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WO2020045132A1 - 外用ゲル組成物およびその使用方法 - Google Patents

外用ゲル組成物およびその使用方法 Download PDF

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WO2020045132A1
WO2020045132A1 PCT/JP2019/032176 JP2019032176W WO2020045132A1 WO 2020045132 A1 WO2020045132 A1 WO 2020045132A1 JP 2019032176 W JP2019032176 W JP 2019032176W WO 2020045132 A1 WO2020045132 A1 WO 2020045132A1
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WO
WIPO (PCT)
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aqueous solution
gel composition
alginate
composition according
external
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2019/032176
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English (en)
French (fr)
Inventor
晴貴 冨川
高久　浩二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to an external gel composition and a method for using the same.
  • cancer treatment affects the mucous membrane of the mouth and stomatitis is likely to occur.
  • stomatitis is so painful that the food cannot be taken by mouth.
  • Examples of the symptomatic treatment for stomatitis include a patch directly applied to the affected area (for example, AphtaSeal (R) 25 ⁇ g, manufactured by Taisho Toyama Pharmaceutical Co., Ltd .; active ingredient triamcinolone acetonide), an ointment applied to the affected area (eg, dexartin oral ointment, Nippon Kayaku Co., Ltd .; active ingredient dexamethasone), and a spray (eg, 50 ⁇ g for external use of Salcoat® capsules, Teijin Pharma Co .; active ingredient beclomethasone propionate ) sprayed on the affected area.
  • active ingredient triamcinolone acetonide an ointment applied to the affected area
  • an ointment applied to the affected area eg, dexartin oral ointment, Nippon Kayaku
  • steroids which are immunosuppressants, as active ingredients.
  • the patch stuck to the affected area is peeled off, or the ointment or spray applied to the affected area is lost, so that the pain of stomatitis cannot be suppressed.
  • An agent or material capable of suppressing such pain of stomatitis is desired.
  • Patent application is intended for application on surfaces in the form of skin or mucous membranes and 70-90% by weight aqueous phase, 1-7% by weight aqueous solution of alginic acid dissolved in aqueous phase
  • a first component in the form of an ointment containing a salt and 8-25% by weight of a hydrophilic lipid crystal dispersed in an aqueous phase and intended to be applied over the ointment on the surface and soluble alginic acid
  • An agent for producing a protective layer on a surface in the form of skin or mucous membrane characterized by comprising a second component containing a calcium salt for converting the salt into an insoluble calcium salt "(claim) Item 1).
  • Patent Document 2 discloses a drug having good adhesion on mucous membranes, characterized in that it contains at least two types of mutually gel-forming components physically separated from each other. It contains at least one calcium salt and at least one polysaccharide as components capable of forming a gel, contains calcium chloride or an organic calcium salt as a calcium salt, and contains alginic acid, polyguluronic acid, polymannuronic acid, propylene glycol as a polysaccharide. Drugs containing alginic acid, polygalacturonic acid, salts or esters thereof, pectin or mixtures thereof have been described (claims 8 to 10).
  • the agents described in Patent Document 1 and the agent described in Patent Document 2 do not have sufficient retention (difficulty peeling from the oral mucosa) and are easily peeled from the affected part.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and found that a two-liquid type configuration including a first aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more and a second aqueous solution containing an aluminum compound. As a result, the present inventors have found that it is possible to provide an external gel composition having excellent holding properties and a method for using the same, and have completed the present invention.
  • the present invention includes the following [1] to [19].
  • [1] A two-part type external gel composition comprising a first aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more and a second aqueous solution containing an aluminum compound.
  • [3] The gel composition for external use according to the above [1] or [2], wherein the aluminum compound is a hydroxycarboxylate of aluminum.
  • [4] The gel composition for external use according to any one of [1] to [3], wherein the aluminum compound is aluminum lactate.
  • Topical gel composition. [11] The gel composition for external use according to any one of [1] to [10], which is used for a living body protective material.
  • a spray containing a main agent comprising a first spray container, and a first aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more, contained in the first spray container, and A kit comprising a spray containing a gelling agent, comprising a second spray container and a second aqueous solution containing an aluminum compound contained in the second spray container.
  • a tube containing a main agent comprising a tube container, and a first aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more, which is contained in the tube container, and A kit comprising a spray containing a gelling agent comprising a spray container and a second aqueous solution containing an aluminum compound contained in the spray container.
  • spraying the first aqueous solution onto the oral mucosa Thereafter, the method of using the external gel composition according to [9], wherein the second aqueous solution is sprayed on the first aqueous solution sprayed on the oral mucosa.
  • the first aqueous solution is applied to the oral mucosa, Thereafter, the method of using the external gel composition according to [10], wherein the second aqueous solution is sprayed on the first aqueous solution applied to the oral mucosa.
  • the external use gel composition which can form the gel excellent in the retention property can be provided.
  • the present invention can provide a method for using the gel composition for external use.
  • the range expressed by using “to” includes both ends of “to”.
  • the range represented by “AB” includes A and B.
  • the external use gel composition of the present invention is a two-part type external use gel composition including a first aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more and a second aqueous solution containing an aluminum compound.
  • a two-part type of the first aqueous solution and the second aqueous solution the first aqueous solution is adhered to, for example, the oral mucosa, and the second aqueous solution is adhered thereon. And the first aqueous solution and the second aqueous solution are mixed to form an alginate gel.
  • the alginate gel has excellent retentivity to the oral mucosa (difficulty of peeling from the oral mucosa) by the external gel composition of the present invention, and is applied to the oral mucosa after the aqueous solution of alginate is gelled with aluminum ions. It cannot be achieved with just that.
  • the mechanism by which the excellent external use gel composition of the present invention exerts excellent retention properties is not known in detail, but one reason is considered to be the effect of the alginic acid gel on the oral mucosa.
  • the first aqueous solution is an aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more.
  • the alginic acid salt is not particularly limited as long as it is a salt of alginic acid, but is preferably a monovalent cation salt of alginic acid, more preferably a monovalent metal salt or ammonium salt of alginic acid, further preferably an alkali metal salt or ammonium of alginic acid. And more preferably a sodium salt of alginic acid (sodium alginate), a potassium salt (potassium alginate) or an ammonium salt (ammonium alginate), and even more preferably a sodium salt of alginic acid (sodium alginate).
