WO2019111869A1 - ２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物類の製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a process for producing a 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compound and a process for producing a 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compound.
- a 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compound is known as an active ingredient of a pest control agent (Patent Document 1 etc.).
- An object of the present invention is to provide intermediates for producing 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compounds and new methods for producing 2-substituted-3-ethylsulfonylpyridine compounds.
- 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide has the formula (1) (Wherein, X represents a chlorine atom or a bromine atom, and Q represents a C1-C3 alkoxy group which may be substituted with one or more fluorine atoms, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom).
- X represents a chlorine atom or a bromine atom
- Q represents a C1-C3 alkoxy group which may be substituted with one or more fluorine atoms, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
- a compound represented by Formula (6) R 2 P (CH 2 ) n PR 2 (6) (Wherein, R represents the same meaning as described above, and n represents an integer of 1 to 4) And a compound represented by the formula (7) R 2 PH + (CH 2) n PR 2 H + 2Z - (7) (Wherein, R, n and Z - have the same meanings as described above)
- Compounds selected from group P are 2-butenyl (di-t-butyl) phosphine, trimethylphosphine, 2-butenyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, methyl (di-t-butyl) phosphine Methyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, trimethylphosphonium tetrafluoroborate, 1,4-bis (di-t-butylphosphino) butane
- intermediates for producing 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compounds and 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compounds can be produced.
- step (a) will be described.
- step (a) one or more compounds selected from group P, a carboxylic acid or carboxylate, a base, and a palladium compound or palladium compound or 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide and the compound represented by formula (1)
- the reaction can be carried out in the presence of a nickel compound in a solvent to give a compound of formula (2).
- Et represents an ethyl group.
- C1-C3 alkoxy group which may be substituted by one or more fluorine atoms in Q, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, 2,2 And 2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy and 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropoxy.
- alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, t-butyl group, pentyl group, cyclopentyl group, hexyl group and cyclohexyl group Can be mentioned.
- alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms for R include propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 4-pentenyl group and 5-hexenyl group.
- Z ⁇ represents an anion such as tetrafluoroborate.
- an aprotic organic solvent is preferable.
- the aprotic organic solvent does not have a group containing a proton such as a hydroxyl group (-OH), an amino group or a carboxyl group (-COOH) in the molecule, and has 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide and It means an organic solvent capable of dissolving the compound shown in 1).
- Aprotic organic solvents include ether solvents such as acyclic ether solvents and cyclic ether solvents, aromatic hydrocarbon solvents, and aliphatic hydrocarbon solvents.
- Non-cyclic ether solvents include, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether.
- Cyclic ether solvents include, for example, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran.
- Aromatic hydrocarbon solvents include, for example, benzene, toluene, xylene and mesitylene.
- Aliphatic hydrocarbon solvents include, for example, hexane, heptane and cyclohexane.
- toluene, xylene, mesitylene, diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, 1,4-dioxane and tetrahydrofuran are preferable.
- two or more aprotic organic solvents may be used in combination, and specific examples include mixed solvents of tetrahydrofuran and toluene, and mixed solvents of ethylene glycol dimethyl ether and toluene.
- the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 parts by weight, preferably 1 to 20 parts by weight, per 1 part by weight of the compound represented by the formula (1).
- the palladium compound is a compound in which an atom other than palladium is bonded to palladium, and preferred examples include a palladium (0) complex and a palladium (II) complex.
- the palladium (0) complex include complexes in which dibenzylideneacetone is coordinated to zero-valent palladium, so-called dibenzylideneacetone-palladium (0) complex. Specifically, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform adduct and bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) can be mentioned.
- palladium (II) complexes palladium carboxylates such as palladium (II) acetate, trifluoroacetate palladium (II), palladium (II) acetylacetonate, etc .; palladium (II) chloride, palladium (II) bromide, iodo Halides such as palladium (II) halide; and allylpalladium (II) chloride dimer, bis (2-methylallyl) palladium (II) chloride dimer, dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium (II), dichlorobis (Acetonitrile) Palladium complexes of palladium such as palladium (II), dichlorobis (benzonitrile) palladium (II) and the like can be mentioned.
- the amount of the palladium compound to be used is generally 0.00001 to 0.8 mol, preferably 0.00002 to 0.2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (1).
- the nickel compound is a compound in which an atom other than nickel is bonded to nickel, and preferable examples include a nickel (0) complex and a nickel (II) complex. Examples of the nickel (0) complex include bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0).
- nickel (II) complexes nickel carboxylates such as nickel (II) acetate, nickel (II) trifluoroacetate, nickel (II) acetylacetonate, etc .; nickel (II) chloride, nickel (II) bromide, iodide Nickel halides such as nickel (II) halide; Among them, nickel (II) chloride, nickel (II) bromide and nickel (II) acetate are preferable.
- the amount of the nickel compound to be used is generally 0.0001 mol to 0.8 mol, preferably 0.0002 mol to 0.2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (1).
- Specific examples of the compound represented by the formula (1) include 2-chloro-5-methoxypyrazine, 2-chloro-5-ethoxypyrazine, 2-chloro-5-propoxypyrazine, and 2-chloro-5-chloropyrazine.
- the amount of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide to be used is generally 0.8 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (1).
- Specific examples of the compound represented by the formula (4) include trimethyl phosphine, methyl (di-t-butyl) phosphine, 2-butenyl (di-t-butyl) phosphine, 3-methyl-2-butenyl (di- t-Butyl) phosphine and the like.
- the compound represented by the formula (5) include trimethylphosphonium tetrafluoroborate, methyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate and 2-butenyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate And 3-methyl-2-butenyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate.
- the amount of the compound represented by the formula (4) or the compound represented by the formula (5) is usually 0.1 mol to 50 mol, preferably 0.5 mol to 20 mol, per 1 mol of the palladium compound or nickel compound. is there.
- Specific examples of the compound represented by the formula (6) include 1,4-bis (di-t-butylphosphino) ethane, 1,4-bis (di-t-butylphosphino) propane, 1,4 And bis- (di-t-butylphosphino) butane and the like.
- Specific examples of the compound represented by the formula (7) include 1,4-bis (di-t-butylphosphino) ethane bis-tetrafluoroborate, and 1,4-bis (di-t-butylphosphino) propane Examples include bis tetrafluoroborate and 1,4-bis (di-t-butylphosphino) butane bis tetrafluoroborate.
- the amount of the compound represented by the formula (6) or the compound represented by the formula (7) is usually 0.05 mol to 30 mol, preferably 0.3 mol to 20 mol, per 1 mol of the palladium compound or nickel compound. is there.
- compounds selected from Group P 2-butenyl (di-t-butyl) phosphine, 2-butenyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, methyl (di-t-butyl) phosphine, methyl (di- t-Butyl) phosphonium tetrafluoroborate, 1,4-bis (di-t-butylphosphino) butane or 1,4-bis (di-t-butylphosphino) butane bis tetrafluoroborate is preferred.
- an organic base and an inorganic base are mentioned, Preferably an inorganic base is used.
- an inorganic base for example, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carboxylate, alkaline earth metal carboxylate, alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate Salts, alkaline earth metal bicarbonates, alkali metal phosphates, and alkaline earth metal phosphates can be mentioned, preferably alkali metal carbonates and alkali metal phosphates are used.
- the amount of the base to be used is generally 1 to 5 mol, preferably 1.5 to 2.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (1).
- carboxylic acids include aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butanoic acid and pivalic acid; and aromatic carboxylic acids such as benzoic acid, 4-methoxybenzoic acid, 4-methylbenzoic acid and 4-nitrobenzoic acid; And palladium carboxylates.
- carboxylic acid salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts of carboxylic acids, and specifically, sodium acetate, potassium acetate, sodium propionate, potassium propionate, sodium butanoate, potassium butanoate And sodium pivalate, potassium pivalate, sodium benzoate, potassium benzoate and the like.
- the palladium carboxylate can be commonly used as a palladium compound and a carboxylate. Therefore, when a palladium carboxylate is used as the palladium compound, a carboxylic acid or a carboxylate may or may not be separately added to the reaction.
- the nickel compound used for the reaction is a nickel carboxylate
- the nickel carboxylate can be commonly used as a nickel compound and a carboxylate. Therefore, when a nickel carboxylate is used as the nickel compound, a carboxylic acid or a carboxylate may or may not be separately added to the reaction.
- the amount of carboxylic acid or carboxylate used is usually 0.1 to 50 moles per mole of palladium compound or nickel compound.
