WO2019166702A1 - Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou pour retarder les effets du vieillissement chez les mammifères - Google Patents
Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou pour retarder les effets du vieillissement chez les mammifères Download PDFInfo
- Publication number
- WO2019166702A1 WO2019166702A1 PCT/FR2018/000042 FR2018000042W WO2019166702A1 WO 2019166702 A1 WO2019166702 A1 WO 2019166702A1 FR 2018000042 W FR2018000042 W FR 2018000042W WO 2019166702 A1 WO2019166702 A1 WO 2019166702A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- mammal
- irradiation
- flash
- effects
- longevity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
Definitions
- the invention relates to a device capable of irradiating ionizing radiation (photons, electrons) on all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal.
- the invention also relates to a method for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, comprising the following steps:
- step b) flash irradiating said mammal or said portion according to the flash irradiation mode desired in step a).
- Aging is the main risk factor for most chronic diseases and functional deficits in mammals, particularly in humans, but the fundamental mechanisms that drive aging are still unknown, which hampers the development of interventions that could delay prevent age-related disorders and maximize healthy life.
- one of the underlying causes of aging may be related to the loss of somatic cell capacity to reproduce / replicate as the body ages (Hayflick and Moorhead, 1961, Exp Cell Res. : 585-621, Hayflick 1965, Exp Cell Res 37: 614-636, and Hayflick 1970, Exp Geronte 5: 291-303) and the modification of the profile of gene expression in senescent cells (West, 1994, Arch .: 130: 87-95), which leads to disturbances of their characteristic functions.
- stem cells thus obtained acquire the ability to reform all cell types of the body. Such cells also possess physiological characteristics of "young" cells, both from the point of view of their proliferative capacity and of their cellular metabolism (Lapasset L et al., Genes Dev. 2011 Nov. l, 25 (21): 2248- 53; International Patent Application Publication Number WO2012136841).
- Favaudon et al. a methodology referred to herein as "flash irradiation" developed by Favaudon et al., For irradiating mice in a very short time (less than 500 ms) at a high dose rate (greater than 40 Gy / s). (see Favaudon et al., Sci Med (Paris) 2015; 31: 121-123; Cancer Radiother, 2015 Oct; (6-7): 526-31).
- mice exposed to the same dose of 15 Gy either in flash mode (> 60 Gy / s, ⁇ 0.5 s) or in conventional mode (0.03 Gy / s, 500 s) that :
- mice exposed in conventional mode all develop complications whereas no complication is observed in the mice exposed to the same dose in flash mode;
- flash irradiation has been shown to be as therapeutically effective as irradiation in conventional mode on the tumor models tested (Favaudon et al., Cancer Radiother, 2015 Oct; (6-7): 526-31. al., Sci., Transl Med 2014, 6 (245), 1-9).
- An object of the present invention is to provide an original solution for increasing longevity and / or delaying the effects of aging in mammals.
- the present invention relates to the use of a device capable of flash irradiating all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal .
- pulse irradiation in flash mode Pulsed irradiation in flash mode
- flash irradiation or “flash radiotherapy” are here used to designate the same irradiation modality by ionizing radiation from short pulses of electrons or photons delivered at very high dose rates (between 0.5 10 2 and 10 6 Gy / s, flash). This in opposition to conventional or conventional irradiation whose source is continuous and conventional dose rate (between 10 ⁇ 3 and 10 1 Gy / s).
- irradiation with ionizing radiation will be understood to mean in a very short time, preferably less than 500 ms (milliseconds), in particular by means for delivering in a controlled and precise manner, and in a programmed manner, strong doses of ionizing radiation.
- irradiation with ionizing radiation will be designated in a time preferably of less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms, by a device making it possible to deliver a higher dose rate of ionizing radiation or equal to 40 Gy / s, or greater than or equal to 60 Gy / s, greater than or equal to 80 Gy / s or greater than or equal to 100 Gy / s.
- ionizing radiation in particular for radiotherapy and / or radiology capable of delivering in a controlled and precise manner, in a programmed manner, large doses of ionizing radiation of at least 10 Gy, with an accuracy of at least 1 gGy, in a adjustable energy range between 1 MeV and 50 MeV, at very short times, at least 0.1 gs, 100 gs, even 1 ms, or 100 ms, and capable of delivering an absorbed dose rate up to at 250 Gy / s or up to 500 Gy / s or even up to 1000 Gy / s.
- the present invention has for main object a device, preferably medical, for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that said device comprises:
- an irradiation system with ionizing radiation capable of delivering an ionizing radiation dose rate of at least 40 Gy / s, preferably of at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s, in an adjustable energy range between 1 MeV and 80 MeV, at very short times, less than 500 ms, in a short time preferably less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms.
- the present invention relates to a method for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that it comprises the following steps:
- step b) flash irradiating said mammal or said portion according to the flash irradiation mode desired in step a).
- flash irradiation modality is meant to include, but is not limited to, the dose to which the mammal or its part has been exposed, the number of fractions, the time interval between fractions, the duration and the rate of flow. dose.
- the term irradiation modality for flash irradiation is well known to those skilled in the art who will perfectly identify the parameters to be defined.
- the dose will be delivered in a single fraction with a so-called flash delivery time of less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms, and with an ionizing radiation dose rate of at least 40 ms.
- Gy / s preferably at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s.
- the dose delivered, the number of fractions and / or the duration of delivery and the dose rate of ionizing radiation will have to be adapted to the mammal or part of the mammal that it is desired to treat.
- said mammal can be an animal, in particular a mouse or a rat, or a pet such as a dog or a cat, but also and preferably a human being.
- the device or the method according to the invention is not intended to treat an animal or a human being suffering from pathology , such as for example a cancer, for the purpose of treating this pathology, in particular by radiotherapy.
- pathology such as for example a cancer
- the method, device or method according to the present invention is not implemented here for the purpose already described to treat a cancerous tumor, or an organ presenting such a tumor or cancer cells in an animal or a human being.
- the device implemented for the use or the method of the invention is a device capable of performing flash irradiation by photon beams.
- the photon beam flash irradiation is X-ray irradiation.
- said device is capable of delivering a dose greater than or equal to 100 Gy / s.