  • the alkali metal includes lithium (Li), sodium (Na), potassium (K), rubidium (Rb) and cesium (Cs), and does not include francium (Fr).
  • the weight average molecular weight of the alginate is not particularly limited as long as it is 1,000,000 or more, but is preferably 2,000,000 or more, more preferably 3,000,000 or more, still more preferably 3.5,000,000 or more, and still more preferably 4,000,000 or more. That is all. If the weight average molecular weight of the alginate is less than 1,000,000, the alginate gel obtained by gelling the first aqueous solution with the second aqueous solution has a low holding power on the oral mucosa and tends to peel off from the oral mucosa.
  • the upper limit of the weight average molecular weight of the alginate is not particularly limited, but is preferably 10,000,000 or less, more preferably 5,000,000 or less, and further preferably 4.5,000,000 or less.
  • the weight average molecular weight of the alginate is 10,000,000 or less, the viscosity of the aqueous solution of the alginate does not become too high and the handling becomes easier.
  • the weight average molecular weight of the alginate can be measured using size exclusion chromatography (SEC).
  • SEC size exclusion chromatography
  • the GPC (Gel Permeation Chromatography) measurement conditions for measuring the weight average molecular weight of the alginate are described below.
  • GPC measurement conditions ⁇ Column: TSKgel G6000 + G4000 + G2500 PWXL ⁇ Eluent: 0.2mol / L sodium nitrate ⁇ Flow rate: 0.7mL / min ⁇ Injection volume: 50 ⁇ L -Sample concentration: 0.1% -Analysis time: 60 minutes-Detection: RI (Refractive Index: differential refraction)
  • the concentration of the alginate (content of the alginate) in the first aqueous solution is not particularly limited.
  • the first aqueous solution is sprayed on the oral mucosa, it is preferably in the range of 0.1% to 3% by mass, more preferably 1% to 3% by mass, based on the total mass of the first aqueous solution. And more preferably in the range of 1.5% to 3% by mass, and more preferably in the range of 1.5% to 2.5% by mass.
  • the first aqueous solution is applied to the oral mucosa, it is preferably in the range of 2% to 10% by mass, more preferably in the range of 3% to 10% by mass, and still more preferably 4% by mass.
  • the concentration of the alginate is within this range, the viscosity of the aqueous solution becomes easier to handle, and it is easier to adhere to the oral mucosa. Further, the scratch resistance after gelation is further improved.
  • the concentration of the alginate can be measured by the size exclusion chromatography described above.
  • water The water in which the alginate is dissolved in the first aqueous solution is not particularly limited, and deionized water, distilled water, Milli-Q water, RO (Reverse Osmosis; reverse osmosis) water, or the like can be used.
  • purified water, sterilized purified water or water for injection can be used among those specified in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the first aqueous solution may contain components other than alginate and water, such as a preservative, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • preservatives include, for example, benzoic acid, sodium benzoate, propionic acid, sodium propionate, sorbic acid, potassium sorbate, and methylparaben, ethylparaben, propylparaben, isopropylparaben, butylparaben, isobutyl And paraoxybenzoic esters such as paraben and benzylparaben.
  • the method of using the first aqueous solution is not particularly limited, and may be attached to the oral mucosa, particularly to the affected area of stomatitis.
  • the oral mucosa particularly the spray
  • the second aqueous solution is an aqueous solution containing an aluminum compound.
  • the aluminum compound is not particularly limited as long as it is a compound containing aluminum, but is preferably a water-soluble aluminum compound, more preferably a carboxylate of aluminum, still more preferably a hydroxycarboxylate of aluminum, and still more preferably Is aluminum lactate.
  • water-soluble aluminum compound examples include aluminum chloride (AlCl 3 ), aluminum sulfate (Al 2 (SO 4 ) 3 ), aluminum nitrate (Al (NO 3 ) 3 ), and ammonium alum (AlNH 4 (SO 4 ) 2 ). 12H 2 O), potassium alum (AlK (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O), aluminum acetate, aluminum propionate, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate And aluminum isocitrate, but are not limited thereto.
  • aluminum carboxylate examples include, but are not limited to, aluminum acetate, aluminum propionate, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate and aluminum isocitrate. It is not something to be done.
  • hydroxycarboxylic acid of aluminum examples include, but are not limited to, aluminum glycolate (aluminum hydroxyacetate), aluminum lactate, aluminum malate, aluminum tartrate, aluminum citrate and aluminum isocitrate.
  • concentration of the aluminum compound is not particularly limited, but is preferably in the range of 0.1% by mass to 10% by mass, more preferably in the range of 1% by mass to 8% by mass, based on the total mass of the second aqueous solution. And more preferably in the range of 2% by mass to 5% by mass. When the concentration of the aluminum compound is within this range, the first aqueous solution can be gelled more quickly, and the scratch resistance becomes more excellent.
  • the water for dissolving the aluminum compound in the second aqueous solution is not particularly limited, but those listed as the water for dissolving the alginate in the first aqueous solution can be used. Note that the first aqueous solution and the second aqueous solution may use the same type of water or different types of water.
  • the second aqueous solution may contain components other than the aluminum compound and water, such as a preservative, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • a preservative include preservatives that may be contained in the first aqueous solution.
  • the method of using the second aqueous solution is not particularly limited, and after the first aqueous solution is adhered to the oral mucosa, particularly the affected area of stomatitis, the second aqueous solution may be adhered onto the first aqueous solution adhered to the oral mucosa. It is preferable to spray like an agent onto the first aqueous solution adhered to the oral mucosa. “On the first aqueous solution” refers to the surface of the first aqueous solution attached to the oral mucosa on the side opposite to the oral mucosal side.
  • the use of the gel composition for external use of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include a bioprotective material.
  • the biological protective material includes, for example, a protective material for the skin, a protective material for the mucous membrane, and a protective material for the wound site.
  • Mucous membranes are not particularly limited, and include oral mucosa, nasal mucosa, and airway mucosa.
  • the protective material for the oral mucosa may be referred to as a protective material for the oral mucosa
  • the protective material for the nasal mucosa may be referred to as a protective material for the nasal mucosa
  • the protective material for the mucous membrane of the respiratory tract may be referred to as a protective material for the respiratory tract mucosa.
