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WO2019004770A2 - 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2019004770A2
WO2019004770A2 PCT/KR2018/007394 KR2018007394W WO2019004770A2 WO 2019004770 A2 WO2019004770 A2 WO 2019004770A2 KR 2018007394 W KR2018007394 W KR 2018007394W WO 2019004770 A2 WO2019004770 A2 WO 2019004770A2
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WO
WIPO (PCT)
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water
group
proton pump
solid preparation
pump inhibitor
Prior art date
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PCT/KR2018/007394
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English (en)
French (fr)
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WO2019004770A3 (ko
WO2019004770A9 (ko
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신광일
이상엽
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Lotte Fine Chemical Co Ltd
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Lotte Fine Chemical Co Ltd
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Priority to CN201880040868.0A priority patent/CN110785164A/zh
Priority to US16/627,662 priority patent/US20200155457A1/en
Priority to EP18822758.1A priority patent/EP3646855B1/en
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    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to an oral solid preparation composition containing a proton pump inhibitor, an oral solid preparation containing the same, and more particularly to a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present invention relates to an oral solid preparation composition having excellent stability with remarkably reduced production of a flexible substance by including an additive, an oral solid preparation containing the same, and a preparation method thereof.
  • Proton pump inhibitor is an effective inhibitor of gastric acid secretion by the inhibition of H + , K + -ATPase, an enzyme involved in the final stage of hydrogen ion production in parietal cells, Related diseases such as gastric ulcers, hemorrhagic ulcers, duodenal ulcers, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) -induced ulcers, peptic ulcers, erosive esophagitis, gastroesophageal reflux disease, Helicobacter pylori Infection, Zollinger-Ellison syndrome, indigestion and gastritis.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • Patent Document 1 Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2013-0115593 discloses a two-layered tablet containing an NSAID and a proton pump inhibitor, in which a basic additive is added to a layer containing a proton pump inhibitor An agent for creating an environment of a basic condition so as to minimize the generation of a flexible substance by improving the stability of a proton pump inhibitor is disclosed.
  • Patent Document 1 in order to secure the stability of the proton pump inhibitor, 2 to 10 parts by weight of a basic additive is contained based on 1 part by weight of the proton pump inhibitor. Since a large amount of a basic additive is used in this way, . In addition, there is still a problem of storage stability since the property of color change or rapid decomposition does not improve when it is still in contact with moisture.
  • Patent Document 1 KR1020130115593 A
  • the present invention relates to an oral solid preparation composition having an excellent stability with remarkably reduced production of a soft substance by including a basic additive in a range of 2 to 13 parts by weight based on 100 parts by weight of a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Oral solid preparations.
  • the present invention also provides a method for producing an oral solid preparation having excellent production efficiency by using a wet granulation method.
  • the present invention provides a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And a basic additive, wherein the amount of the basic additive is 2 to 13 parts by weight based on 100 parts by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • the proton pump inhibitor may be selected from the group consisting of Dexlansoprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, Tenatoprazole, , A pharmaceutically acceptable salt thereof, and a precursor thereof, and may preferably include dexlansoprazole.
  • the basic additive is NaOH, NaHCO 3, CaCO 3, MgCO 3, KH 2 PO 4, K 2 HPO 3, Ca (OH) 2, Mg (OH) 2, Na 2 HPO 4, MgCO 3, NaH 2 PO 4, Na 3 PO 4 , calcium trichloro phosphate, arginine, lysine, histidine, meglumine, aluminum magnesium silicate, aluminum magnesium metasilicate, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the composition may further include at least one selected from the group consisting of a diluent, a water-soluble polymer, and an enteric material.
  • the diluent may include one or more selected from the group consisting of mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol, and glucose
  • the water-soluble polymer may include hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxypentylcellulose, and hydroxypropylbutylcellulose
  • the enteric substrate may be at least one selected from the group consisting of poly (methylmethacrylate methyl methacrylate) Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and carboxymethylethylcellulose.
  • the present invention provides an oral solid preparation comprising the oral solid preparation composition.
  • the solid preparation may further include at least one selected from the group consisting of mannitol, disintegrant, and glidant.
  • a core comprising the oral solid preparation composition, a water-soluble coating layer covering the surface of the core, and an enteric coating layer covering the surface of the water-soluble coating layer.
  • the water-soluble coating layer may include one or more selected from the group consisting of cellulose ether, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol, wherein the cellulose ether is selected from the group consisting of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose Cellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxypentylcellulose, and hydroxypropylbutylcellulose.
  • the enteric coating layer may include one or more selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), cellulose acetate phthalate, and derivatives thereof.
  • HPMCP hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • cellulose acetate phthalate and derivatives thereof.
  • the present invention provides a method for producing the oral solid preparation, which comprises: (1) preparing a mixed powder comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (2) preparing a binding liquid containing a basic additive; (3) combining and drying the mixed powder and the coupling liquid; And (4) granulating the dried material obtained in the step (3) to prepare granules.
  • the amount of the basic additive may be 2 to 13 parts by weight based on 100 parts by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the mixed powder may further include at least one selected from the group consisting of a diluent and a water-soluble polymer.
  • the solvent of the binding solution may be water; And one or more organic solvents which are miscible with water, wherein the organic solvent may be selected from ethanol, isopropanol and acetone.
  • the step of preparing the coupling solution may include the steps of (a) dissolving the basic additive in water, and (b) introducing and mixing the organic solvent into the solution obtained in the step (a).
  • the step of preparing the binding liquid may further include the step of adding the enteric substrate to the admixture obtained by the step (b) and dispersing the enteric substrate.
  • drying may be performed at a temperature ranging from 20 to 60 ° C.
