[go: up one dir, main page]

WO2019174577A1 - 酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2019174577A1
WO2019174577A1 PCT/CN2019/077846 CN2019077846W WO2019174577A1 WO 2019174577 A1 WO2019174577 A1 WO 2019174577A1 CN 2019077846 W CN2019077846 W CN 2019077846W WO 2019174577 A1 WO2019174577 A1 WO 2019174577A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
membered
substituted
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2019/077846
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
王非
吴金华
金赟
孙勇
李帅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Simr Biotech Co Ltd
Shanghai Simrd Biotech Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Simr Biotech Co Ltd
Shanghai Simrd Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Simr Biotech Co Ltd, Shanghai Simrd Biotech Co Ltd filed Critical Shanghai Simr Biotech Co Ltd
Priority to US16/979,926 priority Critical patent/US11512089B2/en
Priority to EP19766771.0A priority patent/EP3766882B1/en
Priority to AU2019233183A priority patent/AU2019233183B2/en
Priority to ES19766771T priority patent/ES2964534T3/es
Priority to JP2020572597A priority patent/JP7351590B2/ja
Publication of WO2019174577A1 publication Critical patent/WO2019174577A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to pyridazinoxazole alkoxy derivatives having a regulatory function to ⁇ 5-GABA A receptors, processes for their preparation, pharmaceutical compositions and their use as medicaments.
  • GABA Gamma-aminobutyric acid
  • GABA A receptor which is a ligand gate
  • GABA B receptor which is a member of the G-protein coupled receptor superfamily
  • the GABA A receptor subunits in mammals are found to have subunits such as ⁇ 1-6, ⁇ 1-4, ⁇ 1-3, ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ 1-2, of which ⁇ subunit, ⁇ subunit and ⁇ sub
  • the base pair is essential for the formation of a complete functional GABA A receptor, and the alpha subunit is critical for the binding of benzodiazepine to the GABA A receptor.
  • the ⁇ 5-containing GABA A receptor accounts for less than 5% of the GABA A receptor in the mammalian brain, and has a very low expression level in the cerebral cortex, but GABA in the hippocampus of the brain.
  • the proportion of A receptors is greater than 20%, and other brain regions are hardly expressed.
  • many pharmaceutical companies including Roche have been engaged in the study of ⁇ 5-GABA A receptor ligands, and a large number of compounds have been synthesized.
  • ⁇ 5IA and MRK-016 show good effects in treating cognitive diseases in animal disease models and human experiments, especially Treating Alzheimer's disease.
  • Inverse agonists of the GABA A receptor of the ⁇ 5 subunit are generally considered to be useful in the treatment of cognitive diseases, particularly in the treatment of Alzheimer's disease.
  • Patent application US 2011 0224278 A1 discloses that inverse agonists of the GABA A receptor containing the ⁇ 5 subunit can be used to treat multi-infarct dementia and stroke-related diseases.
  • ⁇ 5-GABA a receptor inverse agonists by selective binding to a receptor ⁇ 5-GABA a peripheral nervous system, the effect of suppressing action of various types of pain, animal model data, inverse agonist
  • Inhibition of ( 3 H)R0-15-1788 in the central binding while MRK016-M3 can hardly significantly inhibit ( 3 H)R0-15-1788 in the central binding. It can also be detected by different methods in drugs. Detection, for example, detecting the distribution of drugs in the brain and plasma to determine whether the drug can effectively enter the blood-brain barrier.
  • the technical problem to be solved by the present invention is that the structure of the existing ⁇ 5-GABA A inverse agonist is too singular, and therefore, the present invention provides a pyridazin isoxazole alkoxy derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition and use thereof This type of compound has a better reverse agonistic effect on ⁇ 5-GABA A.
  • the present invention provides a compound of formula I, a cis-trans isomer thereof, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a racemate thereof, a solvate thereof, and a hydrate thereof a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof;
  • Z is a 5 or 6 membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, said heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl (C 1-6 ) alkoxy, C 3-6 ring Alkyl (C 1-6 ) alkoxy C 1-6 alkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl (C 1-6 ) alkyl, C 3-6 heterocyclic Alkyloxy(C 1-6 )alkyl, C 3-6heterocycloalkyl (C 1-6 )alkoxy C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl NH(C 1- 6 ) an alkyl group, each of which is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo and C 1 -C 6 alkyl;
  • A is -NR 2 -, or A is a 5-membered heteroarylene containing 1, 2 , 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur and at most one of the heteroatoms is oxygen or sulfur, Or A is a 6-membered heteroarylene containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms, or the 5 or 6-membered heteroarylene is optionally fused to a benzene or pyridine ring, said 5 or 6
  • the heteroarylene group is optionally substituted by R x and/or R y and/or R z , wherein R x is halogen, -R 1 , -OR 1 , -OC(O)R 1 , -C(O)OR 1 , -NR 2 R 3 , -NR 2 C(O)R 3 , -OH, -CN, Ry is halogen, -R 1 , -OR 1 , -OC(O)R 1 , -NR 2 R 3 ,
  • Y is -NY 1 Y 2 , -NH-NY 3 Y 4 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or substituted with 1-5 substituents of C 1-6 alkyl, the substituents are independently selected from: amino, halo, halo -C 1-6 Alkoxy, hydroxy, C 1-6 alkoxy, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl) N-, (C 1-6 alkyl, H) N-, nitro and C 1 -6 alkyl-S(O) 2 -;
  • Y 2 is H, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, cycloalkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1-6 alkyl-S(O 2 -, NH-S(O) 2 or heterocyclic aryl, each of which is optionally substituted by 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of cyano, halogen, halo-C 1-6 alkane , C 1-6 alkoxy, halo-C 1-6 alkoxy, carboxylic acid -C 1-6 alkyl, carboxylic acid C 1-4 ester - C 1-6 alkyl, hydroxy, hydroxy - C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl) N-, (C 1 -6 alkyl, H) N-, nitro, C 1-6 alkyl-S(O) 2 -
  • Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group.
  • the 4-7 membered heterocycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkenyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group in addition to the nitrogen atom, contains zero, one or more a hetero atom selected from O and N, each of which is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • Y 3 and Y 4 are independently selected from each other: hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl and heterocyclic, or each of them is optionally 1-4 independent Substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • Y 3 , Y 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group
  • the heterocyclic group is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy , oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the formula I can be further as shown in formula II.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the formula I can be further as shown in formula III.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Z is a 5-membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur
  • the 1, 2 or 3 are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • a 5-membered heteroaryl ring of a hetero atom such as a 5-membered heteroaryl ring containing 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, such as isoxazole, for example More for example " Its b-end is linked to said R 1 ".
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group
  • the alkyl end thereof may be bonded to the Z.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group
  • the C 1-6 alkoxy group is, for example, a C 1-3 alkoxy group, for example, a methoxy group or an ethoxy group. Is n-propoxy or isopropoxy, for example also methoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • said C 1-6 alkyl for example C 1-3 alkyl, and e.g., methyl, ethyl, n-propyl Or isopropyl, also such as methyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the "C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group” is, for example,
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the A is a 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms
  • the 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms such as a pyridyl group, for example, Also for example " Its a terminal is linked to a methylene group.”
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • said Y 1 is C 1-6 alkyl
  • said C 1-6 alkyl for example C 1-3 alkyl, and e.g., methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, further e.g. methyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Y 1 is a C 1-6 alkyl group substituted by 1 to 5 substituents
  • the number of the substituents is, for example, 1, 2, 3, 4 or 5, for example, 1 or 2 pieces.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • said Y 1 is 1-5 substituents being C 1-6 alkyl
  • said C 1-6 alkyl for example C 1-3 alkyl, and e.g., methyl, ethyl, n Propyl or isopropyl, also for example methyl or ethyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Y 1 is a C 1-6 alkyl group substituted by 1 to 5 substituents, and the substituent is a C 1-6 alkoxy group
  • the C 1-6 alkoxy group is, for example, C 1-3 alkoxy, for example methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropoxy, also for example methoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Y 1 is a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 substituents, and the substituent is a C 1-6 alkoxy group
  • the 1-5 substituent is substituted C 1-6 alkyl group is, for example, 2-methoxyethyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • said Y 2 is C 1-6 alkyl
  • said C 1-6 alkyl for example C 1-4 alkyl, and e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl Base, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the cycloalkyl group is, for example, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and also, for example, a cyclopropyl group. Or cyclobutyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the C 4-6 bridged cycloalkyl group is, for example, a bicyclo[1.1.1]pentane group, and further, for example, a bicyclo[1.1.1]pentane- 1-based.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • said heterocycloalkyl group for example, a 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur.
  • An alkyl group for example, azetidinyl, oxetanyl, oxetanyl or oxetanyl, and also, for example, azetidin-3-yl, oxetan-3-yl, oxa Cyclopent-3-yl or oxetan-4-yl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • a group in the Y 2 ie, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, cycloalkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1-6 alkane
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the halogen is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, and further, for example, fluorine.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the C 1-6 alkoxy group is, for example, a C 1-3 alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, N-propoxy or isopropoxy, for example also methoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the halogen is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the "C 1-6 alkoxy group” is, for example, a C 1-3 alkoxy group, for example, a methoxy group. Ethoxy, n-propoxy or isopropoxy, for example also methoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the "halo-C 1-6 alkoxy group" is, for example, a trifluoromethoxy group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the group in the Y 2 is substituted by a 4-membered heterocycloalkyl group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S
  • the 1-3 are selected from N, O or
  • a 4-membered heterocycloalkyl group of a hetero atom of S, such as an oxetanyl group, is also, for example, an oxetan-3-yl group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the 1-3 is selected from the group consisting of A C 4 -C 6 heterocycloalkyl group of a hetero atom of N, O or S such as an oxolane group, for example, an oxetan-3-yl group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the group in the Y 2 is substituted by a "methyl-substituted 4-membered heterocycloalkyl group having 1-3 hetero atoms selected from N, O or S", the "containing 1- Three 4-membered heterocycloalkyl groups selected from heteroatoms of N, O or S, such as oxetanyl, and also, for example, oxetan-3-yl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the group in the Y 2 is substituted by a "methyl-substituted C 4 -C 6 heterocycloalkyl group having 1-3 hetero atoms selected from N, O or S"
  • the A C 4 -C 6 heterocycloalkyl group having 1-3 hetero atoms selected from N, O or S such as an oxocyclopentyl group, also, for example, an oxol-3-yl group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the 4-7 membered heterocycloalkyl group is, for example, 4, 5, 6 or 7 Metaheterocycloalkyl, for example
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the 6-9 membered spirocyclic group of the 6-9 membered spirocyclic group may be two Ring or three rings.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the 6-9 membered spirocyclic group is, for example, a 7-, 8- or 9-membered spiro group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the 6-9 membered bridged ring group may be a two ring or a tricyclic ring.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the 6-9 membered bridged ring group is, for example, a 7-membered bridged ring group, for example,
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group, and
  • the "plurality" may be two or three.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spiro group or a 6-9 membered bridged ring.
  • the number of the substituents is, for example, one, two, three or four, and for example, one or two.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spiro group or a 6-9 membered bridged ring.
  • halogen is substituted by a halogen, the halogen is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is, for example, fluorine.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spiro group or a 6-9 membered bridged ring.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is, for example, a C 1-3 alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group or an isopropyl group.
  • methyl methyl
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • the Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spiro group or a 6-9 membered bridged ring.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group is, for example, a C 1-3 alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group or a n-propoxy group. Or isopropoxy, for example also methoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Z is a 5-membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which are substituted by R 1 .
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • R 1 is a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • A is a 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • A is a 6-membered heteroarylene group containing one nitrogen atom.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y is -NY 1 Y 2 or a hydroxyl group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y is -NY 1 Y 2 .
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or substituted by 1-5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or substituted by 1-5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, Y 1 and Y 2 have the same.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 may be H, methyl or 2-methoxyethyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 is H, or is substituted with 1 to 5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 is H, C 1-6 alkyl, cycloalkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally 1-5 independently selected from the group consisting of Substitution: cyano, halogen, C 1-6 alkoxy, halo-C 1-6 alkoxy, hydroxy, cyclopropyl, 4 ⁇ containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S a heterocycloalkyl group, a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, a methyl group substituted with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S A 4-membered heterocycloalkyl group of an atom, a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group substituted with 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, and an acyl group substituted by a methyl group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2), (3) or (4):
  • H C 1-6 alkyl, cycloalkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl, or heterocycloalkyl;
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2) or (4):
  • C 1-6 alkyl for example, C 3 -C 6 cycloalkyl
  • C 4-6 bridged cycloalkyl or heterocycloalkyl
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2) or (4):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 is a C 1-6 alkyl group substituted with one substituent independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, a cyclopropyl group, and a C 1-6 alkoxy group.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 may be H, methyl, ethyl, isopropyl, dicyclopentanyl, cyclopropylmethyl, oxetanylmethyl, methyl (oxetanyl)methyl, tetrahydrofuran methylene, hydroxy Ethyl, methoxyethyl, trifluoromethoxyethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxypropyl, dimethoxypropyl, cyanopropyl, two Fluorohydroxypropyl, trifluoropropyl, trifluoroisopropyl, methoxyisopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyanocyclopropyl, fluorocyclobutyl, difluorocyclobutyl, acetyl Azetidinyl, difluorocyclohexyl, difluorocyclopentyl
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 2 may be ethyl, 3,3-difluorocyclobutyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methoxyprop-2-yl, 3-methoxypropyl, 2- Methoxyethyl, tetrahydrofuran-2-methylene, isopropyl, cyclopropyl, 2-trifluoromethoxyethyl, 1-methoxy-2-methylisopropyl-2-yl, 2, 2,2-Trifluoroethyl, 2-hydroxyethyl, oxetan-3-yl, oxetanyl-3-methyl, 1-cyanocyclopropyl, 3-methyl (oxygen) Heterocyclic butyl)-methyl, 3-fluorocyclobutyl, 2-fluoroethyl, cyclobutyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2-difluoro-3-hydroxypropyl, 3- Tetrahydrofuranyl, 1,1,
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spiro ring group or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocycloalkyl group.
  • the 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group in addition to the nitrogen atom, contains zero or one hetero atom selected from O and N, each of which is optionally independently selected from 1 to 4 Substituents for the following groups are substituted: halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • a 4-7 membered heterocycloalkyl group which, in addition to a nitrogen atom, contains zero or one hetero atom selected from O and N, which is substituted by one to four substituents independently selected from the group consisting of the following: Halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form 4,4-difluoropiperidinyl, morphinolinyl, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptyl, 3-hydroxyl Azetidinyl, 3-methyletherazetidinyl, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5yl, 2,6-Dimethylmorpholinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 3,3-difluoroazetidinyl, 3-methylmorpholinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, 3, 3-difluoropyrrolidinyl, 1-methylpiperazin-2-one, 2-methylmorpholinyl, 1,4-oxazaalkyl, 2-oxazole-7-azaspiro[3.5 a decyl or 4-methoxypiperidinyl group.
  • Z is a 5 or 6 membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, said heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • A is a 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms
  • Y 2 is H, C 1-6 alkyl, cycloalkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally 1-5 independently selected from the group consisting of Substitution: cyano, halogen, C 1-6 alkoxy, halo-C 1-6 alkoxy, hydroxy, cyclopropyl, 4 ⁇ containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S a heterocycloalkyl group, a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, a methyl group substituted with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S a 4-membered heterocycloalkyl group of an atom, a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group substituted with 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, and an acyl group;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the alkyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group contains, in addition to a nitrogen atom, zero or one hetero atom selected from O and N, each of which is optionally independently selected from 1 to 4 Substituents substituted from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Z is a 5 or 6 membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, said heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • A is a 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms
  • Y is -NY 1 Y 2 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or substituted by 1-5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl;
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2), (3) or (4):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a group as defined in (a) or (b):
  • a 4-7 membered heterocycloalkyl group which, in addition to a nitrogen atom, contains zero or one hetero atom selected from O and N, which is substituted by one to four substituents independently selected from the group consisting of the following: Halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Z is a 5 or 6 membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, said heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • A is a 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms
  • Y is -NY 1 Y 2 ;
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or substituted by 1-5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl;
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2) or (4):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a group as defined in (a) or (b):
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y is -NY 1 Y 2 ;
  • Y 1 is H, or is substituted with 1 to 5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl;
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2) or (4):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a group as defined in (a) or (b):
  • Z is a 5 or 6 membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, said heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • Y 1 is H, or is substituted with 1 to 5 C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl;
  • A is a pyridyl group
  • Y is -NY 1 Y 2 ;
  • Y 1 is H, methyl, or methoxymethyl
  • Y 2 is a group as defined in (1), (2) or (4):
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a group as defined in (a) or (b):
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • A is a 6-membered heteroarylene group having 1, 2 or 3 nitrogen atoms
  • Y is -NY 1 Y 2 ;
  • Y 1 is H or C 1-6 alkyl
  • Y 2 is C 1-6 alkyl, cycloalkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is optionally independently from 1 to 5 (eg, 1 or 2) independently Substituted with a substituent selected from the group consisting of cyano, halogen, C 1-6 alkoxy, cyclopropyl, C 4 -C 6 heterocycloalkyl containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N, O or S a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group, and an acyl group, which are substituted by a methyl group, having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S;
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Z is a 5-membered heteroaryl ring containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen and nitrogen, the heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl
  • A is a 6-membered heteroarylene group having 1 or 2 nitrogen atoms
  • Y is -NY 1 Y 2 ;
  • Y 1 is H or C 1-6 alkyl
  • Y 2 is a C 4-6 bridged cycloalkyl group, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 (for example, 1 or 2) substituents independently selected from the group consisting of : cyano, C 1-6 alkoxy, cyclopropyl, C 4 -C 6 heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms selected from N, O or S and 1-substituted by methyl 3 C 4 -C 6 heterocycloalkyl groups selected from hetero atoms of N, O or S;
  • a cycloalkyl group or a cycloalkyl group substituted with from 1 to 5 (for example, 1 or 2) substituents independently selected from the group consisting of halogen;
  • heterocycloalkyl group or a heterocycloalkyl group substituted by one to five (for example, one or two) substituents independently selected from the group consisting of: an acyl group;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, or the 4-7 membered heterocycloalkyl group contains, in addition to a nitrogen atom, zero or one selected from The heteroatoms of O and N, each of which is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Z is a 5 or 6 membered heteroaryl ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, said heteroaryl ring being substituted by R 1 ;
  • R 1 is C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl (C 1-6 ) alkoxy, C 3-6 ring Alkyl (C 1-6 ) alkoxy C 1-6 alkyl, C 3-6 heterocycloalkyl, C 3-6 heterocycloalkyl (C 1-6 ) alkyl, C 3-6 heterocyclic Alkyloxy(C 1-6 )alkyl, C 3-6heterocycloalkyl (C 1-6 )alkoxy C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl NH(C 1- 6 ) an alkyl group, each of which is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo and C 1 -C 6 alkyl;
  • A is -NR 2 -, or A is a 5-membered heteroarylene containing 1, 2 , 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur and at most one of the heteroatoms is oxygen or sulfur, Or A is a 6-membered heteroarylene containing 1, 2 or 3 nitrogen atoms, or the 5 or 6-membered heteroarylene is optionally fused to a benzene or pyridine ring, said 5 or 6
  • the heteroarylene group is optionally substituted by R x and/or R y and/or R z , wherein R x is halogen, -R 1 , -OR 1 , -OC(O)R 1 , -C(O)OR 1 , -NR 2 R 3 , -NR 2 C(O)R 3 , -OH, -CN, Ry is halogen, -R 1 , -OR 1 , -OC(O)R 1 , -NR 2 R 3 ,
  • Y is -NY 1 Y 2 , -NH-NY 3 Y 4 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or substituted with 1-5 substituents of C 1-6 alkyl, the substituents are independently selected from: amino, halo, halo -C 1-6 Alkoxy, hydroxy, C 1-6 alkoxy, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl) N-, (C 1-6 alkyl, H) N-, nitro and C 1 -6 alkyl-S(O) 2 -;
  • Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 4-7 membered heterocycloalkenyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group.
  • the 4-7 membered heterocycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkenyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group in addition to the nitrogen atom, contains zero, one or more a hetero atom selected from O and N, each of which is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • Y 3 , Y 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group
  • the heterocyclic group is optionally substituted with from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy , oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • A is a 5-membered heteroarylene containing 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur and at most one of the heteroatoms is oxygen or sulfur, or contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms a 6-membered heteroarylene or phenylene group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano and C 1 -6 alkyl;
