. Ceci constitue une limitation majeure des solutions existantes, en particulier lorsqu'on veut imprimer à haute résolution avec une nécessaire reproductibilité .
Par ailleurs, cette solution n'est pas optimisée pour les cibles non planes, par exemple une cible destinée à la bioimpression d'une valve cardiaque ou vasculaire.
Enfin, il est nécessaire de prévoir une pluralité de moyens de déplacement du donneur, pour le mettre en place avant la phase d'impression ou le retirer après la phase d'impression (ou de procéder à la mise en place et au retrait manuellement). On entend par "phase d'impression" la période pendant laquelle le donneur est soumis à une répétition d'activations, entre le début de la bio-impression et la fin d'une séquence d'impulsions d'activation du donneur.
Solution apportée par l'invention
La présente invention concerne selon son acception la plus générale un système de bio-impression pour la fabrication d'un matériau biologique structuré, à partir de matériaux dont une partie au moins est constituée de particules biologiques vivantes (cellules et dérivés cellulaires) conforme à la revendication 1.
En effet, dans la mise en œuvre de la solution objet de la présente invention, les têtes d'impression (donneur) restent fixes pendant l'étape d'impression, quelle que soit la technologie employée (laser, par buse, acoustique, etc...). Ainsi, on peut aisément conserver des paramètres d'impression fixes et optimaux puisque les conditions d'impression restent identiques en tout point du champ d'impression. Le bras robot assure également le positionnement en terme de distance entre la cible et la tête: la distance donneur — receveur. Celle-ci doit être connue et maintenue pendant la phase d'impression car elle constitue l'un des paramètres influant fortement sur la forme et la quantité de la matière déposée sur le substrat cible.
Le caractère immobile des têtes d'impression permet aussi d'instrumenter lesdites têtes avec des moyens de caractérisation (imagerie, mesures de distance, capteurs, etc...) car elles sont liées au bâti de la bio-imprimante avec un espace suffisant pour intégrer ces moyens de mesure, sans la contrainte de devoir les déplacer comme c'est le cas dans l'art antérieur .
Selon des variantes considérées de manière isolées ou en combinaison :
- ledit robot est un bras robotisé présentant six degrés de liberté, trois axes destinés au positionnement et trois axes à l'orientation selon au moins 180° pour chaque axe de rotation permettant de déplacer et d'orienter ladite cible dans un espace de travail donné, la course des déplacements étant supérieure à la plus grande dimension de ladite cible,
- ledit robot est de type hexapode,
- ledit robot est de type delta,
- ledit robot est de type hexapode ou delta et comporte des moyens de retournement de la cible,
- la cible est liée audit robot par un effecteur,
le système comporte un support pour recevoir une pluralité de cibles, le robot commandant l'extraction d'une cible pour le déplacement en regard du moyen de bio-impression,
- le système comporte un second robot pour une fonction additionnelle (pipettage, .. ) en fonctionnement simultané,
- le robot assure aussi le positionnement initial du donneur et sa préparation,
- le système de bio-impression intègre au moins un moyen de bio-impression par laser,
- le système de bio-impression intègre au moins une technique de bio-impression à buse, - le système de bio-impression intègre une combinaison de techniques de bio-impression à buse et par laser.
L'invention concerne aussi un procédé de bio-impression pour la fabrication d'un matériau biologique structuré, à partir de matériaux dont une partie au moins est constituée de particules biologiques (cellules et dérivés cellulaires) consistant à commander le déplacement d'au moins une cible par l'intermédiaire d'un robot dans trois dimensions en regard d'au moins une tête d'impression fixe pendant la phase d'impression.
Optionnellement , le procédé comporte en outre le déplacement de ladite cible au regard d'au moins un poste de travail additionnel.
Selon une variante, ledit déplacement est commandé pour maintenir une distance constante entre une cible présentant une surface non plane, et une tête d'impression.
