WO2019016928A1

WO2019016928A1 - がん細胞の代謝の特異性に基づく新規抗悪性腫瘍剤

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Publication number: WO2019016928A1
Application number: PCT/JP2017/026372
Authority: WO
Inventors: 和田　洋巳; 玲央浜口
Original assignee: Delta Fly Pharma Inc
Current assignee: Delta Fly Pharma Inc
Priority date: 2017-07-20
Filing date: 2017-07-20
Publication date: 2019-01-24
Anticipated expiration: 2020-01-20
Also published as: CN109641055A; TWI726133B; EP3456354A1; KR101978108B1; JPWO2019016928A1; JP6359198B1; TW201907916A; EP3456354A4; US20200138855A1; KR20190010534A

Abstract

本発明は、安価であり、かつ高い効果を奏すると共に副作用の少ないがんの治療・予防方法を提供することを目的とする。　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを含む組み合わせ医薬、あるいは尿のアルカリ化剤とビタミンＣとメトホルミンとを含む組み合わせ医薬。

Description

がん細胞の代謝の特異性に基づく新規抗悪性腫瘍剤

　本発明は、がんの治療又は寛解のための尿のアルカリ化剤とビタミンＣの組み合せの使用に関する。
　また、本発明は、がんの治療又は寛解のための尿のアルカリ化剤とビタミンＣとメトホルミンの組み合せの使用に関する。

　近年、抗ヒトＰＤ－１モノクローナル抗体（ニボルマブ）を有効成分とする免疫チェックポイント阻害薬（商品名：オプジーボ（登録商標））を利用したがんの免疫療法が、様々ながん治療において高い効果を有することが確認・報告されており、従来の殺細胞性の抗がん剤やがん分子標的薬を利用した治療法に次ぐ、新たながん治療法として注目されている。

　その一方で、オプジーボの薬剤費が非常に高額である（一年間の一人当たりの薬剤費が２，０００万円を超える）ことから、患者や国・自治体の医療保険財政にとって大きな負担となっている。また、急速な高齢化や医療の高度化に伴って、医療費は今後も増大していくことが見込まれている。

　そのため、安価にかつ高い効果をもたらすがんの治療・予防方法が切望されている。

　通常、正常細胞の細胞内ｐＨ（以下、「ｐＨｉ」と記載）は、６．９～７．２程度であり、その細胞外ｐＨ（以下、「ｐＨｅ」と記載）は７．３～７．４程度となっており、正常細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べてアルカリ性となっている。一方、がん細胞のｐＨｉは、７．１～７．６程度であるところ、ｐＨｅは６．２～６．９となっており、がん細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べて酸性となっている。すなわち、がん細胞のｐＨｉ及びｐＨｅのｐＨ勾配は、正常細胞のそれとは逆転している。

　がん細胞は正常細胞と比べて、解糖系が亢進し、乳酸とプロトン（水素イオン）の産生が増大しており、産生された乳酸はモノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ）により、またプロトンはＮａ^＋／Ｈ^＋交換輸送体１（ＮＨＥ－１）、Ｎａ^＋依存性ＨＣＯ_３ ^－／Ｃｌ^－交換器、Ｈ^＋／乳酸共輸送器により、積極的に細胞外へと排出される。この結果、がん細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べて酸性化する。

　ｐＨｉが高く、ＮＨＥ－１の活性が増大した細胞においては、細胞の悪性化、細胞増殖、がん遺伝子の発現、増殖因子の活性化、解糖系の亢進、ＤＮＡ合成促進、細胞周期亢進、アポトーシス誘導の低下、細胞遊走、血管新生、がん転移、薬剤耐性が高まり得ることが基礎研究にて報告されている（非特許文献１）。

　また、がん細胞においては、ＮＨＥ－１が活性化され、偽足の形成及び偽足先端へのタンパク質分解酵素を含むライソゾームの集合が促される。ＮＨＥ－１のさらなる活性化により、がん細胞がアメーバー様に変貌し、また限局したライソゾームからのタンパク質分解酵素の分泌が促進され、がん細胞の組織外への浸潤を容易にする。このため、がん細胞の増殖が助長され得ることが基礎研究にて報告されている（非特許文献２）。

　そして、ヒトの肺がん細胞のｐＨｉが７．０から７．４に上昇した場合に、抗がん剤への薬剤耐性が著しく高まり、ドキソルビシン塩酸塩（商品名：アドリアマイシン（登録商標））に対する抵抗性が２，０００倍も高くなったことが基礎研究にて報告されている（非特許文献３）。

　非特許文献４には、血漿中の炭酸水素ナトリウム濃度を緩慢に上昇させることにより、がん細胞のｐＨｅを酸性側からアルカリ側に傾けることが可能であり、その結果として、がん細胞の増殖や浸潤を抑制できる可能性があることが基礎研究の結果に基づいて報告されている。

　ヒト大腸がんでは、その半数以上においてＫＲＡＳ遺伝子やＢＲＡＦ遺伝子に変異が認められ、変異を有する大腸がんにおいては、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に作用するがん分子標的薬（例えば、セツキシマブ（商品名：アービタックス（登録商標））を用いた治療に抵抗を示すこと知られている。一方、ＫＲＡＳ遺伝子やＢＲＡＦ遺伝子に変異を有する大腸がんの細胞は、高濃度のビタミンＣと接触すると死滅することが、基礎研究にて報告されている（非特許文献５）。

　また、ビグアナイド系の糖尿病治療薬であるメトホルミンが、がん細胞の増殖を抑制し得、術後補助療法や化学予防療法等の他の治療法と組み合わせて用い得るとの報告が有る（非特許文献６）。