  • A is preferably a pyridyl group
  • Y is -NY 1 Y 2 , -NH-NY 3 Y 4 or a hydroxyl group
  • Y is preferably NY 1 Y 2 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 substituents or a C 1-6 alkyl group, the substituents are independently selected from: amino, halo, cyano, hydroxy, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, cycloalkyl, C 4 -C 6 heterocycloalkyl having 1-3 O atoms, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl) N -, (C 1-6 alkyl, H) N- and C 1-6 alkyl-S(O) 2 -;
  • Y 1 is preferably H, C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 substituents or a C 1-6 alkyl group, the substituents are independently selected from: hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 haloalkoxy;
  • Y 1 is more preferably H, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by C 1-6 alkoxy;
  • Y 1 is more preferably H, methyl or 2-methoxyethyl
  • Y 2 is C 1-6 alkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl or C 1-6 alkyl substituted by 1 to 5 substituents, which are individually selected from the group consisting of halogen, cyano, amino , hydroxy, C 1-6 alkoxy, cycloalkyl, C 4 -C 6 heterocycloalkyl having 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl)N-, (C 1-6 alkyl, H) N- and C 1-6 alkyl-S(O) 2 -;
  • a C 5 -C 6 heteroaryl group having 1-3 hetero atoms selected from N, O or S, or a C 1-6 alkyl group containing 1-3 hetero atoms selected from N, O or S C 5 -C 6 heteroaryl;
  • a C 3-6 cycloalkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group substituted by 1 to 4 substituents, which are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, amino, hydroxy, hydroxy C 1-6 alkane , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl) N-, ( C 1-6 alkyl, H) N- and C 1-6 alkyl-S(O) 2 -;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the alkyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group contains, in addition to a nitrogen atom, zero, one or more heteroatoms selected from O and N, each of which is optionally 1- Substituted by four substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • a C 3-6 cycloalkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group substituted by 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, hydroxy C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl) N- and (C 1-6 alkyl, H) N-;
  • a C 4 -C 6 -heterocycloalkyl group having 1-3 hetero atoms selected from N, O or S, or 1-3 substituents substituted with 1-4 substituents selected from N, O or S a hetero atom of C 4 -C 6 heterocycloalkyl, said substituent being independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, acyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Alkoxy C 1-6 alkyl and C 1-6 alkyl;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the alkyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group contains, in addition to a nitrogen atom, zero or one hetero atom selected from O and N, each of which is optionally independently selected from 1 to 4 Substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • Y 2 and more preferably from H, C 1-6 alkyl, C 4-6 cycloalkyl or bridged 1-5 substituents of C 1-6 alkyl, the substituents are independently selected from: halogen a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cycloalkyl group, and a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group having 1 to 3 O atoms;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spiro or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the alkyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group contains, in addition to a nitrogen atom, zero or one hetero atom selected from O and N, each of which is optionally independently selected from 1 to 4 Substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy;
  • Y 2 is more preferably H, methyl, ethyl, isopropyl, dicyclopentanyl, cyclopropylmethyl, oxetanylmethyl, methyl (oxetanyl)methyl, tetrahydrofuran methylene , hydroxyethyl, methoxyethyl, trifluoromethoxyethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxypropyl, dimethoxypropyl, cyanopropyl , difluorohydroxypropyl, trifluoropropyl, trifluoroisopropyl, methoxyisopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyanocyclopropyl, fluorocyclobutyl, difluorocyclobutyl, Acetylazetidinyl, difluorocyclohexyl, difluorocyclopent
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form morphinolinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, oxazaalkyl, oxazaspiroheptyl, oxazolidine Alkyl, oxooxazabicycloheptyl, difluoropiperidinyl, hydroxypiperidinyl, methoxypiperidinyl, hydroxyazetidinyl, methyl ether azetidinyl, two Fluoroazetidinyl, difluoropyrrolidinyl, methylmorpholinyl, dimethylmorpholinyl or methylpiperazinone;
  • Y 2 is more preferably ethyl, 3,3-difluorocyclobutyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methoxyprop-2-yl, 3-methoxypropyl, 2-methoxyethyl, tetrahydrofuran-2-methylene, isopropyl, cyclopropyl, 2-trifluoromethoxyethyl, 1-methoxy-2-methylisopropyl-2-yl, 2,2,2-Trifluoroethyl, 2-hydroxyethyl, oxetan-3-yl, oxetanyl-3-methyl, 1-cyanocyclopropyl, 3-methyl (oxetanyl)-methyl, 3-fluorocyclobutyl, 2-fluoroethyl, cyclobutyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2-difluoro-3-hydroxypropyl, 3-tetrahydrofuranyl, 1,1,1-
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form 4,4-difluoropiperidinyl, morphinolinyl, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptanyl, 3 -hydroxyazetidinyl, 3-methyletherazetidinyl, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5 , 2,6-dimethylmorpholinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 3,3-difluoroazetidinyl, 3-methylmorpholinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, 3,3-difluoropyrrolidinyl, 1-methylpiperazin-2-one, 2-methylmorpholinyl, 1,4-oxazaalkyl, 2-oxazole-7-aza snail [3.5] Mercaptoalkyl or 4-methoxypiperidinyl.
  • A is a pyridyl group
  • Y is -NY 1 Y 2 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 substituents or a C 1-6 alkyl group, the substituents are independently selected from: hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 1- 6 haloalkoxy;
  • Y 2 is H, C 1-6 alkyl, C 4-6 bridged cycloalkyl or C 1-6 alkyl substituted by 1 to 5 substituents independently selected from halogen, cyano , hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, cycloalkyl, C 4 -C 6 heterocycloalkyl having 1-3 O atoms, (C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl)N- and (C 1-6 alkyl,H)N-;
  • a C 4 -C 6 -heterocycloalkyl group having 1-3 hetero atoms selected from N, O or S, or 1-3 substituents substituted with 1 to 4 substituents selected from N, O or S a heteroatom C 4 -C 6 heterocycloalkyl group, said substituent being independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, acyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 alkoxy C 1-6 alkyl and C 1-6 alkyl;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the alkyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group contains, in addition to a nitrogen atom, zero or one hetero atom selected from O and N, each of which is optionally independently selected from 1 to 4 Substituents substituted from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • A is a pyridyl group
  • Y is -NY 1 Y 2 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by C 1-6 alkoxy;
  • Y 2 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 4-6 cycloalkyl or bridged 1-5 substituents of C 1-6 alkyl, the substituents: halogen, cyano a base, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cycloalkyl group, and a C 4 -C 6 heterocycloalkyl group having 1 to 3 O atoms;
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocycloalkyl group, a 6-9 membered spirocyclic group or a 6-9 membered bridged ring group, or the 4-7 membered heterocyclic ring.
  • the alkyl, 6-9 membered spiro or 6-9 membered bridged ring group contains, in addition to a nitrogen atom, zero or one hetero atom selected from O and N, each of which is optionally independently selected from 1 to 4 Substituents substituted from the group consisting of halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • Y is -NY 1 Y 2 or a hydroxyl group
  • Y 2 is H, methyl, ethyl, isopropyl, dicyclopentanyl, cyclopropylmethyl, oxetanylmethyl, methyl (oxetanyl)methyl, tetrahydrofuran methylene, hydroxyethyl , methoxyethyl, trifluoromethoxyethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, methoxypropyl, dimethoxypropyl, cyanopropyl, difluoro Hydroxypropyl, trifluoropropyl, trifluoroisopropyl, methoxyisopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyanocyclopropyl, fluorocyclobutyl, difluorocyclobutyl, acetyl nitrogen Heterocyclic butyl, difluorocyclohexyl, difluorocyclopen
  • Y 1 , Y 2 together with the N atom to which they are attached form morphinolinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, oxazaalkyl, oxazaspiroheptyl, oxazolidine Alkyl, oxooxazabicycloheptyl, difluoropiperidinyl, hydroxypiperidinyl, methoxypiperidinyl, hydroxyazetidinyl, methyl ether azetidinyl, two Fluoroazetidinyl, difluoropyrrolidinyl, methylmorpholinyl, dimethylmorpholinyl or methylpiperazinone.
  • certain groups may be as defined below (uncommented as defined above):
  • Y is -NY 1 Y 2 or a hydroxyl group
  • Y 1 is H, methyl or 2-methoxyethyl
  • Y 2 is ethyl, 3,3-difluorocyclobutyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methoxypropan-2-yl, 3-methoxypropyl, 2-methyl Oxyethyl, tetrahydrofuran-2-methylene, isopropyl, cyclopropyl, 2-trifluoromethoxyethyl, 1-methoxy-2-methylisopropyl-2-yl, 2,2 , 2-trifluoroethyl, 2-hydroxyethyl, oxetan-3-yl, oxetanyl-3-methyl, 1-cyanocyclopropyl, 3-methyl (oxa) Cyclobutyl)-methyl, 3-fluorocyclobutyl, 2-fluoroethyl, cyclobutyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2-difluoro-3-hydroxypropyl, 3-tetrahydrofuran 1,1,1
  • Y 1 and Y 2 together with the N atom to which they are attached form 4,4-difluoropiperidinyl, morphinolyl, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptanyl, 3- Hydroxyazetidinyl, 3-methyletherazetidinyl, (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5yl , 2,6-dimethylmorpholinyl, 4-hydroxypiperidinyl, 3,3-difluoroazetidinyl, 3-methylmorpholinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, 3 , 3-difluoropyrrolidinyl, 1-methylpiperazin-2-one, 2-methylmorpholinyl, 1,4-oxazaalkyl, 2-oxazole-7-azaspiro[ 3.5] decyl or 4-methoxypiperidinyl.
  • the present invention also provides a method of producing the above compound represented by formula (II) or (III), the method comprising:
  • G and W are optionally Cl, Br, I, OH, OTs, OTf and OMs, etc.
  • R 5 is an alkyl group (e.g., a C 1 -C 6 alkyl group, such as methyl, ethyl or tert-butyl) a base or a benzyl group, then a compound of formula (1-3) Reacting with YH;
  • G and W are optional substituents such as Cl, Br, I, OH, OTs, OTf and OMs.
  • the reaction can be carried out under the conditions described in the examples or under conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction can be carried out in LDA, NaH, potassium t-butoxide or sodium t-butoxide in a suitable solvent such as dioxane at room temperature (e.g., 20 ° C).
  • a suitable solvent such as dioxane at room temperature (e.g., 20 ° C).
  • it is a production condition for producing an ether using Mitsunobu conditions (PPh3, DEAD), a phase transfer catalyst (TBAB, crown ether), or the like.
  • reaction of the compound with YH to give a compound of formula (II) or (III) can be carried out under the conditions described in the examples or under conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction can be carried out in the presence of trimethylaluminum in a suitable solvent such as dioxane at elevated temperatures (e.g., 85-95 ° C).
  • reaction of the compound with YH to give a compound of formula (II) or (III) can be carried out under the conditions described in the examples or under conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction can be carried out in Hünigs base (N,N-diisopropylethylamine) and O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea
  • the reaction is carried out in the presence of tetrafluoroborate in a suitable solvent such as dimethylformamide at room temperature.
  • the reaction can be carried out in the presence of 1,1 '-carbonyldiimidazole in a suitable solvent such as dimethylformamide at elevated temperature (e.g., 80 ° C).
  • a suitable solvent such as dimethylformamide
  • the reaction can also be carried out in 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, N1-hydroxybenzotriazole and Hünigs base (N,N-diisopropyl)
  • the reaction is carried out in the presence of a base ethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane at room temperature.
  • the saponification of the compound to the compound of formula (1-4) can be carried out under the conditions described in the examples or under conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction can be carried out in the presence of sodium hydroxide in a suitable solvent such as water at room temperature.
  • the reaction can be carried out in the presence of sodium hydroxide or lithium hydroxide in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or water at room temperature.
  • it may be carried out under other conditions as described or under conditions known to those skilled in the art, such as hydrogenation of the benzyl group, hydrolysis of the t-butyl group under acidic conditions and the like.
  • reaction of the compound to give a compound of formula (II) or (III) can be carried out under the conditions described in the examples or under conditions known to those skilled in the art.
  • the reaction can be carried out under LDA, NaH, potassium or sodium t-butoxide, in a suitable solvent (such as dioxane, THF, DMF, etc.) at room temperature (eg, 20 ° C).
  • a suitable solvent such as dioxane, THF, DMF, etc.
  • it is a production condition for producing an ether using Mitsunobu conditions (PPh 3 , DEAD), a phase transfer catalyst (TBAB, crown ether, etc.).
  • the product is formed under appropriate base or catalyst conditions in a suitable solvent such as dioxane, THF and DMF, at elevated temperature (e.g., 80 ° C).
  • the invention also provides a compound of formula (I) as described above, which is prepared by the process as described above.
  • the compound of formula (I) may be a compound of formula (II) or (III) above.
  • the compound of the formula (I), (II) or (III) and its intermediate product can be produced according to a similar method or according to the aforementioned method.
  • Starting materials known in the art may be obtained commercially or may be prepared according to methods known in the art or analogous methods known in the art.
  • the compounds of formula (I), (II) or (III) of the present invention may be derivatized on functional groups to provide derivatives which are capable of reconversion into the parent compound in vivo.
  • the amount of substance A can be a therapeutically effective dose.
  • compositions may comprise one or more effective therapeutic doses of Compound I (e.g., Compound II or III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant.
  • Compound I e.g., Compound II or III
  • a pharmaceutically acceptable carrier and/or adjuvant e.g., Compound II or III
  • compositions may also comprise therapeutic and/or prophylactic components known or used in other fields.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising substance A (which may be an ⁇ 5-GABA A inverse agonist), wherein substance A (which may be an ⁇ 5-GABA A inverse agonist) and Or a plurality of pharmaceutically acceptable carriers, and optionally in combination with other therapeutic and/or prophylactic components known or used in the art.
  • the carrier must be "acceptable”, i.e., compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.
  • compositions for use in the present invention may be those suitable for oral, rectal, bronchial, nasal, pulmonary, topical (including buccal and sublingual), transdermal, vaginal or parenteral (including skin, subcutaneous, intramuscular, Compositions for intraperitoneal, intravenous, intraarterial, intracerebral, intraocular injection or infusion, or those in a form suitable for inhalation or spray administration, including powders and liquid aerosols, or A pharmaceutical composition for sustained release system administration.
  • suitable sustained release systems include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the compounds of the invention, wherein the matrices can be in the form of shaped articles, such as films or microcapsules.
  • the compounds used in the present invention can be administered in a variety of oral and parenteral dosage forms.
  • the dosage form described below may contain, as an active ingredient, a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can be either solid or liquid.
  • Solid form preparations include powders, tablets, nine doses, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules.
  • the solid carrier can be one or more substances which may also act as a diluent, a flavoring agent, a solubilizer, a lubricant, a suspension, a binder, a preservative, a tablet disintegrating agent, or a encapsulated material.
  • the carrier is a finely divided solid which is admixed with the finely divided active ingredient.
  • the active ingredient is mixed with a carrier having the necessary adhesive properties in an appropriate ratio and compressed into a desired shape and size.
  • the powders and tablets preferably contain from 5% or 10% to about 70% of the active compound.
  • Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax , cocoa butter, etc.
  • the term "formulation" includes active compounds formulated with a encapsulating material as a carrier, the encapsulating material providing a capsule in which the active ingredient with or without the carrier is surrounded by the carrier so as to be bound thereto.
  • the formulations include cachets and lozenges. Tablets, powders, capsules, pills, cachets and lozenges can be used as solid forms suitable for oral administration.
  • a low melting wax such as a fatty acid glyceride or a cocoa butter mash is first melted, and then the active ingredient is uniformly dispersed therein by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into a suitably sized mold which is allowed to cool and thereby solidify.
  • compositions suitable for vaginal administration may be presented in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays.
  • compositions comprise suitable carriers known in the art. .
  • Liquid preparations include solutions, suspensions and emulsions, for example, aqueous solutions or water-propylene glycol solutions.
  • a parenteral injection liquid preparation can be formulated as a solution of water-polyethylene glycol.
  • the compounds for use in the present invention may be formulated for parenteral administration (e.g., by injection, such as bolus injection or continuous infusion), and may be presented in unit dosage form in ampules, together with the added preservatives. Filled syringes, small volume infusion bags or multi-dose containers.
  • the compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain such ingredients such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents.
  • the active ingredient may be in the form of a powder, which may be obtained in the form of a sterile solid or a lyophilized solution for reconstitution with a suitable vehicle such as sterile, pyrogen-free water.
  • Aqueous solutions suitable for oral administration can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding the desired coloring, flavoring, stabilizing and thickening agents.
  • Aqueous suspensions suitable for oral administration can be prepared by dispersing the finely divided active ingredient in a viscous material such as a natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or other known suspensions Prepared in water.
  • a viscous material such as a natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or other known suspensions Prepared in water.
  • liquid preparations designed to be converted to liquid formulations for oral administration shortly before use.
  • liquid preparations include solutions, suspensions and emulsions.
  • Such preparations may contain, in addition to the active ingredient, colorants, flavors, stabilizers, buffers, artificial and natural sweeteners, dispersant thickeners, solubilizing agents, and the like.
  • the compounds of the invention may be formulated as ointments, creams or lotions or as a transdermal patch.
  • ointments and creams may be formulated with aqueous or oily bases in admixture with suitable thickening agents and/or gels.
  • Lotions may be formulated with aqueous or oily bases and usually contain one or more emulsifying, stabilizing, dispersing, suspending, thickening or coloring agents.
  • compositions suitable for topical oral administration include lozenges containing the active ingredient in a flavoring base, typically sucrose and acacia or tragacanth; in inert matrices such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia An active ingredient-containing tablet (pastiIles); and a mouthwash containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.
  • a flavoring base typically sucrose and acacia or tragacanth
  • inert matrices such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia
  • An active ingredient-containing tablet pastiIles
  • a mouthwash containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.
  • the solution or suspension can be applied directly to the nasal cavity by conventional means such as with a dropper, pipette or spray.
  • the composition may be in the form of a single dose or multiple doses.
  • Respiratory administration can also be achieved by aerosols in which the active ingredient is packaged in a pressurized package together with a suitable propellant, including a chlorofluorocarbon (CFC) such as dichlorodifluoromethane or trichlorofluoride. Methane or dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. Aerosols may also suitably contain a surfactant such as lecithin. The dose of the drug can be controlled by a metering valve.
  • CFC chlorofluorocarbon
  • compositions for respiratory administration typically the compound has a small particle size, such as a particle size on the order of 5 microns or less.
  • a particle size on the order of 5 microns or less.
  • Such particle size can be obtained by methods known in the art, such as by micronization.
  • a composition suitable for sustained release of the active ingredient can be applied as needed.
  • the pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form.
  • the preparation is subdivided into unit doses of the appropriate amount of active ingredient.
  • the unit dosage form can be a packaged preparation wherein the sealed package contains discrete quantities of the preparation, such as encapsulated tablets, capsules, and powders in vials or ampoules.
  • the unit dosage form may be a capsule, a tablet, a sputum or a lozenge itself, or may be an appropriate amount of the above capsules, tablets or the like in any package.
  • Tablets or capsules for oral administration and liquids for intravenous administration as well as continuous infusion are preferred compositions.
  • the amount of active ingredient in a unit dosage formulation can vary depending on the particular application and the effectiveness of the active ingredient, and can be adjusted from 0.01 mg to about 0.1 g.
  • the drug may be administered three times a day in capsules of from 0.01 to about 100 mg, and if desired, the composition may also contain other compatible therapeutic agents.
  • the present invention also provides the use of a substance A as an ⁇ 5-GABA A receptor modulator, wherein the substance A is the above-mentioned compound I (for example, compound II or III), its cis-trans isomer, and its enantiomeric A conformation, a diastereomer thereof, a racemate thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the substance A is the above-mentioned compound I (for example, compound II or III), its cis-trans isomer, and its enantiomeric A conformation, a diastereomer thereof, a racemate thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the ⁇ 5-GABA A receptor modulator may be an ⁇ 5-GABA A receptor inverse agonist.
  • the substance A may be the above-mentioned compound I, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, or the above-mentioned compound I.
  • the substance A can be used alone or in combination with other drugs.
  • the present invention also provides the use of a substance A or a pharmaceutical composition as described above for the preparation of a medicament, wherein the substance A is the above-mentioned compound I (for example, compound II or III), its cis-trans isomer, and its alignment.
  • the substance A is the above-mentioned compound I (for example, compound II or III), its cis-trans isomer, and its alignment.
  • the substance A may be the above-mentioned compound I, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, or the above-mentioned compound I.
  • the substance A can be used alone or in combination with other drugs.
  • the amount of substance A can be a therapeutically effective dose.
  • the medicaments are useful for treating, preventing or ameliorating a disease mediated by an ⁇ 5-GABA A receptor ligand.
  • the ⁇ 5-GABA A receptor ligand-mediated diseases such as cognitive diseases, Alzheimer's disease, memory disorders, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drug addiction, lower limbs
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the medicament can be used to treat, prevent or ameliorate one or more of the following diseases (eg pain): cognitive disease, Alzheimer's disease, memory disorder, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drug addiction, restless leg syndrome, cognitive deficits, multi-infarct dementia, pain, stroke, and attention deficits.
  • diseases eg pain
  • cognitive disease e.g pain
  • Alzheimer's disease memory disorder
  • Down's syndrome e.g., amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drug addiction, restless leg syndrome, cognitive deficits, multi-infarct dementia, pain, stroke, and attention deficits.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the pain is one or more of neuropathic pain, inflammatory pain, and cancer pain.
  • the pain is selected from the group consisting of: headache, facial pain, neck pain, shoulder pain, back pain, chest pain, abdominal pain, back pain, back pain, lower limb pain, musculoskeletal pain, vascular pain, gout , arthritis pain, visceral pain, pain caused by infectious diseases (such as AIDS and post-herpetic neuralgia), bone pain, sickle cell anemia, autoimmune disease, multiple sclerosis or inflammation-related pain, injury or Chronic pain caused by surgery, nociceptive pain, painful diabetes, trigeminal neuralgia, lumbar or cervical radiculopathy, glossopharyngeal neuralgia, autonomic reflex pain, reflex sympathetic dystrophy, nerve root avulsion, cancer , chemical damage, toxins, nutritional deficiencies, viral or bacterial infections, and pain associated with degenerative osteoarthrosis.
  • infectious diseases such as AIDS and post-herpetic neuralgia
  • bone pain such as AIDS and post-herpetic neuralgia
  • autoimmune disease such as AIDS and post-her
