WO2019112024A1

WO2019112024A1 - Pyrrolidine compound

Info

Publication number: WO2019112024A1
Application number: PCT/JP2018/045009
Authority: WO
Inventors: 近藤　敦志; 直英森田; 健宏石川; 正子吉田; 彰博森山; 勲和南城
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2019-06-13
Anticipated expiration: 2020-06-08

Abstract

The present invention addresses the problem of providing a novel compound which has CGRP receptor antagonistic action and is useful for treatment of various diseases mediated by CGRP receptors. The present invention pertains to a pyrrolidine compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof [in the formula, R¹ or the like represents -OH, -OZ¹, NH₂, -NHZ², -NZ²Z³, or the like]. The compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent CGRP receptor antagonistic action and is useful as a therapeutic drug for various diseases mediated by CGRP receptors.

Description

Pyrrolidine compound

　本発明は、医薬品として有用なピロリジン化合物に関する。 The present invention relates to pyrrolidine compounds useful as medicaments.

　さらに詳しく述べれば、本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用なピロリジン化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 More specifically, the present invention provides a pyrrolidine compound or a pharmacologically acceptable compound thereof which has calcitonin gene related peptide (CGRP) receptor antagonistic activity and is useful as a therapeutic agent for various diseases mediated by CGRP receptor. It is about salt.

　CGRPは、37アミノ酸よりなる神経ペプチドで、血管拡張作用等がある。その受容体として、カルシトニン受容体様受容体（CLR）及び受容体活性調節タンパク質1（RAMP1）からなるヘテロダイマー（CGRP受容体）が知られている。CGRP受容体は、三叉神経脊髄路核尾側亜核、三叉神経節、脳幹部の血管周囲に存在している。CGRPの増加は、アロディニアを引き起こすといわれている（非特許文献1）。 CGRP is a neuropeptide consisting of 37 amino acids and has vasodilator activity and the like. As its receptor, a heterodimer (CGRP receptor) consisting of calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity regulatory protein 1 (RAMP1) is known. CGRP receptors are present in the trigeminal spinal caudal caudal subnucleus, the trigeminal ganglia, and around the blood vessels of the brain stem. An increase in CGRP is said to cause allodynia (Non-patent Document 1).

　近年、CGRP受容体拮抗薬（例えば、Olcegepant、Telcagepant等）は、片頭痛の急性期の治療薬として開発されている（非特許文献2）。また、CGRP受容体拮抗薬（例えば、Telcagepant、LY2951742等）は、片頭痛の予防（片頭痛発作の発症抑制）効果も報告されている（非特許文献3及び4）。そのため、CGRP受容体は、片頭痛の急性期の治療薬、及び片頭痛の予防薬のターゲットとして注目されている。 In recent years, CGRP receptor antagonists (for example, Olcegepant, Telcagepant, etc.) have been developed as therapeutic agents for the acute phase of migraine (Non-patent Document 2). In addition, a CGRP receptor antagonist (for example, Telcagepant, LY2951742 and the like) has also been reported to have a migraine headache prevention (suppressing the onset of migraine attack) (Non-patent Documents 3 and 4). Therefore, CGRP receptors are attracting attention as therapeutic agents for acute phase of migraine headache and as preventive agents for migraine headache.

　しかしながら、上記CGRP受容体拮抗薬は、開発が中止された薬剤もある。したがって、有効性及び安全性がある新規なCGRP受容体拮抗薬は、今でも求められている。 However, some of the CGRP receptor antagonists have been discontinued. Thus, novel CGRP receptor antagonists with efficacy and safety are still sought.

　ピロリジン環を含む化合物が特許文献1、及び非特許文献5に記載されている。また、CGRP受容体拮抗薬に関する文献として特許文献2及び3が挙げられ、当該文献にピロリジン環を含む化合物が記載れている。一方、チロシンキナーゼ阻害剤であるヘテロ環化合物が特許文献4に記載されている。 Patent documents 1 and non-patent document 5 describe compounds containing a pyrrolidine ring. Patent documents 2 and 3 are mentioned as documents about a CGRP receptor antagonist, and compounds containing a pyrrolidine ring are described in the documents. On the other hand, Patent Document 4 describes a heterocyclic compound that is a tyrosine kinase inhibitor.

　しかしながら、上記文献には、本願発明のピロリジン化合物は、記載も示唆もされていない。 However, in the above documents, the pyrrolidine compound of the present invention is neither described nor suggested.

米国特許第6,531,474号明細書U.S. Patent No. 6,531,474 米国特許出願公開第2010/0179166号明細書US Patent Application Publication No. 2010/0179166 米国特許出願公開第2011/0105549号明細書U.S. Patent Application Publication No. 2011/0105549 米国特許出願公開第2013/0345192号明細書U.S. Patent Application Publication No. 2013/0345192

永田、「日本頭痛学会誌」、2012年、第39巻、p.16-20Nagata, "Japanese Journal of Headache Society", 2012, 39, p. 16-20 Edvinssonら、「Neurotherapeutics」、2010年、第7巻、第2号、p.164-175Edvinsson et al., "Neurotherapeutics", 2010, Volume 7, No. 2, p. 164-175. Tonyら、「Neurology」、2014年、第83巻、p.958-966Tony et al., "Neurology", 2014, 83, pp. 958-966. Dodickら、「Lancet Neurol」、2014年、第13巻、p.885-892Dodick et al., "Lancet Neurol", 2014, Vol. 13, p. Roman S. Erdmannら、「Bioorganic & Medicinal Chemistry」、2013年、第21巻、p．3565-3568Roman S. Erdmann et al., "Bioorganic & Medicinal Chemistry", 2013, Vol. 21, p. 3565-3568

　本発明は、CGRP受容体拮抗作用を有し、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療に有用な新規化合物を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a novel compound which has CGRP receptor antagonistic activity and is useful for the treatment of various diseases mediated by CGRP receptor.

　本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。 The present invention relates to a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　すなわち、本発明は、下記の〔１〕～〔１５〕等に関する。
〔１〕式（Ｉ）で表される化合物：

〔式中、
環Ｗは、以下の（a）～（d）からなる群から選択される基：
（a）Ｃ_３－６シクロアルキル、
（b）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル、
（c）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環、及び
（d）置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環；
Ｘは、以下の（a)～（g）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（c）酸素原子、
（d）－（Ｃ＝Ｏ）－、
（e）硫黄原子、
（f）－ＳＯ－、及び
（g）－ＳＯ_２－;
Ｙ^１、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、それぞれ独立して、＝ＣＲ^８－、又は窒素原子であり；
Ｒ^８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルスルファニル、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、又は－ＣＯ_２Ｒ^ｃであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、又はヒドロキシＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^ｃは、水素原子、又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｕは、単結合、又は以下の（a)～（c）からなる群から選択される基：

及び

（式中、
＊を付された結合は、式（Ｉ）のピロリジン環との結合部位であり、＊＊を付された結合はＶとの結合部位であり；
Ｘ^１は、以下の（a)～（e）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、
（b）酸素原子、
（c）硫黄原子、
（d）－ＳＯ－、及び
（e）－ＳＯ_２－;
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｎは、１～３の整数である。）；
Ｖは、単結合、Ｃ_１－３アルキレン、Ｃ_２－３アルケニレン、Ｃ_２－３アルキニレン、又は－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレンであり；
Ｒ^１は、以下の（a)～（f）からなる群から選択される基：
（a）－ＯＨ、
（b）－ＯＺ^１、
（c）－ＮＨ_２、
（d）－ＮＨＺ^２、

及び
（f）－ＮＺ^２Ｚ^３；
Ｚ^１は、以下の（a)～（f）からなる群：
（a）Ｃ_１－６アルキル、
（b）Ｃ_７－１０アラルキル、
（c）－Ｌ－Ｒ^ｄ、
（d）－Ｌ－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^ｅ、
（e）－Ｌ－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^ｅ、及び

Ｌは、Ｃ_１－３アルキレンであり；
Ｒ^ｄは、Ｃ_１－６アルコキシ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、又は４－モルホリニルであり；
Ｒ^ｅは、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_３－６シクロアルキルであり；
Ｚ^２は、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、Ｃ_３－６シクロアルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、－Ｌ－Ｒ^ｆ、又は

Ｒ^ｆは、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は４－モルホリニルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ_１－６アルキルであり；
Ｚ^３は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、又は－ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、ハロＣ_１－６アルキル、又はヒドロキシＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７は、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、又はハロＣ_１－６アルキルであり；
置換基群Ａは、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルスルファニル、Ｃ_１－６アルキルスルフィニル、Ｃ_１－６アルキルスルホニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－ＣＯ_２Ｒ^ｃからなる群であり；
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、ヒドロキシＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、及びヒドロキシからなる群であり；
置換基群Ｃは、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、及びＣ_３－６シクロアルキルからなる群である。〕
又はその薬理学的に許容される塩。
〔２〕Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ^５が、水素原子である前記〔１〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔３〕前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物であって：
Ｒ^６が、水素原子、Ｃ_１－６アルキル、又はヒドロキシＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^７が、水素原子、又はＣ_１－６アルキルである化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔４〕前記〔１〕～〔３〕の何れかに記載の化合物であって：
環Ｗが、Ｃ_３－６シクロアルキル、又は置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニルであり；
置換基群Ａが、前記〔１〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔５〕前記〔１〕～〔４〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｘが、以下の（a)～（c）からなる群から選択される基：
（a）置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子、
（b）置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子、及び
（c）酸素原子；
置換基群Ｂ及び置換基群Ｃが、前記〔１〕と同じ意味である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ｖが、単結合、Ｃ_１－３アルキレン、Ｃ_２－３アルケニレン、又は－Ｏ－Ｃ_１－３アルキレンである前記〔１〕～〔５〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
〔７〕前記〔１〕～〔６〕の何れかに記載の化合物であって：
Ｕが、以下の（a)又は（b）で表される基である化合物：

又は

（式中、
＊、＊＊、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びｍは、前記〔１〕とそれぞれ同じ意味である）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔８〕前記〔１〕～〔７〕の何れかに記載の化合物であって、
Ｒ^８が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はヒドロキシであり；
Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ_１－６アルキルであり；
ｍが３である化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔９〕前記〔１〕～〔８〕の何れかに記載の化合物であって、
Ｚ^２が、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルスルホニル、ヒドロキシ、－Ｌ－Ｒ^ｆ、又は

Ｌが、前記〔１〕と同じ意味であり；
Ｒ^ｆが、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は４－モルホリニルであり；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、Ｃ_１－６アルキルである化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕前記〔１〕～〔９〕の何れかに記載の化合物であって、式：

で表される基が、以下の（a）～（ｃ）からなる群から選択される基である化合物：

及び

（式中、
Ｒ^８ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はヒドロキシであり；
Ｒ^８ｂは、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ_１－６アルキルであり；
＊＊＊を付された結合はＸとの結合部位であり、＊＊＊＊を付された結合は式（Ｉ）のカルボニルとの結合部位である。）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕前記〔１〕～〔１０〕の何れかに記載の化合物であって：
置換基群Ａが、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、及びハロＣ_１－６アルキルからなる群であり；
置換基群Ｂが、ヒドロキシであり；及び
置換基群Ｃが、Ｃ_１－６アルキルである化合物；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕式（ＩＡ）で表される、前記〔１〕に記載の化合物：

〔式中、
Ｒ^１ａは、－ＯＨ、又は－ＮＨ_２であり；
Ｒ^６ａは、水素原子、メチル、エチル、又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり；
Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれ独立して、メチル、又はエチルであり；
Ｘ^ａは、－ＣＨ_２－、又は－Ｏ－であり；
式：

で表される基が、以下の（a）～（i）からなる群から選択される基：

及び

（式中
＊＊＊を付された結合はＸ^ａとの結合部位であり、＊＊＊＊を付された結合は式（ＩＡ）のカルボニルとの結合部位である。）；
又はその薬理学的に許容される塩。
〔１３〕以下の式で表される前記〔１〕に記載の化合物：

又はその薬理学的に許容される塩。
〔１４〕前記〔１〕～〔１３〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔１５〕片頭痛の治療用医薬組成物である、前記〔１４〕に記載の医薬組成物。 That is, the present invention relates to the following [1] to [15] and the like.
[1] Compound Represented by Formula (I):

[In the formula,
Ring W is a group selected from the group consisting of (a) to (d) below:
(A) C _3-6 cycloalkyl,
(B) phenyl optionally having any group selected from Substituent Group A,
(C) A 6-membered aromatic heterocycle optionally having any group selected from Substituent Group A, and (d) having any group selected from Substituent Group A Good 5-membered aromatic heterocycles;
X is a group selected from the group consisting of the following (a) to (g):
(A) a carbon atom which may have any group selected from Substituent Group B,
(B) a nitrogen atom which may have any group selected from Substituent Group C,
(C) oxygen atom,
(D)-(C = O)-,
(E) Sulfur atom,
(F) -SO-, and (g) -SO _2- ;
Y ¹ , Y ² , Y ³ and Y ⁴ are each independently = CR ^8- or a nitrogen atom;
R ⁸ represents a hydrogen atom, a halogen atom, C _1-6 alkyl, halo C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halo C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylsulfanyl, C _1-6 alkylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _3-6 cycloalkyl, hydroxy, cyano, -NR ^a R ^b , -CON R ^a R ^b , or -CO ₂ R ^c ;
R ^a and R ^b are each independently a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, halo C _1-6 alkyl or hydroxy C _1-6 alkyl;
R ^c is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
U is a single bond or a group selected from the group consisting of the following (a) to (c):

as well as

(In the formula,
The bond marked * is the binding site to the pyrrolidine ring of formula (I), the bond marked ** is the binding site to V;
X ¹ is a group selected from the group consisting of the following (a) to (e):
(A) a nitrogen atom which may have any group selected from Substituent Group C,
(B) oxygen atom,
(C) sulfur atom,
(D) -SO-, and (e) -SO _2- ;
R ⁹ and R ¹⁰ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, C _1-6 alkyl, halo C _1-6 alkyl, hydroxy C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, or halo C _1-6 Is alkoxy;
m is an integer of 1 to 4;
n is an integer of 1 to 3. );
V is a single bond, C _1-3 alkylene, C _2-3 alkenylene, C _2-3 alkynylene, or -O-C _1-3 alkylene;
R ¹ is a group selected from the group consisting of (a) to (f) below:
(A) -OH,
(B) -OZ ¹ ,
(C) _-NH 2,
(D)-NHZ ² ,

And (f)-NZ ² Z ³ ;
Z ¹ is a group consisting of the following (a) to (f):
(A) C _1-6 alkyl,
(B) C _7-10 aralkyl,
(C) -L-R ^d ,
(D) -L-O- (C = O) -R ^e ,
(E) -L-O- (C = O) -O-R ^e , and

L is C _1-3 alkylene;
R ^d is C _1-6 alkoxy, —NR ^a R ^b , —CONR ^a R ^b , 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, or 4-morpholinyl;
R ^e is C _1-6 alkyl or C _3-6 cycloalkyl;
Z ² _{is, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} _{alkoxy, C 3-6} _{cycloalkyl, C 1-6} _{alkylsulfonyl, C 3-6} cycloalkyl Sulfonyl, hydroxy, cyano, -LR ^f or

R ^f is C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkyl, —NR ^g R ^h or 4-morpholinyl;
R ^g and R ^h are each independently a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
Z ³ is C _1-6 alkyl;
R ² , R ^3a , R ^3b , R ^4a , R ^4b and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl, a halo C _1-6 alkyl, a hydroxy C _1-6 alkyl , C _1-6 alkoxy, halo C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkyl, hydroxy, cyano, or -NR ^a R ^b ;
R ⁶ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, halo C _1-6 alkyl, or hydroxy C _1-6 alkyl;
R ⁷ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or halo C _1-6 alkyl;
Substituent group A is a halogen _{atom, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkoxy, halo _{C 1-6} _{alkoxy, C 1-6} alkylsulfanyl, C _1-6 alkylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _3-6 cycloalkyl, hydroxy, cyano, -NR ^a R ^b , -CON R ^a R ^b , and -CO ₂ R ^c ;
Substituent group B, a halogen _{atom, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkoxy, halo _{C 1-6} _{alkoxy, C 3-6} cycloalkyl, and A group consisting of hydroxy;
Substituent group C is a group consisting of C _1-6 alkyl, halo C _1-6 alkyl, and C _3-6 cycloalkyl. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[2] The compound according to the above-mentioned [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ² , R ^3a , R ^3b , R ^4a , R ^4b and R ⁵ are hydrogen atoms.
[3] The compound according to the above [1] or [2], wherein:
R ⁶ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, or hydroxy C _1-6 alkyl;
Compounds wherein R ⁷ is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[4] The compound according to any one of the above [1] to [3]:
Ring W is C _3-6 cycloalkyl, or phenyl optionally having any group selected from Substituent Group A;
Compounds in which the substituent group A has the same meaning as in the above [1];
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[5] The compound according to any one of the above [1] to [4]:
A group in which X is selected from the group consisting of the following (a) to (c):
(A) a carbon atom which may have any group selected from Substituent Group B,
(B) a nitrogen atom which may have any group selected from the substituent group C, and (c) an oxygen atom;
Compounds in which Substituent Group B and Substituent Group C have the same meanings as in the above [1];
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[6] The compound or drug according to any one of the above [1] to [5], wherein V is a single bond, C _1-3 alkylene, C _2-3 alkenylene, or —O—C _1-3 alkylene Physiologically acceptable salt.
[7] The compound according to any one of the above [1] to [6]:
The compound whose U is a group represented by the following (a) or (b):

Or

(In the formula,
*, **, R ⁹ , R ¹⁰ and m each have the same meaning as in the above [1]);
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[8] A compound according to any one of the above [1] to [7], which
R ⁸ is a hydrogen atom, a halogen atom, C _1-6 alkyl or hydroxy;
R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
the compound wherein m is 3;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[9] A compound according to any one of the above [1] to [8], which
Z ² _{is, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} _{alkoxy, C 3-6} _{cycloalkyl, C 3-6} cycloalkyl sulfonyl, hydroxy, ^{-L-R f,} or

L is the same as in the above [1];
R ^f is C _3-6 cycloalkyl, -NR ^g R ^h or 4-morpholinyl;
Compounds wherein R ^g and R ^h are C _1-6 alkyl;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[10] A compound according to any one of the above [1] to [9], which is represented by the formula:

Compounds in which the group represented by is a group selected from the group consisting of the following (a) to (c):

as well as

(In the formula,
R ^8a is a hydrogen atom, a halogen atom, C _1-6 alkyl or hydroxy;
R ^8b is a hydrogen atom, a halogen atom or C _1-6 alkyl;
The bond marked *** is the binding site to X, and the bond marked **** is the binding site to the carbonyl of formula (I). );
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[11] The compound according to any one of the above [1] to [10]:
Substituent group A is a group consisting of a halogen atom, C _1-6 alkyl, and halo C _1-6 alkyl;
Compounds wherein substituent group B is hydroxy; and substituent group C is C _1-6 alkyl;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[12] The compound according to the above [1], which is represented by the formula (IA):

[In the formula,
R ^1a is -OH or -NH ₂ ;
R ^6a is a hydrogen atom, methyl, ethyl or hydroxymethyl;
R ¹¹ and R ¹² each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
R ¹³ and R ¹⁴ are each independently methyl or ethyl;
X ^a is -CH _2- or -O-;
formula:

The group represented by is selected from the group consisting of the following (a) to (i):

as well as

(The bond with *** in the formula is the binding site to X ^a, and the bond with **** is the binding site to the carbonyl of formula (IA).);
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[13] The compound according to the above [1], which is represented by the following formula:

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[14] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [13] or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive.
[15] The pharmaceutical composition according to [14] above, which is a pharmaceutical composition for treating migraine.

　また一つの実施態様として、本発明は、前記〔１４〕に記載の医薬組成物を患者に必要量を投与することを含む、片頭痛の治療方法に関する。 In another embodiment, the present invention relates to a method for treating migraine headache, which comprises administering to a patient a necessary amount of the pharmaceutical composition according to the above [14].

　また一つの実施態様として、本発明は、片頭痛の治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕～〔１３〕の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用に関する。 In one embodiment, the present invention provides a compound according to any one of the above [1] to [13] or a pharmaceutically acceptable compound thereof for producing a pharmaceutical composition for the treatment of migraine. It relates to the use of salt.

　本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有する。したがって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。 The compounds of the present invention have excellent CGRP receptor antagonism. Therefore, the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic agent for various diseases mediated by CGRP receptor.

　以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail.

　本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the present invention, each term has the following meaning, unless otherwise specified.

　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ_１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル等が挙げられる。
　「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
　「Ｃ_１－６アルキルスルファニル」とは、（Ｃ_１－６アルキル）－Ｓ－で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル等が挙げられる。
　「Ｃ_１－６アルキルスルフィニル」とは、（Ｃ_１－６アルキル）－ＳＯ－で表される基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
　「Ｃ_１－６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１－６アルキル）－ＳＯ_２－で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。 The "halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The “C _1-6 alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like can be mentioned.
“C _1-6 alkoxy” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like can be mentioned.
“C _1-6 alkylsulfanyl” means a group represented by (C _1-6 alkyl) —S—. For example, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, butylsulfanyl, pentylsulfanyl, hexylsulfanyl and the like can be mentioned.
“C _1-6 alkylsulfinyl” means a group represented by (C _1-6 alkyl) —SO—. For example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl and the like can be mentioned.
“C _1-6 alkylsulfonyl” means a group represented by (C _1-6 alkyl) —SO ₂ —. For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like can be mentioned.

　「Ｃ_１－３アルキレン」とは、炭素数１～３の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、１－メチルエチレン等が挙げられる。
　「Ｃ_２－３アルケニレン」とは、炭素数２～３の直鎖状又は分岐状のアルケニレン基を意味する。例えば、ビニレン、１－メチルビニレン、プロペニレン等が挙げられる。
　「Ｃ_２－３アルキニレン」とは、炭素数２～３の直鎖状のアルキニレン基を意味する。例えば、エチニレン、プロピニレン等が挙げられる。 “C _1-3 alkylene” means a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. For example, methylene, ethylene, trimethylene, methylmethylene, ethylmethylene, dimethylmethylene, 1-methylethylene and the like can be mentioned.
The “C _2-3 alkenylene” means a linear or branched alkenylene group having 2 to 3 carbon atoms. For example, vinylene, 1-methylvinylene, propenylene and the like can be mentioned.
The "C _2-3 alkynylene" means a linear alkynylene group having 2 to 3 carbon atoms. For example, ethynylene, propynylene and the like can be mentioned.

　「ヒドロキシＣ_１－６アルキル」とは、１～３個の水酸基で置換されたＣ_１－６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシ－１，１－ジメチルメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、３－ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
　「ハロＣ_１－６アルキル」とは、１～３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１－６アルキルを意味する。例えば、フルオロメチル、２－フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル等が挙げられる。
　「ハロＣ_１－６アルコキシ」とは、１～３個の同種又は異種のハロゲン原子で置換されたＣ_１－６アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。 “Hydroxy C _1-6 alkyl” means C _1-6 alkyl substituted with 1 to 3 hydroxyl groups. For example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl and the like can be mentioned.
“Halo C _1-6 alkyl” means C _1-6 alkyl substituted with one to three same or different halogen atoms. For example, fluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl and the like can be mentioned. .
“Halo C _1-6 alkoxy” means C _1-6 alkoxy substituted by 1 to 3 same or different halogen atoms. For example, monofluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and the like can be mentioned.

　「Ｃ_３－６シクロアルキル」とは、炭素数３～６個の飽和脂環炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ_３－６シクロアルキルスルホニル」とは、（Ｃ_３－６シクロアルキル）－ＳＯ_２－で表される基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
　「５員環芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、フリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル等が挙げられる。
　「６員環芳香族複素環」とは、１～４個の窒素原子を環内に含む６員環の芳香族複素環基を意味する。例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。
　「Ｃ_７－１０アラルキル」とは、フェニルで置換された炭素数１～４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル等が挙げられる。好ましくは、ベンジルが挙げられる。 The term "C _3-6 cycloalkyl" means a saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like can be mentioned.
“C _3-6 cycloalkylsulfonyl” means a group represented by (C _3-6 cycloalkyl) —SO ₂ —. For example, cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl and the like can be mentioned.
The “5-membered ring heteroaromatic ring” means a 5-membered aromatic hetero ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom in the ring. For example, furyl, pyrrolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl and the like.
“Six-membered ring heteroaromatic ring” means a six-membered heteroaromatic group containing 1 to 4 nitrogen atoms in the ring. For example, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and the like can be mentioned.
The "C _7-10 aralkyl" means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which is substituted by phenyl. For example, benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like can be mentioned. Preferably, benzyl is mentioned.

　「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよいフェニル」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～５個有していてもよいフェニルを意味する。無置換のフェニル、又は前記基を１個若しくは２個有するフェニルが好ましい。
　「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい６員環芳香族複素環」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～４個有していてもよい６員環芳香族複素環を意味する。無置換の６員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する６員環芳香族複素環が好ましい。
　「置換基群Ａから選択される任意の基を有していてもよい５員環芳香族複素環」とは、置換基群Ａから選択される同一又は異なる基を１～３個有していてもよい５員環芳香族複素環を意味する。無置換の５員環芳香族複素環、又は前記基を１個若しくは２個有する５員環芳香族複素環が好ましい。
　「置換基群Ｂから選択される任意の基を有していてもよい炭素原子」とは、置換基群Ｂから選択される同一又は異なる基を１又は２個有していてもよい炭素原子を意味する。－ＣＨ_２－、又は前記基を１個有する炭素原子が好ましい。
　「置換基群Ｃから選択される任意の基を有していてもよい窒素原子」とは置換基群Ｃから選択される基を１個有していてもよい窒素原子を意味する。－ＮＨ－、又は前記基を１個有する窒素原子が好ましい。 The “phenyl optionally having any group selected from Substituent Group A” means a phenyl optionally having 1 to 5 identical or different groups selected from Substituent Group A Do. Unsubstituted phenyl or phenyl having one or two of the above groups is preferred.
“A 6-membered ring aromatic heterocycle optionally having one or more groups selected from Substituent group A” has 1 to 4 identical or different groups selected from Substituent group A Which may be a 6-membered aromatic heterocyclic ring. An unsubstituted 6-membered aromatic heterocycle or a 6-membered aromatic heterocycle having one or two of the above-mentioned groups is preferable.
The “5-membered ring aromatic heterocycle optionally having any group selected from Substituent group A” has 1 to 3 identical or different groups selected from Substituent group A Which may be a 5-membered aromatic heterocyclic ring. An unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic ring or a 5-membered aromatic heterocyclic ring having one or two of the above-mentioned groups is preferable.
“A carbon atom which may have an arbitrary group selected from Substituent group B” means a carbon atom which may have one or two identical or different groups selected from Substituent group B Means Preferred is —CH ₂ — or a carbon atom having one of the aforementioned groups.
The “nitrogen atom which may have an arbitrary group selected from Substituent Group C” means a nitrogen atom which may have one group selected from Substituent Group C. -NH- or a nitrogen atom having one of the aforementioned groups is preferred.

　以下の本文中及び表中の略語は、それぞれ以下の意味である。
CAN:硝酸アンモニウムセリウム(IV)
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMP:デス-マーチンペルヨージナン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC・HCl:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH:水素化リチウムアルミニウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
NMP:1-メチル-2-ピロリジノン
T3P(登録商標):プロピルホスホン酸無水物 (環状トリマー)
TEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルフリーラジカル
THF:テトラヒドロフラン
アミノシリカゲル:アミノプロピル化シリカゲル
ODSカラムクロマトグラフィー:オクタデシルシリル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ref.No.:参考例番号
Ex.No.:実施例番号
Str.:化学構造式
Physical data:物性値
Ki:平衡解離定数
IC₅₀:50%阻害濃度
¹H-NMR:水素核磁気共鳴スペクトル
DMSO-d₆:ジメチルスルホキシド-d₆
CDCl₃:クロロホルム-d₁
MeOH-d₄:メタノール-d₄
HRMS:高分解能質量分析
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
calcd　for:計算値
found:実測値
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
HEPES:2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸
MEM:最少必須培地
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地 The abbreviations in the following text and in the table have the following meanings, respectively.
CAN: Cerium ammonium nitrate (IV)
CDI: 1,1'-carbonyldiimidazole
CPME: cyclopentyl methyl ether
DIPEA: N, N-diisopropylethylamine
DMA: N, N-dimethylacetamide
DMAP: 4-dimethylaminopyridine
DMF: N, N-dimethylformamide
DMP: Death-Martin Periodinan
DMSO: dimethyl sulfoxide
EDC · HCl: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
HOBT: 1-hydroxybenzotriazole
LAH: lithium aluminum hydride
LDA: Lithium diisopropylamide
NMP: 1-methyl-2-pyrrolidinone
T3P (registered trademark): propylphosphonic anhydride (cyclic trimer)
TEMPO: 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine 1-oxyl free radical
THF: tetrahydrofuran amino silica gel: aminopropylated silica gel
ODS column chromatography: Octadecyl silylated silica gel column chromatography
Ref. No .: Reference Example No.
Ex. No .: Example number
Str .: Chemical structure
Physical data: Physical property value
Ki: Equilibrium dissociation constant
IC ₅₀ : 50% inhibitory concentration
¹ H-NMR: Hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum
DMSO-d ₆ : dimethyl sulfoxide-d ₆
CDCl ₃ : chloroform-d ₁
MeOH-d ₄ : methanol-d ₄
HRMS: High Resolution Mass Spectrometry
ESI: Electrospray ionization method
calcd for: Calculated value
found: Actual value
EDTA: ethylenediaminetetraacetic acid
HEPES: 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid
MEM: Minimal essential medium
DMEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium

　式（Ｉ）で表される化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は、各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物及びそれらの任意の組み合わせの化合物も含む。また、それらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー及びジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。 In the compounds of the formula (I), when one or more asymmetric carbon atoms are present, the present invention provides compounds in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, compounds in the S configuration, and any of them Also included are compounds of combinations of Also, their racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures are included within the scope of the present invention.

　式（Ｉ）で表される化合物において、シス－トランス異性体が存在する場合、本発明は、そのシス－トランス異性体の何れも含む。 Where a cis-trans isomer is present in the compounds of formula (I), the present invention includes any of the cis-trans isomers.

　式（Ｉ）で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明は、その互変異性体の何れも含む。例えば、以下の式（ＩＩ）で表される式（Ｉ）の互変異性体が挙げられる。

In the compounds of formula (I), if a tautomer exists, the present invention includes any of the tautomers. For example, tautomers of the formula (I) represented by the following formula (II) can be mentioned.

　本発明において、立体化学の決定は、当技術分野で周知の方法で行うこともできる。 In the present invention, determination of stereochemistry can also be performed by methods well known in the art.

　式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることもできる。このような塩としては、酸付加塩又は塩基との塩を挙げることができる。 The compound represented by the formula (I) can also be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method as required. Such salts may include acid addition salts or salts with bases.

　酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 As acid addition salts, acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, and organic acids such as aspartic acid And acid addition salts of

　塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の無機塩基との塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン、コリン等の有機塩基との塩を挙げることができる。 As salts with bases, salts with inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, calcium and magnesium, N-methyl-D-glucamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, triethylamine, piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine And salts with organic bases such as lysine and choline.

　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、例えば、結晶として存在する場合、本発明は、何れの結晶形も含む。例えば、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、適当な共結晶形成剤（Coformer）との共結晶等も含まれる。 Where the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, present as crystals, the present invention includes any crystal form. For example, pharmacologically acceptable salts also include solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as water or ethanol, co-crystals with a suitable co-crystal former, and the like.

　式（Ｉ）で表される化合物において、各原子の一部は、それぞれ対応する同位体で置き換わっていてもよい。本発明は、これら同位体で置き換わった化合物も含む。同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓで表される水素原子、炭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、及び硫黄原子の同位体が挙げられる。一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が^２Ｈ（Ｄ：重水素）で置き換わった化合物が挙げられる。 In the compounds represented by formula (I), a part of each atom may be replaced by the corresponding isotope. The present invention also includes compounds substituted with these isotopes. Examples of isotopes are ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ³⁶ Cl, ¹⁸ F, ¹²³ I, ¹²⁵ I, ¹³ N, ¹⁵ N, ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, respectively. Examples thereof include isotopes of hydrogen atom, carbon atom, chlorine atom, fluorine atom, iodine atom, nitrogen atom, oxygen atom, phosphorus atom, and sulfur atom, which are represented by ³² P and ³⁵ S. One embodiment includes a compound in which a part of hydrogen atoms of the compound represented by the formula (I) is replaced with ² H (D: deuterium).