　さらに、糖尿病の患者を対象に、メトホルミンを服用していた場合とメトホルミンを服用しなかった場合とで膵臓がんの発生リスクを較べたところ、メトホルミンを服用していた場合に膵臓がんの発生リスクが６２％低減すると結果が報告されている（非特許文献７）。

　しかしながら、これまでに、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ化剤及びビタミンＣの組み合せ、また、その組み合せにメトホルミンをさらに加えた組み合せを用いた治療が、がん患者を治療・寛解するのに有効であることを示す臨床的エビデンスは存在しない。

Ｓ．Ｈａｒｇｕｉｎｄｅｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ　１７５６（２００５）：１－２４Ｒｏｓａ　Ａ．Ｃａｒｄｏｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃａｎｃｅｒ　５（２００５）：７８６－７９５Ｈ．Ｇ．Ｋｅｉｚｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔ．８１（１９８９）：７０６－７０９Ａｒｉｏｓｔｏ　Ｓ．Ｓｉｌｖａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　６９（２００９）：２６７７－２６８４Ｊｉｈｙｅ　Ｙｕｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ　３５０（２０１５）：１３９１－１３９６Ｓｈｕｍｅｉ　Ｍｅｎｇ，Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｏｂｅｓ　２（２０１４）：１０３０Ｓａｉ－Ｃｈｉｎｇ　Ｊ．Ｙｅｕｎｇ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　１３７（２００９）：４８２－４８８

　上述のとおり、急速な高齢化や医療の高度化に伴って、医療費はますます増大しており、患者や国・自治体の医療保険財政にとって大きな負担となっている。

　また、今日、様々な抗がん剤が開発され臨床応用されているものの、その中には重篤な副作用を伴うものが多く、このような治療手段はがん患者には耐え難い重篤な副作用をもたらす場合が殆どである。

　そこで本発明は、安価であり、かつ高い効果を奏すると共に、副作用の少ないがんの治療・寛解方法を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、尿のアルカリ化剤とビタミンＣとの併用投与、ならびに尿のアルカリ化剤とビタミンＣとメトホルミンとの併用投与が、がん患者の治療・寛解に有用であることを見出した。また、尿のアルカリ化剤とビタミンＣとの組み合わせ、あるいは尿のアルカリ化剤とビタミンＣとメトホルミンとの組み合わせに加えて、抗がん剤を常量より遥かに低い用量で併用投与することによってがん患者の治療・寛解に効果的であることを見出した。本発明はこれらの知見に基づく。

　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを含む組み合わせ医薬。
［２］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［１］の医薬。
［３］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［２］の医薬。
［４］　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［１］～［３］のいずれかの医薬。
［５］　さらに、メトホルミンを含む［１］～［４］のいずれかの医薬。
［６］　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、［５］の医薬。
［７］　さらに、抗がん剤を含む［１］～［６］のいずれかの医薬。
［８］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［１］～［７］のいずれかの医薬。
［９］　がんの治療又は寛解に使用するための、ビタミンＣと併用投与される尿のアルカリ化剤を含む医薬組成物。
［１０］　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤と併用投与されるビタミンＣを含む医薬組成物。

［１１］　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣと併用投与されるメトホルミンを含む医薬組成物。
［１２］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［９］～［１１］のいずれかの医薬組成物。
［１３］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［１２］の医薬組成物。
［１４］　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［９］～［１３］のいずれかの医薬組成物。
［１５］　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、［１１］の医薬組成物。
［１６］　抗がん剤と併用投与される［９］～［１５］のいずれかの医薬組成物。
［１７］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［９］～［１６］のいずれかの医薬組成物。
［１８］　がんの治療又は寛解の方法において、ビタミンＣと共に、使用するための尿のアルカリ化剤。
［１９］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［１８］の尿のアルカリ化剤。
［２０］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［１９］の尿のアルカリ化剤。

［２１］　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［１８］～［２０］のいずれかの尿のアルカリ化剤。
［２２］　前記方法において、さらに抗がん剤と共に、使用するための［１８］～［２１］のいずれかの尿のアルカリ化剤。
［２３］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［１８］～［２２］のいずれかの尿のアルカリ化剤。
［２４］　がんの治療又は寛解の方法において、尿のアルカリ化剤と共に、使用するためのビタミンＣ。
［２５］　２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［２４］のビタミンＣ。
［２６］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［２４］又は［２５］のビタミンＣ。
［２７］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［２６］のビタミンＣ。
［２８］　前記方法において、さらに抗がん剤と共に、使用するための［２４］～［２７］のいずれかのビタミンＣ。
［２９］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［２４］～［２８］のいずれかのビタミンＣ。
［３０］　がんの治療又は寛解の方法において、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣと共に、使用するためのメトホルミン。

［３１］　２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、［３０］のメトホルミン。
［３２］　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［３０］又は［３１］のメトホルミン。
［３３］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［３０］～［３２］のいずれかのメトホルミン。
［３４］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［３３］のメトホルミン。
［３５］　前記方法において、さらに抗がん剤と共に、使用するための［３０］～［３４］のいずれかのメトホルミン。
［３６］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［３０］～［３５］のいずれかのメトホルミン。
［３７］　がんの治療又は寛解のための方法であって、がん患者に尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを投与することを含む、方法。
［３８］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［３７］の方法。
［３９］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［３８］の方法。
［４０］　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［３７］～［３９］のいずれかの方法。

［４１］　さらに、メトホルミンを投与することを含む、［３７］～［４０］のいずれかの方法。
［４２］　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、［４１］の方法。
［４３］　さらに、抗がん剤を投与することを含む、［３７］～［４２］のいずれかの方法。
［４４］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［３７］～［４３］のいずれかの方法。
［４５］　がん患者に尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを投与することを含むがんの治療又は寛解のための方法において使用するための医薬の製造における、尿のアルカリ化剤及び／又はビタミンＣの使用。
［４６］　前記方法において、さらにメトホルミンを投与することを含む、［４５］の使用。
［４７］　がん患者に尿のアルカリ化剤とビタミンＣとメトホルミンとを投与することを含むがんの治療又は寛解のための方法において使用するための医薬の製造における、メトホルミンの使用。
［４８］　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、［４５］～［４７］のいずれかの使用。
［４９］　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、［４８］の使用。
［５０］　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、［４５］～［４９］のいずれかの使用。