  • the present invention also provides a method of treating, preventing or ameliorating a disease comprising administering to a patient an effective amount of the substance A or the above-mentioned pharmaceutical composition, wherein the substance A is the above-mentioned compound I (for example, compound II or III), A cis-trans isomer, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a racemate thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the substance A is the above-mentioned compound I (for example, compound II or III)
  • a cis-trans isomer an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, a racemate thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the substance A may be the above-mentioned compound I, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, or the above-mentioned compound I.
  • the substance A can be used alone or in combination with other drugs.
  • the amount of substance A can be a therapeutically effective dose.
  • the disease can be a disease mediated by an ⁇ 5-GABA A receptor ligand.
  • the ⁇ 5-GABA A receptor ligand-mediated diseases such as: cognitive diseases, Alzheimer's disease, memory disorders, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drug addiction, One or more of restless leg syndrome, cognitive deficit, multi-infarct dementia, pain, stroke, and attention deficit, such as pain.
  • the disease is, for example, one or more of the following diseases (for example, pain): cognitive disease, Alzheimer's disease, memory disorder, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drugs Addiction, restless legs syndrome, cognitive deficits, multiple infarct dementia, pain, stroke, and attention deficits.
  • diseases for example, pain
  • cognitive disease for example, Alzheimer's disease, memory disorder, Down's syndrome, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), drugs Addiction, restless legs syndrome, cognitive deficits, multiple infarct dementia, pain, stroke, and attention deficits.
  • the pain is one or more of neuropathic pain, inflammatory pain, and cancer pain.
  • the pain is selected from the group consisting of: headache, facial pain, neck pain, shoulder pain, back pain, chest pain, abdominal pain, back pain, back pain, lower limb pain, musculoskeletal pain, vascular pain, gout , arthritis pain, visceral pain, pain caused by infectious diseases, bone pain, sickle cell anemia, autoimmune disease, multiple sclerosis or inflammation-related pain, chronic pain caused by injury or surgery, nociceptive pain, pain sexual diabetes, trigeminal neuralgia, lumbar or cervical radiculopathy, glossopharyngeal neuralgia, autonomic reflex pain, reflex sympathetic dystrophy, nerve root avulsion, cancer, chemical damage, toxins, nutritional deficiencies, viruses or Bacterial infection, pain associated with degenerative osteoarthrosis.
  • headache facial pain, neck pain, shoulder pain, back pain, chest pain, abdominal pain, back pain, back pain, lower limb pain, musculoskeletal pain, vascular pain, gout , arthritis pain, visceral pain, pain caused by infectious diseases, bone
  • the compounds used in the present invention are administered at a starting dose of from 0.001 mg/kg to 10 mg/kg body weight per day.
  • these dosages may vary depending on the needs of the patient, the severity of the condition being treated, and the compound employed. In general, treatment begins with a smaller dose that is less than the optimal dosage of the compound, after which a small increase in dose is achieved. Good results, for convenience, the total daily dose can be subdivided into divided doses within one day if needed.
  • compositions of the present invention may also be used in combination with other drugs for the treatment of pain, Alzheimer's disease, multi-infarct dementia and stroke, including but not limited to morphine, gabapentin and the like. Accordingly, the present invention provides a medicament for treating a pain, Alzheimer's disease, multi-infarct dementia and stroke, which is not only effective but has no obvious side effects, and another object of the present invention is to provide A highly safe drug for a particular patient population, such as the elderly, patients with liver or kidney failure, or cardiovascular disease.
  • Z contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, 5 or 6-membered nitrogen and sulfur heteroatoms of the heteroaryl ring, said heteroaryl ring is substituted with R 1 'is The interpretation of the two has the same meaning.
  • the nitrogen atom described in the "6-9 member bridged ring group except for containing a nitrogen atom" is an N atom to which Y 1 and Y 2 are commonly connected.
  • neuroopathic pain is pain that is caused or caused by primary damage and dysfunction of the nervous system.
  • inflammatory pain is pain caused by local acute inflammation or chronic inflammation stimulating nerves.
  • cancer pain refers to the pain that occurs during the development of a malignant tumor.
  • the occurrence of cancer pain is currently believed to have three mechanisms: pain directly caused by cancer development, pain caused by cancer treatment, and cancer patients. Complicated with painful diseases.
  • treatment also includes prophylactic administration to alleviate or eliminate the condition once the condition is established.
  • patient is defined as any warm-blooded animal, such as, but not limited to, a mouse, a guinea pig, a dog, a horse, or a human, preferably a human.
  • acute pain is defined as pain caused by damage to the skin, body structure or internal organs and/or harmful irritation of the disease, or pain caused by abnormal function of the muscle or viscera that does not cause actual tissue damage. .
  • chronic pain is defined as a reasonable period of time beyond the usual course of the acute disease or the healing of the injury, or associated with a chronic pathological process that causes persistent pain, or pain that recurs at intervals of months or years, if It is considered to be chronic pain after pain has been reached or after the usual treatment process.
  • the length of time required for pain depends on the nature of the pain and the course of the pain-related treatment, and if the pain exceeds the usual course of treatment, the pain is chronic.
  • Chronic pain includes, but is not limited to, headache, facial pain, neck pain, shoulder pain, chest pain, abdominal pain, back pain, back pain, lower extremity pain, musculoskeletal pain, pain associated with somatic-like mental disorders, visceral pain, painful diabetes sexual neuropathy, vascular pain, gout, arthritic pain, cancer pain, autonomic reflex pain, pain caused by infectious diseases (such as AIDS and herpes zoster), pain caused by autoimmune diseases (rheum), acute and chronic Pain caused by inflammation, post-operative pain, and pain after burns.
  • infectious diseases such as AIDS and herpes zoster
  • rheum autoimmune diseases
  • the medicament disclosed in the present invention can effectively treat chronic pain as defined above, and the medicament disclosed in the present invention can be used for treating pain sensitivity accompanying other disorders, including hyperalgesia, allodynia, pain enhancement and pain memory enhancement, and the invention will improve Treatment of its pain.
  • headache can be divided into primary headaches and secondary headaches.
  • Primary headaches include tension headaches, migraine headaches, and cluster headaches, while secondary headaches are caused by other diseases. Pain-sensitive tissue of the head and face can cause various headaches when it is damaged or stimulated. These pain-sensitive tissues include the scalp, face, mouth and throat. Because they are mainly the muscles or blood vessels of the head, they are rich in nerves. Fiber, which is sensitive to pain, can cause headaches when these tissues are damaged.
  • facial pain includes, but is not limited to, trigeminal neuralgia, atypical facial pain, facial paralysis, and hemifacial spasm.
  • trigeminal neuralgia is a unique chronic painful condition, also known as painful convulsion, which refers to the appearance of transient, paroxysmal and recurrent electric shock-like severe pain in the area of the trigeminal nerve. Or accompanied by the same side tendon. Trigeminal neuralgia is divided into two types: primary and secondary. Primary trigeminal neuralgia refers to no clinical signs of the nervous system. No organic lesions are found. Secondary trigeminal neuralgia refers to clinical There are signs of the nervous system, and organic diseases such as tumors and inflammation are found.
  • typical facial pain refers to pain caused by a variety of causes. It is characterized by persistent burning pain, no intermittentness, and no special action or triggering stimulation. The pain is mostly bilateral, and the pain often exceeds the distribution of the trigeminal nerve and even the skin of the neck. The cause can be caused by sinusitis, malignant tumor, jaw and skull base infection or other causes of stimulation or damage to the trigeminal nerve.
  • neck pain, back pain, shoulder pain refers to pain caused by acute and chronic muscle strain and degenerative changes and trauma of bones and joints.
  • Common diseases that cause neck, shoulder and upper limb pain include neck and shoulder muscle fasciitis, ligament inflammation, cervical spondylosis, frozen shoulder, thoracic outlet syndrome, external humeral epicondylitis, or pain caused by autoimmune diseases.
  • rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis other diseases that may cause neck pain, back pain, shoulder pain, neck and shoulder tumors, neuritis, arteriovenous diseases and Infection and pain involved in chest and abdominal organ diseases.
  • chest, abdomen and back pain refers to pain caused by diseases of the visceral and thoracic and abdominal tissues of the chest and abdomen, including but not limited to intercostal neuralgia, intercostal chondritis, angina pectoris, abdominal pain (acute abdominal visceral pain). And lumbar back myofascial syndrome.
  • Waist, lower limb pain refers to lower back, lumbosacral, sacral, hip, hip, and lower extremity pain. Waist and lower extremity pain is often not an independent disease, but a common feature of a variety of diseases, clinical manifestations are diverse, the cause is very complex, with degenerative and injury, including but not limited to lumbar disc herniation, acute lumbar sprain, sciatica Osteoporosis, third lumbar transverse process syndrome, piriformis syndrome, knee osteoarthritis, tail pain and heel pain.
  • muscle and bone pain includes, but is not limited to, myofascial pain, wound-induced pain, and chronic regional pain syndrome.
  • painful diabetes refers to pain caused by a neurological injury associated with diabetes, which is at least in part due to reduced blood flow and hyperglycemia. Some diabetic patients do not develop neuropathy, and other patients develop the disease early. Diabetic neuropathic pain can be divided into single neuropathy and systemic polyneuropathy involving one or more lesion sites, which may be diffusion and symmetry. Often, it mainly involves the way of feeling (Merrit's Textbook of Neurology, 9th edition, edited by LPRowland LP). The manifestations of diabetic neuropathy can include autonomic dysfunction, leading to dysregulation including the heart, smooth muscles, and glands, causing hypotension, diarrhea, constipation, and sexual incompetence.
  • Diabetic neuropathy often develops in stages, early in the nerve ending area, autonomic or sensory neuropathy occurs in the foot, cranial neuropathy occurs around the face and around the eyes, intermittent pain and tingling, in the subsequent stages, Pain is stronger and more frequent. Finally, when pain loss occurs in a certain area, it occurs as a painless neuropathy. Since there is no pain as an indication of injury, the risk of serious tissue damage is greatly increased.
  • visceral pain includes, but is not limited to, irritable bowel syndrome (IBS) with or without chronic fatigue syndrome (CFS), inflammatory bowel disease (IBD), and interstitial cystitis. .
  • IBS irritable bowel syndrome
  • CFS chronic fatigue syndrome
  • IBD inflammatory bowel disease
  • interstitial cystitis interstitial cystitis
  • vascular pain is pain that results from one or more of the following factors.
  • Examples include, but are not limited to, occlusive arteriosclerosis, occlusive thromboangiitis, acute arterial occlusion, embolism, congenital arteriovenous vascular disease, vasospasm disease, Rayaud disease, hand and foot cyanosis, acute venous closure, thrombophlebitis, varicose veins And lymphedema.
  • autonomic reflex pain refers to pain caused by "reflex sympathetic atrophy.”
  • Reflex sympathetic atrophy sign refers to the body's acute and chronic pain, severe spontaneous pain, allergies to touch and pain, may be accompanied by edema and blood disorder, followed by skin and musculoskeletal nutrition disorders and atrophy.
  • postoperative pain refers to a complex physiological response of the body to the disease itself and tissue damage caused by surgery, which manifests itself as an unpleasant experience in psychology and behavior.
  • arthritic pain includes, but is not limited to, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis joint disease, gout, pseudogout, infectious arthritis, tendonitis, bursa Pain caused by diseases such as inflammation, bone damage and joint soft tissue inflammation.
  • herbalgia after herpes zoster refers to the severe pain that persists under the skin of the original rash area after healing of the rash of herpes zoster.
  • nociceptive pain is pain caused by a process of tissue damage induced by stimulation of nociceptors, or by excitability prolonged by nociceptors.
  • the pain caused by the excitability of the nociceptors may be caused by the persistent noxious stimuli of the nociceptors or their sensitization or both, or they may be caused by these factors, and by their persistence, various reflex mechanisms and other factors And extended.
  • the compound of formula (I), (II) or (III) can form a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt is a salt of a compound of formula (I), (II) or (III) with a physiologically compatible inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, sulfurous acid or Phosphoric acid; organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid or salicylic acid.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to such salts.
  • the compound of formula (I), (II) or (III) containing an acidic group such as COOH may also form a salt with a base.
  • salts are alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts, such as Na-, K-, Ca- and trimethylammonium salts.
  • pharmaceutically acceptable salt also refers to such salts.
  • prodrug is a functional derivative of a compound of formula (I), (II) or (III) which is readily converted in vivo to a compound of formula (I), (II) or (III).
  • Such derivatives can be selected and prepared by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, see Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting the compound, the isotopes having the same number of atoms, but differing in atomic mass or mass number from being dominant in nature. Atomic mass or mass number.
  • radiolabeled compounds can be used, such as deuterium (2 H), tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • Isotopic variants may enhance certain therapeutic advantages, such as sputum enrichment, which may increase in vivo half-life or reduce dosage requirements, or may provide standard compounds that can be used as characterization of biological samples.
  • substituted means that the specified group or moiety may have 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents.
  • substituents are independently selected and are not necessarily the same.
  • substituents When the number of substituents is indicated, the term "one or more" refers to the most likely number of substitutions to substitutions, i.e., substitution of one hydrogen to all hydrogens is replaced by a substituent. Unless otherwise specified, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents are preferred.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably fluoro.
  • lower alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be interchanged with a C 1-6 alkyl group as described herein, and examples of the C 1-6 alkyl group, for example Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl groups and those groups specifically exemplified below. Particularly preferred "lower alkyl” are methyl and n-butyl.
  • lower alkoxy refers to the group -O-R, wherein R is lower alkyl as defined above.
  • lower alkyl substituted by halogen means a lower alkyl group which is mono- or polysubstituted by halogen.
  • Examples of lower alkyl substituted by halogen are, for example, CFH 2 , CF 2 H, CF 3 , CF 3 CH 2 , CF 3 (CH 2 ) 2 , (CF 3 ) 2 CH or CF 2 H-CF 2 , and Those groups specifically exemplified herein.
  • lower alkyl substituted by hydroxy means a lower alkyl group as defined above wherein a hydrogen atom in at least one alkyl group is substituted by a hydroxy group.
  • Examples of lower alkyl substituted by hydroxy include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl substituted by one or more hydroxyl groups, particularly one, two or three hydroxyl groups, preferably one or two hydroxyl groups.
  • Base isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or n-hexyl.
  • cycloalkyl refers to a monovalent saturated cyclic hydrocarbon group, preferably a monovalent saturated cyclic hydrocarbon group having from 3 to 7 ring carbon atoms, more preferably from 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, as well as those groups specifically exemplified below.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic group having a hetero atom, preferably containing one, two or three ring heteroatoms selected from N, O or S. -7-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring. It preferably contains one or two ring heteroatoms. A 4-6 membered heterocyclic group containing one or two ring hetero atoms selected from N, O or S is preferred. S can be optionally substituted with two oxo groups.
  • heterocyclic groups are pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidin Pyridyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxygen Azepanyl or dihydro-oxazolyl, and those groups specifically exemplified below.
  • Preferred heterocyclic groups are morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, thiomorpholin-4-yl and 1,1-dioxo-thiomorpholine-4
  • Particularly preferred heterocyclic groups are morpholin-4-yl, pyrrolidin-1-yl and 1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl.
  • bridged ring compound or bridged ring group
  • the cyclic hydrocarbons can be classified into bicyclic hydrocarbons, tricyclic hydrocarbons, and four according to the number of constituent rings. Cyclic hydrocarbons, etc.
  • spirocyclic compound refers to a polycyclic compound in which two monocyclic rings share one carbon atom, and a common carbon atom is referred to as a spiro atom.
  • aryl refers to a monovalent aromatic carbocyclic ring system containing 6-14, preferably 6-10, carbon atoms and having at least one aromatic ring or a polyfused ring wherein at least one ring is an aromatic ring.
  • aryl groups are phenyl, naphthyl, biphenyl or indanyl, as well as those groups specifically exemplified below.
  • Preferred aryl groups are phenyl groups, and aryl groups can also be substituted as defined above and in the claims.
  • heteroaryl or heteroaryl ring, heterocyclic aryl
  • 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic ring such as furyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrrole , pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, oxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, Benzoazolyl, benzisoxazolyl, quinolyl or isoquinolyl,
  • Lithium hydroxide (4.96 g, 95.29 mmol) was dissolved in 60 ml of water and then added to a suspension of B-3 (8.5 g, 19.06 mmol) in methanol (150 mL) and stirred for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into water, the pH was adjusted to 4, and then filtered to give a yellow solid, which was then pulverized with ethanol and then beaten with methyl tert-butyl ether.
  • the oil was pumped to give a pale yellow powder (5.3 g, 64%).
  • Example 3 Compound 01 and 4-aminotetrahydropyran hydrochloride (CAS: 33024-60-1) were subjected to a condensation reaction to give the title compound 24 mg, yield 39%.
  • Example 3 Compound 01 and 3-fluorocyclobutylamine (CAS: 234616-60-4), which was purified by prep-HPLC to afford product (48.2 mg, 41%) as a white solid.
  • Example 3 Compound 01 and 3,3,3-trifluoropropylamine (CAS: 460-39-9).
  • the condensation reaction was purified by prep-HPLC to give a white solid (30 mg 20%).
  • Example 3 Compound 01 and azetidin-3-ol (CAS: 45347-82-8) condensation reaction using RP-HPLC to give a white solid. (40 mg, 16%).
  • step 1
  • step 1
  • GABA A receptors mediate at least two modes of inhibition, phasic inhibition and tonic inhibition.
  • GABA When GABA is increased in millimolar concentrations, the GABA A receptor is rapidly desensitized, with low affinity for GABA, forming phase-type inhibition.
  • GABA activates the GABA A receptor at concentrations ranging from a few hundred nanomolar to tens of micromolar, the high affinity synaptic GABA A receptor mediates tone-type inhibition, regulating neural excitability and signaling.
  • Yeung JY et al disclosed that low concentrations of GABA are more likely to activate ⁇ 5-GABA A receptors (Yeung JY et al (2003). Tonically activated GABA A receptors in hippocampal neurons are high-affinity, low-conductance sensors for extracellular GABA. Mol Pharmacol; 63:2–8).
  • KYLEE reported a low-concentration GABA-activated sustained high-affinity GABA A current on isolated DRG cells cultured for 24 hours, with 20 ⁇ M GABA-activated high-affinity GABA A currents reaching approximately 100 pA/pF. (Lee KY et al. Upregulation of high-affinity GABA (A) receptors in cultured rat dorsal root ganglion neurons.
  • the present inventors detected the reverse agonistic efficiency of the test drug to the ⁇ 5-GABA A receptor by electrophysiological methods.
  • the specific method is as follows:
  • HEK293 human renal epithelial cell line 293
  • the cells were cultured in a medium, and the cells were used as a cell model for screening for a drug for suppressing pain.
  • the alpha subunit, beta subunit and gamma subunit are essential for the formation of a complete functional GABA A receptor.
  • the inventors established the following cell model: the ⁇ 5 subunit (see GenBank accession number NM_000810.3 for the protein sequence), the ⁇ 3 subunit (see GenBank accession number NM_000814.5 for the protein sequence), and the ⁇ 2 subunit (for the protein sequence).
  • the protein sequence was found in GenBank accession number: NM_000816.3) and simultaneously expressed in the HEK293 cell line, and the monoclonal cell strain was selected.
  • This cell line contains the ⁇ 5-GABA A receptor and has intact GABA A receptor function.
  • the cell suspension is diluted 1:5 or 1:10.
  • the cell suspension is diluted in a ratio of 1:12, and then added to a 24-well plate (CorningTM ) placed with a slide previously treated with Poly-D-Lysine until the cells are attached. experimenting. The electrophysiological cell culture time does not exceed 48 hours.
  • Drug concentration setting The final concentration of the drug used for drug screening was 100 nM, and the concentration of GABA was 0.05 ⁇ M.
  • the dose-reverse activation efficiency (%) test used a final concentration of 0.3 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM and 300 nM.
  • the electrophysiological test uses whole-cell patch clamp technique, which can be referred to the literature (I. Lecker, Y. Yin, DS Wang and BA Orser, (2013) Potentiation of GABA A receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by ⁇ 5-GABA A receptor-preferring Inverse agonists, British Journal of Anaesthesia 110 (S1): i73–i81) reported methods.
  • the electrophysiological extracellular fluid components were as follows: 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 10 mM HEPES and 10 mM glucose (pH 7.4); the electrophysiological electrode solution was as follows: 140 mM CsCl, 11 mM EGTA, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl 2 , 1 mM MgCl 2 , 4 mM MgATP, 2 mM TEA (pH 7.3).
  • Signal acquisition uses the EPC 10 amplifier and the PatchMaster software (HEKA).
  • the recording electrode was drawn using borosilicate glass and the electrode resistance was 4 to 6 M ⁇ .
  • Extracellular administration using ALA-VC3-8PP TM system Extracellular administration using ALA-VC3-8PP TM system.
  • a single independently growing cell was selected.
  • the cell membrane potential was clamped at -60 mV.
  • an extracellular fluid was applied extracellularly for about 20 seconds.
  • the extracellular fluid is switched to GABA.
  • the current caused by GABA can be detected.
  • the extracellular fluid is switched to the corresponding drug solution to detect the effect of the drug.
  • the solution was switched to the extracellular fluid and the test was terminated until the baseline returned to the pre-dose level. Only data with a baseline less than -120pA and able to respond after dosing will be analyzed.
  • GABA was diluted in the extracellular fluid at a final concentration of 0.05 ⁇ M. The drug is then diluted to the extracellular fluid containing GABA at the desired concentration.
  • 50 mM phosphate buffer pH 7.4: Weigh 0.39 g of NaH 2 PO 4 ⁇ 2H 2 O, 1.4025 g of Na 2 HPO 4 , place in a conical flask, add 240 ml of water, dissolve and mix, adjust the pH with 10 M NaOH solution. Transfer to a 250 ml volumetric flask at 7.4 and dilute to the mark with water.
  • a 10 mM stock solution was first placed in DMSO, and diluted with a diluent (ACN: PB buffer 50:50) to a 1 ⁇ M to 200 ⁇ M labeling solution.
  • ACN PB buffer 50:50
  • Thermodynamic solubility About 1 mg of the sample was weighed, 1.5 ml of 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) was added, and the mixture was shaken at room temperature for 24 hours to ensure that the sample was saturated, filtered, and the filtrate was detected by high performance liquid chromatography (UV). The results are shown in Table 2.
  • the absorption of the compound in rats was evaluated by the maximum plasma concentration ( Cmax ) in the rat pharmacokinetic experiments.
  • the test compound was dissolved and orally administered (po) to male Sprague-Dawley rats, 3 rats in each group, and fasted overnight before administration. After administration of the test compound, blood was collected by jugular puncture at 0.25, 0.5, 1.2, and 4.8 hours, and 0.25 ml of each sample was collected. Plasma drug concentrations were determined by LC-MS/MS and pharmacokinetic parameters were calculated using Phoenix WinNonlin 7.0. The dose was 1 mg/kg and the vehicle was 50% PEG 400/50% water.
  • the methoxymethyl group-containing compound of the present invention has a higher maximum plasma concentration and a pharmacokinetic advantage over the comparative compound containing a methyl group.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一种酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。本发明提供了一种如式(I)所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。该类化合物对α5-GABA A的反向激动效果较佳。