　式（Ｉ）で表される化合物において、一部の原子が同位体で置き換わった化合物は、市販の同位体が導入されたビルディングブロックを用いて、後述の製造方法と同様な方法で製造することができる。例えば、式（Ｉ）で表される化合物の一部の水素原子が重水素で置き換わった化合物は、前記方法、及び文献記載の方法（例えば、有機合成化学協会誌、第65巻、12号、1179-1190ページ、2007年参照）を用いて製造することもできる。また、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の一部の炭素原子が^１３Ｃで置き換わった化合物は、上記方法、及び文献記載の方法（例えば、RADIOISOTOTES、第56巻、11号、35-44ページ、2007年参照）を用いて製造することもできる。 In the compound represented by the formula (I), a compound in which some atoms are replaced by isotopes is produced by using a commercially available building block into which isotopes have been introduced, in the same manner as the production method described later. Can. For example, a compound in which a part of hydrogen atoms of the compound represented by the formula (I) is replaced by deuterium is a method described in the above method and literature (for example, Journal of Organic Synthetic Chemistry, Vol. 65, No. 12, 1179-1190 (see 2007)). Further, for example, a compound in which a part of carbon atoms of the compound represented by the formula (I) is replaced by ¹³ C can be obtained by the above-mentioned method and the method described in the literature (eg, RADIOISOTOTES, 56, 11, 35- (See p. 44, 2007).

　一つの実施態様として、式（I)及び（IA)で表される化合物において、例えば、以下の式（I-I）及び（IA-I）で表される化合物が好ましい。

　式中の記号は、上記〔１〕又は〔１２〕の記載とそれぞれ同じ意味を持つ。 In one embodiment, among the compounds represented by the formulas (I) and (IA), for example, compounds represented by the following formulas (II) and (IA-I) are preferable.

The symbols in the formula have the same meanings as described in the above [1] or [12].

　本発明の式(I)で表される化合物は、例えばスキーム1～10(Scheme 1～10)に示す方法若しくはそれに準じた方法、又は文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従い製造することができる。スキーム中、式(I)で表される化合物は、化合物(Ia)、(Ib)又は(Ic)で表される化合物に対応する。 The compounds represented by the formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the method shown in Schemes 1 to 10 (Scheme 1 to 10) or a method analogous thereto, or the method described in the literature or a method analogous thereto . In the scheme, the compound represented by formula (I) corresponds to the compound represented by compound (Ia), (Ib) or (Ic).

　各工程の反応において、原料物質や試薬が市販されている場合には、市販品を用いることができる。 In the reaction of each step, when the starting material or reagent is commercially available, a commercially available product can be used.

　各工程の反応において、反応時間は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常30分～3日間である。 In the reaction of each step, the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 3 days unless otherwise specified.

　各工程の反応において、反応温度は、使用する原料物質や溶媒などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常-78℃から還流温度である。 In the reaction of each step, the reaction temperature varies depending on the starting materials used, the solvent and the like, but is generally −78 ° C. to reflux temperature unless otherwise specified.

　各工程の反応において、圧力は、使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、特に記載の無い場合、通常1気圧～20気圧である。 In the reaction of each step, the pressure varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 atm to 20 atm unless otherwise specified.

　各工程の反応において、Biotage社製Initiatorなどのマイクロウェーブ反応装置を用いることがある。マイクロウェーブ反応装置を用いて反応を行う場合、使用する原料物質、溶媒、及び機種などにより異なるが、圧力範囲:1～30bar、出力領域:1～400W、反応温度:室温～300℃、反応時間:1分～1日間の条件下で反応を行うことができる。 In the reaction of each step, a microwave reactor such as Initiator manufactured by Biotage may be used. When the reaction is carried out using a microwave reactor, the pressure range is 1 to 30 bar, the power range is 1 to 400 W, the reaction temperature is room temperature to 300 ° C., and the reaction time varies depending on the starting materials, solvents and models used. The reaction can be carried out under the conditions of 1 minute to 1 day.

　各工程の反応において、特に記載の無い場合、これらの反応は、無溶媒、または適当な溶媒を用いて行われる。適当な溶媒の例としては、その反応に対して不活性な溶媒が挙げられる。溶媒の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている溶媒、又は以下の溶媒が挙げられる。以下の溶媒は、二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-プロパノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、THF、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、CPMEなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、n-ヘキサンなど;
アミド類:DMF、DMA、NMPなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
エステル類:酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。 In the reaction of each step, unless otherwise specified, these reactions are carried out without solvent or using a suitable solvent. Examples of suitable solvents include solvents inert to the reaction. Specific examples of the solvent include the solvents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following solvents. The following solvents may be used as a mixture of two or more in an appropriate ratio.
Alcohols: methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-propanol etc .;
Ethers: diethyl ether, THF, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, CPME, etc .;
Aromatic hydrocarbons: chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, toluene, xylene etc .;
Saturated hydrocarbons: cyclohexane, n-hexane etc .;
Amides: DMF, DMA, NMP, etc .;
Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride etc .;
Nitriles: acetonitrile, etc .;
Sulfoxides: dimethyl sulfoxide and the like;
Aromatic organic bases: pyridine and the like;
Acid anhydrides: acetic anhydride etc .;
Organic acids: Formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid etc .;
Esters: ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate etc .;
Ketones: acetone, methyl ethyl ketone etc .;
water.

　各工程の反応において、塩基を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した塩基を用いて行われる。塩基の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている塩基、又は以下の塩基が挙げられる。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど;
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、DIPEA、ジエチルアミン、ピリジン、DMAP、2,6-ルチジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、LDA、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなど;
有機マグネシウム類:イソプロピルマグネシウムクロリドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなど。 When a base is used in the reaction of each step, these reactions are carried out using a base suitable for each reaction. Specific examples of the base include the bases described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following bases.
Inorganic bases: sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide etc .;
Basic salts: sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate etc .;
Organic bases: triethylamine, DIPEA, diethylamine, pyridine, DMAP, 2,6-lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole, piperidine etc .;
Metal alkoxides: sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide etc .;
Alkali metal hydrides: sodium hydride etc .;
Metal amides: sodium amide, LDA, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide and the like;
Organic magnesiums: isopropyl magnesium chloride etc .;
Organic lithiums: n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like.

　各工程の反応において、酸又は酸性触媒を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した酸又は酸性触媒を用いて行われる。酸又は酸性触媒の具体例としては、各工程に対応する参考例及び実施例に記載されている酸若しくは酸性触媒、又は以下の酸若しくは酸性触媒が挙げられる。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス、よう化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、チタニウム(IV)クロリドなど。 When an acid or acidic catalyst is used in the reaction of each step, these reactions are carried out using an acid or acidic catalyst suitable for each reaction. Specific examples of the acid or acidic catalyst include the acids or acidic catalysts described in Reference Examples and Examples corresponding to the respective steps, or the following acids or acidic catalysts.
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid etc .;
Organic acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .;
Lewis acid: boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, aluminum chloride, zinc chloride, titanium (IV) chloride and the like.

　各工程の反応において、縮合剤を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した縮合剤を用いて行われる。縮合剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている縮合剤、又は以下の縮合剤が挙げられる。
カルボジイミド類:EDC・HCl、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど;
カルボジイミダゾール類:CDIなど;
ウロニウム塩、ホスホニウム塩類:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなど;
トリアジン類:4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドなど;
その他:T3Pなど。 When a condensing agent is used in the reaction of each step, these reactions are performed using a condensing agent suitable for each reaction. Specific examples of the condensing agent include the condensing agents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following condensing agents.
Carbodiimides: EDC.HCl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide etc .;
Carbodiimidazoles: such as CDI;
Uronium salts, phosphonium salts: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytris ( Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate etc .;
Triazines: 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride and the like;
Others: T3P etc.

　各工程の反応において、還元剤を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した還元剤を用いて行われる。還元剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている還元剤、又は以下の還元剤が挙げられる。
金属水素化物類:LAH、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど;
ボラン類:ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス、ピコリンボランなど。 When a reducing agent is used in the reaction of each step, these reactions are carried out using a reducing agent suitable for each reaction. Specific examples of the reducing agent include the reducing agents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following reducing agents.
Metal hydrides: LAH, lithium borohydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride and the like;
Boranes: Borane-tetrahydrofuran complex, picoline borane and the like.

　各工程の反応において、酸化剤を用いる場合、これらの反応は、それぞれの反応に適した酸化剤を用いて行われる。酸化剤の具体例としては、各工程に対応する参考例若しくは実施例に記載されている酸化剤、又は以下の酸化剤が挙げられる。
過酸類:m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシドなど;
塩素酸塩類:次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムなど;
よう素酸塩類:過ヨウ素酸ナトリウムなど;
超原子価よう素試薬:ヨードベンゼンジアセタート、DMPなど;
クロムを有する試薬:ニクロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬など;
マンガンを有する試薬:二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなど。 When oxidizing agents are used in the reaction of each step, these reactions are carried out using an oxidizing agent suitable for each reaction. Specific examples of the oxidizing agent include the oxidizing agents described in Reference Examples or Examples corresponding to the respective steps, or the following oxidizing agents.
Peracids: m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide, etc .;
Chlorates: sodium hypochlorite, sodium chlorite, etc .;
Iodates: sodium periodate etc;
Hypervalent iodine reagents: iodobenzene diacetate, DMP, etc .;
Reagents having chromium: pyridinium dichromate, Jones reagent, etc .;
Reagents having manganese: manganese dioxide, potassium permanganate and the like.

　各工程において、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び除去の操作を組み合わせて実施をすることもできる。保護基の種類、保護、及び脱保護に関しては、例えば、Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth　edition、Wiley-Interscience、2006年に記載の方法を挙げることができる。 In each step, when a protective group is required depending on the type of functional group, the procedure of introduction and removal may be appropriately combined and practiced according to a conventional method. As to types of protecting groups, protection, and deprotection, for example, those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", edited by Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006. I can mention the method.

　各工程において、保護基の除去を行う場合、これらの反応は、加水分解反応、加水素分解反応などを用いて行うことができる。 In the case where removal of the protective group is performed in each step, these reactions can be performed using a hydrolysis reaction, a hydrogenolysis reaction, or the like.

　各工程において、加水分解反応を行う場合、これらの反応は、酸、又は塩基の存在下で反応を行うことができる。酸及び塩基としては、上述の例が挙げられる。 When a hydrolysis reaction is performed in each step, these reactions can be performed in the presence of an acid or a base. Examples of the acid and the base include the examples described above.

　各工程において、加水素分解反応を行う場合、これらの反応は、水素及び触媒の存在下で反応を行うことができる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。なお、必要に応じて、酸を反応に加えてもよい。 When carrying out the hydrogenolysis reaction in each process, these reactions can carry out the reaction in the presence of hydrogen and a catalyst. Examples of the catalyst include palladium carbon powder, Raney nickel and the like. In addition, you may add an acid to reaction as needed.

　各工程において、接触還元反応を行う場合、これらの反応は、水素及び触媒の存在下で反応を行うことができる。触媒としては、パラジウム炭素粉末、白金炭素粉末、ラネーニッケルなどが挙げられる。三重結合を還元する場合は、リンドラー触媒を用いてもよい。なお、必要に応じて、酸を反応に加えてもよい。 When performing catalytic reduction reaction in each process, these reactions can perform reaction in the presence of hydrogen and a catalyst. Examples of the catalyst include palladium carbon powder, platinum carbon powder, Raney nickel and the like. When reducing triple bonds, Lindlar catalysts may be used. In addition, you may add an acid to reaction as needed.

　各工程において、還元反応を行う場合、これらの反応は、還元剤の存在下で反応を行うことができる。還元剤としては、上述の例が挙げられる。 When a reduction reaction is performed in each step, these reactions can be performed in the presence of a reducing agent. As the reducing agent, the above-mentioned examples can be mentioned.

　各工程において、酸化反応を行う場合、これらの反応は、酸化剤の存在下で反応を行うことができる。酸化剤としては、上述の例が挙げられる。ニトロキシラジカル酸化触媒を用いる場合は、再酸化剤の存在下で反応を行うことができる。ニトロキシルラジカル酸化触媒としては、TEMPO、2-アザアダマンタン-N-オキシルなどが挙げられる。再酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、ヨードベンゼンジアセタートなどが挙げられる。なお、必要に応じて、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩や臭化カリウムなどの添加剤を反応に加えてもよい。 When an oxidation reaction is carried out in each step, these reactions can be carried out in the presence of an oxidizing agent. As an oxidizing agent, the above-mentioned example is mentioned. When a nitroxy radical oxidation catalyst is used, the reaction can be carried out in the presence of a re-oxidant. Examples of the nitroxyl radical oxidation catalyst include TEMPO, 2-azaadamantane-N-oxyl and the like. As the re-oxidizing agent, sodium hypochlorite, iodobenzene diacetate and the like can be mentioned. If necessary, additives such as tetrabutylammonium hydrogen sulfate and potassium bromide may be added to the reaction.

　各工程において、エステル化反応を行う場合、これらの反応は、酸及びアルコールの存在下(Fisherエステル合成反応)、又は塩基及びハロゲン化アルキルの存在下で反応を行うことができる。酸及び塩基としては、上述の例が挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。ハロゲン化アルキルとしては、ヨードメタンなどが挙げられる。 In each step, when the esterification reaction is carried out, these reactions can be carried out in the presence of an acid and an alcohol (Fisher ester synthesis reaction) or in the presence of a base and an alkyl halide. Examples of the acid and the base include the examples described above. Examples of the alcohol include methanol and ethanol. Examples of the halogenated alkyl include iodomethane and the like.

　各工程において、アミド化反応を行う場合、これらの反応は、縮合剤及び塩基の存在下、または縮合剤の存在下で反応を行うことができる。縮合剤及び塩基としては、上述の例が挙げられる。なお、縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合は、必要に応じてHOBT、DMAPなどの添加剤を反応に加えてもよい。また、アミド化反応は、ハロゲン化アシル又は酸無水物を用いて行うこともできる。 When an amidation reaction is carried out in each step, these reactions can be carried out in the presence of a condensing agent and a base, or in the presence of a condensing agent. Examples of the condensing agent and the base include the examples described above. In addition, when using carbodiimides as a condensing agent, you may add additives, such as HOBT and DMAP, to reaction as needed. The amidation reaction can also be carried out using an acyl halide or an acid anhydride.

　各工程において、閉環反応を行う場合、これらの反応は、酸の存在下で反応を行うことができる。酸としては、上述の例が挙げられる。 When performing a ring closure reaction in each process, these reactions can carry out the reaction in the presence of an acid. Examples of the acid include the above-mentioned examples.

　各工程において、ウィッティヒ反応を行う場合、これらの反応は、リンイリドの存在下で反応を行うことができる。リンイリドは、公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と塩基を反応させることにより製造することができる。ホスホニウム塩としては、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどが挙げられる。 When performing Wittig reactions in each step, these reactions can be performed in the presence of phosphorus ylide. The phosphorus ylides can be prepared by known methods, for example, by reacting a phosphonium salt with a base. As a phosphonium salt, methyl triphenyl phosphonium bromide etc. are mentioned.

　各工程において、カルボニル化クロスカップリング反応を行う場合、これらの反応は、一酸化炭素、アルコール、及びパラジウム触媒の存在下で反応を行うことができる。パラジウム触媒としては、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノールなどが挙げられる。なお、必要に応じて、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、DMAPなどの添加剤及び塩基を反応に加えてもよい。 When carrying out a carbonylation cross coupling reaction in each step, these reactions can carry out the reaction in the presence of carbon monoxide, an alcohol and a palladium catalyst. Examples of palladium catalysts include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II). Examples of the alcohol include methanol and ethanol. If necessary, additives such as 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, DMAP and a base may be added to the reaction.

　式(Ia)、及び式(Ib)で表される化合物は、例えば、Scheme1に記載のProcess 1-1～1-4の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R¹は、前記R¹の定義中の(c)～(f)からなる群から選択される基である。PG¹は、保護基である。 The compounds represented by the formula (Ia) and the formula (Ib) can be produced, for example, according to the method of Process 1-1 to 1-4 described in Scheme 1.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. R ¹ is a group selected from the group consisting of (c) to (f) in the definition of R ¹ above. PG ¹ is a protecting group.

工程1-1(Process 1-1)
　化合物(1-5)は、化合物(1-1)と化合物(1-3)のアミド化反応により製造することもできる。 Process 1-1 (Process 1-1)
The compound (1-5) can also be produced by an amidation reaction of the compound (1-1) and the compound (1-3).

工程1-2(Process 1-2)
　化合物(1-5)は、化合物(1-2)と化合物(1-4)のアミド化反応により製造することもできる。 Process 1-2 (Process 1-2)
The compound (1-5) can also be produced by an amidation reaction of the compound (1-2) and the compound (1-4).

工程1-3(Process 1-3)
　化合物(Ia)は、化合物(1-5)の保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 1-3 (Process 1-3)
Compound (Ia) can also be produced by removing the protecting group of compound (1-5).

工程1-4(Process 1-4)
　化合物(Ib)は、化合物(Ia)とアミン(Amine)のアミド化反応により製造することもできる。 Process 1-4 (Process 1-4)
Compound (Ib) can also be produced by an amidation reaction of compound (Ia) with an amine (Amine).

　式(Ic)で表される化合物は、例えば、Scheme2に記載のProcess 2-1、又はProcess 2-2の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R¹は、前記R¹の定義中の(b)～(f)からなる群から選択される基である。 The compound represented by the formula (Ic) can be produced, for example, according to the method of Process 2-1 or Process 2-2 described in Scheme 2.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. R ¹ is a group selected from the group consisting of (b) to (f) in the definition of R ¹ above.

工程2-1(Process 2-1)
　化合物(Ic)は、化合物(2-1)と化合物(1-3)のアミド化反応により製造することもできる。 Process 2-1 (Process 2-1)
Compound (Ic) can also be produced by an amidation reaction of compound (2-1) with compound (1-3).

工程2-2(Process 2-2)
　化合物(Ic)は、化合物(2-2)と化合物(1-4)のアミド化反応により製造することもできる。 Process 2-2 (Process 2-2)
Compound (Ic) can also be produced by an amidation reaction of compound (2-2) and compound (1-4).

　化合物(1-2)、及び化合物(2-2)は、例えば、Scheme 3に記載のProcess 3-1～3-4の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R¹は、前記R¹の定義中の(b)～(f)からなる群から選択される基である。 Compound (1-2) and compound (2-2) can be produced, for example, according to the method of Process 3-1 to 3-4 described in Scheme 3.

工程3-1(Process 3-1)
　化合物(3-3)は、塩基の存在下、化合物(3-1)と化合物(3-2)を反応させることにより製造することもできる。また、化合物(3-3)は、日本国特許公報第2514855号明細書に記載の方法に従って製造することもできる。 Process 3-1 (Process 3-1)
The compound (3-3) can also be produced by reacting the compound (3-1) with the compound (3-2) in the presence of a base. The compound (3-3) can also be produced according to the method described in Japanese Patent Publication No. 2514855.

工程3-2(Process 3-2)
　化合物(3-4)は、化合物(3-3)とオキサリルクロリド又は塩化チオニルを反応させることにより製造することもできる。なお、必要に応じてDMFなどの添加剤を反応に加えてもよい。 Process 3-2
Compound (3-4) can also be produced by reacting compound (3-3) with oxalyl chloride or thionyl chloride. In addition, you may add additives, such as DMF, to reaction as needed.

工程3-3(Process 3-3)
　化合物(3-5)は、塩基の存在下、化合物(1-1)と化合物(3-4)を反応させることにより製造することもできる。同様にして、化合物(3-6)は、化合物(2-1)と化合物(3-4)を反応させることにより製造することもできる。 Process 3-3 (Process 3-3)
Compound (3-5) can also be produced by reacting compound (1-1) with compound (3-4) in the presence of a base. Similarly, compound (3-6) can also be produced by reacting compound (2-1) with compound (3-4).

工程3-4(Process 3-4)
　化合物(1-2)は、化合物(3-5)とヒドラジン一水和物を反応させることにより製造することもできる。同様にして、化合物(2-2)は、化合物(3-6)とヒドラジン一水和物を反応させることにより製造することもできる。 Process 3-4 (Process 3-4)
Compound (1-2) can also be produced by reacting compound (3-5) with hydrazine monohydrate. Similarly, compound (2-2) can also be produced by reacting compound (3-6) with hydrazine monohydrate.

　化合物(1-3)は、例えば、Scheme 4に記載のProcess 4-1及びProcess 4-2の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。PG²は保護基である。 The compound (1-3) can be produced, for example, according to the method of Process 4-1 and Process 4-2 described in Scheme 4.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. PG ² is a protecting group.

工程4-1(Process 4-1)
　化合物(4-2)は、化合物(1-4)と化合物(4-1)のアミド化反応により製造することもできる。 Process 4-1 (Process 4-1)
The compound (4-2) can also be produced by an amidation reaction of the compound (1-4) with the compound (4-1).

工程4-2(Process 4-2)
　化合物(1-3)は、化合物(4-2)の保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 4-2
Compound (1-3) can also be produced by removing the protecting group of compound (4-2).

　化合物(5-10)は、例えば、Scheme 5に記載のProcess 5-1～5-9の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。X^1Pは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり;R^1Pは、C_1-6アルキルである。 The compound (5-10) can be produced, for example, according to the method of Process 5-1 to 5-9 described in Scheme 5.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. X ^1P is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; R ^1P is a C _1-6 alkyl.

工程5-1(Process 5-1)
　化合物(5-2)は、化合物(5-1)とグリニャール試薬(5-11)を反応させることにより製造することもできる。 Process 5-1 (Process 5-1)
The compound (5-2) can also be produced by reacting the compound (5-1) with a Grignard reagent (5-11).

工程5-2(Process 5-2)
　化合物(5-3)は、化合物(5-2)の閉環反応により製造することもできる。 Process 5-2 (Process 5-2)
Compound (5-3) can also be produced by a ring closure reaction of compound (5-2).

工程5-3(Process 5-3)
　化合物(5-4)は、化合物(5-3)の接触還元反応、又は還元反応により製造することもできる。 Process 5-3 (Process 5-3)
The compound (5-4) can also be produced by a catalytic reduction reaction or a reduction reaction of the compound (5-3).

工程5-4(Process 5-4)
　化合物(5-5)は、塩基の存在下、化合物(5-4)と二炭酸ジ-tert-ブチルを反応させることにより製造することもできる。 Process 5-4 (Process 5-4)
Compound (5-5) can also be produced by reacting compound (5-4) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base.

工程5-5(Process 5-5)
　化合物(5-6)は、塩基の存在下、化合物(5-5)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより製造することもできる。好ましい塩基としては、イソプロピルマグネシウムクロリドである。 Process 5-5 (Process 5-5)
Compound (5-6) can also be produced by reacting compound (5-5) with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base. The preferred base is isopropyl magnesium chloride.

工程5-6(Process 5-6)
　化合物(5-7)は、化合物(5-6)とグリニャール試薬(5-12)を反応させることにより製造することもできる。 Process 5-6 (Process 5-6)
The compound (5-7) can also be produced by reacting the compound (5-6) with a Grignard reagent (5-12).

工程5-7(Process 5-7)
　化合物(5-8)は、化合物(5-7)のウィッティヒ反応により製造することもできる。 Process 5-7 (Process 5-7)
Compound (5-8) can also be produced by Wittig reaction of compound (5-7).

工程5-8(Process 5-8)
　化合物(5-9)は、コバルト触媒及びフェニルシラン存在下、化合物(5-8)とp-トルエンスルホニルシアニドを反応させることにより製造することもできる。コバルト触媒としては、1,1,2,2-テトラメチル-1,2-エタンジアミノ-N,N’-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-コバルト(II)などが挙げられる。 Process 5-8 (Process 5-8)
Compound (5-9) can also be produced by reacting compound (5-8) with p-toluenesulfonyl cyanide in the presence of a cobalt catalyst and phenylsilane. As a cobalt catalyst, 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-ethanediamino-N, N'-bis (3,5-di-tert-butyl salicylidene) -cobalt (II) and the like It can be mentioned.

工程5-9(Process 5-9)
　化合物(5-10)は、化合物(5-9)の加水分解反応、次いでエステル化反応により製造することもできる。 Process 5-9 (Process 5-9)
Compound (5-10) can also be produced by a hydrolysis reaction of compound (5-9) and then an esterification reaction.

　化合物(6-10)は、例えば、Scheme 6に記載のProcess 6-1～6-9の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R^2P、及びR^3Pは、それぞれ独立して、水素原子又はC_1-6アルキルであり、R^2P及びR^3Pが結合して、隣接する炭素原子とともに環を形成してもよい。PG³は保護基である。 Compound (6-10) can be produced, for example, according to the method of Process 6-1 to 6-9 described in Scheme 6.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. R ^2P and R ^3P are each independently a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, and R ^2P and R ^3P may combine to form a ring with the adjacent carbon atom. PG ³ is a protecting group.

工程6-1(Process 6-1)
　化合物(6-2)は、化合物(6-1)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩のアミド化反応により製造することもできる。 Process 6-1 (Process 6-1)
Compound (6-2) can also be produced by amidation reaction of compound (6-1) with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride.

工程6-2(Process 6-2)
　化合物(6-3)は、化合物(6-2)とグリニャール試薬(6-11)を反応させることにより製造することもできる。 Process 6-2 (Process 6-2)
The compound (6-3) can also be produced by reacting the compound (6-2) with a Grignard reagent (6-11).

工程6-3(Process 6-3)
　化合物(6-4)は、酸触媒の存在下、化合物(6-3)とエチレングリコールを反応させることにより製造することもできる。酸触媒としては、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。 Process 6-3 (Process 6-3)
Compound (6-4) can also be produced by reacting compound (6-3) with ethylene glycol in the presence of an acid catalyst. The acid catalyst includes p-toluenesulfonic acid and the like.

工程6-4(Process 6-4)
　化合物(6-5)は、化合物(6-4)の保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 6-4 (Process 6-4)
Compound (6-5) can also be produced by removing the protecting group of compound (6-4).

工程6-5(Process 6-5)
　化合物(6-6)は、化合物(6-5)の酸化反応により製造することもできる。 Process 6-5 (Process 6-5)
Compound (6-6) can also be produced by the oxidation reaction of compound (6-5).

工程6-6(Process 6-6)
　化合物(6-7)は、チタン(IV)エトキシド又は脱水剤の存在下、化合物(6-6)と(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドを反応させることにより製造することもできる。脱水剤としては、硫酸銅(II)、硫酸マグネシウムなどが挙げられる。 Process 6-6 (Process 6-6)
Compound (6-7) is produced by reacting compound (6-6) with (R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide in the presence of titanium (IV) ethoxide or a dehydrating agent. You can also As a dehydrating agent, copper (II) sulfate, magnesium sulfate and the like can be mentioned.

工程6-7(Process 6-7)
　化合物(6-8)は、化合物(6-12)を、強塩基を用いて脱プロトン化後、化合物(6-7)と反応させることにより製造することもできる。強塩基としては、LDA、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどが挙げられる。なお、必要に応じて、ヘキサメチルリン酸トリアミド、クロロトリイソプロポキシチタン(IV)などの添加剤を反応に加えてもよい。 Process 6-7 (Process 6-7)
The compound (6-8) can also be produced by reacting the compound (6-12) with the compound (6-7) after deprotonation using a strong base. Examples of strong bases include LDA, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide and the like. If necessary, additives such as hexamethylphosphoric acid triamide and chlorotriisopropoxytitanium (IV) may be added to the reaction.

工程6-8(Process 6-8)
　化合物(6-9)は、化合物(6-8)の閉環反応により製造することもできる。 Process 6-8 (Process 6-8)
Compound (6-9) can also be produced by a ring closure reaction of compound (6-8).

工程6-9(Process 6-9)
　化合物(6-10)は、化合物(6-9)の接触還元反応、又は還元反応により製造することもできる。 Process 6-9 (Process 6-9)
Compound (6-10) can also be produced by catalytic reduction reaction or reduction reaction of compound (6-9).

　化合物(7-4)は、例えば、Scheme 7に記載のProcess 7-1～7-4の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R¹は、前記R¹の定義中の(c)～(f)からなる群から選択される基である。 The compound (7-4) can be produced, for example, according to the method of Process 7-1 to 7-4 described in Scheme 7.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. R ¹ is a group selected from the group consisting of (c) to (f) in the definition of R ¹ above.

工程7-1(Process 7-1)
　化合物(7-1)は、化合物(6-9)の保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 7-1 (Process 7-1)
Compound (7-1) can also be produced by removing the protecting group of compound (6-9).

工程7-2(Process 7-2)
　化合物(7-2)は、化合物(7-1)とオキサリルクロリド又は塩化チオニルを反応させることにより製造することもできる。なお、必要に応じてDMFなどの添加剤を反応に加えてもよい。 Process 7-2 (Process 7-2)
Compound (7-2) can also be produced by reacting compound (7-1) with oxalyl chloride or thionyl chloride. In addition, you may add additives, such as DMF, to reaction as needed.

工程7-3(Process 7-3)
　化合物(7-3)は、塩基の存在下又は非存在下、化合物(7-2)とアミン(Amine)を反応させることにより製造することもできる。 Process 7-3 (Process 7-3)
Compound (7-3) can also be produced by reacting compound (7-2) with an amine (Amine) in the presence or absence of a base.

工程7-4(Process 7-4)
　化合物(7-4)は、化合物(7-3)の接触還元反応、又は還元反応により製造することもできる。 Process 7-4 (Process 7-4)
Compound (7-4) can also be produced by catalytic reduction reaction or reduction reaction of compound (7-3).

　化合物(8-5)は、例えば、Scheme 8に記載のProcess 8-1～8-4の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。R^4Pは、水素原子又はC_1-6アルキルであり;X^2Pは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり;PG⁴は保護基である。 The compound (8-5) can be produced, for example, according to the method of Process 8-1 to 8-4 described in Scheme 8.

The symbols in the formula have the same meaning as described above. R ^4P is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl; X ^2P is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group; PG ⁴ is a protecting group.

工程8-1(Process 8-1)
　化合物(8-2)は、塩基の存在下、化合物(8-1)と化合物(8-6)を反応させることにより製造することもできる。 Process 8-1 (Process 8-1)
Compound (8-2) can also be produced by reacting compound (8-1) with compound (8-6) in the presence of a base.

工程8-2(Process 8-2)
　化合物(8-3)は、化合物(8-2)のカルボニル化クロスカップリング反応により製造することもできる。 Process 8-2 (Process 8-2)
Compound (8-3) can also be produced by the carbonylation cross coupling reaction of compound (8-2).

工程8-3(Process 8-3)
　化合物(8-5)は、化合物(8-3)の保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 8-3 (Process 8-3)
Compound (8-5) can also be produced by removing the protecting group of compound (8-3).

工程8-4(Process 8-4)
　化合物(8-5)は、塩基の存在下、化合物(8-4)と化合物(8-6)を反応させることにより製造することもできる。 Process 8-4 (Process 8-4)
Compound (8-5) can also be produced by reacting compound (8-4) with compound (8-6) in the presence of a base.

　化合物(9-6)は、例えば、Scheme 9に記載のProcess 9-1～9-5の方法に従い、製造することができる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。 Compound (9-6) can be produced, for example, according to the method of Process 9-1 to 9-5 described in Scheme 9.

The symbols in the formula have the same meaning as described above.

工程9-1(Process 9-1)
　化合物(9-2)は、塩基の存在下、化合物(9-1)と4-メトキシベンジルクロリドを反応させることにより製造することもできる。 Process 9-1 (Process 9-1)
Compound (9-2) can also be produced by reacting compound (9-1) with 4-methoxybenzyl chloride in the presence of a base.

工程9-2(Process 9-2)
　化合物(9-4)は、塩基の存在下、化合物(9-2)と化合物(9-3)を反応させることにより製造することもできる。 Process 9-2 (Process 9-2)
Compound (9-4) can also be produced by reacting compound (9-2) with compound (9-3) in the presence of a base.

工程9-3(Process 9-3)
　化合物(9-5)は、化合物(9-4)の4-メトキシベンジル基を除去することにより製造することもできる。4-メトキシベンジル基の除去は、例えば、CANの存在下で行うことができる。 Process 9-3 (Process 9-3)
Compound (9-5) can also be produced by removing the 4-methoxybenzyl group of compound (9-4). Removal of the 4-methoxybenzyl group can be performed, for example, in the presence of CAN.

工程9-4(Process 9-4)
　化合物(9-6)は、化合物(9-5)の保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 9-4 (Process 9-4)
Compound (9-6) can also be produced by removing the protecting group of compound (9-5).

工程9-5(Process 9-5)
　化合物(9-6)は、化合物(9-4)の4-メトキシベンジル基及び保護基を除去することにより製造することもできる。 Process 9-5 (Process 9-5)
Compound (9-6) can also be produced by removing the 4-methoxybenzyl group and the protective group of compound (9-4).

　化合物(9-4)及び化合物(9-6)は、例えば、Scheme 10に記載のProcess 10-1～10-5の方法に従い、製造することもできる。

　式中の記号は、前記と同じ意味を持つ。 Compound (9-4) and compound (9-6) can also be produced, for example, according to the method of Process 10-1 to 10-5 described in Scheme 10.

The symbols in the formula have the same meaning as described above.