［５１］　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、［４６］又は［４７］の使用。
［５２］　前記方法において、さらに抗がん剤を投与することを含む、［４５］～［５１］のいずれかの使用。
［５３］　がんが進行及び／又は末期のがんである、［４５］～［５２］のいずれかの使用。

　本発明によれば、安価であり、かつ高い効果を奏すると共に副作用の少ないがんの治療・寛解方法を提供することができる。

図１は、切除不能進行膵臓がんの患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣの投与前後における血清中の腫瘍マーカー（ＣＡ１９－９）レベル（Ｕ／ｍｌ）の測定結果を示すグラフ図である。図２は、再発した膵臓がん（膵体部がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにジェムザール（登録商標）及びメトホルミンの投与前後における血清中の腫瘍マーカー（ＣＡ１９－９）レベル（Ｕ／ｍｌ）の測定結果を示すグラフ図である。図３－１は、非小細胞肺がん（腺がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにアリムタ（登録商標）及びアバスチン（登録商標）の投与前後における血清中の腫瘍マーカー（ＣＥＡ）レベル（ｎｇ／ｍｌ）、ならびに尿ｐＨ値の測定結果を示すグラフ図である。図３－２は、非小細胞肺がん（腺がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにアリムタ（登録商標）及びアバスチン（登録商標）の投与前後における、胸腔部を示すＣＴ画像である。白矢印は胸腔内に点在する転移癌を示す。図４－１は、悪性胸膜中皮腫の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにアリムタ（登録商標）の投与前後における尿ｐＨ値の測定結果を示すグラフ図である。図４－２は、悪性胸膜中皮腫の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにアリムタ（登録商標）の投与前後における、胸部レントゲン写真である。白矢印は右肺内に点在する悪性胸膜中皮腫を示す。図５－１は、膵臓がん（膵体部がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにジェムザール（登録商標）の投与前後における尿ｐＨ値の測定結果を示すグラフ図である。図５－２は、膵臓がん（膵体部がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにジェムザール（登録商標）の投与前後における、肝臓及び膵体部を示すＣＴ画像である。白矢印は膵臓がんを、黒矢印は肝臓に点在する転移癌を示す。図６－１は、膵臓がん（膵体部がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにジェムザール（登録商標）及びメトホルミンの投与前後における尿ｐＨ値、ＨｂＡ１ｃ値及びＣＲＰ値の測定結果、ならびにＮ／Ｌ比を示すグラフ図である。図６－２は、膵臓がん（膵体部がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにジェムザール（登録商標）の投与前後における、血清中の腫瘍マーカーであるＣＡ１９－９レベル（Ｕ／ｍｌ）及びＣＥＡレベル（ｎｇ／ｍｌ）の測定結果を示すグラフ図である。図６－３は、膵臓がん（膵体部がん）の患者の、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣ、ならびにジェムザール（登録商標）の投与前後における、肝臓及び膵体部を示すＣＴ画像である。図７は、本発明方法により治療した進行膵臓がんの患者の治療の開始後２年間の延命率を示すグラフ図である。

　本発明は、がん患者に尿のアルカリ化剤及びビタミンＣの組み合わせ、あるいは、尿のアルカリ化剤、ビタミンＣ及びメトホルミンの組み合わせ、ならびに必要に応じて、さらに抗がん剤を投与することを含む、がんの治療又は寛解のための方法、ならびに当該方法にて用いられる医薬又は組み合わせ医薬に関する。

　本発明において「尿のアルカリ化剤」とは、投与された対象におけるがん細胞外のｐＨｅをアルカリ化する、及び／又はｐＨｉを酸性化する作用を有するものを意味する。当該作用を有するか否かは、投与された対象における尿のｐＨ値に基づいて判定することが可能であり、投与された対象における尿のｐＨ値がアルカリ側に傾く、及び／又はアルカリに維持される場合に、投与された化合物は当該作用を有すると判断することができる。当該判断は、投与開始直後又は継続的な投与の後（例えば、投与から１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、もしくは６ヶ月後）に採取された尿のｐＨ値を測定することによって行うことできる。本発明において「尿のアルカリ化」とは、ｐＨ値が７を越える、好ましくは７．５以上、より好ましくは８以上を意味する。

　本発明において利用可能な「尿のアルカリ化剤」としては、生体内において重炭酸イオン（ＨＣＯ_３ ^－）を生じる化合物や、制酸作用を有する化合物が挙げられ、このような作用を有する化合物としては、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酸化物塩、水酸化物塩、ケイ酸塩等が挙げられるが、これらに限定はされない。塩の例としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）、マグネシウム塩、アルミニウム塩等が挙げられる。

　本発明に利用可能な「尿のアルカリ化剤」としてより具体的には、炭酸水素ナトリウム（重曹）、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。

　本発明において「尿のアルカリ化剤」には、上記より選択される一又は複数の化合物を含めることができる。

　本発明の「尿のアルカリ化剤」は、従来公知の手法に従って工業的に合成されたものであってもよいし、あるいは食用又は医薬品用として市販されるものを利用してもよい。

　本発明において「ビタミンＣ」とは、Ｌ－アスコルビン酸（以下、「アスコルビン酸」と記載する）、ならびにその塩、そのエステル及びその誘導体を意味する。より具体的には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレエート等が挙げられ、好ましくはアスコルビン酸である。