Description

酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
本申请要求申请日为2018年3月12日的中国专利申请CN201810198971.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及对α5-GABA A受体具有调节功能的酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和它们作为药物的应用。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABA A受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABA B受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABA A受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABA A受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABA A受体的结合是至关重要的。
含α5的GABA A受体(α5-GABA A受体)在哺乳动物大脑的GABA A受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABA A受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-GABA A受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括罗氏在内的许多制药公司从事于α5-GABA A受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABA A受体的反向激动剂，其中α5IA和MRK-016在动物疾病模型和人体试验中显示出良好的治疗认知类疾病的效果，特别是治疗阿尔茨海默氏病。普遍认为α5亚基的GABA A受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US 2011 0224278 A1披露含α5亚基的GABA A受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和中风相关疾病。
近十年的研究证明(Zlokovic et al.Nat Rev Neurosci.；12(12):723–738)在许多疾病状态下，尤其是神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和中风等，血脑屏障被破坏，即使那些原本无法进入大脑的物质也可以发挥相应的药理作用，因此原本无法跨过血脑屏障的α5亚基的GABA A受体的反向激动剂也可用于治疗阿尔茨海默氏病和中风。
2002年张旭实验室报道α5-GABA A受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模 型中表达升高(Xiao HS et al.,Identification of gene expression profile of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain.”Proc Natl Acad Sci U S A.2002年6月11日；99(12),专利申请CN103239720A披露α5-GABA A受体在外周神经系统表达,在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5-GABA A受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-GABA A受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。
检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABA A受体的反向激动剂或者拮抗剂，这方面的研究工作已经做了很多，例如在国际申请专利WO 92/22652和WO 94/13799中，用GABA A受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合；在进行药物筛选的过程中，通常用Goeders等(Goeders N E and Kuhar M J(1985)Benzodiazepine binding in vivo with[.sup.3H]Ro 15-1788.Life Sci 37:345-355)所述的方法。检测一个能与GABA A受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动剂还是反向激动剂，在这一方面的研究也很多，可以参照Wafford等(Wafford K A，Whiting P J and Kemp J A(1993)Differences in affinity and efficacy of benzodiazepine receptor ligands on recombinant GABA.sub.A receptor subtypes.Mol.Pharmacol 43:240-244)所述的方法。
筛选药物是否进入血脑屏障的办法比较广泛，在文献(Jones et al.,Pharmacokinetics and metabolism studies on(3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,a functionally selective GABA A α5inverse agonist for cognitive dysfunction.Bioorg Med Chem Lett.2006Feb 15；16(4):872-5)中报道可以检测化合物抑制( 3H)R0-15-1788(α5-GABA A受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制( 3H)R0-15-1788在中枢的结合，而MRK016-M3却几乎不能显著的抑制( 3H)R0-15-1788在中枢的结合。也可以通过检测药物在不同组织的方法检测，例如检测药物在大脑和血浆中的分布比例来确定药物是否可以有效进入血脑屏障。
以往的研究发现使用药物或基因方法抑制或者降低α5-GABA A受体介导的突出外抑制效果可以改善认知和学习能力，但同时会导致轻微焦虑样行为。(Brickley,S.G.&Mody,I.Extrasynaptic GABAA receptors:their function in the CNS and implications for disease.Neuron 73,23–34(2012).；Harris,D.et al.Selective influence on contextual memory:physiochemical properties associated with selectivity of benzodiazepine ligands at GABAA receptors containing the alpha5 subunit.J.Med.Chem.51,3788–3803(2008).；Savic′,M.M.et al.PWZ-029,a compound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABAA  receptors containing α5 subunits,improves passive,but not active,avoidance learning in rats.Brain Res.1208,150–159(2008)；Clément,Y.et al.Gabra5-gene haplotype block associated with behavioral properties of the full agonist benzodiazepine chlordiazepoxide.Behav.Brain Res.233,474–482(2012))。研究发现恐惧和焦虑特质与Gabra5 mRNA的降低相关。(Heldt,S.A.&Ressler,K.J.Training-induced changes in the expression of GABAAassociated genes in the amygdala after the acquisition and extinction of Pavlovian fear.Eur.J.Neurosci.26,3631–3644(2007).；Tasan,R.O.et al.Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxiety.Neuroscience 183,71–80(2011).)。Paolo Botta等披露了α5-GABA A受体参与焦虑和恐惧的机制。在脑区域特异性的敲除α5-GABA A受体表达会导致动物产生恐惧和焦虑行为。由此，过往披露的α5-GABA A反向激动剂进入大脑会产生恐惧和焦虑的副作用，不可能直接应用于医药领域，必须对其进行改造。
2006年AstraZeneca公司在改造其候选化合物时，在候选化合物的关键位置进行了甲氧基取代，他们发现候选化合物的溶解度降低(Andrew G.Leach et al.,J.Med.Chem.2006,49,6672-6682)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的α5-GABA A反向激动剂的结构过于单一，故而，本发明提供了酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途，该类化合物对α5-GABA A的反向激动效果较佳。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；
Figure PCTCN2019077846-appb-000001
其中，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基、C 3-6 环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、C 3-6杂环烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基氧基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、或、C 1-6烷基NH(C 1-6)烷基，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代和C 1-C 6烷基；
A为-NR 2-，或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被R x和/或R y和/或R z取代，其中R x为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-C(O)OR 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、-OH、-CN，Ry为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、或CN，Rz为-R 1、-OR 1或-OC(O)R 1，前提是当A为吡啶衍生物{即A包含吡啶环}时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6炔基和C 3-6环烷基；
Y为-NY 1Y 2、-NH-NY 3Y 4或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基、卤素、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基和C 1-6烷基-S(O) 2-；
Y 2为H、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、C 4-6桥环烷基、杂环烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、NH-S(O) 2或杂环芳基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、卤代-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羧酸-C 1-6烷基、羧酸C 1-4酯-C 1-6烷基、羟基、羟基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基、C 1-6烷基-S(O) 2-、环丙基、C 4-6环烷基、被羟基取代的C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、酰基和酰氨基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
Y 3和Y 4相互独立选自：氢、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基、环烷基和杂环基，或其各 自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
或者，其中Y 3、Y 4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的式I可进一步如式II所示，
Figure PCTCN2019077846-appb-000002
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的式I可进一步如式III所示，
Figure PCTCN2019077846-appb-000003
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环例如含2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，又例如异噁唑，还例如
Figure PCTCN2019077846-appb-000004
更例如“
Figure PCTCN2019077846-appb-000005
其b端与所述的R 1连接”。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，其烷基端可与所述的Z相连。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷氧基例如C 1-3烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如甲氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基例如C 1-3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的“C 1-6烷氧基C 1-6烷基”例如
Figure PCTCN2019077846-appb-000006
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基例如吡啶基，又例如
Figure PCTCN2019077846-appb-000007
还例如“
Figure PCTCN2019077846-appb-000008
其a端与亚甲基相连”。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基例如C 1-3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的取代基的个数例如1个、2个、3个、4个或5个，又例如1个或2个。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基例如C 1-3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基或乙基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基、所述的取代基为C 1-6烷氧基时，所述的C 1-6烷氧基例如C 1-3烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例 如甲氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基、所述的取代基为C 1-6烷氧基时，所述的被1-5个取代基取代的C 1-6烷基例如2-甲氧基乙基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基例如C 1-4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2为环烷基时，所述的环烷基例如C 3～C 6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基或环丁基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2为C 4-6桥环烷基时，所述的C 4-6桥环烷基例如双环[1.1.1]戊烷基，又例如双环[1.1.1]戊烷-1-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2为杂环烷基时，所述的杂环烷基例如含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基，又例如氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊 基或氧杂环己基，还例如氮杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基或氧杂环己-4-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团(即C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、C 4-6桥环烷基、杂环烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、NH-S(O) 2或杂环芳基，如无特别说明，全文同此)被1-5个取代基取代时，所述的取代基的个数例如1个、2个、3个、4个或5个，又例如1个或2个。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被卤素取代时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被C 1-6烷氧基取代时，所述的C 1-6烷氧基例如C 1-3烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如甲氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的“C 1-6烷氧基”例如C 1-3烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如甲氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的“卤代-C 1-6烷氧基”例如三氟甲氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时，所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基例如氧杂环丁基，还例如氧杂环丁-3-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基取代时，所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基例如氧杂环戊基，还例如氧杂环戊-3-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”例如氧杂环丁基，还例如氧杂环丁-3-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”例如3-甲基-氧杂环丁-3-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基”例如氧杂环戊基，还例如氧杂环戊-3-基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 2中的基团被酰基取代时，所述的酰基例如C 1-3烷基-C(＝O)-，又例如乙酰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基时，所述的4-7元杂环烷基例如4元、5元、6元或7元杂环烷基，又例如
Figure PCTCN2019077846-appb-000009
Figure PCTCN2019077846-appb-000010
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基所述的6-9元螺环基可为两环或三环。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基例如7元、8元或9元螺环基，又例如
Figure PCTCN2019077846-appb-000011
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基可为两环或三环。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基例如7元桥环基，又例如
Figure PCTCN2019077846-appb-000012
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且还含有多个选自O和N的杂原子时，所述的“多个”可为2个或3个。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构 体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时，所述的取代基的个数例如1个、2个、3个或4个，又例如1个或2个。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷基取代时，所述的C 1-C 6烷基例如C 1-3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，还例如甲基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷氧基取代时，所述的C 1-C 6烷氧基例如C 1-3烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如甲氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
A为含有1个氮原子的6元杂亚芳基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环(即并非上述的“Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基”，如无特别说明，全文同此)时；
Y为-NY 1Y 2或羟基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y为-NY 1Y 2。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基 团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基，Y 2与Y 1相同。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 1可为H、甲基或2-甲氧基乙基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 1为H、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2为H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、和、酰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构 体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团：
(1)H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基；
(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、卤素、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基：氰基和卤素；
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
(1)C 1-6烷基、环烷基(例如C 3～C 6环烷基)、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
(1)杂环烷基；
(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、C 1-6烷氧基、环丙基、 含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(4)被1个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、环丙基和C 1-6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2可为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2未相互连接成环时；
Y 2可为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环(即上述的“Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基”，如无特别说明，全文同此)时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基、卤素和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构 体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当Y 1、Y 2相互连接成环时；
Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3- 甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 2为H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、和、酰基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团：
(1)H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基；
(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、卤素、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基：氰基和卤素；
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
(1)C 1-6烷基、环烷基(例如C 3～C 6环烷基)、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(4)被1-5个(例如1～2个)独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基、卤素和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2；
Y 1为H、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
(1)杂环烷基；
(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、C 1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环 被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2；
Y 1为H、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、环丙基和C 1-6烷氧基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2019077846-appb-000013
其中，
A为吡啶基；
Y为-NY 1Y 2；
Y 1为H、甲基、或、甲氧基甲基；
Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
(1)C 1-6烷基、C 3～C 6环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基；
(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、环丙基、羟基、C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1个选自N或O的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1个选自N或O的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
(4)酰基取代的含N杂环烷基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2；
Y 1为H或C 1-6烷基；
Y 2为C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基，其各自任选地被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C 1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、和、酰基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，或所述4-7元杂环烷基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Z为含有1或2个独立选自氧和氮的杂原子的5元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
A为含有1或2个氮原子的6元杂亚芳基；
Y为-NY 1Y 2；
Y 1为H或C 1-6烷基；
Y 2为C 4-6桥环烷基、C 1-6烷基、或、被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、C 1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基和被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
环烷基、或、被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代的环烷基：卤素；
杂环烷基、或、被1-5个(例如1个或2个)独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，或所述4-7元杂环烷基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
其中，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、C 3-6杂环烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基氧基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、或、C 1-6烷基NH(C 1-6)烷基，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代和C 1-C 6烷基；
A为-NR 2-，或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被R x和/或R y和/或R z取代，其中R x为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-C(O)OR 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、-OH、-CN，Ry为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、或CN，Rz为-R 1、-OR 1或-OC(O)R 1，前提是当A为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6炔基和C 3-6环烷基；
Y为-NY 1Y 2、-NH-NY 3Y 4或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基、卤素、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基， H)N-、硝基和C 1-6烷基-S(O) 2-；
Y 2为H、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、C 4-6桥环烷基、杂环烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、NH-S(O) 2或杂环芳基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、卤代-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羧酸-C 1-6烷基、羧酸C 1-4酯-C 1-6烷基、羟基、羟基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 4-6环烷基、被羟基取代的C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、酰基和酰氨基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
Y 3和Y 4相互独立选自：氢、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基、环烷基和杂环基，或其各自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
或者，其中Y 3、Y 4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2019077846-appb-000014
其中，
A为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基或亚苯基，所述5元杂亚芳基、6元杂亚芳基和亚苯基任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基和C 1-6烷基；
A优选地为吡啶基；
Y为-NY 1Y 2、-NH-NY 3Y 4或羟基；
Y优选地为NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基单独地选自：氨基、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-和C 1-6烷基-S(O) 2-；
Y 1优选地为H、C 1-6烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基；
Y 1更优选地为H、C 1-6烷基、或、被C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 1更优选地为H、甲基或甲氧基乙基；
Y 1更优选地为H、甲基或2-甲氧基乙基；
Y 2为C 1-6烷基、C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基单独地选自：卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷氧基、环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-和C 1-6烷基-S(O) 2-；
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 5-C 6杂芳基，或被C 1-6烷基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 5-C 6杂芳基；
C 3-6环烷基，或被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基单独地选自：卤素、氰基、氨基、羟基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-和C 1-6烷基-S(O) 2-；
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基，或被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基，所述取代基单独地选自：卤素、氨基、羟基、酰基、羟基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 1-6烷基和C 1-6烷基-S(O) 2-；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
Y 3和Y 4相互独立选自：氢、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基；或者，Y 3和Y 4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、吗啉基、二氧硫代吗啉基和一氧硫代吗啉基；
Y 2优选地为H、C 1-6烷基、C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-和(C 1-6烷基，H)N-；
C 3-6环烷基、或、被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-和(C 1-6烷基，H)N-；
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基、或被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氨基、羟基、酰基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基和C 1-6烷基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
Y 2更优选为自H、C 1-6烷基、C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基和含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基；
C 3-6环烷基或被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基独立地选自：卤素和氰基；
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基，或被酰基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
Y 2更优选地为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二 氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基；
Y 2更优选地为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2019077846-appb-000015
其中，
A为吡啶基；
Y为-NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基；
Y 2为H、C 1-6烷基、C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-和(C 1-6烷基，H)N-；
C 3-6环烷基、或被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-和(C 1-6烷基，H)N-；
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基、或、被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氨基、羟基、酰基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基和C 1-6烷基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2019077846-appb-000016
其中，
A为吡啶基；
Y为-NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、C 1-6烷基、或、被C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
Y 2为自H、C 1-6烷基、C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基和含有1-3个O原子的 C 4-C 6杂环烷基；
C 3-6环烷基、或、被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基独立地选自：卤素和氰基；
含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基、或、被酰基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2019077846-appb-000017
其中，
Y为-NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、甲基或甲氧基乙基；
Y 2为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；
或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂 环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，某些基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Figure PCTCN2019077846-appb-000018
其中，
Y为-NY 1Y 2或羟基；
Y 1为H、甲基或2-甲氧基乙基；
Y 2为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基；
或者Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
在某一技术方案中，所述的化合物I、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药里，所述的化合物I独立地选自：
Figure PCTCN2019077846-appb-000019
Figure PCTCN2019077846-appb-000020
Figure PCTCN2019077846-appb-000021
Figure PCTCN2019077846-appb-000022
Figure PCTCN2019077846-appb-000023
Figure PCTCN2019077846-appb-000024
Figure PCTCN2019077846-appb-000025
Figure PCTCN2019077846-appb-000026
本发明还提供了一种生产上述如式(II)或(III)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2019077846-appb-000027
a)使
Figure PCTCN2019077846-appb-000028
与
Figure PCTCN2019077846-appb-000029
反应，其中G和W为任选的Cl、Br、I、OH、 OTs、OTf和OMs等，R 5是烷基(例如C 1-C 6烷基，又例如甲基、乙基或叔丁基)或苄基，然后使式(1-3)化合物
Figure PCTCN2019077846-appb-000030
与Y-H反应；
或者，b)使式(1-4)的化合物
Figure PCTCN2019077846-appb-000031
与Y-H反应；
或者，c)将式(1-3)的化合物皂化为式(1-4)化合物，随后与Y-H反应；
或者，d)式
Figure PCTCN2019077846-appb-000032
化合物与式
Figure PCTCN2019077846-appb-000033
化合物的反应，其中Y和A如上文所定义。
使式
Figure PCTCN2019077846-appb-000034
与
Figure PCTCN2019077846-appb-000035
反应，其中G和W是Cl、Br、I、OH、OTs、OTf和OMs等任选的取代基。反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在LDA、NaH、叔丁醇钾或叔丁醇钠等在适当的溶剂(如二氧六环)中、在室温下(如20℃)下进行。或者是利用Mitsunobu条件(PPh3，DEAD)、相转移催化剂(TBAB，冠醚)等生成醚的生产条件。
式
Figure PCTCN2019077846-appb-000036
化合物与Y-H反应得到式(II)或(III)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在三甲基铝存在下、在适当的溶剂(如二氧六环)中、在升高的温度(如85-95℃)下进行。
式
Figure PCTCN2019077846-appb-000037
化合物与Y-H反应得到式(II)或(III)化合物的反应可以在实例 中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在Hünigs碱(N，N-二异丙基乙基胺)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐存在下、在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在室温下进行。或者，该反应可以在1，1’-羰基二咪唑存在下、在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺)中、在升高的温度(如80℃)下进行。此外，该反应还可以在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N1-羟基苯并三唑和Hünigs碱(N，N-二异丙基乙基胺)存在下、在适当的溶剂(如二氯甲烷)中、于室温下进行。
式
Figure PCTCN2019077846-appb-000038
化合物皂化为式(1-4)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，所述反应可以在氢氧化钠存在下、在适当的溶剂(如水)中、在室温下进行。或者，所述反应可以在氢氧化钠或氢氧化锂存在下、在适当的溶剂(如四氢呋喃或水)中、在室温下进行。或者是其它所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行，比如氢化脱掉苄基类的，酸性条件水解叔丁基等等条件。
式
Figure PCTCN2019077846-appb-000039
化合物与式
Figure PCTCN2019077846-appb-000040
化合物的反应得到式(II)或(III)化合物的反应可以在实例中所述的条件下或者在本领域技术人员已知的条件下进行。例如，例如，所述反应可以在LDA，NaH，叔丁醇钾或钠等下、在适当的溶剂(如二氧六环、THF和DMF等)中、在室温下(如20℃)下进行。或者是利用Mitsunobu条件(PPh 3，DEAD)、相转移催化剂(TBAB，冠醚等)等生成醚的生产条件。在适当的溶剂(如二氧六环、THF和DMF等)中、在升高的温度(如80℃)下进行，在相应的碱或催化剂条件下生成产物。
本发明还提供了一种如上所述的式(I)化合物，是通过如上所述的方法制备的。
所述的式(I)化合物可为上述的式(II)或(III)化合物。
本发明的式(I)、(II)或(III)化合物及其药学上可接受的盐可以通过下列方法制备。
如果没有在实施例中描述其制备方法，那么式(I)、(II)或(III)化合物及其中间体产物可以根据类似的方法或者根据前述方法制备。本领域已知的原料可以得自商业，或者可以根据本领域已知的方法或已知方法的类似方法制备。
可以理解，本发明的通式(I)、(II)或(III)化合物可以在官能团上衍生，从而得到能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A、以及、药学上可以接受的载体和/或辅助剂，所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药，又可为上述的化合物I或其药学上可以接受的盐，还可为上述的化合物I。
所述的物质A的量可为有效治疗剂量。
所述的药物组合物可包含一种或多种有效治疗剂量的化合物I(例如化合物II或III)或其药学上可以接受的盐，以及药学上可以接受的载体和/或辅助剂。
所述的药物组合物还可包含其它领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组分。
本发明提供含治疗有效量的物质A(其可为α5-GABA A反向激动剂)的药物化合物的用途。尽管用于本发明治疗的物质A(其可为α5-GABA A反向激动剂)可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供含物质A(其可为α5-GABA A反向激动剂)的药物组合物，其中物质A(其可为α5-GABA A反向激动剂)与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是“可接受的”，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。
因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的 有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本说领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、九剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5％或10％到约7 0％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语“制剂”包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的泥合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastiIles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶裘或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成合适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁裘剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)(Maack Publishing Co.,Easton,PA)的最新的版本上见到。
单位剂量制剂中活性组份的量可根据具体的应用和活性组份的效力而变化，可调节自0.01mg至约0.1g。例如，在医药用途中，该药物可以0.01至约100mg的胶囊每天给药三次，必要时该组合物还可以含其他相容的治疗剂。
本发明还提供了一种物质A作为α5-GABA A受体调节剂的用途，所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的α5-GABA A受体调节剂可为α5-GABA A受体反向激动剂。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药，又可为上述的化合物I。