- palladium carboxylate is used as a palladium compound and a carboxylic acid or carboxylate is added separately, the total of the amount of palladium carboxylate used and the amount of carboxylic acid or carboxylate used per mol of palladium compound is usually It is 1 to 50 moles.
- nickel carboxylate is used as the nickel compound and a carboxylic acid or carboxylate is added separately, the total amount of the nickel carboxylate used and the carboxylic acid or carboxylate used per mole of the nickel compound is usually It is 1 to 50 moles.
- the reaction between the carboxylic acid and the base may yield a carboxylate.
- a carboxylic acid salt is produced by the reaction of a carboxylic acid and a base, the resulting carboxylic acid salt can be used as a carboxylic acid salt in the reaction.
- the carboxylate used for the reaction is basic, the carboxylate can also be used in common as a carboxylate and a base. In that case, the amount of use of the carboxylate is the sum of the amount of use of the above base and the amount of use of the carboxylic acid or carboxylate.
- the reaction may be carried out in the presence of copper or a copper compound, preferably in the presence of copper or a copper compound.
- Copper powder includes copper powder.
- a copper compound monovalent copper compounds, such as copper oxide (I), are mentioned.
- the amount of the copper or copper compound to be used is generally 0.1 to 50 mol, preferably 0.3 to 20 mol, per 1 mol of the palladium compound or the nickel compound.
- the reaction temperature is generally 80 to 180 ° C., preferably 100 to 150 ° C.
- the reaction time is 0.1 to 48 hours.
- the embodiment of the reaction is not particularly limited, but generally, after mixing a compound selected from group P, a carboxylic acid or carboxylate, a palladium compound or a nickel compound, a base and a solvent, 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide and It carries out by the method of adding the compound shown by Formula (1), and finally adding copper or a copper compound as needed.
- the organic solvent is distilled off; water is added to the obtained mixture to dissolve solids such as inorganic salts, If necessary, a solvent is added to dilute, and then the aqueous layer is separated, and the obtained organic layer is washed with water and then the organic solvent is distilled off, whereby the compound represented by the formula (2) can be obtained.
- the obtained compound can be further purified by crystallization, column chromatography and the like.
- the compound represented by the formula (2) can also be subjected to step (b) without purification.
- Specific examples of the compound represented by the formula (2) thus obtained include 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5-methoxypyrazine, 2- [3 -(Ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5-ethoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5-propoxypyrazine, 2- [3- ( Ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5-isopropoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5-trifluoromethoxypyrazine, 2- [3- (Ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,2-tri
- step (b) the compound represented by formula (3) can be obtained by subjecting the compound represented by formula (2) to a reduction reaction.
- the reduction reaction is usually carried out using a hydrogen source and a reduction catalyst.
- the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid and formate, and hydrogen gas is preferable.
- formate salts include sodium formate, potassium formate and ammonium formate.
- the amount of the hydrogen source to be used is generally 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (2).
- the reduction catalyst examples include noble metal-supported catalysts in which noble metals such as palladium, platinum, iridium and rhodium are supported on carriers such as activated carbon, alumina and silica gel, and Raney nickel.
- the amount of use of the reduction catalyst is usually 0.0001 to 0.5 mole per mole of the compound represented by the formula (2).
- the mixture obtained by adding the above-mentioned support to the product obtained from the palladium compound used in step (a) can also be used as a reduction catalyst. Specifically, it is carried out by adding a hydrogen source and the aforementioned support to the reaction mixture obtained in step (a), which comprises the compound represented by the formula (2) and the product obtained from the palladium compound. Can.
- the amount of the carrier used is 0.005 to 1 part by weight per 1 part by weight of the compound represented by the formula (1).
- the reaction is usually carried out in a solvent.
- a solvent for example, ether solvents such as methyl t-butyl ether, dibutyl ether and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane; and two or more of these A mixture is mentioned.
- the solvent contained in the reaction mixture may be used as it is.
- the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 parts by weight per 1 part by weight of the compound represented by the formula (2).
- the reaction temperature is generally 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
- the reduction reaction may be carried out under normal pressure or under pressure. When the reduction reaction is performed using hydrogen gas under pressure, the pressure is usually 0.1 to 1.5 MPa.
- the reaction time is 0.1 to 48 hours.
- the embodiment of the reduction reaction is not particularly limited, it is usually carried out by mixing the compound represented by the formula (2), a hydrogen source, a reduction catalyst and a solvent.
- the reduction reaction is carried out under a hydrogen gas atmosphere after mixing the compound represented by the formula (2), the reduction catalyst and the solvent; the compound represented by the formula (2), the reduction catalyst and the solvent are mixed After that, it is carried out by a method such as adding formic acid or formate.
- a reduction reaction is carried out using the reaction mixture obtained in step (a)
- a carrier is added to the reaction mixture obtained in step (a), and then it is placed under a hydrogen gas atmosphere; obtained in step (a)
- the reaction is carried out by a method such as addition of formic acid or formate.
- the resulting mixture is filtered to remove the solid containing the noble metal carrier catalyst, and the filtrate is concentrated; an operation such as adding an aqueous acidic solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid to dissolve Raney nickel etc.
- an aqueous acidic solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid to dissolve Raney nickel etc.
- the water layer is separated, and after washing the obtained organic layer with water, the organic solvent is distilled off, whereby the compound represented by the formula (3) can be obtained You can get it.
- the obtained compound can be further purified by crystallization, column chromatography and the like.
- Specific examples of the compound represented by the formula (3) thus obtained include 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5-methoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) ) -2-Pyridinyl] -5-ethoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5-n-propoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5 -Isopropoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5-trifluoromethoxypyrazine, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,2 -Trifluoroethoxy) pyrazine, 2- [3
- 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide can be obtained by reacting 3-ethylsulfonylpyridine with an oxidizing agent.
- the reaction is usually carried out in a solvent.
- the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; acetic acid; water and a mixture of two or more of them.
- Oxidizing agents include, for example, sodium periodate, 3-chloroperbenzoic acid and hydrogen peroxide.
- the reaction may be carried out by adding sodium carbonate or a catalyst as necessary.
- the catalyst includes, for example, tungstic acid and sodium tungstate.
- the amount of the oxidizing agent to be used is generally 1 mol to 10 mol, per 1 mol of 3-ethylsulfonylpyridine.
- the amount of sodium carbonate used is usually 0.01 mol to 1 mol per 1 mol of 3-ethylsulfonylpyridine.
- the amount of the catalyst used is usually 0.01 to 0.5 mol per 1 mol of 3-ethylsulfonylpyridine.
- the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours.
- the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
- 3-ethylsulfonylpyridine is a commercially available compound.
- water is added to the reaction mixture, extraction is carried out with an organic solvent, and the organic layer is washed with an aqueous solution of a reducing agent (eg sodium sulfite, sodium thiosulfate) if necessary, and the obtained organic layer is dried.
- a reducing agent eg sodium sulfite, sodium thiosulfate
- the compound represented by the formula (1) is a compound of the formula (8) with 2,5-dichloropyrazine or 2,5-dibromopyrazine (Wherein, Q represents the same meaning as described above) It can be obtained by reacting with the compound represented by in the presence of a base. The reaction may be carried out in a solvent or without solvent.
- the solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; and mixtures of two or more of these.
- the base examples include alkali metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride; organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine; and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
- the amount of the compound represented by the formula (8) to be used is generally 1 to 10 moles per mole of 2,5-dichloropyrazine or 2,5-dibromopyrazine.
- the amount of the base used is usually 1 to 5 moles per mole of 2,5-dichloropyrazine or 2,5-dibromopyrazine.
- the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
- the reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
- the 2,5-dichloropyrazine, 2,5-dibromopyrazine and the compound represented by the formula (8) are commercially available compounds or can be prepared by known methods. After completion of the reaction, water is added to the reaction mixture, extraction is performed with an organic solvent, and the organic layer is subjected to post-treatment operations such as drying and concentration to obtain the compound represented by the formula (1).
- GC gas chromatography
- Example 1 Under a nitrogen atmosphere, 3.4 mg of palladium (II) chloride, 9.1 mg of 2-butenyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, 3.1 mg of sodium acetate, 110 mg of potassium carbonate and 1 g of toluene are mixed in a 100 ml Schlenk tube. The mixture was stirred at 120 ° C. for 10 minutes. After 87 mg of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide was added to the obtained mixture and stirred at 120 ° C. for 10 minutes, 100 mg of 2-chloro-5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine was added.
