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WO2019189749A1 - モルヒナン誘導体の製造方法 - Google Patents

モルヒナン誘導体の製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2019189749A1
WO2019189749A1 PCT/JP2019/013973 JP2019013973W WO2019189749A1 WO 2019189749 A1 WO2019189749 A1 WO 2019189749A1 JP 2019013973 W JP2019013973 W JP 2019013973W WO 2019189749 A1 WO2019189749 A1 WO 2019189749A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
carbon atoms
optionally substituted
moiety
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2019/013973
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
廣瀬　雅朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Publication of WO2019189749A1 publication Critical patent/WO2019189749A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton.
  • Buprenorphine is an opioid partial agonist for opioid receptors and is a compound used for analgesia and treatment of opioid dependence. For the first time as an analgesic, it is a compound that has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for high-dose tablets as opioid addiction drugs.
  • FDA US Food and Drug Administration
  • Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 report on the synthesis and properties of PET ligand [18F] FBPN in which an 18F ethyl group is introduced at the 6-position of the buprenorphine skeleton.
  • Non-Patent Document 4 reports the synthesis of a PET ligand in which an 11C methyl group is introduced at the 6-position of the buprenorphine skeleton by the same approach. Furthermore, in Non-Patent Document 5, Srivastava et al. Reported the synthesis and application of a biochemical tool having a buprenorphine skeleton by introducing an aminoalkyl substituent at the 6-position of the buprenorphine skeleton and then modifying the amino group as a foothold. ing.
  • Kyle et al. Discloses a synthesis of a derivative in which a polyether functional group is introduced at the 6-position of a buprenorphine skeleton for the purpose of treating pain in Patent Document 1.
  • a compound (A) for the synthesis of derivatives modified at the 6-position of these buprenorphine skeletons, it was indispensable to prepare a compound (A) in which the 6-position hydroxyl group was unprotected as a precursor and only the phenolic hydroxyl group was protected.
  • the reactive agent used to remove the methyl group bonded to the tertiary alcohol is a reactive agent that requires extreme conditions such as LiAlH 4 or boron tribromide, or a reactive agent that is highly toxic or dangerous. It was necessary and difficult to apply to industrial production.
  • Opioid receptors are known to have several subtypes such as ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ . Morphine, which has a strong affinity for the ⁇ receptor, has been used as an analgesic for a long time. However, opioid ⁇ receptor agonists are known to cause adverse events such as dependence formation and respiratory depression via the ⁇ receptor. On the other hand, ⁇ receptor agonists also have analgesic effects, but are known not to participate in adverse events seen in morphine. Therefore, a ⁇ receptor selective agonist is expected as an excellent analgesic agent.
  • Patent Document 2 reports a compound represented by the following formula (B).
  • Patent Document 3 a compound represented by the following formula (C) is reported.
  • the intermediate (j) having a buprenorphine skeleton is set as a production intermediate for obtaining the final product, and (j) is unprotected at the 6-position hydroxyl group and protected only at the phenol hydroxyl group. It can be said that it is a compound corresponding to the above-mentioned (A).
  • boron tribromide is allowed to act on (h) to remove methyl groups of two hydroxyl groups at a time.
  • (J) is obtained by selectively reprotecting only the phenolic hydroxyl group after the dihydroxy compound (i) is obtained. That is, in order to obtain (j), the two methyl groups in (h) were completely removed once, and then only two phenolic hydroxyl groups were selectively reprotected.
  • Non-Patent Document 4 reports a method represented by the following formula.
  • the tertiary carbon can be converted to a tertiary carbon without damaging the alkyl group protecting the phenolic hydroxyl group with high versatility and high yield under mild conditions. Development of a one-step method capable of selectively dealkylating only the bonded alkoxy group is desired.
  • An object of the present invention is to provide an intermediate production method for producing a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton.
  • one aspect of the present invention is the following general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted cycloalkylalkyl group (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6, the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), and may have a substituent (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 carbon atom)
  • an optionally substituted heteroarylalkyl group heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, The number of carbon atoms is 1 to 5.
  • Heteroaryl group which may have (heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected
  • R 9 , R 10 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a substituted group.
  • a cycloalkylalkyl group that may have a group (the cycloalkyl portion has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene portion has 1 to 5 carbon atoms), and may have a substituent.
  • aralkyl group (wherein the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), a heteroarylalkyl group which may have a substituent (heteroaryl is N, O And 1 to 4 heteroatoms selected from S and S as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.), An optionally substituted C 6-10 aryl group Or, it may have a substituent.
  • Roariru group (heteroaryl N, includes 1 to 4 hetero atoms selected from O and S as a ring-constituting atom, the number of carbon atoms in the alkylene moiety shown.
  • R 9 R 10 represents an optionally substituted C 3-6 saturated hydrocarbon ring, and R 9 or R 10 may be bonded to R 11 to have a substituent.
  • R 12 represents a —C ( ⁇ O) OR 13 group (R 13 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group or a carboxy protecting group), —C ( ⁇ O) — R 14 group (R 14 may have a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 6-10 aryl group, or an optionally substituted group.
  • heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • R 15 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • —NR 16 R 17 group R 16 and R 17 may be the same or different and each may have a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 19 may be the same or different Ku, a hydrogen atom, which may have a substituent C 1-10 alkyl group which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent C 6- 10 represents an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent.)
  • —C (NR 16 R 17 ) R 18 R 19 group R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are the same as above.
  • -C ( O)
  • NR 20 R 21 group R 20 and R 21 may be the same or different, and may be a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl group which may have a substituent.
  • An aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 6 to 10 and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5), which may have a substituent
  • a heteroarylalkyl group (heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), has a substituent
  • An optionally substituted C 2-6 alkenyl group, and an optionally substituted aryl alkenyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms.
  • heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the alkenyl moiety has 2 carbon atoms
  • a cycloalkylalkenyl group which may have a substituent (the cycloalkyl portion has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl portion has 2 to 6 carbon atoms), and has a substituent.
  • An aryl group which may optionally be substituted or a heteroaryl group which may have a substituent heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, The number of atoms is 1 to 5
  • R 20 and R 21 are bonded to each other to represent a 4- to 8-membered cyclic amino group which may have a substituent
  • R 20 or R 21 May be combined with any of R 9 , R 10 or R 11 to form a lactam ring which may have a substituent.
  • the following general formula (II) includes a step of reacting the compound (I) represented by formula (II) with a boron trifluoride complex in a solvent.
  • R 1 is a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a cycloalkylalkyl group which may have a substituent (carbon in the cycloalkyl moiety).
  • the number of atoms is 3-6, the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1-5, and an aralkyl group which may have a substituent (the number of carbon atoms in the aryl moiety is 6-10, The number of carbon atoms is 1 to 5.), a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, a C 6-10 aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a heteroaryl group heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the aryl which may have or the heteroaryl group which may have a substituent (the heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, The number of carbon atoms is 1 to 5.
  • the production method according to any one of [1] to [5] above.
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the aryl which may have or the heteroaryl group which may have a substituent (the heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, The number of carbon atoms is 1 to 5.
  • R 11 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 12 is a —C ( ⁇ O) OR 13 group, a —C ( ⁇ O) —R 14 group, a —OR 15 group, a —NR 16 R 17 group, —C (OH) R 18 R 19 group, —C (NR 16 R 17 ) R 18 R 19 group or —C ( ⁇ O) NR 20 R 21 group (R 13 to R 20 and R 21 are the same as defined above.
  • One embodiment of the present invention also relates to the production method according to any one of the above [1] to [9], wherein R 3 is an optionally substituted C 1-10 alkyl group. .