所述的物质A可单独使用或与其他药物组合使用。
本发明还提供了一种物质A或上述的药物组合物在制备药物中的用途，所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药，又可为上述的化合物I。
所述的物质A可单独使用或与其他药物组合使用。
所述的物质A的量可为有效治疗剂量。
所述的药物可用于治疗、预防或改善α5-GABA A受体配体介导的疾病。所述的α5-GABA A受体配体介导的疾病例如认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷中的一种或多种，又例如疼痛。
所述的药物可用于治疗、预防或改善下列疾病中的一种或多种(例如疼痛)：认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛， 内脏疼痛，感染性疾病(如AIDS和带状疱疹后神经痛)导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
本发明还提供一种治疗、预防或改善疾病的方法，包括向患者施用有效剂量的物质A或上述的药物组合物，所述的物质A为上述的化合物I(例如化合物II或III)、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
所述的物质A可为上述的化合物I、其药学上可以接受的盐或其前药，又可为上述的化合物I。
所述的物质A可单独使用或与其他药物组合使用。
所述的物质A的量可为有效治疗剂量。
所述的疾病可为α5-GABA A受体配体介导的疾病。所述的α5-GABA A受体配体介导的疾病例如：认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷中的一种或多种，又例如疼痛。
所述的疾病例如下述疾病中的一种或多种(例如疼痛)：认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种。
在一优选的实施方式中，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
在治疗用途中，用于本发明的化合物以起始剂量每天0.001mg/kg至10mg/kg体重。但是，这些剂量可以根据患者的需要、被治疗病症的严重性以及使用的化合物而变化， 一般来说，开始以小于该化合物最佳剂量的较小剂量治疗，此后，小量增加此剂量达到最佳效果，方便起见，如果需要可将总日剂量再细分为一天内分次给药。
本发明的药物组合物还可同时与其它治疗疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的药物联合使用，包括但不限于吗啡、加巴喷丁等。因此，本发明提供了一种用于治疗疼痛、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆和中风的药物的药物，该药物不仅有效，而且没有明显的副作用，本发明的另一个目的是提供一种对于特殊病人群体，如老人、患有肝或肾功能衰退、或心脏血管性疾病的病人，具有高度安全性的药物。
除特别指明外，下列定义用于说明和定义在本文中用于描述本发明时使用的各种术语的意义和范围。
“Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代”是对
Figure PCTCN2019077846-appb-000041
的解释，两者含义相同。
“6-9元桥环基除了含有氮原子外”中所述的氮原子即Y 1、Y 2所共同连接的N原子。
如本文所用，“神经病理性痛”是为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。
如本文所用，“炎性疼痛”是局部急性炎症或是慢性炎症刺激神经所致的疼痛。
如本文所用，“癌性痛”是指恶性肿瘤在其发展过程中出现的疼痛，癌性痛发生目前认为有三种机制，即：癌症发展直接造成的疼痛、癌症治疗后造成的疼痛和癌症患者并发疼痛性疾病。
如本文所用，“治疗”也包括预防性给药，一旦所述病症建立后缓解或消除所述病症。
如本文所用，“患者”定义为任何温血动物，例如不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人，所述患者最好是人。
如本文所用，“急性疼痛”定义为由皮肤、身体结构或内脏的损伤和/或疾病发生的有害刺激而引起的疼痛，或由不产生实际组织损害的肌肉或内脏的异常功能而引起的疼痛。
如本文所用，“慢性疼痛”定义为持续超出急性疾病通常的病程或损伤治愈的合理时间，或与引起持续疼痛的慢性病理过程有关，或疼痛以一定间隔复发数月或数年，如果在应该已经达到治愈后或超过通常的治疗过程后仍存在疼痛，则认为是慢性疼痛。在疼痛需要经过的时间长度取决于疼痛的性质和与疼痛有关的治疗过程，如果疼痛超过通常的治疗过程，则疼痛是慢性的。慢性疼痛包括但不限于头痛、面部痛、颈痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌与骨骼疼痛、与躯体病样精神障碍有关的疼痛、 内脏痛、疼痛性糖尿病性神经病、血管疼痛、痛风、关节炎性疼痛、癌症疼痛、自主神经反射性疼痛、感染性疾病(如艾滋病和带状疱疹)导致的疼痛、自身免疫性疾病(风湿)导致的疼痛、急慢性炎症导致的疼痛、手术后疼痛和烧伤后疼痛。
本发明揭示的药物能有效地治疗如上定义的慢性疼痛，而且本发明揭示的药物可用于治疗伴随其他病症的痛敏，包括痛觉过敏、异常性疼痛、痛觉增强和疼痛记忆增强，该发明将改善对其疼痛的治疗。
如本文所用，“头痛”可分为原发性头痛和继发性头痛，原发性头痛包括紧张性头痛、偏头痛和丛集性头痛，而继发性头痛是由于其他疾病引起的。头面部的痛敏感组织发生病变或受到刺激时，可引起各种头痛，这些痛敏感组织包括分布于头皮、面部、口腔及咽喉等，由于它们主要是头部的肌肉或血管，含有丰富的神经纤维，对疼痛比较敏感，所以当这些组织受到伤害时可引起头痛。
如本文所用，“面部痛”包括但不限于三叉神经痛、非典型面痛、面神经麻痹和面肌痉挛。
如本文所用，“三叉神经痛”是一种独特的慢性疼痛性疾病，又称痛性抽搐，是指在三叉神经分布区域出现短暂的、阵发性的和反复发作的电击样剧烈性疼痛，或伴有同侧面肌痉挛。三叉神经痛分为原发性和继发性两种类型，原发性三叉神经痛是指临床上未发现神经系统体征，检查未发现器质性病变；继发性三叉神经痛是指在临床上有神经系统体征，检查发现有器质性病变，如肿瘤和炎症等。
如本文所用，“非典型面痛”是指由多种病因引起的疼痛。表现为持续性烧灼样疼痛、无间歇性、与特殊的动作或触发刺激无关，疼痛多为双侧、疼痛常常超出三叉神经的分布范围甚至累及颈部皮肤。病因可由鼻窦炎、恶性肿瘤、颌及颅底感染等原因刺激或损伤三叉神经而引起疼痛。
如本文所用，“颈痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉劳损及骨关节的退行性变和外伤等导致的疼痛。引起颈、肩及上肢疼痛的常见疾病有颈肩肌筋膜炎、项韧带炎、颈椎病、肩周炎、胸廓出口综合症、肱骨外上髁炎等，或由自身免疫性疾病引起的疼痛常见于类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和风湿性关节炎等疾病，其他可能引起颈痛、背痛、肩痛的疾病还有颈、肩部的肿瘤、神经炎、动静脉疾病和各种感染以及胸、腹腔脏器病变引起的牵涉痛等。
如本文所用，“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部内脏、胸腹壁组织的疾病导致的疼痛，包括但不限于肋间神经痛、肋间软骨炎、心绞痛、腹痛(急性腹部内脏痛)和腰背部肌筋膜综合征。
如本文所用，“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髋、臀及下肢痛。腰和下肢痛往往并不是独立的疾病，而是多种疾病的共有特征，临床表现多样，病因十分复杂，以退行性和损伤为多，包括但不限于腰椎间盘突出、急性腰扭伤、坐骨神经痛、骨质疏松症、第三腰椎横突综合症、梨状肌综合症、膝关节骨性关节炎、尾痛症和足跟痛等涉及的疼痛。
如本文所用，“肌与骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、创伤引发的疼痛和慢性区域性疼痛综合症。
如本文所用，“疼痛性糖尿病”是指糖尿病并发的神经损伤而引起的疼痛，糖尿病中的神经损伤至少部分是由于血流减少和高血糖引起的。某些糖尿病患者不发生神经病变，而其他患者早期就发生该疾病，糖尿病性神经病痛可以分为涉及一个或者多个病灶部位的单神经病和全身性多神经病，所述多神经病可以是扩散和对称的，通常主要涉及感觉方式(Merrit’s Textbook of Neurology，第9版，LPRowland LP编辑)。糖尿病性神经病的表现可以包括植物神经功能障碍，导致包括心脏、平滑肌和腺体在内的调节障碍，引起低血压、腹泻、便秘和性无能。糖尿病神经病往往分阶段发展，早期在神经末梢区，植物神经病或感觉神经病的时发生在足部，脑神经病时发生在面部和眼周围，出现间歇性疼痛和麻刺感，在随后的阶段中，疼痛更强和经常发生，最后，当某一区域痛觉丧失时，发生为无痛性神经病，由于没有疼痛作为损伤的指示，大大增加了发生严重组织损伤的风险。
如本文所用，“内脏疼痛”包括但不限于刺激性肠综合征(IBS)，伴有或不伴有慢性疲劳综合征(CFS)、炎性肠病(IBD)和间质性膀胱炎的疼痛。
如本文所用，“血管疼痛”是由以下一种或多种因素产生的疼痛。第一，组织的灌注不当。引起暂时或连续的局部缺血，诸如在运动期间发生肢体肌肉中的局部缺血；第二，迟发性变化。例如在皮肤或腹部内脏中的溃疡或坏疽；第三，大血管口径的突然或加速变化。例如动脉瘤发生的变化；第四，主动脉破裂。结果是血液溢出，刺激腹膜或胸膜壁层中的伤害感受纤维；第五，由于动脉内注射严重刺激动脉内皮而引起的强痉挛；第六，静脉血回流的损害，结果是迅速扩张筋膜隔室的大量水肿(Bonica等，The Management of Pain，第一卷(第二版)，Philadelphia；Lea&Feboger，1990)。实例包括但不限于闭塞性动脉硬化、闭塞性血栓脉管炎、急性动脉闭合、栓塞、先天性动静脉瘤、血管痉挛性疾病、Rayaud病、手足发绀、急性静脉闭合、血栓静脉炎、静脉曲张和淋巴水肿。
如本文所用，“自主神经反射性疼痛”是指由“反射性交感神经萎缩征”导致的疼痛。反射性交感神经萎缩征是指机体遭受急慢性损伤后，有剧烈的自发疼痛，对触觉和痛觉 过敏，可伴有浮肿和血行障碍，随后可出现皮肤及肌肉骨骼的营养障碍和萎缩等症状。
如本文所用，“术后疼痛”是指机体对疾病本身和手术造成的组织损伤的一种复杂的生理反应，它表现为心理和行为上的一种不愉快的经历。
如本文所用，“关节炎性疼痛”包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、关节强直性脊椎炎、牛皮癣性关节病、痛风、假痛风、传染性关节炎、腱炎、粘液囊炎、骨损害和关节软组织炎症等疾病导致的疼痛。
如本文所用，“带状疱疹后的神经痛”是指带状疱疹的皮疹愈合后，在原来皮疹区的皮下长期存在的剧烈疼痛。
如本文所用，“伤害感受性疼痛”是由刺激伤害性感受器传入的组织损害过程引起的疼痛，或是由伤害性感受器延长的兴奋引起的疼痛。由伤害感受器延长的兴奋引起的疼痛可以是由于伤害感受器的持久有害刺激或其敏化或这两者共同引起，或它们可以由这些因素引起，并由其持久性、各种反射机制和其他因素而延长。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Che.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或者其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
式(I)、(II)或(III)的化合物可以形成药学上可接受的酸加成盐。此类药学上可接受的盐的示例为式(I)、(II)或(III)化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸形成的盐，无机酸为例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；有机酸为例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“药学上可接受的盐”是指此类盐。含有酸性基团例如COOH的式(I)、(II)或(III)化合物还可以与碱形成盐。此类盐的示例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“药学上可接受的盐”也指此类盐。
术语“前药”是式(I)、(II)或(III)的化合物的功能性衍生物，该衍生物在体内容易转化成式(I)、(II)或(III)的化合物。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术选择和制备合适该衍生物，例如参见Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素，所述同位素具有相同的原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘( 2H)、氚( 3H)、碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。同位素变体可能会提高某些治疗优点，比如 氘富集可以增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的路线和实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备在通式(I)、(II)或(III)内的同位素富集的化合物。
无论是单独出现还是组合出现，一般术语的下列定义均适用。
本申请中使用的命名规则是基于AutoNomTM 2000，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。在本文中给出的化学结构是采用ChemDraw版本12得到的。在本文中给出的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键表明存在氢原子。
除特别说明外，术语“取代的”是指指定的基团或部分可以具有1、2、3、4、5或6个取代基。当基团上可以具有多个取代基并且给出了多种可能的取代基时，所述取代基独立选择，不必是相同的。
术语“未取代的”是指指定的基团上不具有取代基。
术语“任选取代的”是指指定的基团是未取代的或者是被一个或多个独立选自可能的取代基的取代基所取代的。
当指明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指一个取代至取代的最多可能的数目，即取代一个氢至所有的氢均被取代基取代。除特别指明外，优选1、2、3、4或5个取代基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟。
术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，可以与本文中所述的C 1-6烷基互换，的C 1-6烷基的例子例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基以及下文中特别示例的那些基团。特别优选的“低级烷基”为甲基和正丁基。
术语“低级烷氧基”指基团-O-R，其中R为如上文所定义的低级烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指被卤素单或多取代的低级烷基。被卤素取代的低级烷基的示例为例如CFH 2、CF 2H、CF 3、CF 3CH 2、CF 3(CH 2) 2、(CF 3) 2CH或CF 2H-CF 2，以及下文中特别示例的那些基团。
术语“被羟基取代的低级烷基”是指其中至少一个烷基中的氢原子被羟基取代的如上文所定义的低级烷基。被羟基取代的低级烷基的示例包括但不限于被一或多个羟基、特别是一个、两个或三个羟基、优选一个或两个羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基。
术语“环烷基”是指单价饱和的环状烃基，优选具有3-7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，以及下文中特别示例的那些基团。
术语“杂环基”是指具有杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环基团，优选含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子的单价3-7元饱和或部分不饱和的单环环。优选含有1个或2个环杂原子。优选含有1个或2个选自N、O或S的环杂原子的4-6元杂环基。S可任选被两个氧代基团取代。杂环基的示例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基或二氢-唑基、以及下文中特别示例的那些基团。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代吗啉-4-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，特别优选的杂环基为吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
术语“桥环化合物(或桥环基)”是指化合物中的任意两个环共用两个不直接相连的碳原子的环烃根据组成环的数目可分为二环烃、三环烃、四环烃等。
术语“螺环化合物(或螺环基)”是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物，共用的碳原子称为螺原子
术语“芳基”是指含有6-14个、优选6-10碳原子并具有至少一个芳环或其中至少一个环为芳环的多稠合环的单价芳族碳环环系。芳基的示例为苯基、萘基、联苯基或茚满基，以及下文中特别示例的那些基团。优选的芳基为苯基，芳基也可以被取代，如上文和权利要求中所定义。
术语“杂芳基(或杂芳环、杂环芳基)”是含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基或异喹啉基，以及下文中特别示例的那些基团。杂芳基也可以为取代的，如下文和权利要求中所定义。优选的杂芳基为5-氟-吡啶-2-基。
具体实施方式
制备例1
Figure PCTCN2019077846-appb-000042
3-(6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基)-5-(甲氧基甲基)异恶唑(B-2)
将B-1(0.8g,4mmol)(CAS：4752-10-7)和A-1(0.75g CAS：625120-12-9)混合在DMF(10mL)中，90℃搅拌1个小时。TLC显示原料反应完全，混合物降至室温，倒入冰水(100mL)中。产生的沉淀物过滤收集，水洗3遍，干燥得到淡黄色固体产物B-2(1g crude)。
制备例2
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酸甲酯(B-3)
将B-2(1g crude),A-2(CAS：56026-36-9)(0.53g,3.2mmol)和碳酸铯(2.1g,6.4mmol)混合在DMF(20mL)中，室温搅拌16个小时。TLC显示原料反应完全，混合物倒入冰水(200mL)中。产生的沉淀物过滤收集，水洗3遍，干燥得到淡褐色固体产物B-3(0.93g crude)。
实施例1
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酸(01)
氢氧化锂(4.96g,95.29mmol)溶解在60毫升水中，然后加到B-3(8.5g,19.06mmol)的甲醇(150mL)悬浊液中，搅拌3小时。反应液倒入水中，调节pH到4，抽滤得黄色固体，然后用乙醇打浆，再用甲基叔丁基醚打浆，油泵抽干得淡黄色粉末(5.3g,64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ13.42(s,1H),9.10(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),8.15-8.11(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.80(s,2H),4.71(s,2H),3.39(s,3H).LCMS:Rt＝3.059min,[M+H] +＝432.
实施例2
N-乙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(02)
Figure PCTCN2019077846-appb-000043
实验操作如制备例2所述：化合物B-2和A-3(参考专利WO2013/120438A)反应得到目标化合物81mg，产率46％，外观为米白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝1.71Hz,1H),8.69(t,J＝5.35Hz,1H),8.60(d,J＝7.86Hz,1H),8.38(d,J＝7.99Hz,1H),8.25(dd,J＝8.15,2.17Hz,1H),8.14(m,1H),8.01(m,1H),7.84(d,J＝8.15Hz,1H),7.19(s,1H),5.78(s,2H),4.71(s,2H),3.31-3.29(m,5H),1.13(t,J＝7.20Hz,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 23H 21N 7O 4 460[M+1] +。
实施例3
N-(3,3-二氟-环丁基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(03)
Figure PCTCN2019077846-appb-000044
化合物01(50mg crude)、HOBt(24mg,0.18mmol)和EDCI(34mg,0.18mmol)依次加入到2mL的DMF中，3,3-二氟环丁胺盐酸盐(CAS：637031-93-7)和N,N-二异丙基乙胺(0.063mL,0.36mmol)依次加入到混合物中，然后室温搅拌过夜。TLC(二氯甲烷： 甲醇＝20：1)显示原料反应完全。将混合物倒入冰水(10mL)中，并用乙酸乙酯/甲醇(20:1,15mL)萃取3次。将合并的有机层分别用水(20mL)洗涤3次，盐水(20mL)洗涤1次，干燥(无水硫酸钠)并蒸发。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到淡黄色固体的目标化合物33.7mg，产率54％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.02(s,1H),8.54(d,J＝6.70Hz,1H),8.23(dd,J＝24.11,6.77Hz,2H),7.91(s,1H),7.84-7.65(m,2H),7.48(s,1H),6.93(s,1H),5.72(s,2H),4.60(s,2H),4.47(s,1H),3.47(s,3H),3.06(s,2H),2.69(d,J＝5.72Hz,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 21F 2N 7O 4 522[M+1] +。
实施例4
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-烟酰胺(04)
Figure PCTCN2019077846-appb-000045
实验操作如实施例3所述：化合物01和4-氨基四氢吡喃盐酸盐(CAS：33024-60-1)缩合反应得到目标化合物24mg，产率39％，外观为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.95(s,1H),8.63(d,J＝7.89Hz,1H),8.30(d,J＝8.04Hz,1H),8.24-8.13(m,1H),7.97(t,J＝7.55Hz,1H),7.83(dd,J＝18.12,7.97Hz,2H),7.18(d,J＝7.47Hz,1H),7.04(s,1H),5.77(s,2H),4.67(s,2H),4.24-4.09(m,1H),3.97(d,J＝9.68Hz,2H),3.59-3.40(m,5H),1.94(d,J＝11.39Hz,2H),1.59(dq,J＝12.16,4.16Hz,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 26H 25N 7O 5 516[M+1] +。
实施例5
(S)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(05)
Figure PCTCN2019077846-appb-000046
实验操作如实施例3所述：化合物01和(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(CAS：99636-32-5)缩合反应得到目标化合物18.3mg，产率30％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.00(s,1H),8.69(d,J＝7.41Hz,1H),8.32(d,J＝7.45Hz,1H),8.15(d,J＝7.22Hz,1H),7.97(t,J＝7.12Hz,1H),7.89-7.73(m,2H),7.05(s,1H),6.49(d,J＝6.21Hz,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),4.51-4.25(m,1H),3.68-3.50(m,3H),3.50-3.42(m,2H),3.38(s,3H),1.36-1.28(m,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 25N 7O 5 504[M+1] +。
实施例6
(S)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-烟酰胺(06)
Figure PCTCN2019077846-appb-000047
实验操作如实施例3所述：化合物01和(S)-(+)-四氢糠基胺(CAS：7175-81-7)缩合反应得到目标化合物17.7mg，产率29％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.02(s,1H),8.69(d,J＝6.06Hz,1H),8.33(d,J＝5.78Hz,1H),8.25-8.07(m,1H),8.06-7.92(m,1H),7.90-7.70(m,2H),7.06(s,1H),6.65(s,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),4.22-3.96(m,1H),3.94-3.70(m,3H),3.52(s,3H),3.40-3.20(m,1H),2.13-1.83(m,3H),1.64-1.51(m,1H)；
LC-MS:m/z(ES+)for C 26H 25N 7O 5 516[M+1] +。
实施例7
N-(2-甲氧基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a] 酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(07)
Figure PCTCN2019077846-appb-000048
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-甲氧基乙胺(CAS：109-85-3)缩合反应得到目标化合物17.2mg，产率29％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.02(s,1H),8.70(d,J＝7.79Hz,1H),8.34(d,J＝7.68Hz,1H),8.17(d,J＝7.14Hz,1H),7.99(t,J＝7.48Hz,1H),7.85(t,J＝7.65Hz,2H),7.06(s,1H),6.61(s,1H),5.81(s,2H),4.71(s,2H),3.77-3.62(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.52(s,3H),3.39(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 23N 7O 5 490[M+1] +。
实施例8
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(3-甲氧基-丙基)-烟酰胺(08)
Figure PCTCN2019077846-appb-000049
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-甲氧基丙胺(CAS：5332-73-0)缩合反应得到目标化合物9.2mg，产率13％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.97(d,J＝1.66Hz,1H),8.70(d,J＝7.93Hz,1H),8.34(d,J＝8.03Hz,1H),8.18(dd,J＝8.08,2.07Hz,1H),7.99(t,J＝7.52Hz,1H),7.86(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.07(s,1H),5.81(s,2H),4.70(s,2H),3.60(td,J＝8.60,5.54Hz,4H),3.39(s,3H),3.52(s,3H),1.96-1.82(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 25N 7O 5 504[M+1] +。
实施例9
(R)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(09)
Figure PCTCN2019077846-appb-000050
实验操作如实施例3所述：化合物01和(R)-(-)-1-甲氧基-2-丙胺(CAS：99636-38-1)缩合反应得到目标化合物29.6mg，产率42％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.00(d,J＝1.04Hz,1H),8.67(d,J＝7.90Hz,1H),8.31(d,J＝8.03Hz,1H),8.16(dd,J＝8.05,1.91Hz,1H),7.96(t,J＝7.48Hz,1H),7.83(t,J＝8.13Hz,2H),7.04(s,1H),6.54(d,J＝7.68Hz,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),4.49-4.27(m,1H),3.51(s,3H),3.49(d,J＝3.91Hz,1H),3.43(dd,J＝9.47,4.03Hz,1H),3.39(s,3H),1.32-1.27(m,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 25N 7O 5 504[M+1] +。
实施例10
N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(10)
Figure PCTCN2019077846-appb-000051
实验操作如实施例3所述：化合物01和1-甲氧基-2-丙胺(CAS：37143-54-7)缩合反应得到目标化合物27.4mg，产率39％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.00(s,1H),8.68(d,J＝7.86Hz,1H),8.32(d,J＝7.99Hz,1H),8.21-8.10(m,1H),7.97(t,J＝7.48Hz,1H),7.84(t,J＝8.11Hz,2H),7.05(s,1H),6.52(d,J＝7.39Hz,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),4.38(m,1H),3.52(s,3H),3.38(s,3H),3.43(dd,J＝9.46,3.96Hz,1H),3.51-3.48(m,1H),1.30(d,J＝6.72Hz,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 25N 7O 5 504[M+1] +。
实施例11
N-异丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基 甲基]-烟酰胺(11)
Figure PCTCN2019077846-appb-000052
实验操作如实施例3所述：化合物01和异丙胺(CAS：75-31-0)缩合反应得到目标化合物13.3mg，产率15％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.16(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.76(m,2H),7.04(s,1H),6.16(d,J＝6.8Hz,1H),5.79(s,2H),4.70(s,2H),4.30(qd,J＝6.7,13.8Hz,1H),3.57-3.45(m,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 23N 7O 4 474[M+1] +。
实施例12
N-环丙基-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(12)
Figure PCTCN2019077846-appb-000053
实验操作如实施例3所述：化合物01和环丙胺(CAS：765-30-0)缩合反应得到目标化合物29.0mg，产率33％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.18-8.11(m,1H),7.99(t,J＝7.8Hz,1H),7.91-7.77(m,2H),7.03(s,1H),6.46(br.s.,1H),5.80(s,2H),4.71(s,2H),3.53(s,3H),2.97-2.87(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 21N 7O 4 472[M+1] +。
实施例13
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N- (2-三氟甲氧基-乙基)-烟酰胺(13)
Figure PCTCN2019077846-appb-000054
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-(三氟甲氧基)乙胺盐酸盐(CAS：886050-51-7)缩合反应得到目标化合物34.7mg，产率34.5％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.01(s,1H),8.68(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.99(t,J＝7.3Hz,1H),7.92-7.78(m,2H),7.04(s,1H),5.80(s,2H),4.69(s,2H),4.17(t,J＝5.1Hz,2H),3.76(q,J＝4.9Hz,2H),3.52(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 20F 3N 7O 5 544[M+1] +。
实施例14
N-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪6基氧基甲基]-烟酰胺(14)
Figure PCTCN2019077846-appb-000055
实验操作如实施例3所述：化合物01和1-甲氧基-2-甲基-2-丙胺(CAS：20719-68-0)缩合反应得到目标化合物28.3mg，产率30％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.96(s,1H),8.67(d,J＝7.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.89-7.74(m,2H),7.06(s,1H),6.46(br.s.,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),3.51(s,3H),3.47-3.42(m,2H),3.40(s,3H),1.47(s,6H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 27H 27N 7O 5 530[M+1] +。
实施例15
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基羟甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-烟酰胺(15)
Figure PCTCN2019077846-appb-000056
实验操作如实施例3所述：化合物01和三氟乙胺盐酸盐(CAS：373-88-6)缩合反应得到目标化合物16mg，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.35(s,1H),9.08(s,1H),8.58(d,J＝7.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.79(s,2H),4.70(s,2H),4.12(s,2H),3.52(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 23H 18F 3N 7O 4 514[M+1] +。
实施例16
N-(2-羟基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(16)
Figure PCTCN2019077846-appb-000057
实验操作如实施例3所述：化合物01和乙醇胺(CAS：141-43-5)缩合反应得到目标化合物11.4mg，产率10％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.03(s,1H),8.67(d,J＝7.3Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(t,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.78(m,2H),7.06(s,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),3.80(t,J＝4.9Hz,2H),3.61(m,2H),3.51(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 23H 21N 7O 5 476[M+1] +。
实施例17
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-氧杂环丁烷-3-基-烟酰胺(17)
Figure PCTCN2019077846-appb-000058
实验操作如实施例3所述：化合物01和氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(CAS：491588-41-1)缩合反应得到目标化合物22.3mg，产率25％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.99(s,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.03-7.91(m,1H),7.89-7.75(m,2H),7.04(s,1H),5.75(s,2H),5.20-5.06(m,1H),4.93(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(s,2H),4.64-4.52(m,2H),3.46(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 21N 7O 5 488[M+1] +。
实施例18
N-(氧杂环丁基-3-甲基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(18)
Figure PCTCN2019077846-appb-000059
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-氨甲基氧杂环丁烷(CAS：6246-05-5)缩合反应得到目标化合物22.3mg，产率25％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.568(d,J＝8Hz,1H),8.35(d,J＝8Hz,1H),8.254(d,J＝6Hz,1H),8.12-8.10(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.855(d,J＝8Hz,1H),7.185(s,1H),5.76(s,2H),4.71(s,2H),4.638(t,J＝6.3Hz,2H),4.347(t,J＝6.2Hz,2H),3.569(t,J＝6.4Hz,2H),3.39(s,3H),3.18-3.15(m,1H)；LC-MS:Rt＝3.263min,[M+H] +＝502。
实施例19
N-(1-氰基环丙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(19)
Figure PCTCN2019077846-appb-000060
实验操作如实施例3所述：化合物01和1-氨基-1-环丙基腈盐酸盐(CAS：127946-77-4)缩合反应得到制备得到产物(54mg,36.2％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)(400MHz,DMSO-d6):9.57(s,1H),9.036(s,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),8.15-8.12(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.18(s,1H),5.79(s,2H),4.71(s,2H),3.39-3.34(m,3H),1.61-1.58(m,2H),1.33-1.29(m,2H).LC-MS:Rt＝2.911min,[M+H] +＝497。
实施例20
N-((3-甲基(氧杂环丁基)-甲基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(20)
Figure PCTCN2019077846-appb-000061
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-甲基-3-胺甲基-1-氧杂环丁烷(CAS：153209-97-3)缩合反应得到产物(30.7mg,26％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.88-8.84(m,1H),8.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝6.4Hz,1H),8.16-8.13(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.88-7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),5.79(s,2H),4.72(s,2H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.21(d,J＝5.6Hz,2H),3.50-3.49(m,2H),3.39(s,3H),1.26(s,3H).LC-MS:Rt＝2.840min,[M+H] +＝516.0。
实施例21
N-(3-氟环丁基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(21)
Figure PCTCN2019077846-appb-000062
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-氟环丁胺(CAS：234616-60-4)缩合反应，用prep-HPLC分离纯化得到产物(48.2mg,41％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝7.2Hz,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),8.16-8.12(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),5.78(s,2H),5.37-4.81(m,1H),4.72(s,2H),4.54-3.97(m,2H),3.39(s,3H),2.78-2.70(m,2H),2.33-2.23(m,2H).LC-MS:Rt＝3.830min,[M+H] +＝504.0。
实施例22
N-2-二氟乙基-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(22)
Figure PCTCN2019077846-appb-000063
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-氟乙胺盐酸盐(CAS：460-08-2)缩合反应得到目标化合物29.8mg，产率39.0％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10-8.94(m,2H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),8.32-8.26(m,1H),8.14(t,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.97(m,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),5.78(s,2H),4.71(s,2H),4.61(t,J＝5.1Hz,1H),4.49(t,J＝4.9Hz,1H),3.70-3.52(m,3H),2.06-1.90(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C23H20FN7O4 478[M+1]+。
实施例23
N-环丁基-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(23)
Figure PCTCN2019077846-appb-000064
实验操作如实施例3所述：化合物01和环丁胺(CAS：2516-34-9)缩合反应得到目 标化合物42.3mg，产率54.5％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(s,1H),8.87(d,J＝7.3Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(d,J＝6.4Hz,1H),8.20-8.09(m,1H),8.07-7.94(m,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.11(m,2H),5.86-5.69(m,2H),5.32(s,1H),4.71(s,2H),4.42(dd,J＝8.3,16.1Hz,2H),2.21(s,1H),2.12-1.90(m,3H),1.75-1.60(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C25H23N7O4 486[M+1]+。
实施例24
N-2，2-二氟乙基-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(24)
Figure PCTCN2019077846-appb-000065
实验操作如实施例3所述：化合物01和2，2-二氟乙胺(CAS：430-67-1)缩合反应得到目标化合物13.7mg，产率14.5％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14-9.02(m,2H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.27(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),8.16-8.06(m,1H),8.02-7.93(m,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.26(d,J＝3.9Hz,1H),6.14-6.08(m,1H),5.97(d,J＝3.9Hz,1H),5.77(s,2H),4.69(s,2H),3.76-3.60(m,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C23H19F2N7O4 496[M+1]+。
实施例25
N-(2，2-二氟-1-丙基-3基)-6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(25)
Figure PCTCN2019077846-appb-000066
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-氨基-2,2-二氟丙-1-醇(CAS：155310-11-5)缩合反应得到目标化合物70.1mg，产率83.4％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11-8.95(m,1H),8.58(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.28(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),8.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),5.77(s,2H),5.55(t,J＝6.1Hz,1H),4.69(s,2H),3.87-3.74(m,1H),3.70-3.58(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C24H21F2N7O5 526[M+1]+。
实施例26
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-N-(四氢呋喃-3-基)-烟酰胺(26)
Figure PCTCN2019077846-appb-000067
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-氨基四氢呋喃盐酸盐(CAS：204512-94-7)缩合反应得到目标化合物17.7mg，产率19％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 9.00(s,1H),8.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),7.95(t,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.01(s,1H),6.85(d,J＝7.3Hz,1H),5.76(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.68(s,2H),3.99(q,J＝7.8Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.87-3.77(m,2H),3.51(s,3H),2.45-2.31(m,1H),2.03-1.96(m,1H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 23N 7O 5 502[M+1] +。
实施例27
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基羟甲基]-N-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-烟酰胺(27)
Figure PCTCN2019077846-appb-000068
实验操作如实施例3所述：化合物01和1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(CAS：2968-32-3) 缩合反应得到目标化合物77.6mg，产率80％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,J＝8.8Hz,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),8.14(t,J＝7.6Hz,1H),8.06-7.97(m,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(s,1H),5.80(s,2H),4.95-4.80(m,1H),4.71(s,2H),1.37(d,J＝7.3Hz,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 20F 3N 7O 4528[M+1] +。