  • the external gel composition of the present invention can also be used as a wound dressing. Other uses of the gel composition for external use of the present invention include, for example, a sustained-release drug base, a moisturizing material, and a hemostatic material (particularly, a local hemostatic material).
  • kits ⁇ First embodiment> As a first embodiment of the kit of the present invention, a spray containing a main agent comprising a first spray container and a first aqueous solution containing an alginate having a weight average molecular weight of 1,000,000 or more contained in the first spray container, and A kit including a spray containing a gelling agent including a second spray container and a second aqueous solution containing an aluminum compound contained in the second spray container may be used.
  • the first aqueous solution is as described above.
  • the first spray container is not particularly limited as long as it can spray liquid, and a conventionally known spray container for spraying can be used.
  • the second spray container is not particularly limited as long as it can spray liquid, and a conventionally known spray container for spraying can be used.
  • the first embodiment of the kit of the present invention may include an instruction manual in addition to the spray containing the main agent and the spray containing the gelling agent.
  • Tube with main agent The first aqueous solution is as described above.
  • the tube container is not particularly limited as long as it can squeeze a semi-solid, and a conventionally known tube container can be used.
  • the spray container is not particularly limited as long as it can spray liquid, and a conventionally known spray container for spraying can be used.
  • the second embodiment of the kit of the present invention may include an instruction manual in addition to the tube containing the main agent and the spray containing the gelling agent.
  • a first aspect of the method for using the external gel composition of the present invention is characterized in that a first aqueous solution is sprayed on an oral mucosa, and then a second aqueous solution is sprayed on the first aqueous solution sprayed on the oral mucosa. That is, the first aqueous solution and the second aqueous solution are used as a propellant.
  • the first aqueous solution is as described above.
  • the method of spraying the first aqueous solution onto the oral mucosa is not particularly limited, but it is preferable to spray the first aqueous solution onto the oral mucosa by spraying.
  • the second aqueous solution is as described above.
  • the method of spraying the second aqueous solution onto the oral mucosa is not particularly limited, but it is preferable to spray the second aqueous solution onto the oral mucosa by spraying.
  • a second aspect of the method for using the external gel composition of the present invention is characterized in that the first aqueous solution is applied to the oral mucosa, and then the second aqueous solution is sprayed on the first aqueous solution applied to the oral mucosa. That is, the first aqueous solution is used as an ointment and the second aqueous solution is used as a spray.
  • the first aqueous solution is as described above.
  • the method of applying the first aqueous solution to the oral mucosa is not particularly limited, but it is preferable to take the first aqueous solution with a cotton swab or the like and apply the first aqueous solution to the oral mucosa.
  • the second aqueous solution is as described above.
  • the method of spraying the second aqueous solution onto the oral mucosa is not particularly limited, but it is preferable to spray the second aqueous solution onto the oral mucosa by spraying.
  • solution B ⁇ Preparation of solution B> As shown in Table 1, aluminum lactate, ammonium alum [AlNH 4 (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O], potassium alum [AlK (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O], calcium lactate, calcium acetate, calcium carbonate or lactic acid An aqueous solution (solution B) containing aluminum ion, calcium ion or iron (II) ion was prepared by mixing iron (II) and water.
  • TDAB tetradodecyl ammonium bromide, manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Co., Ltd .; 50 mg
  • polyvinyl chloride Flujifilm Wako Pure Chemical Co., Ltd .; 800 mg
  • DOPP di-n-octylphosphonate, Fujifilm Wako Pure Chemical Co., Ltd.
  • THF tetrahydrofuran, 10 mL from Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • agar Korean (registered trademark), manufactured by Ina Food Industry Co., Ltd .; 0.5 g
  • gellan gum Kelcogel (registered trademark), manufactured by CP Kelco Co .; 0.1 g
  • the prepared lipid membrane was bonded to the gel.
  • the surface of the lipid membrane was coated with an MPC (2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) polymer (LIPIDURE (registered trademark) -CM5206, manufactured by NOF CORPORATION) to obtain a simulated biological membrane.
  • MPC 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine
  • the liquid A was sprayed onto the prepared simulated biological membrane (1 cm ⁇ , 500 ⁇ m thickness), the liquid B was sprayed, and then allowed to stand for 1 minute to gel on the simulated biological membrane to prepare an evaluation sample.
  • the prepared sample was repeatedly worn by an abrasion tester (surface property measuring device Tribogear TYPE: 14 FW, manufactured by Shinto Kagaku), and the number of times (reciprocation) until the sample for evaluation was peeled or dissolved from the simulated biological membrane was measured.
  • the scratch resistance was evaluated according to the following criteria.
  • hemispherical human gel (hardness 7) (manufactured by EXCEL) was set on the head of the abrasion tester, and the test was performed under the conditions of a load of 10 g, an amplitude of 20 mm, and a speed of 6000 mm / min. (Evaluation criteria for scratch resistance) Endured more than 50 times A Peeled or dissolved in 10 to less than 50 times ... B Exfoliated or dissolved in less than 10 times ... C Table 1 shows the evaluation results.
  • solution B ⁇ Preparation of solution B> As shown in Table 2, aluminum lactate, ammonium alum [AlNH 4 (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O], potassium alum [AlK (SO 4 ) 2 ⁇ 12H 2 O], calcium lactate, calcium acetate, calcium carbonate or lactic acid An aqueous solution (solution B) containing aluminum ion, calcium ion or iron (II) ion was prepared by mixing iron (II) and water.
  • Solution A was applied to the prepared simulated biological membrane (1 cm ⁇ , 500 ⁇ m thickness), and after spraying B liquid, it was allowed to stand for 1 minute to gel on the simulated biological membrane to prepare a sample for evaluation.
  • the prepared evaluation sample was placed in a petri dish, and filled with artificial saliva (Salibate (registered trademark), manufactured by Teijin Pharma Limited) until the evaluation sample was immersed.
  • This petri dish was placed in a thermostatic shaker (AS One small shaking thermostat 1-6142-01) (37 ° C.) and shaken at a medium speed (scale 6).