　本発明の「ビタミンＣ」は、従来公知の手法に従って工業的に合成されたものであってもよいし、あるいは食用又は医薬品用として市販されるものを利用してもよい。

　本発明において「メトホルミン」とは、下記構造式：

で表される化合物又はその塩が挙げられる。「塩」は薬学的に許容可能な塩であればよく、例えば、酸付加塩や塩基性付加塩等が挙げられる。「酸付加塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩等が挙げられ（これらに限定はされない）、「塩基性付加塩」としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる（これらに限定はされない）。好ましくは、本発明において「メトホルミン」はメトホルミン塩酸塩である。

　また、本発明の「メトホルミン」は、従来公知の手法に従って工業的に合成されたものであってもよいし、あるいは２型糖尿病に効能・効果を有する医薬品として市販されるものを利用してもよい。

　本発明において「抗がん剤」とは、がんの治療や寛解の方法において使用される既存の抗がん剤や分子標的薬を含み、このような「抗がん剤」には例えば、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（商品名：ティーエスワン（登録商標））、フルオロウラシル、ゲムシタビン（商品名：ジェムザール（登録商標））、エノシタビン、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、メルカプトプリン、フルダラビン、カペシタビン、メトトレキサート、クラドリビン、ペメトレキセド（商品名：アリムタ（登録商標））、ヒドロキシカルバミド、シクロホスファミド、チオテパ、イホスファミド、ブスルファン、ダカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ドキソルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ピラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、アムルビシン、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害薬、ソラフェニブ、エルロチニブ、アキシチニブ、エベロリムス、スニチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、リツキシマブ、ダサチニブ、ボルテゾミブ、タミバロテン、ゲフィチニブ、イブリツモマブ、ニロチニブ、テムシロリムス、トラスツズマブ、パニツムマブ、トレチノイン、ゲムツズマブオゾガマイシン、クリゾチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ（商品名：アバスチン（登録商標））、パクリタキセル（商品名：アブラキサン（登録商標））等が挙げられるが、これらに限定はされない。

　本発明において「がん」には、固形がん及び血液がん（例えば、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）が含まれるが、好ましくは固形がんである。固形癌には血液がんを除く全ての固形癌（すなわち、上皮細胞がん及び非上皮細胞がん）が含まれる。このような固形癌としては、脳腫瘍・神経膠腫、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、乳がん、肺がん、胸腺腫、胸腺がん、中皮腫、食道がん、胃がん、大腸がん、肝細胞がん、胆管がん、膵臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、腎盂・尿管がん、陰茎がん、精巣（睾丸）腫瘍、子宮がん、卵巣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性黒色腫（皮膚）、基底細胞がん、皮膚がん前駆症、表皮内がん、有棘細胞がん、菌状息肉症、悪性骨腫瘍（骨肉腫）、軟部肉腫、軟骨肉腫、悪性線維性組織球種、ならびに、これらの転移癌等が挙げられるが、これらに限定はされない。

　また、好ましくは本発明において「がん」とは、ＫＲＡＳ遺伝子及び／又はＢＲＡＦ遺伝子に変異を有するがんである。ＫＲＡＳ遺伝子は、ＥＧＦＲからの増殖シグナルを下流に伝達する役割を有する約２１ｋＤａの低分子ＧＴＰ結合タンパク質をコードする遺伝子である。大腸癌では、４５～５０％の割合でＫＲＡＳ遺伝子に変異が認められ、そのうち約７０％がコドン１２の変異であり、約３０％がコドン１３の変異であることが公知である（Ｙａｍａｚａｋｉ　Ｋ　ｅｔ　ａｌ．：ＥＳＭＯ　２０１０：ａｂｓｔ　＃５９５Ｐ）。本発明においても、ＫＲＡＳ遺伝子の変異としてコドン１２及び／又は１３の変異を利用することができる。ＫＲＡＳ遺伝子に変異を有する場合には抗ＥＧＦＲ抗体薬による治療効果が十分に得られないことが知られている（Ａｍａｄｏ　ＲＧ　ｅｔ　ａｌ．：Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．２６（１０）：１６２６－１６３４，２００８；Ｋａｒａｐｅｔｉｓ　ＣＳ　ｅｔ　ａｌ．：Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．３５９（１７）：１７５７－１７６５，２００８；Ｄａｈａｂｒｅｈ　ＩＪ　ｅｔ　ａｌ．：Ａｎｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ．１５４（１）：３７－４９，２０１１）。ＢＲＡＦ遺伝子は、Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路を構成するセリンスレオニンキナーゼをコードする遺伝子である。大腸癌では、５～１０％の割合でＫＲＡＳ遺伝子に変異が認められ、そのうち約９０％がコドン６００の変異であることが公知である（Ｃｌａｎｃｙ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．：Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　Ｄｉｓ．１５（１２）：ｅ７１１－７１８，２０１３；Ｓｍｉｔｈ　ＣＧ　ｅｔ　ａｌ．：Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１９（１５）：４１０４－４１１３，２０１３）。本発明においても、ＢＲＡＦ遺伝子の変異としてコドン６００の変異を利用することができる。ＢＲＡＦ遺伝子に変異を有する場合には抗ＥＧＦＲ抗体薬による治療効果が十分に得られないことが知られている。各遺伝子の変異の検出は、従来公知の遺伝子検査法（例えば、ダイレクトシークエンス法、Ａｌｌｅｌｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ＰＣＲ　ａｓｓａｙ法等）を用いることができる。

　また、好ましくは本発明において「がん」とは、難治性のがんが挙げられ、このような癌には進行がん（ステージ２～４）及び／又は末期がん（ステージ４）の癌が含まれる。例えば、本発明において治療又は寛解可能ながんとしては、進行及び／又は末期の膵臓がん、肺がん、胸膜中皮腫等が挙げられるが、これらに限定はされない。