- reaction mixture was analyzed by gas chromatography internal standard method to find that 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-penta) Fluoropropoxy) pyrazine formed in a yield of 52%, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine formed in a yield of 10% Was.
- the reaction mixture was transferred to an autoclave with a glass inner tube, 40 mg of activated carbon was added, and the inside of the autoclave was replaced with hydrogen gas. The mixture was stirred at 90 ° C.
- Example 2 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine isolated by silica gel column chromatography is white crystals, and its melting point was 87.9 ° C.
- Example 3 Under nitrogen atmosphere, 2 mg of palladium (II) chloride, 5.5 mg of 2-butenyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, 20 mg of copper (I) oxide, 3.1 mg of sodium acetate, 110 mg of potassium carbonate and 100 mg in a 100 ml Schlenk tube 1 g of toluene was mixed and stirred at 120 ° C. for 10 minutes. After 87 mg of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide was added to the obtained mixture and stirred at 120 ° C. for 10 minutes, 100 mg of 2-chloro-5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine was added.
- reaction mixture was analyzed by gas chromatography internal standard method to find that 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-penta) Fluoropropoxy) pyrazine formed in 45% yield, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine formed in 11% yield Was.
- Example 4 In a test tube with a lid, 1 mg of palladium (II) chloride, 3.0 mg of 1,4-bis (di-t-butylphosphino) butane bistetrafluoroborate, 2 mg of benzoic acid, 1.4 mg of copper (I) oxide, carbonate After 54 mg of potassium, 44 mg of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide, 50 mg of 2-chloro-5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine and 1 g of toluene were added and purged with nitrogen, the mixture was 120 Stir at 8 ° C for 8 hours.
- the resulting reaction mixture was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography to find that 12.5% (GC area percentage method) of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide remained.
- the reaction mixture was analyzed by gas chromatography internal standard method to find that 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-penta) Fluoropropoxy) pyrazine formed in a yield of 56% and 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine formed in a yield of 1% Was.
- Example 5 Under nitrogen atmosphere, in a 100 ml Schlenk tube, 3.6 mg of palladium (II) chloride, 8.4 mg of methyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, 10 mg of copper (I) oxide, 5.0 mg of sodium acetate, 190 mg of potassium carbonate And 1 g of toluene were mixed and stirred at 120 ° C. for 10 minutes. After 150 mg of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide was added to the obtained mixture and stirred at 120 ° C. for 10 minutes, 100 mg of 2,5-dichloropyrazine was diluted in 1 g of toluene and further stirred at 120 ° C.
- Example 6 In a capped tube, 2.5 mg of nickel (II) chloride, 0.13 ml of a 1 M solution of trimethylphosphine in toluene, 2.8 mg of benzoic acid, 4.2 mg of copper (I) oxide, 54 mg of potassium carbonate, 3-ethylsulfonylpyridine After 44 mg of N-oxide, 50 mg of 2-chloro-5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine and 1 g of toluene were added and purged with nitrogen, the mixture was stirred at 120 ° C. for 8 hours.
- the reaction mixture obtained was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography to find that 48% (GC area percentage method) of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide remained.
- the reaction mixture was analyzed by gas chromatography internal standard method to find that 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-penta) Fluoropropoxy) pyrazine formed in 44% yield, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine formed in 4% yield Was.
- Example 7 The procedure of Example 6 was repeated except that 0.25 ml of a 1 M solution of trimethylphosphine in toluene was used. The reaction mixture obtained was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography to find that 20% (GC area percentage method) of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide remained.
- reaction mixture was analyzed by gas chromatography internal standard method to find that 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-penta) Fluoropropoxy) pyrazine formed in a yield of 53% and 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine formed in a yield of 6% Was.
- Example 8 In a 100 ml Schlenk tube under a nitrogen atmosphere, 13.3 mg of palladium (II) acetate, 34.8 mg of methyl (di-t-butyl) phosphonium tetrafluoroborate, 31.9 mg of sodium acetate, 547 mg of potassium carbonate and 2 g of toluene are mixed. Stir for 10 minutes at ° C. After 489 mg of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide was added to the obtained mixture and stirred at 120 ° C. for 10 minutes, 587 mg of 2-chloro-5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine was added.
- reaction mixture was analyzed by gas chromatography internal standard method to find that 2- [3- (ethylsulfonyl) -1-oxide-2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-penta) Fluoropropoxy) pyrazine formed in 65% yield, 2- [3- (ethylsulfonyl) -2-pyridinyl] -5- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyrazine formed in 5% yield Was.
- the reaction mixture was added with 10 g of water, extracted twice with 10 ml of ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain a tan solid.
- This solid was applied to a silica gel column, and the isomer coupled with the 6-position of the impurity 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide and the isomer coupled with the 2-position and the 6-position were separated and identified.
- the resulting reaction mixture was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography area percentage method to find that 97% of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide and 3% of 3-ethylsulfonylpyridine were detected.
- the reaction mixture was extracted three times with 150 g of ethyl acetate.
- the obtained organic layers were combined, washed with 100 mL of a 20% aqueous sodium sulfite solution, then dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was recrystallized with isopropyl alcohol to give 35 g of 3-ethylsulfonylpyridine N-oxide as white crystals.
- a production intermediate of a 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compound which is an active ingredient of a pest control agent and a 2-substituted 3-ethylsulfonylpyridine compound can be obtained.
Landscapes
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Abstract
本発明は、２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造中間体および２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の新たな製造方法を提供する。本発明はまた、工程（ａ）：３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと、式（１）（式中、Ｘは、塩素原子等を表し、Ｑは、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基等を表す。）で示される化合物とを、群Ｐより選ばれる１つ以上の化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、塩基、およびパラジウム化合物またはニッケル化合物の存在下、溶媒中で反応させて、式（２）で示される化合物を得る工程、を含む式（２）で示される化合物の製造方法、群Ｐ：式（４）：Ｒ3Ｐ（式中、Ｒは炭素数１～６のアルキル基等を表す。）で示される化合物等からなる群；並びに、工程（ａ）および工程（ｂ）：式（２）で示される化合物を還元反応に付し、式（３）で示される化合物を得る工程、を含む式（３）で示される化合物の製造方法、を提供する。
Description
本特許出願は、日本国特許出願２０１７－２３３１３３（２０１７年１２月５日出願）および日本国特許出願２０１８－１７３４４７（２０１８年９月１８日出願）に基づくパリ条約上の優先権および利益を主張するものであり、ここに引用することによって、上記出願に記載された内容の全体が、本明細書中に組み込まれるものとする。
本発明は２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造中間体および２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造方法に関する。
本発明は２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造中間体および２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造方法に関する。
２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物が有害生物防除剤の有効成分として知られている（特許文献１等）。