  • AS One small shaking thermostat 1-6142-01 37 ° C.
  • scale 6 medium speed
  • Solution A was applied to the prepared simulated biological membrane (1 cm ⁇ , 500 ⁇ m thickness), and after spraying B liquid, it was allowed to stand for 1 minute to gel on the simulated biological membrane to prepare a sample for evaluation.
  • the produced evaluation sample was repeatedly worn by an abrasion tester (Tribogear TYPE: 14 FW, manufactured by Shinto Kagaku Co., Ltd.), and the number of times (reciprocation) until the sample was peeled or dissolved from the simulated biological membrane was measured.
  • the scratch resistance was evaluated according to the following criteria.
  • hemispherical human gel (hardness 7) (manufactured by EXCEL) was set on the head of the abrasion tester, and the test was performed under the conditions of a load of 10 g, an amplitude of 20 mm, and a speed of 6000 mm / min. Endured more than 50 times A Peeled or dissolved in 10 to less than 50 times ... B Exfoliated or dissolved in less than 10 times ... C Table 2 shows the evaluation results.
  • Examples 1 to 3 In Examples 2 and 3 in which the concentration of sodium alginate in Solution A was 2% by mass or more, scratch resistance was more excellent than in Example 1 in which the concentration was less than 2% by mass.
  • Examples 2, 4, and 5 In Examples 2 and 5 in which the concentration of aluminum lactate in Solution B was 2% by mass or more, scratch resistance was more excellent than in Example 4 in which the concentration was less than 2% by mass.
  • Comparative Examples 1, 2 >> Examples 2 and 6 in which the weight average molecular weight of sodium alginate in Solution A was 3.5 million or more had better scratch resistance than Examples 7 and 8 in which the weight average molecular weight was less than 3.5 million. Further, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, in which the weight average molecular weight of sodium alginate in Solution A was less than 1,000,000, were inferior in both retention and scratch resistance.
  • Examples 11 to 13 In Examples 12 and 13 in which the concentration of sodium alginate in Solution A was 2% by mass or more, scratch resistance was more excellent than in Example 11 in which the concentration was less than 2% by mass.
  • Examples 12, 14, 15 The scratch resistance of Examples 12 and 15 in which the concentration of aluminum lactate in the solution B was 2% by mass or more was better than that of Example 14 in which the concentration was less than 2% by mass.
  • Examples 12, 16 to 18, Comparative Examples 7, 8 >> Examples 12 and 16 in which the weight average molecular weight of sodium alginate in Solution A was 3.5 million or more had better scratch resistance than Examples 17 and 18 in which the weight average molecular weight was less than 3.5 million. Further, Comparative Examples 7 and 8 in which the weight average molecular weight of sodium alginate in Solution A was less than 1,000,000 were inferior in both retention and scratch resistance.

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Abstract

本発明は、保持性に優れたゲルを形成できる外用ゲル組成物を提供する。本発明の外用ゲル組成物は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物である。

Description

外用ゲル組成物およびその使用方法
　本発明は、外用ゲル組成物およびその使用方法に関する。
　がん患者においては、がん治療が口の粘膜に影響して口内炎が起こりやすい。例えば、抗がん剤治療では、口内炎を起こしやすい薬剤の投与を受けたとき、頭頸部がん（頭から首の範囲のがん）の放射線治療では、口の粘膜に放射線が直接当たったときに口内炎が必発である。口内炎の痛みは強く、食事を口からとることもできないほどである。
　口内炎の対症療法としては、患部に直接貼り付ける貼付剤（例えば、アフタシール（Ｒ）２５μｇ，大正富山医薬品社製；有効成分　トリアムシノロンアセトニド）、患部に塗り付ける軟膏剤（例えば、デキサルチン口腔用軟膏，日本化薬社製；有効成分　デキサメタゾン）、および患部に吹き付ける噴霧剤（例えば、サルコート（Ｒ）カプセル外用５０μｇ，帝人ファーマ社製；有効成分　ベクロメタゾンプロピオン酸エステル）などがある。
　しかし、これらの治療剤は免疫抑制剤であるステロイドを有効成分とするため、がん患者にとって望ましいものとはいえない。
　また、食事を口から摂る際に、患部に貼り付けた貼付剤が剥がれたり、患部に塗布した軟膏剤または噴霧剤が失われたりして、口内炎の痛みを抑制することができない。
　このような口内炎の痛みを抑制できる剤または材が望まれている。
　例えば、特許文献１には、「皮膚または粘膜の形の表面上での適用が意図されておりそして７０～９０重量％の水性相、１～７重量％の水性相に溶解させたアルギン酸の水溶液塩および８～２５重量％の水性相に分散された親水性脂質結晶を含有する軟膏の形の第１成分、および前記表面上の前記軟膏の上に適用することが意図されておりそして可溶性アルギン酸塩を不溶性カルシウム塩に変換させるためのカルシウム塩を含有する第２成分からなることを特徴とする皮膚または粘膜の形の表面上に保護層を製造するための剤」が記載されている（請求項１）。