- the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is adapted to the body of the mammal to be irradiated, in particular the total or partial body volume of the mammal to be irradiated.
- the irradiation is carried out using an electron accelerator whose energy is 4 to 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m for a mouse or a rat or for any other mammal of comparable body size (greater than or equal to 50% of the reference volume).
- an electron accelerator whose energy is 4 to 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m for a mouse or a rat or for any other mammal of comparable body size (greater than or equal to 50% of the reference volume).
- the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is at least 80 MeV, in particular for a human being.
- the dose rate may be adjusted between 0.01 and 400 Gy / s, preferably with a minimum and maximum dose of the order of 0.001 and 3 Gy per pulse, respectively.
- said mammal or part thereof is exposed to a single dose in flash mode, preferably between 0.1 and 2.0 Gy more preferably between 0.1 and 1.5 Gy, between 0.1 and 1.0 Gy and between 0.1 and 0.5 Gy.
- the duration of exposure in flash mode is less than or equal to 0.2 s.
- the subject of the invention is also the use or the method according to the present invention, characterized in that the flash irradiation has the effect of: at least partially eliminate the senescent cells present in said mammal or in the irradiated portion; and or
- biomarkers to identify and isolate senescent cells or to characterize the presence of young cells in a biological sample.
- biomarkers are well known to those skilled in the art. For example, see Matjusaitis M. et al., 2016 (Biomarkers to identify and isolate senescent cells, Matjusaitis M. et al., Ageing Res Rev. 2016 May 20, 29: 1-12).
- Said part may be for example an organ of said mammal or a fraction of this organ which will be chosen in particular for its sensitivity to treatment for the desired effect.
- FIGS. 1A, 1B and 1C show an image of a section of mouse lung tissue
- FIG. 1A represents a section of healthy non-irradiated lung tissue ("non-irradiated" for non-irradiated);
- FIG. 1B represents a section of healthy lung tissue after a flash irradiation of 17 Gy administered in 0.28 s, a dose rate of 60 Gy / s;
- FIG. 1C shows a section of healthy lung tissue after irradiation of 17 Gy administered in 548 s, a dose rate of 0.031 Gy / s.
- FIG. 2 represents the survival rate as a function of age for groups of non-irradiated (Ctrl), female (F) or male (M) control mice, mice irradiated with an ionizing radiation dose of l , 33Gy in conventional mode (l33Gy conv.) Or irradiated with an ionizing radiation dose of 1.33Gy in flash mode (l.33Gy FLASH).
- Flash irradiation is carried out using an electron accelerator (LINAC) capable of generating between 4 and 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m.
- LINAC electron accelerator
- mice in the test group are exposed to flash-mode bilateral chest irradiation (greater than or equal to 50 Gy / s) for the test group, or conventional / conventional mode (0.03 Gy / s). ) for reference group 2.
- Figures 1A, 1B and 1C show the effect on healthy lung tissue of a 17 Gy irradiation administered in 0.28 s, a dose rate of 60 Gy / s (Figure 1B) and 548 s, or a dose rate of 0.031 Gy / s ( Figure IC).
- the flash irradiated tissue with a very high dose rate has the same appearance as the non-irradiated tissue ( Figure 1 A), whereas the irradiated tissue with low flow dose is totally impaired.
- mice of reference group 1 were not irradiated.
- Reference group 2 mice were irradiated according to the conventional irradiation mode also described in Favaudron et al., 2014.
- the Log-rank test, the Kaplan-Meier estimator and the Student's test can be used here for the statistical analysis of the results obtained, in particular for estimating the survival function according to lifetime data.
- mice used for the present study are 55 to 96 weeks old.
- mice Three groups of mice:
- Dose rate 50 Gy / second.
- mice n 2 mice
- thermoluminescent dosimeter placed on the surface of the skin of the mouse.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La présente invention a pour objet un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash par rayonnement ionisant sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère. L'invention a également pour objet un procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, comprenant les étapes suivantes : a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation flash souhaitée; et b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash souhaitée à l'étape a).
Description
Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez les mammifères
L'invention a pour objet un dispositif capable d'effectuer une irradiation par rayonnement ionisant (photons, électrons) flash sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère. L'invention a également pour objet un procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, comprenant les étapes suivantes :
a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation flash souhaitée ; et
b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash souhaitée à l'étape a).
Le vieillissement est le principal facteur de risque pour la plupart des maladies chroniques et des déficits fonctionnels chez les mammifères en particulier chez l'homme, mais les mécanismes fondamentaux qui conduisent le vieillissement restent encore inconnus ce qui entrave le développement des interventions qui pourraient retarder ou prévenir les troubles liés à l'âge et de maximiser la durée de vie en bonne santé.
Parmi les théories sur le vieillissement, l'implication dominante des réactions et dommages provoqués par les radicaux libres endogènes dans le métabolisme cellulaire est souvent citée (Harman D., Biogerontology. 2009 Dec;l0(6):773-8l).
Selon certains auteurs, une des causes sous-jacentes du vieillissement pourrait être liée à la perte de la capacité des cellules somatiques à se reproduire/répliquer au cours du vieillissement de l'organisme (Hayflick et Moorhead, 1961, Exp. Cell Res. 25:585-621; Hayflick, 1965, Exp. Cell Res. 37: 614-636; et Hayflick, 1970, Exp. Géronte. 5: 291-303) ainsi qu'à la modification du profil de l'expression des gènes dans les cellules sénescentes (West, 1994, Arch. Demi. 130: 87-95), ce qui conduit à des perturbations de leurs fonctions caractéristiques. On peut encore citer les mécanismes sous-jacents qui peuvent limiter l'activité réplicative des cellules associée à l'épuisement de leurs télomères (Harley, 1991, Mut. Res. 256: 271-282), ou encore l'accumulation de mutations somatiques dans le génome des cellules
somatiques liées au vieillissement (Woodruff R.C. et.al., J Anti Aging Med. 2003 Spring;6(l):29-39). Avec le vieillissement, l'accumulation de ces cellules dont l'activité réplicative est limitée dans les organes et tissus de l'organisme constitue une base pour la manifestation des maladies et des états pathologiques typiques pour un organisme vieillissant.