本発明は、２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造中間体および２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の新たな製造方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと、式（１）
（式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｑは、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）
で示される化合物とをカップリング反応条件下で反応させたところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの２位で選択的に反応が進行し、高収率で２－置換－３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが得られること、さらには、得られた２－置換－３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが簡単に２－置換－３－エチルスルホニルピリジンに変換し得ることを見出し、本発明を完成させた。
で示される化合物とをカップリング反応条件下で反応させたところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの２位で選択的に反応が進行し、高収率で２－置換－３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが得られること、さらには、得られた２－置換－３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが簡単に２－置換－３－エチルスルホニルピリジンに変換し得ることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］ 工程（ａ）：３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと、式（１）
（式中、Ｘは、塩素原子または臭素原子を表し、Ｑは、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）
で示される化合物とを、群Ｐより選ばれる１つ以上の化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、塩基、およびパラジウム化合物またはニッケル化合物の存在下、溶媒中で反応させて、式（２）
（式中、Ｑは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物を得る工程；
を含む式（２）で示される化合物の製造方法：
群Ｐ：式（４）
Ｒ3Ｐ （４）
（式中、Ｒは炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～６のアルケニル基を表す。）
で示される化合物、
式（５）
Ｒ3ＰＨ+ Ｚ- （５）
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、Ｚ-は陰イオンを表す。）
で示される化合物、
式（６）
Ｒ2Ｐ（ＣＨ2）nＰＲ2 （６）
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
で示される化合物、および
式（７）
Ｒ2ＰＨ+（ＣＨ2）nＰＲ2Ｈ+ ２Ｚ- （７）
（式中、Ｒ、ｎおよびＺ-は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物からなる群。
［２］ 群Ｐより選ばれる化合物が、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、トリメチルホスフィン、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、トリメチルホスフォニウム テトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン、または１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートから選ばれる１つ以上の化合物である［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程（ａ）が、銅または銅化合物の存在下で行われる、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 銅が銅粉であり、銅化合物が酸化銅（Ｉ）である、［３］に記載の製造方法。
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載の工程（ａ）および以下に記載の工程（ｂ）を含む、式（３）
（式中、Ｑは、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）
で示される化合物の製造方法：
工程（ｂ）：式（２）
（式中、Ｑは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物を還元反応に付し、式（３）で示される化合物を得る工程。
［６］ 工程（ｂ）において、還元反応が水素ガスを用いて行われる、［５］に記載の製造方法。
［７］ Ｘが塩素原子であり、Ｑが２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ基である、［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ ３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド。
［９］ 式（２）
（式中、Ｑは、１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）
で示される化合物。
［１０］ ２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン。
［１１］ ２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジン。
［１］ 工程（ａ）：３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと、式（１）
で示される化合物とを、群Ｐより選ばれる１つ以上の化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、塩基、およびパラジウム化合物またはニッケル化合物の存在下、溶媒中で反応させて、式（２）
で示される化合物を得る工程；
を含む式（２）で示される化合物の製造方法：
群Ｐ：式（４）
Ｒ3Ｐ （４）
（式中、Ｒは炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～６のアルケニル基を表す。）
で示される化合物、
式（５）
Ｒ3ＰＨ+ Ｚ- （５）
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、Ｚ-は陰イオンを表す。）
で示される化合物、
式（６）
Ｒ2Ｐ（ＣＨ2）nＰＲ2 （６）
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
で示される化合物、および
式（７）
Ｒ2ＰＨ+（ＣＨ2）nＰＲ2Ｈ+ ２Ｚ- （７）
（式中、Ｒ、ｎおよびＺ-は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物からなる群。
［２］ 群Ｐより選ばれる化合物が、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、トリメチルホスフィン、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、トリメチルホスフォニウム テトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン、または１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートから選ばれる１つ以上の化合物である［１］に記載の製造方法。
［３］ 工程（ａ）が、銅または銅化合物の存在下で行われる、［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ 銅が銅粉であり、銅化合物が酸化銅（Ｉ）である、［３］に記載の製造方法。
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載の工程（ａ）および以下に記載の工程（ｂ）を含む、式（３）
で示される化合物の製造方法：
工程（ｂ）：式（２）
［６］ 工程（ｂ）において、還元反応が水素ガスを用いて行われる、［５］に記載の製造方法。
［７］ Ｘが塩素原子であり、Ｑが２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ基である、［１］～［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ ３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド。
［９］ 式（２）
で示される化合物。
［１０］ ２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン。
［１１］ ２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジン。
本発明により、２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造中間体および２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物を製造することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
工程（ａ）について説明する。
工程（ａ）では、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと式（１）で示される化合物とを、群Ｐより選ばれる１つ以上の化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、塩基、およびパラジウム化合物またはニッケル化合物の存在下、溶媒中で反応させて、式（２）で示される化合物を得ることができる。
工程（ａ）では、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと式（１）で示される化合物とを、群Ｐより選ばれる１つ以上の化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、塩基、およびパラジウム化合物またはニッケル化合物の存在下、溶媒中で反応させて、式（２）で示される化合物を得ることができる。
本発明において、式（１）乃至式（８）における記号で示される置換基について以下に説明する。
Ｅｔはエチル基を表す。
Ｑにおける１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ基および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ基が挙げられる。
Ｒにおける炭素数１～６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
Ｒにおける炭素数３～６のアルケニル基としては、例えば、プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、４－ペンテニル基および５－ヘキセニル基が挙げられる。
Ｚ-は、テトラフルオロボレート等の陰イオンを意味する。
Ｅｔはエチル基を表す。
Ｑにおける１個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ３アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ基および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ基が挙げられる。
Ｒにおける炭素数１～６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、へキシル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
Ｒにおける炭素数３～６のアルケニル基としては、例えば、プロペニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、４－ペンテニル基および５－ヘキセニル基が挙げられる。
Ｚ-は、テトラフルオロボレート等の陰イオンを意味する。
溶媒としては、非プロトン性有機溶媒が好ましい。
非プロトン性有機溶媒とは、分子内に水酸基（－ＯＨ）、アミノ基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）等のプロトンを含む基を有さず、かつ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドおよび式（１）で示される化合物を溶解し得る有機溶媒を意味する。
非プロトン性有機溶媒としては、非環状エーテル溶媒および環状エーテル溶媒等のエーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、並びに脂肪族炭化水素溶媒が挙げられる。
非環状エーテル溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルが挙げられる。環状エーテル溶媒としては、例えば１，４－ジオキサンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。芳香族炭化水素溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンが挙げられる。脂肪族炭化水素溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタンおよびシクロヘキサンが挙げられる。
３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドおよび式（１）で示される化合物の溶解度の観点から、トルエン、キシレン、メシチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい。必要に応じて、２種以上の非プロトン性有機溶媒を組み合わせて用いてもよく、具体的には、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒およびエチレングリコールジメチルエーテルとトルエンとの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部当たり、通常１～５０重量部、好ましくは１～２０重量部である。
非プロトン性有機溶媒とは、分子内に水酸基（－ＯＨ）、アミノ基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）等のプロトンを含む基を有さず、かつ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドおよび式（１）で示される化合物を溶解し得る有機溶媒を意味する。
非プロトン性有機溶媒としては、非環状エーテル溶媒および環状エーテル溶媒等のエーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、並びに脂肪族炭化水素溶媒が挙げられる。
非環状エーテル溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルが挙げられる。環状エーテル溶媒としては、例えば１，４－ジオキサンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。芳香族炭化水素溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンおよびメシチレンが挙げられる。脂肪族炭化水素溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタンおよびシクロヘキサンが挙げられる。
３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドおよび式（１）で示される化合物の溶解度の観点から、トルエン、キシレン、メシチレン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１，４－ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい。必要に応じて、２種以上の非プロトン性有機溶媒を組み合わせて用いてもよく、具体的には、テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒およびエチレングリコールジメチルエーテルとトルエンとの混合溶媒が挙げられる。
溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部当たり、通常１～５０重量部、好ましくは１～２０重量部である。
パラジウム化合物とは、パラジウムにパラジウム以外の原子が結合した化合物であり、好ましくはパラジウム（０）錯体およびパラジウム（ＩＩ）錯体が挙げられる。
パラジウム（０）錯体としては、ジベンジリデンアセトンが０価パラジウムに配位した錯体、いわゆる、ジベンジリデンアセトン－パラジウム（０）錯体が挙げられる。具体的には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げられる。