Description détaillée d'un exemple de réalisation
La présente invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit, concernant un exemple non limitatif de réalisation, illustré par les dessins annexés où :
- la figure 1 représente une vue selon un plan de coupe d'un exemple de réalisation de l'invention,
- les figures 2 à 5 représentent des vues d'un bras robotisé à différentes étapes de manipulation de la cible
- la figure 6 et représente une vue de face d'une de la machine conforme à l'invention.
- la figure 7 représente un exemple de mise en oeure sous forme de pipetteur associé au Robot.
- la figure 8 représente une vue en perspective d'un système pneumatique et tube associé au robot. Description d'un exemple de réalisation
La bioimprimante dont la figure 1 ou la figure 6 illustrent des exemples de réalisation, est constituée par un châssis dont la partie inférieure (11), non stérilisable , contient le moyen de bio-impression (5), par exemple la tête optique, le laser et les systèmes d'imagerie pour une bioimprimante laser.
Ce bâti est surmonté par une enceinte propre (type hotte) voir stérilisable (type isolateur) (10) constituée par une chambre avec un plafond soufflant (hotte) ou en pression positive alimentée par une soufflerie (isolateur) (15) par l'intermédiaire d'une cartouche filtrante (16). Un bras robotisé (3) placé dans cette chambre stérilisable (10) assure le déplacement d'une cible (6) par rapport à une tête d'impression (1). Une fenêtre optique pouvant être étanche (20) permet la transmission du faisceau laser et des faisceaux d'imagerie entre l'enceinte stérilisable (10) et le moyen d'impression (5) placé dans une zone non stérilisable.
Le bras robotisé (3) assure le déplacement de la cible (6) dans la zone de travail pendant la phase d'impression, et en dehors de cette zone de travail avant la phase d'impression, pour retirer une cible d'un stock de cibles vierges, ou dans une zone de maturation, après la phase d'impression.
Dans l'exemple décrit, le robot (3) est constitué par un bras robotisé anthropomorphe présentant de manière connue six axes de rotation. Le robot présenté sur les illustrations est issu du commerce, conçu et fabriqué par la société STAUBLI ROBOTICS, il a la particularité d'exister dans une version stérilisable compatible avec les bonnes pratiques de fabrication du domaine pharmaceutique, donc compatible avec la fabrication de tissus de grade clinique. Il est fixé par l'intermédiaire d'un pied (2), et comprend quatre segments et deux coudes (4, 7). Ces différents éléments sont assemblés de façon à pouvoir les faire pivoter les uns par rapport aux autres, autour des axes de rotation. Le dernier segment (8) porte généralement un outil de travail constitué par un effecteur en forme de pince (9) pour la prise de la cible (6).
Les figures 2 à 5 illustrent une succession de positions du bras (3) et de la cible (6).
Dans la première situation illustrée par la figure 2, un support (30) est chargé avec une pluralité de cibles vierges (6, 31, 32, 33) prêtes à recevoir des éléments bio-imprimés. L'une des cibles (6) est extraite du support (30) par la pince (9) comme représenté en figure 3.
La cible (6) peut être retournée comme représenté en figure 4 par un pivotement de la pince (9), par exemple pour imprimer alternativement d'un côté et de l'autre côté.
La cible (6) est ensuite positionnée au-dessus du donneur (1) et déplacée dans le plan XY, et éventuellement selon l'axe Z, pour positionner très précisément la cible (6) de façon à ce que la projection de l'élément venant du donneur (1) arrive à l'emplacement prévu par le programme de modélisation du tissu à imprimer. La distance entre le donneur et le substrat receveur constitue pour la majorité des technologies de bio-impression un paramètre très important pour la qualité et la reproductibilité de l'impression. Ainsi, le robot peut à tout moment assurer une valeur fixe ou régulée de cette distance, même si le substrat n'est pas plan.