工程10-1(Process 10-1)
　化合物(10-2)は、塩基の存在下、化合物(9-2)と化合物(10-1)を反応させることにより製造することもできる。 Process 10-1 (Process 10-1)
Compound (10-2) can also be produced by reacting compound (9-2) with compound (10-1) in the presence of a base.

工程10-2(Process 10-2)
　化合物(9-4)は、化合物(10-2)のカルボニル化クロスカップリング反応により製造することもできる。 Process 10-2 (Process 10-2)
Compound (9-4) can also be produced by the carbonylation cross coupling reaction of compound (10-2).

工程10-3(Process 10-3)
　化合物(10-3)は、化合物(10-2)と無機シアン化合物のクロスカップリング反応により製造することもできる。クロスカップリング反応は、パラジウム触媒の存在下、又は非存在下で行うことができる。無機シアン化物としては、シアン化亜鉛、シアン化銅などが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。 Process 10-3 (Process 10-3)
The compound (10-3) can also be produced by the cross coupling reaction of the compound (10-2) with an inorganic cyanide compound. The cross coupling reaction can be carried out in the presence or absence of a palladium catalyst. Examples of the inorganic cyanide include zinc cyanide and copper cyanide. Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).

工程10-4(Process 10-4)
　化合物(10-4)は、化合物(10-3)の4-メトキシベンジル基を除去することにより製造することもできる。4-メトキシベンジル基の除去は、例えば、CANの存在下で行うことができる。 Process 10-4 (Process 10-4)
Compound (10-4) can also be produced by removing the 4-methoxybenzyl group of compound (10-3). Removal of the 4-methoxybenzyl group can be performed, for example, in the presence of CAN.

工程10-5(Process 10-5)
　化合物(9-6)は、化合物(10-4)の加水分解反応により製造することもできる。 Process 10-5 (Process 10-5)
Compound (9-6) can also be produced by a hydrolysis reaction of compound (10-4).

　上記に示したスキームは、式(I)で表される化合物又はその製造中間体を製造する為の方法の例示である。上記スキームは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。 The scheme shown above is an illustration of a method for producing a compound represented by formula (I) or a production intermediate thereof. The above scheme is capable of various modifications to the scheme that can be easily understood by those skilled in the art.

　式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、必要に応じて、当該技術分野の当業者にとって周知の単離及び精製手段である、溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離及び精製することもできる。 The compound represented by the formula (I) and the production intermediates thereof may be, if necessary, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, which is a means of isolation and purification well known to those skilled in the art. It can also be isolated and purified by preparative high performance liquid chromatography or the like.

　本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有するので、CGRP受容体が介在する種々の疾患の予防又は治療薬として使用できる。本発明の化合物は、例えば、「一次性頭痛」（片頭痛、緊張型頭痛（TTH）、三叉神経・自律神経性頭痛（TACs）、及びその他の一次性頭痛疾患）の治療薬として使用できる。また、本発明の化合物は、例えば、「二次性頭痛」（頭頸部外傷・傷害による頭痛；頭頸部血管障害による頭痛；非血管性頭蓋内疾患による頭痛；物質又はその離脱による頭痛；感染症による頭痛；ホメオスターシス障害による頭痛；頭蓋骨、頸、眼、耳、鼻、副鼻腔、歯、口又はその他の顔面・頸部の構成組織の障害による頭痛あるいは顔面痛；及び精神疾患による頭痛）、「有痛性脳神経ニューロパチー、及び他の顔面痛」、「その他頭痛性疾患」等の治療薬とし使用することもできる。前記頭痛等は、例えば、国際頭痛分類　第3版beta版（ICHD-3β）により分類することもできる。 The compounds of the present invention have excellent CGRP receptor antagonistic activity, and thus can be used as a preventive or therapeutic agent for various CGRP receptor-mediated diseases. The compounds of the present invention can be used, for example, as therapeutic agents for "primary headaches" (migraine, headache headache (TTH), trigeminal and autonomic headaches (TACs), and other primary headache disorders). In addition, the compound of the present invention is, for example, “secondary headache” (headache due to head and neck trauma / injury; headache due to head and neck angiopathy; headache due to non-vascular intracranial disease; headache due to substance or its withdrawal; Headache due to homeostasis disorder; headache due to damage to the skull, neck, eyes, ears, ears, nose, sinus, teeth, mouth or other facial / cervical constituent tissue; headache or facial pain due to mental illness), It can also be used as a therapeutic agent for "painful cranial nerve neuropathy and other facial pain", "other headache diseases" and the like. The headache and the like can also be classified, for example, according to International Classification of Headaches, Edition 3 beta (ICHD-3β).

　一つの実施態様として、本発明の化合物は、片頭痛の急性期治療薬としても使用できる。急性期治療薬として使用する場合、頭痛発生時に本発明の化合物を投与することができる。効果が不十分な場合には、本発明の化合物を追加投与することもできる。 In one embodiment, the compounds of the present invention can also be used as an acute treatment for migraine. When used as an acute treatment, the compounds of the present invention can be administered at the onset of a headache. If the effect is insufficient, the compounds of the present invention can be additionally administered.

　本発明において、片頭痛の治療には、片頭痛の急性期の治療に加えて、片頭痛の予防療法（片頭痛発作の発症抑制）も含まれる。予防療法薬として使用する場合、片頭痛の発作を抑制する目的で、片頭痛患者に本発明の化合物を投与することができる。 In the present invention, the treatment of migraine headache includes, in addition to the treatment of acute phase of migraine headache, preventive treatment of migraine headache (suppression of migraine headache attack). When used as a prophylactic treatment, the compounds of the present invention can be administered to migraine patients for the purpose of suppressing a migraine attack.

　一つの実施態様として、本発明の化合物は、特に片頭痛の急性期治療薬及び予防療法薬として有用である。また、本発明の化合物は、群発頭痛又は薬剤の使用過多による頭痛（薬物乱用頭痛）（MOH）の治療薬としての有用性も期待される。 In one embodiment, the compounds of the present invention are particularly useful as an acute treatment and preventive treatment for migraine. In addition, the compound of the present invention is also expected to be useful as a therapeutic agent for headache (drug abuse headache) (MOH) due to cluster headache or overuse of drugs.

　一つの実施態様として、本発明の化合物は、優れたCGRP受容体拮抗作用により、羞明及び光嫌悪症（特表2014-515375参照）；神経因性疼痛及びアロディニア（特表2014-517699参照）；膀胱痛及び間質性膀胱炎（特開2011-046710参照）；過敏性腸症候群（IBS）（特表2014-517699参照）；過活動膀胱（特表2014-517699参照）；下痢（特表2014-517845参照）；又は変形性関節症（OA）（特表2013-532143参照）の治療薬としても用いることができる。 In one embodiment, the compound of the present invention has excellent light and light aversion due to excellent CGRP receptor antagonism (See JP-A-2014-515375); Neuropathic pain and allodynia (See JP-A-2014-517699); Bladder pain and interstitial cystitis (Refer to JP 2011-046710); Irritable Bowel Syndrome (IBS) (Refer to JP 2014-517699); Overactive bladder (Refer to JP 2014-517699); Diarrhea (JP 2014) Or as a therapeutic agent for osteoarthritis (OA) (see JP-A-2013-532143).

　本発明の化合物のCGRP受容体拮抗作用は、当該技術分野において知られた方法に従い確認することができる。例えば、CGRP受容体結合親和性アッセイ、CGRP受容体機能的アッセイ（cAMP activity assay）、マーモセット等の顔面血流に対する評価等を挙げることができる。また、本発明の化合物の薬効持続性（持続的な拮抗作用）は、当該技術分野において知られたin vivo試験におけるPD解析手法等により評価することもできる。 CGRP receptor antagonism of the compounds of the present invention can be confirmed according to methods known in the art. For example, evaluations on facial blood flow such as CGRP receptor binding affinity assay, CGRP receptor functional assay (cAMP activity assay), marmoset and the like can be mentioned. In addition, the drug efficacy persistence (sustained antagonism) of the compound of the present invention can also be evaluated by a PD analysis method or the like in in vivo tests known in the art.

　本発明の医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。 The pharmaceutical composition of the present invention is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such a dosage form include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and oral or parenteral. Administered.

　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬品添加物を用いて調製される。本発明の医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解することにより調製することもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared using the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutical additive. The pharmaceutical composition of the present invention can be prepared according to the method known pharmaceutically depending on the dosage form, with suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, buffers, isotonic agents, preservatives It can also be prepared by suitably mixing, diluting or dissolving with pharmaceutical additives such as agents, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents, and solubilizing agents.

　本発明の医薬組成物を治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定される。成人に対する投与量は、経口投与の場合、例えば、0.1～1000mg/日、0.01～100mg/日、0.1～100mg/日、又は1～100mg/日の範囲で定めることもでき、1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。また、非経口投与の場合、例えば、0.1～1000mg/日、0.01～100mg/日、0.1～100mg/日、又は0.1～10mg/日の範囲で定めることもでき、1日投与量を1回、2回、3回又は4回に分けて投与してもよい。 When the pharmaceutical composition of the present invention is used for treatment, the dose of the compound represented by the formula (I) or the pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient, depends on the patient's age, sex, weight, disease And the degree of treatment etc. The dose for adults can be determined, for example, in the range of 0.1 to 1000 mg / day, 0.01 to 100 mg / day, 0.1 to 100 mg / day, or 1 to 100 mg / day for oral administration, and the daily dose can be determined. It may be administered once, twice, three times or four times. In addition, in the case of parenteral administration, it can be determined, for example, in the range of 0.1 to 1000 mg / day, 0.01 to 100 mg / day, 0.1 to 100 mg / day, or 0.1 to 10 mg / day. The administration may be divided into two, three or four times.

　一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、CGRP受容体拮抗薬以外の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。片頭痛の急性期治療において組み合わせて使用することができる他の薬剤としては、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、エルゴタミン製剤、トリプタン系薬剤、制吐剤、鎮静麻酔薬、副腎皮質ステロイド等が挙げられる。また、片頭痛の予防療法において組み合わせて使用することができる他の薬剤として、例えば、抗てんかん薬、抗うつ薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）/アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE）等が挙げられる。 In one embodiment, the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used in combination with other agents other than CGRP receptor antagonists. Other agents that can be used in combination in the acute treatment of migraine include, for example, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), ergotamine preparations, triptans, antiemetics, sedatives, Corticosteroids and the like can be mentioned. In addition, as other agents that can be used in combination in the prophylaxis or treatment of migraine, for example, antiepileptic drugs, antidepressants, beta blockers, calcium antagonists, angiotensin receptor antagonists (ARBs) / angiotensin converting enzymes Inhibitors (ACE) etc. may be mentioned.

　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と他の薬剤とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、又はこれらの有効成分の個々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々に、又は同時に投与することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、組み合わせて使用する他の薬剤の投与量に応じて、適宜減量してもよい。 When the compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with another agent, a preparation containing these active ingredients together or an individual of these active ingredients is used. It can be administered as a separately formulated formulation. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. In addition, the dose of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be appropriately reduced depending on the dose of the other drug used in combination.

　式（Ｉ）で表される化合物は、適宜プロドラッグに変換して使用してもよい。例えば、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）のヒドロキシ、又はアミノから選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することもできる。プロドラッグを構成する基としては、例えば、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻　ｐ．１６３－１９８に記載の基が挙げられる。 The compounds represented by the formula (I) may be appropriately converted into prodrugs and used. For example, the prodrug of the compound represented by the formula (I) is one or more selected from hydroxy or amino of the formula (I) by a conventional method using a prodrug forming reagent such as a corresponding halide After introducing a group constituting a prodrug into an arbitrary group according to a conventional method, it can also be produced by appropriately isolating and purifying according to a conventional method, as desired. As groups constituting a prodrug, for example, “Development of pharmaceuticals” (Ashikawa Shoten, 1990), Volume 7 p. And groups described in 163-198.

　以下に、本発明を実施例にもとづいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to the contents.

　下記の実施例に記載された化合物名は、市販の試薬を除き、ChemDraw Professional (PerkinElmer)、MarvinSketch (ChemAxon)等を用いて命名した。 The compound names described in the following examples were named using ChemDraw Professional (PerkinElmer), MarvinSketch (ChemAxon), etc., except for commercially available reagents.

参考例1-1
　アルゴン雰囲気下、N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリチリデン)-1,1,2,2-テトラメチルエチレンジアミン(500mg)のエタノール(20mL)懸濁液を、10分間還流した。酢酸コバルト(II)(161mg)を加えた後、その混合物を2時間還流した。室温まで冷ました後、析出物をろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(303mg)を得た。参考文献:Gaspar, Boris;Carreira, Erick M.,Angew.Chem.Int.Ed.2007, 46, 4519-4522. Reference Example 1-1
Under argon atmosphere, a suspension of N, N'-bis (3,5-di-tert-butyl salicylidene) -1,1,2,2-tetramethylethylenediamine (500 mg) in ethanol (20 mL), 10 Reflux for a minute. After adding cobalt (II) acetate (161 mg), the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was washed with ethanol and then dried under reduced pressure to give the title compound (303 mg). References: Gaspar, Boris; Carreira, Erick M., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4519-4522.

参考例1-2
　2-エチル酪酸(25.0g)及び炭酸カリウム(44.6g)のDMF(250mL)懸濁液に、ベンジルブロミド(25.5mL)を加え、その混合物を60℃で17時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物にメタノール(25mL)を加えた。1時間撹拌した後、水を加え、その混合物をヘキサンで抽出した。有機層を水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(43.3g)を得た。 Reference Example 1-2
To a suspension of 2-ethylbutyric acid (25.0 g) and potassium carbonate (44.6 g) in DMF (250 mL) was added benzyl bromide (25.5 mL) and the mixture was stirred at 60 ° C. for 17 hours. After cooling to room temperature, methanol (25 mL) was added to the reaction mixture. After stirring for 1 hour, water was added and the mixture was extracted with hexane. The organic layer was washed twice with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (43.3 g).

参考例1-3
　N-エトキシカルボニルフタルイミド(5.00g)及び(R)-(-)-2-アミノ酪酸(2.35g)の水(10mL)懸濁液に、氷冷下でトリエチルアミン(3.18mL)をゆっくりと加え、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で濃塩酸(4.0mL)を加えた。その混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物に水及び塩酸(2mol/L,10mL)を加えた。有機層を分離した。有機層を水で3回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その混合物に水及び塩酸(2mol/L,10mL)を加えた。有機層を分離した。有機層を水で6回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(4.13g)を得た。 Reference Example 1-3
To a suspension of N-ethoxycarbonylphthalimide (5.00 g) and (R)-(-)-2-aminobutyric acid (2.35 g) in water (10 mL) was slowly added triethylamine (3.18 mL) under ice-cooling, The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. To the reaction mixture was added concentrated hydrochloric acid (4.0 mL) under ice-cooling. Water and ethyl acetate were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and water and hydrochloric acid (2 mol / L, 10 mL) were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed three times with water and then successively with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and water and hydrochloric acid (2 mol / L, 10 mL) were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed 6 times with water and then successively with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.13 g).

参考例1-4
　O-ベンジル-N-(tert-ブトキシカルボニル)-D-セリン(1.00g)の酢酸エチル(10mL)溶液に、塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,20mL)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣及びトリエチルアミン(0.480mL)の水(9.6mL)懸濁液に、N-エトキシカルボニルフタルイミド(717mg)及びトリエチルアミン(0.480mL)を順次加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、塩酸(2mol/L)及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物(1.38g)を得た。 Reference Example 1-4
Hydrogen chloride (4 mol / L, 20 mL of ethyl acetate solution) is added to a solution of O-benzyl-N- (tert-butoxycarbonyl) -D-serine (1.00 g) in ethyl acetate (10 mL), and the mixture at room temperature Stir for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To a suspension of the residue and triethylamine (0.480 mL) in water (9.6 mL), N-ethoxycarbonylphthalimide (717 mg) and triethylamine (0.480 mL) were added sequentially. The mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate, hydrochloric acid (2 mol / L) and water were added to the reaction mixture. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (1.38 g).

参考例2-1-A
　アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(12.8g)のTHF(260mL)溶液に、-40℃で3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(1.0mol/L,THF溶液,100mL)を滴下し、その混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で2時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)で精製し、表題化合物(16.7g)を得た。 Reference Example 2-1-A
3-Fluorophenylmagnesium bromide (-40 mL) was added to a solution of ethyl (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (12.8 g) in THF (260 mL) under an argon atmosphere. 1.0 mol / L, THF solution, 100 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 60/40) to give the title compound (16.7 g).

参考例2-1-B
　参考例2-1-A(16.7g)の酢酸エチル(80mL)溶液に、室温で塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,80mL)を加え、その混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(2R)-5-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル(11.47g)を得た。得られた化合物のエタノール(140mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,1.10g)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で13時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=53/47～32/68)で精製し、表題化合物(8.86g)を得た。 Reference Example 2-1-B
Hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 80 mL) was added to a solution of Reference Example 2-1-A (16.7 g) in ethyl acetate (80 mL), and the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the extract was combined with the organic layer. The organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude (2R) -5- (3-fluorophenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carvone. Ethyl acid (11.47 g) was obtained. Platinum-carbon (5%, 1.10 g) was added to a solution of the obtained compound in ethanol (140 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 13 hours. The reaction mixture was filtered through Celite (registered trademark), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 53 / 47-32 / 68) to give the title compound (8.86 g).

参考例2-1-C
　参考例2-1-B(8.86g)及びトリエチルアミン(7.81mL)のTHF(110mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(8.97g)のTHF(10mL)溶液を加え、その混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～50/50)で精製し、表題化合物(12.6g)を得た。 Reference Example 2-1-C
A solution of di-tert-butyl dicarbonate (8.97 g) in THF (10 mL) was added to a solution of Reference Example 2-1-B (8.86 g) and triethylamine (7.81 mL) in THF (110 mL), and the mixture was added at room temperature. Stir for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 50/50) to give the title compound (12.6 g).

参考例2-1-D
　アルゴン雰囲気下、参考例2-1-C(600mg)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(346mg)のTHF(10mL)懸濁液に、-15℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L,THF溶液,3.56mL)を加え、その混合物を同温度で40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(542mg)を得た。 Reference Example 2-1-D
Isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L at −15 ° C.) was suspended in a THF (10 mL) suspension of Reference Example 2-1-C (600 mg) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (346 mg) under an argon atmosphere. THF solution, 3.56 mL) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (542 mg).

参考例2-1-E
　アルゴン雰囲気下、参考例2-1-D(542mg)のTHF(8mL)溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0mol/L,ジエチルエーテル溶液,1.02mL)を加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物(497mg)を得た。 Reference Example 2-1-E
Under argon atmosphere, methyl magnesium bromide (3.0 mol / L, diethyl ether solution, 1.02 mL) was added to a solution of Reference Example 2-1-D (542 mg) in THF (8 mL) under ice-cooling, and the mixture was added at room temperature Stir for 1.5 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (497 mg).

参考例2-1-F
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.06g)のTHF(22mL)懸濁液に、室温でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0mol/L,THF溶液,10.9mL)を滴下し、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で参考例2-1-E(1.40g)のTHF(5mL)溶液を滴下した。その混合物を氷冷下で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)で精製し、表題化合物(1.25g)を得た。 Reference Example 2-1-F
To a suspension of methyltriphenylphosphonium bromide (4.06 g) in THF (22 mL) is added dropwise potassium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / L, THF solution, 10.9 mL) at room temperature and the mixture is allowed to stand at room temperature for 1 hour It stirred. To the reaction mixture was added dropwise a solution of Reference Example 2-1-E (1.40 g) in THF (5 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and 2 hours at room temperature. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water under ice-cooling. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 85/15) to give the title compound (1.25 g).

参考例2-1-G
　参考例1-1(0.178g)のエタノール(20mL)溶液に、参考例2-1-F(3.00g)のエタノール(80mL)溶液及びp-トルエンスルホニルシアニド(5.34g)を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物に、フェニルシラン(1.57mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で40分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(2.20g)を得た。 Reference Example 2-1-G
To a solution of Reference Example 1-1 (0.178 g) in ethanol (20 mL) was added a solution of Reference Example 2-1-F (3.00 g) in ethanol (80 mL) and p-toluenesulfonyl cyanide (5.34 g). To the mixture was added phenylsilane (1.57 mL) under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 4 hours, to the reaction mixture were added saturated aqueous ammonium chloride solution and water under ice-cooling. After stirring for 40 minutes at room temperature, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (2.20 g).

参考例2-1-H
　参考例2-1-G(2.85g)のジクロロメタン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(15mL)を加え、その混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。その混合物に炭酸カリウムを加え、水層を塩基性とした。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)で精製し、表題化合物(1.54g)を得た。 Reference Example 2-1-H
To a solution of Reference Example 2-1-G (2.85 g) in dichloromethane (15 mL) was added trifluoroacetic acid (15 mL), and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with dichloromethane and water. Potassium carbonate was added to the mixture to make the aqueous layer basic. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with dichloromethane and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 70/30) to give the title compound (1.54 g).

参考例2-1-I
　参考例2-1-H(418mg)、濃硫酸(2.89mL)及び水(9mL)の混合物を24時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた後、その混合物を減圧下濃縮した。同操作を4回繰り返した。残渣にエタノール(15mL)を加え、その混合物を8時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した後、炭酸カリウムで中和した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(486mg)を得た。 Reference Example 2-1-I
A mixture of Reference Example 2-1-H (418 mg), concentrated sulfuric acid (2.89 mL) and water (9 mL) was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. After adding ethanol to the residue, the mixture was concentrated under reduced pressure. The same operation was repeated four times. To the residue was added ethanol (15 mL) and the mixture was refluxed for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and water and then neutralized with potassium carbonate. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (486 mg).

　対応する原料を用い、参考例2-1-A～参考例2-1-Gと同様の方法により、参考例2-2-A～参考例2-2-Gを合成した。 Reference Example 2-2-A to Reference Example 2-2-G were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-1-A to Reference Example 2-1-G, using the corresponding raw materials.

参考例2-2-H
　参考例2-2-G(316mg)、濃硫酸(1.50mL)及び水(5mL)の混合物を6時間還流した。反応混合物にエタールを加えた後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた後、その混合物を減圧下濃縮した。同操作を4回繰り返した。残渣にエタノール(30mL)を加えた。その混合物を6時間還流した後、室温で1週間撹拌し、更に6時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した後、炭酸カリウムで中和した。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(222mg)を得た。 Reference Example 2-2-H
A mixture of Reference Example 2-G (316 mg), concentrated sulfuric acid (1.50 mL) and water (5 mL) was refluxed for 6 hours. After adding etal to the reaction mixture, the mixture was concentrated under reduced pressure. After adding ethanol to the residue, the mixture was concentrated under reduced pressure. The same operation was repeated four times. To the residue was added ethanol (30 mL). The mixture was refluxed for 6 hours, then stirred at room temperature for 1 week, and further refluxed for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and water and then neutralized with potassium carbonate. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (222 mg).

参考例2-3-A
　アルゴン雰囲気下、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(2.88mL)のTHF(60mL)溶液に、-40℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L,THF溶液,11.6mL)を滴下し、その混合物を同温度で15分間撹拌した。反応混合物に、-40℃で(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(3.00g)のTHF(20mL)溶液を滴下し、その混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で3時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)で精製し、表題化合物(3.97g)を得た。 Reference Example 2-3-A
Under argon atmosphere, isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L, THF solution, 11.6 mL) is added dropwise to a solution of 1-chloro-3-iodobenzene (2.88 mL) in THF (60 mL), and the mixture is added Stir for 15 minutes at the same temperature. To the reaction mixture was added dropwise a solution of ethyl (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (3.00 g) in THF (20 mL) at -40 ° C., and the mixture was cooled to the same temperature. The mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 60/40) to give the title compound (3.97 g).

　対応する原料を用い、参考例2-1-B～参考例2-1-Fと同様の方法により、参考例2-3-B～参考例2-3-Fを合成した。 By using the corresponding raw materials, Reference Example 2-3-B to Reference Example 2-3-F were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-1-B to Reference Example 2-1-F.

参考例2-3-G
　参考例2-3-F(1.58g)のエタノール(50mL)溶液に、参考例1-1(0.089g)及びp-トルエンスルホニルシアニド(2.67g)を加えた。アルゴン雰囲気下、その混合物に、フェニルシラン(0.790mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。室温で20分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(1.39g)を得た。 Reference Example 2-3-G
To a solution of Reference Example 2-3-F (1.58 g) in ethanol (50 mL), Reference Example 1-1 (0.089 g) and p-toluenesulfonyl cyanide (2.67 g) were added. To the mixture was added phenylsilane (0.790 mL) under an argon atmosphere. After stirring for 2 hours at room temperature, to the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. After stirring at room temperature for 20 minutes, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (1.39 g).

参考例2-3-H
　参考例2-3-G(200mg)、濃硫酸(1.00mL)及び水(3mL)の混合物を15時間還流した。反応混合物にエタノールを加えた後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた後、その混合物を減圧下濃縮した。同操作を3回繰り返した。残渣にエタノール(8mL)を加え、その混合物を8時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈した後、炭酸カリウムで中和した。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(142mg)を得た。 Reference Example 2-3-H
A mixture of Reference Example 2-3-G (200 mg), concentrated sulfuric acid (1.00 mL) and water (3 mL) was refluxed for 15 hours. After ethanol was added to the reaction mixture, the mixture was concentrated under reduced pressure. After adding ethanol to the residue, the mixture was concentrated under reduced pressure. The same operation was repeated three times. To the residue was added ethanol (8 mL) and the mixture was refluxed for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and water and then neutralized with potassium carbonate. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (142 mg).

参考例2-4-A
　アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(2.00g)のTHF(40mL)溶液に、-78℃でm-トリルマグネシウムクロリド(1.0mol/L,ジエチルエーテル溶液,15.6mL)を加えた。その混合物を-40℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(16mL)及び水(8mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、その混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-(3-メチルフェニル)-5-オキソペンタン酸エチル(3.22g)を得た。得られた化合物の酢酸エチル(27mL)溶液に、塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,27mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(2R)-5-(3-メチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル(2.18g)を得た。得られた化合物のエタノール(27mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,0.180g)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=86/14～65/35)で精製し、表題化合物(1.45g)を得た。 Reference Example 2-4-A
A solution of ethyl (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (2.00 g) in THF (40 mL) under argon atmosphere, m-tolylmagnesium chloride (1.0 at -78.degree. C.) mol / L, diethyl ether solution, 15.6 mL) was added. The mixture was stirred at −40 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution (16 mL) and water (8 mL). After stirring overnight at room temperature, ethyl acetate, saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude ethyl (2R) -2-{[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -5- (3-methylphenyl) -5-oxopentanoate Obtained 3.22 g). To a solution of the obtained compound in ethyl acetate (27 mL) was added hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 27 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude ethyl (2R) -5- (3-methylphenyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate (2.18 g) The Platinum-carbon (5%, 0.180 g) was added to a solution of the obtained compound in ethanol (27 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 86 / 14-65 / 35) to give the title compound (1.45 g).

　対応する原料を用い、参考例2-1-C～参考例2-1-Fと同様の方法により、参考例2-4-B～参考例2-4-Eを合成した。 Reference Examples 2-4-B through 2-4-E were synthesized in the same manner as in Reference Examples 2-1-C through 2-1-F, using the corresponding raw materials.

参考例2-4-F
　アルゴン雰囲気下、参考例2-4-E(1.57g)のエタノール(31mL)溶液に、p-トルエンスルホニルシアニド(2.99g)、フェニルシラン(0.840mL)及び参考例1-1(95.0mg)を順次加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～81/19)で精製し、表題化合物(1.21g)を得た。 Reference Example 2-4-F
P-toluenesulfonyl cyanide (2.99 g), phenylsilane (0.840 mL) and Reference Example 1-1 (95.0 mg) in a solution of Reference Example 2-4-E (1.57 g) in ethanol (31 mL) under an argon atmosphere Were sequentially added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 81/19) to give the title compound (1.21 g).

　参考例2-3-Gの代わりに、参考例2-4-Fを用い、参考例2-3-Hと同様の方法により、参考例2-4-Gを合成した。 Reference Example 2-4-G was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-3-H, using Reference Example 2-4-F instead of Reference Example 2-3-G.

参考例2-5-A
　アルゴン雰囲気下、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-オキソピロリジン-2-カルボン酸エチル(6.17g)のTHF(120mL)溶液に、-78℃でシクロヘキシルマグネシウムブロミド(1.0mol/L,THF溶液,48.0mL)を加えた。その混合物を-40℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(90mL)及び水(45mL)を加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。その混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗(2R)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-5-シクロヘキシル-5-オキソペンタン酸エチル(9.13g)を得た。得られた化合物の酢酸エチル(90mL)溶液に、塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,90mL)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗(2R)-5-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボン酸エチル(5.29g)を得た。得られた化合物のエタノール(90mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,0.530g)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(2.04g)を得た。 Reference Example 2-5-A
Under an argon atmosphere, a solution of ethyl (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (6.17 g) in THF (120 mL) at −78 ° C. L, THF solution, 48.0 mL) was added. The mixture was stirred at −40 ° C. for 1.5 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution (90 mL) and water (45 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ethyl acetate and water were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude ethyl (2R) -2-{[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -5-cyclohexyl-5-oxopentanoate (9.13 g) Obtained. To a solution of the obtained compound in ethyl acetate (90 mL) was added hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 90 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude ethyl (2R) -5-cyclohexyl-3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate (5.29 g). Platinum-carbon (5%, 0.530 g) was added to a solution of the obtained compound in ethanol (90 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature overnight under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70 / 30-20 / 80) to give the title compound (2.04 g).

　参考例2-1-Bの代わりに、参考例2-5-Aを用い、参考例2-1-Cと同様の方法により、参考例2-5-Bを合成した。 Reference Example 2-5-B was synthesized in the same manner as Reference Example 2-1-C, using Reference Example 2-5-A instead of Reference Example 2-1-B.

参考例2-5-C
　アルゴン雰囲気下、参考例2-5-B(0.900g)のTHF(18mL)溶液に、氷冷下でLAH(0.262g)を加え、その混合物を同温度で50分間撹拌した。反応混合物にTHF(18mL)及び硫酸ナトリウム十水和物(2.6g)を順次加えた。室温で30分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(0.958g)を得た。 Reference Example 2-5-C
Under an argon atmosphere, to a solution of Reference Example 2-5-B (0.900 g) in THF (18 mL) was added LAH (0.262 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes. THF (18 mL) and sodium sulfate decahydrate (2.6 g) were sequentially added to the reaction mixture. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (0.958 g).

参考例2-5-D
　参考例2-5-C(0.783g)のジクロロメタン(16mL)溶液に、DMP(1.64g)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(4mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)、水(4mL)及びジクロロメタンを加えた。10分間撹拌した後、その混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(0.789g)を得た。 Reference Example 2-5-D
To a solution of Reference Example 2-5-C (0.783 g) in dichloromethane (16 mL), DMP (1.64 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium thiosulfate solution (4 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 mL), water (4 mL) and dichloromethane. After stirring for 10 minutes, water and dichloromethane were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (0.789 g).

参考例2-5-E
　アルゴン雰囲気下、参考例2-5-D(0.789g)のTHF(16mL)溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0mol/L,ジエチルエーテル溶液,1.90mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。その混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(0.782g)を得た。 Reference Example 2-5-E
Under argon atmosphere, methyl magnesium bromide (3.0 mol / L, diethyl ether solution, 1.90 mL) is added to a solution of Reference Example 2-5-D (0.789 g) in THF (16 mL) under ice-cooling, and the mixture is brought to room temperature The mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture was slowly added saturated aqueous ammonium chloride solution. Water and ethyl acetate were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.782 g).

　参考例2-5-Cの代わりに、参考例2-5-Eを用い、参考例2-5-Dと同様の方法により、参考例2-5-Fを合成した。 Reference Example 2-5-F was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-5-D, using Reference Example 2-5-E instead of Reference Example 2-5-C.

　参考例2-1-Eの代わりに、参考例2-5-Fを用い、参考例2-1-Fと同様の方法により、参考例2-5-Gを合成した。 Reference Example 2-5-G was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-1-F, using Reference Example 2-5-F instead of Reference Example 2-1-E.

　参考例2-4-Eの代わりに、参考例2-5-Gを用い、参考例2-4-Fと同様の方法により、参考例2-5-Hを合成した。 Reference Example 2-5-H was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-4-F, using Reference Example 2-5-G instead of Reference Example 2-4-E.

　参考例2-3-Gの代わりに、参考例2-5-Hを用い、参考例2-3-Hと同様の方法により、参考例2-5-Iを合成した。 Reference Example 2-5-I was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-3-H, using Reference Example 2-5-H instead of Reference Example 2-3-G.

参考例2-6-A
　4-ベンジルオキシ酪酸(3.50g)のジクロロメタン(70mL)溶液に、CDI(3.79g)を加えた。室温で10分間撹拌した後、その混合物にN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.28g)加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物(4.62g)を得た。 Reference Example 2-6-A
To a solution of 4-benzyloxybutyric acid (3.50 g) in dichloromethane (70 mL) was added CDI (3.79 g). After stirring for 10 minutes at room temperature, N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (2.28 g) was added to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (4.62 g).