  • the method for preparing a solid preparation for oral use according to the present invention is characterized by further comprising the step of preparing tablets by mixing and granulating at least one selected from the group consisting of mannitol, disintegrant, diluent and glidant in the granules obtained in the step (4) . Coating the tablets thus prepared with a water-soluble coating layer; And coating the surface of the water-soluble coat layer with an enteric coat layer.
  • the solid preparation composition for oral use according to the present invention can improve the stability of the proton pump inhibitor by incorporating an appropriate amount of a basic additive. Thereby, the granule for oral administration can be minimized, the drug stability to the low pH environment can be improved upon release from the stomach, and the granule for oral administration can be provided with excellent stability without discoloring under the moisture or humidity condition.
  • the production method of oral solid preparation according to the present invention can improve the production efficiency by using the wet granulation method.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a process for producing an oral solid preparation according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 2 is a photograph showing the colors of the granules prepared according to Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 in comparison. Fig.
  • Fig. 3 is a graph showing the dissolution test results of the granules produced according to Example 1.
  • the present invention relates to an oral solid preparation composition containing a proton pump inhibitor (PPI), an oral solid preparation containing the same, and a preparation method thereof.
  • PPI proton pump inhibitor
  • the composition comprises a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And a basic additive, wherein the amount of the basic additive is 2 to 13 parts by weight based on 100 parts by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the proton pump inhibitor is effective by inhibiting proton pump (H + / K + -ATPase) of parietal cell, inhibiting the production of hydrochloric acid and weakening the acidity in digestive organs.
  • the proton pump inhibitor may be selected from the group consisting of Dexlansoprazole, Esomeprazole, Lansoprazole, Omeprazole, Pantoprazole, Rabeprazole, (Tenatoprazole), pharmaceutically acceptable salts thereof, and precursors thereof, and preferably dexlaxaprazole may be used.
  • the dexlaxaprazole is a widely used drug for the treatment of peptic ulcer and the like, and is an optical isomer of lansoprazole, and is a compound represented by the following formula (1).
  • the dexlaxaprazole has a property of color change or rapid decomposition upon exposure to water, and this property occurs in the same condition even in an acidic or neutral aqueous solution. This may cause a discoloration problem due to moisture or moisture during the manufacturing process or storage process of the oral solid preparation, and may cause a problem of lowering the stability of the drug due to low pH upon release from the stomach.
  • an appropriate amount of a basic additive is added together with a proton pump inhibitor to improve the stability of the proton pump inhibitor, thereby improving the stability of the proton pump inhibitor. It minimizes the effect under low pH environment and also significantly reduces the amount of the substance produced.
  • the content of the basic additive is 2 to 13 parts by weight based on 100 parts by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the amount of the basic additive is less than 2 parts by weight, the stability of the drug in a low pH environment is deteriorated and the amount of the produced flexible substance is increased.
  • the amount of the basic additive is more than 13 parts by weight, discoloration occurs under moisture and humidity conditions .
  • the basic additive is NaOH, NaHCO 3, CaCO 3, MgCO 3, KH 2 PO 4, K 2 HPO 3, Ca (OH) 2, Mg (OH) 2, Na 2 HPO 4, MgCO 3, NaH 2 PO 4, May comprise at least one selected from the group consisting of Na 3 PO 4 , calcium trichloro phosphate, arginine, lysine, histidine, meglumine, aluminum magnesium silicate, aluminum magnesium metasilicate and pharmaceutically acceptable salts thereof, NaOH. ≪ / RTI >
  • the oral solid preparation composition may further include at least one selected from the group consisting of a diluent, a water-soluble polymer, and an enteric material.
  • the diluent represents a material that can maintain a constant volume of granules.
  • any diluent which does not affect the action of the proton pump inhibitor may be used.
  • one or more selected from the group consisting of mannitol, sucrose, lactose, sorbitol, xylitol and glucose may be used, preferably lactose .
  • the water-soluble polymer is added for delayed release of the drug.
  • any water-soluble polymer which does not affect the action of the proton pump inhibitor can be used, and examples thereof include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylbutylcellulose, and preferably hydroxypropylmethylcellulose may be used.
  • the enteric substrate serves to inhibit drug release from above.
  • &quot enteric property " means that disintegration and dissolution do not occur for 2 hours at the stomach condition (near pH 1.2), and disintegration and dissolution at a fast time within 1 hour It means nature.
  • any enteric base material which does not affect the action of the active ingredient may be used, and examples thereof include poly (methacrylic acid methyl methacrylate) copolymer (e.g., Eudragit L, Eudragit S, (Germany), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and carboxymethylethylcellulose, and preferably at least one selected from the group consisting of poly (methylmethacrylate methyl methacrylate) copolymer Coalescence may be used.
  • the present invention provides an oral solid preparation comprising the oral solid preparation composition.
  • the solid preparation may be any one selected from the group consisting of granules, pellets, tablets and capsules.
  • the solid preparation may further comprise at least one selected from the group consisting of mannitol, disintegrant, diluent, and glidant.
  • the granule prepared from the oral solid preparation composition may further contain at least one selected from the group consisting of mannitol, disintegrant, diluent, and glidant.
  • the above mannitol acts to enhance the flowability of the oral solid preparation composition, and it can provide a solid oral preparation composition having excellent mixing uniformity and fluidity when mannitol is included.
  • the disintegant serves to facilitate disintegration or disintegration of the solid dosage form after oral administration.
  • the disintegrant may include one or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, sodium starch glyconate, sodium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium and crospovidone have.
  • the above-mentioned diluent is further included in the solid preparation prepared by using the oral solid preparation composition, and the kind thereof is as described above.