Dans cet exemple de réalisation, la zone d'impression est isolée de l'extérieur par une enceinte (10) qui permet de dissocier la source d'alimentation (5) de la zone d'impression et de manipulation du substrat receveur où se trouve le robot. C'est une différence majeure avec les exemples de l'art antérieur où source d'alimentation et zone d'impression ne forment qu'une seule entité. Cette dissociation apporte un avantage majeur en termes de protection et de stabilité du procédé d'impression.
Les différentes positions du robot décrites dans cet exemple de réalisation, sont envoyées au robot via un automate, de type SIEMENS, qui permet de parfaitement ordonnancer et synchroniser l'ensemble des actions réalisées par les différentes têtes d'impression et le robot lors d'une bioimpression. L'ordonnancement et la synchronisation des différents éléments décrits ici doivent être réalisés de façon non équivoque et sur des temps très courts afin d'assurer une impression rapide pour conserver la viabilité du tissu en cours d'impression et la fidélité de ce qui est imprimé par rapport au modèle numérique de départ.
La trajectoire du robot dans ce contexte correspond à deux types de fonctionnement :
- du positionnement : il s'agit de la mise en position du receveur au niveau de différents emplacements de la machine (rechargement, imagerie, impression, etc...). On parle de déplacements pour aller d'une zone à une autre zone de la machine sans recherche de trajectoire spécifique, si ce n'est qu'elle soit sécurisée pour éviter toute collision avec les différents éléments présents dans l'enceinte. Le robot permet ainsi de gérer l'aspect multimodal d'une bio-imprimante lorsque celle-ci est équipée de plusieurs modalités différentes d'impression et de caractérisation. Le robot peut permettre également de positionner la cible en regard du donneur pour l'impression par laser à la distance souhaitée. Dans certaines configurations, le robot pourra permettre de passer d'une tête d'impression par laser à haute résolution (HR) à une tête d'impression par laser à basse résolution (BR).
- de la trajectoire d'impression : il s'agit de la réalisation des patterns d'impression. En effet, pour les modalités d'impression par buse, le robot assure la trajectoire d'impression par mouvement X,Y (voir Z) du receveur. Dans ce cas, on peut souligner qu'il est en capacité de travailler selon deux modes : le premier « stop and shoot » correspondant à une trajectoire de points discontinus et le second « tir à la volée » correspondant à une trajectoire de lignes d'impression continues ou pseudo-continues. Les performances du robot pour assurer ces deux types d'action, positionnement et trajectoire, sont bien spécifiques en termes de vitesse (jusqu'à 8 m/s) et de précision (± 20mpi) . Le poids déplacé par le robot est également un critère important en termes d'inertie. Dans le cadre général, le robot sert à transporter des boites de culture cellulaire ou des boites multi- puits qui sont des objets très légers n'ayant aucune incidence sur la performance du robot.
Le lien entre le robot et la cible est assuré par un effecteur qui prend généralement la forme d'une pince.
Mise en œuyre de 1 ' invention
Le déplacement de la cible dans l'espace en 3D et selon trois angles possibles par le biais du bras robot ouvre la voie à une compatibilité totale avec l'impression sur des surfaces non planes. En effet, grâce à cette approche on peut disposer n'importe quel point d'impression de la cible à la même position vis à vis d'une tête d'impression, permettant ainsi de conserver des conditions d'impression optimales à tout moment. On peut souligner qu'une telle capacité rend la solution compatible avec une impression in situ voir in vivo. Dans ce contexte, une limitation relative peut toutefois être relevée sur la capacité du robot à déplacer la cible par rapport à la tête en fonction de la taille et du poids de ladite cible. On peut donc conclure que les performances et les dimensions du bras devront être optimisées en regard de l'envergure du support d'impression à déplacer.
Ce mode de mise en œuvre est particulièrement adapté pour la fabrication d'un tissu biologique courbe, par exemple des valves cardiaques, des cornées, des vaisseaux sanguins, du cartilage déposé sur une prothèse,...