La sénescence cellulaire, qui arrête la prolifération des cellules endommagées ou dysfonctionnelles, un mécanisme important pour limiter la progression maligne des cellules tumorales, est causalement impliquée dans les dysfonctionnements liés à l'âge. Il a été montré par exemple chez la souris que l'élimination de cellules sénescentes peut prévenir ou retarder un dysfonctionnement des tissus ou l'apparition de phénotype liés à l'âge (Baker DJ et al., Nature. Nov 2011 2; 479 (7372): 232-6).
Ainsi divers procédés pour augmenter la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez les mammifères ont déjà été décrits.
Parmi ces procédés, on peut citer ceux basés sur l'utilisation d'anti-oxydants (Harman et al., 2002) ou encore celui basé sur la restriction de l'apport calorique des aliments (Stephen D. et al., Annual Review of Medicine, Février 2003, vol. 54, pp. 131-152). On peut citer également un procédé visant à activer les enzymes télomérases (W02000/31238).
Récemment, des méthodes visant à rajeunir des cellules de donneurs âgés, en les reprogrammant in vitro en cellules souches pluripotentes ont été décrites. Les chercheurs ont montré que des cellules souches ainsi obtenues acquièrent la capacité de reformer tous les types cellulaires de l'organisme. De telles cellules possèdent en outre des caractéristiques physiologiques de cellules "jeunes", tant du point de vue de leur capacité proliférative que de leur métabolisme cellulaire (Lapasset L et al., Genes Dev. 2011 Nov l;25(2l):2248-53; Demande internationale de brevet publiée sous le numéro WO2012136841).
La radiothérapie est, avec la chirurgie et la chimiothérapie, une technique très efficace pour le traitement des tumeurs malignes. Les progrès effectués durant les 30 dernières années ont été considérables. Ces progrès sont liés pour l'essentiel à un gain en précision de l'imagerie, de la balistique et de la dosimétrie. Les diverses techniques de radiothérapie conformationnelle ont ainsi permis un meilleur contrôle local et une survie accrue. Parmi ces technologies utilisées ces dernières décennies, on peut citer les technologies embarquées dans les accélérateurs
linéaires d'électrons (canon, section accélératrice et production de rayons-X par freinage) utilisés en médecine avec un débit de dose de l'ordre du Gray (Gy) par minute et une dose par fraction/jour de l'ordre de 2 Gy.
On peut également citer d'autres procédés, comme l'irradiation par microfaisceaux (Pencil beam scanning, PBS) qui se développe en protonthérapie, et qui mettent en œuvre des débits de dose instantanés qui peuvent atteindre 200 Gy/s, mais qui nécessitent un balayage du volume à irradier. Enfin, on peut citer une méthodologie appelée ici "irradiation flash " développée par Favaudon et al., permettant d'irradier des souris en un temps très court (inférieur à 500 ms) à haut débit de dose (supérieur à 40 Gy/s) (voir Favaudon et al., Med. Sci. (Paris) 2015; 31 : 121-123; Cancer Radiother. 2015 Oct; (6-7): 526-31).
Il a été récemment montré chez des souris exposées à une même dose de 15 Gy, soit en mode flash (> 60 Gy/s, < 0,5 s) ou en mode conventionnel (0,03 Gy/s, 500 s) que:
- les animaux exposés en mode conventionnel développent tous des complications alors qu'aucune complication n'est observée chez les souris exposées à la même dose en mode flash; et
- l'irradiation en mode flash s'est montrée thérapeutiquement aussi efficace que l'irradiation en mode conventionnel sur les modèles tumoraux testés (Favaudon et al., Cancer Radiother. 2015 Oct; (6-7): 526-31. Favaudon et al., Sci. Transl. Med. 2014, 6 (245), 1-9).
Un objet de la présente invention est de proposer une solution originale pour augmenter la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez les mammifères.
De manière tout à fait surprenante, il a été mis en évidence dans la présente invention qu'il était possible d'augmenter de manière significative la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez un mammifère en exposant tout ou partie de son organisme à une irradiation de type flash.
Ainsi, sous un premier aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère.
Dans la présente description, les termes "irradiation impulsionnelle en mode flash", "irradiation pulsée en mode flash", "irradiation flash" ou encore "radiothérapie flash", sont ici
utilisés pour désigner une même modalité d'irradiation par des rayonnements ionisants à partir de courtes impulsions d'électrons ou de photons délivrés à très haut débit de dose (compris entre 0,5 102 et 106 Gy/s, flash). Ceci en opposition à une irradiation dite classique ou conventionnelle dont la source est continue et à débit de dose classique (compris entre l0~3 et 10 1 Gy/s).
Par irradiation flash, on entendra désigner notamment une irradiation à rayonnement ionisant en un temps très court, de préférence inférieur à 500 ms (millisecondes), en particulier par des dispositifs permettant de délivrer de manière contrôlée et précise, et de façon programmée, de fortes doses de rayonnement ionisant. De préférence, par irradiation flash on entendra désigner une irradiation à rayonnement ionisant en un temps préférence inférieur à 500 ms, ou encore inférieur à 300 ms ou inférieur à 200 ms, par un dispositif permettant de délivrer un débit de dose de rayonnement ionisant supérieur ou égal à 40 Gy/s, ou encore supérieur ou égal à 60 Gy/s, supérieur ou égal à 80 Gy/s ou supérieur ou égal à 100 Gy/s.
Parmi les dispositifs permettant de réaliser de telles irradiations dites « flash », on pourra se référer au document brevet publié sous le numéro WO 2015/075388 (P. Liger, PMB, France) daté du 28 mai 2015 qui décrit un dispositif d'irradiation à rayonnement ionisant notamment pour la radiothérapie et/ou la radiologie capable de délivrer de manière contrôlée et précise, de façon programmée, de fortes doses de rayonnement ionisant d'au moins 10 Gy, avec une précision d'au moins 1 gGy, dans une gamme d'énergie ajustable entre 1 MeV et 50 MeV, en des instants très brefs, d'au moins 0,1 gs, de 100 gs, voire 1 ms, ou encore 100 ms, et capable de délivrer un débit de dose absorbée jusqu'à 250 Gy/s voire jusqu'à 500 Gy/s ou même encore jusqu'à 1000 Gy/s.