  • the lubricant improves fluidity of the amorphous dexranosaprazole particles, prevents friction between the particles, and prevents the amorphous dexranosaprazole particles from adhering to the tablet machine.
  • the lubricant may include at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, zinc stearate, calcium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, talc, silicon dioxide and colloidal silicon dioxide.
  • the oral solid preparation provided according to the present invention may further comprise a core containing the oral solid preparation composition, a water-soluble coating layer covering the surface of the core, and an enteric coating layer covering the surface of the water-soluble coating layer.
  • the enteric coating layer is a coating layer positioned at the outermost periphery of the oral solid preparation according to the present invention, and plays a role of suppressing the release of the drug from above.
  • Such an enteric coating layer may include one or more selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), cellulose acetate phthalate, and derivatives thereof.
  • the water-soluble coating layer is a coating layer existing between the core containing the oral solid preparation composition and the enteric coating layer, thereby allowing the enteric coating layer to be effectively and stably coated.
  • a water-soluble coating layer may include one or more selected from the group consisting of cellulose ether, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl alcohol.
  • the cellulose ether may include one or more selected from the group consisting of hydroxyalkylcellulose and hydroxyalkylalkylcellulose, preferably hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethyl Cellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxypentylcellulose, and hydroxypropylbutylcellulose.
  • the present invention provides a method for producing the oral solid preparation, which comprises: (1) preparing a mixed powder comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (2) preparing a binding liquid containing a basic additive; (3) combining and drying the mixed powder and the coupling liquid; And (4) granulating the dried material obtained in the step (3) to prepare granules.
  • This step is to prepare a mixed powder comprising a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the mixed powder may further include at least one selected from the group consisting of a diluent and a water-soluble polymer.
  • the types of the proton pump inhibitor, diluent, and water-soluble polymer used in the present invention are as described above.
  • This step may include sieving the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and further additives (for example, a diluent and / or a water-soluble polymer) during the mixed powder production process. It is possible to provide a mixed powder having a uniform mixing state and a desired particle size through the sieving process.
  • further additives for example, a diluent and / or a water-soluble polymer
  • This step is a step for preparing a bonding liquid containing a basic additive.
  • the amount of the basic additive is 2 to 13 parts by weight based on 100 parts by weight of the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the kind of the basic additive is as described above.
  • the solid preparation for oral use according to the present invention is prepared by a wet granulation method, and according to a conventional wet granulation method, a combination of an active ingredient and an additive such as a proton pump inhibitor is combined with a binding solution, .
  • a basic additive is incorporated in the mixture in the state that the basic additive is incorporated in the mixture.
  • a larger amount of a basic additive than the proton pump inhibitor must be added to obtain a solid form having desired stability I could.
  • an excessive amount of the basic additive is included as described above, the size of the tablet to be finally taken becomes large, and the convenience of taking the tablet is deteriorated.
  • the present inventors have found that, after preparing a binding solution containing a basic additive, the combined powder and the binding solution prepared according to the above step (1) It is possible to produce a binding liquid which can be applied to a wet granulation method only by using a small amount of a basic additive, and thus it is possible to produce an oral solid preparation having excellent stability.
  • the solvent for preparing the binding solution may be water; And one or more organic solvents that are miscible with water.
  • the organic solvent may be selected from ethanol, isopropanol and acetone, preferably acetone having a boiling point of 60 ° C or lower. This is because the proton pump inhibitor such as dexlanthoxazole exhibits a temperature-sensitive reaction. For example, there is a risk of discoloration when drying granules containing dexlaxaprazole at a high temperature, and an organic solvent Can be preferably used.
  • the basic additive used in the present invention is insoluble in the organic solvent, a binding solution can be prepared through the following steps.
  • the step of preparing the binding liquid may include the steps of (a) dissolving the basic additive in water, and (b) introducing and mixing the organic solvent into the solution obtained in the step (a).
  • the method may further include the step of adding the enteric substrate to the admixture obtained in the step (b) and dispersing the enteric substrate.
  • the kind of the enteric coating material used is as described above.
  • This step is a step of combining the mixed powder obtained in the above (1) and the combined solution obtained in the above (2) and drying.
  • &quot coalescence " refers to the process of mixing the coupling liquid and the mixed powder to produce wet granules.
  • the wet granules formed by the combination of the mixed powder and the binding liquid may be dried through an apple stage.
  • the apple stage represents a process of sieving the wet granules by a sieve and sorting them into particles having a predetermined size or smaller.
  • the drying process may be carried out in a temperature range of 20 to 60 ⁇ considering the stability of the front pump inhibitor, preferably at a temperature not exceeding about 50 ⁇ , more preferably not higher than about 40 ⁇ , Most preferably from 20 ° C to 40 ° C, through air drying, fluid bed drying, oven drying or microwave drying.
  • This step is a step of granulating the dried material obtained in the step (3) to produce granules.
  • the granulation is a process for making the size of the granules constant, and a commonly used granulation machine can be used without limitation.
  • a commonly used granulation machine can be used without limitation.
  • the particle size of the granulated granules is 30 mesh or less, it is preferable to provide an oral tablet having a low degree of malingering through a subsequent tableting process.
  • the method for preparing a solid preparation for oral use according to the present invention is characterized by further comprising the step of preparing tablets by mixing and granulating at least one selected from the group consisting of mannitol, disintegrant, diluent and glidant in the granules obtained in the step (4) .
  • the hardness of the tablets after the tableting process may be 10 to 25 kp, and the tablets for oral tablets may exhibit a degree of maltosis of 0.5% or less.
  • the method for preparing a solid preparation for oral use according to the present invention may further comprise the steps of: coating the tablets with a water-soluble coating layer; And coating the surface of the water-soluble coat layer with an enteric coat layer.