  • one embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of the above [1] to [10], wherein R 2 is an optionally substituted C 1-10 alkyl group. .
  • the compound represented by the general formula (II) is a compound selected from the compounds represented by the following numbers 1 to 48 or a salt thereof: [11] The production method according to any one of [11].
  • Another embodiment of the present invention relates to the production method according to any one of [1] to [12], wherein the compound described in the general formula (I) is in the form of an acid addition salt.
  • One embodiment of the present invention also relates to the production method according to [13], wherein the acid addition salt according to [13] is selected from mineral acids, organic carboxylic acids, or sulfonic acids.
  • the acid addition salt according to [13] or [14] is hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid,
  • the present invention relates to the production method according to the above [13] or [14], which is selected from maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid.
  • One embodiment of the present invention is the boron trifluoride complex described in [1], wherein the boron trifluoride ether complex, boron trifluoride water complex, boron trifluoride alcohol complex, boron trifluoride. [1] to [1] above selected from amine complexes, boron trifluoride phenol complexes, boron trifluoride sulfide complexes, boron trifluoride sulfoxide complexes, boron trifluoride carboxylic acid complexes, boron trifluoride phosphate complexes, and the like. 15].
  • the boron trifluoride complex described in [16] is selected from a boron trifluoride ether complex, a boron trifluoride alcohol complex, or a boron trifluoride carboxylic acid complex.
  • One embodiment of the present invention also relates to the production method according to any one of [1] to [17], wherein the boron trifluoride complex is used in an amount of 1 to 50 times the weight of the compound (I). .
  • the solvent is a carboxylic acid, a carboxylic acid ester, an alcohol, a hydrocarbon, an alkyl halide, a nitrile, an ether, a ketone, an amide, a sulfoxide,
  • One embodiment of the present invention also relates to the production method according to [19], wherein the solvent is selected from carboxylic acids, hydrocarbons, nitriles, or ethers.
  • One aspect of the present invention also relates to the production method according to [19] or [20], wherein the solvent is selected from acetic acid, acetonitrile, toluene, or xylene.
  • the reaction temperature when the compound (I) is reacted with a boron trifluoride complex in a solvent is in the range of 20 to 150 ° C. The manufacturing method as described in any one of these.
  • Another embodiment of the present invention relates to an acid addition salt of the compound represented by the formula (I).
  • R 1 to R 12 are the same as defined above, and L represents a leaving group such as a halogen atom (for example, bromine atom or iodine atom), a methanesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group).
  • a halogen atom for example, bromine atom or iodine atom
  • methanesulfonyloxy group for example, bromine atom or iodine atom
  • the C 1-10 alkyl group in the C 1-10 alkyl group which may have a substituent represented by R 1 to R 4 , R 9 to R 11 and R 13 includes a methyl group, an ethyl group, n- Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group or octyl group, preferably A C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, and still more preferably a methyl group.
  • alkyl groups may be deuterated, and examples of the deuterated alkyl group include methyl-d3, ethyl-1,1-d2, ethyl-d5, and the like.
  • substituent in the aforementioned alkyl group include those described in paragraph [0054], preferably a hydroxy group or a halogen atom (more preferably a fluorine atom), such as 2-fluoroethyl, 3-fluoro Examples include propyl, 4-fluorobutyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl groups and the like.
  • the C 3-6 cycloalkyl group in the C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 9 to R 11 , R 15 to R 20 and R 21 is a cyclopropyl group , A cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like, preferably a cyclopropyl group.
  • a cycloalkylalkyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 3 , R 9 to R 11 , R 20 and R 21 (the cycloalkyl portion has 3 to 6 carbon atoms,
  • the cycloalkylalkyl group in 1 to 5 carbon atoms) is a methyl group, an ethyl group or the like substituted with a C 3-6 cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • a cyclopropylmethyl group, a cyclopropylethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclobutylethyl group, etc. are mentioned, More preferably, a cyclopropylmethyl group is mentioned.
  • the cycloalkylalkyl group may be deuterated, and examples thereof include a (cyclopropyl-d5) methyl group and a cyclopropylmethyl-d2 group.
  • cycloalkylalkenyl group which may have a substituent represented by R 20 and R 21 (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms).
  • the cycloalkylalkenyl group include a 2-propenyl group or a 3-methyl-2-butenyl group substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • cycloalkenylalkyl group which may have a substituent represented by R 20 and R 21 (the cycloalkenyl moiety has 4 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
  • the cycloalkenylalkyl group include a methyl group or an ethyl group substituted with a cyclopentenyl group or a cyclohexenyl group.
  • cycloalkenylalkenyl group which may have a substituent represented by R 20 and R 21 (the cycloalkenyl moiety has 4 to 6 carbon atoms and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms).
  • the cycloalkenylalkenyl group include a 2-propenyl group or a 3-methyl-2-butenyl group substituted with a cyclopentenyl group or a cyclohexenyl group.
  • An aralkyl group which may have a substituent represented by R 1 to R 3 , R 9 to R 11 , R 20 and R 21 (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the carbon of the alkylene moiety)
  • Examples of the aralkyl group in 1) to 5) include a methyl group or an ethyl group substituted with phenyl or naphthyl, and a methyl group substituted with phenyl is preferable.
  • arylalkenyl group which may have a substituent represented by R 20 and R 21 (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms).
  • the arylalkenyl group include 2-propenyl group and 3-methyl-2-butenyl group substituted with phenyl or naphthyl.
  • a heteroarylalkenyl group which may have a substituent represented by R 20 and R 21 (wherein heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and an alkenyl moiety;
  • the heteroarylalkenyl group in (2) represents a 2-propenyl group or a 3-methyl-2-butenyl group substituted with a pyridyl group, a furyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, or the like. Is mentioned.
  • the C 4-6 cycloalkenyl group in the C 4-6 cycloalkenyl group which may have a substituent represented by R 20 and R 21 is preferably a cyclopentenyl group or a cyclohexenyl group.
  • the C 2-6 alkenyl group in the C 2-6 alkenyl group which may have a substituent represented by R 1 to R 3 , R 20 and R 21 is a 2-propenyl group or 3-methyl-2- A butenyl group is exemplified, and a 2-propenyl group is preferred.
  • C 3-6 saturated hydrocarbon ring in a C 3-6 saturated hydrocarbon ring which may have a substituent formed by combining R 9 and R 10 or any of R 9 and R 10 and R 11 includes a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • lactam ring in the lactam ring which may have a substituent formed by R 20 or R 21 together with any of R 9 , R 10 or R 11 include ⁇ -lactam and ⁇ -lactam. .
  • R 9, R 10 C 3-6 cycloalkene at any and R 11 is optionally C 3-6 cycloalkene which may have a substituent group formed by binding include cyclopentene or cyclohexene and the like.
  • C 6-10 aryl group in the C 6-10 aryl group which may have a substituent represented by R 1 , R 3 , R 9 to R 11 , R 14 to R 20 and R 21 includes a phenyl group or a naphthyl group.
  • Heteroaryl group in the heteroaryl group which may have a substituent represented by R 1 , R 3 , R 9 to R 11 , R 14 to R 20 and R 21 (heteroaryl is selected from N, O and S) 1 to 4 heteroatoms included as ring constituent atoms) are monocyclic such as pyridyl group, furyl group, imidazolyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group or thiazolyl group having 5 to 10 ring atoms A heteroaryl group; bicyclic heteroaryl such as a quinolyl group or an indolyl group.
  • the 4- to 8-membered cyclic amino group in the 4- to 8-membered cyclic amino group which may have a substituent formed by combining R 20 and R 21 includes an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group.
  • a cyclic amino group such as a group or a morpholinyl group.