En particulier, l'effecteur du robot peut supporter un mandrin cylindrique rotatif sur lequel sont transférés les matériaux biologiques. Un autre avantage réside dans la capacité à recharger facilement en bio-encre la ou les têtes d'impression car étant liées au bâti de la bio-imprimante. On peut même aisément penser à un changement des têtes d'impression ou de leur réservoir sans avoir à retirer le support d'impression du bras robot, permettant de conserver le positionnement en 3D de l'objet à imprimer même lorsque celui-ci requiert une grande quantité de matière première à imprimer .
Le robot permet aussi le déplacement de la cible au regard d'une pluralité de têtes d'impression, pour alterner le mode de bio-impression. Par exemple, le robot peut déplacer la cible par rapport à une tête de transfert par impulsion laser pour déposer des premières séries de matériaux biologiques, des cellules par exemple, puis vers une buse d'impression par extrusion ou jet d'encre pour déposer des secondes séries de matériaux biologiques, de la matrice extra-cellulaire par exemple .
Enfin, le bras robot permet de réaliser des mouvements semblables à ceux de la main humaine ce qui ouvre la voie à des déplacements du support receveur selon des trajectoires assurant une conservation de l'intégrité de la forme de l'objet imprimé. En effet, dans le domaine de la bio-impression, les matériaux imprimés ont une certaine souplesse, voire des parties plus ou moins liquides. Il faut donc que les trajectoires de déplacement de la cible soient étudiées pour ne pas perturber les couches imprimées, ce que permet de faire un bras robot qui embarque les 6 degrés de liberté nécessaires à cette capacité.
Au-delà des avantages liés à la mise en œuvre spécifique du bras robot par rapport à la cible, la présente invention propose de tirer parti de l'automatisation des procédés d'impression par l'apport dudit bras robotisé. En effet, le bras va permettre de réaliser des impressions répétables et précises en minimisant les opérations manuelles des utilisateurs de la bio-imprimante .
Ainsi, le bras sert : - dans les phases amont à l'impression : préparation des encres, pipetage, étalement des encres, remplissage des réservoirs, calibration, déplacement d'un couvercle, perçage d'un septum, etc...
- pendant les phases d'impression : chargement de la cible, déplacement de la cible par rapport aux têtes d'impression, trajectoire d'impression, déchargement de la cible, retrait de l'embout d'un pipetteur, activation du donneur par un actuateur, etc...
- pendant la phase de maturation : si la bio-imprimante est équipée d'un incubateur ou connectée à un incubateur, le bras pourra positionner la cible à l'intérieur de celui-ci, effectuer les changements de milieux, amener la cible vers un moyen de caractérisation (type imagerie), etc...
- pendant la phase de conditionnement : disposer le tissu cible dans un enveloppe stérile dédiée.
Un exemple non limitatif de préparation du donneur avec le bras robot consiste à utiliser un effecteur qui porte une pipette (40) pilotée via un actionneur.
Ledit bras robot positionne d'abord la pipette au-dessus du réservoir contenant l'encre. Ensuite, l' actionneur permet de réaliser plusieurs mouvements d'aspiration et d'éjection afin de mélanger et d ' homogénéiser ladite encre. Puis, l' actionneur permet de faire un prélèvement d'un volume contrôlé d'encre et le bras transporte ce volume de la zone du réservoir vers la tête d'impression où il éjecte le volume d'encre prélevé sur le donneur. Un cas particulier de cet exemple consiste à utiliser un cône jetable entre chaque préparation du donneur. Il est essentiel de pouvoir minimiser le temps écoulé entre la fin de la préparation du donneur et le début de l'impression par tir laser. A cet effet, l'effecteur du robot portant le receveur peut porter le système de pipetteur et d' actionneur minimisant ainsi les distances de déplacement entre le système de dépôt d'encre et le système receveur d'impression. La figure 7 illustre cet exemple.