　また、特許文献２には、少なくとも２種の相互にゲル形成しうる成分を物理的に相互に分けて含有することを特徴とする、粘膜上に良好な付着性を有する薬剤であって、相互にゲル形成しうる成分として少なくとも１種のカルシウム塩および少なくとも１種の多糖類を含有し、カルシウム塩として塩化カルシウムまたは有機カルシウム塩を含有し、多糖類としてアルギン酸、ポリグルロン酸、ポリマンヌロン酸、プロピレングリコールアルギン酸、ポリガラクツロン酸、それらの塩またはエステル、ペクチンまたはそれらの混合物を含有する、薬剤が記載されている（請求項８～１０）。
特公昭６３－０１８５６６号公報 特表昭６３－５０２１８６号公報
　しかし、特許文献１に記載された剤および特許文献２に記載された薬剤は、保持性（口腔粘膜からの剥がれ難さ）が十分でなく、患部から剥がれやすい。
　そこで、本発明は、保持性に優れたゲルを形成できる外用ゲル組成物を提供することを課題とする。
　また、本発明は、この外用ゲル組成物の使用方法を提供することも課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の構成とすることにより、保持性に優れた外用ゲル組成物およびその使用方法を提供できることを知得し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の［１］～［１９］である。
　［１］　重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物。
　［２］　上記アルミニウム化合物がアルミニウムのカルボン酸塩である、上記［１］に記載の外用ゲル組成物。
　［３］　上記アルミニウム化合物がアルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩である、上記［１］または［２］に記載の外用ゲル組成物。
　［４］　上記アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、上記［１］～［３］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［５］　上記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種である、上記［１］～［４］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［６］　上記アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、上記［１］～［５］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［７］　上記アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［８］　上記アルミニウム化合物の濃度が、上記第２水溶液の全質量に対して、０．１質量％～１０質量％の範囲内である、上記［１］～［７］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［９］　上記アルギン酸塩の濃度が、上記第１水溶液の全質量に対して、０．１質量％～３質量％の範囲内である、上記［１］～［８］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［１０］　上記アルギン酸塩の濃度が、上記第１水溶液の全質量に対して、２質量％～１０質量％の範囲内である、上記［１］～［８］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［１１］　生体保護材用である、上記［１］～［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［１２］　粘膜の保護材用である、上記［１］～［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［１３］　粘膜が口腔粘膜である、上記［１２］に記載の外用ゲル組成物。
　［１４］　口腔粘膜保護材用である、上記［１］～［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［１５］　創傷被覆材用である、上記［１］～［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
　［１６］　第１のスプレー容器と、上記第１のスプレー容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りスプレー、および、
　第２のスプレー容器と、上記第２のスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
を含む、キット。
　［１７］　チューブ容器と、上記チューブ容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りチューブ、および、
　スプレー容器と、上記スプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
を含む、キット。
　［１８］　上記第１水溶液を口腔粘膜に吹き付け、
　その後、上記口腔粘膜に吹き付けた上記第１水溶液に上記第２水溶液を吹き付ける、上記［９］に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
　［１９］　上記第１水溶液を口腔粘膜に塗り付け、
　その後、上記口腔粘膜に塗り付けた上記第１水溶液に上記第２水溶液を吹き付ける、上記［１０］に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
　本発明によれば、保持性に優れたゲルを形成できる外用ゲル組成物を提供できる。
　また、本発明は、この外用ゲル組成物の使用方法を提供できる。
　本発明において、「～」を用いて表される範囲には「～」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ～Ｂ」で表される範囲にはＡおよびＢを含む。
［外用ゲル組成物］
　本発明の外用ゲル組成物は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物である。
　第１水溶液と第２水溶液の２液型として、第１水溶液を、例えば口腔粘膜に付着させ、その上に第２水溶液を付着させることにより、第２水溶液中のアルミニウムイオンが第１水溶液の全体に浸透し、第１水溶液と第２水溶液が混合することによりアルギン酸ゲルが生成される。
　本発明の外用ゲル組成物によるアルギン酸ゲルの口腔粘膜に対する保持性（口腔粘膜からの剥がれ難さ）は優れたものであり、アルギン酸塩の水溶液をアルミニウムイオンでゲル化させた後に口腔粘膜に貼り付けたのでは達成することができない。
　どのようなメカニズムによって、本発明の外用ゲル組成物の優れた保持性が発揮されるのかは、詳細は不明であるが、一つの理由として、アルギン酸ゲルの口腔粘膜に対するアンカー効果が考えられる。
　アルミニウムイオンによりゲル化する前の水溶液を口腔粘膜に付着させると、口腔粘膜成分であるムチンとアルギン酸Ｎａが水素結合により接着する。口腔粘膜に付着させたアルギン酸塩の水溶液の上からアルミニウム化合物の水溶液を付着させると、アルギン酸塩の水溶液の口腔粘膜とは反対側からゲル化が進行し、接着界面ではゾルのままのアルギン酸Ｎａが残ることにより接着性を維持する。一方、予めゲル化させたアルギン酸ゲルを口腔粘膜に貼り付けたのでは、口腔粘膜との水素結合が形成されないため接着性を得られない。
〈第１水溶液〉
　第１水溶液は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む水溶液である。
《アルギン酸塩》
（種類）
　アルギン酸塩はアルギン酸の塩であれば特に限定されないが、好ましくはアルギン酸の１価カチオン塩であり、より好ましくはアルギン酸の１価金属塩またはアンモニウム塩であり、さらに好ましくはアルギン酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩であり、いっそう好ましくはアルギン酸のナトリウム塩（アルギン酸ナトリウム）、カリウム塩（アルギン酸カリウム）またはアンモニウム塩（アルギン酸アンモニウム）であり、よりいっそう好ましくはアルギン酸のナトリウム塩（アルギン酸ナトリウム）である。
　ここで、アルカリ金属は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）およびセシウム（Ｃｓ）を含み、フランシウム（Ｆｒ）を含まない。
　アルギン酸塩を構成する１価カチオンの定量・定性分析は、イオンクロマトグラフ法によって行うことができる。
・測定条件
カラム：　イオン交換樹脂（内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍ）
移動相：　メタンスルホン酸溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：２５μＬ
カラム温度：４０℃
サプレッサ：電気透析形
検出器：電気伝導度検出器（３０℃）
（重量平均分子量）
　上記アルギン酸塩の重量平均分子量は１００万以上であれば特に限定されないが、好ましくは２００万以上であり、より好ましくは３００万以上であり、さらに好ましくは３５０万以上であり、いっそう好ましくは４００万以上である。