  • a double-coated tablet for oral use is produced, so that the acid resistance of the tablets can be secured and the patient's compliance with dosing can be enhanced.
  • a binding solution was prepared by dispersing 5.8 parts by weight of sodium hydroxide (NaOH) as a basic additive in 58.3 parts by weight of purified water, and admixing 50 parts by weight of acetone with 25 parts by weight of the enteric coating material.
  • NaOH sodium hydroxide
  • the binding solution was added to the mixed powder, and the resulting mixture was combined with apple, and dried at 55 ° C for 2 hours. At this time, the wet powder was selected using the sieve of 14 mesh in the apple process.
  • the dried material obtained through the drying process was granulated to prepare granules.
  • granules having a particle size of 30 mesh or less were selected through the granulation process.
  • the granules were prepared in the same manner as in Example 1, except that the contents of dexlanthoxazole, diluent, water-soluble polymer, basic additive, enteric-coated base, purified water and acetone were adjusted as shown in Table 1 below. However, the content unit of each component described in Table 1 below is parts by weight.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Dexlanthoxazole 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100 diluent 108.3 108.3 108.3 140.0 140 140 Water-soluble polymer 166.7 166.7 166.7 170.0 170 170 Basic additive 5.8 8.3 12.5 1.0 15.0 - Long-lasting mechanism 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 Purified water 58.3 58.3 58.3 58.0 58.0 Acetone 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
  • Water-soluble polymer Hydroxypropyl methylcellulose (AnyCoat CN101T, Lotte Fine Chemicals Co., Ltd.)
  • the stability tests of the preparations were carried out on the granules prepared according to Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3. Specifically, the contents of the supersaturated products of dexla- soxaprazole (Imp. B), C (Imp. C) and Dex N-OX sulphoxide and total content of suppositories were measured by liquid chromatography (UPLC) The results are shown in Table 2 below.
  • the Dex N-OX sulphoxide is a derivative of dexlaxaprazole, 2- [3-methyl-1-oxy-4- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -pyridin-2-ylmethanesulfinyl] -1H-benzoimidazole to be.
  • HPLC analysis conditions for the above-mentioned flexible substance were as follows.
  • the elution test was started with an acid solution having pH 1.2, and after 120 minutes, the solution was changed to a pH 7.2 solution containing 5 mM sodium lauryl sulfate, and the test was conducted for a total of 210 minutes.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Imp.B (%) 0.001 0.001 0.0007 0.012 0.0004 0.01 Imp.C (%) 0.0008 0.001 0.0006 0.007 0.001 0.15 Dex N-OX sulphoxide (%) 0.0002 0.0001 0.0001 0.15 0.0001 0.35 Total Imp. (%) 0.035 0.03 0.028 0.35 0.031 0.54
  • Fig. 3 is a graph showing the dissolution test results of the granules produced according to Example 1.
  • Fig. 3 the elution rate of the granules prepared according to Example 1 was inhibited in the acid state (pH 1.2), and the dissolution rate was rapidly increased in the buffered state (pH 7.2). From the above, it can be seen that, in the case of oral solid preparations prepared according to the present invention, the elution of dexranoseprazole is inhibited from above and promoted in the intestine, thus effectively delivering the body.

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Abstract

본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하되, 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물 및 이를 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 유연물질 생성이 현저히 감소되면서 수분 및 낮은 pH에 대한 안정성이 우수한 경구용 고형제제를 제공할 수 있다.

Description

프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
본 발명은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 적정량의 염기성 첨가제를 포함함으로써 유연물질 생성이 현저히 감소되면서 안정성이 우수한 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
프로톤 펌프 저해제(Proton Pump Inhibitor; PPI)는, 벽세포 (parietal cell)에서의 수소 이온 생성 최종 단계에 관여하는 효소인, H+, K+-ATPase의 억제에 의한 위산 분비의 유효한 저해제이고, 인간의 위산 관련 질환, 예컨대 위궤양, 출혈성 궤양, 십이지장궤양, 비스테로이드성 항염증 약물(Non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)-유발 궤양, 소화성 궤양, 미란성 식도염, 위식도 역류 질환, 헬리코박터 필로리 감염, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 소화불량 및 위염의 치료에 매우 효과적이다.
그러나, 일부의 프로톤 펌프 저해제는 수분이 닿으면 색깔이 변화하거나 빠르게 분해되는 성질을 가지고 있고, 산성 내지 중성 조건하에서 매우 불안정하여 제제화에는 상당한 제약이 있다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 특허문헌 1(대한민국 공개특허공보 제10-2013-0115593호)에서는 NSAID와 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 이층정제에 있어서, 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 층에 염기성 첨가제가 첨가하여 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시킴으로써 유연물질의 생성을 최소화 할 수 있도록 염기성 조건의 환경을 조성하는 제제를 개시한다.
선행문헌에 따르면, 위장에서 방출 시 낮은 pH 환경에 대한 약물의 안정성이 향상되고, 유연물질의 생성이 억제될 수 있다. 그러나, 특허문헌 1에서는 프로톤 펌프 저해제의 안정성 확보를 위하여 상기 프로톤 펌프 저해제 1 중량부를 기준으로 2 내지 10 중량부의 염기성 첨가제를 포함하는데, 이와 같이 다량의 염기성 첨가물을 사용하기 때문에 정제의 크기가 커지는 단점이 있다. 또한, 여전히 수분에 닿으면 색이 변화하거나 빠르게 분해되는 성질은 개선되지 않아 보관 안정성의 문제가 남아 있다.