Ainsi, la présente invention a pour principal objet un dispositif, de préférence médical, pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d’un mammifère, caractérisé en ce que ledit dispositif comprend :
-un système d'irradiation à rayonnement ionisant capable de délivrer un débit de dose de rayonnement ionisant d'au moins 40 Gy/s, de préférence d’au moins 60 Gy/s, 80 Gy/s ou encore 100 Gy/s, dans une gamme d'énergie ajustable entre 1 MeV et 80 MeV, en des instants très brefs,
de moins de 500 ms, en un temps bref de préférence inférieur à 500 ms, ou encore inférieur à 300 ms ou inférieur à 200 ms.
Sous un deuxième aspect, la présente invention a pour objet un procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation flash souhaitée ; et
b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash souhaitée à l'étape a).
Par modalité d'irradiation flash, on entend désigner notamment mais sans s'y limiter la dose à laquelle le mammifère ou sa partie a été exposée, le nombre de fractions, l'intervalle de temps entre les fractions, la durée et le débit de dose. Le terme modalité d'irradiation pour une irradiation flash est bien connu de l'homme de l'art qui saura parfaitement identifier les paramètres à définir.
De préférence, la dose sera délivrée en une seule fraction avec une durée de délivrance dite flash de moins de 500 ms, ou encore inférieure à 300 ms ou inférieure à 200 ms, et avec un débit de dose de rayonnement ionisant d'au moins 40 Gy/s, de préférence d’au moins 60 Gy/s, 80 Gy/s ou encore 100 Gy/s.
De préférence la dose délivrée le nombre de fractions et/ou la durée de délivrance et le débit de dose de rayonnement ionisant seront à adapter au mammifère ou à la partie du mammifère que l’on souhaite traiter.
Selon la présente invention, ledit mammifère peut être un animal, notamment une souris ou un rat, ou encore un animal de compagnie comme un chien ou un chat, mais également et de préférence un être humain.
De préférence, ledit animal ou être humain ne présente pas de tumeurs ou de cellules tumorales et/ou l’utilisation, le dispositif ou la méthode selon l’invention n’a pas pour objectif de traiter un animal ou un être humain atteint de pathologie, telle que par exemple un cancer, dans le but de traiter cette pathologie, notamment par radiothérapie.
La méthode, le dispositif ou le procédé selon la présente invention n’est pas mis en œuvre ici dans le but déjà décrit de traiter une tumeur cancéreuse, ou un organe présentant une telle tumeur ou des cellules cancéreuses chez un animal ou un être humain.
Dans un mode de réalisation préféré, le dispositif mis œuvre pour l’utilisation ou le procédé de l’invention est un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash par faisceaux de photons.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, l’irradiation flash par faisceaux de photons est une irradiation par rayons-X.
Selon un mode de réalisation préféré, selon l'utilisation ou le procédé de l'invention, ledit dispositif est capable de délivrer une dose supérieure ou égale à 100 Gy/s.
Selon un mode de réalisation préféré, l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est adaptée au corps du mammifère à irradier, en particulier du volume corporel, total ou partiel du mammifère à irradier.
De manière préférée, l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est de 4 à 6 MeV avec un débit de dose moyen supérieur à 100 Gy/s à 1 m pour une souris ou un rat ou pour tout autre mammifère de volume corporelle comparable (volume compris entre plus ou moins 50 % du volume de référence).
De manière également préférée, l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est d’au moins 80 MeV, en particulier pour un être humain.
De préférence le débit de dose peut être ajusté entre 0,01 et 400 Gy/s, de préférence avec une dose minimale et maximale de l'ordre de respectivement 0,001 et 3 Gy par impulsion.
Dans un mode de réalisation également préféré, selon l'utilisation, le dispositif ou le procédé de l'invention, ledit mammifère ou sa partie est exposé à une dose unique en mode flash, de préférence compris entre 0,1 et 2,0 Gy, de manière encore plus préférée entre 0,1 et 1,5 Gy, entre 0,1 et 1,0 Gy et entre 0,1 et 0,5 Gy.
Dans un mode de réalisation également préféré, selon l'utilisation ou le procédé de l'invention, la durée d'exposition en mode flash est inférieure ou égale à 0,2 s.
L'invention a également pour objet l'utilisation ou le procédé selon la présente invention, caractérisé en ce que l'irradiation flash a pour effet :
- d'éliminer au moins en partie les cellules sénescentes présentes dans ledit mammifère ou dans la partie irradiée ; et/ou
- de stimuler et favoriser la génération de nouvelles cellules à partir de cellules souches dudit mammifère.
Ces effets pourront être confirmés par exemple à l'aide de biomarqueurs permettant d'identifier et d'isoler les cellules sénescentes, ou encore permettant de caractériser la présence de cellules jeunes dans un échantillon biologique. Ces biomarqueurs sont bien connus de l'homme de l'art. On pourra se référer par exemple au document Matjusaitis M. et al., 2016 (Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Matjusaitis M. et al., Ageing Res Rev. 2016 May 20;29: 1-12).
Parmi les caractéristiques associées aux cellules sénescentes, on peut citer mais sans s'y limiter :
- les modifications cytomorphologiques (cellules aplaties, cytosol vacuolisé, aspect granuleux accentué.) ;
- les altérations moléculaires et biochimiques (Expression génétique (ex. protéine pl5, pl6, p2l, PML Promyelocytic Leukemia), PAI-l (Plasminogen activator inhibitor-l)), sécrétion accrue (ex. MMP (Matrix Métalloprotéinase), cytokines de SASP (Senescence- Associated Secretory Phenoype)) comme l’IL-6 ou l’IL-l 8, résistance à l'apoptose (dépendante du type cellulaire), positivité pour la SA-P-galactosidase (Senescence-Associated b- galactosidase) (coloration bleue) ;
- les changements infranucléaires (condensation chromatinienne, foyers de concentration des protéines de réparation au niveau des télomères (Bishop O. et al., Médecine/Sciences, 2009 ; 25 : 153-60).