参考例2-6-B
　アルゴン雰囲気下、参考例2-6-A(4.27g)のTHF(90mL)溶液に、-10℃で3-フルオロフェニルマグネシウムブロミド(1.0mol/L,THF溶液,90.0mL)を滴下し、その混合物を同温度で70分間撹拌した。反応混合物に-5℃で飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)で精製し、表題化合物(3.90g)を得た。 Reference Example 2-6-B
Under an argon atmosphere, 3-fluorophenylmagnesium bromide (1.0 mol / L, THF solution, 90.0 mL) was added dropwise to a solution of Reference Example 2-6-A (4.27 g) in THF (90 mL) at −10 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 70 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water at -5.degree. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 85/15) to give the title compound (3.90 g).

参考例2-6-C
　参考例2-6-B(2.60g)、エチレングリコール(2.13mL)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.0908g)のトルエン(50mL)溶液を、ディーンスターク装置を用いて、4時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物(3.32g)を得た。 Reference Example 2-6-C
Reference Example 2 A solution of 2-B (2.60 g), ethylene glycol (2.13 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.0908 g) in toluene (50 mL) was refluxed for 4 hours using a Dean-Stark apparatus. did. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (3.32 g).

参考例2-6-D
　参考例2-6-C(3.02g)のエタノール(20mL)及びTHF(20mL)溶液に、氷冷下でパラジウム-炭素(10%,wet,0.600g)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(2.12g)を得た。 Reference Example 2-6-D
To a solution of Reference Example 2-6-C (3.02 g) in ethanol (20 mL) and THF (20 mL) was added palladium-carbon (10%, wet, 0.600 g) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.12 g).

参考例2-6-E
　参考例2-6-D(1.32g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、氷冷下でDMP(2.72g)を加え、その混合物を同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L,20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)及び水を加え、その混合物を室温で20分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(0.869g)を得た。 Reference Example 2-6-E
To a solution of Reference Example 2-6-D (1.32 g) in dichloromethane (30 mL) was added DMP (2.72 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium thiosulfate solution (1 mol / L, 20 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (60 mL) and water, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (0.869 g).

参考例2-6-F
　参考例2-6-E(100mg)及び(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(64.9mg)のTHF(2.2mL)溶液に、チタン(IV)エトキシド(0.131mL)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水(0.131mL)及び酢酸エチル(5mL)を加えた。数分間撹拌した後、その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(116mg)を得た。 Reference Example 2-6-F
Reference Example 2 Titanium (IV) ethoxide (0.131 mL) in THF (2.2 mL) solution of 6-E (100 mg) and (R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide (64.9 mg) Was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture were added saturated brine (0.131 mL) and ethyl acetate (5 mL). After stirring for several minutes, the mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (116 mg).

参考例2-6-G
　アルゴン雰囲気下、シクロペンタンカルボン酸メチル(0.091mL)のTHF(3.5mL)溶液に、-78℃でLDA(1.13mol/L,n-ヘキサン-THF溶液,0.650mL)を加えた。同温度で30分間撹拌した後、その混合物にクロロトリイソプロポキシチタン(IV)(1.0mol/L,n-ヘキサン溶液,1.48mL)を滴下した。その混合物を-78℃で30分間撹拌した後、参考例2-6-F(115mg)のTHF(0.8mL)溶液を加えた。その混合物を同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に-78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液(0.4mL)及び水(0.4mL)を加えた。その混合物を室温まで昇温した後、酢酸エチル(7mL)を加えた。その混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(144mg)を得た。 Reference Example 2-6-G
Under argon atmosphere, to a solution of methyl cyclopentanecarboxylate (0.091 mL) in THF (3.5 mL), LDA (1.13 mol / L, n-hexane-THF solution, 0.650 mL) was added at -78.degree. After stirring for 30 minutes at the same temperature, chlorotriisopropoxy titanium (IV) (1.0 mol / L, n-hexane solution, 1.48 mL) was added dropwise to the mixture. The mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes, and then a solution of Reference Example 2-6-F (115 mg) in THF (0.8 mL) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution (0.4 mL) and water (0.4 mL) at -78.degree. The mixture was warmed to room temperature and then ethyl acetate (7 mL) was added. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (144 mg).

参考例2-6-H
　参考例2-6-G(138mg)のTHF(6mL)及びメタノール(6mL)溶液に、塩酸(2mol/L,1.5mL)を加えた。その混合物を30℃で12時間撹拌した後、50℃で5.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(48.7mg)を得た。 Reference Example 2-6-H
To a solution of Reference Example 2-6-G (138 mg) in THF (6 mL) and methanol (6 mL) was added hydrochloric acid (2 mol / L, 1.5 mL). The mixture was stirred at 30 ° C. for 12 hours and then at 50 ° C. for 5.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (48.7 mg).

参考例2-6-I
　参考例2-6-H(47.0mg)のエタノール(1.6mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,10.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～65/35)で精製し、表題化合物(41.0mg)を得た。 Reference Example 2-6-I
Reference Example 2 Platinum-carbon (5%, 10.0 mg) was added to a solution of 6-H (47.0 mg) in ethanol (1.6 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 85 / 15-65 / 35) to give the title compound (41.0 mg).

　シクロペンタンカルボン酸メチルの代わりに、2-エチル酪酸エチルを用い、参考例2-6-Gと同様の方法により、参考例2-7-Aを合成した。 Reference Example 2-7-A was synthesized in the same manner as Reference Example 2-6-G, using ethyl 2-ethyl butyrate instead of methyl cyclopentanecarboxylate.

　対応する原料を用い、参考例2-6-H、及び参考例2-6-Iと同様の方法により、参考例2-7-B、及び参考例2-7-Cを合成した。 Reference Example 2-7-B and Reference Example 2-7-C were synthesized by the same method as Reference Example 2-6-H and Reference Example 2-6-I, using the corresponding raw materials.

参考例2-8-A
　アルゴン雰囲気下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0mol/L,THF溶液,66.3mL)のジエチルエーテル(140mL)溶液に、氷冷下で参考例1-2(13.6g)のジエチルエーテル(30mL)溶液を滴下した。その混合物を同温度で1時間撹拌した。その混合物に、氷冷下で参考例2-6-F(5.43g)のジエチルエーテル(32mL)溶液を滴下した。その混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(4.90g)を得た。 Reference Example 2-8-A
Diethyl ether (30 mL) of Reference Example 1-2 (13.6 g) to a solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 mol / L, THF solution, 66.3 mL) in diethyl ether (140 mL) under argon atmosphere under ice cooling The solution was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the mixture was added dropwise a solution of Reference Example 2-6-F (5.43 g) in diethyl ether (32 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (4.90 g).

参考例2-8-B
　参考例2-8-A(4.90g)のTHF(10mL)溶液に、濃塩酸(10.0mL)を加えた。その混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,64.0mL)を加えた。その混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)で精製し、表題化合物(3.13g)を得た。 Reference Example 2-8-B
Concentrated hydrochloric acid (10.0 mL) was added to a solution of Reference Example 2-8-A (4.90 g) in THF (10 mL). The mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. An aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 64.0 mL) was added to the reaction mixture under ice-cooling. Water and ethyl acetate were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 70/30) to give the title compound (3.13 g).

参考例2-8-C
　参考例2-8-B(1.80g)のエタノール(36mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,0.360g)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)で精製し、表題化合物(1.36g)を得た。 Reference Example 2-8-C
Platinum-carbon (5%, 0.360 g) was added to a solution of Reference Example 2-8-B (1.80 g) in ethanol (36 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 70/30) to give the title compound (1.36 g).

参考例2-9-A
　アルゴン雰囲気下、γ-フェニル-γ-ブチロラクトン(2.00g)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.80g)のTHF(60mL)懸濁液に、-15℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L,THF溶液,18.5mL)を加えた。その混合物を同温度で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物(2.83g)を得た。 Reference Example 2-9-A
Under argon atmosphere, a suspension of γ-phenyl-γ-butyrolactone (2.00 g) and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.80 g) in THF (60 mL) L, THF solution, 18.5 mL) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (2.83 g).

参考例2-9-B
　参考例2-9-A(1.42g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、氷冷下でDMP(2.98g)を加え、その混合物を室温で80分間撹拌した。反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L,15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)及び水を加え、その混合物を室温で15分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～20/80)で精製し、表題化合物(1.02g)を得た。 Reference Example 2-9-B
To a solution of Reference Example 2-9-A (1.42 g) in dichloromethane (30 mL) was added DMP (2.98 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. To the reaction mixture was added aqueous sodium thiosulfate solution (1 mol / L, 15 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (40 mL) and water, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 20/80) to give the title compound (1.02 g).

参考例2-9-C
　参考例2-9-B(1.00g)、エチレングリコール(2.00mL)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.043g)のトルエン(20mL)溶液を、ディーンスターク装置を用いて、4時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(1.00g)を得た。 Reference Example 2-9-C
Reference Example 2-9-B (1.00 g), ethylene glycol (2.00 mL) and a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.043 g) in toluene (20 mL) were refluxed for 4 hours using a Dean-Stark apparatus. did. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (1.00 g).

参考例2-9-D
　LAH(0.215g)のTHF(25mL)懸濁液に、-78℃で参考例2-9-C(1.00g)のTHF(15mL)溶液を加えた。その混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に、-78℃で硫酸ナトリウム十水和物(3.5g)を加えた。その混合物を同温度で15分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～60/40)で精製し、表題化合物(0.615g)を得た。 Reference Example 2-9-D
To a suspension of LAH (0.215 g) in THF (25 mL) was added a solution of Reference Example 2-9-C (1.00 g) in THF (15 mL) at -78 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added sodium sulfate decahydrate (3.5 g) at -78.degree. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 60/40) to give the title compound (0.615 g).

　対応する原料を用い、参考例2-6-F、及び参考例2-8-Aと同様の方法により、参考例2-9-E、及び参考例2-9-Fを合成した。 Reference Example 2-9-E and Reference Example 2-9-F were synthesized using the corresponding raw materials and in the same manner as Reference Example 2-6-F and Reference Example 2-8-A.

参考例2-9-G
　参考例2-9-F(768mg)のTHF(30mL)及びメタノール(30mL)溶液に、塩酸(2mol/L,7.50mL)を加えた。その混合物を50℃で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(475mg)を得た。 Reference Example 2-9-G
To a solution of Reference Example 2-9-F (768 mg) in THF (30 mL) and methanol (30 mL) was added hydrochloric acid (2 mol / L, 7.50 mL). The mixture was stirred at 50 ° C. for 13 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (475 mg).

　参考例2-8-Bの代わりに、参考例2-9-Gを用い、参考例2-8-Cと同様の方法により、参考例2-9-Hを合成した。 Reference Example 2-9-H was synthesized by the same method as Reference Example 2-8-C, using Reference Example 2-9-G instead of Reference Example 2-8-B.

参考例2-10-A
　アルゴン雰囲気下、マグネシウム(307mg)、微量のよう素及びTHF(2mL)の混合物に、50℃で3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド(0.200mL)を加えた。発熱を確認した後、3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド(1.29mL)及びTHF(8mL)を滴下した(滴下の間、温度を50℃に保った)。その混合物を60℃で30分間撹拌した後、室温まで冷まして、(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)マグネシウムブロミドのTHF溶液を得た。アルゴン雰囲気下、参考例2-6-A(1.00g)及びCPME(10mL)の混合物に、前記得られた(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)マグネシウムブロミドのTHF溶液を滴下した。その混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)で精製し、表題化合物(1.35g)を得た。 Reference Example 2-10-A
3-Bromo-5-fluorobenzotrifluoride (0.200 mL) was added at 50 ° C. to a mixture of magnesium (307 mg), traces of iodine and THF (2 mL) under an argon atmosphere. After confirming the exotherm, 3-bromo-5-fluorobenzotrifluoride (1.29 mL) and THF (8 mL) were added dropwise (the temperature was kept at 50 ° C. during the addition). The mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes, and then cooled to room temperature to obtain a THF solution of (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) magnesium bromide. Under argon atmosphere, the THF solution of (3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) magnesium bromide obtained above was dropped to a mixture of Reference Example 2-6-A (1.00 g) and CPME (10 mL) under an argon atmosphere. . The mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture were added saturated aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate under ice-cooling. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 85/15) to give the title compound (1.35 g).

　対応する原料を用い、参考例2-6-C～参考例2-6-F、及び参考例2-8-A～参考例2-8-Bと同様の方法により、参考例2-10-B～参考例2-10-Gを合成した。 Reference Example 2-10 by the same method as Reference Example 2-6-C to Reference Example 2-6-F, and Reference Example 2-8-A to Reference Example 2-8-B using the corresponding raw materials. B ~ Reference Example 2-10-G was synthesized.

参考例2-10-H
　参考例2-10-G(357mg)及びエタノール(5mL)の混合物に、白金-炭素(5%,60.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～50/50)で精製し、表題化合物(248mg)を得た。 Reference Example 2-10-H
Platinum-carbon (5%, 60.0 mg) was added to a mixture of Reference Example 2-10-G (357 mg) and ethanol (5 mL). The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 50/50) to give the title compound (248 mg).

参考例2-10-I
　参考例2-10-H(238mg)、炭酸カリウム(113mg)、ベンジルブロミド(0.081mL)及びDMF(3mL)の混合物を、室温で撹拌した。メタノールを加えた後、その混合物を10分間撹拌した。その混合物に水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)で精製し、表題化合物(297mg)を得た。 Reference Example 2-10-I
A mixture of Reference Example 2-10-H (238 mg), potassium carbonate (113 mg), benzyl bromide (0.081 mL) and DMF (3 mL) was stirred at room temperature. After methanol was added, the mixture was stirred for 10 minutes. Water and ethyl acetate were added to the mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 0/100) to give the title compound (297 mg).

　3-フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、3-クロロ-5-フルオロフェニルマグネシウムブロミドを用い、参考例2-6-Bと同様の方法により、参考例2-11-Aを合成した。 Reference Example 2-11-A was synthesized in the same manner as Reference Example 2-6-B, using 3-chloro-5-fluorophenyl magnesium bromide instead of 3-fluorophenyl magnesium bromide.

参考例2-11-B
　参考例2-11-A(1.24g)、エチレングリコール(2.50g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.077g)及びトルエン(10mL)の混合物を、ディーンスターク装置を用いて、終夜還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～85/15)で精製し、表題化合物(1.37g)を得た。 Reference Example 2-11-B
Reference Example 2-11-A (1.24 g), ethylene glycol (2.50 g), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.077 g) and toluene (10 mL) were refluxed overnight using a Dean-Stark apparatus. did. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 85/15) to give the title compound (1.37 g).

参考例2-11-C
　参考例2-11-B(1.37g)、ラネーニッケル(約0.100g)及びエタノール(40mL)の混合物を水素雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗3-(2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-1-オール(1.22g)を得た。得られた化合物、DMP(2.99g)及びジクロロメタン(23mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)で精製し、表題化合物(0.842g)を得た。 Reference Example 2-11-C
A mixture of Reference Example 2-11-B (1.37 g), Raney nickel (about 0.100 g) and ethanol (40 mL) was stirred at 50 ° C. for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give crude 3- (2- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl) propan-1-ol (1.22). g) got. A mixture of the obtained compound, DMP (2.99 g) and dichloromethane (23 mL) was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added aqueous sodium sulfite solution. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 60/40) to give the title compound (0.842 g).

　対応する原料を用い、参考例2-6-F、及び参考例2-8-Aと同様の方法により、参考例2-11-D、及び参考例2-11-Eを合成した。 Reference Example 2-11-D and Reference Example 2-11-E were synthesized by the same method as Reference Example 2-6-F and Reference Example 2-8-A, using the corresponding raw materials.

参考例2-11-F
　参考例2-11-E(569mg)、濃塩酸(1.70mL)及びエタノール(5mL)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～70/30)で精製し、表題化合物(347mg)を得た。 Reference Example 2-11-F
A mixture of Reference Example 2-11-E (569 mg), concentrated hydrochloric acid (1.70 mL) and ethanol (5 mL) was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and then neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 70/30) to give the title compound (347 mg).

参考例2-11-G
　参考例2-11-F(310mg)、ラネーニッケル(約60.0mg)及びエタノール(7mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～0/100)で精製し、表題化合物(142mg)を得た。 Reference Example 2-11-G
A mixture of Reference Example 2-11-F (310 mg), Raney nickel (about 60.0 mg) and ethanol (7 mL) was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 0/100) to give the title compound (142 mg).

参考例2-12-A
　アルゴン雰囲気下、参考例2-1-C(300mg)のTHF(9mL)溶液に、氷冷下でメチルマグネシウムブロミド(3.0mol/L,ジエチルエーテル溶液,1.48mL)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた後、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して粗表題化合物(300mg)を得た。 Reference Example 2-12-A
Under an argon atmosphere, methyl magnesium bromide (3.0 mol / L, diethyl ether solution, 1.48 mL) was added to a solution of Reference Example 2-1-C (300 mg) in THF (9 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After slowly adding saturated aqueous ammonium chloride solution to the reaction mixture, water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (300 mg).

参考例2-12-B
　アルゴン雰囲気下、参考例2-12-A(160mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28.5mg)のTHF(4mL)溶液に、炭酸tert-ブチルアリル(156mg)のTHF(0.5mL)溶液を加えた。その混合物を65℃で1時間撹拌した後、更に炭酸tert-ブチルアリル(156mg)のTHF(0.5mL)溶液を加えた。その混合物を85℃で1時間撹拌した後、更に炭酸tert-ブチルアリル(156mg)のTHF(0.5mL)溶液を加えた。その混合物を85℃で終夜撹拌した後、更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28.5mg)及び炭酸tert-ブチルアリル(312mg)のTHF(1mL)溶液を加えた。85℃で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(79.5mg)を得た。 Reference Example 2-12-B
In an argon atmosphere, a solution of Reference Example 2-12-A (160 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28.5 mg) in THF (4 mL), tert-butyl allyl carbonate (156 mg) in THF (0.5 mL) The solution was added. The mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hour, and then a solution of tert-butylallyl carbonate (156 mg) in THF (0.5 mL) was added. The mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour, and then a solution of tert-butyl allyl carbonate (156 mg) in THF (0.5 mL) was added. The mixture was stirred at 85 ° C. overnight, and then a solution of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28.5 mg) and tert-butylallyl carbonate (312 mg) in THF (1 mL) was added. After stirring at 85 ° C. for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (79.5 mg).

参考例2-12-C
　参考例2-12-B(78.0mg)及び塩化水素(4mol/L,1,4-ジオキサン溶液,1mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(53.8mg)を得た。 Reference Example 2-12-C
A mixture of Reference Example 2-12-B (78.0 mg) and hydrogen chloride (4 mol / L, 1,4-dioxane solution, 1 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (53.8 mg).

参考例2-13-A
　参考例2-8-B(300mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に、チタニウム(IV)クロリド(0.895mL)を加え、その混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた。その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(193mg)を得た。 Reference Example 2-13-A
Titanium (IV) chloride (0.895 mL) was added to a solution of Reference Example 2-8-B (300 mg) in dichloromethane (8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling. The mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (193 mg).

参考例2-13-B
　参考例2-13-A(226mg)のジクロロメタン(8mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.142mL)及びDMF(0.005mL)を順次加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をTHF(4mL)に溶解した後、アンモニア水(28%,4mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸
エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(130mg)を得た。 Reference Example 2-13-B
Oxalyl chloride (0.142 mL) and DMF (0.005 mL) were sequentially added to a solution of Reference Example 2-13-A (226 mg) in dichloromethane (8 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (4 mL) and aqueous ammonia (28%, 4 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (130 mg).

参考例2-13-C
　参考例2-13-B(57.0mg)のエタノール(1.2mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,12.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(53.8mg)を得た。 Reference Example 2-13-C
Platinum-carbon (5%, 12.0 mg) was added to a solution of Reference Example 2-13-B (57.0 mg) in ethanol (1.2 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 4.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (53.8 mg).

　アンモニア水の代わりに、メチルアミンを用い、参考例2-13-Bと同様の方法により、参考例2-14-Aを合成した。 Reference Example 2-14-A was synthesized in the same manner as Reference Example 2-13-B, using methylamine instead of aqueous ammonia.

参考例2-14-B
　参考例2-14-A(97.0mg)、エタノール(2mL)及びTHF(1mL)の混合物に、氷冷下で白金-炭素(5%,20.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(83.6mg)を得た。 Reference Example 2-14-B
Platinum-carbon (5%, 20.0 mg) was added to a mixture of Reference Example 2-1-A (97.0 mg), ethanol (2 mL) and THF (1 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (83.6 mg).

　アンモニア水の代わりに、対応する原料を用い、参考例2-13-Bと同様の方法により、参考例2-15-A、参考例2-16-A、参考例2-17-A、参考例2-18-A、及び参考例2-19-Aを合成した。 Reference Example 2-15-A, Reference Example 2-16-A, Reference Example 2-17-A, Reference Example 2-15-A, Reference Example 2-16-A, using the corresponding raw materials instead of ammonia water and using the corresponding starting materials Example 2-18-A and Reference Example 2-19-A were synthesized.

　参考例2-14-Aの代わりに、対応する原料を用い、参考例2-14-Bと同様の方法により、参考例2-15-B、参考例2-16-B、参考例2-17-B、及び参考例2-18-Bを合成した。 Reference Example 2-15-B, Reference Example 2-16-B, Reference Example 2-2 in the same manner as in Reference Example 2-14-B, using the corresponding raw materials instead of Reference Example 2-14-A. 17-B and Reference Example 2-18-B were synthesized.

参考例2-19-B
　参考例2-19-A(91.6mg)及び酢酸(0.166mL)のTHF(2mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(約80%,153mg)を加えた。その混合物を室温で50分間撹拌した後、45℃で50分間撹拌した。更にその混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(約80%,153mg)を加えた。その混合物を45℃で1時間撹拌した。反応混合物に水(4mL)、炭酸カリウム(600mg)及びジクロロメタン(6mL)を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。合わせた有機層を減圧下濃縮して、表題化合物(90.9mg)を得た。 Reference Example 2-19-B
Sodium triacetoxyborohydride (about 80%, 153 mg) was added to a solution of Reference Example 2-19-A (91.6 mg) and acetic acid (0.166 mL) in THF (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 50 minutes and then at 45 ° C. for 50 minutes. Further, sodium triacetoxyborohydride (about 80%, 153 mg) was added to the mixture. The mixture was stirred at 45 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was added water (4 mL), potassium carbonate (600 mg) and dichloromethane (6 mL) and the mixture was stirred. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane and the extract was combined with the organic layer. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (90.9 mg).

参考例2-20-A
　4-(3-クロロフェニル)-4-オキソブタン酸(5.00g)、エチレングリコール(13.1mL)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.447g)のトルエン(50mL)溶液を、ディーンスターク装置を用いて、1.5時間還流した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。アルゴン雰囲気下、LAH(2.01g)のTHF(60mL)懸濁液を-15℃に冷却した。その混合物に、前記得られた化合物のTHF(40mL)溶液を滴下した。室温まで昇温した後、その混合物を30分間撹拌した。反応混合物に水(2mL)をゆっくりと加えた後、水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,2mL)、水(6mL)及びセライトを順次加えた。2時間撹拌した後、その混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水及び飽和食塩水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(5.60g)を得た。 Reference Example 2-20-A
A solution of 4- (3-chlorophenyl) -4-oxobutanoic acid (5.00 g), ethylene glycol (13.1 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.447 g) in toluene (50 mL) using a Dean-Stark apparatus And refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. A suspension of LAH (2.01 g) in THF (60 mL) was cooled to −15 ° C. under an argon atmosphere. To the mixture was added dropwise a solution of the compound obtained above in THF (40 mL). After warming to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes. Water (2 mL) was slowly added to the reaction mixture, and then aqueous sodium hydroxide solution (5 mol / L, 2 mL), water (6 mL) and celite were sequentially added. After stirring for 2 hours, the mixture was filtered and washed with ethyl acetate. Water and saturated brine were added to the filtrate, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.60 g).

参考例2-20-B
　アルゴン雰囲気下、参考例2-20-A(5.60g)、TEMPO(0.072g)、臭化カリウム(0.274g)、ジクロロメタン(20mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)の混合物に、氷塩浴下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物(4.17g)、水(18mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3mL)の混合物を滴下した。その混合物を同温度で30分間撹拌した。その混合物に、氷塩浴下で次亜塩素酸ナトリウム五水和物(0.758g)の水(3.2mL)溶液を加えた。同温度で30分間撹拌した後、反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L,30mL)を加えた。室温で5分間撹拌した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(5.13g)を得た。 Reference Example 2-20-B
An ice salt bath of a mixture of Reference Example 2-20-A (5.60 g), TEMPO (0.072 g), potassium bromide (0.274 g), dichloromethane (20 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) under an argon atmosphere. Below, a mixture of sodium hypochlorite pentahydrate (4.17 g), water (18 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the mixture was added a solution of sodium hypochlorite pentahydrate (0.758 g) in water (3.2 mL) under an ice-salt bath. After stirring for 30 minutes at the same temperature, an aqueous solution of sodium thiosulfate (1 mol / L, 30 mL) was added to the reaction mixture. After stirring for 5 minutes at room temperature, the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.13 g).

参考例2-20-C
　参考例2-20-B(5.13g)及び(R)-(+)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(2.58g)のトルエン(50mL)溶液に、硫酸銅(II)(2.04g)を加え、その混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(7.67g)を得た。 Reference Example 2-20-C
Reference Example 2-20-B (5.13 g) and (R)-(+)-2-Methyl-2-propanesulfinamide (2.58 g) in toluene (50 mL) with copper (II) sulfate (2.04 g) Was added and the mixture was stirred at 60.degree. C. for 4 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (7.67 g).

　対応する原料を用い、参考例2-8-A、参考例2-8-B、及び参考例2-13-Aと同様の方法により、参考例2-20-D～参考例2-20-Fを合成した。 Reference Example 2-20-D to Reference Example 2-20-In the same manner as in Reference Example 2-8-A, Reference Example 2-8-B, and Reference Example 2-13-A, using the corresponding raw materials. F was synthesized.

参考例2-20-G
　参考例2-20-F(300mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.114mL)及びDMF(0.010mL)を順次加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物(366mg)を得た。 Reference Example 2-20-G
Reference Example 2 To a solution of 20-F (300 mg) in dichloromethane (3 mL) was sequentially added oxalyl chloride (0.114 mL) and DMF (0.010 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (366 mg).

参考例2-20-H
　参考例2-20-G(318mg)のTHF(1.5mL)溶液に、アンモニア水(28%,1.5mL)を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(279mg)を得た。 Reference Example 2-20-H
Aqueous ammonia (28%, 1.5 mL) was added to a solution of Reference Example 2-20-G (318 mg) in THF (1.5 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (279 mg).

参考例2-20-I
　参考例2-20-H(114mg)のTHF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(約60%,34.3mg)を加え、その混合物を60℃で5分間撹拌した。その混合物にシクロプロパンスルホニルクロリド(0.044mL)を加えた。その混合物を60℃で30分間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～50/50)で精製し、表題化合物(59.6mg)を得た。 Reference Example 2-20-I
Reference Example 2 To a solution of 20-H (114 mg) in THF (1 mL) was added sodium hydride (about 60%, 34.3 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 minutes. To the mixture was added cyclopropanesulfonyl chloride (0.044 mL). The mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 50/50) to give the title compound (59.6 mg).

参考例2-20-J
　参考例2-20-I(59.6mg)及び酢酸(0.086mL)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(47.8mg)を加えた。その混合物を60℃で撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(57.6mg)を得た。 Reference Example 2-20-J
Reference Example 2 Sodium triacetoxyborohydride (47.8 mg) was added to a solution of 59.6 mg of acetic acid (0.086 mL) and THF (0.5 mL). The mixture was stirred at 60 ° C. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was slowly added to the reaction mixture. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (57.6 mg).

　アンモニア水の代わりに、ヒドロキシルアミンを用い、参考例2-20-Hと同様の方法により、参考例2-21-Aを合成した。 Reference Example 2-21-A was synthesized in the same manner as Reference Example 2-20-H, using hydroxylamine instead of aqueous ammonia.

　参考例2-20-Iの代わりに、参考例2-21-Aを用い、参考例2-20-Jと同様の方法により、参考例2-21-Bを合成した。 Reference Example 2-21-B was synthesized in the same manner as Reference Example 2-20-J, using Reference Example 2-21-A instead of Reference Example 2-20-I.

参考例2-22-A
　参考例2-20-G(318mg)のTHF(3mL)溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(170mg)及びDIPEA(0.446mL)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水、飽和食塩水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(306mg)を得た。 Reference Example 2-22-A
Reference Example 2 To a solution of 20-G (318 mg) in THF (3 mL) was added O-methylhydroxylamine hydrochloride (170 mg) and DIPEA (0.446 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water, saturated brine and ethyl acetate were added to the reaction mixture. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (306 mg).

参考例2-22-B
　参考例2-22-A(306mg)及び酢酸(0.561mL)のTHF(3mL)溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(301mg)を加えた。その混合物を45℃で2時間撹拌した。氷冷した後、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5mol/L,1.90mL)をゆっくりと加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(160mg)を得た。 Reference Example 2-22-B
Sodium triacetoxyborohydride (301 mg) was added to a solution of Reference Example 2-2-A (306 mg) and acetic acid (0.561 mL) in THF (3 mL). The mixture was stirred at 45 ° C. for 2 hours. After ice cooling, aqueous sodium hydroxide solution (5 mol / L, 1.90 mL) was slowly added to the reaction mixture. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (160 mg).

参考例2-23-A
　参考例2-1-I(219mg)及びトリエチルアミン(0.164mL)のTHF(2mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(222mg)のTHF(2mL)溶液を加えた。その混合物を50℃で13時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF(1mL)に溶解し、氷冷下でLAH(89.1mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、反応混合物にTHF(4mL)及び硫酸ナトリウム十水和物(1g)を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)で精製し、表題化合物(231mg)を得た。 Reference Example 2-23-A
To a solution of Reference Example 2-1-I (219 mg) and triethylamine (0.164 mL) in THF (2 mL), a solution of di-tert-butyl dicarbonate (222 mg) in THF (2 mL) was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 13 hours. To the reaction mixture was added water and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (1 mL) and LAH (89.1 mg) was added under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, THF (4 mL) and sodium sulfate decahydrate (1 g) were sequentially added to the reaction mixture. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 70/30) to give the title compound (231 mg).

参考例2-23-B
　参考例2-23-A(93.6mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でDMP(152mg)を加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L,2mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)を加えた。室温で10分間撹拌した後、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して表題化合物(92.3mg)を得た。 Reference Example 2-23-B
To a solution of Reference Example 2-23-A (93.6 mg) in dichloromethane (2 mL) was added DMP (152 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture, aqueous sodium thiosulfate solution (1 mol / L, 2 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 mL) were added. After stirring for 10 minutes at room temperature, the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (92.3 mg).

参考例2-23-C
　水素化ナトリウム(約60%,15.0mg)のTHF(3mL)懸濁液に、氷冷下でホスホノ酢酸トリエチル(0.083mL)を滴下し、その混合物を同温度で20分間撹拌した。アルゴン雰囲気下、その混合物に氷冷下で参考例2-23-B(93.0mg)のTHF(1mL)溶液を滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(78.7mg)を得た。 Reference Example 2-23-C
To a suspension of sodium hydride (about 60%, 15.0 mg) in THF (3 mL) was added dropwise triethyl phosphonoacetate (0.083 mL) with ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. A solution of Reference Example 2-23-B (93.0 mg) in THF (1 mL) was added dropwise to the mixture under ice-cooling under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 2 hours, to the reaction mixture were added saturated aqueous ammonium chloride solution and water, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (78.7 mg).

参考例2-23-D
　参考例2-23-C(256mg)、トリフルオロ酢酸(1.8mL)及びジクロロメタン(1.8mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(189mg)を得た。 Reference Example 2-23-D
A mixture of Reference Example 2-23-C (256 mg), trifluoroacetic acid (1.8 mL) and dichloromethane (1.8 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (189 mg).

参考例2-24-A
　参考例2-1-C(711mg)、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,3.20mL)及びメタノール(10mL)の混合物を1時間還流した。室温まで冷ました後、塩酸(2mol/L,3.20mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加えた。その混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(590mg)を得た。 Reference Example 2-24-A
A mixture of Reference Example 2-1-C (711 mg), aqueous sodium hydroxide (2 mol / L, 3.20 mL) and methanol (10 mL) was refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, hydrochloric acid (2 mol / L, 3.20 mL) was added. The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added ethanol. The mixture was filtered and the insolubles were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (590 mg).