　本発明において、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣは、がん患者に対して併用投与される。

　本発明において「併用投与」とは、各成分を同時に投与する場合だけではなく、治療期間にわたって各成分を、それぞれ所定の間隔で、順次投与する場合（併用療法）も含まれる。併用投与される各成分の投与経路や投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。

　尿のアルカリ化剤の投与量及び投与経路は、がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得るが、投与された患者における尿のｐＨ値がアルカリ側に傾く、及び／又はアルカリに維持されるのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。

　例えば、尿のアルカリ化剤が炭酸水素ナトリウムである場合、３～１５ｇ、好ましくは３～９ｇから選択される量を１日に１回～５回（例えば、２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与することができる。例えば、１日あたり３ｇ、６ｇもしくは９ｇの炭酸水素ナトリウムを１回又は２回に分けて、毎日経口投与することができる。

　ビタミンＣの投与量及び投与経路は、がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得、任意の投与量及び投与経路を採用し得る。例えば、１０～５０ｇ／日、好ましくは２５～５０ｇ／日から選択される量にてビタミンＣを、毎週１日、１月に２～３日、隔週１日、もしくは１月に１日、非経口投与することができる。「非経口投与」としては、静脈内注射、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射等を挙げることができる。例えば、２５ｇ／日にてビタミンＣを毎週１日、１月に２～３日、隔週１日、もしくは１月に１日、静脈内注射することができる。あるいは、静脈内におけるビタミンＣ量が上記非経口投与された場合に匹敵する用量にて、ビタミンＣを経口投与してもよい。

　本発明においては、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣに加えて、メトホルミンをさらに併用投与することができる。ここで「併用投与」とは、上記定義のとおりである。

　メトホルミンの投与量及び投与経路は、がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて変化し得、任意の投与量及び投与経路を採用し得る。例えば、１００ｍｇ～５００ｍｇ／日、好ましくは２５０ｍｇ～５００ｍｇ／日から選択される量のメトホルミンを、１日に１回～数回（２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与することができる。例えば、２５０ｍｇのメトホルミンを１日に２回又は３回に分けて、毎日経口投与することができる。

　なお、メトホルミンが併用投与されるがん患者は、糖尿病（２型糖尿病）に罹患していてもよいし、していなくてもよく、がん患者は糖尿病患者に限定されない。

　併用投与される尿のアルカリ化剤及びビタミンＣ、ならびにメトホルミンは、それぞれ別々の医薬（又は医薬組成物）の形態で提供されてもよいし、あるいは組み合わせ医薬の形態で提供されてもよい。

　別々の医薬（又は医薬組成物）として提供される場合には、当該医薬（又は医薬組成物）は上記併用投与にて用いられることが意図されるものであり、その添付文書の「効能・効果」を示す欄、又は「用法・用量」を示す欄において、上記併用投与にて用いられることを記載することができる。例えば、尿のアルカリ化剤を含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書にがんの治療又は寛解のために「ビタミンＣと併用する」又は「ビタミンＣ及びメトホルミンと併用する」旨を記載することができ、ビタミンＣを含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書にがんの治療又は寛解のために「尿のアルカリ化剤と併用する」又は「尿のアルカリ化剤及びメトホルミンと併用する」旨を記載することができ、メトホルミンを含む医薬（又は医薬組成物）であれば、その添付文書にがんの治療又は寛解のために「尿のアルカリ化剤及びビタミンＣと併用する」旨を記載することができる。

　組み合わせ医薬は、各成分を同一の組成物中に含む配合剤の形態であってもよいし、あるいは各成分がそれぞれ別々に準備され、併用投与に適した単一のパッケージとして製造・包装・流通される形態（すなわち、キット製剤）としてもよい。

　上記医薬（又は医薬組成物）及び組み合わせ医薬においては、上記成分に加えてさらに、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含めることができ、企図される投与経路に適した剤型として製造することができる。

　賦形剤としては、例えば、糖（単糖、二糖類、シクロデキストリン及びアルギン酸等の多糖類）、金属塩、カオリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。

　結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物等が挙げられる。

　崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。

　滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。

　必要に応じて、さらに医薬の製造において通常用いられている希釈剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、保存剤、防腐剤、抗酸化剤等も適宜含めることができる。

　例えば、経口投与に適した剤形としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁剤等が挙げられる。固形の剤形を有するものは、必要に応じてコーティングを施すことができる（例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠等）。

　また、非経口投与に適した剤形として、注射剤や点滴剤等が挙げられる。これらの剤形は、凍結乾燥化し保存し得る状態で提供され、用時、水や生埋的食塩水等を含む緩衝液等で溶解して適当な濃度に調製した後に使用されるものであってもよい。

　さらに、本発明においては、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣ、あるいは尿のアルカリ化剤、ビタミンＣ及びメトホルミンに加えて、抗がん剤をさらに併用投与することができる。ここで「併用投与」とは、上記定義のとおりである。

　本発明において利用される抗がん剤は、がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態等などの要因に応じて、一又は複数種を適宜選択することができる。

　抗がん剤は、投与された患者の免疫機能を維持又は顕著に（例えば、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、又はそれ以上の割合で）低下させない用法・用量にて用いることができる。患者の免疫機能の変動は、末梢血中の好中球数、顆粒球数、単球数、リンパ球数、血小板数等の一又は複数の値に基づいて判定することができる。