Un autre exemple non limitant de préparation du donneur est basé sur l'utilisation d'un système pneumatique. Dans cette configuration, un contrôleur de pression positive et négative permet de faire de la poussée et de l'aspiration du liquide, un système d'électrovannes permet de désolidariser le contrôleur de pression du reste du système, et un tube permet de relier pneumatiquement les éléments précédents avec une tête de prélèvement pouvant être un cône de pipettage (50) par exemple. Dans cette configuration, le volume prélevé « oméga » peut être contrôlé à travers le temps « t » de mise en pression « Delta P » d'après la formule : omega= delta P/Rh*t, ou Rh représente la résistance hydrodynamique. Contrairement au système précédent basé sur une pipette avec actionneur, le contrôle précis du volume prélevé est plus difficile car la résistance hydrodynamique dépend fortement des conditions telles que la géométrie du réservoir ou la position du cône du prélèvement dans celui-ci. Ainsi, le réservoir contenant l'encre pourra être préalablement aliquoté avec des volumes précis (par exemple 12 mΐ par puits dans une plaque 384 puits). Lors du pipettage avec le système pneumatique, même si un trop gros volume est prélevé celui ci sera composé du volume prédéfini plus un volume d'air qui aura un rôle bénin. Afin d'augmenter la précision de prélèvement de ce système un outil de contrôle (par exemple suivi de la hauteur de liquide prélevé) et boucle de rétroaction (qui adapte en conséquence les pressions) peut être mis en place. Cet exemple est illustré sur la figure 8.
Le robot peut également réaliser une procédure permettant de calibrer la position des têtes d'impression dans l'espace. En effet, l'impression par extrusion ou microvanne nécessite de connaître parfaitement la position de l'aiguille d'impression par rapport à la surface du receveur. Comme ledit receveur est porté par le robot qui le positionne précisément par rapport à ces aiguilles, on peut ajouter une fonction de mesure de la position des aiguilles sur le robot. Ainsi, il peut à tout moment recalibrer la position des aiguilles. Les moyens de mesure pour réaliser cette opération peuvent être de différentes natures comme par exemple une fourche optique, un palpeur mécanique, une caméra, un faisceau laser, etc...
Etant donné le lien entre bras robot et cible, les trajectoires d'impression seront assurées par le bras robot lui- même, les têtes d'impression restant fixes. Le temps d'impression va donc dépendre pour partie de la vitesse et de la précision du robot, choisies en fonction de l'application visée et du type d'objet à imprimer. Le fichier d'impression sera lui aussi spécifique puisque calculé par rapport à la position de la cible et non plus par rapport à la position des têtes d'impression comme c'est le cas dans l'art antérieur. De fait, l'optimisation de la trajectoire d'impression, fortement liée aux spécifications du robot et au calcul du motif d'impression, est spécifique à la configuration décrite dans la présente invention. Ainsi, des optimisations mathématiques de type "voyageur du commerce" ou de machine learning permettront de minimiser le temps d'impression, tout en garantissant l'obtention du motif recherché et la conservation des couches préalablement imprimées (pas de mouvements brusques ou trop rapides). La mise en oeuvre d'algorithmes travaillant en temps réel est nécessaire pour assurer un temps d'impression court compatible avec la conservation de la viabilité cellulaire de l'objet imprimé. Dans ce cadre, l'utilisation d'un automate permettra également une optimisation globale de l'impression par la gestion temps réel de différents capteurs, du bras robot, de l'effecteur, des têtes d'impression, des moyens de caractérisation, etc... De façon plus générale, l'automatisation servira directement les intérêts des applications médicales de la bio-impression puisque ce domaine de l'automatisme / robotique est très fortement normé et permet ainsi d'assurer simultanément performance, reproductibilité et sécurité, 3 exigences essentielles du domaine clinique.