이에, 경구용 정제의 크기를 줄여 복용 편의성 확보할 수 있도록 염기성 첨가제의 함량을 낮추면서도 프로톤 펌프 저해제의 수분 및 낮은 pH에 대한 안정성을 향상시키고, 유연물질도 최소화할 수 있는 방안에 대한 연구가 필요한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) KR1020130115593 A
본 발명은 염기성 첨가제를 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부 범위로 포함함으로써 유연물질 생성이 현저히 감소되면서 안정성이 우수한 경구용 고형제제 조성물 및 이를 포함하는 경구용 고형제제를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 습식과립법을 이용함으로써 생산효율이 우수한 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하되, 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물을 제공한다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole)을 포함할 수 있다.
상기 염기성 첨가제는 NaOH, NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2HPO4, MgCO3, NaH2PO4, Na3PO4, 삼염화인산칼슘, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 희석제, 수용성 고분자 및 장용성 기재로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 희석제는 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있으며, 상기 장용성 기재는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
상기 고형제제는 만니톨, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 이때 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
그리고, 상기 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계; (2) 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계; (3) 상기 혼합분말과 상기 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계; 및 (4) 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부일 수 있다.
상기 혼합분말은 희석제 및 수용성 고분자 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 결합액의 용매는 물; 및 물과 혼화성인 일종 이상의 유기 용매;를 포함하고, 상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택될 수 있다. 이러한 결합액의 제조단계는 (a) 물에 상기 염기성 첨가제를 녹이는 단계, 및 (b) 상기 (a) 단계에서 얻어지는 용액에 상기 유기용매를 투입하고 혼화시키는 단계를 포함할 수 있다. 그리고, 상기 결합액의 제조단계는 상기 (b) 단계에 따라 얻어진 혼화액에 장용성 기재를 투입하여 분산시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 (3)단계에서 건조는 20 ~ 60℃의 온도범위에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 상기 (4)단계에 따라 얻어진 과립물에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 그리고, 이렇게 제조된 상기 정제를 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제 조성물은, 염기성 첨가제를 적정함량으로 포함함으로써 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시킬 수 있다. 이에 따라, 유연물질 생성이 최소화되고, 위장에서 방출시 낮은 pH 환경에 대한 약물 안정성이 향상되며, 수분 또는 습도 조건 하에서도 변색되지 않는 안정성이 우수한 경구용 과립제제가 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 습식과립법을 이용하므로 생산효율성이 향상될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 경구용 고형제제의 제조과정을 나타내는 개략도이다.
도 2는 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물의 색상을 비교하여 나타낸 사진이다.
도 3은 실시예 1에 따라 제조된 과립물의 용출시험결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제(Proton Pump Inhibitor; PPI)를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
먼저, 경구용 고형제제 조성물에 대해 살펴보면, 상기 조성물은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하고, 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 한다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 위벽세포(parietal cell)의 프로톤 펌프(H+/K+ -ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시킴으로써 약효를 나타낸다. 본 발명에서 상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 덱스란소프라졸을 사용할 수 있다.
상기 덱스란소프라졸은 소화성 궤양 치료제 등으로 널리 사용되고 있는 약물로서, 란소프라졸의 광학이성질체이며, 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
화학식 1
Figure PCTKR2018007394-appb-I000001
상기 덱스란소프라졸은 수분이 닿으면 색깔이 변화하거나 빠르게 분해되는 성질을 가지고 있고, 이러한 성질은 산성 또는 중성 수용액 조건에서도 동일하게 발생된다. 이는 경구용 고형제제의 제조과정이나 보관과정에서 수분이나 습기에 의한 변색 문제를 야기할 수 있고, 또한 위장에서 방출시 낮은 pH에 의한 약물의 안정성 저하 문제를 야기할 수 있다.
상기와 같은 문제는 덱스란소프라졸 이외에 에소메프라졸 등과 같은 프로톤 펌프 저해제에서도 나타나는 공통으로 나타나는바, 이에 본 발명에서는 프로톤 펌프 저해제와 함께 적정량의 염기성 첨가제를 포함시켜 프로톤 펌프 저해제의 안정성을 향상시킴으로써 수분이나 낮은 pH 환경하에서의 영향을 최소화하였고, 아울러 유연물질의 생성량도 현저히 감소시켰다.
이러한 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 한다. 상기 염기성 첨가제의 함량이 2중량부 미만일 경우에는 낮은 pH 환경하에서의 약물 안정성이 떨어지고 유연물질 생성량이 많아지는 문제가 발생하였고, 반면 13중량부를 초과할 경우에는 수분이나 습도 조건 하에서 변색되는 문제가 발생하였다.
상기 염기성 첨가제는 NaOH, NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2HPO4, MgCO3, NaH2PO4, Na3PO4, 삼염화인산칼슘, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 NaOH를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 경구용 고형제제 조성물은 희석제, 수용성 고분자 및 장용성 기재로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 희석제는 과립의 일정한 부피를 유지시켜줄 수 있는 물질을 나타낸다. 상기 희석제로서는 프로톤 펌프 저해제의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 희석제가 사용될 수 있으며, 예컨대 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게 락토오스가 사용될 수 있다.
상기 수용성 고분자는 약물의 방출 지연 효과를 위해 첨가된다. 상기 수용성 고분자로서는 프로톤 펌프 저해제의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 수용성 고분자가 사용될 수 있으며, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
상기 장용성 기재는 위에서 약물이 방출되는 것을 억제하는 역할을 한다. 본 명세서에서, 「장용성」이란 위액 조건(pH 1.2 부근)에서는 2시간 동안 붕해 및 용출(dissolution)이 되지 않으며, 소장액 조건(pH 7.2 부근)에서는 1시간 이내의 빠른 시간 내에 붕해 및 용출이 되는 성질을 의미한다. 상기 장용성 기재로서는 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 장용성 기재가 사용될 수 있으며, 예컨대 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉사 제조, 독일), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체가 사용될 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다. 상기 고형제제는 과립(granule), 펠렛(pallet), 정제(tablet) 및 캡슐(capsule)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있다.