パラジウム（ＩＩ）錯体としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート等のパラジウムカルボン酸塩；塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）等のハロゲン化パラジウム；および、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、ビス（２－メチルアリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、ジクロロ（１，５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のハロゲン化パラジウム錯体が挙げられる。なかでも、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
パラジウム化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常０．００００１モル～０．８モル、好ましくは０．００００２モル～０．２モルである。
ニッケル化合物とは、ニッケルにニッケル以外の原子が結合した化合物であり、好ましくはニッケル（０）錯体およびニッケル（ＩＩ）錯体が挙げられる。
ニッケル（０）錯体としては、例えば、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）が挙げられる。
ニッケル（ＩＩ）錯体としては、酢酸ニッケル（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート等のニッケルカルボン酸塩；塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）等のハロゲン化ニッケル；が挙げられる。なかでも、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）および酢酸ニッケル（ＩＩ）が好ましい。
ニッケル化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常０．０００１モル～０．８モル、好ましくは０．０００２モル～０．２モルである。
パラジウム（０）錯体としては、ジベンジリデンアセトンが０価パラジウムに配位した錯体、いわゆる、ジベンジリデンアセトン－パラジウム（０）錯体が挙げられる。具体的には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）が挙げられる。
パラジウム（ＩＩ）錯体としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート等のパラジウムカルボン酸塩；塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）等のハロゲン化パラジウム；および、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、ビス（２－メチルアリル）パラジウム（ＩＩ）クロリドダイマー、ジクロロ（１，５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のハロゲン化パラジウム錯体が挙げられる。なかでも、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
パラジウム化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常０．００００１モル～０．８モル、好ましくは０．００００２モル～０．２モルである。
ニッケル化合物とは、ニッケルにニッケル以外の原子が結合した化合物であり、好ましくはニッケル（０）錯体およびニッケル（ＩＩ）錯体が挙げられる。
ニッケル（０）錯体としては、例えば、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）が挙げられる。
ニッケル（ＩＩ）錯体としては、酢酸ニッケル（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート等のニッケルカルボン酸塩；塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）等のハロゲン化ニッケル；が挙げられる。なかでも、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）および酢酸ニッケル（ＩＩ）が好ましい。
ニッケル化合物の使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常０．０００１モル～０．８モル、好ましくは０．０００２モル～０．２モルである。
式（１）で表される化合物としては、具体的には、２－クロロ－５－メトキシピラジン、２－クロロ－５－エトキシピラジン、２－クロロ－５－プロポキシピラジン、２－クロロ－５－イソプロポキシピラジン、２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン、２－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン、２－クロロ－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピラジン、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン、２－クロロ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピラジン、２－クロロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピラジン、２－クロロ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－メトキシピラジン、２－ブロモ－５－エトキシピラジン、２－ブロモ－５－プロポキシピラジン、２－ブロモ－５－イソプロポキシピラジン、２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピラジン、２－ブロモ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）ピラジン、２，５－ジクロロピラジン、２，５－ジブロモピラジン、２－クロロ－５－ブロモピラジン、２－クロロ－５－フルオロピラジン等が挙げられる。
式（１）で示される化合物において、Ｘは塩素原子が好ましい。
式（１）で示される化合物において、Ｘは塩素原子が好ましい。
３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常０．８～３モル、好ましくは１～２モルである。
式（４）で示される化合物としては、具体的にはトリメチルホスフィン、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、３－メチル－２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン等が挙げられる。
式（５）で示される化合物としては、具体的にはトリメチルホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、３－メチル－２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート等が挙げられる。
式（４）で示される化合物又は式（５）で示される化合物の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．１モル～５０モル、好ましくは０．５モル～２０モルである。
式（６）で示される化合物としては、具体的には１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）エタン、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。
式（７）で示される化合物としては、具体的には１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）エタン ビステトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）プロパン ビステトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートが挙げられる。
式（６）で示される化合物又は式（７）で示される化合物の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．０５モル～３０モル、好ましくは０．３モル～２０モルである。
群Ｐより選ばれる化合物としては、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタンまたは１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートが好ましい。
式（５）で示される化合物としては、具体的にはトリメチルホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、３－メチル－２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート等が挙げられる。
式（４）で示される化合物又は式（５）で示される化合物の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．１モル～５０モル、好ましくは０．５モル～２０モルである。
式（６）で示される化合物としては、具体的には１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）エタン、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。
式（７）で示される化合物としては、具体的には１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）エタン ビステトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）プロパン ビステトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートが挙げられる。
式（６）で示される化合物又は式（７）で示される化合物の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．０５モル～３０モル、好ましくは０．３モル～２０モルである。
群Ｐより選ばれる化合物としては、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタンまたは１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートが好ましい。
塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、好ましくは無機塩基が用いられる。無機塩基としては例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属カルボン酸塩、アルカリ土類金属カルボン酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸塩、およびアルカリ土類金属リン酸塩が挙げられ、好ましくはアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属リン酸塩が用いられる。より具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムが挙げられ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常１～５モル、好ましくは１．５～２．５モルである。
塩基の使用量は、式（１）で示される化合物１モル当たり、通常１～５モル、好ましくは１．５～２．５モルである。
カルボン酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ピバル酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸、４－メトキシ安息香酸、４－メチル安息香酸、４－ニトロ安息香酸等の芳香族カルボン酸；およびパラジウムカルボン酸塩が挙げられる。
カルボン酸塩としては、例えばカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ブタン酸ナトリウム、ブタン酸カリウム、ピバル酸ナトリウム、ピバル酸カリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム等が挙げられる。
反応に用いるパラジウム化合物がパラジウムカルボン酸塩である場合、パラジウムカルボン酸塩は、パラジウム化合物およびカルボン酸塩として共通して用いることができる。そのため、パラジウム化合物としてパラジウムカルボン酸塩を用いる場合、反応にカルボン酸またはカルボン酸塩を別途加えてもよく、加えなくてもよい。
反応に用いるニッケル化合物がニッケルカルボン酸塩である場合、ニッケルカルボン酸塩は、ニッケル化合物およびカルボン酸塩として共通して用いることができる。そのため、ニッケル化合物としてニッケルカルボン酸塩を用いる場合、反応にカルボン酸またはカルボン酸塩を別途加えてもよく、加えなくてもよい。
カルボン酸またはカルボン酸塩の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．１～５０モルである。パラジウム化合物としてパラジウムカルボン酸塩を用い、別途カルボン酸またはカルボン酸塩を加える場合、パラジウムカルボン酸塩の使用量とカルボン酸またはカルボン酸塩の使用量との合計が、パラジウム化合物１モル当たり、通常１～５０モルである。ニッケル化合物としてニッケルカルボン酸塩を用い、別途カルボン酸またはカルボン酸塩を加える場合、ニッケルカルボン酸塩の使用量とカルボン酸またはカルボン酸塩の使用量との合計が、ニッケル化合物１モル当たり、通常１～５０モルである。
カルボン酸塩としては、例えばカルボン酸のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられ、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、ブタン酸ナトリウム、ブタン酸カリウム、ピバル酸ナトリウム、ピバル酸カリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム等が挙げられる。
反応に用いるパラジウム化合物がパラジウムカルボン酸塩である場合、パラジウムカルボン酸塩は、パラジウム化合物およびカルボン酸塩として共通して用いることができる。そのため、パラジウム化合物としてパラジウムカルボン酸塩を用いる場合、反応にカルボン酸またはカルボン酸塩を別途加えてもよく、加えなくてもよい。
反応に用いるニッケル化合物がニッケルカルボン酸塩である場合、ニッケルカルボン酸塩は、ニッケル化合物およびカルボン酸塩として共通して用いることができる。そのため、ニッケル化合物としてニッケルカルボン酸塩を用いる場合、反応にカルボン酸またはカルボン酸塩を別途加えてもよく、加えなくてもよい。
カルボン酸またはカルボン酸塩の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．１～５０モルである。パラジウム化合物としてパラジウムカルボン酸塩を用い、別途カルボン酸またはカルボン酸塩を加える場合、パラジウムカルボン酸塩の使用量とカルボン酸またはカルボン酸塩の使用量との合計が、パラジウム化合物１モル当たり、通常１～５０モルである。ニッケル化合物としてニッケルカルボン酸塩を用い、別途カルボン酸またはカルボン酸塩を加える場合、ニッケルカルボン酸塩の使用量とカルボン酸またはカルボン酸塩の使用量との合計が、ニッケル化合物１モル当たり、通常１～５０モルである。
反応にカルボン酸を用いる場合、カルボン酸と塩基との反応によりカルボン酸塩を生じる場合がある。カルボン酸と塩基との反応によりカルボン酸塩が生じる場合、生じたカルボン酸塩をカルボン酸塩として反応に用いることができる。
反応に用いるカルボン酸塩が塩基性である場合、カルボン酸塩は、カルボン酸塩および塩基として共通して用いることもできる。その場合、カルボン酸塩の使用量は、上記塩基の使用量とカルボン酸またはカルボン酸塩の使用量との合計である。
反応に用いるカルボン酸塩が塩基性である場合、カルボン酸塩は、カルボン酸塩および塩基として共通して用いることもできる。その場合、カルボン酸塩の使用量は、上記塩基の使用量とカルボン酸またはカルボン酸塩の使用量との合計である。
反応は、銅または銅化合物の存在下で行ってもよく、銅または銅化合物の存在下で行うことが好ましい。
銅としては、銅粉が挙げられる。銅化合物としては、酸化銅（Ｉ）等の１価の銅化合物が挙げられる。
銅または銅化合物の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．１～５０モル、好ましくは０．３～２０モルである。
銅としては、銅粉が挙げられる。銅化合物としては、酸化銅（Ｉ）等の１価の銅化合物が挙げられる。
銅または銅化合物の使用量は、パラジウム化合物またはニッケル化合物１モル当たり、通常０．１～５０モル、好ましくは０．３～２０モルである。
反応温度は、通常８０～１８０℃、好ましくは１００～１５０℃である。
反応時間は０．１～４８時間である。