　上記アルギン酸塩の重量平均分子量が１００万未満では、第１水溶液を第２水溶液でゲル化して得られるアルギン酸ゲルの口腔粘膜に対する保持力が弱く、口腔粘膜から剥がれやすいものとなる。
　上記アルギン酸塩の重量平均分子量の上限は特に限定されないが、好ましくは１０００万以下であり、より好ましくは５００万以下であり、さらに好ましくは４５０万以下である。アルギン酸塩の重量平均分子量１０００万以下であると、アルギン酸塩の水溶液の粘度が高くなりすぎず取扱いがより容易となる。
　上記アルギン酸塩の重量平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定することができる。
　以下に、アルギン酸塩の重量平均分子量を測定する際のＧＰＣ（Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）測定条件を記載する。
・ＧＰＣ測定条件
・カラム：　ＴＳＫｇｅｌ　Ｇ６０００＋Ｇ４０００＋Ｇ２５００　ＰＷＸＬ
・溶離液：　０．２ｍｏｌ／Ｌ　硝酸ナトリウム
・流速：　０．７ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：５０μＬ
・試料濃度：０．１％
・分析時間：６０分
・検出：　ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｄｅｘ：示差屈折）
（濃度）
　第１水溶液中における上記アルギン酸塩の濃度（アルギン酸塩の含有量）は特に限定されない。第１水溶液を口腔粘膜に吹き付ける場合は、第１水溶液の全質量に対して、好ましくは０．１質量％～３質量％の範囲内であり、より好ましくは１質量％～３質量％の範囲内であり、さらに好ましくは１．５質量％～３質量％の範囲内であり、いっそう好ましくは１．５質量％～２．５質量％の範囲内である。また、第１水溶液を口腔粘膜に塗り付ける場合は、好ましくは２質量％～１０質量％の範囲内であり、より好ましくは３質量％～１０質量％の範囲内であり、さらに好ましくは４質量％～１０質量％の範囲内である。
　上記アルギン酸塩の濃度がこの範囲内であると、水溶液の粘度がより扱いやすいものとなり、口腔粘膜により付着させやすくなる。また、ゲル化させた後の引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
　なお、上記アルギン酸塩の濃度は、上述したサイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
《水》
　第１水溶液においてアルギン酸塩を溶解する水は、特に限定されず、脱イオン水、蒸留水、ミリＱ水またはＲＯ（Ｒｅｖｅｒｓｅ　Ｏｓｍｏｓｉｓ；逆浸透）水などを使用することができる。また、第十七改正日本薬局方に定められたもののうち、精製水、滅菌精製水または注射用水を使用することもできる。
《アルギン酸塩および水以外の成分》
　上記第１水溶液は、本発明の効果を損なわない範囲で、防腐剤などアルギン酸塩および水以外の成分を含んでもよい。
　ここで、防腐剤の例としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ならびに、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベンおよびベンジルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類が挙げられる。
《第１水溶液の使用方法》
　第１水溶液の使用方法は特に限定されず、口腔粘膜、特に口内炎の患部に、付着させればよいが、濃度を比較的低めに調整した場合は、噴霧剤のようにして、口腔粘膜、特に口内炎の患部、に吹き付けることが好ましく、濃度を比較的高めに調整した場合は、軟膏剤のようにして、口腔粘膜、特に口内炎の患部、に塗り付けることが好ましい。
〈第２水溶液〉
　第２水溶液は、アルミニウム化合物を含む水溶液である。
《アルミニウム化合物》
（種類）
　アルミニウム化合物はアルミニウムを含む化合物であれば特に限定されないが、好ましくは水溶性のアルミニウム化合物であり、より好ましくはアルミニウムのカルボン酸塩であり、さらに好ましくはアルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩であり、いっそう好ましくは乳酸アルミニウムである。
　上記水溶性のアルミニウム化合物の例は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４）３）、硝酸アルミニウム（Ａｌ（ＮＯ３）３）、アンモニウムミョウバン（ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、カリウムミョウバン（ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
　上記アルミニウムのカルボン酸塩の例は、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
　上記アルミニウムのヒドロキシカルボン酸の例は、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
（濃度）
　上記アルミニウム化合物の濃度は特に限定されないが、第２水溶液の全質量に対して、好ましくは０．１質量％～１０質量％の範囲内であり、より好ましくは１質量％～８質量％の範囲内であり、さらに好ましくは２質量％～５質量％の範囲内である。
　上記アルミニウム化合物の濃度がこの範囲内であると、第１水溶液をより速やかにゲル化させることができ、かつ、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
《水》
　第２水溶液においてアルミニウム化合物を溶解する水は、特に限定されないが、第１水溶液においてアルギン酸塩を溶解する水として挙げられたものを使用することができる。なお、第１水溶液と第２水溶液とでは、同じ種類の水を使用してもよいし、異なる種類の水を使用してもよい。
《アルミニウム化合物および水以外の成分》
　上記第２水溶液は、本発明の効果を損なわない範囲で、防腐剤など、アルミニウム化合物および水以外の成分を含んでもよい。
　上記防腐剤としては、上記第１水溶液に含んでもよい防腐剤が挙げられる。
《第２水溶液の使用方法》
　第２水溶液の使用方法は特に限定されず、口腔粘膜、特に口内炎の患部に、第１水溶液を付着させた後、口腔粘膜に付着させた第１水溶液の上に付着させればよいが、噴霧剤のようにして、口腔粘膜に付着させた第１水溶液の上に吹き付けることが好ましい。なお、「第１水溶液の上」は、口腔粘膜に付着させた第１水溶液の、口腔粘膜側とは反対側の表面をいう。
［外用ゲル組成物の用途］
　本発明の外用ゲル組成物の用途は特に限定されないが、例えば、生体保護材が挙げられる。
　生体保護材は、例えば、皮膚の保護材、粘膜の保護材、および創傷部の保護材などが挙げられる。粘膜は、特に限定されないが、口腔粘膜、鼻腔粘膜、および気道粘膜が挙げられる。口腔粘膜の保護材を口腔粘膜保護材、鼻腔粘膜の保護材を鼻腔粘膜保護材、および気道粘膜の保護材を気道粘膜保護材などという場合がある。
　本発明の外用ゲル組成物は、また、創傷被覆材としても利用することができる。
　また、本発明の外用ゲル組成物の用途としては、他に、例えば、薬剤徐放基材、保湿材、および止血材（特に、局所止血材）が挙げられる。
［キット］
〈第１の態様〉
　本発明のキットの第１の態様としては、第１のスプレー容器と第１のスプレー容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りスプレー、および、第２のスプレー容器と第２のスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレーを含むキットが挙げられる。
《主剤入りスプレー》
　第１水溶液は上記したものである。
　第１のスプレー容器は、液体を噴霧できるものであれば特に限定されず、従来公知の噴霧用スプレー容器を使用することができる。
《ゲル化剤入りスプレー》
　第２水溶液は上記したものである。
　第２のスプレー容器は、液体を噴霧できるものであれば特に限定されず、従来公知の噴霧用スプレー容器を使用することができる。
《その他のコンポーネント》
　本発明のキットの第１の態様は、上記主剤入りスプレーおよび上記ゲル化剤入りスプレーに加えて、取扱い説明書を含んでいてもよい。
〈第２の態様〉
　本発明のキットの第２の態様としては、チューブ容器とチューブ容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りチューブ、および、スプレー容器とスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレーを含むキットが挙げられる。
《主剤入りチューブ》
　第１水溶液は上記したものである。
　チューブ容器は、半固体を搾り出すことができるものであれば特に限定されず、従来公知のチューブ容器を使用することができる。
《ゲル化剤入りスプレー》
　第２水溶液は上記したものである。
　スプレー容器は、液体を噴霧できるものであれば特に限定されず、従来公知の噴霧用スプレー容器を使用することができる。