  • Examples of the acyl group in the acyl group which may have a substituent represented by R 4 and R 22 include an acetyl group, a propionyl group, and a benzoyl group.
  • halogen atom represented by R 4 examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the amino protecting group represented by R 16 , R 17 , R 20 and R 21 include those generally known (for example, the amino protecting group described in Non-Patent Document 6), such as an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a tert group.
  • Examples of the carboxy-protecting group represented by R 13 include those generally known (for example, the carboxy-protecting group described in Non-Patent Document 6).
  • a C 1-6 alkyl group such as a group, iso-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group or heptyl group; vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group, 1-pentenyl group, C 1-6 alkenyl group such as 1-hexenyl group or 1-heptenyl group; aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms such as benzyl group; hydrolysis of aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl group or naphthyl group Or acyloxy C 1-6 alkyl groups such as acetoxymethyl group or pivaloyloxymethyl group that can be removed by treatment under mild conditions such as catalytic reduction C 1-6 alkoxycarbonyloxy C 1-6
  • di-C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl groups such as 1-dimethylaminoethyl group; the Rakutoniru group (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo --4-yl) methyl group or the like
  • a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkenyl group, and an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group.
  • C 1-4 alkyl groups (excluding tert-butyl group) such as n-butyl group and iso-butyl group; allyl group, 1-propenyl group, 1-butenyl group A C 3-5 alkenyl group such as benzyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • Examples of the hydroxy protecting group represented by R 15 include those generally known (for example, the hydroxy protecting group described in Non-Patent Document 6), which has a substituent such as a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group or a trityl group. And an aralkyl group which may be substituted; an acyl group such as an acetyl group; a silyl group having a substituent such as a trimethylsilyl group or tert-butyldimethylsilyl;
  • Substituents described herein include linear or branched C 1-6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl or tert-butyl; fluoro Halogenated methyl group such as methyl group, difluoromethyl group or trifluoromethyl group; linear or branched C 1-8 alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group or iso-propoxy group; 2-propenyl group C 6-14 aryl groups such as phenyl;; C 3-8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl or cyclohexyl; C 2-6 alkenyl group such as a pyridyl group, a heteroaryl group such as furyl group or an imidazolyl group; Halogen atom such as fluorine atom or chlorine atom; C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, acylamino group,
  • amino group which may have a substituent an amino group which may have a protecting group; an acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a cyclopropylcarbonyl group or a benzoyl group; a hydroxy group; a guanidyl group; Group; a cyano group, etc. are mentioned.
  • R 1 an optionally substituted C 1-10 alkyl group; an optionally substituted cycloalkylalkyl group (cycloalkyl The number of carbon atoms in the moiety is 3 to 6 and the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 5) and deuterated products thereof; an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, R 2 As an optionally substituted C 1-10 alkyl group, R 3 as an optionally substituted C 1-10 alkyl group, R 4 to R 8 as a hydrogen atom, R 9 R 11 is the same or different as a hydrogen atom; an optionally substituted C 1-10 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, and R 12 is a —C ( ⁇ O) OR 13 group; —C ( ⁇ O) —R 14 groups; —OR 15 groups; —C (OR 15 ) R 18 R 19 group; —NR 16 R 17 group or —C
  • substituents include R 1 as a hydrogen atom, methyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group and its deuterated form, allyl group, R 2 and R 3 as A methyl group, R 4 to R 8 are hydrogen atoms, R 9 to R 11 are the same or different and are hydrogen atoms, C 1-10 alkyl groups, more preferably hydrogen atoms, R 12 is benzylamide, —C ( OH) Me (tert-Bu), —C (OH) Me 2 , —CH 2 OH, —C (OH) MeCF 3 and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by a generally known method, for example, a method described in Patent Document 2, Non-Patent Document 1, or Non-Patent Document 6.
  • boron trifluoride complex used in the present embodiment commercially available products or those prepared by a generally known method can be used.
  • the boron trifluoride complex used in this embodiment include boron trifluoride ether complexes (for example, boron trifluoride dimethyl ether, boron trifluoride diethyl ether, boron trifluoride diisopropyl ether, boron trifluoride di-n- Butyl ether, boron trifluoride tert-butyl methyl ether, boron trifluoride tetrahydrofuran, etc.), boron trifluoride water complex (eg, boron trifluoride monohydrate, boron trifluoride dihydrate, etc.), trifluoride Boron fluoride alcohol complexes (eg, boron trifluoride methanol, boron trifluoride ethanol, boron trifluoride propanol, boron trifluoride
  • Preferred morphinan derivatives (II) in the present embodiment include those having the following compound numbers 1 to 48.
  • the raw material morphinan derivative (I) can use not only the free form but also an acid addition salt.
  • the free form of the morphinan derivative (I) is a foam-like amorphous material, the volume becomes bulky, and handling on an industrial scale is often difficult.
  • the morphinan derivative (I) is a salt, it becomes a powdery substance, so that it is easier to handle than a foamy substance and effective for manufacturing on an industrial scale, which is effective. .
  • acid addition salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, salts with organic carboxylic acids such as formic acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid or maleic acid, Examples thereof include salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and camphorsulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid or maleic acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,
  • Production of a morphinan derivative having a buprenorphine skeleton represented by the general formula (II) can be carried out by allowing a boron trifluoride complex to act on the compound represented by the general formula (I).
  • solvents such as carboxylic acids, carboxylic acid esters, alcohols, hydrocarbons, alkyl halides, nitriles, ethers, ketones, amides, sulfoxides and carbonates.
  • carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • carboxylic acid esters such as ethyl acetate
  • alcohols such as methanol, ethanol or propanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride etc.
  • Halogenated hydrocarbons of nitriles such as acetonitrile or propionitrile; ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; ketones such as acetone or methyl ethyl ketone; dimethylformamide Or amides such as dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; carbonates such as diethyl carbonate and 1,3-dioxan-2-one; ureas such as N, N′-dimethylpropyleneurea; water or these
  • carboxylic acids, carboxylic esters, alcohols, hydrocarbons, alkyl halides, nitriles, ethers, ketones, amides, sulfoxides, ureas or carbonates are preferable.
  • carboxylic acids, hydrocarbons, nitriles or ethers are included, more preferably acetic acid, acetonitrile, xylene, toluene, and particularly preferably acetic acid or acetonitrile.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but it is preferably in the range of 1 to 200, preferably 1 to 100, more preferably 1 to 50, still more preferably 1 to 20 times by weight with respect to compound (I).
  • the reaction temperature can be appropriately set depending on the solvent to be used.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 150 ° C, preferably 40 ° C to 120 ° C, more preferably 50 ° C to 100 ° C, and further preferably 50 ° C to 90 ° C.
  • the reaction temperature is 5 minutes to 300 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • the boron trifluoride complex can be used in an amount of 1.0 to 50 times, preferably 1 to 30 times, more preferably 1 to 10 times the compound (I).
  • reaction solution was cooled from 0 ° C. to 15 ° C., 4N aqueous sodium hydroxide solution (120 L) was slowly added, and finally the pH was adjusted to 10-12.
  • the reaction solution was extracted twice with ethyl acetate (30 L), and the collected organic layer was washed twice with saturated brine (20 L).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (5 kg), the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow crystalline solid.
  • the obtained solid was stirred and washed in a mixed solvent of n-heptane and ethyl acetate (1: 1, 1.2 L) and water (1.8 L), and pulverized.
  • Example 2 The solvent of Example 1 was changed to acetic acid, and the following experiment was conducted in the same manner. (4R, 4aR, 7R, 7aR, 12bS) -N-benzyl-3- (cyclopropylmethyl) -7,9-dimethoxy-1,2,3,4,7,7a into a 100 L three-necked flask -Hexahydro-4a, 7-ethano-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-14-carboxamide (7.4 kg) was dissolved in acetic acid (45 kg). To the resulting solution was added boron trifluoride diethyl ether complex (20.5 kg) at room temperature.