상기 고형제제는 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명에 따른 고형제제의 제형이 정제일 경우, 상기 경구용 고형제제 조성물로부터 제조된 과립에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상이 더 포함되어 제조될 수 있다.
상기 만니톨(mannitol)은 경구용 고형제제 조성물의 흐름성을 높여주는 역할을 하는 것으로, 만니톨을 포함할 경우 혼합 균일성, 유동성이 우수한 경구용 고형제제 조성물을 제공할 수 있다.
상기 붕해제(disintegant)는 경구 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하는 역할을 한다. 상기 붕해제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 상기 경구용 고형제제 조성물을 이용하여 제조한 고형제제에 추가로 포함되는 것으로, 그 종류는 전술한 바와 같다.
상기 활택제는 무정형 덱스란소프라졸 입자의 유동성을 향상시키고 입자 간의 마찰을 방지하며, 무정형 덱스란소프라졸 입자가 타정기에 부착되는 것을 방지하는 역할을 수행한다. 상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 스테아르산 아연, 스테아르산 칼슘, 활석, 스테아릴푸마르산 나트륨, 탈크, 실리콘디옥사이드 및 콜로이달 실리콘디옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 제공되는 상기 경구용 고형제제는 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함할 수 있다. 이와 같이 경구용 고형제제를 2중코팅 제제로 설계할 경우, 내산성이 확보되어 위에서의 약물방출이 억제되고 장에서의 약물방출이 촉진될 수 있으며, 이에 따라 환자의 복용 순응성이 향상될 수 있다.
상기 장용성 피막층은 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 최외곽에 위치하는 피막층으로서, 위에서 약물이 방출되는 것을 억제하는 역할을 한다. 이러한 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
상기 수용성 피막층은 상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어와 상기 장용성 피막층 사이에 존재하는 코팅층으로, 상기 장용성 피막층이 효과적이고 안정적으로 피막될 수 있도록 해주며, 장용성 피막층 코팅 시 프로톤 펌프 저해제의 pH에 대한 영향을 최소화 시켜주는 역할을 한다. 이러한 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다. 이때, 상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은 (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계; (2) 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계; (3) 상기 혼합분말과 상기 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계; 및 (4) 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계를 포함한다.
이하, 도 1을 참조하여 본 발명의 일 실시예에 따른 경구용 고형제제의 제조방법에 대해 살펴보면 하기와 같다.
(1) 혼합분말 제조단계
이 단계는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계이다. 이때, 상기 혼합분말은 희석제 및 수용성 고분자 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함할 수 있다. 그리고, 본 발명에서 사용되는 프로톤 펌프 저해제, 희석제 및 수용성 고분자의 종류는 전술한 바와 같다.
이 단계는 상기 혼합분말 제조과정 중에 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 추가적인 첨가제(예컨대, 희석제 및/또는 수용성 고분자)를 체질하는 과정이 포함될 수 있다. 상기 체질과정을 통해 균일한 혼합상태 및 원하는 입자크기를 갖는 혼합분말을 제공할 수 있어 바람직하다.
(2) 결합액 제조단계
이 단계는 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계이다. 상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부이며, 상기 염기성 첨가제의 종류는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제는 습식과립법에 의해 제조되는 것으로, 통상의 습식과립법에 따르면 프로톤 펌프 저해제와 같은 활성성분과 첨가제의 혼합물을 결합액을 연합한 후, 건조하는 등의 과정을 거치게 된다. 이러한 종래의 습식과립법에서는 염기성 첨가제가 상기 혼합물에 포함된 상태로 결합액과 연합되는 과정을 거쳤는데, 이 경우 프로톤 펌프 저해제보다 많은 양의 염기성 첨가제가 첨가되어야 원하는 안정성을 갖는 고형제제가 수득될 수 있었다. 그러나, 상기와 같이 과량의 염기성 첨가제가 포함될 경우 최종적으로 복용되는 정제의 크기가 커지게 되어 복용 편의성이 떨어진다는 문제가 있었다. 이러한 문제를 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조한 후에 상기 (1) 단계에 따라 제조된 혼합분말과 상기 결합액을 연합하고 건조하는 과정을 통해 과립물을 제조할 경우, 소량의 염기성 첨가제 만으로도 습식과립법에 적용할 수 있는 결합액을 제조할 수 있으며, 이를 통하여 안정성이 우수한 경구용 고형제제를 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물; 및 물과 혼화성인 일종 이상의 유기 용매;를 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게 60℃ 이하의 끓는점을 갖는 아세톤이 사용될 수 있다. 이는 덱스란소프라졸과 같은 프로톤 펌프 저해제가 온도에 민감한 반응을 보이기 때문으로, 예컨대 덱스란소프라졸을 포함하는 과립물을 고온에서 건조시 변색의 우려가 있는바, 끓는점이 낮으면서 의약품 제조에 사용될 수 있는 유기용매가 바람직하게 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 염기성 첨가제는 상기 유기용매에 녹지 않으므로 하기와 같은 단계를 통해 결합액이 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 결합액의 제조단계는 (a) 물에 상기 염기성 첨가제를 녹이는 단계, 및 (b) 상기 (a) 단계에서 얻어지는 용액에 상기 유기용매를 투입하고 혼화시키는 단계를 포함할 수 있다. 그리고, 상기 (b) 단계에 따라 얻어진 혼화액에 장용성 기재를 투입하여 분산시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 이때, 사용되는 장용성 기재의 종류는 전술한 바와 같다.