　尿のアルカリ化剤及びビタミンＣ、あるいは尿のアルカリ化剤、ビタミンＣ及びメトホルミンと併用投与される抗がん剤は、当該抗がん剤をそれ単独で用いる場合と比べて、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％又はそれ以下の量に減じた用量にて、ならびに／あるいは、減じた投与期間及び／又は拡大した休薬期を有する用法にて投与することができる。これによって、抗がん剤の投与により引き起こされ得る副作用（例えば、骨髄抑制、溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、劇症肝炎、脱水症状、腸炎、間質性肺炎、口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔、急性腎不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、精神神経障害、急性膵炎、横紋筋融解症、嗅覚脱失など、これらに限定されない）の発症を抑制または遅延することができる。

　併用投与される抗がん剤は、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣやメトホルミンとは、それぞれ別々の医薬（又は医薬組成物）の形態で提供されてもよいし、あるいはその他の成分と共に配合剤やキット製剤等の組み合わせ医薬の形態で提供されてもよい。

　別々の医薬（又は医薬組成物）として提供される場合には、当該抗がん剤の添付文書の「効能・効果」を示す欄、又は「用法・用量」を示す欄において、上記併用投与にて用いられることを記載することができる。すなわち、当該抗がん剤は、その添付文書にがんの治療又は寛解のために「尿のアルカリ化剤及びビタミンＣと併用する」あるいは「尿のアルカリ化剤、ビタミンＣ及びメトホルミンと併用する」旨を記載することができる。

　本発明によれば、上記併用投与がなされたがん患者における、細胞の悪性化、細胞の増殖、がん遺伝子の発現、増殖因子の活性化、解糖系の亢進、ＤＮＡ合成の促進、細胞周期の亢進、アポトーシス誘導の低下、細胞の遊走、血管新生、がん転移、薬剤耐性等のがんの悪性化、増殖、転移に関連する一又は複数の機構を阻害又は抑制することが可能であり、それによってがんを鎮静化し、治療又は寛解することができる。特に、難治性（進行性及び／又は末期）のがんにおいてその効果は顕著に認められ、その生存率を大きく高めることができる。

　また、本発明にて用いられる尿のアルカリ化剤及びビタミンＣは比較的安価に製造・販売されるものであり、また併用投与されるメトホルミン及び抗がん剤は、従来の治療方法に用いられていたよりも減じた量にて利用されるものである。このため本発明によれば、患者の経済的負担や、国・自治体の医療保険財政の負担を軽減することができる。

　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例１］
　切除不能進行膵臓がん（Ｓｔａｇｅ　ＩＶｂ）の患者（男性、７８歳）

　患者（男性、７８歳）は２０１６年２月に、切除不能進行膵臓がん（Ｓｔａｇｅ　ＩＶｂ）であり、肝転移と腹部リンパ節転移を伴うことが確定診断された。

　２０１６年３月より、食用の炭酸水素ナトリウム（重曹）３ｇ／回を毎日２回服用し、又、ビタミンＣを２５ｇ／日にて毎月１日、静脈内投与した。

　その結果、２０１６年６月末より尿のｐＨがアルカリ化（ｐＨ＝８．０）され、その後もアルカリ性に維持された。

　また、血清中の腫瘍マーカー（ＣＡ１９－９）レベルは、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣの投与前が１３０９（Ｕ／ｍｌ）（２０１６年３月）であったのに対して、投与から２ヵ月後（２０１６年５月）には０（Ｕ／ｍｌ）となり、その後も低く維持された（図１）。

　さらに、膵臓の原発巣は３ｃｍから１ｃｍに縮小し、肝臓における転移巣も縮小した。

　炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣの投与により、劇的な治療効果が認められたため、抗がん剤の使用には至らなかった。

［実施例２］
　再発した膵臓がん（膵体部がん）（Ｓｔａｇｅ　ＩＶａ）の患者（男性、６７歳）

　患者（男性、６７歳）は、２０１６年６月末に膵体尾部の外科切除、Ｄ２郭清及び横行結腸間膜の外科切除を受けたが、その数ヶ月後に再発した膵臓がん（膵体部がん）（Ｓｔａｇｅ　ＩＶａ，ｃＴ４Ｎ１Ｍ０（膵臓がん取り扱い規約））を有する旨診断された。当該患者は、糖尿病にも罹患している。

　２０１６年８月中旬からティーエスワン（登録商標）（大鵬薬品工業株式会社）の内服を始めたが、副作用（皮疹）のため、速やかに投与が中止された。

　２０１６年１０月中旬にジェムザール（登録商標）（日本イーライリリー株式会社）を通常の投与量の８０％まで減量した量（８００ｍｇ／ｍ^２）にて、隔週で静脈内投与を開始したが、２０１６年１２月中旬のＭＲＩ検査により、腹膜播種の疑い有りと診断され、腫瘍マーカー（ＣＡ１９－９）のレベルも大きく増大した。

　そこで２０１７年２月中旬からは、ジェムザール（８００ｍｇ／ｍ^２）の隔週での静脈内投与と共に、炭酸水素ナトリウム（３ｇ／日）を毎日服用し、又、ビタミンＣを２５ｇ／日にて毎週１日静脈内投与した。また、メトホルミン塩酸塩を通常の５０％まで減量した量（２５０ｍｇ／日）にて毎日投与した。

　その結果、２０１７年２月をピークとして腫瘍マーカー（ＣＡ１９－９）のレベル（Ｕ／ｍｌ）が劇的に低下した（図２）。さらに、患者の尿ｐＨはアルカリ性に、血中のＨｂＡ１ｃ値は正常人の範囲に、それぞれ維持された。一方で、副作用は認められなかった。

［実施例３］
　非小細胞肺がん（腺がん）（Ｓｔａｇｅ　ＩＶ）の患者（男性、８０歳）

　患者（男性、８０歳）は、がん性胸膜炎、右上葉３ｃｍの腫瘤、右胸水、多発肺結節、腰椎Ｌ１転移が認められる、非小細胞肺がん（腺がん）（ｃＴ２ａＮ３Ｍ１ｂ，Ｓｔａｇｅ　ＩＶ）を有し（手術歴なし）、また、ＥＧＦＲの制御に係る分子標的薬の効果は期待できないと判断された。