反応の実施態様は、特に限定されないが、通常、群Ｐより選ばれる化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、パラジウム化合物またはニッケル化合物、塩基および溶媒を混合した後、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドおよび式（１）で示される化合物を加え、最後に、必要に応じて銅または銅化合物を添加する方法で実施される。
反応時間は０．１～４８時間である。
反応の実施態様は、特に限定されないが、通常、群Ｐより選ばれる化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、パラジウム化合物またはニッケル化合物、塩基および溶媒を混合した後、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドおよび式（１）で示される化合物を加え、最後に、必要に応じて銅または銅化合物を添加する方法で実施される。
反応終了後は、例えば、得られた混合物をろ過して無機塩等の固体を除去した後、有機溶媒を留去する；得られた混合物に水を加えて無機塩等の固体を溶解させ、必要に応じ溶媒を加えて希釈した後、水層を分離し、得られた有機層を水洗後、有機溶媒を留去する、ことにより、式（２）で示される化合物を得ることができる。得られた化合物は、さらに晶析やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
また、式（２）で示される化合物は、精製することなしに工程（ｂ）に供することもできる。
また、式（２）で示される化合物は、精製することなしに工程（ｂ）に供することもできる。
このようにして得られる式（２）で示される化合物としては、具体的には、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－メトキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－エトキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－プロポキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－イソプロポキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－トリフルオロメトキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－ブロモピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－フルオロピラジン等が挙げられる。
続いて、工程（ｂ）について説明する。
工程（ｂ）では、式（２）で示される化合物を還元反応に付すことにより、式（３）で示される化合物を得ることができる。
還元反応は、通常、水素源および還元触媒を用いて行われる。
水素源としては、水素ガス、ギ酸およびギ酸塩等が挙げられ、水素ガスが好ましい。ギ酸塩としては、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムが挙げられる。
水素源の使用量は、式（２）で示される化合物１モル当たり、通常１～２０モルである。
還元触媒としては、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム等の貴金属が、活性炭、アルミナ、シリカゲル等の担体に坦持された貴金属坦持触媒や、ラネーニッケル等が挙げられる。
還元触媒の使用量は、式（２）で示される化合物１モル当たり、通常０．０００１～０．５モルである。
工程（ａ）で用いたパラジウム化合物から得られる生成物に前記の担体を加えることにより得られる混合物を還元触媒として用いることもできる。具体的には、式（２）で示される化合物およびパラジウム化合物から得られる生成物を含む、工程（ａ）で得られた反応混合物に対し、水素源および前記の担体を加えることにより実施することができる。この場合、担体の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部当たり、０．００５～１重量部である。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メチルｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；およびヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；およびこれらの２種以上の混合物が挙げられる。工程（ａ）で得られた反応混合物を用いて反応を行う場合には、該反応混合物に含まれる溶媒をそのまま用いてもよい。
溶媒の使用量は、式（２）で示される化合物１重量部当たり、通常１～５０重量部である。
反応温度は、通常０～１２０℃、好ましくは２０～１００℃である。
還元反応は、常圧下で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。
還元反応を水素ガスを用いて加圧下で行う場合、その圧力は、通常０．１～１．５ＭＰａである。
反応時間は０．１～４８時間である。
還元反応の実施態様は、特に限定されないが、通常、式（２）で示される化合物、水素源、還元触媒および溶媒を混合することにより実施される。還元反応は、具体的には、式（２）で示される化合物、還元触媒および溶媒を混合した後、水素ガス雰囲気下にする；式（２）で示される化合物、還元触媒および溶媒を混合した後、ギ酸またはギ酸塩を加える等の方法により実施される。工程（ａ）で得られた反応混合物を用いて還元反応を行う場合は、工程（ａ）で得られた反応混合物に担体を加えた後、水素ガス雰囲気下にする；工程（ａ）で得られた反応混合物に担体を加えた後、ギ酸またはギ酸塩を加える等の方法により実施される。
工程（ｂ）では、式（２）で示される化合物を還元反応に付すことにより、式（３）で示される化合物を得ることができる。
還元反応は、通常、水素源および還元触媒を用いて行われる。
水素源としては、水素ガス、ギ酸およびギ酸塩等が挙げられ、水素ガスが好ましい。ギ酸塩としては、例えばギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸アンモニウムが挙げられる。
水素源の使用量は、式（２）で示される化合物１モル当たり、通常１～２０モルである。
還元触媒としては、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム等の貴金属が、活性炭、アルミナ、シリカゲル等の担体に坦持された貴金属坦持触媒や、ラネーニッケル等が挙げられる。
還元触媒の使用量は、式（２）で示される化合物１モル当たり、通常０．０００１～０．５モルである。
工程（ａ）で用いたパラジウム化合物から得られる生成物に前記の担体を加えることにより得られる混合物を還元触媒として用いることもできる。具体的には、式（２）で示される化合物およびパラジウム化合物から得られる生成物を含む、工程（ａ）で得られた反応混合物に対し、水素源および前記の担体を加えることにより実施することができる。この場合、担体の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部当たり、０．００５～１重量部である。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、メチルｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；およびヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；およびこれらの２種以上の混合物が挙げられる。工程（ａ）で得られた反応混合物を用いて反応を行う場合には、該反応混合物に含まれる溶媒をそのまま用いてもよい。
溶媒の使用量は、式（２）で示される化合物１重量部当たり、通常１～５０重量部である。
反応温度は、通常０～１２０℃、好ましくは２０～１００℃である。
還元反応は、常圧下で行ってもよく、加圧下で行ってもよい。
還元反応を水素ガスを用いて加圧下で行う場合、その圧力は、通常０．１～１．５ＭＰａである。
反応時間は０．１～４８時間である。
還元反応の実施態様は、特に限定されないが、通常、式（２）で示される化合物、水素源、還元触媒および溶媒を混合することにより実施される。還元反応は、具体的には、式（２）で示される化合物、還元触媒および溶媒を混合した後、水素ガス雰囲気下にする；式（２）で示される化合物、還元触媒および溶媒を混合した後、ギ酸またはギ酸塩を加える等の方法により実施される。工程（ａ）で得られた反応混合物を用いて還元反応を行う場合は、工程（ａ）で得られた反応混合物に担体を加えた後、水素ガス雰囲気下にする；工程（ａ）で得られた反応混合物に担体を加えた後、ギ酸またはギ酸塩を加える等の方法により実施される。
反応終了後は、例えば、得られた混合物をろ過して貴金属担体触媒を含む固体を除去し、ろ液を濃縮する；塩酸、硫酸等の酸性水溶液を加えてラネーニッケル等を溶解させる等の操作を行った後、必要に応じて溶媒を加えて希釈した後、水層を分離し、得られた有機層を水洗後、有機溶媒を留去する、ことにより、式（３）で示される化合物を得ることができる。得られた化合物は、さらに晶析やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
このようにして得られる式（３）で示される化合物としては、具体的には、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－メトキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－エトキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－ｎ－プロポキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－イソプロポキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－トリフルオロメトキシピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（１，１，２、２－テトラフルオロエトキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２、３，３－テトラフルオロプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ）ピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－クロロピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－ブロモピラジン、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－フルオロピラジン等が挙げられる。
［３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの製造方法］
３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドは、３－エチルスルホニルピリジンと酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；酢酸；水及びこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、３－クロロ過安息香酸および過酸化水素が挙げられる。
酸化剤として過酸化水素を用いる場合は、必要に応じて炭酸ナトリウムまたは触媒を加えて反応を行ってもよい。触媒としては、例えばタングステン酸およびタングステン酸ナトリウムが挙げられる。
酸化剤の使用量は、３－エチルスルホニルピリジン１モル当たり、通常１モル～１０モルである。
炭酸ナトリウムを加えて反応を行う場合、炭酸ナトリウムの使用量は、３－エチルスルホニルピリジン１モル当たり、通常０．０１モル～１モルである。触媒を加えて反応を行う場合、触媒の使用量は、３－エチルスルホニルピリジン１モル当たり、通常０．０１～０．５モルである。
反応時間は、通常５分間～２４時間である。反応温度は、通常－２０℃～８０℃である。
３－エチルスルホニルピリジンは市販の化合物である。
反応終了後は、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、有機層を必要に応じて還元剤（例えば亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム）の水溶液等で洗浄し、得られた有機層を乾燥、濃縮することにより、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドを単離することができる。
３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドは、３－エチルスルホニルピリジンと酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；酢酸；水及びこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸ナトリウム、３－クロロ過安息香酸および過酸化水素が挙げられる。
酸化剤として過酸化水素を用いる場合は、必要に応じて炭酸ナトリウムまたは触媒を加えて反応を行ってもよい。触媒としては、例えばタングステン酸およびタングステン酸ナトリウムが挙げられる。
酸化剤の使用量は、３－エチルスルホニルピリジン１モル当たり、通常１モル～１０モルである。
炭酸ナトリウムを加えて反応を行う場合、炭酸ナトリウムの使用量は、３－エチルスルホニルピリジン１モル当たり、通常０．０１モル～１モルである。触媒を加えて反応を行う場合、触媒の使用量は、３－エチルスルホニルピリジン１モル当たり、通常０．０１～０．５モルである。
反応時間は、通常５分間～２４時間である。反応温度は、通常－２０℃～８０℃である。
３－エチルスルホニルピリジンは市販の化合物である。
反応終了後は、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、有機層を必要に応じて還元剤（例えば亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム）の水溶液等で洗浄し、得られた有機層を乾燥、濃縮することにより、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドを単離することができる。
［式（１）で示される化合物の製造方法］
式（１）で示される化合物は、２，５－ジクロロピラジンまたは２，５－ジブロモピラジンと、式（８）
（式中、Ｑは前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物とを塩基の存在下で反応することにより得ることができる。
反応は、溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；およびこれらの２種類以上の混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
式（８）で示される化合物の使用量は、２，５－ジクロロピラジンまたは２，５－ジブロモピラジン１モル当たり、通常１～１０モルである。
塩基の使用量は、２，５－ジクロロピラジンまたは２，５－ジブロモピラジン１モル当たり、通常１～５モルである。
反応温度は、通常－２０℃～１５０℃である。反応時間は通常０．５～２４時間である。
２，５－ジクロロピラジン、２，５－ジブロモピラジンおよび式（８）で示される化合物は、市販の化合物であるか、公知の方法で製造することができる。
反応終了後は、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより式（１）で示される化合物を得ることができる。
式（１）で示される化合物は、２，５－ジクロロピラジンまたは２，５－ジブロモピラジンと、式（８）
で示される化合物とを塩基の存在下で反応することにより得ることができる。
反応は、溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；およびこれらの２種類以上の混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
式（８）で示される化合物の使用量は、２，５－ジクロロピラジンまたは２，５－ジブロモピラジン１モル当たり、通常１～１０モルである。
塩基の使用量は、２，５－ジクロロピラジンまたは２，５－ジブロモピラジン１モル当たり、通常１～５モルである。
反応温度は、通常－２０℃～１５０℃である。反応時間は通常０．５～２４時間である。
２，５－ジクロロピラジン、２，５－ジブロモピラジンおよび式（８）で示される化合物は、市販の化合物であるか、公知の方法で製造することができる。
反応終了後は、反応混合物に水を加え、有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより式（１）で示される化合物を得ることができる。
以下、本発明を実施例等により説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
以下の例において、特に記載のない場合、定量分析はガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと記す。）を用いて実施した。その分析条件は以下の通りである。
［ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）測定条件］