参考例2-24-B
　アルゴン雰囲気下、参考例2-24-A(100mg)、ジメチルアミン塩酸塩(39.5mg)、DIPEA(0.253mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物に、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.379mL)を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた化合物、塩化水素(4mol/L,1,4-ジオキサン溶液,1mL)及びジクロロメタン(3mL)の混合物を、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(85.0mg)を得た。 Reference Example 2-24-B
T2P (50% ethyl acetate solution, about 1.7 mol / l) was added to a mixture of Reference Example 2-24-A (100 mg), dimethylamine hydrochloride (39.5 mg), DIPEA (0.253 mL) and dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere. L, 0.379 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and dichloromethane were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. A mixture of the obtained compound, hydrogen chloride (4 mol / L, 1,4-dioxane solution, 1 mL) and dichloromethane (3 mL) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (85.0 mg).

参考例2-25
　参考例2-1-A(195mg)、塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,2mL)及び酢酸エチル(5mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣、パラジウム-炭素(10%,wet,40.0mg)及びエタノール(5mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(176mg)を得た。 Reference Example 2-25
A mixture of Reference Example 2-1-A (195 mg), hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 2 mL) and ethyl acetate (5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. A mixture of the residue, palladium-carbon (10%, wet, 40.0 mg) and ethanol (5 mL) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (176 mg).

　参考例2-24-A及びジメチルアミン塩酸塩の代わりに、(2R,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-フェニルピロリジン-2-カルボン酸及びピペリジンを用い、参考例2-24-Bと同様の方法により、参考例2-26を合成した。 Reference Example 2-24 Using (2R, 5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-phenylpyrrolidine-2-carboxylic acid and piperidine in place of Reference Example 2-24-A and dimethylamine hydrochloride, Reference Example 2-24 Reference Example 2-26 was synthesized in the same manner as -B.

参考例3-1
　4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン(8.35g)、4-ホルミル-3-メチル安息香酸メチル(13.2g)及び水酸化カリウム(12.5g)のエタノール(446mL)溶液の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で塩酸(1mol/L)を加え、その混合物を酸性とした。氷冷下で30分間撹拌した後、析出した固体をろ取し、表題化合物(6.98g)を得た。 Reference Example 3-1
A solution of 4,5-dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone (8.35 g), methyl 4-formyl-3-methylbenzoate (13.2 g) and potassium hydroxide (12.5 g) in ethanol (446 mL) The mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was added hydrochloric acid (1 mol / L) under ice-cooling to acidify the mixture. After stirring for 30 minutes under ice cooling, the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (6.98 g).

参考例3-2-A
　4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン(0.963g)、4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド(1.95g)及び水酸化カリウム(0.5mol/L,エタノール溶液,60.0mL)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン及び塩酸(2mol/L,30mL)を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(0.514g)を得た。 Reference Example 3-2-A
A mixture of 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone (0.963 g), 4-bromo-2-methylbenzaldehyde (1.95 g) and potassium hydroxide (0.5 mol / L, ethanol solution, 60.0 mL) Stir for 2 hours at ° C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added dichloromethane and hydrochloric acid (2 mol / L, 30 mL). Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (0.514 g).

参考例3-2-B
　参考例3-2-A(514mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(150mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(204mg)、トリエチルアミン(1.10mL)、DMAP(67.3mg)及びエタノール(8mL)のNMP(8mL)溶液を、一酸化炭素雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～30/70)で精製し、表題化合物(315mg)を得た。 Reference Example 3-2-B
Reference Example 3-2-A (514 mg), [1,1-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (150 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (204 mg) A solution of triethylamine (1.10 mL), DMAP (67.3 mg) and ethanol (8 mL) in NMP (8 mL) was stirred overnight at 110 ° C. under an atmosphere of carbon monoxide. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70 / 30-30 / 70) to give the title compound (315 mg).

参考例3-2-C
　参考例3-2-B(315mg)のTHF(8mL)、メタノール(4mL)及び水(0.25mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,1.75mL)を加え、その混合物を50℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に塩酸(2mol/L,1.90mL)及び水(8mL)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(277mg)を得た。 Reference Example 3-2-C
Aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 1.75 mL) was added to a solution of Reference Example 3-2-B (315 mg) in THF (8 mL), methanol (4 mL) and water (0.25 mL), and the mixture was added at 50 ° C. Stir for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added hydrochloric acid (2 mol / L, 1.90 mL) and water (8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (277 mg).

参考例3-3-A
　4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン一水和物(273mg)、4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(487mg)及び水酸化カリウム(0.5mol/L,エタノール溶液,6.00mL)の混合物を、1時間還流した。反応混合物に、氷冷下で塩酸(2mol/L)を加え、その混合物を酸性とした。析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～0/100)で精製し、表題化合物(330mg)を得た。 Reference Example 3-3-A
4,5-Dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone monohydrate (273 mg), 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde (487 mg) and potassium hydroxide (0.5 mol / L, ethanol solution, 6.00 mL The mixture of) was refluxed for 1 hour. To the reaction mixture was added hydrochloric acid (2 mol / L) under ice-cooling to acidify the mixture. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 0/100) to give the title compound (330 mg).

参考例3-3-B
　参考例3-3-A(100mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(13.8mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(18.6mg)、トリエチルアミン(0.073mL)、エタノール(2mL)及びNMP(3mL)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～0/100)で精製し、表題化合物(70.0mg)を得た。 Reference Example 3-3-B
Reference Example 3-3-A (100 mg), [1,1-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (13.8 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (13.8 mg) A mixture of 18.6 mg), triethylamine (0.073 mL), ethanol (2 mL) and NMP (3 mL) was stirred at 90 ° C. overnight under carbon monoxide atmosphere. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 0/100) to give the title compound (70.0 mg).

参考例3-3-C
　参考例3-3-B(70.0mg)、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.482mL)、及びエタノール(5mL)の混合物を、60℃で5時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に塩酸(2mol/L,0.482mL)を加えた。その混合物を氷冷下で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取して、表題化合物(65.0mg)を得た。 Reference Example 3-3-C
A mixture of Reference Example 3-3-B (70.0 mg), aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 0.482 mL), and ethanol (5 mL) was stirred at 60 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, hydrochloric acid (2 mol / L, 0.482 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (65.0 mg).

　4,5-ジヒドロ-3(2H)-ピリダジノン及び4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒドの代わりに、4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン一水和物及び4-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒドを用い、参考例3-2-Aと同様の方法により、参考例3-4-Aを合成した。 Instead of 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone and 4-bromo-2-methylbenzaldehyde, 4,5-dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone monohydrate and 4-bromo- Reference Example 3-4-A was synthesized in the same manner as Reference Example 3-2-A using 2-chlorobenzaldehyde.

　対応する原料を用い、参考例3-2-B及び参考例3-2-Cと同様の方法により、参考例3-4-B及び参考例3-4-Cを合成した。 By using the corresponding raw materials, Reference Example 3-4-B and Reference Example 3-4-C were synthesized in the same manner as in Reference Example 3-2-B and Reference Example 3-2-C.

参考例3-5
　4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン一水和物(1.00g)、テレフタルアルデヒド酸メチル(1.26g)及び水酸化カリウム(0.5mol/L,エタノール溶液,46.0mL)の混合物を、70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン(70mL)及び塩酸(2mol/L,70mL)を加え、その混合物を撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(1.32g)を得た。 Reference Example 3-5
4,5-Dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone monohydrate (1.00 g), methyl terephthalaldehyde (1.26 g) and potassium hydroxide (0.5 mol / L, ethanol solution, 46.0 mL) The mixture was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added dichloromethane (70 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 70 mL) and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (1.32 g).

参考例3-6-A
　水酸化カリウム(450mg)のエタノール(15mL)溶液に、4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン一水和物(348mg)及び4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(575mg)を加え、その混合物を14時間還流した。反応混合物に、氷冷下で塩酸(2mol/L,6.70mL)及び水(30mL)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥して、表題化合物(613mg)を得た。 Reference Example 3-6-A
4, 5-Dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone monohydrate (348 mg) and 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde (575 mg) in a solution of potassium hydroxide (450 mg) in ethanol (15 mL) The mixture was added to reflux for 14 hours. To the reaction mixture, hydrochloric acid (2 mol / L, 6.70 mL) and water (30 mL) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (613 mg).

参考例3-6-B
　アルゴン雰囲気下、参考例3-6-A(150mg)のTHF(5mL)溶液に、-78℃でエチルマグネシウムブロミド(0.97mol/L,THF溶液,2.00mL)を滴下した。-78℃で20分間撹拌した後、その混合物にn-ブチルリチウム(1.63mol/L,n-ヘキサン溶液,2.38mL)を滴下した。-78℃で20分間撹拌した後、その混合物にドライアイスを加えた。室温まで昇温した後、その混合物を2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,3.40mL)を加え、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(10mL)及びn-ヘキサン(2mL)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、減圧下乾燥して表題化合物(83.4mg)を得た。 Reference Example 3-6-B
Under an argon atmosphere, ethyl magnesium bromide (0.97 mol / L, THF solution, 2.00 mL) was added dropwise at −78 ° C. to a solution of Reference Example 3-6-A (150 mg) in THF (5 mL). After stirring at −78 ° C. for 20 minutes, n-butyllithium (1.63 mol / L, n-hexane solution, 2.38 mL) was added dropwise to the mixture. After stirring for 20 minutes at −78 ° C., dry ice was added to the mixture. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 2 hours. Hydrochloric acid (2 mol / L, 3.40 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (10 mL) and n-hexane (2 mL) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (83.4 mg).

参考例3-6-C
　参考例3-6-B(83.0mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、氷冷下で三臭化ほう素(1.0mol/L,ジクロロメタン溶液,1.81mL)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。更に三臭化ほう素(1.0mol/L,ジクロロメタン溶液,1.81mL)を加えた後、その混合物を30℃で5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水及びジクロロメタンで洗浄した後、減圧下乾燥して、表題化合物(60.1mg)を得た。 Reference Example 3-6-C
To a solution of Reference Example 3-6-B (83.0 mg) in dichloromethane (3 mL) was added boron tribromide (1.0 mol / L, dichloromethane solution, 1.81 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature. did. After further addition of boron tribromide (1.0 mol / L, 1.81 mL of dichloromethane solution), the mixture was stirred at 30 ° C. for 5 hours. To the reaction mixture was added water under ice-cooling, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and dichloromethane and then dried under reduced pressure to give the title compound (60.1 mg).

参考例3-7-A
　5-ブロモ-3-メチルピコリンアルデヒド(677mg)、4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン一水和物(441mg)及び水酸化カリウム(0.5mol/L,エタノール溶液,21.0mL)の混合物を、70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,5.50mL)を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(872mg)を得た。 Reference Example 3-7-A
5-bromo-3-methylpicolinaldehyde (677 mg), 4,5-dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone monohydrate (441 mg) and potassium hydroxide (0.5 mol / L, ethanol solution, 21.0) The mixture of mL) was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours. Hydrochloric acid (2 mol / L, 5.50 mL) was added to the reaction mixture, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and ethyl acetate were then added. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (872 mg).

参考例3-7-B
　参考例3-7-A(872mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(121mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(164mg)、トリエチルアミン(1.75mL)、DMAP(108mg)及びエタノール(15mL)のNMP(15mL)溶液を、一酸化炭素雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた後、その混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(845mg)を得た。 Reference Example 3-7-B
Reference Example 3-7-A (872 mg), [1,1-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (121 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (164 mg) A solution of triethylamine) (1.75 mL), DMAP (108 mg) and ethanol (15 mL) in NMP (15 mL) was stirred overnight at 110 ° C. under an atmosphere of carbon monoxide. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 80/20) to give the title compound (845 mg).

参考例3-7-C
　参考例3-7-B(845mg)のTHF(24mL)及びメタノール(6mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,6.00mL)を加え、その混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に塩酸(2mol/L,6.20mL)を加え、その混合物を10分間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン、メタノール及び無水硫酸ナトリウムを加えた。その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(137mg)を得た。 Reference Example 3-7-C
An aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 6.00 mL) was added to a solution of Reference Example 3-7-B (845 mg) in THF (24 mL) and methanol (6 mL), and the mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added hydrochloric acid (2 mol / L, 6.20 mL) and the mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added dichloromethane, methanol and anhydrous sodium sulfate. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (137 mg).

参考例3-8-A
　アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-5-ヨード-4-メチルピリジン(500mg)のTHF(5mL)溶液に、-78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0mol/L,THF溶液,0.900mL)を加えた。-78℃で30分間撹拌した後、反応混合物にDMF(0.260mL)を加えた。室温まで昇温した後、その混合物を1時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗6-ブロモ-4-メチルニコチンアルデヒド(362mg)を得た。得られた化合物、4,5-ジヒドロ-6-メチル-3(2H)-ピリダジノン一水和物(218mg)及び水酸化カリウム(0.5mol/L,エタノール溶液,10.0mL)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、その混合物をろ過した。得られた固体を減圧下乾燥して、表題化合物(239mg)を得た。 Reference Example 3-8-A
Under an argon atmosphere, isopropylmagnesium chloride (2.0 mol / L, THF solution, 0.900 mL) was added to a solution of 2-bromo-5-iodo-4-methylpyridine (500 mg) in THF (5 mL) at -78.degree. After stirring for 30 minutes at −78 ° C., DMF (0.260 mL) was added to the reaction mixture. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, water and ethyl acetate under ice-cooling. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude 6-bromo-4-methyl nicotinaldehyde (362 mg). A mixture of the obtained compound, 4,5-dihydro-6-methyl-3 (2H) -pyridazinone monohydrate (218 mg) and potassium hydroxide (0.5 mol / L, ethanol solution, 10.0 mL) at 80 ° C. The mixture was stirred for 1 hour. Ethyl acetate, saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added diethyl ether and the mixture was filtered. The obtained solid was dried under reduced pressure to give the title compound (239 mg).

　参考例3-7-Aの代わりに、参考例3-8-Aを用い、参考例3-7-Bと同様の方法により、参考例3-8-Bを合成した。 Reference Example 3-8-B was synthesized in the same manner as Reference Example 3-7-B, using Reference Example 3-8-A instead of Reference Example 3-7-A.

参考例3-8-C
　参考例3-8-B(46.0mg)のTHF(2mL)、メタノール(1mL)及び水(0.76mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.240mL)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,0.400mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物(74.6mg)を得た。 Reference Example 3-8-C
Sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, 0.240 mL) was added to a solution of Reference Example 3-8-B (46.0 mg) in THF (2 mL), methanol (1 mL) and water (0.76 mL), and the mixture was added at room temperature Stir overnight. Hydrochloric acid (2 mol / L, 0.400 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (74.6 mg).

　2-ブロモ-5-ヨード-4-メチルピリジンの代わりに、6-ブロモ-3-ヨード-2-メチルピリジンを用い、参考例3-8-Aと同様の方法により、参考例3-9-Aを合成した。 Reference Example 3-9 is carried out in the same manner as Reference Example 3-8-A, using 6-bromo-3-iodo-2-methylpyridine instead of 2-bromo-5-iodo-4-methylpyridine. A was synthesized.

　参考例3-7-Aの代わりに、参考例3-9-Aを用い、参考例3-7-Bと同様の方法により、参考例3-9-Bを合成した。 Reference Example 3-9-B was synthesized in the same manner as Reference Example 3-7-B, using Reference Example 3-9-A instead of Reference Example 3-7-A.

　参考例3-8-Bの代わりに、参考例3-9-Bを用い、参考例3-8-Cと同様の方法により、参考例3-9-Cを合成した。 Reference Example 3-9-C was synthesized by the same method as Reference Example 3-8-C, using Reference Example 3-9-B instead of Reference Example 3-8-B.

参考例3-10-A
　参考例3-1(200mg)のエタノール(4mL)懸濁液に、濃硫酸(0.100mL)を加え、その混合物を3時間還流した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(218mg)を得た。 Reference Example 3-10-A
Concentrated sulfuric acid (0.100 mL) was added to a suspension of Reference Example 3-1 (200 mg) in ethanol (4 mL), and the mixture was refluxed for 3 hours. To the reaction mixture was added dichloromethane and water and the mixture was stirred. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (218 mg).

参考例3-10-B
　アルゴン雰囲気下、参考例3-10-A(50.0mg)及び二クロム酸ナトリウム二水和物(208mg)の酢酸(4mL)懸濁液を、125℃で24時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)、水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=92/8)で精製し、表題化合物(9.8mg)を得た。 Reference Example 3-10-B
Under argon atmosphere, a suspension of Reference Example 3-10-A (50.0 mg) and sodium dichromate dihydrate (208 mg) in acetic acid (4 mL) was stirred at 125 ° C. for 24 hours. Hydrochloric acid (2 mol / L), water and dichloromethane were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 92/8) to give the title compound (9.8 mg).

参考例3-10-C
　参考例3-10-B(14.0mg)のTHF(1mL)、メタノール(0.5mL)及び水(0.4mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.100mL)を加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,0.200mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物(23.0mg)を得た。 Reference Example 3-10-C
Sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, 0.100 mL) was added to a solution of Reference Example 3-10-B (14.0 mg) in THF (1 mL), methanol (0.5 mL) and water (0.4 mL), and the mixture was allowed to room temperature The mixture was stirred for 1.5 hours. Hydrochloric acid (2 mol / L, 0.200 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (23.0 mg).

参考例3-11-A
　4-ブロモ-6-メチル-2H-ピリダジン-3-オン(31.1g)のDMF(150mL)溶液に、炭酸カリウム(34.1g)及び4-メトキシベンジルクロリド(24.6mL)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水(310mL)を加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、40℃で減圧下乾燥し、表題化合物(44.9g)を得た。 Reference Example 3-11-A
Potassium carbonate (34.1 g) and 4-methoxybenzyl chloride (24.6 mL) are added to a solution of 4-bromo-6-methyl-2H-pyridazin-3-one (31.1 g) in DMF (150 mL), and the mixture is brought to room temperature Stir for 3 hours. To the reaction mixture was added water (310 mL) under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (44.9 g).

参考例3-11-B
　参考例3-11-A(3.02g)、3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(6.64g)、炭酸カリウム(8.09g)及びDMF(78mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～40/60)で精製し、表題化合物(2.25g)を得た。 Reference Example 3-11-B
A mixture of Reference Example 3-11-A (3.02 g), methyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate (6.64 g), potassium carbonate (8.09 g) and DMF (78 mL) at 150 ° C. under microwave irradiation Stir for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 40/60) to give the title compound (2.25 g).

参考例3-11-C
　参考例3-11-B(2.25g)、濃塩酸(18mL)及び酢酸(15mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(0.942g)を得た。 Reference Example 3-11-C
A mixture of Reference Example 3-11-B (2.25 g), concentrated hydrochloric acid (18 mL) and acetic acid (15 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Dichloromethane and water were added to the reaction mixture. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (0.942 g).

参考例3-12-A
　参考例3-11-A(2.70g)、4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(2.17g)、炭酸カリウム(2.41g)及びDMF(70mL)の混合物を、150℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～40/60)で精製し、表題化合物(2.53g)を得た。 Reference Example 3-12-A
A mixture of Reference Example 3-11-A (2.70 g), methyl 4-hydroxy-3-methylbenzoate (2.17 g), potassium carbonate (2.41 g) and DMF (70 mL) was stirred at 150 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 40/60) to give the title compound (2.53 g).

参考例3-12-B
　参考例3-12-A(2.53g)、濃塩酸(22mL)及び酢酸(18mL)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に、ジクロロメタン及び水を加えた。氷冷下で1時間撹拌した後、有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(1.41g)を得た。 Reference Example 3-12-B
A mixture of Reference Example 3-12-A (2.53 g), concentrated hydrochloric acid (22 mL) and acetic acid (18 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, dichloromethane and water were added to the reaction mixture. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (1.41 g).

参考例3-13-A
　参考例3-11-A(200mg)、3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸エチル(155mg)、炭酸カリウム(214mg)及びDMF(4mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間、160℃で1時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～50/50)で精製し、表題化合物(139mg)を得た。 Reference Example 3-13-A
A mixture of Reference Example 3-11-A (200 mg), ethyl 3-chloro-4-hydroxybenzoate (155 mg), potassium carbonate (214 mg) and DMF (4 mL) was subjected to microwave irradiation at 150 ° C. for 1 hour. Stir at 160 ° C. for 1 hour. Water and saturated brine were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 50/50) to give the title compound (139 mg).

参考例3-13-B
　参考例3-13-A(139mg)のアセトニトリル(8mL)及び水(1.6mL)溶液に、CAN(533mg)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(78.9mg)を得た。 Reference Example 3-13-B
CAN (533 mg) was added to a solution of Reference Example 3- 13 -A (139 mg) in acetonitrile (8 mL) and water (1.6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70 / 30-20 / 80) to give the title compound (78.9 mg).

参考例3-13-C
　参考例3-13-B(78.9mg)のTHF(2mL)、メタノール(1mL)及び水(0.115mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.385mL)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L,0.450mL)を加えた。室温で10分間撹拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(4mL)を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、60℃で減圧下乾燥し、表題化合物(51.2mg)を得た。 Reference Example 3-13-C
Aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 0.385 mL) was added to a solution of Reference Example 3 3-B (78.9 mg) in THF (2 mL), methanol (1 mL) and water (0.115 mL), and the mixture was added at room temperature Stir for 2 hours. To the reaction mixture was added hydrochloric acid (2 mol / L, 0.450 mL). After stirring for 10 minutes at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (4 mL) and the suspension was filtered. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure at 60 ° C. to give the title compound (51.2 mg).

参考例3-14-A
　参考例3-11-A(2.00g)、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(1.27g)、炭酸カリウム(1.78g)及びDMF(20mL)の混合物を、150℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水で2回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～40/60)で精製し、表題化合物(2.42g)を得た。 Reference Example 3-14-A
A mixture of Reference Example 3-11-A (2.00 g), 6-bromo-2-methylpyridin-3-ol (1.27 g), potassium carbonate (1.78 g) and DMF (20 mL) was stirred at 150 ° C. for 1 hour. did. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with water and successively with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 40/60) to give the title compound (2.42 g).

参考例3-14-B
　アルゴン雰囲気下、参考例3-14-A(2.42g)、シアン化亜鉛(2.04g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.671g)及びDMF(30mL)の混合物を、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=60/40～30/70)で精製し、表題化合物(1.83g)を得た。 Reference Example 3-14-B
A mixture of Reference Example 3-14-A (2.42 g), zinc cyanide (2.04 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.671 g) and DMF (30 mL) in an argon atmosphere at 120 ° C. Stir for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The mixture was filtered through celite. Water was added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and sequentially with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 60/40 to 30/70) to give the title compound (1.83 g).

参考例3-14-C
　参考例3-14-B(1.83g)のアセトニトリル(25mL)溶液に、CAN(13.8g)の水(25mL)溶液を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、その混合物をトリチュレートした。得られた固体をろ取し、エタノールで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(0.743g)を得た。 Reference Example 3-14-C
A solution of CAN (13.8 g) in water (25 mL) was added to a solution of Reference Example 3 4-B (1.83 g) in acetonitrile (25 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine. Aqueous sodium thiosulfate solution (1 mol / L) was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with brine and then combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added ethanol and the mixture was triturated. The obtained solid was collected by filtration, washed with ethanol and dried under reduced pressure to give the title compound (0.743 g).

参考例3-14-D
　参考例3-14-C(1.00g)及び濃塩酸(15mL)の混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで冷ました後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水(25mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,10mL)を加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(617mg)を得た。 Reference Example 3-14-D
A mixture of Reference Example 3 4-C (1.00 g) and concentrated hydrochloric acid (15 mL) was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, insolubles were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (25 mL) and aqueous sodium hydroxide (2 mol / L, 10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to give the title compound (617 mg).

　6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オールの代わりに、6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-オールを用い、参考例3-14-Aと同様の方法により、参考例3-15-Aを合成した。 Reference Example 3-15 by the same method as Reference Example 3-14-A using 6-bromo-4-methylpyridin-3-ol instead of 6-bromo-2-methylpyridin-3-ol. A was synthesized.

参考例3-15-B
　参考例3-15-A(1.24g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.243g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.331g)、トリエチルアミン(1.25mL)、DMAP(0.108g)及びエタノール(12.5mL)のNMP(12.5mL)溶液を、一酸化炭素雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。反応混合物に、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.243g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.331g)、トリエチルアミン(1.25mL)及びDMAP(0.108g)を加え、その混合物を一酸化炭素雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～10/90)で精製し、表題化合物(0.719g)を得た。 Reference Example 3-15-B
Reference Example 3 15-A (1.24 g), [1,1-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (0.243 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene A solution of (0.331 g), triethylamine (1.25 mL), DMAP (0.108 g) and ethanol (12.5 mL) in NMP (12.5 mL) was stirred at 110 ° C. overnight under a carbon monoxide atmosphere. The reaction mixture contained [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (0.243 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.331 g), triethylamine (1.25) mL) and DMAP (0.108 g) were added and the mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours under carbon monoxide atmosphere. Water and saturated brine were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 10/90) to give the title compound (0.719 g).

参考例3-15-C
　参考例3-15-B(0.719g)のアセトニトリル(36mL)及び水(7.2mL)溶液に、CAN(2.88g)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～90/10)で精製し、表題化合物(0.433g)を得た。 Reference Example 3-15-C
To a solution of Reference Example 3-15-B (0.719 g) in acetonitrile (36 mL) and water (7.2 mL) was added CAN (2.88 g) and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 90/10) to give the title compound (0.433 g).

参考例3-15-D
　参考例3-15-C(433mg)の水(4.3mL)懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,2.25mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L,2.30mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(6mL)を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(282mg)を得た。 Reference Example 3-15-D
An aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 2.25 mL) was added to a suspension of Reference Example 3-15-C (433 mg) in water (4.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added hydrochloric acid (2 mol / L, 2.30 mL). The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (6 mL) and the suspension was filtered. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (282 mg).

参考例3-16-A
　参考例3-11-A(753mg)、4-ブロモ-2-フルオロ-6-メチルフェノール(500mg)、炭酸カリウム(675mg)及びDMA(9mL)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル(4mL)を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(612mg)を得た。 Reference Example 3-16-A
A mixture of Reference Example 3-11-A (753 mg), 4-bromo-2-fluoro-6-methylphenol (500 mg), potassium carbonate (675 mg) and DMA (9 mL) was heated at 150 ° C. under microwave irradiation 1 Stir for hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (4 mL) was added to the residue and the suspension was filtered. The obtained solid was washed with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to give the title compound (612 mg).

参考例3-16-B
　参考例3-16-A(600mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(112mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(153mg)、トリエチルアミン(0.585mL)、DMAP(50.5mg)及びエタノール(5mL)のNMP(5mL)溶液を、一酸化炭素雰囲気下、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、その混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～50/50)で精製し、表題化合物(342mg)を得た。 Reference Example 3-16-B
Reference Example 3-16-A (600 mg), [1,1-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane adduct (112 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (153 mg) A solution of triethylamine (0.585 mL), DMAP (50.5 mg) and ethanol (5 mL) in NMP (5 mL) was stirred at 110 ° C. for 4 hours under carbon monoxide atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 75/25 to 50/50) to give the title compound (342 mg).

参考例3-16-C
　参考例3-16-B(344mg)のアセトニトリル(17mL)及び水(3.4mL)溶液に、CAN(1.33g)を加え、その混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にTHF(2mL)を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体をTHFで洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(115mg)を得た。 Reference Example 3-16-C
CAN (1.33 g) was added to a solution of Reference Example 3-16-B (344 mg) in acetonitrile (17 mL) and water (3.4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added THF (2 mL) and the suspension was filtered. The obtained solid was washed with THF and then dried under reduced pressure to give the title compound (115 mg).

参考例3-16-D
　参考例3-16-C(115mg)のTHF(2mL)、メタノール(1mL)及び水(0.54mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.560mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L,0.650mL)を加えた。室温で10分間撹拌した後、その混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(2mL)を加え、懸濁液をろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、50℃で減圧下乾燥し、表題化合物(96.8mg)を得た。 Reference Example 3-16-D
Sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, 0.560 mL) was added to a solution of Reference Example 3-16-C (115 mg) in THF (2 mL), methanol (1 mL) and water (0.54 mL), and the mixture was stirred at room temperature 1 Stir for hours. To the reaction mixture was added hydrochloric acid (2 mol / L, 0.650 mL). After stirring for 10 minutes at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (2 mL) and the suspension was filtered. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (96.8 mg).

　3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに、4-ヒドロキシ安息香酸メチルを用い、参考例3-11-Bと同様の方法により、参考例3-17-Aを合成した。 Reference Example 3-17-A was synthesized in the same manner as Reference Example 3-11-B, using methyl 4-hydroxybenzoate instead of methyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate.

参考例3-17-B
　参考例3-17-A(1.12g)、CAN(4.86g)、アセトニトリル(52mL)及び水(11mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(0.556g)を得た。 Reference Example 3-17-B
A mixture of Reference Example 3-17-A (1.12 g), CAN (4.86 g), acetonitrile (52 mL) and water (11 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the residue. Separate the organic layer. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added diethyl ether and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (0.556 g).

参考例3-17-C
　参考例3-17-B(551mg)、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,3.20mL)及びメタノール(7mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水、塩酸(2mol/L,3.20mL)及びジクロロメタンを加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で洗浄し、表題化合物(439mg)を得た。 Reference Example 3-17-C
A mixture of Reference Example 3-17-B (551 mg), aqueous sodium hydroxide (2 mol / L, 3.20 mL) and methanol (7 mL) was stirred at 120 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added water, hydrochloric acid (2 mol / L, 3.20 mL) and dichloromethane. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water to give the title compound (439 mg).

　3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに、4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル安息香酸メチルを用い、参考例3-11-Bと同様の方法により、参考例3-18-Aを合成した。 Reference Example 3-18-A was prepared by the same method as Reference Example 3-11-B using methyl 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzoate instead of methyl 3-fluoro-4-hydroxybenzoate. Synthesized.

参考例3-18-B
　参考例3-18-A(308mg)の酢酸(1.5mL)懸濁液を65℃に加熱した後、濃塩酸(1.5mL)を加えた。その混合物を110℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水(7.5mL)を加えた。その混合物を氷冷下で撹拌した後、析出物をろ取して、表題化合物(198mg)を得た。 Reference Example 3-18-B
A suspension of Reference Example 3-18-A (308 mg) in acetic acid (1.5 mL) was heated to 65 ° C., and concentrated hydrochloric acid (1.5 mL) was added. The mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water (7.5 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred under ice cooling, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (198 mg).

　6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オールの代わりに、2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジンを用い、参考例3-14-Aと同様の方法により、参考例3-19-Aを合成した。 Reference Example 3-19-A was synthesized in the same manner as Reference Example 3-14-A using 2-bromo-5-hydroxypyridine instead of 6-bromo-2-methylpyridin-3-ol. .

　対応する原料を用い、参考例3-15-B及び参考例3-15-Cと同様の方法により、参考例3-19-B及び参考例3-19-Cを合成した。 Reference Examples 3-19-B and 3-19-C were synthesized in the same manner as in Reference Examples 3-15-B and 3-15-C, using the corresponding raw materials.

参考例3-19-D
　参考例3-19-C(73.4mg)のTHF(2mL)、メタノール(1mL)及び水(0.6mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.400mL)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,0.500mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物(122mg)を得た。 Reference Example 3-19-D
To a solution of Reference Example 3-19-C (73.4 mg) in THF (2 mL), methanol (1 mL) and water (0.6 mL), aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 0.400 mL) was added, and the mixture was added at room temperature. Stir for 3 hours. Hydrochloric acid (2 mol / L, 0.500 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (122 mg).

　4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチルの代わりにベンジルアルコールを用い、参考例3-12-Aと同様の方法により、参考例3-20-Aを合成した。 Reference Example 3-20-A was synthesized in the same manner as Reference Example 3-12-A, using benzyl alcohol instead of methyl 4-hydroxy-3-methylbenzoate.

参考例3-20-B
　参考例3-20-A(771mg)の酢酸エチル(35mL)懸濁液に、パラジウム-炭素(10%,wet,300mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物(538mg)を得た。 Reference Example 3-20-B
To a suspension of Reference Example 3-20-A (771 mg) in ethyl acetate (35 mL), palladium-carbon (10%, wet, 300 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (538 mg).

参考例3-20-C
　アルゴン雰囲気下、5-クロロ-6-フルオロニコチン酸(400mg)のトルエン(6mL)及びtert-ブチルアルコール(3mL)溶液に、100℃でN,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール(1.80mL)を加え、その混合物を同温度で3時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～70/30)で精製し、表題化合物(364mg)を得た。 Reference Example 3-20-C
Under argon atmosphere, a solution of 5-chloro-6-fluoronicotinic acid (400 mg) in toluene (6 mL) and tert-butyl alcohol (3 mL), N, N-dimethylformamide di-tert-butyl acetal (1.80 mL) at 100 ° C. ) Was added and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After cooling to room temperature, water and saturated brine were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 70/30) to give the title compound (364 mg).

参考例3-20-D
　参考例3-20-B(100mg)、参考例3-20-C(113mg)、炭酸カリウム(90.0mg)及びDMF(1.5mL)の混合物を、マイクロ波照射下、80℃で30分間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(180mg)を得た。 Reference Example 3-20-D
A mixture of Reference Example 3-20-B (100 mg), Reference Example 3-20-C (113 mg), potassium carbonate (90.0 mg) and DMF (1.5 mL) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. . Water and saturated brine were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (180 mg).