L'utilisation massive de capteurs et de mesures dans l'enceinte où se trouve le robot sera nécessaire pour à la fois optimiser l'impression en cours de route et à la fois pour optimiser les futures impressions (trajectoires, conditions d'impressions, modalités d'impression, etc.) par analyse postimpression. Cette dernière s'appuiera sur les développements en traitement de l'information massive (big data) et en algorithmie (machine learning, deep learning) qui sont très utilisés aujourd'hui. On peut même imaginer que l'intelligence artificielle pourra être mise à contribution pour optimiser le processus de bio-impression robotisée car elle pourra permettre de prévoir des modes de réalisation particuliers.
Il va de soi que la connexion vers l'extérieur d'une telle bioimprimante, en particulier vers des bases de données, permettra d'instrumenter et de suivre toutes les impressions, permettant de gagner ainsi énormément sur la capacité d'une telle bio-imprimante à délivrer des tissus répondant pleinement à l'objectif visé au niveau applicatif.
La présente solution est universelle dans le sens où le mode d'impression qu'il soit orienté vers le haut ou orienté vers le bas est compatible avec l'utilisation d'un bras robot capable de faire pivoter la cible à 360°. Ainsi, l'impression de cellules par laser vers le haut et l'impression de biomatériaux vers le bas par extrusion ou microvanne sont utilisables conjointement au sein de la même bioimprimante grâce à l'apport du bras robot 6 axes, tirant ainsi partie des meilleures configurations connues de chaque modalité d'impression.
Selon une variante, il serait possible d'intégrer plusieurs bras robots: par exemple, un premier pourrait être dévolu aux opérations pré_impression, un autre pour l'impression et enfin un dernier pour la phase post-impression. Dans ce cadre, il n'y aurait plus d'opérations manuelles de la part des utilisateurs. Différentes configurations multi-robot sont envisageables dans ce contexte. On peut également associer le bras robot avec d'autres moyens de convoyage automatisés ou manuels, qu'ils fassent partie de l'enceinte ou non.
Selon une autre variante, le bras robot pourrait transporter plusieurs cibles via un ou plusieurs effecteurs afin de paralléliser les impressions par rapport à plusieurs têtes d'impression fixes. Ce type de configuration est intéressante lorsque la bio-impression nécessite des débits importants en volume ou en nombre de tissus à fabriquer, en particulier dans un mode de production.
Selon une autre variante, le bras robot (via son effecteur) pourrait embarquer des fonctions actives de type éclairage, imagerie, chauffage, capteurs de position, etc... afin d'instrumenter la cible pour permettre :
- une impression plus longue,
- une calibration,
- une récolte de données spécifiques à la cible pendant 1 ' impression,
- une caractérisation directe de ce qui est imprimé pendant la phase d'impression (mesure in line).
Selon une variante, le bras robot est GMP compatible (exigences du domaine pharmaceutique) pour permettre la fabrication de tissus de grade clinique.
Selon un mode de mise en oeuvre, le système comporte un poste d'acquisition d'un modèle numérique de la cible, constitué par une caméra réalisant une série d'images de la cible déplacée par le robot. Le système comporte selon une autre variante une ou plusieurs caméras analysant la cible, notamment une cible vivante ou déformable, pour recalculer la position d'une zone d'intérêt destinée à recevoir le transfert du matériel biologique dans le référentiel du robot, le robot recalculant en temps réel la trajectoire en fonction de la configuration de ladite cible.
Pour un mode de fabrication par extrusion, le robot positionne, lors d'une phase d'initialisation, un capteur de position en face d'une tête d'extrusion, pour calibrer avec précision la position du plan distal de l'orifice d'extrusion de la buse.
Selon une autre variante, le système comporte des moyens d'interaction humaine pour assurer le déplacement de la cible, et des moyens robotiques pour commander le déplacement dudit robot. Cette variante permet notamment de réaliser un apprentissage des déplacements ou de l'asservissement des déplacements par une action humaine complétée par l'action du robot .