  • a 100 L reaction vessel was charged with acetonitrile (47.6 kg) and (4R, 4aR, 7R, 7aR, 12bS) -N-benzyl-3- (cyclopropylmethyl) -7,9-dimethoxy-1,2,3,4, Add 7,7a-hexahydro-4a, 7-ethano-4,12-methanobenzofuro [3,2-e] isoquinoline-14-carboxamide p-toluenesulfonate 1p-toluenesulfonic acid adduct (6.02 kg) It was.

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Abstract

三フッ化ホウ素錯体を用いた脱アルキル化反応による、次の一般式、で表される化合物の製造方法（式中、Ｒ１はＣ１－１０アルキル基等、Ｒ２はＣ１－１０アルキル基等、Ｒ３は水素原子等、Ｒ４は水素原子等、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子等、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子等、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、Ｃ１－１０アルキル基等、Ｒ１２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基、－Ｃ（Ｏ＝）ＮＲ２０Ｒ２１基等）。

Description

モルヒナン誘導体の製造方法
　本発明は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造方法に関する。
　本願は、２０１８年３月３０日に日本に出願された、特願２０１８－６８３２５号に基づき優先権主張し、その内容をここに援用する。
　ブプレノルフィン（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）は、オピオイド受容体に対するオピオイド部分作動薬であり、鎮痛や、オピオイド依存症の治療に用いられる化合物である。鎮痛剤としてはＲｅｃｋｉｔｔ＆Ｃｏｌｍａｎ社により初めて上市され、オピオイド依存症の治療薬としては高用量の錠剤がアメリカ食品医薬品局(ＦＤＡ)の認可を受けている化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ブプレノルフィン骨格をリード化合物とした誘導化は今なおメディシナルケミストリー分野の興味深い対象であり、例えば、非特許文献１にはブプレノルフィンの７位を変換したものが報告されており、その他にも多くの検討がなされている。中でもブプレノルフィン骨格６位水酸基はＰＥＴリガンド創製のための１８Ｆ修飾官能基の導入位置として着目されている。例えば非特許文献２及び非特許文献３ではブプレノルフィン骨格６位に１８Ｆエチル基を導入したＰＥＴリガンド［１８Ｆ］ＦＢＰＮなどの合成とその性質に関して報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　また、非特許文献４では同様のアプローチでブプレノルフィン骨格６位に１１Ｃメチル基を導入したＰＥＴリガンドの合成について報告されている。
さらに、非特許文献５においてＳｒｉｖａｓｔａｖａらは、ブプレノルフィン骨格６位にアミノアルキル置換基を導入した後、そのアミノ基を足掛かりとした修飾を行いブプレノルフィン骨格を有する生化学ツールの合成とその応用を報告している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　また、Ｋｙｌｅらは特許文献１において疼痛治療薬を目的としたブプレノルフィン骨格６位にポリエーテル官能基を導入した誘導体の合成を開示している。
これらのブプレノルフィン骨格６位を修飾した誘導体の合成には、前駆体として６位水酸基が無保護であり、フェノール性水酸基のみが保護された化合物（Ａ）の調製が不可欠であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　上記の特許文献、および非特許文献においては多くの場合、ブプレノルフィン骨格に２つの水酸基（６位水酸基、フェノール性水酸基）を有する中間体を得た後に、フェノール性水酸基のみを後に選択的に保護する、という手法がとられてきた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　この際に用いられる、３級アルコールに結合するメチル基を除去するための反応剤はＬｉＡｌＨ４、三臭化ホウ素といった過激な条件を必要とする反応剤、毒性、危険性が高い反応剤を用いる必要があり、工業的生産には適用が困難であった。
　オピオイド受容体にはμ、δ、κそしてεといったいくつかのサブタイプの存在が知られている。μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは、古くから鎮痛薬として使用されている。しかし、オピオイドμ受容体アゴニストは、μ受容体を介して依存形成、呼吸抑制等の有害事象を引き起こすことが知られている。
　一方、δ受容体アゴニストも鎮痛作用を有するが、モルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。そのため、δ受容体選択的アゴニストは優れた鎮痛剤として期待されている。
　δ受容体選択的アゴニスト活性を有する化合物としては、例えば特許文献２には、次式（Ｂ）で表わされる化合物が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　また、特許文献３には、次式（Ｃ）で表わされる化合物が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　これらの誘導体は高いδ受容体選択性及び鎮痛作用を有することから、鎮痛薬等の薬剤への適用が期待される。
　これらの報告の中では、・ブプレノルフィン骨格を有する中間体（ｊ）が最終目的物を得るための製造中間体として設定されており、（ｊ）は６位水酸基が無保護、フェノール水酸基のみが保護された前述の（Ａ）に対応する化合物といえる。
ここでの製法もまた、例えば特許文献２の段落［００２３］に記載されているように、（ｈ）に対して三臭化ホウ素を作用させることで一度に二つの水酸基のメチル基を除去し、ジヒドロキシ化合物（ｉ）とした後にフェノール性水酸基のみを選択的に再保護することで（ｊ）を得ている。
　即ち、（ｊ）を得るために（ｈ）の二つのメチル基を一度、完全に除去し、その後、フェノール性水酸基のみを選択的に再保護するといった２工程を要していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　モルヒナン誘導体の製造は特許文献２より多段階の反応を要することから、各中間体をできるだけ短工程かつ高収率で得ることが重要となり、上記（ｈ）より（ｊ）を得るために２工程かけることは、経済的にも不利であることは明らかである。
　そのため（ｈ）の二つのメトキシ基から非フェノール性水酸基のメチル基のみを選択的に除去し、（ｊ）を１工程で直接得ることのできる反応経路の開拓はこの問題を解決することができ、これらの分野に有用な方法論を提示することができるといえる。
　この様な選択的な脱メチル化反応としては、例えば非特許文献４に下記式で示される方法が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　また、公知技術として、高温下での塩酸によるアルコキシ基からの脱メチル化反応が知られているが、ブプレノルフィン骨格を有する誘導体においては、基本骨格の開環反応も進行するため目的化合物は得られない。
　このように、これらの反応では用いる試薬の反応性が極めて高いため、化合物中に他の官能基が存在する場合には目的の脱メチル化反応以外に他の官能基を損なう副反応が進行し、目的化合物が得られないなどの問題があり、反応に適用しうる化合物が限定され、汎用性が乏しかった。
　従って、ブプレノルフィン誘導体の製造中間体（Ａ）あるいは（ｊ）の製造方法において、温和な条件下で高い汎用性及び高収率で、フェノール水酸基を保護するアルキル基を損なうことなく、三級炭素に結合しているアルコキシ基のみを選択的に脱アルキル化できる１工程による方法の開拓が望まれる。
国際公開第２０１２/０３８８１３号パンフレット 国際公開第２０１３/０３５８３３号パンフレット 国際公開第２０１４/１３６３０５号パンフレット
ＨＥＬＶＥＴＩＣＡＣＨＭＩＣＡＡＣＴＡＶｏｌ.８３，３１２２－３１３０ Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ, ５７, ５４６４－５４６９．２０１４ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ, １８, ７２７１－７２７８．２０１３ ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ, ２８（３５）, ４０１５－１８．１９８７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ７２（４０），６１２７－６１３５．２０１６ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１
　本発明の目的は、ブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体製造のための中間体の製造方法を提供することにある。
　斯かる実情の下、本発明者らは、前記中間体製造方法について鋭意検討を行った結果、適切な溶媒中で三フッ化ホウ素錯体を用いることにより、フェノール性水酸基に結合するアルキル基などを損なうことなく、三級炭素に結合しているアルコキシ基からの脱アルキル化反応のみが選択的に進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
　［１］即ち、本発明の一の態様は次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又は置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基を示し、
Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、－ＯＲ２２基（Ｒ２２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアシル基を示す。）、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいアシル基、ニトロ基又は置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表すか、Ｒ９とＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、Ｒ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、
Ｒ１２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基（Ｒ１３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はカルボキシ保護基を示す。）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基（Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示す。）、－ＯＲ１５基（Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又はヒドロキシ保護基を示す。）、－ＮＲ１６Ｒ１７基（Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示す。）又はアミノ保護基、－Ｃ（ＯＲ１５）Ｒ１８Ｒ１９基（Ｒ１８及びＲ１９は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）又は－Ｃ（ＮＲ１６Ｒ１７）Ｒ１８Ｒ１９基（Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は前記と同じものを示す。）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基（Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示すか、Ｒ２０とＲ２１が結合して置換基を有していてもよい４～８員環の環状アミノ基を示すか、Ｒ２０又はＲ２１のいずれかとＲ９、Ｒ１０またはＲ１１いずれかと一緒になって置換基を有していてもよいラクタム環を形成してもよい。）で表される化合物（Ｉ）を溶媒中、三フッ化ホウ素錯体と反応させる工程を含む次の一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ１２は前記と同じものを示す）で表される化合物の製造方法に関する。