参考例3-20-E
　参考例3-20-D(233mg)のアセトニトリル(11mL)及び水(2.2mL)溶液に、CAN(836mg)を加え、その混合物を室温で6.5時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=90/10～60/40)で精製し、表題化合物(146mg)を得た。 Reference Example 3-20-E
CAN (836 mg) was added to a solution of Reference Example 3-20-D (233 mg) in acetonitrile (11 mL) and water (2.2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. Water and saturated brine were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 90/10 to 60/40) to give the title compound (146 mg).

参考例3-20-F
　参考例3-20-E(135mg)及び塩化水素(4mol/L,1,4-ジオキサン溶液,4mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗表題化合物(123mg)を得た。 Reference Example 3-20-F
A mixture of Reference Example 3-20-E (135 mg) and hydrogen chloride (4 mol / L, 1,4-dioxane solution, 4 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (123 mg).

　5-クロロ-6-フルオロニコチン酸の代わりに6-フルオロニコチン酸を用い、参考例3-20-Cと同様の方法により、参考例3-21-Aを合成した。 Reference Example 3-21-A was synthesized in the same manner as Reference Example 3-20-C, using 6-fluoronicotinic acid instead of 5-chloro-6-fluoronicotinic acid.

参考例3-21-B
　参考例3-20-B(100mg)、参考例3-21-A(96.1mg)、炭酸カリウム(90.0mg)及びDMF(1mL)の混合物を、マイクロ波照射下、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(100mg)を得た。 Reference Example 3-21-B
A mixture of Reference Example 3-20-B (100 mg), Reference Example 3-21-A (96.1 mg), potassium carbonate (90.0 mg) and DMF (1 mL) was stirred at 120 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. . Water and saturated brine were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (100 mg).

　参考例3-20-Dの代わりに、参考例3-21-Bを用い、参考例3-20-Eと同様の方法により、参考例3-21-Cを合成した。 Reference Example 3-21-C was synthesized in the same manner as Reference Example 3-20-E, using Reference Example 3-21-B instead of Reference Example 3-20-D.

参考例3-21-D
　参考例3-21-C(35.5mg)及び塩化水素(4mol/L,1,4-ジオキサン溶液,4.5mL)の混合物を室温で5時間撹拌した後、30℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗表題化合物(33.1mg)を得た。 Reference Example 3-21-D
A mixture of Reference Example 3-21-C (35.5 mg) and hydrogen chloride (4 mol / L, 1,4-dioxane solution, 4.5 mL) was stirred at room temperature for 5 hours and then at 30 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude title compound (33.1 mg).

参考例3-22-A
　6-メチル-3(2H)-ピリダジノン(2.00g)及び炭酸セシウム(8.87g)のDMF(36mL)懸濁液に、ベンジルブロミド(2.97mL)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(2.08g)を得た。 Reference Example 3-22-A
To a suspension of 6-methyl-3 (2H) -pyridazinone (2.00 g) and cesium carbonate (8.87 g) in DMF (36 mL) was added benzyl bromide (2.97 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and sequentially with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (2.08 g).

参考例3-22-B
　参考例3-22-A(2.06g)及びヒドラジン一水和物(10mL)の混合物を、マイクロ波照射下、200℃で12時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(1.54g)を得た。 Reference Example 3-22-B
A mixture of Reference Example 3-22-A (2.06 g) and hydrazine monohydrate (10 mL) was stirred at 200 ° C. for 12 hours under microwave irradiation. To the reaction mixture was added saturated brine and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (1.54 g).

参考例3-22-C
　参考例3-22-B(667mg)、[4-(メトキシカルボニル)-2-メチルフェニル]ボロン酸(721mg)、酢酸銅(II)(506mg)、トリエチルアミン(0.518mL)、モレキュラシーブス4A(800mg)及びジクロロメタン(18mL)の混合物を、室温で13時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた。その混合物をセライトろ過した。ろ液に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～65/35)で精製し、表題化合物(192mg)を得た。 Reference Example 3-22-C
Reference Example 3-22-B (667 mg), [4- (methoxycarbonyl) -2-methylphenyl] boronic acid (721 mg), copper (II) acetate (506 mg), triethylamine (0.518 mL), molecular sieves 4A (800 mg) ) And dichloromethane (18 mL) were stirred at room temperature for 13 hours. Water was added to the reaction mixture under ice cooling. The mixture was filtered through celite. Water was added to the filtrate and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 85 / 15-65 / 35) to give the title compound (192 mg).

参考例3-22-D
　参考例3-22-C(90.0mg)のトルエン(2.5mL)溶液に、塩化アルミニウム(264mg)を加え、その混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、氷冷下で水を加えた。その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル(5mL)を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、表題化合物(57.2mg)を得た。 Reference Example 3-22-D
Aluminum chloride (264 mg) was added to a solution of Reference Example 3-22-C (90.0 mg) in toluene (2.5 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and then water was added under ice cooling. The mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added diethyl ether (5 mL), and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give the title compound (57.2 mg).

参考例3-22-E
　参考例3-22-D(55.0mg)のメタノール(1mL)及びTHF(1mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.400mL)を加え、その混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(2mL)及び塩酸(2mol/L,0.410mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、表題化合物(49.8mg)を得た。 Reference Example 3-22-E
To a solution of Reference Example 3-22-D (55.0 mg) in methanol (1 mL) and THF (1 mL) was added aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 0.400 mL) at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours did. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (2 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 0.410 mL). After stirring for 30 minutes at room temperature, the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (49.8 mg).

参考例3-23-A
　参考例3-22-C(100mg)のDMF(1.5mL)溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム(約60%,15.0mg)を加えた。氷冷下で30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.026mL)を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をDMF(1.5mL)に溶解した後、その混合物に氷冷下で水素化ナトリウム(約60%,15.0mg)を加えた。氷冷下で15分間撹拌した後、ヨードメタン(0.034mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗4-((2-ベンジル-6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-メチル安息香酸メチル(108mg)を得た。得られた化合物のトルエン(2.7mL)溶液に、塩化アルミニウム(293mg)を加え、その混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、氷冷下で水を加えた。その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル(3mL)を加えた後、析出した固体をろ取した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、表題化合物(52.5mg)を得た。 Reference Example 3-23-A
Sodium hydride (about 60%, 15.0 mg) was added to a solution of Reference Example 3-2-C (100 mg) in DMF (1.5 mL) under ice-cooling. After stirring for 30 minutes under ice cooling, iodomethane (0.026 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (1.5 mL), and to the mixture was added sodium hydride (about 60%, 15.0 mg) under ice-cooling. After stirring for 15 minutes under ice cooling, iodomethane (0.034 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give crude 4-((2-benzyl-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine) Methyl 4-yl) (methyl) amino) -3-methylbenzoate (108 mg) was obtained. To a solution of the obtained compound in toluene (2.7 mL) was added aluminum chloride (293 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and then water was added under ice cooling. The mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added diethyl ether (3 mL), and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give the title compound (52.5 mg).

　参考例3-22-Dの代わりに、参考例3-23-Aを用い、参考例3-22-Eと同様の方法により、参考例3-23-Bを合成した。 A reference example 3-23-B was synthesized in the same manner as the reference example 3-22-E, using the reference example 3-2-A instead of the reference example 3 2-D.

参考例4-1-A
　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸(171mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.087mL)及びDMF(0.003mL)を順次加え、その混合物を室温で50分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例2-7-C(120mg)及びDIPEA(0.204mL)のTHF(3.9mL)溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン(2mL)溶液を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～50/50)で精製し、表題化合物(155mg)を得た。 Reference Example 4-1-A
To a solution of (R) -2-phthalimidopropionic acid (171 mg) in dichloromethane (4 mL) was sequentially added oxalyl chloride (0.087 mL) and DMF (0.003 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. A solution of the compound obtained in dichloromethane (2 mL) was added to a solution of Reference Example 2-7-C (120 mg) and DIPEA (0.204 mL) in THF (3.9 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50) to give the title compound (155 mg).

参考例4-1-B
　参考例4-1-A(155mg)のエタノール(6mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(約80%,0.191mL)を加え、その混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。5分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(119mg)を得た。 Reference Example 4-1-B
Hydrazine monohydrate (about 80%, 0.191 mL) was added to a solution of Reference Example 4-1-A (155 mg) in ethanol (6 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added to the reaction mixture. After stirring for 5 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (119 mg).

参考例4-2-A
　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸(104mg)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.053mL)及びDMF(0.002mL)を順次加え、その混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例2-8-C(88.0mg)及びDIPEA(0.125mL)のTHF(3mL)溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン(1mL)溶液を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=70/30～50/50)で精製し、表題化合物(128mg)を得た。 Reference Example 4-2-A
To a solution of (R) -2-phthalimidopropionic acid (104 mg) in dichloromethane (2.5 mL) was sequentially added oxalyl chloride (0.053 mL) and DMF (0.002 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Under ice-cooling, a solution of the compound obtained in dichloromethane (1 mL) was added to a solution of Reference Example 2-8-C (88. 0 mg) and DIPEA (0.125 mL) in THF (3 mL). The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 70/30 to 50/50) to give the title compound (128 mg).

参考例4-2-B
　参考例4-2-A(125mg)のエタノール(4mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(約80%,0.137mL)を加え、その混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチル(10mL)を加えた。20分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～75/25)で精製し、表題化合物(98.5mg)を得た。 Reference Example 4-2-B
Hydrazine monohydrate (about 80%, 0.137 mL) was added to a solution of Reference Example 4-2-A (125 mg) in ethanol (4 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate (10 mL) was added to the reaction mixture. After stirring for 20 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 75/25) to give the title compound (98.5 mg).

参考例4-3-A
　アルゴン雰囲気下、(R)-2-フタルイミドプロピオン酸(548mg)のジクロロメタン(5.5mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.325mL)及びDMF(0.005mL)を順次加え、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を40℃で1時間減圧下乾燥し、粗(2R)-2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)プロパノイルクロリド(597mg)を得た。アルゴン雰囲気下、参考例2-3-H(493mg)及びDIPEA(0.875mL)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のTHF(3.3mL)溶液を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=65/35～35/65)で精製し、表題化合物(769mg)を得た。 Reference Example 4-3-A
To a solution of (R) -2-phthalimidopropionic acid (548 mg) in dichloromethane (5.5 mL) under an argon atmosphere, sequentially add oxalyl chloride (0.325 mL) and DMF (0.005 mL) under ice cooling, and the mixture at room temperature Stir for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 1 hour to give crude (2R) -2- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) propanoyl chloride (597 mg) . Under argon atmosphere, to a solution of Reference Example 2-3-H (493 mg) and DIPEA (0.875 mL) in THF (10 mL), a solution of the compound obtained in THF (3.3 mL) was added under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloric acid (1 mol / L) and water were added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 65/35 to 35/65) to give the title compound (769 mg).

参考例4-3-B
　参考例4-3-A(769mg)のエタノール(30mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(約80%,0.970mL)を加え、その混合物を45℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)及び水(2mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗表題化合物(586mg)を得た。 Reference Example 4-3-B
Hydrazine monohydrate (about 80%, 0.970 mL) was added to a solution of Reference Example 4-3-A (769 mg) in ethanol (30 mL), and the mixture was stirred at 45 ° C. for 3 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (4 mL) and water (2 mL). The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added ethyl acetate, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (586 mg).

　参考例2-8-Cの代わりに、参考例2-9-Hを用い、参考例4-2-Aと同様の方法により、参考例4-4-Aを合成した。 Reference Example 4-4-A was synthesized in the same manner as Reference Example 4-2-A, using Reference Example 2-9-H instead of Reference Example 2-8-C.

　参考例4-2-Aの代わりに、参考例4-4-Aを用い、参考例4-2-Bと同様の方法により、参考例4-4-Bを合成した。 Reference Example 4-4-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-2-B, using Reference Example 4-4-A instead of Reference Example 4-2-A.

参考例4-5-A
　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸(285mg)、DMF(1滴)及びジクロロメタン(7mL)の混合物に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.223mL)を加えた。その混合物を氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗(2R)-2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)プロパノイルクロリド(320mg)を得た。得られた化合物(242mg)、参考例2-10-I(297mg)、トリエチルアミン(0.379mL)及びジクロロメタン(4mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～50/50)で精製し、表題化合物(164mg)を得た。 Reference Example 4-5-A
Oxalyl chloride (0.223 mL) was added to a mixture of (R) -2-phthalimidopropionic acid (285 mg), DMF (1 drop) and dichloromethane (7 mL) under ice-cooling. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude (2R) -2- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) propanoyl chloride (320 mg). A mixture of the obtained compound (242 mg), Reference Example 2-10-I (297 mg), triethylamine (0.379 mL) and dichloromethane (4 mL) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50) to give the title compound (164 mg).

参考例4-5-B
　参考例4-5-A(164mg)、ヒドラジン一水和物(0.062mL)及びエタノール(8mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物にジエチルエーテル(20mL)を加えた。その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテル(20mL)を加えた後、その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(136mg)を得た。 Reference Example 4-5-B
A mixture of Reference Example 4-5-A (164 mg), hydrazine monohydrate (0.062 mL) and ethanol (8 mL) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, diethyl ether (20 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added diethyl ether (20 mL) and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (136 mg).

参考例4-6-A
　参考例2-10-Iの代わりに、参考例2-11-Gを用い、参考例4-5-Aと同様の方法により、参考例4-6-Aを合成した。 Reference Example 4-6-A
A reference example 4-6-A was synthesized in the same manner as the reference example 4-5-A, using the reference example 2-11-G in place of the reference example 2-10-I.

参考例4-6-B
　参考例4-6-A(232mg)、ヒドラジン一水和物(0.093mL)及びエタノール(2mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(192mg)を得た。 Reference Example 4-6-B
A mixture of Reference Example 4-6-A (232 mg), hydrazine monohydrate (0.093 mL) and ethanol (2 mL) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude title compound (192 mg).

　参考例2-10-Iの代わりに、参考例2-1-Iを用い、参考例4-5-Aと同様の方法により、参考例4-7-Aを合成した。 A reference example 4-7-A was synthesized in the same manner as the reference example 4-5-A, using the reference example 2-1-I instead of the reference example 2-10-I.

　参考例4-6-Aの代わりに、参考例4-7-Aを用い、参考例4-6-Bと同様の方法により、参考例4-7-Bを合成した。 Reference Example 4-7-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-6-B, using Reference Example 4-7-A instead of Reference Example 4-6-A.

　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸及び参考例2-10-Iの代わりに、参考例1-3及び参考例2-1-Iを用い、参考例4-5-Aと同様の方法により、参考例4-8-Aを合成した。 By using the method of Reference Example 1-3 and Reference Example 2-1-I instead of (R) -2-phthalimidopropionic acid and Reference Example 2-10-I, and in the same manner as in Reference Example 4-5-A, Reference Example 4-8-A was synthesized.

　参考例4-6-Aの代わりに、参考例4-8-Aを用い、参考例4-6-Bと同様の方法により、参考例4-8-Bを合成した。 Reference Example 4-8-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-6-B, using Reference Example 4-8-A instead of Reference Example 4-6-A.

　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸の代わりに、参考例1-3を用い、参考例4-2-Aと同様の方法により、参考例4-9-Aを合成した。 Reference Example 4-9-A was synthesized in the same manner as Reference Example 4-2-A, using Reference Example 1-3 instead of (R) -2-phthalimidopropionic acid.

参考例4-9-B
　参考例4-9-A(237mg)のエタノール(7mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(約80%,0.254mL)を加え、その混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチル(20mL)を加えた。5分間撹拌した後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(167mg)を得た。 Reference Example 4-9-B
Hydrazine monohydrate (about 80%, 0.254 mL) was added to a solution of Reference Example 4-9-A (237 mg) in ethanol (7 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate (20 mL) was added to the reaction mixture. After stirring for 5 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and sequentially with brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (167 mg).

　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸及び参考例2-8-Cの代わりに、参考例1-3及び参考例2-9-Hを用い、参考例4-2-Aと同様の方法により、参考例4-10-Aを合成した。 By using the method of Reference Example 1-3 and Reference Example 2-9-H instead of (R) -2-phthalimidopropionic acid and Reference Example 2-8-C, and in the same manner as in Reference Example 4-2-A, Reference Example 4-10-A was synthesized.

　参考例4-9-Aの代わりに、参考例4-10-Aを用い、参考例4-9-Bと同様の方法により、参考例4-10-Bを合成した。 Reference Example 4-10-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-9-B, using Reference Example 4-10-A instead of Reference Example 4-9-A.

　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸及び参考例2-10-Iの代わりに、参考例1-3及び参考例2-11-Gを用い、参考例4-5-Aと同様の方法により、参考例4-11-Aを合成した。 Reference Example 1-3 and Reference Example 2-11-G are used instead of (R) -2-phthalimidopropionic acid and Reference Example 2-10-I, and in the same manner as in Reference Example 4-5-A, Reference Example 4-11-A was synthesized.

　参考例4-6-Aの代わりに、参考例4-11-Aを用い、参考例4-6-Bと同様の方法により、参考例4-11-Bを合成した。 Reference Example 4-11-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-6-B, using Reference Example 4-11-A instead of Reference Example 4-6-A.

　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸の代わりに、N-フタロイルグリシンを用い、参考例4-2-Aと同様の方法により、参考例4-12-Aを合成した。 Reference Example 4-12-A was synthesized by the same method as Reference Example 4-2-A, using N-phthaloylglycine instead of (R) -2-phthalimidopropionic acid.

　参考例4-9-Aの代わりに、参考例4-12-Aを用い、参考例4-9-Bと同様の方法により、参考例4-12-Bを合成した。 Reference Example 4-12-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-9-B, using Reference Example 4-12-A instead of Reference Example 4-9-A.

　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸及び参考例2-10-Iの代わりに、N-フタロイルグリシン及び参考例2-11-Gを用い、参考例4-5-Aと同様の方法により、参考例4-13-Aを合成した。 Using (N) -phthaloylglycine and Reference Example 2-11-G instead of (R) -2-phthalimidopropionic acid and Reference Example 2-10-I, and using the same method as in Reference Example 4-5-A, Reference Example 4-13-A was synthesized.

　参考例4-6-Aの代わりに、参考例4-13-Aを用い、参考例4-6-Bと同様の方法により、参考例4-13-Bを合成した。 Reference Example 4-13-B was synthesized in the same manner as in Reference Example 4-6-B, using Reference Example 4-13-A instead of Reference Example 4-6-A.

参考例4-14-A
　アルゴン雰囲気下、参考例1-4(88.0mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.031mL)及びDMF(0.010mL)を順次加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗 (R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロパノイルクロリド(93.0mg)を得た。得られた化合物、及び参考例2-8-C(50.0mg)のTHF(2mL)懸濁液に、DIPEA(0.094mL)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=75/25～40/60)で精製し、表題化合物(33.5mg)を得た。 Reference Example 4-14-A
Oxalyl chloride (0.031 mL) and DMF (0.010 mL) were sequentially added to a solution of Reference Example 1-4 (88.0 mg) in dichloromethane (2 mL) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude (R) -3- (benzyloxy) -2- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) propanoyl chloride (93.0 mg). To a suspension of the obtained compound and Reference Example 2-8-C (50.0 mg) in THF (2 mL), DIPEA (0.094 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, water and dichloromethane, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 75/25 to 40/60) to give the title compound (33.5 mg).

参考例4-14-B
　参考例4-14-A(33.5mg)のエタノール(2mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(約80%,0.062mL)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(26.4mg)を得た。 Reference Example 4-14-B
Hydrazine monohydrate (about 80%, 0.062 mL) was added to a solution of Reference Example 4-14-A (33.5 mg) in ethanol (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (26.4 mg).

参考例4-15-A
　参考例4-2-A(118mg)のエタノール(4mL)溶液に、パラジウム-炭素(10%,wet,100mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、30℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(99.9mg)を得た。 Reference Example 4-15-A
Palladium-carbon (10%, wet, 100 mg) was added to a solution of Reference Example 4-2-A (118 mg) in ethanol (4 mL). The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1 hour and then at 30 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (99.9 mg).

参考例4-15-B
　参考例4-15-A(10.0mg)、炭酸カリウム(9.5mg)及びよう化カリウム(3.5mg)のDMF(0.5mL)懸濁液に、ピバル酸クロロメチル(0.009mL)を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール(2mL)に溶解した後、ヒドラジン一水和物(約80%,0.039mL)加えた。その混合物を30℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(14.2mg)を得た。 Reference Example 4-15-B
To a suspension of Reference Example 4-15-A (10.0 mg), potassium carbonate (9.5 mg) and potassium iodide (3.5 mg) in DMF (0.5 mL) was added chloromethyl pivalate (0.009 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight. Water and dichloromethane were added to the reaction mixture and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (2 mL) and then hydrazine monohydrate (about 80%, 0.039 mL) was added. The mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (14.2 mg).

参考例4-16-A
　参考例4-2-B(277mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル(164mg)、トリエチルアミン(0.175mL)及びTHF(4mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=100/0～30/70)で精製し、表題化合物(303mg)を得た。 Reference Example 4-16-A
A mixture of Reference Example 4-2-B (277 mg), di-tert-butyl dicarbonate (164 mg), triethylamine (0.175 mL) and THF (4 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 100/0 to 30/70) to give the title compound (303 mg).

参考例4-16-B
　参考例4-16-A(303mg)、パラジウム-炭素(10%,wet,30.0mg)及びエタノール(5mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、粗表題化合物(260mg)を得た。 Reference Example 4-16-B
A mixture of Reference Example 4-16-A (303 mg), palladium-carbon (10%, wet, 30.0 mg) and ethanol (5 mL) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (260 mg).

参考例4-16-C
　参考例4-16-B(40.1mg)、炭酸カリウム(43.0mg)及びよう化カリウム(7.4mg)のDMF(1mL)懸濁液に、ピバル酸クロロメチル(0.036mL)を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～70/30)で精製し、表題化合物(43.4mg)を得た。 Reference Example 4-16-C
To a suspension of Reference Example 4-16-B (40.1 mg), potassium carbonate (43.0 mg) and potassium iodide (7.4 mg) in DMF (1 mL) was added chloromethyl pivalate (0.036 mL). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate, water and saturated brine were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 85 / 15-70 / 30) to give the title compound (43.4 mg).

参考例4-16-D
　参考例4-16-C(43.4mg)及び塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,2mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、表題化合物(34.0mg)を得た。 Reference Example 4-16-D
A mixture of Reference Example 4-16-C (43.4 mg) and hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (34.0 mg).

　ピバル酸クロロメチルの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-16-Cと同様の方法により、参考例4-17-A、参考例4-18-A、参考例4-19-A、参考例4-20-A、参考例4-21-A、及び参考例4-22-Aをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-17-A, Reference Example 4-18-A, Reference Example 4-19-A, using the corresponding raw materials instead of chloromethyl pivalate and following the same procedure as in Reference Example 4-16-C. Reference Examples 4-20-A, 4-21-A, and 4-22-A were respectively synthesized.

　参考例4-16-Cの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-16-Dと同様の方法により、参考例4-17-B、参考例4-18-B、参考例4-19-B、参考例4-20-B、参考例4-21-B、及び参考例4-22-Bをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-17-B, Reference Example 4-18-B, Reference Example 4-4, in the same manner as in Reference Example 4-16-D, using the corresponding starting materials instead of Reference Example 4-16-C. 19-B, Reference Example 4-20-B, Reference Example 4-21-B, and Reference Example 4-22-B were respectively synthesized.

参考例4-23
　参考例4-15-A(20.0mg)、炭酸カリウム(19mg)及びよう化カリウム(7.0mg)のDMF(0.5mL)懸濁液に、炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル(0.023mL)を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール(2mL)に溶解した後、ヒドラジン一水和物(約80%,0.026mL)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した後、30℃で2時間撹拌した。その混合物に更にヒドラジン一水和物(約80%,0.078mL)を加えた。30℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(8.2mg)を得た。 Reference Example 4-23
To a suspension of Reference Example 4-15-A (20.0 mg), potassium carbonate (19 mg) and potassium iodide (7.0 mg) in DMF (0.5 mL) was added 1-chloroethylcyclohexyl carbonate (0.023 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight. Water and dichloromethane were added to the reaction mixture and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (2 mL) and then hydrazine monohydrate (about 80%, 0.026 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then at 30 ° C. for 2 hours. Additional hydrazine monohydrate (about 80%, 0.078 mL) was added to the mixture. After stirring at 30 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 80/20) to give the title compound (8.2 mg).

参考例4-24-A
　参考例4-16-B(40.1mg)、炭酸カリウム(43.0mg)及びよう化カリウム(7.4mg)のDMF(1mL)懸濁液に、炭酸1-クロロエチルシクロヘキシル(0.049mL)を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加えた。有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=85/15～70/30)で精製し、表題化合物(47.5mg)を得た。 Reference Example 4-24-A
To a suspension of Reference Example 4-16-B (40.1 mg), potassium carbonate (43.0 mg) and potassium iodide (7.4 mg) in DMF (1 mL), 1-chloroethylcyclohexyl carbonate (0.049 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate, water and saturated brine were added to the reaction mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 85 / 15-70 / 30) to give the title compound (47.5 mg).

参考例4-24-B
　参考例4-24-A(47.5mg)及び塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,2mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗表題化合物(43.1mg)を得た。 Reference Example 4-24-B
A mixture of Reference Example 4-4-A (47.5 mg) and hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 2 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude title compound (43.1 mg).

　炭酸1-クロロエチルシクロヘキシルの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-24-Aと同様の方法により、参考例4-25-A、参考例4-26-A、及び参考例4-27-Aをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-25-A, Reference Example 4-26-A, and Reference Example 4-4 in the same manner as in Reference Example 4-24-A, using the corresponding raw materials instead of 1-chloroethylcyclohexyl carbonate. 27-A was synthesized respectively.

　参考例4-24-Aの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-24-Bと同様の方法により、参考例4-25-B、参考例4-26-B、及び参考例4-27-Bをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-25-B, Reference Example 4-26-B, and Reference Example 4 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 4-24-A and using the same method as Reference Example 4-24-B. Each of -27-B was synthesized.

　炭酸1-クロロエチルシクロヘキシルの代わりに、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オンを用い、参考例4-24-Aと同様の方法により、参考例4-28-Aを合成した。 Reference Example 4-28-Using 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxole-2-one instead of 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate and following the same procedure as Reference Example 4-24-A. A was synthesized.

　参考例4-24-Aの代わりに、参考例4-28-Aを用い、参考例4-24-Bと同様の方法により、参考例4-28-Bを合成した。 Reference Example 4-28-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-24-B, using Reference Example 4-28-A instead of Reference Example 4-24-A.

参考例4-29-A
　参考例4-16-B(40.0mg)及び炭酸カリウム(16.0mg)のDMF(1mL)懸濁液に、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(19.9mg)を加えた。その混合物を60℃で13時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=60/40～40/60)で精製し、表題化合物(34.6mg)を得た。 Reference Example 4-29-A
To a suspension of Reference Example 4-16-B (40.0 mg) and potassium carbonate (16.0 mg) in DMF (1 mL), 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (19.9 mg) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 13 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 60/40 to 40/60) to give the title compound (34.6 mg).

参考例4-29-B
　参考例4-29-A(33.0mg)及び塩化水素(4mol/L,酢酸エチル溶液,1mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(22.0mg)を得た。 Reference Example 4-29-B
A mixture of Reference Example 4-29-A (33.0 mg) and hydrogen chloride (4 mol / L, ethyl acetate solution, 1 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (22.0 mg).

　4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩の代わりに、対応する原料を用い、参考例4-29-Aと同様の方法により、参考例4-30-A、参考例4-31-A、参考例4-32-A、参考例4-33-A、参考例4-34-A、参考例4-35-A、及び参考例4-36-Aをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-30-A, Reference Example 4-31-A, Reference Example 4-29-A, using the corresponding starting materials instead of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride and in the same manner as in Reference Example 4-29-A Example 4-32-A, Reference Example 4-33-A, Reference Example 4-32-A, Reference Example 4-35-A, and Reference Example 4-36-A were respectively synthesized.

　参考例4-29-Aの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-29-Bと同様の方法により、参考例4-30-B、参考例4-31-B、参考例4-32-B、参考例4-33-B、参考例4-34-B、参考例4-35-B、及び参考例4-36-Bをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-30-B, Reference Example 4-31-B, Reference Example 4-4, using the corresponding raw materials instead of Reference Example 4-29-A and using the same method as Reference Example 4-29-B. 32-B, Reference Example 4-33-B, Reference Example 4-34-B, Reference Example 4-35-B, and Reference Example 4-36-B were respectively synthesized.

参考例4-37-A
　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸(81.8mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.042mL)及びDMF(0.002mL)を順次加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。参考例2-13-C(52.0mg)及びDIPEA(0.098mL)のTHF(1.8mL)溶液に、氷冷下、前記得られた化合物のジクロロメタン(0.8mL)溶液を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=50/50～0/100)で精製し、表題化合物(60.0mg)を得た。 Reference Example 4-37-A
To a solution of (R) -2-phthalimidopropionic acid (81.8 mg) in dichloromethane (2 mL) was sequentially added oxalyl chloride (0.042 mL) and DMF (0.002 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Under ice-cooling, a solution of the compound obtained in dichloromethane (0.8 mL) was added to a solution of Reference Example 2-13-C (52.0 mg) and DIPEA (0.098 mL) in THF (1.8 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100) to give the title compound (60.0 mg).

参考例4-37-B
　参考例4-37-A(59.0mg)のエタノール(2mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(約80%,0.077mL)を加え、その混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチル(8mL)を加えた。5分間撹拌した後、その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(40.2mg)を得た。 Reference Example 4-37-B
Hydrazine monohydrate (about 80%, 0.077 mL) was added to a solution of Reference Example 4-37-A (59.0 mg) in ethanol (2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate (8 mL) was added to the reaction mixture. After stirring for 5 minutes, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (40.2 mg).

　参考例2-13-Cの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-37-Aと同様の方法により、参考例4-38-A、参考例4-39-A、及び参考例4-40-Aをそれぞれ合成した。 In the same manner as in Reference Example 4-37-A, using the corresponding raw materials instead of Reference Example 2-13-C, Reference Example 4-38-A, Reference Example 4-39-A, and Reference Example 4 Each of -40-A was synthesized.

　参考例4-37-Aの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-37-Bと同様の方法により、参考例4-38-B、参考例4-39-B、及び参考例4-40-Bをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-38-B, Reference Example 4-39-B, and Reference Example 4 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 4-37-A and using the same method as Reference Example 4-37-B. Each of -40-B was synthesized.

参考例4-41-A
　(R)-2-フタルイミドプロピオン酸(106mg)及びDMF(1滴)のジクロロメタン(4.8mL)懸濁液に、氷冷下でオキサリルクロリド(0.083mL)を加え、その混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた化合物、参考例2-18-B(68.1mg)、トリエチルアミン(0.109mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=80/20～0/100)で精製し、表題化合物(71.8mg)を得た。 Reference Example 4-41-A
To a suspension of (R) -2-phthalimidopropionic acid (106 mg) and DMF (1 drop) in dichloromethane (4.8 mL) was added oxalyl chloride (0.083 mL) under ice cooling, and the mixture was kept at the same temperature for 2 hours It stirred. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. A mixture of the obtained compound, Reference Example 2-18-B (68.1 mg), triethylamine (0.109 mL) and dichloromethane (2 mL) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted three times with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 80/20 to 0/100) to give the title compound (71.8 mg).

参考例4-41-B
　参考例4-41-A(71.8mg)、ヒドラジン一水和物(約80%,0.082mL)及びエタノール(1.3mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に酢酸エチルを加えた。5分間撹拌した後、その混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を分離した後、ジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮して、表題化合物(28.0mg)を得た。 Reference Example 4-41-B
A mixture of Reference Example 4-41-A (71.8 mg), hydrazine monohydrate (about 80%, 0.082 mL) and ethanol (1.3 mL) was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added to the reaction mixture. After stirring for 5 minutes, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue were added ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous layer was separated and extracted five times with dichloromethane. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (28.0 mg).

　参考例2-18-Bの代わりに、参考例2-17-Bを用い、参考例4-41-Aと同様の方法により、参考例4-42-Aを合成した。 A reference example 4-42-A was synthesized by the same method as the reference example 4-41-A, using the reference example 2-17-B instead of the reference example 2-18-B.

　参考例4-41-Aの代わりに、参考例4-42-Aを用い、参考例4-41-Bと同様の方法により、参考例4-42-Bを合成した。 Reference Example 4-42-B was synthesized in the same manner as Reference Example 4-41-B, using Reference Example 4-42-A instead of Reference Example 4-41-A.