　２０１６年１０月下旬に骨転移の治療目的で腰椎に放射線照射（３．５ｘ８ｆｒ）を行い、その後２０１６年１２月末からアリムタ（登録商標）（日本イーライリリー株式会社）（５００ｍｇ／ｍ^２）とアバスチン（登録商標）（中外製薬株式会社）（１５ｍｇ／ｋｇ）を４週間隔で繰り返し投与した。

　さらに、２０１７年１月下旬には、骨病変の改善目的でランマーク（ヒト型抗ＲＡＮＫＬモノクローナル抗体）の投与を行った。

　しかしながら、病変改善が認められず、腫瘍マーカー（ＣＥＡ）のレベル（ｎｇ／ｍｌ）が上がり続けた。

　そこで、２０１７年２月からはさらに、炭酸水素ナトリウム（９ｇ／日）の毎日の服用、及び高用量のビタミンＣ（２５ｇ／日）の毎週１日静脈内投与を行った。

　その結果、直ちに尿ｐＨのアルカリ化（ｐＨ＝８．０）が認められ、腫瘍マーカー（ＣＥＡ）のレベルが劇的に低下した（およそ２１０ｎｇ／ｍｌからおよそ５５ｎｇ／ｍｌへと低下）。（図３－１）。さらに、ＣＴ検査の結果では胸水の減少と胸腔内に点在していた転移の消失が確認された（図３－２、矢印）。一方で、副作用は認められなかった。

［実施例４］
　悪性胸膜中皮腫の患者（男性、６７歳）

　患者（男性、６７歳）は２０１５年３月に、ＣＴ、ＰＥＴ及び生検により右肺に悪性胸膜中皮腫を有することが確定診断された。患者は建築士で、建築工事中にアスベストを吸入した可能性があり、同じく建築士であった患者の兄は、悪性胸膜中皮腫により死亡している。

　２０１６年１月より、アリムタ（登録商標）とカルボプラチンの併用投与を３週間間隔で受けていた。

　２０１７年１月からは、アリムタ単剤投与（４週間隔）に切り替えると共に、炭酸水素ナトリウム（９ｇ／日）の毎日の服用、及び高用量のビタミンＣ（２５ｇ／日、１～２日／月）の静脈内投与を行った。

　その結果、尿ｐＨのアルカリ化が維持され（図４－１）、また胸部レントゲン検査において悪性胸膜中皮腫の改善が認められた（図４－２）。一方で、副作用は認められなかった。

［実施例５］
　膵臓がん（膵体部がん）（Ｓｔａｇｅ　ＩＶｂ）の患者（女性、６６歳）

　患者（女性、６６歳）は、肝転移が認められる膵体部がん（ｃＴ４Ｎ０Ｍ１，Ｓｔａｇｅ　ＩＶｂ）と確定診断された。

　２０１５年３月末よりジェムザール（登録商標）（日本イーライリリー株式会社）とアブラキサン（登録商標）（大鵬薬品工業株式会社）の併用療法（毎週で３回投与、１週休薬からなる４週間で１サイクル）を受けていたが、下肢浮腫と手足の酷い痺れが認められたため併用療法を中止した。

　そこで、２０１６年３月からは、アブラキサン（登録商標）の併用を止め、ジェムザール（登録商標）の投与量を通常の８０％まで減量した量（８００ｍｇ／ｍ^２）にて、毎週で２回投与、１週休薬からなる３週間で１サイクルの投与レジメンに切り替え、合わせて、炭酸水素ナトリウムの服用（３ｇ／日を毎日２回）、及び高用量のビタミンＣ（２５ｇ／日、２～３日／月）の静脈内投与を行った。

　その結果、尿ｐＨのアルカリ化（ｐＨ＝８．０）が認められ（図５－１）、さらに、ＣＴ検査の結果では膵体部腫瘍は縮小し（図５－２、白矢印）、肝転移はほぼ消失した（図５－２、黒矢印）。一方で、副作用は認められなかった。

［実施例６］
　膵臓がん（膵体部がん）（Ｓｔａｇｅ　ＩＶｂ）の患者（男性、５４歳）

　患者（男性、５４歳）は２０１６年１１月末に試験開腹し、腹膜播種（Ｄｏｕｇｌａｓ窩播種）を伴う膵体部がん（Ｓｔａｇｅ　ＩＶｂ）と確定診断された。当該患者は、糖尿病にも罹患している。

　２０１６年１２月初旬より、炭酸水素ナトリウムの服用（３ｇ／日を毎日２回）、及び高用量のビタミンＣ（２５ｇ／日、２～３日／月）の静脈内投与を行い、合わせて、メトホルミン塩酸塩錠を通常の５０％まで減量した量（２５０ｍｇ／日）にて投与した。また、ジェムザール（登録商標）（日本イーライリリー株式会社）を通常の投与量の８０％まで減量した量（８００ｍｇ／ｍ^２）にて、隔週で静脈内投与した。

　その結果、尿ｐＨのアルカリ化が維持され、血中のＨｂＡ１ｃ値は正常人の範囲まで低下した（図６－１）。また、ＣＲＰ値及びＮ／Ｌ比は共に低く維持された（図６－１）。さらに、腫瘍マーカーであるＣＡ１９－９及びＣＥＡのレベルはいずれも低下した（図６－２）。そして、ＣＴ検査の結果、投与前後で明確な違い（例えば、腹水の増大等）は認められず、腹膜播種の悪化は認められなかった（図６－３）。また、副作用は認められなかった。