(3) 연합 및 건조 단계
이 단계는 상기 (1)단계에서 얻은 혼합분말과 상기 (2)단계에서 얻은 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계이다. 여기서, 연합이란 상기 결합액과 혼합분말을 혼합하여 습식과립을 만드는 과정을 이른다.
상기 혼합분말과 결합액의 연합에 의해 형성된 습식과립은 사과단계를 거쳐 건조될 수 있다. 여기서, 사과단계란 상기 습식과립을 체(Sieve)로 걸러 일정 크기 이하의 입자로 선별하는 과정을 나타낸다.
상기 건조하는 과정은 프론트 펌프 저해제의 안정성을 고려해 20 ~ 60℃의 온도범위에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
(4) 과립물 제조단계
이 단계는 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계이다. 상기 제립은 과립물의 크기를 일정하게 하기 위한 과정으로, 통상적으로 사용되는 제립기가 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게, 제립된 과립물의 입자 크기는 30메쉬(mesh) 이하일 경우, 추후 타정 과정을 거쳐 마손도가 낮은 경구용 정제를 제공할 수 있어 바람직하다.
본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 상기 (4) 단계에 따라 얻어진 과립물에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 타정 과정을 거친 정제의 경도는 10 ~ 25kp 일 수 있으며, 이렇게 타정된 경구용 정제는 0.5% 이하의 마손도를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법은 상기와 같이 타정된 정제를 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함할 수 있다. 이에 따라 2중 코팅된 경구용 정제가 제조되므로, 정제의 내산성이 확보되고, 환자의 복용 순응성이 높아질 수 있다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
덱스란소프라졸 100중량부, 희석제 108.3중량부 및 수용성 고분자 166.7중량부를 혼합하여 혼합분말을 제조하였다.
이어서, 염기성 첨가제인 수산화나트륨(NaOH) 5.8중량부를 정제수 58.3중량부에 녹이고, 여기에 아세톤 50중량부를 투입하여 혼화시킨 용액에 장용성 기재 25중량부를 분산시켜 결합액을 제조하였다.
이어서, 상기 혼합분말에 상기 결합액을 투입하여 연합시킨 후, 사과 과정을 거쳐 55℃에서 2 시간동안 건조하였다. 이때, 상기 사과 과정에서 14메쉬의 체를 이용하여 습식분말을 선별하였다.
이어서, 상기 건조과정을 통해 얻어진 건조물을 제립하여 과립물을 제조하였다. 이때, 상기 제립 과정을 통해 입자크기가 30메쉬 이하인 과립물을 선별하였다.
실시예 2 내지 3 및 비교예 1 내지 3
상기 덱스란소프라졸, 희석제, 수용성 고분자, 염기성 첨가제, 장용성 기재, 정제수 및 아세톤의 함량을 하기의 표 1에 기재된 바에 따라 조절한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 과립물을 제조하였다. 단, 하기의 표 1에 기재된 각 성분들의 함량 단위는 중량부이다.
　 실시예1　 실시예2　 실시예3　 비교예1　 비교예2　 비교예3
덱스란소프라졸 100.0 100.0 100.0 100.0 100 100
희석제 108.3 108.3 108.3 140.0 140 140
수용성고분자 166.7 166.7 166.7 170.0 170 170
염기성 첨가제 5.8 8.3 12.5 1.0 15.0 -
장용성기제 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0
정제수 58.3 58.3 58.3 58.0 58.0 58.0
아세톤 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
* PPI: 덱스란소프라졸 (Dexlansoprazole Amorphous, Amino chemicals)
* 희석제: 락토오스(Cellactose 80, MEGGLE Co., Ltd.)
* 수용성 고분자: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(AnyCoat CN101T, 롯데정밀화학 ㈜)
* 염기성 첨가제: 수산화나트륨 (NaOH, 머크)
* 장용성 기재: 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(유드라짓 S100, 에보닉사)
* 유기용매: 아세톤(Aceton, 대정화금)
< 평가방법 >
1. 유연물질(%)
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물을 대상으로 제제의 안정성 시험을 수행하였다. 구체적으로, 덱스란소프라졸의 대표적인 분해산물인 유연물질 B(Imp.B), 유연물질 C(Imp.C) 및 Dex N-OX sulphoxide의 함량, 그리고 총 유연물질의 함량을 액체크로마토그램(UPLC)을 이용하여 측정하였고, 그 결과를 하기의 표 2에 나타내었다. 여기서, 상기 Dex N-OX sulphoxide은 덱스란소프라졸의 유연물질인 2-[3-methyl-1-oxy-4-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridin-2-ylmethanesulfinyl]-1H-benzoimidazole 이다.
상기 유연물질에 대한 HPLC 분석 조건은 하기와 같았다.
- 컬럼: X-Bridge Shield RP18 250 mm x 4.6 mm, 5㎛
- 주입량: 20 ㎕
- 검출기: 자외부 흡광광도계 (파장 285 nm)
- 컬럼온도: 35 ℃
- 이동상 A: Ammonium Acetate 0.02M, 이동상 B: 100 % Acetonitrile
시작: 이동상A : 이동상B = 80 : 20
25분: 이동상A : 이동상B = 25 : 75
35분: 이동상A : 이동상B = 25 : 75
- Diluent: Methanol/ Sodium hydroxide 0.01M(25:75)
2. 용출시험
실시예 1에 따라 제조된 과립물의 용출율을 하기와 같은 조건으로 평가하여, 그 결과를 도 3에 도시하였다.