・測定機器：島津製作所製 ＧＣ－２０１０
・カラム：ＤＢ－１ 長さ３０m、内径２５０μm、膜厚１．００μm（アジレント・テクノロジー製）
・カラム温度：５０℃から３００℃まで１０℃／分で昇温後、３００℃で１０分保持
・ヘリウムガス流速：１．０ mL/min
・内部標準物質：４－ジメチルアミノトルエン
・注入量：１μＬ
・測定機器：島津製作所製 ＧＣ－２０１０
・カラム：ＤＢ－１ 長さ３０m、内径２５０μm、膜厚１．００μm（アジレント・テクノロジー製）
・カラム温度：５０℃から３００℃まで１０℃／分で昇温後、３００℃で１０分保持
・ヘリウムガス流速：１．０ mL/min
・内部標準物質：４－ジメチルアミノトルエン
・注入量：１μＬ
（実施例１）
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管で塩化パラジウム（ＩＩ）３．４ｍｇ、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート９．１ｍｇ、酢酸ナトリウム３．１ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇおよびトルエン１ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド８７ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン１００ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが３０％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５２％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率１０％で生成していた。
反応混合物を、ガラス内筒管付のオートクレーブに移し、活性炭４０ｍｇを加え、オートクレーブ内を水素ガスで置換した。水素圧１ＭＰａ、９０℃にて６時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却後、ガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンは、全て２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンに変換されており、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンの収率は６１％（カップリング反応と還元反応との２工程通算）であった。
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管で塩化パラジウム（ＩＩ）３．４ｍｇ、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート９．１ｍｇ、酢酸ナトリウム３．１ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇおよびトルエン１ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド８７ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン１００ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが３０％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５２％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率１０％で生成していた。
反応混合物を、ガラス内筒管付のオートクレーブに移し、活性炭４０ｍｇを加え、オートクレーブ内を水素ガスで置換した。水素圧１ＭＰａ、９０℃にて６時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却後、ガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンは、全て２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンに変換されており、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンの収率は６１％（カップリング反応と還元反応との２工程通算）であった。
（実施例２）
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンは、白色結晶であり、その融点は８７．９℃であった。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンは、白色結晶であり、その融点は８７．９℃であった。
（実施例３）
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管で塩化パラジウム（ＩＩ）２ｍｇ、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート５．５ｍｇ、酸化銅（Ｉ）２０ｍｇ、酢酸ナトリウム３．１ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇおよびトルエン１ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド８７ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン１００ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが４５％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率４５％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率１１％で生成していた。
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管で塩化パラジウム（ＩＩ）２ｍｇ、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート５．５ｍｇ、酸化銅（Ｉ）２０ｍｇ、酢酸ナトリウム３．１ｍｇ、炭酸カリウム１１０ｍｇおよびトルエン１ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド８７ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン１００ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが４５％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率４５％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率１１％で生成していた。
２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.29(3H, t), 3.40(2H, q), 4.89(2H, td), 7.53(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.40(1H, d), 8.51(2H, dd).
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］４１３
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.29(3H, t), 3.40(2H, q), 4.89(2H, td), 7.53(1H, dd), 7.94(1H, d), 8.40(1H, d), 8.51(2H, dd).
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］４１３
（実施例４）
蓋付試験管に、塩化パラジウム（ＩＩ）１ｍｇ、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレート３．０ｍｇ、安息香酸２ｍｇ、酸化銅（Ｉ）１．４ｍｇ、炭酸カリウム５４ｍｇ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド４４ｍｇ、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン５０ｍｇおよびトルエン１ｇを加え、窒素置換した後、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが１２．５％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５６％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率１％で生成していた。
蓋付試験管に、塩化パラジウム（ＩＩ）１ｍｇ、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレート３．０ｍｇ、安息香酸２ｍｇ、酸化銅（Ｉ）１．４ｍｇ、炭酸カリウム５４ｍｇ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド４４ｍｇ、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン５０ｍｇおよびトルエン１ｇを加え、窒素置換した後、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが１２．５％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５６％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率１％で生成していた。
（実施例５）
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管に、塩化パラジウム（ＩＩ）３．６ｍｇ、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート８．４ｍｇ、酸化銅（Ｉ）１０ｍｇ、酢酸ナトリウム５．０ｍｇ、炭酸カリウム１９０ｍｇおよびトルエン１ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジンＮ－オキシド １５０ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２，５－ジクロロピラジン１００ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが４９％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジンが収率３６％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－クロロピラジンが収率１５％で生成していた。
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管に、塩化パラジウム（ＩＩ）３．６ｍｇ、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート８．４ｍｇ、酸化銅（Ｉ）１０ｍｇ、酢酸ナトリウム５．０ｍｇ、炭酸カリウム１９０ｍｇおよびトルエン１ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジンＮ－オキシド １５０ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２，５－ジクロロピラジン１００ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが４９％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジンが収率３６％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－クロロピラジンが収率１５％で生成していた。
２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジン
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］２９９
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］２９９
（実施例６）
蓋付試験管に、塩化ニッケル（ＩＩ）２．５ｍｇ、トリメチルホスフィンの１Ｍトルエン溶液を０．１３ｍｌ、安息香酸２．８ｍｇ、酸化銅（Ｉ）４．２ｍｇ、炭酸カリウム５４ｍｇ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド４４ｍｇ、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン５０ｍｇおよびトルエン１ｇを加え、窒素置換した後、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが４８％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率４４％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率４％で生成していた。
蓋付試験管に、塩化ニッケル（ＩＩ）２．５ｍｇ、トリメチルホスフィンの１Ｍトルエン溶液を０．１３ｍｌ、安息香酸２．８ｍｇ、酸化銅（Ｉ）４．２ｍｇ、炭酸カリウム５４ｍｇ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド４４ｍｇ、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン５０ｍｇおよびトルエン１ｇを加え、窒素置換した後、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが４８％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率４４％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率４％で生成していた。
（実施例７）
実施例６において、トリメチルホスフィンの１Ｍトルエン溶液を０．２５ｍｌ用いる以外は、実施例６と同様に実施した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが２０％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５３％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率６％で生成していた。
実施例６において、トリメチルホスフィンの１Ｍトルエン溶液を０．２５ｍｌ用いる以外は、実施例６と同様に実施した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが２０％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５３％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率６％で生成していた。
（実施例８）
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管で酢酸パラジウム（ＩＩ）１３．３ｍｇ、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート３４．８ｍｇ、酢酸ナトリウム３１．９ｍｇ、炭酸カリウム５４７ｍｇおよびトルエン２ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド４８９ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン５８７ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに混合物を１２０℃で６時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが２０％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率６５％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５％で生成していた。
この反応混合物に水１０ｇを加え、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄褐色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムにかけて、不純物である３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの６位でカップリングした異性体と、2位と６位でカップリングした異性体を分取し、同定した。
２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－６－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.38(3H, t), 3.23(2H, q), 4.96(2H, td), 7.74(1H, dd), 8.48(1H, d), 8.53(1H, d), 8.79(1H, d) , 10.06(1H, d).