　参考例2-3-Hの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-3-Aと同様の方法により、参考例4-43-A、参考例4-44-A、参考例4-45-A、及び参考例4-46-Aをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-43, Reference Example 4-44, Reference Example 4-4, using the corresponding raw materials instead of Reference Example 2-3-H, and in the same manner as in Reference Example 4-3-A. 45-A and Reference Example 4-46-A were synthesized respectively.

　参考例4-3-Aの代わりに、対応する原料を用い、参考例4-3-Bと同様の方法により、参考例4-43-B、参考例4-44-B、参考例4-45-B、及び参考例4-46-Bをそれぞれ合成した。 Reference Example 4-43-B, Reference Example 4-44-B, Reference Example 4-4, using the corresponding raw materials instead of Reference Example 4-3-A and using the same method as Reference Example 4-3-B. 45-B and Reference Example 4-46-B were synthesized respectively.

参考例5-1-A
　参考例3-1(9.35g)、グリシンエチル塩酸塩(7.58g)、HOBT(5.87g)、トリエチルアミン(20.19mL)及びDMF(120mL)の混合物に、EDC・HCl(10.41g)を加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～40/60)で精製し、表題化合物(5.96g)を得た。 Reference Example 5-1-A
EDC.HCl (10.41 g) was added to a mixture of Reference Example 3-1 (9.35 g), glycine-ethyl hydrochloride (7.58 g), HOBT (5.87 g), triethylamine (20.19 mL) and DMF (120 mL). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 40/60) to give the title compound (5.96 g).

参考例5-1-B
　参考例5-1-A(5.96g)、THF(30mL)及びメタノール(30mL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,4.75mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水及び塩酸(2mol/L,4.75mL)を加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物(5.15g)を得た。 Reference Example 5-1-B
Aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L, 4.75 mL) was added to a mixture of Reference Example 5-1-A (5.96 g), THF (30 mL) and methanol (30 mL). After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added water and hydrochloric acid (2 mol / L, 4.75 mL). The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (5.15 g).

参考例5-2-A
　グリシンエチル塩酸塩(1.37g)のDMF(20mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(2.28mL)を加えた。氷冷下で10分間撹拌した後、参考例3-5(2.00g)、HOBT(1.32g)及びEDC・HCl(2.34g)を順次加え、その混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥して、表題化合物(2.42g)を得た。 Reference Example 5-2-A
Triethylamine (2.28 mL) was added to a solution of glycine ethyl hydrochloride (1.37 g) in DMF (20 mL) under ice-cooling. After stirring for 10 minutes under ice cooling, Reference Example 3-5 (2.00 g), HOBT (1.32 g) and EDC.HCl (2.34 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. To the reaction mixture was added water (200 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (2.42 g).

参考例5-2-B
　参考例5-2-A(2.42g)のメタノール(25mL)及びTHF(25mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,11mL)を加えた。室温で8時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(100mL)及び塩酸(2mol/L,12mL)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥して、表題化合物(1.97g)を得た。 Reference Example 5-2-B
An aqueous solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 11 mL) was added to a solution of Reference Example 5- 2-A (2.42 g) in methanol (25 mL) and THF (25 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 8 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (100 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 12 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (1.97 g).

参考例6-1
　参考例2-9-H(35.0mg)、参考例5-1-B(44.0mg)、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.117mL)及びDIPEA(0.052mL)の1,2-ジクロロベンゼン(1mL)溶液をマイクロ波照射下、130℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～95/5)で精製し、表題化合物(36.8mg)を得た。 Reference Example 6-1
Reference Example 2-9-H (35.0 mg), Reference Example 5-1-B (44.0 mg), T3P (50% ethyl acetate solution, about 1.7 mol / L, 0.117 mL) and 1,1 of DIPEA (0.052 mL) The solution of 2-dichlorobenzene (1 mL) was stirred at 130 ° C. for 3 hours under microwave irradiation. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (36.8 mg).

　参考例2-9-Hの代わりに、参考例2-12-Cを用い、参考例6-1と同様の方法により、参考例6-2を合成した。 Reference Example 6-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 6-1, using Reference Example 2-12-C instead of Reference Example 2-9-H.

参考例6-3
　参考例3-1(38.1mg)、参考例4-7-B(43.0mg)、HOBT(19.9mg)、トリエチルアミン(0.051mL)及びDMF(2mL)の混合物に、EDC・HCl(35.2mg)を加えた。その混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～30/70)で精製し、表題化合物(44.3mg)を得た。 Reference Example 6-3
EDC.HCl (35.2 mg) in a mixture of Reference Example 3-1 (38.1 mg), Reference Example 4-7-B (43.0 mg), HOBT (19.9 mg), triethylamine (0.051 mL) and DMF (2 mL) added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 30/70) to give the title compound (44.3 mg).

　参考例3-1及び参考例4-7-Bの代わりに、対応する原料を用い、参考例6-3と同様の方法により、参考例6-4～参考例6-23をそれぞれ合成した。 Reference Examples 6-4 to 6-23 were respectively synthesized using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-1 and Reference Example 4-7-B and in the same manner as in Reference Example 6-3.

参考例6-24
　参考例3-1(33.3mg)、参考例4-2-B(30.0mg)、HOBT(13.8mg)及びトリエチルアミン(0.029mL)のアセトニトリル(1mL)懸濁液に、EDC・HCl(26.1mg)を加え、その混合物を室温で13時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～95/5)で精製し、表題化合物(34.2mg)を得た。 Reference Example 6-24
EDC.HCl (26.1 mg) in acetonitrile (1 mL) suspension of Reference Example 3-1 (33.3 mg), Reference Example 4-2-B (30.0 mg), HOBT (13.8 mg) and triethylamine (0.029 mL) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (34.2 mg).

　参考例3-1及び参考例4-2-Bの代わりに、対応する原料を用い、参考例6-24と同様の方法により、参考例6-25～参考例6-30をそれぞれ合成した。 Reference Examples 6-25 to 6-30 were respectively synthesized using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-1 and Reference Example 4-2-B and in the same manner as in Reference Example 6-24.

参考例6-31
　参考例3-22-E(20.0mg)、参考例4-2-B(33.9mg)、HOBT(13.5mg)及びトリエチルアミン(0.022mL)のDMF(0.8mL)溶液に、EDC・HCl(22.0mg)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～95/5)で精製し、表題化合物(45.0mg)を得た。 Reference Example 6-31
Reference Example 3-22-E (20.0 mg), Reference Example 4-2-B (33.9 mg), HOBT (13.5 mg) and triethylamine (0.022 mL) in DMF (0.8 mL) solution of EDC.HCl (22.0 mg) ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (45.0 mg).

　参考例3-22-E及び参考例4-2-Bの代わりに、対応する原料を用い、参考例6-31と同様の方法により、参考例6-32～参考例6-35をそれぞれ合成した。 Reference Examples 6-32 to 6-35 were synthesized respectively using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-22-E and Reference Example 4-2-B and in the same manner as Reference Example 6-31. did.

参考例6-36
　参考例3-3-C(46.2mg)、参考例4-9-B(40.0mg)、EDC・HCl(33.8mg)、HOBT(23.8mg)及びトリエチルアミン(0.098mL)のDMF(2mL)溶液を室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=40/60～0/100)で精製し、表題化合物(58.4mg)を得た。 Reference Example 6-36
Reference Example 3-3-C (46.2 mg), Reference Example 4-9-B (40.0 mg), EDC.HCl (33.8 mg), HOBT (23.8 mg) and triethylamine (0.098 mL) in DMF (2 mL) Stir at room temperature for 6 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, water and dichloromethane, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 40/60 to 0/100) to give the title compound (58.4 mg).

　参考例3-3-C及び参考例4-9-Bの代わりに、対応する原料を用い、参考例6-36と同様の方法により、参考例6-37～参考例6-45をそれぞれ合成した。 By using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-3-C and Reference Example 4-9-B, Synthesis of Reference Example 6-37 to Reference Example 6-45 is carried out in the same manner as in Reference Example 6-36. did.

参考例6-46
　参考例3-19-D(44.9mg)、参考例4-2-B(40.0mg)、EDC・HCl(43.5mg)、HOBT(30.7mg)及びトリエチルアミン(0.101mL)のDMF(2mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～90/10)で精製し、表題化合物(20.1mg)を得た。 Reference Example 6-46
Reference Example 3-19-D (44.9 mg), Reference Example 4-2-B (40.0 mg), EDC.HCl (43.5 mg), HOBT (30.7 mg) and triethylamine (0.101 mL) in DMF (2 mL) Stir at room temperature overnight. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, water and dichloromethane, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 90/10) to give the title compound (20.1 mg).

　参考例3-19-Dの代わりに、対応する原料を用い、参考例6-46と同様の方法により、参考例6-47～参考例6-53をそれぞれ合成した。 Reference Examples 6-47 to 6-53 were respectively synthesized by using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-19-D and in the same manner as in Reference Example 6-46.

参考例6-54
　参考例3-12-B(23.0mg)、参考例4-12-B(34.3mg)、EDC・HCl(23.1mg)、HOBT(13.0mg)、トリエチルアミン(0.034mL)及びDMF(1mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水を加え、その混合物を1時間撹拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(34.0mg)を得た。 Reference Example 6-54
Reference Example 3-12-B (23.0 mg), Reference Example 4-12-B (34.3 mg), EDC.HCl (23.1 mg), HOBT (13.0 mg), a mixture of triethylamine (0.034 mL) and DMF (1 mL) The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure. The obtained solid was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 80/20) to give the title compound (34.0 mg).

　参考例3-12-Bの代わりに、参考例3-13-Cを用い、参考例6-54と同様の方法により、参考例6-55を合成した。 Reference Example 6-55 was synthesized in the same manner as Reference Example 6-54 using Reference Example 3-13-C instead of Reference Example 3-12-B.

参考例6-56
　参考例3-16-D(250mg)、参考例4-3-B(300mg)、HOBT(150mg)及びトリエチルアミン(0.275mL)のアセトニトリル(4.5mL)溶液にEDC・HCl(188mg)を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=92/8)で精製し、表題化合物(405mg)を得た。 Reference Example 6-56
EDC.HCl (188 mg) was added to a solution of Reference Example 3-16-D (250 mg), Reference Example 4-3-B (300 mg), HOBT (150 mg) and triethylamine (0.275 mL) in acetonitrile (4.5 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 92/8) to give the title compound (405 mg).

参考例6-57
　参考例6-56(405mg)の水(2mL)、メタノール(2mL)及びTHF(4mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(135mg)を加えた。その混合物を60℃で21時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L,5mL)及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(373mg)を得た。 Reference Example 6-57
Lithium hydroxide monohydrate (135 mg) was added to a solution of Reference Example 6-56 (405 mg) in water (2 mL), methanol (2 mL) and THF (4 mL). The mixture was stirred at 60 ° C. for 21 hours. Hydrochloric acid (2 mol / L, 5 mL) and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (373 mg).

　参考例の化学構造式を以下の表に示す。 Chemical structures of reference examples are shown in the following table.

実施例1A-1
2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸エチル
　参考例2-1-I(115mg)、参考例5-1-B(168mg)、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.485mL)及びDIPEA(0.215mL)の1,2-ジクロロエタン(3.5mL)溶液をマイクロ波照射下、130℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～95/5)で精製し、表題化合物(132mg)を得た。 Example 1A-1
2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) ) Benzyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) 2-methylpropanoate Reference Example 2-1-I (115 mg), Reference Example 5-1-B (168 mg), T3P (50% ethyl acetate solution, about 1.7) A solution of mol / L, 0.485 mL) and DIPEA (0.215 mL) in 1,2-dichloroethane (3.5 mL) was stirred at 130 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. To the reaction mixture was added water and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (132 mg).

　参考例2-1-Iの代わりに、対応する原料を用い、実施例1A-1と同様の方法により、実施例1A-2及び実施例1A-3をそれぞれ合成した。 Example 1A-2 and Example 1A-3 were respectively synthesized by the same method as Example 1A-1 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 2-1-I.

実施例1A-4
2-メチル-2-((2R,5S)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)-5-(m-トリル)ピロリジン-2-イル)プロパン酸エチル
　参考例2-4-G(75.0mg)、参考例5-1-B(120mg)、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.320mL)及びDIPEA(0.142mL)の1,2-ジクロロベンゼン(1.5mL)溶液をマイクロ波照射下、130℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～94/6)で精製し、表題化合物(141mg)を得た。 Example 1A-4
2-Methyl-2-((2R, 5S) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzoyl) glycyl) Ethyl -5- (m-tolyl) pyrrolidin-2-yl) propanoate Reference Example 2-4-G (75.0 mg) Reference Example 5-1-B (120 mg), T3P (50% solution in ethyl acetate, about 1.7 A solution of mol / L, 0.320 mL) and DIPEA (0.142 mL) in 1,2-dichlorobenzene (1.5 mL) was stirred at 130 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution and water, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 94/6) to give the title compound (141 mg).

　参考例2-4-Gの代わりに、対応する原料を用い、実施例1A-4と同様の方法により、実施例1A-5～実施例1A-8をそれぞれ合成した。 Examples 1A-5 to 1A-8 were respectively synthesized by the same method as Example 1A-4 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 2-4-G.

実施例1B-1
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸エチル
　参考例4-1-B(38.4mg)、参考例3-17-C(27.5mg)、HOBT(17.8mg)及びトリエチルアミン(0.028mL)のDMF(1mL)溶液に、EDC・HCl(29.2mg)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～85/15)で精製し、表題化合物(45.4mg)を得た。 Example 1B-1
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) ) Benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) ethyl butanoate Reference Example 4-1-B (38.4 mg), Reference Example 3-17-C (27.5 mg), HOBT (17.8 mg) and triethylamine (0.028) To a solution of mL) in DMF (1 mL), EDC.HCl (29.2 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 85/15) to give the title compound (45.4 mg).

　参考例4-1-B及び、参考例3-17-Cの代わりに、対応する原料を用い、実施例1B-1と同様の方法により、実施例1B-2～実施例1B-4をそれぞれ合成した。 Example 1B-2 to Example 1B-4 are each carried out in the same manner as in Example 1B-1 using the corresponding starting materials instead of Reference Example 4-1-B and Reference Example 3-17-C. Synthesized.

実施例1B-5
2-((2R,5S)-5-(3-クロロフェニル)-1-((6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリノイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸エチル
　参考例4-3-B(200mg)、参考例3-14-D(156mg)、HOBT(95.9mg)及びトリエチルアミン(0.114mL)のアセトニトリル(2mL)溶液に、EDC・HCl(136mg)を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～90/10)で精製し、表題化合物(233mg)を得た。 Example 1B-5
2-((2R, 5S) -5- (3-chlorophenyl) -1-((6-methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) oxy) Picolinoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) -2-methylpropanoate Reference Example 4- 3 -B (200 mg), Reference Example 3 4-D (156 mg), HOBT (95.9 mg) and triethylamine ( To a solution of 0.114 mL) in acetonitrile (2 mL), EDC.HCl (136 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture was added dichloromethane and water and the mixture was stirred. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 90/10) to give the title compound (233 mg).

　参考例3-14-Dの代わりに、参考例3-12-Bを用い、実施例1B-5と同様の方法により、実施例1B-6を合成した。 Example 1B-6 was synthesized in the same manner as Example 1B-5, using Reference Example 3-12-B instead of Reference Example 3-14-D.

実施例2A-1
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸(ピバロイルオキシ)メチル
　参考例3-1(10.7mg)、参考例4-15-B(9.7mg)、EDC・HCl(8.8mg)、HOBT(6.2mg)及びトリエチルアミン(0.024mL)のDMF(2mL)溶液を室温で70分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びジクロロメタンを加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(2.5mg)を得た。 Example 2A-1
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) methyl) benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid (pivaloyloxy) methyl Reference Example 3-1 (10.7 mg), Reference Example 4-15-B (9.7 mg), EDC.HCl ( A solution of 8.8 mg), HOBT (6.2 mg) and triethylamine (0.024 mL) in DMF (2 mL) was stirred at room temperature for 70 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, water and dichloromethane, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (2.5 mg).

実施例2A-2
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸(ピバロイルオキシ)メチル
　参考例3-17-C(23.4mg)、参考例4-16-D(34.0mg)、EDC・HCl(26.0mg)、HOBT(18.4mg)及びトリエチルアミン(0.057mL)のDMF(1mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和食塩水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、目的物を含むフラクションを集めた。集めたフラクションに酢酸エチル、水及び飽和食塩水を加えた。有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(24.5mg)を得た。 Example 2A-2
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) ) Benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid (pivaloyloxy) methyl Reference Example 3-17-C (23.4 mg), Reference Example 4-16-D (34.0 mg), EDC.HCl (26.0 mg) A solution of HOBT (18.4 mg) and triethylamine (0.057 mL) in DMF (1 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. Water and saturated brine were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80), and fractions containing the desired product were collected. Ethyl acetate, water and saturated brine were added to the collected fractions. Separate the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (24.5 mg).

　参考例3-17-C及び、参考例4-16-Dの代わりに、対応する原料を用い、実施例2A-2と同様の方法により、実施例2A-3～実施例2A-11をそれぞれ合成した。 Using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-17-C and Reference Example 4-16-D, Examples 2A-3 to 2A-11 are each obtained in the same manner as Example 2A-2. Synthesized.

　参考例4-15-Bの代わりに、参考例4-23を用い、実施例2A-1と同様の方法により、実施例2B-1を合成した。 Example 2B-1 was synthesized in the same manner as in Example 2A-1, except that Reference Example 4-23 was used instead of Reference Example 4-15-B.

　参考例4-16-Dの代わりに、対応する原料を用い、実施例2A-2と同様の方法により、実施例2B-2～実施例2B-4をそれぞれ合成した。 Example 2B-2 to Example 2B-4 were respectively synthesized by the same method as Example 2A-2 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 4-16-D.

実施例2B-5
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸1-((メトキシカルボニル)オキシ)エチル
　参考例3-17-C(18.3mg)、参考例4-27-B(33.0mg)、HOBT(11.0mg)、トリエチルアミン(0.035mL)及びDMF(9mL)の混合物に、EDC・HCl(19.4mg)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～60/40)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(16.7mg)を得た。 Example 2B-5
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) ) Benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid 1-((methoxycarbonyl) oxy) ethyl Reference Example 3-17-C (18.3 mg), Reference Example 4-27-B (33.0 mg), To a mixture of HOBT (11.0 mg), triethylamine (0.035 mL) and DMF (9 mL), EDC.HCl (19.4 mg) was added. After stirring overnight at room temperature, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture. Separate the organic layer. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 60/40) and then ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title The compound (16.7 mg) was obtained.

　参考例3-17-C及び、参考例4-27-Bの代わりに、対応する原料を用い、実施例2B-5と同様の方法により、実施例2B-6～実施例2B-9をそれぞれ合成した。 Using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-17-C and Reference Example 4-27-B, Examples 2B-6 to 2B-9 are respectively obtained by the same method as Example 2B-5. Synthesized.

　参考例3-17-C及び、参考例4-16-Dの代わりに、対応する原料を用い、実施例2A-2と同様の方法により、実施例2C-1～実施例2C-3をそれぞれ合成した。 Example 2C-1 to Example 2C-3 are each carried out in the same manner as in Example 2A-2 using the corresponding starting materials instead of Reference Example 3-17-C and Reference Example 4-16-D. Synthesized.

実施例2D-1
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸2-モルホリノエチル
　参考例4-29-B(21.0mg)、参考例3-17-C(11.7mg)、HOBT(8.0mg)及びトリエチルアミン(0.013mL)のDMF(0.8mL)溶液に、EDC・HCl(13.1mg)を加え、その混合物を室温で13時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～85/15)で精製し、表題化合物(22.7mg)を得た。 Example 2D-1
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) ) Benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) 2-morpholinoethyl butanoate Reference Example 4-29-B (21.0 mg), Reference Example 3-17-C (11.7 mg), HOBT (8.0 mg) and To a solution of triethylamine (0.013 mL) in DMF (0.8 mL), EDC.HCl (13.1 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 85/15) to give the title compound (22.7 mg).

　参考例4-29-B及び、参考例3-17-Cの代わりに、対応する原料を用い、実施例2D-1と同様の方法により、実施例2D-2～実施例2D-10をそれぞれ合成した。 Using the corresponding raw materials instead of Reference Example 4-29-B and Reference Example 3-17-C, Examples 2D-2 to 2D-10 are respectively obtained by the same method as Example 2D-1. Synthesized.

実施例3A-1
2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸
　実施例1A-1(20.0mg)の水(0.5mL)、メタノール(0.5mL)及びTHF(0.5mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(7.3mg)を加えた。その混合物を40℃で13時間撹拌した後、60℃で5時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(7.3mg)を再度加え、その混合物を60℃で18時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで2回洗浄した。水層に塩酸(2mol/L,2.0mL)を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(12.4mg)を得た。 Example 3A-1
2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) ) Benzoyl) Glycyl) pyrrolidin-2-yl) -2-methylpropanoic acid Lithium hydroxide in a solution of Example 1A-1 (20.0 mg) in water (0.5 mL), methanol (0.5 mL) and THF (0.5 mL) Monohydrate (7.3 mg) was added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 13 hours and then at 60 ° C. for 5 hours. Lithium hydroxide monohydrate (7.3 mg) was again added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 18 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The aqueous layer was separated and washed twice with ethyl acetate. Hydrochloric acid (2 mol / L, 2.0 mL) was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (12.4 mg).

実施例3A-2
2-((2R,5S)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸
　実施例1A-2(280mg)、水酸化リチウム一水和物(197mg)、THF(4mL)、メタノール(4mL)及び水(4mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(197mg)を再度加え、その混合物を60℃で終夜撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に塩酸(2mol/L,14.5mL)を加えた。その混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、表題化合物(133mg)を得た。 Example 3A-2
2-((2R, 5S) -5- (3,4-difluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) ) Methyl) benzoyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) -2- methylpropanoic acid Example 1 A-2 (280 mg), lithium hydroxide monohydrate (197 mg), THF (4 mL), methanol (4 mL) and water The mixture of (4 mL) was stirred at 60 ° C. for 6 hours. Lithium hydroxide monohydrate (197 mg) was again added and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. After cooling to room temperature, hydrochloric acid (2 mol / L, 14.5 mL) was added to the reaction mixture. The mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the residue. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (133 mg).

実施例3A-3
2-((2R,5S)-5-(3-クロロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸
　実施例1A-3(43.6mg)の水(1mL)、メタノール(1mL)及びTHF(1mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(61.7mg)を加えた。60℃で終夜撹拌した後、反応混合物に水及び酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄した。水層に塩酸(2mol/L,4mL)を加え、その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥して、表題化合物(18.8mg)を得た。 Example 3A-3
2-((2R, 5S) -5- (3-chlorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl)) Benzoyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) -2-methylpropanoic acid Lithium hydroxide monohydrate in a solution of water (1 mL), methanol (1 mL) and THF (1 mL) in Example 1A-3 (43.6 mg) (61.7 mg) was added. After stirring overnight at 60 ° C., water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The aqueous layer was separated and washed with ethyl acetate. Hydrochloric acid (2 mol / L, 4 mL) was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added methanol, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dried under reduced pressure to give the title compound (18.8 mg).

　実施例1A-3の代わりに、実施例1A-4を用い、実施例3A-3と同様の方法により、実施例3A-4を合成した。 Example 3A-4 was synthesized in the same manner as in Example 3A-3, using Example 1A-4 instead of Example 1A-3.

実施例3A-5
2-((2R,5S)-5-シクロヘキシル-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸
　実施例1A-5(76.7mg)の水(2mL)、メタノール(2mL)及びTHF(2mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(114mg)を加えた。60℃で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(2mL)及び塩酸(2mol/L,2mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、60℃で減圧下乾燥して、表題化合物(67.6mg)を得た。 Example 3A-5
2-((2R, 5S) -5-Cyclohexyl-1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzoyl) glycyl) Pyrrolidin-2-yl) -2-methylpropanoic acid Lithium hydroxide monohydrate (114 mg) was added to a solution of 76.7 mg of water in 2 mL of methanol, 2 mL of methanol and 2 mL of THF. added. After stirring overnight at 60 ° C., the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added water (2 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 2 mL), and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure at 60 ° C. to give the title compound (67.6 mg).

実施例3A-6
1-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)シクロペンタン-1-カルボン酸
　実施例1A-6(44.0mg)の水(0.8mL)、メタノール(0.8mL)及びTHF(0.8mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(47.0mg)を加えた。その混合物を60℃で24時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(15.7mg)を再度加え、その混合物を60℃で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(2mL)及び塩酸(2mol/L,1.5mL)を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(19.9mg)を得た。 Example 3A-6
1-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) ) Benzoyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) cyclopentane-1-carboxylic acid Example 1A-6 (44.0 mg) in water (0.8 mL), methanol (0.8 mL) and THF (0.8 mL) solution, hydroxylated Lithium monohydrate (47.0 mg) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. Lithium hydroxide monohydrate (15.7 mg) was again added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added water (2 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 1.5 mL), and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90) to give the title compound (19.9 mg).

実施例3A-7
2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸
　参考例6-3(44.0mg)、水酸化リチウム一水和物(31.2mg)、THF(2mL)、メタノール(2mL)及び水(2mL)の混合物を50℃で6時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(15.6mg)を加え、その混合物を60℃で終夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物(15.6mg)を再度加え、その混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に塩酸(2mol/L,0.75mL)及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(25.1mg)を得た。 Example 3A-7
2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) ) Benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) -2-methylpropanoic acid Reference Example 6-3 (44.0 mg), lithium hydroxide monohydrate (31.2 mg), THF (2 mL), methanol (2 mL) ) And water (2 mL) were stirred at 50 ° C. for 6 hours. Lithium hydroxide monohydrate (15.6 mg) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. Lithium hydroxide monohydrate (15.6 mg) was again added and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added hydrochloric acid (2 mol / L, 0.75 mL) and dichloromethane. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (25.1 mg).

　参考例6-3の代わりに、対応する原料を用い、実施例3A-7と同様の方法により、実施例3A-8～実施例3A-10をそれぞれ合成した。 Examples 3A-8 to 3A-10 were respectively synthesized by the same method as Example 3A-7 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 6-3.

実施例3A-11
2-((2R,5S)-5-(3-クロロフェニル)-1-((6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリノイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)-2-メチルプロパン酸
　実施例1B-5(100mg)の水(1mL)、メタノール(1mL)及びTHF(2mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(137mg)を加えた。その混合物を60℃で6時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。その混合物を更に、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び塩酸(2mol/L)を加え、その混合物を撹拌した。有機層を分離し、減圧下濃縮して粗生成物(88.3mg)を得た。得られた粗生成物(20mg)をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(12.5mg)を得た。 Example 3A-11
2-((2R, 5S) -5- (3-chlorophenyl) -1-((6-methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) oxy) Picolinoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) -2-methylpropanoic acid Example 1 B-5 (100 mg) in water (1 mL), methanol (1 mL) and THF (2 mL) in lithium hydroxide aqueous solution The hydrate (137 mg) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours and then at room temperature overnight. The mixture was further stirred at 60 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture was added dichloromethane and hydrochloric acid (2 mol / L), and the mixture was stirred. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure to give a crude product (88.3 mg). The obtained crude product (20 mg) was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (12.5 mg).

　実施例1B-5の代わりに、実施例1B-6を用い、実施例3A-11と同様の方法により、実施例3A-12を合成した。 Example 3A-12 was synthesized in the same manner as in Example 3A-11, using Example 1B-6 instead of Example 1B-5.

実施例3B-1
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸
　実施例1A-8(53.0mg)、パラジウム-炭素(10%,wet,5.0mg)及びエタノール(5mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(35.0mg)を得た。 Example 3B-1
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Ill) Methyl) benzoyl) Glycyl) Pyrrolidin-2-yl) butanoic acid A mixture of Example 1A-8 (53.0 mg), palladium-carbon (10%, wet, 5.0 mg) and ethanol (5 mL) under hydrogen atmosphere The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (35.0 mg).

実施例3B-2
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸
　参考例6-24(33.0mg)のエタノール(1mL)溶液に、氷冷下でパラジウム-炭素(10%,wet,17.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で4.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加えた。その混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(25.1mg)を得た。 Example 3B-2
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) methyl) benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid Palladium-carbon (10%, wet, under ice-cooling) to a solution of Reference Example 6-24 (33.0 mg) in ethanol (1 mL) 17.0 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 4.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added methanol. The mixture was filtered and the insolubles were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (25.1 mg).

　参考例6-24の代わりに、対応する原料を用い、実施例3B-2と同様の方法により、実施例3B-3～実施例3B-9をそれぞれ合成した。 Examples 3B-3 to 3B-9 were respectively synthesized by the same method as Example 3B-2 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 6-24.

実施例3B-10
2-エチル-2-((2R,5S)-1-((R)-2-(3-フルオロ-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンズアミド)ブタノイル)-5-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸
　参考例6-36(58.4mg)のエタノール(2mL)溶液に、パラジウム-炭素(10%,wet,60.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(27.0mg)を得た。 Example 3B-10
2-ethyl-2-((2R, 5S) -1-((R) -2- (3-fluoro-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl)) Methyl) benzamido) butanoyl) -5- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid To a solution of Reference Example 6-36 (58.4 mg) in ethanol (2 mL), palladium-carbon (10%, wet, 60.0) mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (27.0 mg).

　参考例6-36の代わりに、対応する原料を用い、実施例3B-10と同様の方法により、実施例3B-11～実施例3B-15をそれぞれ合成した。 Examples 3B-11 to 3B-15 were respectively synthesized by the same method as Example 3B-10 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 6-36.

実施例3B-16
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸
　実施例1B-4(81.0mg)、パラジウム-炭素(10%,wet,20.0mg)及びエタノール(5mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(40.0mg)を得た。 Example 3B-16
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) ) Benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid A mixture of Example 1 B-4 (81.0 mg), palladium-carbon (10%, wet, 20.0 mg) and ethanol (5 mL) under hydrogen atmosphere, Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (40.0 mg).

　実施例1B-4の代わりに、対応する原料を用い、実施例3B-16と同様の方法により、実施例3B-17及び実施例3B-19～実施例3B-23をそれぞれ合成した。 Examples 3B-17 and 3B-19 to 3B-23 were respectively synthesized by the same method as in Example 3B-16, using the corresponding raw materials instead of Example 1B-4.

　参考例6-36の代わりに、対応する原料を用い、実施例3B-10と同様の方法により、実施例3B-18及び実施例3B-24～実施例3B-31をそれぞれ合成した。 Example 3B-18 and Example 3B-24 to Example 3B-31 were respectively synthesized by the same method as Example 3B-10 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 6-36.

実施例3B-32
2-エチル-2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)アミノ)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)ブタン酸
　参考例6-31(44.0mg)のエタノール(1mL)溶液に、氷冷下でパラジウム-炭素(10%,wet,22.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加えた。その混合物をろ過し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(25.0mg)を得た。 Example 3B-32
2-ethyl-2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) amino) benzoyl) -D-alanyl) pyrrolidin-2-yl) butanoic acid Palladium on carbon (10%, wet, under ice-cooling) to a solution of Reference Example 6-31 (44.0 mg) in ethanol (1 mL) 22.0 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added methanol. The mixture was filtered and the insolubles were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90) to give the title compound (25.0 mg).

　参考例6-31の代わりに、対応する原料を用い、実施例3B-32と同様の方法により、実施例3B-33～実施例3B-35をそれぞれ合成した。 Examples 3B-33 to 3B-35 were respectively synthesized by the same method as Example 3B-32 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 6-31.

　参考例6-24の代わりに、参考例6-33を用い、実施例3B-2と同様の方法により、実施例3B-36を合成した。 Example 3B-36 was synthesized in the same manner as in Example 3B-2, except that Reference Example 6-33 was used instead of Reference Example 6-24.

　実施例1A-8の代わりに、参考例6-54を用い、実施例3B-1と同様の方法により、実施例3B-37を合成した。 Example 3B-37 was synthesized in the same manner as in Example 3B-1, except that Reference Example 6-54 was used instead of Example 1A-8.

実施例3C-1
2-((2R,5S)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-2-エチルブタン酸
　参考例6-15(74.0mg)、チタニウム(IV)クロリド(0.0733mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び塩酸(1mol/L)を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(41.0mg)を得た。 Example 3C-1
2-((2R, 5S) -5- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) Methyl) benzoyl) Glycyl) pyrrolidin-2-yl) -2-ethylbutanoic acid Reference Example 6-15 (74.0 mg), a mixture of titanium (IV) chloride (0.0733 mL) and dichloromethane (2 mL) at room temperature overnight It stirred. To the reaction mixture was added dichloromethane and hydrochloric acid (1 mol / L). The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (41.0 mg).

実施例3C-2
2-((2R,5S)-5-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)-D-アラニル)ピロリジン-2-イル)-2-エチルブタン酸
　参考例6-16(54.8mg)、チタニウム(IV)クロリド(0.106mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び塩酸(1mol/L)を加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(32.5mg)を得た。 Example 3C-2
2-((2R, 5S) -5- (3-chloro-5-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) Reference Example 6-16 (54.8 mg), a mixture of titanium (IV) chloride (0.106 mL) and dichloromethane (2 mL) Stir at room temperature overnight. To the reaction mixture was added dichloromethane and hydrochloric acid (1 mol / L). The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (32.5 mg).