- 용출 방법: 대한약전의 용출 제2법(패들법)
- 용출기의 종류: 제조사 - ERWEKA GmbH, 기종 - DT 1420
- 용출액의 종류: pH1.2(acid stage), pH7.2(buffer stage)
- 용출액의 양: 900 mL
- 용출액의 온도: 37℃
- 패들 속도: 100 rpm
이때, 상기 용출시험은 pH1.2의 산용액에서 시작한 후, 120분 뒤에 5mM 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)이 함유된 pH7.2 용액으로 변경하여 총 210분동안 테스트를 진행하였다.
　 실시예1　 실시예2　 실시예3　 비교예1　 비교예2　 비교예3
Imp.B (%) 0.001 0.001 0.0007 0.012 0.0004 0.01
Imp.C (%) 0.0008 0.001 0.0006 0.007 0.001 0.15
Dex N-OX sulphoxide (%) 0.0002 0.0001 0.0001 0.15 0.0001 0.35
Total Imp. (%) 0.035 0.03 0.028 0.35 0.031 0.54
상기 표 1을 살펴보면, 염기성 첨가제(NaOH)의 함량이 덱스란소프라졸 100중량부를 기준으로 15중량부인 비교예 2에 따라 제조된 과립물의 경우, 염기성 첨가제(NaOH)의 함량이 2 ~ 13 범위에 포함되는 실시예 1 내재 3에 따라 제조된 과립물과 유사 수준의 유연물질 생성률을 나타내었다. 그러나, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물의 사진을 도시하고 있는 도 2를 살펴보면, 비교예 2에 따라 제조된 과립물의 경우, 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물에 비하여 노란색으로 변색된 것을 알 수 있다. 이는, 결합액에 포함된 수분의 영향으로 덱스란소프라졸이 노란색으로 변색된 것인바, 비교예 2에 따라 제조된 과립물의 경우 수분 안정성이 떨어진다는 확인할 수 있다.또한, 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 과립물의 경우, 염기성 첨가제를 상기 범위 하한값 미만으로 포함하는 비교예 1 및 3에 따라 제조된 과립물에 비하여 유연물질 생성율이 현저히 감소된 것을 확인할 수 있다. 한편, 도 2에 도시된 비교예 3의 과립물은 붉은 계통의 색을 나타내는데, 이는 유연물질이 과량 포함될 경우 나타나는 색으로, 염기성 첨가제를 포함하지 않는 결합액을 이용하여 제조된 과립물의 경우 유연물질 생성률이 매우 높아진다는 것을 외관 관찰만으로도 확인할 수 있다.
또한, 도 3에는 실시예 1에 따라 제조된 과립물의 용출시험결과를 나타내는 그래프가 도시되어 있다. 상기 도 3을 살펴보면, 실시예 1에 따라 제조된 과립물의 경우, 산 상태(Acid Stage, pH 1.2)에서는 용출이 억제되며, 완충상태(pH 7.2)상태에서 용출율이 급격히 올라가는 것을 확인할 수 있다. 이로부터, 본 발명에 따라 제조된 경구용 고형제제의 경우, 덱스란소프라졸의 용출이 위에서는 억제되고 장에서는 촉진되어 체내 전달이 효과적으로 이루어질 수 있음을 알 수 있다.
이상, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 권리범위는 아래의 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (25)

  1. 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    염기성 첨가제를 포함하는 결합액;을 포함하고,
    상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에소메프라졸(Esomeprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 라베프라졸(Rabeprazole), 테나토프라졸(Tenatoprazole), 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 전구체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 프로톤 펌프 저해제는 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole)을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 염기성 첨가제는 NaOH, NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2HPO4, MgCO3, NaH2PO4, Na3PO4, 삼염화인산칼슘, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 결합액은 물; 및 물과 혼화성인 일종 이상의 유기 용매;를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 희석제, 수용성 고분자 및 장용성 기재로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 희석제는 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 경구용 고형제제 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 장용성 기재는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 경구용 고형제제 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 경구용 고형제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 고형제제는 만니톨, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 경구용 고형제제 조성물을 포함하는 코어, 상기 코어의 표면을 피복하는 수용성 피막층 및 상기 수용성 피막층의 표면을 피복하는 장용성 피막층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 수용성 피막층은 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 셀룰로오스, 히드록시펜틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 부틸 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제정제.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 장용성 피막층은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  17. (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합분말을 제조하는 단계;
    (2) 염기성 첨가제를 포함하는 결합액을 제조하는 단계;
    (3) 상기 혼합분말과 상기 결합액을 연합한 후 건조시키는 단계; 및
    (4) 상기 (3)단계에서 얻은 건조물을 제립하여 과립물을 제조하는 단계를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 염기성 첨가제의 함량은 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 100중량부를 기준으로 2 ~ 13중량부인 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 혼합분말은 희석제 및 수용성 고분자 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 결합액의 용매는 물; 및 물과 혼화성인 일종 이상의 유기 용매;를 포함하고, 상기 유기용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 결합액의 제조단계는 (a) 물에 상기 염기성 첨가제를 녹이는 단계, 및 (b) 상기 (a) 단계에서 얻어지는 용액에 상기 유기용매를 투입하고 혼화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 결합액의 제조단계는 상기 (b) 단계에 따라 얻어진 혼화액에 장용성 기재를 투입하여 분산시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 (3)단계에서 건조는 20 ~ 60℃의 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  24. 제17항에 있어서,
    상기 (4)단계에 따라 얻어진 과립물에 만니톨, 붕해제, 희석제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 정제를 수용성 피막층으로 코팅하는 단계; 및 상기 수용성 피막층의 표면을 장용성 피막층으로 코팅하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제의 제조방법.
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