实施例28
N-(2-氰基-乙基)-6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-烟酰胺(28)
Figure PCTCN2019077846-appb-000069
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-氨基丙腈(CAS：151-18-8)缩合反应得到目标化合物38.5mg，产率43％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.19-8.95(m,2H),8.57(s,1H),8.43-8.19(m,2H),8.17–7.77(m,3H),7.17(s,1H),5.76(s,2H),4.69(s,2H),3.64–3.50(m,5H),2.88–2.69(m,2H)。LC-MS:m/z(ES+)for C 24H 20N 8O 4 485[M+1] +。
实施例29
N-(3，3，3-三氟丙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(29)
Figure PCTCN2019077846-appb-000070
实验操作如实施例3所述：化合物01和3,3,3-三氟丙胺(CAS：460-39-9)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到得白色固体(30mg 20％)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ9.036(s,1H)8.953-8.925(m,1H)8.614-8.593(d,J＝8.4Hz,1H)8.405-8.384(d,J＝8.4Hz,1H)8.241-8.236(m,1H)8.166-8.125(t,J＝5.4Hz,1H)8.035-7.993(t,J＝5.6Hz,1H)7.886-7.866(d,J＝8Hz,1H)7.202(s,1H)5.790(s,2H)4.715(s, 2H)3.529-3.515(m,2H)3.389(s,3H)2.553-2.524(m,2H)；LC-MS:Rt＝3.697min,[M+H] +＝528.
实施例30
N-(1，3-二甲氧基丙-2-基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(30)
Figure PCTCN2019077846-appb-000071
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-氨基-1,3-二甲氧基丙烷(CAS：78531-29-0)缩合反应制备，得白色固体(46mg 31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.048(s,1H)8.601-8.591(m,2H)8.386-8.367(d,J＝7.6Hz,1H)8.289-8.263(m,1H)8.157-8.119(t,J＝7.6Hz,1H)8.026-7.988(t,J＝7.6Hz,1H)7.864-7.843(d,J＝8.4Hz,1H)7.191(s,1H)5.782(s,2H)4.715(s,2H)4.326-4.307(m,1H)3.491-3.428(m,4H)3.391(s,3H)3.262(s,6H)；LC-MS:Rt＝3.311min,[M+H] +＝534。
实施例31
N-(双环[1.1.1]戊烷-1基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(31)
Figure PCTCN2019077846-appb-000072
实验操作如实施例3所述：化合物01和双环[1.1.1]-1-戊胺(CAS：22287-35-0)缩合反应得到得白色固体(38mg 28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.216(s,1H)9.024(s,1H)8.603-8.583(d,J＝8Hz,1H)8.393-8.373(d,J＝8Hz,1H)8.254-8.234(d,J＝8Hz,1H)8.157-8.120(t,J＝7.4Hz,1H)8.026-7.988(t,J＝7.6Hz,1H)7.851-7.831(d,J＝8Hz,1H)7.179(s,1H)5.773(s,2H)4.712(s,2H)3.389(s,3H)2.479(s,1H)2.100(s,6H)；LC-MS:Rt＝3.693min,[M+H] +＝498。
实施例32
N-(1-乙酰基-氮杂环丁-3-基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(32)
Figure PCTCN2019077846-appb-000073
实验操作如实施例3所述：化合物01和1-乙酰基-氮杂环丁胺盐酸盐(CAS:1462921-50-1)缩合反应制备得白色固体(23mg 15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.258-9.241(d J＝6.8Hz 1H)9.075(s 1H)8.605-8.587(d J＝7.2Hz 1H)8.395-8.375(d J＝8Hz 1H)8.304-8.277(m 1H)8.160-8.121(t J＝5.2Hz 1H)8.031-7.993(t J＝5.1Hz 1H)7.893-7.873(d J＝8Hz 1H)7.199(s 1H)5.790(s 2H)4.716(s 2H)4.690-4.673(m 1H)4.451-4.409(t J＝5.6Hz 1H)4.158-4.052(m 2H)3.879-3.841(m 1H)3.391(s 3H)1.774(s 3H)；LC-MS:Rt＝2.514min,[M+H] +＝529。
实施例33
N-(4，4-二氟环己基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(33)
Figure PCTCN2019077846-appb-000074
实验操作如实施例3所述：化合物01和4,4-二氟环己胺盐酸盐(CAS:675112-70-6)缩合反应得到白色固体。(36mg,23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d9.03(s,1H),8.551(t,J＝8.2Hz,2H),8.339(d,J＝8Hz,1H),8.27-8.24(m,1H),8.116(t,J＝7.2Hz,1H),7.985(t,J＝7.4Hz,1H),7.867(d,J＝8Hz,1H),7.18(s,1H),5.76(s,2H),4.72-4.71(m,2H),4.02-4.00(m,1H),3.395(s,3H),2.08-1.88(m,6H),1.69-1.62(m,2H).LCMS:Rt＝3.715min,[M+H] +＝550。
实施例34
(4，4二氟哌啶-1-基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(34)
Figure PCTCN2019077846-appb-000075
实验操作如实施例3所述：化合物01和4,4-二氟哌啶盐酸盐(CAS：144230-52-4) 缩合反应得到目标化合物48mg，产率55.3％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.16-8.10(m,1H),8.02-7.94(m,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(s,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),3.74(m,2H),3.51(m,2H),3.43(s,3H),2.12-1.99(m,4H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 26H 23F 2N 7O 4 536[M+1] +。
实施例35
N-(3,3-二氟-1-环戊胺基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(35)
Figure PCTCN2019077846-appb-000076
实验操作如实施例3所述：化合物01和3,3-二氟-1-环戊胺(CAS:1462921-50-1)缩合反应得白色固体(19mg 13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.044(s,1H),8.809-8.791(d,J＝7.2Hz,1H)8.615-8.594(d,J＝8.4Hz,1H)8.393-8.373(d,J＝8Hz,1H)8.276-8.250(m,1H)8.164-8.127(t,J＝4.9Hz,1H)8.035-7.995(t,J＝5.3Hz,1H)7.876-7.855(d,J＝8.4Hz,1H)7.200(s,1H)5.790(s,2H)4.716(s,2H)4.466-4.407(m,1H)3.442-3.356(br,3H)2.161-2.117(m,6H)；LC-MS:Rt＝3.650min,[M+H] +＝536。
实施例36
6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]肽嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺(36)
Figure PCTCN2019077846-appb-000077
实验操作如实施例3所述：化合物01和氯化铵(CAS：12125-02-9)缩合反应得到目标化合物8.8mg，产率12.7％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07(s,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.45-8.22(m,2H),8.17-7.91(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.23-7.06(m,1H),5.76(br.s.,2H),5.29(s,1H),4.69(s,2H),1.64(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for  C21H17N7O4 432[M+1]+。
实施例37
6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基羟甲基]-N，N-二甲基-烟酰胺(37)
Figure PCTCN2019077846-appb-000078
实验操作如实施例3所述：化合物01和二甲胺(CAS：124-40-3)缩合反应得到目标化合物9.4mg，产率18％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.71(d,J＝8.71Hz,2H),8.33(d,J＝7.70Hz,1H),7.99(t,J＝7.13Hz,1H),7.89-7.78(m,3H),7.10(s,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),3.52(s,3H),3.13(s,3H),3.01(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 23H 21N 7O 4 460[M+1] +。
实施例38
{6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-甲酮(38)
Figure PCTCN2019077846-appb-000079
实验操作如实施例3所述：化合物01和吗啡啉(CAS：110-91-8)缩合反应得到淡黄色固体的目标化合物(14.9mg)。，产率12％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.71(s,2H),8.33(d,J＝7.78Hz,1H),7.98(t,J＝6.74Hz,1H),7.81-7.84(m,3H),7.10(s,1H),5.79(s,2H),4.69(s,2H),3.97-3.55(m,6H),3.54-3.35(m,5H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 25H 23N 7O 5 502[M+1] +。
实施例39
(2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(39)
Figure PCTCN2019077846-appb-000080
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷(CAS：174-78-7)缩合反应得到液相制备得到白色固体(50mg,9.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.827(d,J＝2Hz,1H),8.585(d,J＝8Hz,1H),8.364(d,J＝8Hz,1H),8.14-8.11(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.828(d,J＝8Hz,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),4.70-4.65(m,2H),4.49(s,2H),4.24(s,2H),3.40(s,3H).LCMS:Rt＝2.883min,[M+H] +＝514。
实施例40
N-甲基-N-(环丙甲基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(40)
Figure PCTCN2019077846-appb-000081
实验操作如实施例3所述：化合物01和1-环丙基-N-甲基甲胺(CAS：18977-45-2)缩合反应用RP-HPLC，得白色固体(40mg 29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.671-8.641(m,1H)8.607-8.587(d,J＝8Hz,1H)8.394-8.374(d,J＝8Hz,1H)8.159-8.122(t,J＝7.4Hz,1H)8.027-7.988(t,J＝7.8Hz,1H)7.919(s,1H)7.817-7.798(d,J＝7.6Hz,1H)7.233-7.218(m,1H)5.773(s,2H)4.725(s,2H)3.401(s,3H)3.385(m,1H)3.064-2.996(m,4H)1.075-0.910(m,1H)0.520-0.298(m,3H)0.001(m,1H)
LC-MS:Rt＝3.256min,[M+H] +＝500。
实施例41
(3-羟基氮杂环丁烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(41)
Figure PCTCN2019077846-appb-000082
实验操作如实施例3所述：化合物01和氮杂环丁烷-3-醇(CAS：45347-82-8)缩合反应用RP-HPLC，得到白色固体。(40mg,16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.844(d,J＝1.6Hz,1H),8.594(d,J＝8Hz,1H),8.377(d,J＝7.6Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),8.006(t,J＝7.8Hz,1H),7.818(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),5.80-5.77(m,3H),4.72(s,2H),4.51-4.45(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.08-4.07(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.40(s,3H).LCMS:Rt＝2.749min,[M+H]+＝488。
实施例42
(3-甲醚基氮杂环丁烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(42)
Figure PCTCN2019077846-appb-000083
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-甲氧基氮杂丁烷(CAS：110925-17-2)缩合反应用RP-HPLC，得到白色固体。(40mg,16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.844(d,J＝1.6Hz,1H),8.594(d,J＝8Hz,1H),8.377(d,J＝7.6Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),8.006(t,J＝7.8Hz,1H),7.818(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),5.80-5.77(m,3H),4.72(s,2H),4.51-4.45(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.08-4.07(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.40(s,3H).LCMS:Rt＝2.749min,[M+H]+＝488。
实施例43
((1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(43)
Figure PCTCN2019077846-appb-000084
实验操作如实施例3所述：化合物01和桥环吗啡啉盐酸盐(CAS：31560-06-2)缩合反应得到目标化合物31.2mg，产率33％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.80(d,J＝13.2Hz,1H),8.70(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.03-7.80(m,4H),7.10(s,1H),5.80(d,J＝3.9Hz,2H),5.06(s,0.5H),4.74(s,0.5H),4.70(s,2H),4.61(s,0.5H),4.40(s,0.5H),4.09-3.94(m,1H),3.92-3.78(m,1H),3.72-3.57(m,1H),3.52(s,3H),3.47(s,1H),2.05-1.89(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 26H 23N 7O 5 514[M+1] +。
实施例44
(2,6-二甲基吗啉基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(44)
Figure PCTCN2019077846-appb-000085
实验操作如实施例3所述：化合物01和2,6-二甲基吗啉(CAS：141-91-3)缩合反应得到目标化合物19.7mg，产率20％，外观为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.70(s,2H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(t,J＝7.3Hz,1H),7.92-7.75(m,3H),7.10(s,1H),5.80(s,2H),4.70(s,2H),4.56(m,1H),3.65(m,2H),3.52(s,3H),2.88(m,1H),2.60(m,1H),1.26(s,3H),1.08(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 27H 27N 7O 5 530[M+1] +。
实施例45
(4-羟基哌啶-1-基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}吡啶-3-基甲酮(45)
Figure PCTCN2019077846-appb-000086
实验操作如实施例3所述：化合物01和4-哌啶醇(CAS：5382-16-1)缩合反应得到目标化合物得到白色固体。(40mg,37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.644(d,J＝1.6Hz,1H),8.589(d,J＝7.6Hz,1H),8.373(d,J＝8Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.807(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,1H),5.76(s,2H),4.82(s,1H),4.72(s,2H),4.01-3.98(m,1H),3.74(s,1H),3.53-3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.26-3.25(m,1H),3.15-3.12(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.43-1.32(m,2H).LCMS:Rt＝2.788min,[M+H]+＝516.
实施例46
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)甲酮(46)
Figure PCTCN2019077846-appb-000087
实验操作如实施例3所述：化合物01和3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(CAS：288315-03-7)缩合反应得到目标化合物35mg，产率42.7％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),8.04-7.98(m,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(s,1H),5.79(s,2H),4.83(s,2H),4.72(m,2H),4.51(m,2H),3.42(s,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C24H19F2N7O4 508[M+1]+。
实施例47
(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)(3-甲基吗啡啉)甲酮(47)
Figure PCTCN2019077846-appb-000088
实验操作如实施例3所述：化合物01和3-甲基吗啉(CAS：42185-06-8)缩合反应得到目标化合物36mg，产率43.1％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67-8.63(m,1H),8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.15-8.09(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.71(s,2H),3.78(m,1H),3.61-3.53(m,2H),3.49-3.41(m,3H),3.33(m,4H),1.25(d,J＝5.9Hz,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O5 516[M+1]+。
实施例48
(四氢吡咯基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(48)
Figure PCTCN2019077846-appb-000089
实验操作如实施例3所述：化合物01和吡咯烷(CAS：123-75-1)缩合反应得到目标化合物14mg，产率17.8％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.76(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),8.17-8.10(m,1H),8.04-7.97(m,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),3.51-3.45(m,4H),3.43(s,3H),1.90-1.80(m,4H)；LC-MS:m/z(ES+)for C25H23N7O4 486[M+1]+。
实施例49
(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(49)
Figure PCTCN2019077846-appb-000090
实验操作如实施例3所述：化合物01和哌啶(CAS：110-89-4)缩合反应得到目标化合物38mg，产率47.0％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66-8.53(m,2H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(t,J＝7.6Hz,1H),8.02-7.96(m,1H),7.89(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.71(s,2H),3.59(m,2H),3.43(s,3H),3.26(d,J＝4.9Hz,2H),1.65-1.51(m,4H),1.46(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C26H25N7O4 500[M+1]+。
实施例50
N-甲基-N-(环丙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(50)
Figure PCTCN2019077846-appb-000091
实验操作如实施例3所述：化合物01和N-甲基环丙胺(CAS：5163-20-2)缩合反应得白色固体(32mg 29％)。
1H NMR(400MHz DMSO-d6):δ8.752(s 1H)8.611-8.592(d J＝7.6Hz 1H)8.399-8.380(d J＝7.6Hz1H)8.163-8.122(m 1H)8.031-7.990(m 2H)7.791-7.771(d J＝8.0Hz 1H)7.231(s 1H)5.779(s 2H)4.723(s 2H)3.397(s 3H)2.992-2.945(m 4H)0.464-0.379(m 4H)0.001(m 1H)；LC-MS:Rt＝3.141min,[M+H] +＝486。
实施例51
(3,3-二氟吡咯烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(51)
Figure PCTCN2019077846-appb-000092
实验操作如实施例3所述：化合物01和3,3-二氟吡咯烷(CAS：316131-01-8)缩合反应得到产物(112mg,46.7％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.81(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.08-8.05(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.77(s,2H),4.72(s,2H),3.98-3.89(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.40(s,3H),2.47-2.41(m,2H).LC-MS:Rt＝3.125min,[M+H] +＝521.9。
实施例52
N，N-(二(2-甲氧基乙基))-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(52)
Figure PCTCN2019077846-appb-000093
实验操作如实施例3所述：化合物01和双(2-甲氧基乙基)胺(CAS：111-95-5)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物(33.9mg,29％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.01-8.00(m,1H),7.89(dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),5.76(s,2H),4.73(s,2H),3.64-3.63(m,2H),3.56-3.55(m,2H),3.40-3.39(m,7H),3.30(s,3H),3.13(s,3H).LC-MS:Rt＝3.432min,[M+H] +＝548.1。
实施例53
(1-甲基哌嗪-2-酮基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(53)
Figure PCTCN2019077846-appb-000094
实验操作如实施例3所述：化合物01和1-甲基哌嗪-2-酮(CAS：59702-07-7)缩合反应，液相制备得到白色固体。将反应液用水稀释，过滤，滤渣过反相柱得到白色固体。(50mg,41％) 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.719(d,J＝1.2Hz,1H),8.577(d,J＝8Hz,1H),8.36(d,J＝7.6Hz,1H),8.14-8.10(m,1H),8.01-7.97(m,2H),7.839(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),5.76(s,2H),4.72(s,2H),4.16-4.00(m,2H),3.87-3.59(m,2H),3.44-3.40(m,5H),2.87(s,3H).LCMS:Rt＝2.782min,[M+H]+＝529。
实施例54
(2-甲基吗啉基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(54)
Figure PCTCN2019077846-appb-000095
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-甲基吗啉(CAS：27550-90-9)缩合反应得到目标化合物30.0mg，产率31％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.75-8.68(m,2H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(t,J＝7.8Hz,1H),7.92-7.79(m,3H),7.11(s,1H),5.81(s,2H),4.71(s,2H),4.66–4.40(m,1H),4.11–3.76(m,1H),3.73–3.41(m,7H),3.36–2.62(m,1H),1.26(m,3H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 26H 25N 7O 5 516[M+1] +。
实施例55
(1,4-噁氮杂烷基)(6-(((3-(5-甲氧甲基)异恶唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧基)亚甲基)吡啶-3-基)甲酮(55)
Figure PCTCN2019077846-appb-000096
实验操作如实施例3所述：化合物01和高吗啉(CAS：5638-60-8)缩合反应得到 目标化合物14.0mg，产率15％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.72-8.57(m,2H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),8.02-7.92(m,1H),7.90-7.74(m,3H),7.09(s,1H),5.77(s,2H),4.67(s,2H),3.92-3.70(m,5H),3.70-3.61(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.49(s,3H),2.03(q,J＝5.6Hz,1H),1.81(q,J＝5.5Hz,1H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 26H 25N 7O 5 516[M+1] +。
实施例56
{6-[3-(5-甲氧基甲基-异恶唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-6-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-甲酮(56)
Figure PCTCN2019077846-appb-000097
实验操作如实施例3所述：化合物01和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(CAS：241820-91-7)缩合反应得到目标化合物43.1mg，产率43％，外观为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(s,1H),8.58(d,J＝7.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(t,J＝6.8Hz,1H),8.06-7.95(m,1H),7.89(d,J＝7.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),5.75(s,2H),4.72(s,2H),4.34(m,4H),3.54(s,3H),3.21(m,4H),1.84(m,2H),1.76(m,2H)；LC-MS:m/z(ES+)for C 28H 27N 7O 5 542[M+1] +。
实施例57
(6-(((3-(5-(甲氧甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]呔嗪-6-基)氧)甲基)吡啶-3-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(57)
Figure PCTCN2019077846-appb-000098
实验操作如实施例3所述：化合物01和4-甲氧基哌啶(CAS：4045-24-3)缩合反应得到目标化合物31mg，产率36.1％，外观为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67-8.62(m,1H),8.56(d,J＝7.8Hz,1H), 8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(t,J＝7.3Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.91(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,1H),5.74(s,2H),4.71(s,2H),3.98-3.84(m,1H),3.46(s,3H),3.37-3.28(m,3H),3.25(s,3H),3.15(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.77(m,1H),1.48(m,1H),1.42(m,1H)；LC-MS:m/z(ES+)for C27H27N7O5 530[M+1]+。
实施例58
N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6-{3-[5(甲氧基甲基)异噁唑-3-基]-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基}烟酰胺(58)
Figure PCTCN2019077846-appb-000099
实验操作如实施例3所述：化合物01和N-甲基-2，2，2-三氟乙胺(CAS：2730-67-8)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物(50mg,40％)为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),5.78(s,2H),4.72(s,2H),4.40-4.18(m,2H),3.40(s,3H),3.05(s,3H).LC-MS:Rt＝3.412min,[M+H]+＝528.1。
实施例59
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)异烟酰胺(59)
Figure PCTCN2019077846-appb-000100
Figure PCTCN2019077846-appb-000101
实验过程：
步骤1：
将原料B-2(630mg,2.0mmol),C-1(CAS：58481-17-7)(334mg,2.0mmol)和Cs2CO3(1.30g,4.0mmol)依次加入到DMF(10mL)溶剂中。常温条件下反应过夜。反应结束后，将反应液倒入冰水(100mL)中，产生的悬浊液过滤收集，用水洗三次，得到产物A1(760mg,85.2％)为黄色固体C-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.83-8.82(m,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.01-7.97(m,1H),7.88-7.84(m,2H),7.11(s,1H),5.84(s,2H),4.71(s,2H),3.96(s,3H),3.51(s,3H).LC-MS:Rt＝1.43min,[M+H] +＝447.
步骤2：
氢氧化锂一水合物水溶液(150mg,3.6mmol,4mL水)加入到C-2(400mg,0.9mmol)的乙醇(10mL)悬浊液中。然后，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入冰水(20mL)中，用1N HCl调至pH＝3～4。将析出的固体过滤，收集，用水洗三次，干燥得到白色固体产物C-3(360mg,92.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83-8.82(m,1H),8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),8.03-8.01(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.26(s,1H),5.82(s,2H),4.72(s,2H),3.40-3.36(m,3H).LC-MS:Rt＝1.12min,[M+H] +＝433.
步骤3：
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)异烟酰胺(59)
实验操作如实施例3所述：中间体C-3和乙胺盐酸盐(CAS:557-66-4)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物(82mg,50.9％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.83-8.80(m,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.05(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.25(s,1H),5.78(s,2H),4.72(s,2H),3.40(s,3H),3.30-3.27(m,2H),1.14-1.11(m,3H).LC-MS:Rt＝3.000min,[M+H] +＝460.
实施例60
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)吡啶酰胺(60)
Figure PCTCN2019077846-appb-000102
实验过程：
步骤1：
操作过程如实施例59中所述：中间体B-2和D-1(CAS：39977-44-1)反应得产物D-2(900mg,粗品)为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.04-7.93(m,3H),7.87-7.83(m,1H),7.09(s,1H),5.87(s,2H),4.71(s,2H),4.04(s,3H),3.51(s,3H).LC-MS:Rt＝1.41min,[M+H]+＝447.
步骤2：
操作过程如实施例59中所述：中间体D-2用LiOH水解得到白色固体产物D-3(212 mg,54.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.13-8.06(m,1H),8.04-7.98(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.22(s,1H),5.79-5.76(m,2H),3.44-3.35(m,3H).LC-MS:Rt＝1.07min,[M+H]+＝433.
步骤3：
N-乙基-6-((3-(5-甲氧甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三氮唑[3,4-a]酞嗪-6-氧)亚甲基)吡啶酰胺(60)
实验操作如实施例3所述：中间体D-3和乙胺盐酸盐(CAS:557-66-4)缩合反应用prep-HPLC分离纯化得到产物产物60(44mg,20.8％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78-8.75(m,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-7.97(m,5H),7.16(s,1H),5.78(s,2H),4.69(s,2H),3.37-3.36(m,3H),3.33-3.31(m,2H),1.15-1.11(m,3H).LC-MS:Rt＝3.083min,[M+H]+＝460.
效果实施例1
生物学实验方法：
近期的研究结果表明，GABA A受体介导了至少2种抑制模式，时相型(phasic inhibition)和紧张型抑制(tonic inhibition)。当GABA以毫摩尔级浓度增加时，GABA A受体迅速去敏化，对GABA低亲和力，形成时相型抑制。当GABA以几百纳摩尔至几十微摩尔的浓度激活GABA A受体时，高亲和力突触外的GABA A受体介导了紧张型抑制，调节神经兴奋性和信号传递。(Farrant M et al.(2005)Variations on an inhibitory theme:phasic and tonic activation of GABA(A)receptors.Nat Rev Neurosci 6:215–229Y)。Yeung JY et al披露低浓度的GABA更易激活α5-GABA A受体(Yeung JY et al(2003).Tonically activated GABA A receptors in hippocampal neurons are high-affinity,low-conductance sensors for extracellular GABA.Mol Pharmacol；63:2–8)。K.Y.LEE,报道在培养24小时的分离的DRG细胞上检测到了低浓度GABA激活的持续的高亲和力的GABA A电流，20μM GABA激活的高亲和力的GABA A电流达约100pA/pF。(Lee KY et al.Upregulation of high-affinity GABA(A)receptors in cultured rat dorsal root ganglion neurons.Neuroscience 208(2012)133–142)。2013年I.Lecker等披露α5-GABA A受体反向激动剂L-655,708剂量依赖性的抑制低浓度GABA(5,50和500nM)引起的电流，当GABA浓度增至1μM时，最高浓度的L-655,708仅能抑制15％的电流，当GABA浓度继续增加时，L-655,708对GABA引起的电流没有抑制作用。(I.Lecker et al(2013).Potentiation of GABAA receptor  activity by volatile anaesthetics is reduced byα5-GABA A receptor-preferring inverse agonists.British Journal of Anaesthesia 110(S1):i73–i81)。
细胞水平筛选
本发明人通过电生理的方法检测待测药物对α5-GABA A受体的反向激动效率。具体方法如下所示:
1)将GABA A受体的不同亚基表达在人肾上皮细胞系293(HEK293)细胞系中。将所述细胞培养于培养基中，将该种细胞作为用于筛选抑制疼痛药物的细胞模型。α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABA A受体是必不可少的。在该实施例中，本发明人建立了以下细胞模型：将α5亚基(蛋白序列见GenBank登录号NM_000810.3)、β3亚基(蛋白序列见GenBank登录号NM_000814.5)和γ2亚基(蛋白序列见GenBank登录号：NM_000816.3)同时表达在HEK293细胞系中，筛选出单克隆细胞株。这个细胞株包含α5-GABA A受体,且具有完整的GABA A受体功能。
2)表达α5-GABA A受体的HEK293细胞单克隆稳转株培养在10cm培养皿上，待细胞长到80％-90％进行传代。传代时，先吸走培养基，然后将3mL DPBS磷酸缓冲盐(Gibco TM)加入培养皿中，将培养皿轻微摇晃，再吸去DPBS。加入1mL胰酶TrypLE Express，Gibco TM，在37℃消化1-2分钟。然后加入3mL完全培养基(DMEM+10％FBS(Gibco TM))将培养皿底面的细胞吹散，转移至15mL离心管(Corning)，200g离心3分钟。弃上清，加入4mL完全培养基，轻轻吹打，将细胞重悬起来备用。如进行细胞传代，将细胞悬液按1:5或1:10的比例稀释。如制备电生理用细胞，将细胞悬液按照1:12的比例稀释后，加入放置有预先用Poly-D-Lysine处理过的玻片的24孔盘(Corning TM)中，待细胞贴壁后进行试验。电生理用细胞培养时间不超过48小时。
3)药物浓度设定：药物筛选使用的药物终浓度均为100nM，GABA浓度范围为0.05μM。剂量-反向激动效率(％)试验使用的药物终浓度为0.3nM,3nM，10nM，30nM，100nM和300nM。电生理试验采用全细胞膜片钳技术,该方法可参照文献(I.Lecker,Y.Yin,D.S.Wang and B.A.Orser,(2013)Potentiation of GABA A receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by α5-GABA A receptor-preferring inverse agonists,British Journal of Anaesthesia 110(S1):i73–i81)报道的方法。电生理用细胞外液成分如下：150mM NaCl，5mM KCl，2.5mM CaCl 2，1mM MgCl 2，10mM HEPES和10mM glucose(pH 7.4)；电生理用电极内液配方如下：140mM CsCl，11mM EGTA，10mM HEPES,2mM CaCl 2，1mM MgCl 2，4mM MgATP，2mM TEA(pH 7.3)。信号采集使用EPC 10放大器以及PatchMaster软件(HEKA)。记录电极使用硼硅酸盐(borosilicate)玻璃拉制，电极电阻为4～6MΩ。 胞外给药采用ALA-VC3-8PP TM系统。记录时，选取单个独立生长的细胞。记录过程中，细胞膜电位被钳制在-60mV。试验时，先在胞外施加约20秒的细胞外液。待基线稳定后，将胞外液切换至GABA。此时，可以检测到GABA引起的电流。大约20～40秒，待电流稳定后，将胞外液切换至相应的药物溶液，检测药物的效果。最后，将溶液切换至细胞外液，待基线回复到给药前水平终止试验。只有基线小于-120pA且加药后能够回复的数据才会做后续分析。将GABA按照0.05μM的终浓度稀释在细胞外液中。然后，将药物按照所需浓度稀释到含有GABA的细胞外液中。
4)实验结果的分析采用PatchMaster软件。分析时，分别测量漏电流(I leak)、加药前GABA电流(I pre)和加药后GABA电流(I post)，药物效果由以下公式计算得到：反向激动效率(％)＝100-100*(I post-I leak)/(I pre-I leak)。N为试验次数。
5)化合物筛选时以CN106854207A实施例7为参考化合物，活性结果以化合物反向激动效率与同批次实验中参考化合物反向激动效率的比值表示。参考化合物反向激动效率在40％到60％之间，N>20。
6)化合物的筛选结果如表1所示：
表1
Figure PCTCN2019077846-appb-000103
Figure PCTCN2019077846-appb-000104
效果实施例2化合物溶解度
实验材料与设备：
50mM磷酸盐缓冲液pH＝7.4：称取0.39g NaH 2PO 4·2H 2O，1.4025g Na 2HPO 4，置于锥形瓶中，加水240ml，溶解并混匀，用10M NaOH溶液调整pH到7.4，转移到250ml的容量瓶中，用水稀释到刻度。
Waters e2695 HPLC高效液相色谱，Mettler XSE105分析天平。
实验方法：
先用DMSO配置10mM储备液，用稀释剂(ACN：PB buffer50:50)稀释成1μM～200μM标曲溶液。
动力学溶解度。量取储备液30μl，置于2ml的离心管中，加50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)1470μl(最终含2％的DMSO)，室温振摇(频率为1000rpm/min)24小时后，过滤，滤液用高效液相色谱仪(UV)检测。结果如表2所示。
热力学溶解度。称取样品约1mg，加50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)1.5ml，在室温 下振荡24小时，以确保样品达到饱和状态，过滤，滤液用高效液相色谱仪(UV)检测。结果如表2所示。
表2
化合物编号 动力学溶解度μg/mL 热力学溶解度μg/mL
02 8.02 3.39
04 13.13  
05 25.55  
06 13.63  
07 23.22  
09 27.69  
10 18.94  
11 9.23 4.40
12 10.89 9.05
13 0.57  
14 35.66  
15 0.77 0.84
16 49.35  
18 10.75  
19 1.06  
20 10.14  
21 1.18  
22 8.92  
23 9.11  
24 1.39 0.74
25 2.71  
26 20.34  
27 5.58  
28 3.68  
30 6.85  
31 4.19  
32 29.73  
33 2.99  
34 4.60 4.40
35 5.62  
36 0.80  
37 91.90 84.73
38 17.75 8.7
39 48.45  
40 31.94  
41 6.57  
42 5.89 6.02
43 100.27  
44 74.57  
45 6.93  
47 97.8  
48 31.71  
50 3.75  
51 5.62  
52 51.86  
53 28.03  
54 97.92  
55 101.72  
56 12.5  
57 26.49  
58 1.46  
表3
Figure PCTCN2019077846-appb-000105
Figure PCTCN2019077846-appb-000106
Figure PCTCN2019077846-appb-000107
由表3可见，相对于含有甲基的对比化合物，本发明含有甲氧基甲基的化合物的动力学和热力学溶解度成倍增加，可以显著降低临床前和临床研究中制剂开发难度，提高口服生物利用度。
效果实施例3大鼠药代动力学实验
通过大鼠药代动力学实验里的最大血药浓度(C max)，来评价化合物在大鼠体内的吸收情况。将试验化合物溶解后口服(po)灌胃给予雄性SD大鼠体内，每组3只，给药前禁食过夜。给予受试化合物后，在0.25、0.5、1.2、4.8小时经颈静脉穿刺采血，每个样品采集月0.25ml。采用LC-MS/MS法测定血浆药物浓度，使用Phoenix WinNonlin7.0计算药代动力学参数。给药剂量均为1mg/kg，溶媒为50％PEG400/50％水。
表4
Figure PCTCN2019077846-appb-000108
Figure PCTCN2019077846-appb-000109
由表4可见，相对于含有甲基的对比化合物，本发明含有甲氧基甲基的化合物的最大血药浓度更高，具有药代动力学优势。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (25)