［実施例７］
　延命効果

　２０１６年度に公益財団法人のがん研究振興財団が発刊した「がんの統計」によれば、Ｓｔａｇｅ　ＩＶの進行膵臓がんの患者において５年生存は殆ど望めない（数％以下）とされている。

　進行膵臓がんの患者（確定診断後又は術後再発例後、前治療の有無に拘わらず、がん患者に優しい治療を求めた進行膵臓がんの患者（Ｓｔａｇｅ　ＩＩＩｂ　３例、Ｓｔａｇｅ　ＩＶ　３０例）を対象に、炭酸水素ナトリウムの服用及び高用量のビタミンＣの静脈内投与を、加えて必要に応じて、リンパ球数の変動を指標に、患者の免疫能を落とさない程度の抗がん剤の投与を行った結果、Ｓｔａｇｅ　ＩＩＩｂの３例の進行膵臓がん患者のうち２例が、又、Ｓｔａｇｅ　ＩＶの３０例の進行膵臓がん患者のうち６例が、腫瘍マーカーの大幅な低下や、ＣＴ検査にて腫瘍の顕著な縮小が確認された他、患者の状態も頗る改善されたことが認められた。

　そこで、炭酸水素ナトリウムの服用、及び高用量のビタミンＣの静脈内投与、加えて必要に応じて、リンパ球数の変動を指標にした、患者の免疫能を落とさない程度の抗がん剤の投与、による治療効果の持続性（延命効果）について、本治療の開始後２年にわたって分析した。

　その結果、３３例の患者のうち、６５％の生存が確認された（図７）。尚、本治療の対象となったＳｔａｇｅ　ＩＶの膵臓がんの患者のうち、腫瘍マーカーの大幅な低下やＣＴ検査にて腫瘍の顕著な縮小が認められた８例の患者の中には、上記実施例の１、２、５、６に記載の患者も含まれる。

　上述のとおり、炭酸水素ナトリウム及びビタミンＣの併用投与、ならびにさらにメトホルミンを加えての併用投与が、がんの治療、特に進行性及び／又は末期のがんの治療に有効であることが明らかとなった。当該併用投与を用いることによって抗がん剤の投与量を減じることが可能となり、副作用が少なく、かつがん患者に優しい治療を提供することが可能となる。

Claims

　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを含む組み合わせ医薬。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項１に記載の医薬。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項２に記載の医薬。
　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬。
　さらに、メトホルミンを含む請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬。
　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、請求項５に記載の医薬。
　さらに、抗がん剤を含む請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬。
　がんの治療又は寛解に使用するための、ビタミンＣと併用投与される尿のアルカリ化剤を含む医薬組成物。
　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤と併用投与されるビタミンＣを含む医薬組成物。
　がんの治療又は寛解に使用するための、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣと併用投与されるメトホルミンを含む医薬組成物。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項１２に記載の医薬組成物。
　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項９～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
　抗がん剤と併用投与される請求項９～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項９～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　がんの治療又は寛解の方法において、ビタミンＣと共に、使用するための尿のアルカリ化剤。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項１８に記載の尿のアルカリ化剤。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項１９に記載の尿のアルカリ化剤。
　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の尿のアルカリ化剤。
　前記方法において、さらに抗がん剤と共に、使用するための請求項１８～２１のいずれか１項に記載の尿のアルカリ化剤。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の尿のアルカリ化剤。
　がんの治療又は寛解の方法において、尿のアルカリ化剤と共に、使用するためのビタミンＣ。
　２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項２４に記載のビタミンＣ。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項２４又は２５に記載のビタミンＣ。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項２６に記載のビタミンＣ。
　前記方法において、さらに抗がん剤と共に、使用するための請求項２４～２７のいずれか１項に記載のビタミンＣ。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項２４～２８のいずれか１項に記載のビタミンＣ。
　がんの治療又は寛解の方法において、尿のアルカリ化剤及びビタミンＣと共に、使用するためのメトホルミン。
　２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、請求項３０に記載のメトホルミン。
　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項３０又は３１に記載のメトホルミン。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項３０～３２のいずれか１項に記載のメトホルミン。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項３３に記載のメトホルミン。
　前記方法において、さらに抗がん剤と共に、使用するための請求項３０～３４のいずれか１項に記載のメトホルミン。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項３０～３５のいずれか１項に記載のメトホルミン。
　がんの治療又は寛解のための方法であって、がん患者に尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを投与することを含む、方法。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項３７に記載の方法。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項３８に記載の方法。
　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。
　さらに、メトホルミンを投与することを含む、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。
　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、請求項４１に記載の方法。
　さらに、抗がん剤を投与することを含む、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の方法。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項３７～４３のいずれか１項に記載の方法。
　がん患者に尿のアルカリ化剤とビタミンＣとを投与することを含むがんの治療又は寛解のための方法において使用するための医薬の製造における、尿のアルカリ化剤及び／又はビタミンＣの使用。
　前記方法において、さらにメトホルミンを投与することを含む、請求項４５に記載の使用。
　がん患者に尿のアルカリ化剤とビタミンＣとメトホルミンとを投与することを含むがんの治療又は寛解のための方法において使用するための医薬の製造における、メトホルミンの使用。
　尿のアルカリ化剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウムからなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の使用。
　炭酸水素ナトリウムが３～１５ｇ／日の用量にて経口投与される、請求項４８に記載の使用。
　ビタミンＣが２５～５０ｇ／日の用量にて非経口投与される、請求項４５～４９のいずれか１項に記載の使用。
　メトホルミンが２５０ｍｇ～５００ｍｇ/日の用量にて経口投与される、請求項４６又は４７に記載の使用。
　前記方法において、さらに抗がん剤を投与することを含む、請求項４５～５１のいずれか１項に記載の使用。
　がんが進行及び／又は末期のがんである、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の使用。