Selon la présente invention, seule une partie ou plusieurs parties du mammifère peuvent être exposées à l'irradiation de type flash. Ladite partie peut être par exemple un organe dudit mammifère ou une fraction de cette organe qui sera choisie notamment pour sa sensibilité au traitement pour l'effet escompté.
D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de de la description détaillée qui suit donnée uniquement à titre d’exemple et en se référant aux figures
1 A-1C et 2 annexées et à leur légende, et dans lesquelles :
FIGURES 1A-1C : Les figures 1A, 1B et 1C représentent une image d’une coupe de tissu pulmonaire de souris ;
- la figure 1 A représente une coupe de tissu pulmonaire sain non-irradiée (« non-irradiated » pour non-irradié);
- la figure 1B représente une coupe de tissu pulmonaire sain après une irradiation en mode flash de 17 Gy administrée en 0,28 s, soit un débit de dose de 60 Gy/s ; et
- la figure 1C représente une coupe de tissu pulmonaire sain après une irradiation de 17 Gy administrée en 548 s, soit un débit de dose de 0,031 Gy/s.
FIGURE 2 : La figure 2 représente le taux de survie en fonction de l’âge pour des groupes de souris contrôle non irradiées (Ctrl), femelles (F) ou mâles (M), des souris irradiées avec une dose de rayonnement ionisant de l,33Gy en mode conventionnel (l.33Gy conv.) ou irradiées avec une dose de rayonnement ionisant de l,33Gy en mode flash (l.33Gy FLASH).
EXEMPLE
L'irradiation Flash est réalisée au moyen d'un accélérateur d'électron (LINAC) capable de générer entre 4 et 6 MeV avec un débit de dose moyen supérieur à 100 Gy/s à 1 m.
Les souris du groupe d'essai sont par exemple exposées à une irradiation bilatérale du thorax en mode flash (supérieure ou égale à 50 Gy/s) pour le groupe d'essai, ou en mode classique/conventionnel (0,03 Gy/s) pour le groupe de référence 2.
Les résultats décrits dans ce document (Favaudon et al., 2014) mettent en évidence qu'une telle irradiation en mode Flash (17 Gy en simple dose) n'induit pas de complication sur les tissus sains irradiés contrairement à l'irradiation conventionnelle (17 Gy, 0,03 Gy/s).
Images de coupes de tissus (Voir Figures 1A-1C)
Les Figures 1 A, 1B et 1C montrent l’effet sur du tissu pulmonaire sain d'une irradiation de 17 Gy administrée en 0,28 s, soit un débit de dose 60 Gy/s (Figure IB) et en 548 s, soit un débit de dose de 0.031 Gy/s (Figure IC). Le tissu irradié en flash avec un très haut débit de dose a le même aspect que le tissu non irradié (Figure 1 A), alors que celui irradié à faible débit
de dose est totalement altéré. Les figures et commentaires sont extraits du site http://www.inserm.fr/layout/set/print/espace-joumalistes/des-flashs-de-radiotherapie-pour- reduire-les-effets-secondaires; cp-radiotherapie-vfavaudon-juillet20l4.pdf).
Les souris du groupe de référence 1 n'ont pas été irradiées. Les souris du groupe 2 de référence ont été irradiées selon le mode d'irradiation conventionnelle également décrit dans Favaudron et al, 2014.
L'utilisation de la même modalité d'irradiation en flash à très haut débit de dose (> 50 Gy / seconde) a été testée par exemple chez des souris saines ne comportant pas de tumeurs et âgées au 2/3 de leur espérance de vie moyenne (environ 20 mois). Les souris du groupe d'essai ont été irradiées au niveau du corps entier avec des doses inférieures ou égales à 1,5 Gy par irradiation flash selon les modalités indiquées dans la publication de Favaudon et al. (Sci. Transl. Med. 2014, 6 (245), 1-9). L'étude de la longévité des souris selon les groupes testés permet de mettre en évidence l'augmentation significative de la longévité des souris dans le groupe d'essai comparée aux souris de groupes de référence n'ayant pas reçu d'irradiation ou ayant reçu une irradiation selon un débit conventionnel.
Analyse statistique
Le test Log-rank test, l'estimateur de Kaplan-Meier et le test de Student peuvent être ici utilisés pour l'analyse statistique des résultats obtenus, en particulier pour estimer la fonction de survie d'après des données de durée de vie.
Effet d’une irradiation du corps entier avec une radiothérapie flash sur la survie globale
(longévité) de souris
Matériel et méthodes
Suivi des souris jusqu’à leur mort :
Les souris utilisées pour la présente étude sont âgées de 55 à 96 semaines.
Irradiation du corps entier réalisée avec un appareil Linac RT6, faisceau d’électron d’énergie 5.6 MeV (Alcen / PMB, France).
Trois groupes de souris:
Groupe 1. Groupe de souris contrôles non irradiées (n = 6 souris).
Groupe 2. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie flash (n = 4 souris)
Dose délivrée: 1,33 Gy ;
Débit de dose: 50 Gy / seconde.
Groupe 3. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie conventionnelle (n = 2 souris)
Dose délivrée: 1,33 Gy ;
Débit de dose 1,5 Gy / minute.
La vérification de la dose délivrée est effectuée au moyen d’un dosimètre thermoluminescent (TLD) placé sur la surface de la peau de la souris.
Paramètre final mesuré: Survie globale, mesurant pour chacune des souris son âge à son décès.
Résultats : Survie globale ou longévité (exprimée en nombre moyen de semaines pour chaque groupe):
1. Groupe de souris contrôles non irradiées (n = 6) : 123
2. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie flash (n = 4) : 135
3. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie conventionnelle (n = 2) : 116
Conclusion
Ces résultats mettent en évidence une augmentation du temps de survie moyen pour le groupe de souris ayant subi une radiothérapie flash comparé au groupe de souris contrôle (135 semaines versus 123 semaines).
Claims
1. Utilisation d'un dispositif capable d'effectuer une irradiation par faisceaux d'électrons ou de photons en flash sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère.