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］４１３
２、２′－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２、６－ピリジニル］-ビス
［５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン］
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.32(3H, t), 3.33(2H, q), 4.93(4H, td), 8.05(1H, d), 8.46(1H, d), 8.49(2H, ｔ), 8.61(1H, d) , 9.93(1H, d).
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］６３９
窒素雰囲気下、１００ｍｌシュレンク管で酢酸パラジウム（ＩＩ）１３．３ｍｇ、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート３４．８ｍｇ、酢酸ナトリウム３１．９ｍｇ、炭酸カリウム５４７ｍｇおよびトルエン２ｇを混合し、１２０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド４８９ｍｇを加え、１２０℃で１０分間撹拌した後、２－クロロ－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン５８７ｍｇをトルエン１ｇに希釈して加え、さらに混合物を１２０℃で６時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが２０％（ＧＣ面積百分率法）残存していた。また、反応混合物をガスクロマトグラフィー内部標準法にて分析したところ、２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率６５％、２－［３－（エチルスルホニル）－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジンが収率５％で生成していた。
この反応混合物に水１０ｇを加え、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、黄褐色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムにかけて、不純物である３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの６位でカップリングした異性体と、2位と６位でカップリングした異性体を分取し、同定した。
２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－６－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.38(3H, t), 3.23(2H, q), 4.96(2H, td), 7.74(1H, dd), 8.48(1H, d), 8.53(1H, d), 8.79(1H, d) , 10.06(1H, d).
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］４１３
２、２′－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２、６－ピリジニル］-ビス
［５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン］
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.32(3H, t), 3.33(2H, q), 4.93(4H, td), 8.05(1H, d), 8.46(1H, d), 8.49(2H, ｔ), 8.61(1H, d) , 9.93(1H, d).
ＧＣ－ＭＳ：［Ｍ+］６３９
（参考例１） ３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの製造方法－１
３－エチルスルホニルピリジン１７．１ｇおよび３－クロロ過安息香酸（３０％水を含む）２７．１ｇをクロロホルム１７０ｇに加え、室温で１時間撹拌した。析出したスラリーをろ過し、得られたろ液を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドを１１．６ｇ（収率６２％）で得た。
３－エチルスルホニルピリジン１７．１ｇおよび３－クロロ過安息香酸（３０％水を含む）２７．１ｇをクロロホルム１７０ｇに加え、室温で１時間撹拌した。析出したスラリーをろ過し、得られたろ液を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドを１１．６ｇ（収率６２％）で得た。
３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 3.21(2H, q, J=7.2Hz), 7.49-7.52(1H, m), 7.70-7.72(1H, m), 8.40-8.42(1H, m), 8.67-8.68(1H, m).
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ: 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 3.21(2H, q, J=7.2Hz), 7.49-7.52(1H, m), 7.70-7.72(1H, m), 8.40-8.42(1H, m), 8.67-8.68(1H, m).
（参考例２） ３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドの製造方法－２
撹拌機付き３００ｍｌ丸底フラスコ内のタングステン酸ナトリウム４．２７ｇおよび水１０ｇに、３０％過酸化水素水５ｇを加え、さらに硫酸１．３ｇを加えた。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン７４ｇを加え、９０℃で撹拌しながら、３０％過酸化水素水７５ｇを１時間かけて滴下した。滴下後、９０℃で４時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが９７％、３－エチルスルホニルピリジンが３％であった。反応混合物を、酢酸エチル１５０ｇで３回抽出した。得られた有機層を合一し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソプロピルアルコールで再結晶することにより３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド３５ｇを白色結晶として得た。
撹拌機付き３００ｍｌ丸底フラスコ内のタングステン酸ナトリウム４．２７ｇおよび水１０ｇに、３０％過酸化水素水５ｇを加え、さらに硫酸１．３ｇを加えた。得られた混合物に３－エチルスルホニルピリジン７４ｇを加え、９０℃で撹拌しながら、３０％過酸化水素水７５ｇを１時間かけて滴下した。滴下後、９０℃で４時間撹拌した。
得られた反応混合物を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィー面積百分率法にて分析したところ、３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドが９７％、３－エチルスルホニルピリジンが３％であった。反応混合物を、酢酸エチル１５０ｇで３回抽出した。得られた有機層を合一し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソプロピルアルコールで再結晶することにより３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド３５ｇを白色結晶として得た。
本発明の製造方法により、有害生物防除剤の有効成分である２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物の製造中間体および２－置換－３－エチルスルホニルピリジン化合物を得ることができる。
Claims (11)
- 工程（ａ）：３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシドと、式（１）
で示される化合物とを、群Ｐより選ばれる１つ以上の化合物、カルボン酸またはカルボン酸塩、塩基、およびパラジウム化合物またはニッケル化合物の存在下、溶媒中で反応させて、式（２）
で示される化合物を得る工程；
を含む式（２）で示される化合物の製造方法：
群Ｐ：式（４）
Ｒ3Ｐ （４）
（式中、Ｒは炭素数１～６のアルキル基または炭素数３～６のアルケニル基を表す。）
で示される化合物、式（５）
Ｒ3ＰＨ+ Ｚ- （５）
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、Ｚ-は陰イオンを表す。）
で示される化合物、式（６）
Ｒ2Ｐ（ＣＨ2）nＰＲ2 （６）
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表し、ｎは１から４の整数を表す。）
で示される化合物、および式（７）
Ｒ2ＰＨ+（ＣＨ2）nＰＲ2Ｈ+ ２Ｚ- （７）
（式中、Ｒ、ｎおよびＺ-は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物からなる群。 - 群Ｐより選ばれる化合物が、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、トリメチルホスフィン、２－ブテニル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフィン、メチル（ジ－ｔ－ブチル）ホスフォニウム テトラフルオロボレート、トリメチルホスフォニウム テトラフルオロボレート、１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン、または１，４－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ブタン ビステトラフルオロボレートから選ばれる１つ以上の化合物である、請求項１に記載の製造方法。
- 工程（ａ）が、銅または銅化合物の存在下で行われる、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
- 銅が銅粉であり、銅化合物が酸化銅（Ｉ）である、請求項３に記載の製造方法。
- 請求項１～４のいずれかに記載の工程（ａ）および以下に記載の工程（ｂ）を含む式（３）
で示される化合物の製造方法：
工程（ｂ）：式（２）
で示される化合物を還元反応に付し、式（３）で示される化合物を得る工程。 - 工程（ｂ）において、還元反応が水素ガスを用いて行われる請求項５に記載の製造方法。
- Ｘが塩素原子であり、Ｑが２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ基である請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
- ３－エチルスルホニルピリジン Ｎ－オキシド。
- 式（２）
で示される化合物。 - ２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピラジン。
- ２－［３－（エチルスルホニル）－１－オキシド－２－ピリジニル］－５－クロロピラジン。
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