  1. 一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；
    Figure PCTCN2019077846-appb-100001
    其中，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、C 3-6杂环烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基氧基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、或、C 1-6烷基NH(C 1-6)烷基，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代和C 1-C 6烷基；
    A为-NR 2-，或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被R x和/或R y和/或R z取代，其中R x为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-C(O)OR 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、-OH、-CN，Ry为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、或CN，Rz为-R 1、-OR 1或-OC(O)R 1，前提是当A为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6炔基和C 3-6环烷基；
    Y为-NY 1Y 2、-NH-NY 3Y 4或羟基；
    Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基、卤素、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基和C 1-6烷基-S(O) 2-；
    Y 2为H、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、C 4-6桥环烷基、杂环烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、NH-S(O) 2或杂环芳基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代： 氰基、卤素、卤代-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羧酸-C 1-6烷基、羧酸C 1-4酯-C 1-6烷基、羟基、羟基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基、C 1-6烷基-S(O) 2-、环丙基、C 4-6环烷基、被羟基取代的C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、酰基和酰氨基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    Y 3和Y 4相互独立选自：氢、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基、环烷基和杂环基，或其各自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    或者，其中Y 3、Y 4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为含2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，其烷基端与所述的Z相连；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷氧基为C 1-3烷氧基；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-3烷基；
    和/或，当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基为吡啶基；
    和/或，当所述的Y 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-3烷基；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的取代基的个数为1个、2个、3个、4个或5个；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-3烷基；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基、所述的取代基为C 1-6烷氧基时，所述的C 1-6烷氧基为C 1-3烷氧基；
    和/或，当所述的Y 2为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为C 1-4烷基；
    和/或，当所述的Y 2为环烷基时，所述的环烷基为C 3～C 6环烷基；
    和/或，当所述的Y 2为C 4-6桥环烷基时，所述的C 4-6桥环烷基为双环[1.1.1]戊烷基；
    和/或，当所述的Y 2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被1-5个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个、2个、3个、4个或5个；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤素取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被C 1-6烷氧基取代时，所述的C 1-6烷氧基为C 1-3烷氧基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的“C 1-6烷氧基”为C 1-3烷氧基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时，所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基为氧杂环丁基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基取代时，所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基为氧杂环戊基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为氧杂环丁基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基”为氧杂环戊基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被酰基取代时，所述的酰基为C 1-3烷基-C(＝O)-；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基时，所述的4-7元杂环烷基为4元、5元、6元或7元杂环烷基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基所述的6-9元螺环基为两环或三环；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基为7元、8元或9元螺环基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基为两环或三环；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基为7元桥环基；
    和/或，当Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且还含有多个选自O和N的杂原子时，所述的“多个”为2个或3个；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个、2个、3个或4个；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷基取代时，所述的C 1-C 6烷基为C 1-3烷基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷氧基取代时，所述的C 1-C 6烷氧基为C 1-3烷氧基。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为异噁唑；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100002
    和/或，当所述的Y 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的取代基的个数为1个或2个；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基、所述的取代基为C 1-6烷氧基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的Y 2为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的Y 2为环烷基时，所述的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的Y 2为C 4-6桥环烷基时，所述的C 4-6桥环烷基为双环[1.1.1]戊烷-1-基；
    和/或，当所述的Y 2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧 杂环戊基或氧杂环己基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被1-5个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个或2个；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤素取代时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被C 1-6烷氧基取代时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的“C 1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时，所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基为氧杂环丁-3-基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基取代时，所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基为氧杂环戊-3-基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为氧杂环丁-3-基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基”为氧杂环戊-3-基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被酰基取代时，所述的酰基为乙酰基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基时，所述的4-7元杂环烷基为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100003
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的 6-9元螺环基为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100004
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100005
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个或2个；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷基取代时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷氧基取代时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
  4. 如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100006
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100007
    其a端与亚甲基相连；
    和/或，当所述的Y 1为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基或乙基；
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基、所述的取代基为C 1-6烷氧基时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当所述的Y 2为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当所述的Y 2为环烷基时，所述的环烷基为环丙基或环丁基；
    和/或，当所述的Y 2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为氮杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基或氧杂环己-4-基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被C 1-6烷氧基取代时，所述的C 1-6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的“C 1-6烷氧基”为甲氧基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为3-甲基-氧杂环丁-3-基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷基取代时，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当所述的Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C 1-C 6烷氧基取代时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基。
  5. 如权利要求4所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100008
    其b端与所述的R 1连接；
    和/或，当所述的R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷氧基C 1-6烷基为
    Figure PCTCN2019077846-appb-100009
    和/或，当所述的Y 1为被1-5个取代基取代的C 1-6烷基、所述的取代基为C 1-6烷氧基时，所述的被1-5个取代基取代的C 1-6烷基为2-甲氧基乙基；
    和/或，当所述的Y 2中的基团被卤代-C 1-6烷氧基取代时，所述的“卤代-C 1-6烷氧基”为三氟甲氧基。
  6. 如权利要求1～5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    和/或，R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
    和/或，A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
    和/或，Y为-NY 1Y 2或羟基；
    和/或，Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    和/或，Y 2为H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、和、酰基；
    和/或，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  7. 如权利要求6所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，A为含有1个氮原子的6元杂亚芳基；
    和/或，Y为-NY 1Y 2；
    和/或，Y 1为H、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    和/或，Y 2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团：
    (1)H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基；
    (2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、卤素、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基：氰基和卤素；
    (4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
    和/或，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  8. 如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y 2为定义定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
    (1)C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基
    (2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
    和/或，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  9. 如权利要求8所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y 2为定义定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
    (1)杂环烷基；
    (2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、C 1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (4)被1个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
    和/或，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基。
  10. 如权利要求9所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y 2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、环丙基和C 1-6烷氧基。
  11. 如权利要求1～5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y 2为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；
    和/或，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
  12. 如权利要求11所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y 2为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1- 甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基；
    和/或，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
  13. 如权利要求1～5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，其为下述方案I、II、III、IV、V或VI：
    方案I：
    Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
    A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
    Y为-NY 1Y 2或羟基；
    Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    Y 2为H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、和、酰基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    方案II：
    Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环 被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
    A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
    Y为-NY 1Y 2或羟基；
    Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    Y 2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团：
    (1)H、C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基；
    (2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、卤素、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基：氰基和卤素；
    (4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    方案III：
    Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
    A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
    Y为-NY 1Y 2；
    Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
    (1)C 1-6烷基、环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基
    (2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、羟基、环丙基、C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或 S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基、卤素和C 1-C 6烷基；
    方案IV：
    Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
    A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
    Y为-NY 1Y 2；
    Y 1为H、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
    (1)杂环烷基；
    (2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、C 1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (4)被1个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基；
    方案V：
    Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基；
    A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；
    Y为-NY 1Y 2；
    Y 1为H、或、被1-5个C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    Y 2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：羟基、环丙基和C 1-6烷氧基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C 1-C 6烷基；
    方案VI：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100010
    其中，
    A为吡啶基；
    Y为-NY 1Y 2；
    Y 1为H、甲基、或、甲氧基甲基；
    Y 2为定义(1)、(2)或(4)所述的基团：
    (1)C 1-6烷基、C 3～C 6环烷基、C 4-6桥环烷基、或、杂环烷基；
    (2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C 1-6烷基：氰基、环丙基、羟基、C 1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1个选自N或O的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1个选自N或O的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    (4)酰基取代的含N杂环烷基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：
    (a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；
    (b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代、羟基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷基。
  14. 如权利要求1～5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R 1取代；
    R 1为C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基、C 3-6环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、C 3-6杂环烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基氧基(C 1-6)烷基、C 3-6杂环烷基(C 1-6)烷氧基C 1-6烷基、或、C 1-6烷基NH(C 1-6)烷基，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代和C 1-C 6烷基；
    A为-NR 2-，或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被R x和/或R y和/或R z取代，其中R x为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-C(O)OR 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、-OH、-CN，Ry为卤素、-R 1、-OR 1、-OC(O)R 1、-NR 2R 3、-NR 2C(O)R 3、或CN，Rz为-R 1、-OR 1或-OC(O)R 1，前提是当A为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C 1-6烷基、C 2-6链烯基、C 2-6炔基和C 3-6环烷基；
    Y为-NY 1Y 2、-NH-NY 3Y 4或羟基；
    Y 1为H、C 1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基、卤素、卤代-C 1-6烷氧基、羟基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基和C 1-6烷基-S(O) 2-；
    Y 2为H、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基、C 4-6桥环烷基、杂环烷基、C 1-6烷基-S(O) 2-、NH-S(O) 2或杂环芳基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、卤代-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代-C 1-6烷氧基、羧酸-C 1-6烷基、羧酸C 1-4酯-C 1-6烷基、羟基、羟基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-、硝基、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 4-6环烷基、被羟基取代的C 3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6 杂环烷基、酰基和酰氨基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    Y 3和Y 4相互独立选自：氢、C 1-C 6烷基、SO 2-C 1-C 6烷基、环烷基和杂环基，或其各自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    或者，其中Y 3、Y 4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  15. 如权利要求14所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，其如式II所示：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100011
    A为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基或亚苯基,所述5元杂亚芳基、6元杂亚芳基和亚苯基任选地被选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C 1-6烷基；
    Y为-NY 1Y 2,-NH-NY 3Y 4或羟基；
    Y 1为H，C 1-6烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基,所述取代基单独地选自：氨基、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-和C 1-6烷基-S(O) 2-；
    Y 2为C 1-6烷基，C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基单独地选自：卤素、氰基、氨基、羟基、C 1-6烷氧基、环烷基、含有1-3个选自N、O或S的 杂原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-和C 1-6烷基-S(O) 2-；
    含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 5-C 6杂芳基，或被C 1-6烷基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 5-C 6杂芳基；
    C 3-6环烷基，或被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基单独地选自：卤素、氰基、氨基、羟基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-、(C 1-6烷基，H)N-和C 1-6烷基-S(O) 2-；
    含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基，或被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基，所述取代基单独地选自：卤素、氨基、羟基、酰基、羟基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基、C 1-6烷基和C 1-6烷基-S(O) 2-；
    或者Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基；
    Y 3和Y 4相互独立选自：氢,C 1-C 6烷基,SO 2-C 1-C 6烷基，或者Y 3和Y 4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基选自哌啶基、吗啉基、二氧硫代吗啉基和一氧硫代吗啉基。
  16. 如权利要求14所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，其如式II所示：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100012
    A为吡啶基；
    Y为-NY 1Y 2或羟基；
    Y 1为H，C 1-6烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：羟基、C 1-6烷氧基和C 1-6卤代烷氧基；
    Y 2为H，C 1-6烷基，C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、环烷基、含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-和(C 1-6烷基，H)N-；
    C 3-6环烷基，或被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基，C 1-6烷基)N-和(C 1-6烷基，H)N-；
    含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基，或被1-4个取代基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氨基、羟基、酰基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基和C 1-6烷基；
    或者Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  17. 如权利要求14所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，其如式II所示：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100013
    A为吡啶基；
    Y为-NY 1Y 2或羟基；
    Y 1为H，C 1-6烷基或被C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基；
    Y 2为自H，C 1-6烷基，C 4-6桥环烷基或被1-5个取代基取代的C 1-6烷基，所述取代基独立地选自：卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、环烷基和含有1-3个O原子的C 4-C 6杂环烷基；
    C 3-6环烷基或被1-4个取代基取代的C 3-6环烷基，所述取代基独立地选自：卤素和氰基；
    含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6-杂环烷基，或被酰基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C 4-C 6杂环烷基；
    或者Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧代、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基。
  18. 如权利要求14所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，其如式III所示：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100014
    Y为-NY 1Y 2或羟基；
    Y 1为H，甲基或甲氧基乙基；
    Y 2为H，甲基，乙基，异丙基，双环戊烷基，环丙甲基，氧杂环丁基甲基，甲基(氧杂环丁基)甲基，四氢呋喃亚甲基，羟乙基，甲氧基乙基，三氟甲氧基乙基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，甲氧基丙基，二甲氧基丙基，氰基丙基，二氟羟基丙基，三氟丙基，三氟异丙基，甲氧基异丙基，环丙基，环丁基，氰基环丙基，氟环丁基，二氟环丁基，乙酰基氮杂环丁基，二氟环己基，二氟环戊基，氧杂环丁基，四氢吡喃基或四氢呋喃基；
    或者，Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基，四氢吡咯基，哌啶基，噁氮杂烷基，氧杂氮杂螺庚烷基，噁唑氮杂螺壬烷基，氧代噁氮杂双环庚烷基，二氟哌啶基，羟基哌啶基，甲氧基哌啶基，羟基氮杂环丁烷基，甲醚基氮杂环丁烷基，二氟氮杂环丁烷基，二氟吡咯烷基，甲基吗啉基，二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。
  19. 如权利要求14所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，其如式III所示：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100015
    Y为-NY 1Y 2或羟基；
    Y 1为H，甲基或2-甲氧基乙基；
    Y 2为乙基、3，3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2，2-二氟乙基、2，2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1，1，1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1，1，1-三氟丙基、1，3-二甲氧基丙-2-基、双环[1.1.1]戊烷-1基、1-乙酰基-氮杂环丁-3-基、4，4-二氟环己基、3,3-二氟-1-环戊胺基、H、甲基或环丙甲基；
    或者Y 1、Y 2与它们所连接的N原子一起形成4,4-二氟哌啶基、吗啡啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷基、3-羟基氮杂环丁烷基、3-甲醚基氮杂环丁烷基、(1S,4S)-3-氧代-2-噁-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5基、2,6-二甲基吗啉基、4-羟基哌啶基、3,3-二氟氮杂环丁烷基、3-甲基吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、3,3-二氟吡咯烷基、1-甲基哌嗪-2-酮基、2-甲基吗啉基、1,4-噁氮杂烷基、2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷基或4-甲氧基哌啶基。
  20. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，如式I所示的化合物的结构如下任一所示：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100016
    Figure PCTCN2019077846-appb-100017
    Figure PCTCN2019077846-appb-100018
    Figure PCTCN2019077846-appb-100019
    Figure PCTCN2019077846-appb-100020
    Figure PCTCN2019077846-appb-100021
    Figure PCTCN2019077846-appb-100022
    Figure PCTCN2019077846-appb-100023
  21. 一种如权利要求1～20中至少一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，该方法选自以下中的任一种：
    Figure PCTCN2019077846-appb-100024
    a)
    Figure PCTCN2019077846-appb-100025
    与
    Figure PCTCN2019077846-appb-100026
    反应得到式(1-3)化合物，其中G和W选自Cl、Br、I、OH、OTs、OTf和OMs，R 5是烷基或苄基，然后使式(1-3)化合物
    Figure PCTCN2019077846-appb-100027
    与Y-H反应；
    或者，b)使式(1-4)的化合物
    Figure PCTCN2019077846-appb-100028
    与Y-H反应；
    或者，c)将式(1-3)的化合物皂化为式(1-4)化合物，随后与Y-H反应；
    或者，d)式
    Figure PCTCN2019077846-appb-100029
    化合物与式
    Figure PCTCN2019077846-appb-100030
    化合物的反应。
  22. 一种药物组合物，其包含物质A、以及、药学上可以接受的载体和/或辅助剂，所述的物质A为如权利要求1～20中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
  23. 一种物质A作为α5-GABA A受体调节剂的用途，所述的物质A为如权利要求1～20中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。
  24. 一种物质A或如权利要求22所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述的物质A为如权利要求1～20中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；
    较佳地，所述的药物用于治疗、预防或改善α5-GABA A受体配体介导的疾病；
    较佳地，所述的药物用于治疗、预防或改善下列疾病中的一种或多种：认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷；较佳地，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种；较佳地，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
  25. 一种治疗、预防或改善疾病的方法，包括向患者施用有效剂量的物质A或如权 利要求22所述的药物组合物，所述的物质A为如权利要求1～20中至少一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；
    较佳地，所述的疾病为α5-GABA A受体配体介导的疾病；
    较佳地，所述的疾病为下列疾病中的一种或多种：认知疾病、阿尔茨海默氏病、记忆障碍、唐氏综合征、肌萎缩侧索硬化症、药物成瘾、下肢不宁综合征、认知不足、多梗塞性痴呆、疼痛、中风和注意缺陷；较佳地，所述的疼痛是神经病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛中的一种或多种；较佳地，所述的疼痛选自：头痛，面部痛，颈痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉与骨骼疼痛，血管疼痛，痛风，关节炎疼痛，内脏疼痛，感染性疾病导致的疼痛，多骨疼痛，镰刀细胞贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化或炎症有关的疼痛，损伤或手术引起的慢性疼痛，伤害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神经痛，腰部或子宫颈神经根病痛，舌咽神经痛，自主神经反射性疼痛，反射性交感神经营养不良、神经根撕脱、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、病毒或细菌感染、退行性骨关节病有关的疼痛。
PCT/CN2019/077846 2018-03-12 2019-03-12 酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 Ceased WO2019174577A1 (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/979,926 US11512089B2 (en) 2018-03-12 2019-03-12 Substituted [1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazines as modulators of GABAA receptor activity
EP19766771.0A EP3766882B1 (en) 2018-03-12 2019-03-12 Phthalazine isoxazole alkoxy derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
AU2019233183A AU2019233183B2 (en) 2018-03-12 2019-03-12 Phthalazine isoxazole alkoxy derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
ES19766771T ES2964534T3 (es) 2018-03-12 2019-03-12 Derivados de ftalazina isoxazol alcoxi, método de preparación de los mismos, composición farmacéutica y uso de la misma
JP2020572597A JP7351590B2 (ja) 2018-03-12 2019-03-12 フタラジンイソオキサゾールアルコキシ誘導体、その製造方法、薬物組成物および使用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810198971 2018-03-12
CN201810198971.X 2018-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019174577A1 true WO2019174577A1 (zh) 2019-09-19