《その他のコンポーネント》
　本発明のキットの第２の態様は、上記主剤入りチューブおよび上記ゲル化剤入りスプレーに加えて、取扱い説明書を含んでいてもよい。
［外用ゲル組成物の使用方法］
〈第１の態様〉
　本発明の外用ゲル組成物の使用方法の第１の態様は、第１水溶液を口腔粘膜に吹き付け、その後、口腔粘膜に吹き付けた第１水溶液に第２水溶液を吹き付けることを特徴とする。つまり、第１水溶液および第２水溶液は噴霧剤として用いられる。
　上記第１水溶液は、上述したものである。
　第１水溶液を口腔粘膜に吹き付ける方法は特に限定されないが、スプレー噴霧により口腔粘膜に吹き付けることが好ましい。
　上記第２水溶液は、上述したものである。
　第２水溶液を口腔粘膜に吹き付ける方法は特に限定されないが、スプレー噴霧により口腔粘膜に吹き付けることが好ましい。
〈第２の態様〉
　本発明の外用ゲル組成物の使用方法の第２の態様は、第１水溶液を口腔粘膜に塗り付け、その後、口腔粘膜に塗り付けた第１水溶液に第２水溶液を吹き付けることを特徴とする。つまり、第１水溶液は軟膏剤として、第２水溶液は噴霧剤として用いられる。
　上記第１水溶液は、上述したものである。
　第１水溶液を口腔粘膜に塗り付ける方法は特に限定されないが、綿棒などに第１水溶液をとり、口腔粘膜に塗り付けることが好ましい。
　上記第２水溶液は、上述したものである。
　第２水溶液を口腔粘膜に吹き付ける方法は特に限定されないが、スプレー噴霧により口腔粘膜に吹き付けることが好ましい。
　以下では実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１～１０、比較例１～６］
〈Ａ液の調製〉
　表１に示すとおり、アルギン酸ナトリウムと水を混合してアルギン酸ナトリウム水溶液（Ａ液）を調製した。
〈Ｂ液の調製〉
　表１に示すとおり、乳酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン〔ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、カリウムミョウバン〔ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは乳酸鉄（ＩＩ）と水を混合して、アルミニウムイオン、カルシウムイオンまたは鉄（ＩＩ）イオンを含む水溶液（Ｂ液）を調製した。
〈性能評価〉
《疑似生体膜の作製》
　ＴＤＡＢ（テトラドデシルアンモニウムブロミド，富士フイルム和光純薬社製；５０ｍｇ）、ポリ塩化ビニル（富士フイルム和光純薬社製；８００ｍｇ）、およびＤＯＰＰ（ジ－ｎ－オクチルホスホナート，富士フイルム和光純薬社製；０．６ｍＬ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬社製；１０ｍＬ）に溶解したものをシャーレで室温乾燥し、脂質膜（約２００μｍ厚）を得た。
　次に、寒天（カリコリカン（登録商標）、伊那食品工業社製；０．５ｇ）およびジェランガム（ケルコゲル（登録商標）、ＣＰケルコ社製；０．１ｇ）を蒸留水（４９．４ｇ）からなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
　続いて、脂質膜表面をＭＰＣ（２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）－ＣＭ５２０６、日油社製）でコートして、疑似生体膜を得た。
《保持性の評価》
　作製した擬似生体膜上にＡ液を噴霧し（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
　作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）で満たした。このシャーレを恒温振とう器（アズワン　小型振盪恒温器　１－６１４２－０１）（３７℃）の中に入れ、中速（目盛６）で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
（保持性の評価基準）
　１時間以上保持した・・・Ａ
　１時間未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
　評価結果を表１に示す。
《引っ掻き耐性の評価》
　作製した擬似生体膜上にＡ液を噴霧し（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
　作製したサンプルを摩耗試験機（表面性測定機　トライボギア　ＴＹＰＥ：１４　ＦＷ、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、評価用サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには半球型人肌ゲル（硬度７）（エクシール社製）をセットし、荷重１０ｇ、振幅２０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／ｍｉｎの条件で試験を行った。
（引っ掻き耐性の評価基準）
　５０回以上耐えた・・・Ａ
　１０回以上５０回未満で剥離または溶解した・・・Ｂ
　１０回未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
　評価結果を表１に示す。
〈スプレー性の評価〉
　レオメータ（アントンパール社）を用いて、高せん断時（３０００　１／ｓ）の粘度（ｃＰ、２５℃）を測定し、以下の基準によりスプレー性を評価した。
　粘度が２００ｃＰ以下であった・・・Ａ
　粘度が２００ｃＰ超３００ｃＰ以下であった・・・Ｂ
　粘度が３００ｃＰ以上であった・・・Ｃ
　評価結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１中、アルギン酸ナトリウムは以下のとおりである（いずれもキミカ社製）。なお、Ｍｗは重量平均分子量を表す。
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－Ｓ）・・・キミカアルギンＩ－Ｓ　Ｍｗ＝４０５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－８）・・・キミカアルギンＩ－８　Ｍｗ＝３９０万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－５）・・・キミカアルギンＩ－５　Ｍｗ＝３０４万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－３）・・・キミカアルギンＩ－３　Ｍｗ＝２７５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－１）・・・キミカアルギンＩ－１　Ｍｗ＝７８万
アルギン酸ナトリウム（ＵＬＶ－Ｌ３）・・・キミカアルギンＵＬＶ－Ｌ３　Ｍｗ＝５万
［実施例１１～２０、比較例７～１２］
〈Ａ液の調製〉
　表２に示すとおり、アルギン酸ナトリウムと水を混合してアルギン酸ナトリウム水溶液（Ａ液）を調製した。
〈Ｂ液の調製〉
　表２に示すとおり、乳酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン〔ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、カリウムミョウバン〔ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは乳酸鉄（ＩＩ）と水を混合して、アルミニウムイオン、カルシウムイオンまたは鉄（ＩＩ）イオンを含む水溶液（Ｂ液）を調製した。
〈性能評価〉
《疑似生体膜の作製》
　実施例１～１１および比較例１～６と同様にして、疑似生体膜を作製した。
《保持性の評価》
　作製した擬似生体膜上にＡ液を塗り付け（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
　作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）で満たした。このシャーレを恒温振とう器（アズワン　小型振盪恒温器　１－６１４２－０１）（３７℃）の中に入れ、中速（目盛６）で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
　１時間以上保持した・・・Ａ
　１時間未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
　評価結果を表２に示す。
〈引っ掻き耐性の評価〉
　作製した擬似生体膜上にＡ液を塗り付け（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
　作製した評価用サンプルを摩耗試験機（表面性測定機　トライボギア　ＴＹＰＥ：１４　ＦＷ、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには半球型人肌ゲル（硬度７）（エクシール社製）をセットし、荷重１０ｇ、振幅２０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／ｍｉｎの条件で試験を行った。
　５０回以上耐えた・・・Ａ
　１０回以上５０回未満で剥離または溶解した・・・Ｂ