2. Dispositif pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d’un mammifère, caractérisé en ce que ledit dispositif comprend :
-un système d'irradiation à rayonnement ionisant capable de délivrer un débit de dose de rayonnement ionisant d'au moins 40 Gy/s, de préférence d’au moins 60 Gy/s, 80 Gy/s ou encore 100 Gy/s, dans une gamme d'énergie ajustable entre 1 MeV et 80 MeV, en un temps inférieur à 500 ms, de préférence inférieur à 200 ms.
3. Procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation souhaitée ; et
b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash définie à l'étape a).
4. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel ledit mammifère est un animal ou un être humain.
5. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel ledit dispositif est un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash par faisceaux de photons.
6. Utilisation, dispositif ou procédé selon la revendication 5 dans lequel l’irradiation est une irradiation par rayons-X.
7. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel ledit dispositif est capable de délivrer une dose supérieure ou égale à 100 Gy/s.
8. Utilisation, dispositif ou procédé selon l’une des revendications 1 à 7 dans lequel l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est adaptée au corps du mammifère à irradier.
9. Utilisation, dispositif ou procédé selon la revendication 8 dans lequel l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie e st de 4 à 6 MeV avec un débit de dose moyen supérieur à 100 Gy/s à 1 m pour une souris ou un rat.
10. Utilisation, dispositif ou procédé selon la revendication 8 dans lequel l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est d’au moins 80 MeV.
11. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel ledit mammifère ou sa partie est exposé à une dose unique en mode flash compris de préférence autour de 0,1 à 1 Gy.
12. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 11 dans lequel la durée d'exposition en mode flash est inférieure ou égale à 0,2 s.
13. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'irradiation flash a pour effet d'éliminer au moins en partie les cellules sénescentes présentes dans ledit mammifère ou dans la partie irradiée.
14. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'irradiation flash a pour effet de favoriser la génération de nouvelles cellules à partir de cellules souches dudit mammifère.
15. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel ladite partie du mammifère est un organe ou une partie de cet organe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2018/000042 WO2019166702A1 (fr) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou pour retarder les effets du vieillissement chez les mammifères |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2018/000042 WO2019166702A1 (fr) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou pour retarder les effets du vieillissement chez les mammifères |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2019166702A1 true WO2019166702A1 (fr) | 2019-09-06 |
Family
ID=67806162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2018/000042 Ceased WO2019166702A1 (fr) | 2018-02-28 | 2018-02-28 | Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou pour retarder les effets du vieillissement chez les mammifères |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2019166702A1 (fr) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11090508B2 (en) | 2019-03-08 | 2021-08-17 | Varian Medical Systems Particle Therapy Gmbh & Co. Kg | System and method for biological treatment planning and decision support |
| US11103727B2 (en) | 2019-03-08 | 2021-08-31 | Varian Medical Systems International Ag | Model based PBS optimization for flash therapy treatment planning and oncology information system |
| US11116995B2 (en) | 2019-03-06 | 2021-09-14 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation treatment planning based on dose rate |
| US11291859B2 (en) | 2019-10-03 | 2022-04-05 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target |
| US11348755B2 (en) | 2018-07-25 | 2022-05-31 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation anode target systems and methods |
| US11478664B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-10-25 | Varian Medical Systems, Inc. | Particle beam gun control systems and methods |
| US11529532B2 (en) | 2016-04-01 | 2022-12-20 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation therapy systems and methods |
| US11534625B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-12-27 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation treatment based on dose rate |
| US11541252B2 (en) | 2020-06-23 | 2023-01-03 | Varian Medical Systems, Inc. | Defining dose rate for pencil beam scanning |
| US11554271B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-01-17 | Varian Medical Systems, Inc | Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping |
| US11590364B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-02-28 | Varian Medical Systems International Ag | Material inserts for radiation therapy |
| WO2023069942A1 (fr) * | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Varian Medical Systems, Inc. | Procédés et appareil de traitement par radiothérapie flash |
| US11673003B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-06-13 | Varian Medical Systems, Inc. | Dose aspects of radiation therapy planning and treatment |
| US11712579B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-08-01 | Varian Medical Systems, Inc. | Range compensators for radiation therapy |
| US11766574B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-09-26 | Varian Medical Systems, Inc. | Geometric aspects of radiation therapy planning and treatment |
| US11857805B2 (en) | 2017-11-16 | 2024-01-02 | Varian Medical Systems, Inc. | Increased beam output and dynamic field shaping for radiotherapy system |
| US11865361B2 (en) | 2020-04-03 | 2024-01-09 | Varian Medical Systems, Inc. | System and method for scanning pattern optimization for flash therapy treatment planning |
| US11957934B2 (en) | 2020-07-01 | 2024-04-16 | Siemens Healthineers International Ag | Methods and systems using modeling of crystalline materials for spot placement for radiation therapy |
| US11986677B2 (en) | 2017-07-21 | 2024-05-21 | Siemens Healthineers International Ag | Triggered treatment systems and methods |