Family

ID=67907315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/077846 Ceased WO2019174577A1 (zh) 2018-03-12 2019-03-12 酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11512089B2 (zh)
EP (1) EP3766882B1 (zh)
JP (1) JP7351590B2 (zh)
CN (1) CN110256440B (zh)
AU (1) AU2019233183B2 (zh)
ES (1) ES2964534T3 (zh)
WO (1) WO2019174577A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979655A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN114591352B (zh) * 2022-05-11 2022-09-09 上海赛默罗生物科技有限公司 一种三唑并哒嗪类化合物及其应用
CN114773352B (zh) * 2022-06-20 2023-03-17 上海赛默罗生物科技有限公司 制备取代的烟酰胺的方法
CN115286636A (zh) * 2022-10-08 2022-11-04 上海赛默罗生物科技有限公司 烟酰胺晶型及其制备方法和用途
CN116008442B (zh) * 2023-03-27 2023-06-30 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂的合成中间体的杂质检测方法
CN116008443B (zh) * 2023-03-28 2023-06-30 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂类药物中有关物质的检测方法
CN116046958B (zh) * 2023-03-28 2023-07-07 上海赛默罗生物科技有限公司 酞嗪异噁唑类药物中有关物质的检测方法
CN116098870B (zh) * 2023-04-10 2023-07-25 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂的固体分散体及其制备方法
CN116077459B (zh) * 2023-04-10 2023-07-07 上海赛默罗生物科技有限公司 α5-GABAA受体调节剂的胶囊剂及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022652A1 (en) 1991-06-11 1992-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited GABA-A RECEPTOR SUBUNITS (α-2, α-3, α-5, α-6, β-2) AND TRANSFECTED CELLS EXPRESSING THEM
WO1994013799A1 (en) 1992-12-10 1994-06-23 Merck Sharp & Dohme Limited Stably transfected cell lines expressing gaba-a receptors
US20110224278A1 (en) 2009-06-03 2011-09-15 Carmichael Stanley T Methods and compositions for treating a subject for central nervous system (cns) injury
CN103239720A (zh) 2012-02-14 2013-08-14 中国科学院上海生命科学研究院 治疗或缓解疼痛的物质
CN106854207A (zh) 2015-12-08 2017-06-16 上海赛默罗生物科技有限公司 呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU732455C (en) * 1997-05-08 2002-09-05 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo{3,4-a}phthalazine derivatives as gaba alpha 5 ligands
GB9715977D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL149550A0 (en) * 1999-11-12 2002-11-10 Neurogen Corp Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds
GB0028583D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022652A1 (en) 1991-06-11 1992-12-23 Merck Sharp & Dohme Limited GABA-A RECEPTOR SUBUNITS (α-2, α-3, α-5, α-6, β-2) AND TRANSFECTED CELLS EXPRESSING THEM
WO1994013799A1 (en) 1992-12-10 1994-06-23 Merck Sharp & Dohme Limited Stably transfected cell lines expressing gaba-a receptors
US20110224278A1 (en) 2009-06-03 2011-09-15 Carmichael Stanley T Methods and compositions for treating a subject for central nervous system (cns) injury
CN103239720A (zh) 2012-02-14 2013-08-14 中国科学院上海生命科学研究院 治疗或缓解疼痛的物质
WO2013120438A1 (zh) 2012-02-14 2013-08-22 中国科学院上海生命科学研究院 治疗或缓解疼痛的物质
CN106854207A (zh) 2015-12-08 2017-06-16 上海赛默罗生物科技有限公司 呔嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Design of Prodrugs", 1985, ELSEVIER
"GenBank", Database accession no. NM_000816.3
ANDREW G. LEACH ET AL., J. MED. CHEM., vol. 49, 2006, pages 6672 - 6682
BONICA ET AL.: "Remington's Pharmaceutical Sciences", vol. 1, 1990, MAACK PUBLISHING CO
BRICKLEY, S. G.MODY, I.: "Extrasynaptic GABAA receptors: their function in the CNS and implications for disease", NEURON, vol. 73, 2012, pages 23 - 34
CAS, no. 288315-03-7
CLEMENT, Y. ET AL.: "Gabra5-gene haplotype block associated with behavioral properties of the full agonist benzodiazepine chlordiazepoxide. Behav", BRAIN RES, vol. 233, 2012, pages 474 - 482, XP028431889, DOI: 10.1016/j.bbr.2012.05.041
FARRANT M ET AL.: "Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA(A) receptors", NAT REV NEUROSCI, vol. 12, no. 12, 2005, pages 215 - 229Y
GOEDERS N EKUHAR M J: "Benzodiazepine binding in vivo with [.sup.3 H]Ro 15-1788", LIFE SCI, vol. 37, 1985, pages 345 - 355
HARRIS, D. ET AL.: "Selective influence on contextual memory: physiochemical properties associated with selectivity of benzodiazepine ligands at GABAA receptors containing the alpha5 subunit", J. MED. CHEM., vol. 51, 2008, pages 3788 - 3803
HELDT, S. A.RESSLER, K. J.: "Training-induced changes in the expression of GABAA associated genes in the amygdala after the acquisition and extinction of Pavlovian fear", EUR. J. NEUROSCI., vol. 26, 2007, pages 3631 - 3644
I. LECKER ET AL.: "Potentiation of GABAA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by a5-GABAA receptor-preferring inverse agonists", BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA, vol. 110, 2013, pages i73 - i81, XP002774480
I. LECKERY. YIND. S. WANGB.A. ORSER: "Potentiation of GABA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by a5-GABAA receptor-preferring inverse agonists", BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA, vol. 110, 2013, pages i73 - i81, XP002774480
JONES ET AL.: "Pharmacokinetics and metabolism studies on (3-tert-butyl-7-(S-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-l//-l,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[l,5-<i][l,2,4]triazine, a functionally selective GABA a5 inverse agonist for cognitive dysfunction", BIOORG MED CHEM LETT, vol. 16, no. 4, 15 February 2006 (2006-02-15), pages 872 - 5, XP025106400, DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.11.012
LEE K Y ET AL.: "Upregulation of high-affinity GABA(A) receptors in cultured rat dorsal root ganglion neurons", NEUROSCIENCE, vol. 208, 2012, pages 133 - 142
MAEHR, J. CHE. ED., vol. 62, 1985, pages 114 - 120
SAVIC', M. M. ET AL.: "PWZ-029, a compound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABAA receptors containing a5 subunits, improves passive, but not active, avoidance learning in rats", BRAIN RES, vol. 1208, 2008, pages 150 - 159, XP055068432, DOI: 10.1016/j.brainres.2008.02.020
TASAN, R. O. ET AL.: "Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxiety", NEUROSCIENCE, vol. 183, 2011, pages 71 - 80, XP028350079, DOI: 10.1016/j.neuroscience.2011.03.051
WAFFORD K AWHITING P JKEMP J A: "Differences in affinity and efficacy of benzodiazepine receptor ligands on recombinant GABA.sub.A receptor subtypes", MOL. PHARMACOL, vol. 43, 1993, pages 240 - 244
XIAO H S ET AL.: "Identification of gene expression profile of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain", PROC NATL ACAD SCI USA, 11 June 2002 (2002-06-11)
YEUNG J Y ET AL.: "Tonically activated GABAA receptors in hippocampal neurons are high-affinity, low-conductance sensors for extracellular GABA", MOL PHARMACOL, vol. 63, 2003, pages 2 - 8

Also Published As

Publication number Publication date
ES2964534T3 (es) 2024-04-08
EP3766882B1 (en) 2023-08-23
AU2019233183A1 (en) 2020-10-22
AU2019233183B2 (en) 2024-02-01
CN110256440A (zh) 2019-09-20
JP2021518425A (ja) 2021-08-02
US20210009598A1 (en) 2021-01-14
CN110256440B (zh) 2023-05-23
JP7351590B2 (ja) 2023-09-27
US11512089B2 (en) 2022-11-29
EP3766882A1 (en) 2021-01-20
EP3766882A4 (en) 2021-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019174577A1 (zh) 酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
JP7076432B2 (ja) Ｈｐｋ１調節薬としてのピラゾロピリジン誘導体及びがんの治療のためのその用法
TWI664176B (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之聯吡唑衍生物
WO2021047622A1 (zh) 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
CN115626919A (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
WO2020182159A1 (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用
JP6669868B2 (ja) フタラジン誘導体、その製造方法、医薬組成物および使用
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
WO2020042995A1 (zh) 一种高活性sting蛋白激动剂化合物
WO2018199166A1 (ja) 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体
CA2890685A1 (en) Substituted 1,6-naphthyridines
CN111212842A (zh) 血管加压素受体拮抗剂以及与其相关的产品和方法
TW202333663A (zh) Rxfp1促效劑
CN107344936B (zh) 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN107344938B (zh) 吡唑-三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
KR102882869B1 (ko) 이미다조피리다진계 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
CN117088884A (zh) 作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物、药物组合物和应用
JP7618237B2 (ja) 運動神経細胞変性阻害剤
CN107344939A (zh) 咪唑[2,1-a]酞嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
HK40085586B (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
JP2024546944A (ja) Ｒｘｆｐ１アゴニストとしてのナフタレンおよびキノリン類似体
HK40059656B (zh) 哒嗪基噻唑甲酰胺类化合物
CN107344937A (zh) 三唑并[1,5-a]喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19766771

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020572597

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2019233183

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019233183

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190312

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019766771

Country of ref document: EP

Effective date: 20201012