　１０回未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
　評価結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２中、アルギン酸ナトリウムは以下のとおりである（いずれもキミカ社製）。なお、Ｍｗは重量平均分子量を表す。
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－Ｓ）・・・キミカアルギンＩ－Ｓ　Ｍｗ＝４０５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－８）・・・キミカアルギンＩ－８　Ｍｗ＝３９０万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－５）・・・キミカアルギンＩ－５　Ｍｗ＝３０４万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－３）・・・キミカアルギンＩ－３　Ｍｗ＝２７５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ－１）・・・キミカアルギンＩ－１　Ｍｗ＝７８万
アルギン酸ナトリウム（ＵＬＶ－Ｌ３）・・・キミカアルギンＵＬＶ－Ｌ３　Ｍｗ＝５万
［結果の説明］
〈実施例１～１０、比較例１～６〉
　実施例１～１０は、比較例１～６に比べ、保持性および引っ掻き耐性のいずれもが優れていた。
《実施例１～３》
　Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの濃度が２質量％以上である実施例２および実施例３は、２質量％未満である実施例１と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
《実施例２、４、５》
　Ｂ液中の乳酸アルミニウムの濃度が２質量％以上である実施例２および実施例５は、２質量％未満である実施例４と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
《実施例２、６～８、比較例１、２》
　Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が３５０万以上である実施例２および実施例６は、３５０万未満である実施例７および実施例８と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。また、Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が１００万未満である比較例１および比較例２は、保持性および引っ掻き耐性のいずれも劣っていた。
《実施例２、９、１０》
　Ｂ液中のアルミニウム化合物として乳酸アルミニウムを使用した実施例２は、アンモニウムミョウバンを使用した実施例９およびカリウムミョウバンを使用した実施例１０と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
〈実施例１１～２０、比較例７～１２〉
　実施例１１～２０は比較例７～１２に比べ、保持性および引っ掻き耐性のいずれもが優れていた。
《実施例１１～１３》
　Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの濃度が２質量％以上である実施例１２および実施例１３は、２質量％未満である実施例１１と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
《実施例１２、１４、１５》
　Ｂ液中の乳酸アルミニウムの濃度が２質量％以上である実施例１２および実施例１５は、２質量％未満である実施例１４と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
《実施例１２、１６～１８、比較例７、８》
　Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が３５０万以上である実施例１２および実施例１６は、３５０万未満である実施例１７および実施例１８と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。また、Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が１００万未満である比較例７および比較例８は、保持性および引っ掻き耐性のいずれも劣っていた。
《実施例１２、１９、２０》
　Ｂ液中のアルミニウム化合物として乳酸アルミニウムを使用した実施例１２は、アンモニウムミョウバンを使用した実施例１９およびカリウムミョウバンを使用した実施例２０と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。

Claims (19)

  1. 　重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物。
  2. 　前記アルミニウム化合物がアルミニウムのカルボン酸塩である、請求項１に記載の外用ゲル組成物。
  3. 　前記アルミニウム化合物がアルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩である、請求項１または２に記載の外用ゲル組成物。
  4. 　前記アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、請求項１～３のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  5. 　前記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～４のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  6. 　前記アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  7. 　前記アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、請求項１～６のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  8. 　前記アルミニウム化合物の濃度が、前記第２水溶液の全質量に対して、０．１質量％～１０質量％の範囲内である、請求項１～７のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  9. 　前記アルギン酸塩の濃度が、前記第１水溶液の全質量に対して、０．１質量％～３質量％の範囲内である、請求項１～８のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  10. 　前記アルギン酸塩の濃度が、前記第１水溶液の全質量に対して、２質量％～１０質量％の範囲内である、請求項１～８のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  11. 　生体保護材用である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  12. 　粘膜の保護材用である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  13. 　前記粘膜が口腔粘膜である、請求項１２に記載の外用ゲル組成物。
  14. 　口腔粘膜保護材用である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  15. 　創傷被覆材用である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
  16. 　第１のスプレー容器と、前記第１のスプレー容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りスプレー、および、
    　第２のスプレー容器と、前記第２のスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
    を含む、キット。
  17. 　チューブ容器と、前記チューブ容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りチューブ、および、
    　スプレー容器と、前記スプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
    を含む、キット。
  18. 　前記第１水溶液を口腔粘膜に吹き付け、
    　その後、前記口腔粘膜に吹き付けた前記第１水溶液に前記第２水溶液を吹き付ける、請求項９に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
  19. 　前記第１水溶液を口腔粘膜に塗り付け、
    　その後、前記口腔粘膜に塗り付けた前記第１水溶液に前記第２水溶液を吹き付ける、請求項１０に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
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