Selon un mode de fonctionnement particulier, le robot commande la rotation de son effecteur pour assurer l'étalement du film de bioencre dans le cadre de l'impression par laser.
Selon d'autres variantes, le système est commandé par un calculateur exécutant un programme de commande des articulations du robot selon un algorithme d'optimisation de la trajectoire. Il comporte à cet effet des capteurs de détection de la position du robot et par exemple des traitements par apprentissage pour déterminer les trajectoires optimales.
Le système est conçu pour permettre une stérilisation afin de permettre une mise en œuvre directement dans un bloc de chirurgie . Selon une autre variante, le moyen d'impression, par exemple laser, est situé dans le même espace que le robot et la cible. Dans ce cas, le moyen d'impression doit être conçu de manière à minimiser les émissions de particules afin de ne pas gêner le procédé d'impression. Ce cas de figure correspond à une situation où l'ensemble du système de bio-impression est mis en œuvre dans un unique espace qui peut être une enceinte que l'on peut ouvrir, une enceinte close ou encore une pièce dédiée à la bio-impression .

Claims

Revendications
1 — Système de bio-impression pour la fabrication d'un matériau biologique structuré, à partir de matériaux dont une partie au moins est constituée de particules biologiques (cellules et dérivés cellulaires) comprenant :
a) un ensemble d'impression contenant au moins une tête d'impression d'objets d'intérêt biologique et au moins une cible,
b) une source d'alimentation de ladite tête d'impression en objets d'intérêt biologique,
c) un moyen de bio-impression desdits objets d'intérêt biologique,
d) un moyen de déplacement relatif de la tête d'impression par rapport à la cible,
caractérisé en ce que
ledit moyen de déplacement est constitué par un robot commandant le déplacement de ladite cible selon six axes, une au moins desdites têtes d'impression étant immobile pendant la phase d'impression.
2 — Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit robot est un bras robotisé présentant six degrés de liberté, trois axes destinés au positionnement et trois axes à l'orientation selon au moins 180° pour chaque axe de rotation permettant de déplacer et d'orienter ladite cible dans un espace de travail donné, la course des déplacements étant supérieure à la plus grande dimension de ladite cible.
3 — Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit robot est de type hexapode.
4 — Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit robot est de type delta. 5 — Système de bio-impression selon la revendication 3 ou 4 caractérisé en ce que ledit robot est de type hexapode ou delta et comporte des moyens de retournement de la cible.
6 — Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce que la cible est liée audit robot par un effecteur .
7 - Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comporte un support (30) pour recevoir une pluralité de cibles (6), le robot commandant l'extraction d'une cible pour le déplacement en regard du moyen de bioimpression.
8 - Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comporte un second robot pour une fonction additionnelle (pipettage, .. ) .
9 — Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce que le système de bio-impression intègre au moins un moyen de bio-impression par laser.
10 - Système de bio-impression selon la revendication 1 caractérisé en ce que le système de bio-impression intègre au moins une technique de bio-impression à buse.
11 - Système de bio-impression selon la revendication 10 caractérisé en ce que le système de bio-impression intègre une combinaison de techniques de bio-impression à buse et par laser.
12 - Procédé de bio-impression pour la fabrication d'un matériau biologique structuré, à partir de matériaux dont une partie au moins est constituée de particules biologiques (cellules et dérivés cellulaires) consistant à commander le déplacement d'au moins une cible par l'intermédiaire d'un robot dans trois dimensions en regard d'au moins une tête d'impression fixe pendant la phase d'impression. 13 - Procédé de bio-impression selon la revendication précédente caractérisé en ce qu'il comporte en outre le déplacement de ladite cible au regard d'au moins un poste de travail additionnel. 14 - Procédé de bio-impression selon la revendication précédente caractérisé en ce que ledit déplacement est commandé pour maintenir une distance constante entre une cible présentant une surface non plane, et une tête d'impression.
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