　参考例6-16の代わりに、対応する原料を用い、実施例3C-2と同様の方法により、実施例3C-3～実施例3C-16をそれぞれ合成した。 Example 3C-3 to Example 3C-16 were respectively synthesized by the same method as Example 3C-2 using the corresponding raw materials instead of Reference Example 6-16.

実施例4A-1
N-((R)-1-((2R,5S)-2-(3-カルバモイルペンタン-3-イル)-5-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンズアミド
　参考例4-37-B(39.0mg)、参考例3-1(37.4mg)、HOBT(19.6mg)及びトリエチルアミン(0.031mL)のDMF(0.6mL)及びアセトニトリル(1.2mL)懸濁液に、EDC・HCl(32.1mg)を加え、その混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(30.2mg)を得た。 Example 4A-1
N-((R) -1-((2R, 5S) -2- (3-carbamoylpentan-3-yl) -5- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropane-2 -Yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzamide Reference Example 4-37-B (39.0 mg), Reference Example 3- To a suspension of 1 (37.4 mg), HOBT (19.6 mg) and triethylamine (0.031 mL) in DMF (0.6 mL) and acetonitrile (1.2 mL), add EDC.HCl (32.1 mg) and mix the mixture at room temperature 14 Stir for hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90) to give the title compound (30.2 mg).

実施例4A-2
N-((R)-1-((2S,5R)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(3-(メチルカルバモイル)ペンタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンズアミド
　参考例4-38-B(30.0mg)、参考例3-1(27.6mg)、HOBT(14.5mg)及びトリエチルアミン(0.023mL)のアセトニトリル(0.9mL)懸濁液に、EDC・HCl(23.7mg)を加え、その混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(29.7mg)を得た。 Example 4A-2
N-((R) -1-((2S, 5R) -2- (3-fluorophenyl) -5- (3- (methylcarbamoyl) pentan-3-yl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxo Propan-2-yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzamide Reference Example 4-38-B (30.0 mg), Reference To a suspension of Example 3-1 (27.6 mg), HOBT (14.5 mg) and triethylamine (0.023 mL) in acetonitrile (0.9 mL), EDC.HCl (23.7 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours . To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90) to give the title compound (29.7 mg).

　参考例4-38-Bの代わりに、参考例4-39-Bを用い、実施例4A-2と同様の方法により、実施例4A-3を合成した。 Example 4A-3 was synthesized in the same manner as Example 4A-2, except that Reference Example 4-39-B was used instead of Reference Example 4-38-B.

実施例4A-4
N-((R)-1-((2R,5S)-2-(3-(エチルカルバモイル)ペンタン-3-イル)-5-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンズアミド
　参考例4-40-B(25.0mg)、参考例3-1(22.1mg)、HOBT(11.6mg)及びトリエチルアミン(0.018mL)のDMF(0.8mL)溶液に、EDC・HCl(19.0mg)を加え、その混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(20.5mg)を得た。 Example 4A-4
N-((R) -1-((2R, 5S) -2- (3- (ethylcarbamoyl) pentan-3-yl) -5- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxo Propan-2-yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzamide Reference Example 4-40-B (25.0 mg), Reference To a solution of Example 2.1 (22.1 mg), HOBT (11.6 mg) and triethylamine (0.018 mL) in DMF (0.8 mL), EDC.HCl (19.0 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90) to give the title compound (20.5 mg).

　参考例4-40-B及び、参考例3-1の代わりに、対応する原料を用い、実施例4A-4と同様の方法により、実施例4A-5～実施例4A-7をそれぞれ合成した。 Instead of Reference Example 4-40-B and Reference Example 3-1, Example 4A-5 to Example 4A-7 were synthesized respectively by the same method as Example 4A-4 using the corresponding raw materials. .

実施例4A-8
N-((R)-1-((2S,5R)-2-(3-フルオロフェニル)-5-(3-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)ペンタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例4-42-B(35.1mg)、参考例3-12-B(21.5mg)、EDC・HCl(21.5mg)、HOBT(12.3mg)、トリエチルアミン(0.032mL)及びDMF(1mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～80/20)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(14.3mg)を得た。 Example 4A-8
N-((R) -1-((2S, 5R) -2- (3-fluorophenyl) -5- (3-((2-morpholinoethyl) carbamoyl) pentan-3-yl) pyrrolidin-1-yl ) -1-Oxopropan-2-yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide Reference Example 4-42-B ( A mixture of 35.1 mg), Reference Example 3-12-B (21.5 mg), EDC.HCl (21.5 mg), HOBT (12.3 mg), triethylamine (0.032 mL) and DMF (1 mL) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. Then, it stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water, then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 80/20) and then ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90), The title compound (14.3 mg) was obtained.

　参考例4-42-Bの代わりに、参考例4-41-Bを用い、実施例4A-8と同様の方法により、実施例4A-9を合成した。 Example 4A-9 was synthesized in the same manner as in Example 4A-8, using Reference Example 4-41-B instead of Reference Example 4-42-B.

実施例4A-10
N-((R)-1-((2R,5S)-2-(3-(シクロプロピルカルバモイル)ペンタン-3-イル)-5-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例4-43-B(44.6mg)、参考例3-14-D(44.9mg)、HOBT(23.2mg)及びトリエチルアミン(0.064mL)のDMF(1mL)溶液に、EDC・HCl(32.9mg)を加え、その混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加えた。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(39.8mg)を得た。 Example 4A-10
N-((R) -1-((2R, 5S) -2- (3- (cyclopropylcarbamoyl) pentan-3-yl) -5- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -1- Oxopropan-2-yl) -6-methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide Reference Example 4-43-B (44.6 mg) To a solution of Reference Example 3 4-D (44.9 mg), HOBT (23.2 mg) and triethylamine (0.064 mL) in DMF (1 mL), EDC.HCl (32.9 mg) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours did. Dichloromethane and water were added to the reaction mixture. Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane and the extract was combined with the organic layer. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (39.8 mg).

　参考例3-14-Dの代わりに、参考例3-16-Dを用い、実施例4A-10と同様の方法により、実施例4A-11を合成した。 Example 4A-11 was synthesized in the same manner as in Example 4A-10, using Reference Example 3-16-D instead of Reference Example 3-14-D.

実施例4B-1
N-((R)-1-((2S,5R)-2-(3-クロロフェニル)-5-(1-(エチルアミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　実施例3A-11(20.0mg)、エチルアミン塩酸塩(14.0mg)、HOBT(9.3mg)及びトリエチルアミン(0.043mL)のDMF(0.2mL)溶液に、EDC・HCl(13.2mg)を加え、その混合物を50℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(10.4mg)を得た。 Example 4B-1
N-((R) -1-((2S, 5R) -2- (3-chlorophenyl) -5- (1- (ethylamino) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) pyrrolidine-1 -Yl) -1-oxopropan-2-yl) -6-methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide Example 3A-11 To a solution of (20.0 mg), ethylamine hydrochloride (14.0 mg), HOBT (9.3 mg) and triethylamine (0.043 mL) in DMF (0.2 mL), add EDC.HCl (13.2 mg) and mix the mixture at 50 ° C. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (10.4 mg).

　エチルアミン塩酸塩の代わりに、対応する原料を用い、実施例4B-1と同様の方法により、実施例4B-2～実施例4B-4をそれぞれ合成した。 Example 4B-2 to Example 4B-4 were respectively synthesized by the same method as Example 4B-1 using the corresponding raw materials instead of ethylamine hydrochloride.

実施例4B-5
N-((R)-1-((2S,5R)-2-(3-クロロフェニル)-5-(1-(エチルアミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　実施例3A-12(29.9mg)、エチルアミン塩酸塩(21.0mg)、HOBT(13.9mg)及びトリエチルアミン(0.065mL)のDMF(0.3mL)溶液に、EDC・HCl(19.8mg)を加え、その混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(9.8mg)を得た。 Example 4B-5
N-((R) -1-((2S, 5R) -2- (3-chlorophenyl) -5- (1- (ethylamino) -2-methyl-1-oxopropan-2-yl) pyrrolidine-1 -Yl) -1-oxopropan-2-yl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) benzamide Example 3A-12 ( To a solution of 29.9 mg), ethylamine hydrochloride (21.0 mg), HOBT (13.9 mg) and triethylamine (0.065 mL) in DMF (0.3 mL), add EDC.HCl (19.8 mg) and stir the mixture at 50 ° C. for 4 hours It stirred. To the reaction mixture was added water and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (9.8 mg).

　エチルアミン塩酸塩の代わりに、塩化アンモニウムを用い、実施例4B-5と同様の方法により、実施例4B-6を合成した。 Example 4B-6 was synthesized in the same manner as Example 4B-5, using ammonium chloride instead of ethylamine hydrochloride.

実施例4B-7
N-((R)-1-((2S,5R)-2-(3-クロロフェニル)-5-(1-((エチル-d₅)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-フルオロ-5-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ベンズアミド
　参考例6-57(30.0mg)、エチル-d₅-アミン塩酸塩(21.7mg)、HOBT一水和物(15.3mg)及びトリエチルアミン(0.070mL)のDMF(1mL)溶液に、EDC・HCl(19.3mg)を加え、その混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=70/30～20/80)で精製し、表題化合物(17.8mg)を得た。 Example 4B-7
N - ((R) -1 - ((2S, 5R) -2- (3- chlorophenyl) -5- (1 - ((ethyl -d ₅₎ amino) -2-methyl-1-oxo-2- Yl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl) -3-fluoro-5-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) Oxy) benzamide Reference Example 6-57 (30.0 mg), ethyl-d ₅ -amine hydrochloride (21.7 mg), HOBT monohydrate (15.3 mg) and triethylamine (0.070 mL) in DMF (1 mL) in EDC HCl (19.3 mg) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. To the reaction mixture was added water and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 70/30 to 20/80) to give the title compound (17.8 mg).

　エチル-d₅-アミン塩酸塩の代わりに、対応する原料を用い、実施例4B-7と同様の方法により、実施例4B-8～実施例4B-11をそれぞれ合成した。 Examples 4B-8 to 4B-11 were respectively synthesized by the same method as Example 4B-7 using the corresponding raw materials instead of ethyl-d ₅ -amine hydrochloride.

実施例4C-1
N-((R)-1-((2S,5R)-2-(3-クロロフェニル)-5-(3-(ヒドロキシカルバモイル)ペンタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-6-メチル-5-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)オキシ)ピコリンアミド
　参考例3-14-D(26.3mg)、参考例4-44-B(35.0mg)、EDC・HCl(26.3mg)及びHOBT(18.6mg)のDMF(0.5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.038mL)を加え、その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=80/20～30/70)で精製し、表題化合物(3.4mg)を得た。 Example 4C-1
N-((R) -1-((2S, 5R) -2- (3-chlorophenyl) -5- (3- (hydroxycarbamoyl) pentan-3-yl) pyrrolidin-1-yl) -1-oxopropane -2-yl) -6-methyl-5-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) oxy) picolinamide Reference Example 3 4-D (26.3 mg), Reference Triethylamine (0.038 mL) was added to a solution of Example 4-44-B (35.0 mg), EDC.HCl (26.3 mg) and HOBT (18.6 mg) in DMF (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours . Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and sequentially with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 80 / 20-30 / 70) to give the title compound (3.4 mg).

　参考例3-14-D及び参考例4-44-Bの代わりに、対応する原料を用い、実施例4C-1と同様の方法により、実施例4C-2～実施例4C-4をそれぞれ合成した。 Example 4C-2 to Example 4C-4 were synthesized in the same manner as in Example 4C-1, using the corresponding raw materials instead of Reference Example 3-14-D and Reference Example 4-44-B. did.

実施例5A-1
(2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-カルボン酸エチル
　アルゴン雰囲気下、参考例2-25-A(27.6mg)、参考例5-1-B(30.0mg)、DIPEA(0.074mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物に、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.111mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～30/70)で精製し、表題化合物(33.0mg)を得た。 Example 5A-1
(2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzoyl) (Glycyl) ethyl pyrrolidine-2-carboxylate In a mixture of Reference Example 2-25-A (27.6 mg), Reference Example 5-1-B (30.0 mg), DIPEA (0.074 mL) and dichloromethane (2 mL) under argon atmosphere , T3P (50% ethyl acetate solution, about 1.7 mol / L, 0.111 mL) was added. After stirring overnight at room temperature, water and dichloromethane were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 30/70) to give the title compound (33.0 mg).

実施例5A-2
(E)-4-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-4-メチルペンタ-2-エン酸エチル
　参考例2-23-D(189mg)、参考例5-1-B(272mg)、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.728mL)及びDIPEA(0.292mL)の1,2-ジクロロエタン(4mL)溶液をマイクロ波照射下、130℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、その混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～97/3)、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～97/3)で精製し、表題化合物(153mg)を得た。 Example 5A-2
(E) -4-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) methyl) benzoyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) 4-methylpent-2-enoic acid Reference Example 2 3-D (189 mg), Reference Example 5-1-B (272 mg), T 3 P (50 mg) % Solution of ethyl acetate, about 1.7 mol / L, 0.728 mL) and a solution of DIPEA (0.292 mL) in 1,2-dichloroethane (4 mL) were stirred at 130 ° C. for 3 hours under microwave irradiation. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 97/3) and then silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 97/3). The title compound (153 mg) was obtained.

実施例5A-3
4-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-4-メチルペンタン酸エチル
　実施例5A-2(60.0mg)のメタノール(0.9mL)及びTHF(0.9mL)溶液に、氷冷下で白金-炭素(5%,12.0mg)を加えた。その混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物(57.2mg)を得た。 Example 5A-3
4-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) ) Benzyl) Glycyl) Pyrrolidin-2-yl) -4-Methylpentanoate To a solution of Example 5A-2 (60.0 mg) in methanol (0.9 mL) and THF (0.9 mL) under ice-cold platinum-carbon ( 5%, 12.0 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (57.2 mg).

実施例5A-4
2-((2-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)プロパン-2-イル)オキシ)酢酸メチル
　参考例6-2(75.0mg)、塩化ルテニウム(III)一水和物（1.5mg）、水(1.5mL)、アセトニトリル(1mL)及び酢酸エチル(1mL)の混合物に、過よう素酸ナトリウム(143mg)を加えた。その混合物を室温で40分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで、その混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩酸(2mol/L)を加えた。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、抽出物を前記有機層と合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF(1.6mL)に溶解し、次いで、メタノール(0.16mL)及びトリメチルシリルジアゾメタン(約10%ヘキサン溶液,約0.6mol/L,0.267mL)を順次加えた。その混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～95/5)、次いでODSカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:水/アセトニトリル=90/10～10/90)で精製し、表題化合物(19.8mg)を得た。 Example 5A-4
2-((2-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) methyl) benzoyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) propan-2-yl) oxy) acetic acid methyl Reference Example 6-2 (75.0 mg), ruthenium (III) chloride monohydrate (1.5 mg), water Sodium periodate (143 mg) was added to a mixture of (1.5 mL), acetonitrile (1 mL) and ethyl acetate (1 mL). The mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and then to the mixture was added aqueous sodium bisulfite solution, water and hydrochloric acid (2 mol / L). Separate the organic layer. The aqueous layer was extracted three times with dichloromethane and the extract was combined with the organic layer. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (1.6 mL), then methanol (0.16 mL) and trimethylsilyldiazomethane (about 10% hexane solution, about 0.6 mol / L, 0.267 mL) were sequentially added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 95/5) and then ODS column chromatography (eluent: water / acetonitrile = 90/10 to 10/90). The title compound (19.8 mg) was obtained.

実施例5B-1
(E)-4-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-4-メチルペンタ-2-エン酸
　実施例5A-2(68.0mg)のメタノール(1mL)及びTHF(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.226mL)を加え、その混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(4mL)及び塩酸(2mol/L,0.226mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル(4mL)に溶解し、その混合物を室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、減圧下乾燥して、表題化合物(27.0mg)を得た。 Example 5B-1
(E) -4-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4) -Yl) methyl) benzoyl) glycyl) pyrrolidin-2-yl) -4-methylpent-2-enoic acid Example 5A-2 (68.0 mg) in methanol (1 mL) and THF (1 mL) solution in sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, 0.226 mL) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (4 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 0.226 mL). After stirring for 30 minutes at room temperature, the precipitated solid was collected by filtration. The resulting solid was dissolved in ethyl acetate (4 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (27.0 mg).

実施例5B-2
4-((2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-イル)-4-メチルペンタン酸
　実施例5A-3(53.0mg)のメタノール(1mL)及びTHF(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,0.175mL)を加え、その混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水(4mL)及び塩酸(2mol/L,0.200mL)を加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、減圧下乾燥して、表題化合物(40.6mg)を得た。 Example 5B-2
4-((2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) ) Benzoyl) Glycyl) pyrrolidin-2-yl) -4-methylpentanoic acid A solution of sodium hydroxide aqueous solution (2 mol / L, 0.175 mL) in a solution of methanol (1 mL) and THF (1 mL) in Example 5A-3 (53.0 mg) ) Was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (4 mL) and hydrochloric acid (2 mol / L, 0.200 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure to give the title compound (40.6 mg).

　実施例5A-3の代わりに、実施例5A-4を用い、実施例5B-2と同様の方法により、実施例5B-3を合成した。 Example 5B-3 was synthesized in the same manner as in Example 5B-2, except that Example 5A-4 was used instead of Example 5A-3.

実施例5C-1
(2R,5S)-5-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-1-((3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンゾイル)グリシル)ピロリジン-2-カルボキサミド
　アルゴン雰囲気下、参考例2-24-B(22.4mg)、参考例5-1-B(30.0mg)、DIPEA(0.074mL)及びジクロロメタン(2mL)の混合物に、T3P(50%酢酸エチル溶液,約1.7mol/L,0.110mL)を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した後、1,2-ジクロロエタン(5mL)を加え、更に70℃で1時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物に水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～30/70)で精製し、表題化合物(19.2mg)を得た。 Example 5C-1
(2R, 5S) -5- (3-fluorophenyl) -N, N-dimethyl-1-((3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-) (I) methyl) benzoyl) glycyl) pyrrolidine-2-carboxamide In an argon atmosphere, Reference Example 2-24-B (22.4 mg), Reference Example 5-1-B (30.0 mg), DIPEA (0.074 mL) and dichloromethane (2 mL) To the mixture of) was added T3P (50% ethyl acetate solution, about 1.7 mol / L, 0.110 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight, then 1,2-dichloroethane (5 mL) was added and further stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water and dichloromethane were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 30/70) to give the title compound (19.2 mg).

実施例5C-2
N-(2-((2R,5S)-2-(5-アミノ-2-メチル-5-オキソペンタン-2-イル)-5-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-メチル-4-((6-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)メチル)ベンズアミド
　実施例5B-2(66.0mg)、塩化アンモニウム(24.5mg)、HOBT一水和物(21.2mg)及びトリエチルアミン(0.096mL)のDMF(1.2mL)溶液に、EDC・HCl(33.0mg)を加え、その混合物を室温で44時間撹拌した。反応混合物に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール=100/0～80/20)で精製し、表題化合物(64.7mg)を得た。 Example 5C-2
N- (2-((2R, 5S) -2- (5-amino-2-methyl-5-oxopentan-2-yl) -5- (3-fluorophenyl) pyrrolidin-1-yl) -2- Oxoethyl) -3-methyl-4-((6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl) methyl) benzamide Example 5B-2 (66.0 mg), ammonium chloride (24.5 mg), To a solution of HOBT monohydrate (21.2 mg) and triethylamine (0.096 mL) in DMF (1.2 mL), EDC.HCl (33.0 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 44 hours. To the reaction mixture were added water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 80/20) to give the title compound (64.7 mg).

　参考例2-24-B及び参考例5-1-Bの代わりに、参考例2-26-A及び、参考例5-2-Bを用い、実施例5C-1と同様の方法により、実施例5C-3を合成した。 It carries out by the method similar to Example 5 C-1 using reference example 2-26-A and reference example 5-2-B instead of reference example 2-24-B and reference example 5-1-B. Example 5C-3 was synthesized.

　実施例の化学構造式、物性値、及びKi値（試験例1参照）を以下の表にそれぞれ示す。 Chemical structures, physical properties, and Ki values (see Test Example 1) of Examples are shown in the following tables.

試験例1
ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞膜における放射性リガンドの結合評価によるＣＧＲＰ受容体への結合親和性の決定 Test Example 1
Determination of binding affinity to CGRP receptor by evaluation of binding of radioligand in SK-N-MC cell membrane

　ヒトＣＧＲＰ受容体に対する化合物の結合親和性試験は、ヒト神経芽腫細胞株ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞膜における放射性標識リガンド［^１２５Ｉ] －ＣＧＲＰの結合の阻害により実施した。 The binding affinity test of compounds to human CGRP receptor was performed by inhibition of the binding of radiolabeled ligand [ ¹²⁵ I] -CGRP in human neuroblastoma cell line SK-N-MC cell membrane.

　放射性同位元素結合評価には、ＣＧＲＰ受容体を内因性に発現しているＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞（Ｍｕｆｆｅｔａｌ., ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ．１９９２；６５７：１０６―１１６参照）から調製した細胞膜を使用した。放射性リガンド結合試験は９６ウェルマイクロプレートを用いて、各ウェルの総容量２００μＬで行った。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた、段階希釈した化合物２．５μＬを、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２及び０．１％のウシ血清アルブミンで構成される試験緩衝液（ｐＨ７．４）中でＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞膜（各ウェルの膜タンパク４０μｇ）、［^１２５Ｉ］－ＣＧＲＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　ＮＥＸ３５４、最終濃度１５０ｐＭ）と混合した。評価プレートは室温下で、プレート振とう機上で振とうさせながら９０分間インキュベートした。インキュベーションは予め０．３％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を浸漬させたＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通し、濾過することにより停止させた。フィルターは氷冷した試験緩衝液３００μＬで４回洗浄した。フィルタープレートを乾燥させた後、各ウェルへ１００μＬのシンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－２０）を添加し、トップカウントＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて放射活性を計数した。非特異的な結合活性は１．２５μＭの非標識ヒトα－ＣＧＲＰ（Ｂａｃｈｅｍ）の存在下で決定した。放射活性は下記の式を用いて、特異的結合の百分率へ変換した。 For radioisotope binding evaluation, cell membranes prepared from SK-N-MC cells endogenously expressing CGRP receptor (Muff et al., Ann NY Acad Sci. 1992; see 657: 106-116). It was used. The radioligand binding test was performed using a 96-well microplate in a total volume of 200 μL in each well. Test buffer (pH 7.4) consisting of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl ₂ and 0.1% bovine serum albumin in 2.5 μL of serially diluted compounds dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) Were mixed with SK-N-MC cell membranes (40 μg of membrane protein in each well), [ ¹²⁵ I] -CGRP (PerkinElmer NEX 354, final concentration 150 pM). The evaluation plate was incubated for 90 minutes while shaking on a plate shaker at room temperature. Incubation was stopped by filtration through GF / C glass fiber filter plates (MerckMillipore) presoaked with 0.3% polyethyleneimine (PEI). The filters were washed four times with 300 μL of ice cold test buffer. After the filter plate was dried, 100 μL of scintillation fluid (PerkinElmer, MicroScint-20) was added to each well and the radioactivity was counted in TopCount NXT (PerkinElmer). Nonspecific binding activity was determined in the presence of 1.25 μM unlabeled human α-CGRP (Bachem). The radioactivity was converted to the percentage of specific binding using the following formula:

　式中、Ｙは実測された放射活性であり、Ｙ_ｍａｘは総結合活性であり、Ｙ_ｍｉｎは非特異的な結合活性である。

In the formula, Y is the measured radioactivity, Y _max is the total binding activity, and Y _min is the nonspecific binding activity.

　放射性リガンドの結合を５０％阻害するために必要な化合物の濃度（ＩＣ_５０）は、これらのデータからＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｉｎｃ．）を使って決定した。次いでＩＣ_５０値を下記のＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて平衡解離定数（Ｋｉ）へ変換した（Ｃｈｅｎｇ　ａｎｄ　Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９－３１０８参照）。 The concentration of compound required to inhibit radioligand binding by 50% (IC ₅₀ ) was determined from these data using Prism (GraphPad Inc.). The IC ₅₀ values were then converted to equilibrium dissociation constants (Ki) using the Cheng-Prusoff equation below (see Cheng and Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108).

　式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは［^１２５Ｉ］－ＣＧＲＰを用いて行った飽和結合試験により同定した放射性リガンドの受容体に対する見掛けの解離定数である。

Where [L] is the concentration of radioligand and Kd is the apparent dissociation constant of the radioligand for the receptor identified by the saturation binding assay performed with [ ¹²⁵ I] -CGRP.

　上記表に示したように、本発明の化合物は、ヒトCGRP受容体に高い結合親和性を示すことが明らかとなった。 As shown in the above table, it has been revealed that the compounds of the present invention show high binding affinity to human CGRP receptor.

試験例2
ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞におけるＣＧＲＰ誘導性ｃＡＭＰ生成の阻害による機能的受容体拮抗の決定 Test example 2
Determination of functional receptor antagonism by inhibition of CGRP-induced cAMP production in SK-N-MC cells

　ＣＧＲＰ受容体を内因性に発現しているヒト神経芽腫細胞株ＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞（Ｍｕｆｆｅｔａｌ., ＡｎｎＮＹＡｃａｄＳｃｉ．１９９２；６５７：１０６―１１６参照）を、１０％ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、０．５Ｕのペニシリン及び０．５μｇのストレプトマイシンを含有するＭＥＭ中で培養した。トリプシン－ＥＤＴＡ処理によりこれらの細胞を採取し、試験緩衝液（０．１％のウシ血清アルブミン、３０μMのロリプラム、L-アラニル-L-グルタミン及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを含有し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ）中の細胞懸濁液を得た。 10% FBS, human neuroblastoma cell line SK-N-MC cells (see Muff et al., Ann NY Acad Sci. 1992; 657: 106-116) endogenously expressing CGRP receptor The cells were cultured in MEM containing 1 mM sodium pyruvate, nonessential amino acids, 0.5 U penicillin and 0.5 μg streptomycin. These cells are harvested by trypsin-EDTA treatment and tested buffer (DMEM containing 0.1% bovine serum albumin, 30 μM rolipram, L-alanyl-L-glutamine and 25 mM HEPES, without phenol red) Cell suspension was obtained.

　ｃＡＭＰ生成試験は96ウェルマイクロプレート（ＮＵＮＣ）を用いて各ウェル中の総容量１００μＬで行い、ｃＡＭＰ生成量はＨＴＲＦ　ｃＡＭＰ　ＨｉＲａｎｇｅキット（Ｃｉｓｂｉｏ）を用いて決定した。簡潔に述べると、１５０００個の細胞を含む５０μＬのＳＫ－Ｎ－ＭＣ細胞懸濁液の各ウェルへの添加後、２５μＬの試験化合物溶液を添加し、３７度で３０分間インキュベートした。次いで、２５μＬのヒトα－ＣＧＲＰ（Ｂａｃｈｅｍ、最終濃度３ｎＭ）を添加し、さらに３７度で１５分間インキュベートした。反応は細胞溶解液（Ｃｉｓｂｉｏ）と３７度で３０分間インキュベーションすることにより停止された。得られた細胞溶解液は、製造業者の説明書に従って384ウェル白色マイクロプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ）内で処理され、次いでマイクロプレートリーダー（インフィニティＭ１０００、Ｔｅｃａｎ）を用いて蛍光を測定した。生データは標準曲線を用いて各サンプルのｃＡＭＰ含量に変換された。データは、対照値の百分率としてＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．）を用いて試験化合物濃度に対してプロットされ、以下に示すＩＣ_５０値が得られた。 The cAMP production test was performed using a 96 well microplate (NUNC) in a total volume of 100 μl in each well, and the amount of cAMP produced was determined using the HTRF cAMP HiRange kit (Cisbio). Briefly, after addition of 50 μL of SK-N-MC cell suspension containing 15000 cells to each well, 25 μL of test compound solution was added and incubated for 30 minutes at 37 °. Then, 25 μL of human α-CGRP (Bachem, 3 nM final concentration) was added and further incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The reaction was stopped by incubation with cell lysate (Cisbio) for 30 minutes at 37 ° C. The resulting cell lysates were processed in 384-well white microplates (CORNING) according to the manufacturer's instructions and then fluorescence was measured using a microplate reader (Infinity M1000, Tecan). Raw data were converted to cAMP content for each sample using a standard curve. Data were plotted against test compound concentration using Prism (GraphPad Software Inc.) as a percentage of control values to give the IC ₅₀ values shown below.

　上記表に示したように、本発明の化合物は、ヒトCGRP受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。 As shown in the above table, the compounds of the present invention were found to exhibit human CGRP receptor antagonism.

　本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、優れたCGRP受容体拮抗作用を有するので、CGRP受容体が介在する種々の疾患の治療薬として有用である。 The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent CGRP receptor antagonistic activity, and thus is useful as a therapeutic agent for various diseases mediated by CGRP receptor.

Claims

The compound represented by formula (I):

as well as

R ^f is C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkyl, —NR ^g R ^h or 4-morpholinyl;
R ^g and R ^h are each independently a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
Z ³ is C _1-6 alkyl;
R ² , R ^3a , R ^3b , R ^4a , R ^4b and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-6 alkyl, a halo C _1-6 alkyl, a hydroxy C _1-6 alkyl , C _1-6 alkoxy, halo C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkyl, hydroxy, cyano, or -NR ^a R ^b ;
R ⁶ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, halo C _1-6 alkyl, or hydroxy C _1-6 alkyl;
R ⁷ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or halo C _1-6 alkyl;
Substituent group A is a halogen _{atom, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkoxy, halo _{C 1-6} _{alkoxy, C 1-6} alkylsulfanyl, C _1-6 alkylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _3-6 cycloalkyl, hydroxy, cyano, -NR ^a R ^b , -CON R ^a R ^b , and -CO ₂ R ^c ;
Substituent group B, a halogen _{atom, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} alkyl, hydroxy _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} alkoxy, halo _{C 1-6} _{alkoxy, C 3-6} cycloalkyl, and A group consisting of hydroxy;
Substituent group C is a group consisting of C _1-6 alkyl, halo C _1-6 alkyl, and C _3-6 cycloalkyl. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R ² , R ^3a , R ^3b , R ^4a , R ^4b and R ⁵ are a hydrogen atom.

A compound according to claim 2, wherein:
R ⁶ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, or hydroxy C _1-6 alkyl;
Compounds wherein R ⁷ is a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 3 wherein:
Ring W is C _3-6 cycloalkyl, or phenyl optionally having any group selected from Substituent Group A;
Compounds in which Substituent Group A has the same meaning as in Claim 1;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 4 wherein:
A group in which X is selected from the group consisting of the following (a) to (c):
(A) a carbon atom which may have any group selected from Substituent Group B,
(B) a nitrogen atom which may have any group selected from the substituent group C, and (c) an oxygen atom;
Compounds in which Substituent Group B and Substituent Group C have the same meanings as in Claim 1;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The compound according to claim 5, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein V is a single bond, C _1-3 alkylene, C _2-3 alkenylene, or -O-C _1-3 alkylene.

A compound according to claim 6, wherein:
The compound whose U is a group represented by the following (a) or (b):

Or

(In the formula,
*, **, R ⁹ , R ¹⁰ and m have the same meaning as in claim 1);
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 1, wherein
R ⁸ is a hydrogen atom, a halogen atom, C _1-6 alkyl or hydroxy;
R ⁹ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom or C _1-6 alkyl;
the compound wherein m is 3;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 1, wherein
Z ² _{is, C 1-6} alkyl, halo _{C 1-6} _{alkyl, C 1-6} _{alkoxy, C 3-6} _{cycloalkyl, C 3-6} cycloalkyl sulfonyl, hydroxy, ^{-L-R f,} or

L has the same meaning as in claim 1;
R ^f is C _3-6 cycloalkyl, -NR ^g R ^h or 4-morpholinyl;
Compounds wherein R ^g and R ^h are C _1-6 alkyl;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 1 having the formula:

as well as

(In the formula,
R ^8a is a hydrogen atom, a halogen atom, C _1-6 alkyl or hydroxy;
R ^8b is a hydrogen atom, a halogen atom or C _1-6 alkyl;
The bond marked *** is the binding site to X, and the bond marked **** is the binding site to the carbonyl of formula (I). );
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A compound according to claim 1 and:
Substituent group A is a group consisting of a halogen atom, C _1-6 alkyl, and halo C _1-6 alkyl;
Compounds wherein substituent group B is hydroxy; and substituent group C is C _1-6 alkyl;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The compound according to claim 1, which is represented by formula (IA):

as well as

(The bond with *** in the formula is the binding site to X ^a, and the bond with **** is the binding site to the carbonyl of formula (IA).);
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

The compound represented by the following formula:

Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive.

The pharmaceutical composition according to claim 14, which is a pharmaceutical composition for treating migraine.