［２］また本発明の一の態様は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）から選択される置換基である前記［１］記載の製造方法に関する。
［３］また本発明の一の態様は、Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子である前記［１］又は［２］記載の製造方法に関する。
［４］また本発明の一の態様は、Ｒ５及びＲ６が水素原子である前記［１］～［３］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［５］また本発明の一の態様は、Ｒ７及びＲ８が、水素原子である前記［１］～［４］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［６］また本発明の一の態様は、Ｒ９が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である前記［１］～［５］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［７］また本発明の一の態様は、Ｒ１０が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である前記［１］～［６］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［８］また本発明の一の態様は、Ｒ１１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である前記［１］～［７］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［９］また本発明の一の態様は、Ｒ１２が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基、－ＯＲ１５基、－ＮＲ１６Ｒ１７基、－Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９基、－Ｃ（ＮＲ１６Ｒ１７）Ｒ１８Ｒ１９基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基（Ｒ１３～Ｒ２０及びＲ２１は前記と同じものを示す。）である前記［１］～［８］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１０］また本発明の一の態様は、Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基である前記［１］～［９］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１１］また本発明の一の態様は、Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基である前記［１］～［１０］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１２］また本発明の一の態様は、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記の番号１～４８で示される化合物から選択される化合物又はその塩である前記［１］～［１１］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［１３］また本発明の一の態様は、前記一般（Ｉ）記載の化合物が酸付加塩の形態である前記［１］～［１２］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１４］また本発明の一の態様は、前記［１３］記載の酸付加塩が鉱酸類、有機カルボン酸類又はスルホン酸類から選択される前記［１３］記載の製造方法に関する。
［１５］また本発明の一の態様は、前記［１３］又は［１４］記載の酸付加塩が塩酸、硫酸、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸から選択される前記［１３］又は［１４］記載の製造方法に関する。
［１６］また本発明の一の態様は、前記［１］記載の三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素水錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体、三フッ化ホウ素アミン錯体、三フッ化ホウ素フェノール錯体、三フッ化ホウ素スルフィド錯体、三フッ化ホウ素スルフォキシド錯体、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体又は三フッ化ホウ素リン酸錯体等から選択される前記［１］～［１５］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１７］また本発明の一の態様は、前記［１６］記載の三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体又は三フッ化ホウ素カルボン酸錯体から選択される前記［１６］記載の製造方法に関する。
［１８］また本発明の一の態様は、前記化合物（Ｉ）に対し１～５０重量倍の三フッ化ホウ素錯体を用いる前記［１］～［１７］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［１９］また本発明の一の態様は、前記溶媒がカルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルフォキシド類、尿素類又はカーボネート類から選択される前記［１］～［１８］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［２０］また本発明の一の態様は、前記溶媒が、カルボン酸類、炭化水素類、ニトリル類又はエーテル類から選択される前記［１９］記載の製造方法に関する。
［２１］また本発明の一の態様は、前記溶媒が酢酸、アセトニトリル、トルエン又はキシレンから選択される前記［１９］又は［２０］記載の製造方法に関する。
［２２］また本発明の一の態様は、前記化合物（Ｉ）を溶媒中、三フッ化ホウ素錯体と反応させる際の反応温度が２０～１５０℃の範囲である前記［１］～［２１］のいずれか一に記載の製造方法に関する。
［２３］また本発明の一の態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩に関する。
　本発明の三フッ化ホウ素錯体を用いたモルヒナン誘導体（Ｉ）からの選択的脱アルキル化反応による化合物（ＩＩ）の製造は、従来法が２工程を要していたのに対し、１工程で目的化合物が高い収率で得られ、かつ高い汎用性を示すことから、モルヒナン誘導体の製造に広く利用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ１～Ｒ１２は前記と同じものを示し、Ｌはハロゲン原子（例えば、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルオキシ基又はｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。）
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。また、重水素、１３Ｃなどの安定同位体も含まれる。
　Ｒ１～Ｒ４、Ｒ９～Ｒ１１及びＲ１３で示される置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基におけるＣ１－１０アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基又はオクチル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基が挙げられ、好ましくはＣ１－６アルキル基、より好ましくはＣ１－３アルキル基が挙げられ、さらに好ましくはメチル基が挙げられる。
　また、これらのアルキル基は重水素化されていてもよく、重水素化されたアルキル基としてはメチル－ｄ３又はエチル－１，１－ｄ２、エチル－ｄ５等が挙げられる。
　前述のアルキル基における置換基としては段落［００５４］に記載のものが挙げられるが、好ましくはヒドロキシ基又はハロゲン原子（より好ましくはフッ素原子）が挙げられ、例えば、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、４－フルオロブチル、２－ヒドロキシエチル又はトリフルオロメチル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ９～Ｒ１１、Ｒ１５～Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基におけるＣ３－６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９～Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基で置換されたメチル基、エチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基又はシクロブチルエチル基等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピルメチル基が挙げられる。
　また、シクロアルキルアルキル基は重水素化されていてもよく、例えば（シクロプロピル－ｄ５）メチル基又はシクロプロピルメチル－ｄ２基等が挙げられる。
　Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるシクロアルキルアルケニル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換された２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるシクロアルケニルアルキル基としては、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基等で置換されたメチル基又はエチル基等が挙げられる。
　Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるシクロアルケニルアルケニル基としては、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基等で置換された２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　Ｒ１～Ｒ３、Ｒ９～Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいアラルキル基（アリ－ル部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）におけるアラルキル基としては、フェニル又はナフチル等で置換されたメチル基又はエチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルで置換されたメチル基が挙げられる。
　Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいアリールアルケニル基（アリ－ル部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるアリールアルケニル基としては、フェニル又はナフチル等で置換された２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　Ｒ１～Ｒ３、Ｒ９～Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）におけるヘテロアリールアルキル基としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５～１０の（ピリジン－２－イル）メチル基、（ピリジン－３－イル）メチル基、（ピリジン－４－イル）メチル基、２－（ピリジン－２－イル）エチル基、（フラン－２－イル）メチル基、（フラン－３－イル）メチル基、（イミダゾール－２－イル）メチル基、（イミダゾール－４－イル）メチル基、（イミダゾール－５－イル）メチル基、（チアゾール－２－イル）メチル基、（チアゾール－４－イル）メチル基、（チアゾール－５－イル）メチル基、（チオフェン２－イル）メチル基、２－（チオフェン－２－イル）エチル基又は（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル基等の単環式ヘテロアリールアルキル基；（キノリン－３－イル）メチル基又は（インドール－３－イル）メチル基等の２環式ヘテロアリールアルキル基が挙げられる。
　Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）におけるヘテロアリールアルケニル基としては、ピリジル基、フリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル基等で置換された２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられる。
　Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基におけるＣ４－６シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基等が挙げられる。
　Ｒ１～Ｒ３、Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基におけるＣ２－６アルケニル基としては、２－プロペニル基又は３－メチル－２－ブテニル基等が挙げられ、好ましくは、２－プロペニル基等が挙げられる。
　Ｒ９とＲ１０若しくはＲ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ3－６飽和炭化水素環におけるＣ３－６飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環又はシクロヘキサン環等が挙げられる。
　Ｒ２０又はＲ２１がＲ９、Ｒ１０又はＲ１１いずれかと一緒になって形成される置換基を有していてもよいラクタム環におけるラクタム環としては、δ-ラクタム又はγ－ラクタムが挙げられる。
　Ｒ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合して形成される置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンにおけるＣ３－６シクロアルケンとしては、シクロペンテン又はシクロヘキセン等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９～Ｒ１１、Ｒ１４～Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいＣ６－１０アリ－ル基におけるＣ６－１０アリ－ル基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ９～Ｒ１１、Ｒ１４～Ｒ２０及びＲ２１で示される置換基を有していてもよいヘテロアリール基におけるヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては環構成原子数が５～１０のピリジル基、フリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はチアゾリル基等の単環式ヘテロアリール基；キノリル基又はインドリル基等の２環式ヘテロアリールが挙げられる。
　Ｒ２０とＲ２１が結合して形成される置換基を有していてもよい４～８員環の環状アミノ基における４～８員環の環状アミノ基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基等の環状アミノ基が挙げられる。
　Ｒ４及びＲ２２で示される置換基を有していてもよいアシル基におけるアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基又はベンゾイル基等が挙げられる。
　Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられ、より好ましくはフッ素原子が挙げられる。
　Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０及びＲ２１で示されるアミノ保護基としては一般公知のもの（例えば、非特許文献６記載のアミノ保護基）が挙げられ、例えばアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミロキシカルボニル基、２,２,２－トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３,５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３,４,５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、３,５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３,４,５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２－(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基又はｐ－メトキシベンジル基等が挙げられる。
　Ｒ１３で示されるカルボキシ保護基としては一般公知のもの（例えば、非特許文献６記載のカルボキシ保護基）が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基又はヘプチル基等のＣ１－６アルキル基；ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基、１－ペンテニル基、１－ヘキセニル基又は１－ヘプテニル基等のＣ１－６アルケニル基；ベンジル基等の炭素数７～１１のアラルキル基；フェニル基又はナフチル基等の炭素数６～１４のアリール基等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより除去可能なもの、アセトキシメチル基又はピバロイルオキシメチル基等のアシルオキシＣ１－６アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基又は１－エトキシカルボニルオキシエチル基等のＣ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル基；メトキシメチル基等のＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基；フタリジル基等のラクトニル基；１－ジメチルアミノエチル基等のジＣ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基；（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソ－ル－４－イル）メチル基等が挙げられ、好ましくはＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルケニル基、炭素数７～１１のアラルキル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基等のＣ１－4アルキル基（ｔｅｒｔ－ブチル基を除く。）；アリル基、１－プロペニル基、１－ブテニル基等のＣ３－５アルケニル基；ベンジル基が挙げられ、さらに好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
　Ｒ１５で示されるヒドロキシ保護基としては一般公知のもの（例えば、非特許文献６記載のヒドロキシ保護基）が挙げられ、ベンジル基、４－メトキシベンジル基又はトリチル基等の置換基を有していてもよいアラルキル基；アセチル基等のアシル基；トリメチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等の置換基を有するシリル基等が挙げられる。
　本明細書中で説明される置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基等の直鎖又は分岐鎖のＣ１－６アルキル基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基等のハロゲン化メチル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はｉｓｏ－プロポキシ基等の直鎖又は分岐状のＣ１－８アルコキシ基；２－プロペニル基等のＣ２－６アルケニル基；シクロプロピル基又はシクロヘキシル基等のＣ３－８シクロアルキル基；フェニル基等のＣ６－１４アリール基；ピリジル基、フリル基又はイミダゾリル基等のヘテロアリール基；フッ素原子又は塩素原子等のハロゲン原子；Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基又はアシルアミノ基等の置換基を有していてもよいアミノ基；保護基を有していてもよいアミノ基；ホルミル基、アセチル基、シクロプロピルカルボニル基又はベンゾイル基等のアシル基；ヒドロキシ基；グアニジル基；ニトロ基；シアノ基等が挙げられる。
　斯かる置換基において好ましい置換基の組合せとしては、Ｒ1としては、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基；置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）及びその重水素化体；置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、Ｒ２としては置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、Ｒ３としては置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、Ｒ４～Ｒ８としては水素原子、Ｒ９～Ｒ１１としては同一又は異なって水素原子；置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、さらに好ましくは水素原子、Ｒ１２としては－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基；－ＯＲ１５基；－Ｃ（ＯＲ１５）Ｒ１８Ｒ１９基；－ＮＲ１６Ｒ１７基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基、さらに好ましくは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基；－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基；－Ｃ（ＯＲ１５）Ｒ１８Ｒ１９基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基が挙げられ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０としては、水素原子；置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、Ｒ２１としては水素原子；置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基；置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）；置換基を有していてもよいアリール基、より具体的にはベンジルアミド、アニリド、ヒドラジド、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－Ｃ（ＯＨ）ＭｅＰｒ、フェネチルアミド、-ＣＨ２ＯＢｎ、－ＣＨ２ＯＨ又は－Ｃ（ＯＨ）ＭｅＣＦ３が挙げられる。
　斯かる置換基においてさらに好ましい置換基の組合せとしては、Ｒ1としては水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基及びその重水素化体、アリル基、Ｒ２及びＲ３としてはメチル基、Ｒ４～Ｒ８としては水素原子、Ｒ９～Ｒ１１としては同一又は異なって水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、さらに好ましくは水素原子、Ｒ１２としてはベンジルアミド、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ（ｔｅｒｔ－Ｂｕ）、－Ｃ（ＯＨ）Ｍｅ２、－ＣＨ２ＯＨ又は－Ｃ（ＯＨ）ＭｅＣＦ３等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般公知の方法、例えば特許文献２、非特許文献１又は非特許文献６等に記載の方法により製造することができる。
　本実施形態において用いられる三フッ化ホウ素錯体は、市販品あるいは一般公知の方法により調製したものを使用することができる。