| US12064645B2 (en) | 2020-07-02 | 2024-08-20 | Siemens Healthineers International Ag | Methods and systems used for planning radiation treatment |
| US12390662B2 (en) | 2020-04-02 | 2025-08-19 | Siemens Healthineers International Ag | System and method for proton therapy treatment planning with proton energy and spot optimization |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000031238A2 (fr) | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Genetica, Inc. | Methodes et reactifs d'augmentation de la capacite proliferative et de prevention de la senescence replicative |
| US20100329413A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-12-30 | Zhou Otto Z | Compact microbeam radiation therapy systems and methods for cancer treatment and research |
| WO2012136841A1 (fr) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Procédé pour régénérer des cellules |
| WO2015075388A1 (fr) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | P M B | Dispositif d'irradiation a rayonnement ionisant notamment pour la radiothérapie et/ou la radiobiologie |
-
2018
- 2018-02-28 WO PCT/FR2018/000042 patent/WO2019166702A1/fr not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000031238A2 (fr) | 1998-11-25 | 2000-06-02 | Genetica, Inc. | Methodes et reactifs d'augmentation de la capacite proliferative et de prevention de la senescence replicative |
| US20100329413A1 (en) * | 2009-01-16 | 2010-12-30 | Zhou Otto Z | Compact microbeam radiation therapy systems and methods for cancer treatment and research |
| WO2012136841A1 (fr) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Procédé pour régénérer des cellules |
| WO2015075388A1 (fr) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | P M B | Dispositif d'irradiation a rayonnement ionisant notamment pour la radiothérapie et/ou la radiobiologie |
| US20160287905A1 (en) * | 2013-11-20 | 2016-10-06 | P M B | Irradiation device using ionizing radiation, particularly for radiotherapy and/or radiobiology |
Non-Patent Citations (22)
| Title |
|---|
| BAKER DJ ET AL., NATURE, vol. 479, no. 7372, 2 November 2011 (2011-11-02), pages 232 - 6 |
| BISHOP O. ET AL., MÉDECINE/SCIENCES, vol. 25, 2009, pages 153 - 60 |
| BJÖRN ZACKRISSON: "UMEÅ UNIVERSITY MEDICAL DISSERTATIONS New series No 315 -ISSN 0346-6612 From the BIOLOGICAL EFFECTS OF HIGH ENERGY RADIATION AND ULTRA HIGH DOSE RATES", 21 November 1991 (1991-11-21), XP055432445, Retrieved from the Internet <URL:https://www.diva-portal.org/smash/get/diva2:769196/FULLTEXT01.pdf> [retrieved on 20171206] * |
| CANCER RADIOTHER., vol. 6-7, October 2015 (2015-10-01), pages 526 - 31 |
| FAVAUDON ET AL., CANCER RADIOTHER., vol. 6-7, October 2015 (2015-10-01), pages 526 - 31 |
| FAVAUDON ET AL., MED. SCI. (PARIS, vol. 31, 2015, pages 121 - 123 |
| FAVAUDON ET AL., SCI. TRANSI. MED., vol. 6, no. 245, 2014, pages 1 - 9 |
| HARLEY, MUT. RES., vol. 256, 1991, pages 271 - 282 |
| HARMAN D., BIOGERONTOLOGY, vol. 10, no. 6, December 2009 (2009-12-01), pages 773 - 81 |
| HAYFLICK, EXP. CELL RES., vol. 37, 1965, pages 614 - 636 |
| HAYFLICK, EXP. GÉRONTE., vol. 5, 1970, pages 291 - 303 |
| HAYFLICK; MOORHEAD, EXP. CELL RES., vol. 25, 1961, pages 585 - 621 |
| LAPASSET L ET AL., GENES DEV., vol. 25, no. 21, 1 November 2011 (2011-11-01), pages 2248 - 53 |
| MATJUSAITIS M. ET AL.: "Biomarkers to identify and isolate senescent cells", AGEING RES REV., vol. 29, 20 May 2016 (2016-05-20), pages 1 - 12, XP029642621, DOI: doi:10.1016/j.arr.2016.05.003 |
| ROGER J. BERRY ET AL: "Survival of mammalian cells exposed to X rays at ultra-high dose-rates", BR. J. RADIOL, vol. 42, no. 494, 1 February 1969 (1969-02-01), pages 102 - 107, XP055432904, DOI: https://doi.org/10.1259/0007-1285-42-494-102 * |
| STEPHEN D. ET AL., ANNUAL REVIEW OF MEDICINE, vol. 54, February 2003 (2003-02-01), pages 131 - 152 |
| T. PREMPREE ET AL: "The Repair Time of Chromosome Breaks Induced by Pulsed X-rays of Ultra-high Dose-rate", INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION BIOLOGY AND RELATEDSTUDIES IN PHYSICS, CHEMISTRY AND MEDICINE., vol. 15, no. 6, 1 January 1969 (1969-01-01), GB, pages 571 - 574, XP055432428, ISSN: 0020-7616, DOI: 10.1080/09553006914550871 * |
| V. FAVAUDON ET AL: "Radiothérapie < flash > à très haut débit de dose : un moyen d'augmenter l'indice thérapeutique par minimisation des dommages aux tissus sains ?", CANCER RADIOTHERAPIE, vol. 19, no. 6-7, 1 October 2015 (2015-10-01), FR, pages 526 - 531, XP055432207, ISSN: 1278-3218, DOI: 10.1016/j.canrad.2015.04.006 * |
| VINCENT FAVAUDON ET AL: "La radiothérapie FLASH pour épargner les tissus sains", M/S MEDECINE SCIENCES., vol. 31, no. 2, 1 February 2015 (2015-02-01), FR, pages 121 - 123, XP055432205, ISSN: 0767-0974, DOI: 10.1051/medsci/20153102002 * |
| VINCENT FAVAUDON ET AL: "Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 16 July 2014 (2014-07-16), United States, pages 245ra93 - 245ra93, XP055432209, Retrieved from the Internet <URL:http://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/6/245/245ra93.full.pdf> DOI: 10.1126/scitranslmed.3008973 * |
| WEST, ARCH. DERM., vol. 130, 1994, pages 87 - 95 |
| WOODRUFF R.C.: "J Anti Aging Med.", vol. 6, 2003, SPRING, pages: 29 - 39 |
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11529532B2 (en) | 2016-04-01 | 2022-12-20 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation therapy systems and methods |
| US11673003B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-06-13 | Varian Medical Systems, Inc. | Dose aspects of radiation therapy planning and treatment |
| US12290704B2 (en) | 2017-07-21 | 2025-05-06 | Siemens Healthinees International Ag | Dose aspects of radiation therapy planning and treatment |
| US12145006B2 (en) | 2017-07-21 | 2024-11-19 | Varian Medical Systems, Inc. | Particle beam gun control systems and methods |
| US11986677B2 (en) | 2017-07-21 | 2024-05-21 | Siemens Healthineers International Ag | Triggered treatment systems and methods |
| US11478664B2 (en) | 2017-07-21 | 2022-10-25 | Varian Medical Systems, Inc. | Particle beam gun control systems and methods |
| US11766574B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-09-26 | Varian Medical Systems, Inc. | Geometric aspects of radiation therapy planning and treatment |
| US11590364B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-02-28 | Varian Medical Systems International Ag | Material inserts for radiation therapy |
| US11712579B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-08-01 | Varian Medical Systems, Inc. | Range compensators for radiation therapy |