　本実施形態において用いられる三フッ化ホウ素錯体としては、三フッ化ホウ素エーテル錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエーテル、三フッ化ホウ素ジn-ブチルエーテル、三フッ化ホウ素ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン等）、三フッ化ホウ素水錯体（例えば、三フッ化ホウ素一水和物、三フッ化ホウ素二水塩等）、三フッ化ホウ素アルコール錯体（例えば、三フッ化ホウ素メタノール、三フッ化ホウ素エタノール、三フッ化ホウ素プロパノール、三フッ化ホウ素イソプロパノール、三フッ化ホウ素ブタノール、三フッ化ホウ素イソブタノール、三フッ化ホウ素エチレングリコール、三フッ化ホウ素２－アミノエタノール等）、三フッ化ホウ素アミン錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジメチルアミン、三フッ化ホウ素トリエチルアミン、三フッ化ホウ素ジイソプロピルアミン、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエチルアミン、三フッ化ホウ素ジエチルアミン、三フッ化ホウ素トリメチルアミン、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエチルアミン、三フッ化ホウ素トリブチルアミン、三フッ化ホウ素（置換基を有していてもよい）ピリジン、三フッ化ホウ素アニリン、三フッ化ホウ素N-メチルアニリン、三フッ化ホウ素Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、三フッ化ホウ素ジアザビシクロウンデセン、三フッ化ホウ素ベンズイミダゾール、三フッ化ホウ素イミダゾール、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）ピロリジン、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）ピペリジン、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）ピペラジン、三フッ化ホウ素（窒素原子が置換されていてもよい）モルホリン、三フッ化ホウ素アンモニア等）、三フッ化ホウ素フェノール錯体（例えば、三フッ化ホウ素フェノール、三フッ化ホウ素（置換基を有していてもよい）フェノール等）、三フッ化ホウ素スルフィド錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルスルフィド、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド等）、三フッ化ホウ素スルフォキシド錯体（例えば、三フッ化ホウ素ジメチルスルフォキシド錯体等）、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体（例えば、三フッ化ホウ素ギ酸、三フッ化ホウ素酢酸、三フッ化ホウ素安息香酸、三フッ化ホウ素フタル酸モノエステル錯体等）又は三フッ化ホウ素リン酸錯体（例えば、三フッ化ホウ素リン酸等）等が挙げられ、好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体又は三フッ化ホウ素カルボン酸錯体が挙げられ、より好ましくは三フッ化ホウ素ジメチルエーテル、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、三フッ化ホウ素ジイソプロピルエーテル、三フッ化ホウ素ジｎ－ブチルエーテル、三フッ化ホウ素メタノール、三フッ化ホウ素エタノール、三フッ化ホウ素プロパノール、三フッ化ホウ素イソプロパノール又は三フッ化ホウ素酢酸が挙げられ、さらに好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテルが挙げられる。
　本実施形態における好適なモルヒナン誘導体（ＩＩ）は、以下の化合物番号１～４８のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　原料であるモルヒナン誘導体（Ｉ）はフリー体だけでなく酸付加塩を用いることもできる。特にモルヒナン誘導体（Ｉ）のフリー体が泡状非晶質である場合には、体積が嵩高くなり、工業規模での取り扱いが困難となることが多々ある。これに対して、モルヒナン誘導体（Ｉ）が塩の場合には粉末状物質となるため、泡状物質よりも取り扱いが容易になり、工業規模での製造への適用が容易となるため有効である。酸付加塩としては、例えば塩酸又は硫酸等の鉱酸との塩、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸又はマレイン酸等の有機カルボン酸等との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はカンファースルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。
　一般式（ＩＩ）で示されるブプレノルフィン骨格を有するモルヒナン誘導体の製造は、一般式（Ｉ）で示される化合物に対し三フッ化ホウ素錯体を作用させることにより行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　本反応に用いられる溶媒としてはカルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルホキシド類及びカーボネート類等の溶媒が挙げられ、例えばギ酸又は酢酸等のカルボン酸類；酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；メタノール、エタノール又はプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル類；アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシド類；炭酸ジエチル、１，３－ジオキサン－２－オン等のカーボネート類；Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素等の尿素類；水或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくは、カルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルフォキシド類、尿素類又はカーボネート類、より好ましくはカルボン酸類、炭化水素類、ニトリル類又はエーテル類が挙げられ、更に好ましくは酢酸、アセトニトリル、キシレン、トルエン、特に好ましくは酢酸又はアセトニトリルが挙げられる。溶媒の使用量には特に制限はないが、化合物（Ｉ）に対して１から２００、好ましくは１～１００、より好ましくは１～５０、さらに好ましくは１～２０重量倍の範囲が好ましい。
　反応温度は、用いる溶媒によって適宜設定できるが、例えば２０℃から１５０℃、好ましくは４０℃から１２０℃、より好ましくは５０℃から１００℃、さらに好ましくは５０から９０℃の間の温度で行われ、反応温度は５分間から３００時間、好ましくは１時間から２０時間で終了する。
　三フッ化ホウ素錯体は化合物（Ｉ）に対し１．０重量倍から５０重量倍、好ましくは１重量倍から３０重量倍、さらに好ましくは１重量倍から１０重量倍用いることができる。
　次に、参考例、実施例及び試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製　ＣｈｅｍＤｒａｗ　ｖｅｒ．１５を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
［実施例１］
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　１００Ｌの３つ首フラスコへ原料となる（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミド（４．２ｋｇ）をアセトニトリル（４２Ｌ）に溶解した。得られた溶液へ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１７．１ｋｇ）を室温で加えた。混合物を６５℃から６８℃の間で５時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応を確認したところ原料は消失していた。
反応溶液を０℃から１５℃まで冷却し、４規定　水酸化ナトリウム水溶液（１２０Ｌ）をゆっくりと加え、最終的にｐＨを１０～１２に調製した。
反応溶液を酢酸エチル（３０Ｌ）で２回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水（２０Ｌ）で２回洗浄した。
　有機層を無水硫酸ナトリウム（５ｋｇ）上で乾燥させた後、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し黄色結晶状固体を得た。
　得られた固体をｎ－ヘプタンと酢酸エチル（１：１，１．２Ｌ）の混合溶媒と水（１．８Ｌ）中で撹拌洗浄し、粉砕した。結晶性固体を濾取後、乾燥し、表題化合物（２．８５ｋｇ，７０％）を黄色結晶性固体として得た。（ＨＰＬＣ純度　９８．９％）
　濾液の有機層を分離後、約６００ｍＬまで濃縮し、懸濁液を得た。生じた固体を濾取後、乾燥し表題化合物の２番結晶（１００ｇ）を得た。（ＨＰＬＣ純度　９５．６％）
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは特許文献２のデータと一致した。
［実施例２］
　実施例１の溶媒を酢酸に変更し、同様に以下の実験を行った。
　１００Ｌの３つ首フラスコへ原料の（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）―Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキサミド（７．４ｋｇ）を酢酸（４５ｋｇ）に溶解した。得られた溶液へ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２０．５ｋｇ）を室温で加えた。混合物を９０℃で８時間撹拌し、ＨＰＬＣで反応を確認したところ原料は２．４％残存していたが、加熱を停止した。
　反応溶液を濃縮し、酢酸を留去した後、残渣を塩化メチレン（８０ｋｇ）に溶解した。溶液の半量を１００Ｌのフラスコへ移し、４規定　水酸化ナトリウム水溶液（約５ｋｇ）を加えｐＨを１１～１２に調整した。有機層を分離し無水硫酸ナトリウム（１０ｋｇ）上で乾燥した。同様な操作を残りの半量に対しても施した。
　不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をｎ－ヘキサンおよび酢酸エチル（１；１，２０ｋｇ）中で３時間、室温で撹拌し懸濁液を得た。得られた固体を濾取し、ｎ－ヘキサンで洗浄した後、減圧下で乾燥し表題化合物（２．５ｋｇ）を象牙色結晶性固体として得た。（ＨＰＬＣ純度　９７．５％）
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは特許文献２のデータと一致した。
［実施例３］
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－(シクロプロピルメチル)－７－ヒドロキシ－９－メトキシ－１,２,３,４,７,７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４,１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキシアミドの製造（ｐ－トルエンスルホン酸塩を出発物質に用いる実験例）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　１００Ｌの反応容器にアセトニトリル（４７．６ｋｇ）および（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－カルボキシアミド　ｐ－トルエンスルホン酸塩　１ｐ－トルエンスルホン酸付加物（６．０２ｋｇ）を加えた。得られた溶液へ３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２４．５ｋｇ）を室温で加え、反応混合物を６５－６８℃で６時間攪拌した。
　ＨＰＬＣ分析により原料の消失を確認した。
　反応溶液を０－１５℃に冷却し、４規定　水酸化ナトリウム水溶液（１８０．６ｋｇ，８９．１等量）を氷冷下、ゆっくりと加え、ｐＨを１０－１２に調整した。
　反応混合物を酢酸エチル（３８ｋｇ）で２回、抽出し、集めた有機層を飽和食塩水（２８．７ｋｇ）で２回洗浄した。有機層を減圧化で濃縮し黄色固体を得た。この物をｎ－ヘプタン（８．１８ｋｇ）および酢酸エチルの混合物（５．４１ｋｇ）および水（８．４３ｋｇ）中で攪拌、洗浄し固体を濾取し、表題化合物（３．１ｋｇ，８８％）を灰色結晶性固体として得た。
　得られた化合物のＮＭＲスペクトルは特許文献２のデータと一致した。
　以上、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明はこれら実施例に限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。本発明は前述した説明によって限定されることはなく、添付のクレームの範囲によってのみ限定される。

Claims (23)

  1. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
    Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又は置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基を示し、
    Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
    Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、－ＯＲ２２基（Ｒ２２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルカノイル基を示す。）、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいアシル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
    Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
    Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表すか、Ｒ９とＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、Ｒ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、
    Ｒ１２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基（Ｒ１３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はカルボキシ保護基を示す。）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基（Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示す。）、－ＯＲ１５基（Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はヒドロキシ保護基を示す。）、－ＮＲ１６Ｒ１７基（Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示す。）又はアミノ保護基、－Ｃ（ＯＲ１５）Ｒ１８Ｒ１９基（Ｒ１８及びＲ１９は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）又は－Ｃ（ＮＲ１６Ｒ１７）Ｒ１８Ｒ１９基（Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は前記と同じものを示す。）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基（Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示すか、Ｒ２０とＲ２１が結合して置換基を有していてもよい４～８員環の環状アミノ基を示すか、Ｒ２０又はＲ２１のいずれかとＲ９、Ｒ１０またはＲ１１いずれかと一緒になって置換基を有していてもよいラクタム環を形成してもよい。）で表される化合物（Ｉ）を溶媒中、三フッ化ホウ素錯体と反応させる工程を含む次の一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ１２は前記と同じものを示す）で表される化合物の製造方法。
  2. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）から選択される置換基である請求項１記載の製造方法。
  3. 　Ｒ４が水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２記載の製造方法。
  4. 　Ｒ５及びＲ６が水素原子である請求項１～３のいずれか一項記載の製造方法。
  5. Ｒ７及びＲ８が、水素原子である請求項１～４のいずれか一項記載の製造方法。
  6. Ｒ９が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である請求項１～５のいずれか一項記載の製造方法。
  7. Ｒ１０が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である請求項１～６のいずれか一項記載の製造方法。
  8. Ｒ１１が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）である請求項１～７のいずれか一項記載の製造方法。
  9. Ｒ１２が－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基、－ＯＲ１５基、－ＮＲ１６Ｒ１７基、－Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９基、－Ｃ（ＮＲ１６Ｒ１７）Ｒ１８Ｒ１９基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基（Ｒ１３～Ｒ２０及びＲ２１は前記と同じものを示す。）である請求項１～８のいずれか一項記載の製造方法。
  10. Ｒ３が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基である請求項１～９のいずれか一項記載の製造方法。
  11. Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基である請求項１～１０のいずれか一項記載の製造方法。
  12. 前記一般式（ＩＩ）で表される化合物が、下記の番号１～４８で示される化合物から選択される化合物又はその塩である請求項１～１１のいずれか一項記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  13. 前記一般（Ｉ）記載の化合物が酸付加塩の形態である請求項１～１２のいずれか一項記載の製造方法。
  14. 請求項１３記載の酸付加塩が鉱酸類、有機カルボン酸類又はスルホン酸類から選択される請求項１３記載の製造方法。
  15. 酸付加塩が塩酸、硫酸、ギ酸、シュウ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸から選択される請求項１４記載の製造方法。
  16. 請求項１記載の三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素水錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体、三フッ化ホウ素アミン錯体、三フッ化ホウ素フェノール錯体、三フッ化ホウ素スルフィド錯体、三フッ化ホウ素スルフォキシド錯体、三フッ化ホウ素カルボン酸錯体又は三フッ化ホウ素リン酸錯体等から選択される請求項１～１５のいずれか一項記載の製造方法。
  17. 請求項１６記載の三フッ化ホウ素錯体が、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三フッ化ホウ素アルコール錯体又は三フッ化ホウ素カルボン酸錯体から選択される請求項１６記載の製造方法。
  18. 前記化合物（Ｉ）に対し１～５０重量倍の三フッ化ホウ素錯体を用いる請求項１～１７のいずれか一項記載の製造方法。
  19. 前記溶媒がカルボン酸類、カルボン酸エステル類、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化アルキル類、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アミド類、スルフォキシド類、尿素類又はカーボネート類から選択される請求項１～１８のいずれか一項記載の製造方法。
  20. 前記溶媒が、カルボン酸類、炭化水素類、ニトリル類又はエーテル類から選択される請求項１９記載の製造方法。
  21. 前記溶媒が酢酸、アセトニトリル、トルエン又はキシレンから選択される請求項１９又は２０記載の製造方法。
  22. 前記化合物（Ｉ）を溶媒中、三フッ化ホウ素錯体と反応させる際の反応温度が２０～１５０℃の範囲である請求項１～２１のいずれか一項記載の製造方法。
  23. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
    Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）又は置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基を示し、
    Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表し、
    Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、－ＯＲ２２基（Ｒ２２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいＣ１－６アルカノイル基を示す。）、ハロゲン原子、シアノ基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいアシル基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアミノ基を表し、
    Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表し、
    Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基を表すか、又はＲ７及びＲ８が結合している炭素と一緒になってカルボニル基を示す。）を表し、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を表すか、Ｒ９とＲ１０が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環を表し、Ｒ９、Ｒ１０のいずれかとＲ１１が結合して置換基を有していてもよいＣ３－６飽和炭化水素環又は置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルケンを表し、
    Ｒ１２は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３基（Ｒ１３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基又はカルボキシ保護基を示す。）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１４基（Ｒ１４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示す。）、－ＯＲ１５基（Ｒ１５は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基又はヒドロキシ保護基を示す。）、－ＮＲ１６Ｒ１７基（Ｒ１６及びＲ１７は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示す。）又はアミノ保護基、－Ｃ（ＯＲ１５）Ｒ１８Ｒ１９基（Ｒ１８及びＲ１９は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１０アリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）又は－Ｃ（ＮＲ１６Ｒ１７）Ｒ１８Ｒ１９基（Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は前記と同じものを示す。）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１基（Ｒ２０及びＲ２１は同一又は異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－１０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいアラルキル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニル基、置換基を有していてもよいアリールアルケニル基（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルケニル基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルキルアルケニル基（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいＣ４－６シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルキル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）、置換基を有していてもよいシクロアルケニルアルケニル基（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６を示す。）、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５を示す。）を示すか、Ｒ２０とＲ２１が結合して置換基を有していてもよい４～８員環の環状アミノ基を示すか、Ｒ２０又はＲ２１のいずれかとＲ９、Ｒ１０またはＲ１１いずれかと一緒になって置換基を有していてもよいラクタム環を形成してもよい。）で表される化合物の酸付加塩。
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