| US11857805B2 (en) | 2017-11-16 | 2024-01-02 | Varian Medical Systems, Inc. | Increased beam output and dynamic field shaping for radiotherapy system |
| US11348755B2 (en) | 2018-07-25 | 2022-05-31 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation anode target systems and methods |
| US11854761B2 (en) | 2018-07-25 | 2023-12-26 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation anode target systems and methods |
| US11534625B2 (en) | 2019-03-06 | 2022-12-27 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation treatment based on dose rate |
| US11116995B2 (en) | 2019-03-06 | 2021-09-14 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation treatment planning based on dose rate |
| US12161881B2 (en) | 2019-03-06 | 2024-12-10 | Siemens Healthineers International Ag | Radiation treatment based on dose rate |
| US11103727B2 (en) | 2019-03-08 | 2021-08-31 | Varian Medical Systems International Ag | Model based PBS optimization for flash therapy treatment planning and oncology information system |
| US11090508B2 (en) | 2019-03-08 | 2021-08-17 | Varian Medical Systems Particle Therapy Gmbh & Co. Kg | System and method for biological treatment planning and decision support |
| US11865364B2 (en) | 2019-06-10 | 2024-01-09 | Varian Medical Systems, Inc. | Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping |
| US11554271B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-01-17 | Varian Medical Systems, Inc | Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping |
| US12311198B2 (en) | 2019-06-10 | 2025-05-27 | Siemens Healthineers International Ag | Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping |
| US11291859B2 (en) | 2019-10-03 | 2022-04-05 | Varian Medical Systems, Inc. | Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target |
| US11986672B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-05-21 | Siemens Healthineers International Ag | Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target |
| US12023519B2 (en) | 2019-10-03 | 2024-07-02 | Siemens Healthineers International Ag | Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target |
| US12390662B2 (en) | 2020-04-02 | 2025-08-19 | Siemens Healthineers International Ag | System and method for proton therapy treatment planning with proton energy and spot optimization |
| US11865361B2 (en) | 2020-04-03 | 2024-01-09 | Varian Medical Systems, Inc. | System and method for scanning pattern optimization for flash therapy treatment planning |
| US11541252B2 (en) | 2020-06-23 | 2023-01-03 | Varian Medical Systems, Inc. | Defining dose rate for pencil beam scanning |
| US11957934B2 (en) | 2020-07-01 | 2024-04-16 | Siemens Healthineers International Ag | Methods and systems using modeling of crystalline materials for spot placement for radiation therapy |
| US12064645B2 (en) | 2020-07-02 | 2024-08-20 | Siemens Healthineers International Ag | Methods and systems used for planning radiation treatment |
| WO2023069942A1 (fr) * | 2021-10-19 | 2023-04-27 | Varian Medical Systems, Inc. | Procédés et appareil de traitement par radiothérapie flash |
| US12370374B2 (en) | 2021-10-19 | 2025-07-29 | Varian Medical Systems, Inc. | Methods of and apparatus for treatment with flash radiotherapy |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2019166702A1 (fr) | Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou pour retarder les effets du vieillissement chez les mammifères | |
| US11771920B2 (en) | Methods of use of ultra-high dose rate radiation and therapeutic agent | |
| Narayan et al. | Prospective evaluation to establish a dose response for clinical oral mucositis in patients undergoing head-and-neck conformal radiotherapy | |
| CN112449602A (zh) | 超高剂量率辐射和治疗剂的使用方法 | |
| Giannini et al. | Electron FLASH radiotherapy in vivo studies. A systematic review | |
| Rudigkeit et al. | Proton-FLASH: effects of ultra-high dose rate irradiation on an in-vivo mouse ear model | |
| Armour et al. | Equivalence of continuous and pulse simulated low dose rate irradiation in 9L gliosarcoma cells at 37 and 41 C | |
| US11366100B2 (en) | P13K-MTORC1-S6K1 signaling pathway biomarkers predictive of anti-cancer responses | |
| Calkins et al. | Enhanced sensitivity of Neil1−/− mice to chronic UVB exposure | |
| Burger et al. | Increased cell survival and cytogenetic integrity by spatial dose redistribution at a compact synchrotron X-ray source | |
| Obermüller-Jevic et al. | The effect of β-carotene on the expression of interleukin-6 and heme oxygenase-1 in UV-irradiated human skin fibroblasts in vitro | |
| Wang et al. | Induction of non-targeted stress responses in mammary tissues by heavy ions | |
| Koike et al. | Significance of fractionated irradiation for the biological therapeutic gain of carbon ions | |
| Jee et al. | p53 and cell-cycle-regulated protein expression in small intestinal cells after fast-neutron irradiation in mice | |
| KR101779370B1 (ko) | 방사선 조사 된 흉선 림프종 세포에서 발굴 된 세포고사 조절 유전자 및 그 검출방법 | |
| Tonolli et al. | Stage‐specific phenotypic and transcriptional alterations in HaCaT keratinocytes exposed to acute and chronic blue light | |
| Ristić-Fira et al. | Response of human HTB140 melanoma cells to conventional radiation and hadrons | |
| EP4301460A1 (fr) | Procede pour estimer le niveau de toxicite d'un traitement par radiotherapie sur un patient | |
| Almeida | Immune imprint triggered by FLASH Radiotherapy | |
| Pawar et al. | Clinical profile and management of pleomorphic adenoma of head neck: our experience | |
| Adur et al. | High doses of ultraviolet-C irradiation increases vasoactive intestinal contractor/endothelin-2 expression in keratinocytes of the newborn mouse epidermis | |
| Denoulet | Study of DNA methylation modifications: from dynamics during the dedifferentiation into breast cancer stem cells, to the development of the R-based tool ABSP, analysis of bisulfite sequencing PCR | |
| Miles | Effects of linear energy transfer and hypoxia on radiation-induced immunogenicity through STING | |
| US20160025708A1 (en) | Method for targetting growth and death of neoplastic cells by bursts of energies from cellular energy emissions | |
| Vancoppenolle | Study on the effects of cold atmospheric plasma on murine colon cancer cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 18711994 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 18711994 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |