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WO2019001549A1 - 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用 Download PDF

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WO2019001549A1
WO2019001549A1 PCT/CN2018/093523 CN2018093523W WO2019001549A1 WO 2019001549 A1 WO2019001549 A1 WO 2019001549A1 CN 2018093523 W CN2018093523 W CN 2018093523W WO 2019001549 A1 WO2019001549 A1 WO 2019001549A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
integer
molecular weight
polyethylene glycol
combination
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2018/093523
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English (en)
French (fr)
Inventor
魏真
林美娜
赵宣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jenkem Technology Co Ltd
Original Assignee
Jenkem Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenkem Technology Co Ltd filed Critical Jenkem Technology Co Ltd
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    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the technical field of polyethylene glycol functional materials, in particular to a multi-arm single molecular weight polyethylene glycol and a reactive derivative thereof, and a preparation and application thereof, in particular, a preparation of a drug conjugate, a gel material, a drug carrier and Applications in medical device products.
  • the functionalized polyethylene glycol is grafted onto a biologically active molecule such as a drug, which can improve the water solubility, biocompatibility and stability of the drug and the like, and can reduce the toxicity of the drug.
  • Functionalized polyethylene glycols have been widely used in biomedical fields as bioactive molecular modifiers. Although the molecular weight distribution of the currently synthesized polyethylene glycol product is already quite narrow, it is still a mixture of polyethylene glycols of different molecular weights, and the impurities contained therein often lead to difficulty in ensuring the repeatability of the bioactive molecular modification process.
  • the multi-arm single-molecular weight PEG product can effectively increase the drug loading per unit; at the same time, since the terminal position of the multi-arm product can be heterofunctional, two or even three drugs can be simultaneously connected in one molecular system. It can be used as a drug for multiple diseases; it can also be used as a linker in the ADC system, thereby greatly increasing the drug loading of a single ADC molecule.
  • multi-arm polyethylene glycol can be used as a crosslinking agent in the production of gels, which can be used as adhesives, penetration inhibitors, anti-blocking agents and hemostatic materials in medical devices. .
  • Multi-arm single molecular weight PEG and its derivatives have broad application prospects. However, due to the difficulty in synthesizing the multi-arm single-molecular weight PEG product, the synthesis cost is high and it is difficult to scale production.
  • the inventors of the present invention have devised a multi-arm single molecular weight polyethylene glycol and a reactive derivative thereof for preparing a gel or combining with a drug molecule to prepare a drug conjugate and a pharmaceutical composition. .
  • the invention provides a compound having the structure:
  • A is a core structure and is a polyol group selected from the group consisting of: pentaerythritol, oligo-pentaerythritol, glycerol and oligoglycerol residues and glyceryl ether groups thereof,
  • X 1 is a linking group selected from the group consisting of: -(CH 2 ) i -, -(CH 2 ) i O-, -(CH 2 ) i NHCO-, -(CH 2 ) i CONH-, -(CH 2 ) i OCO- and -(CH 2 ) i COO-, one or a combination of two or more, i is an integer from 1 to 10 (specifically, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10),
  • Y is a terminal group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a ketone group, an amino group, a fluorenyl group, a maleimide group, an alkynyl group, and an azide group.
  • n is an integer from 3 to 24.
  • the A has the following structure:
  • B has the following structure:
  • r is an integer from 1 to 5 (specifically 1, 2, 3, 4 or 5),
  • a, b, c and d are integers, independently selected from 0 and 1.
  • the A has the following structure:
  • B has the following structure:
  • s is an integer from 1 to 5 (specifically 1, 2, 3, 4 or 5),
  • e, f and g are integers independently selected from 0 and 1.
  • the r is 1, 2 or 3.
  • said a, b, c and d are both zero.
  • the a, b, c, and d are all 1.
  • the s is 1, 2 or 3.
  • the e, f, and g are both zero.
  • said e, f and g are both 1.
  • the A has the following structure:
  • the A has the following structure:
  • the A has the following structure:
  • the A has the following structure:
  • the A has the following structure:
  • the A has the following structure:
  • n is an integer from 3 to 16, specifically 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, or 16.
  • the i is an integer from 1 to 5, specifically 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3.
  • the X 1 is selected from the group consisting of: -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CONHCH 2 -, and -CH 2 CONHCH 2 CH 2 - one or a combination of two or more.
  • said X 1 is -CH 2 CH 2 -.
  • the ester group is selected from the group consisting of: One of them.
  • the ketone group is selected from the group consisting of: One of -COCH 3 and -COCH 2 CH 3 .
  • said Y is -COOH.
  • the -X 1 -Y is -CH 2 CH 2 COOH.
  • the compound has the structure:
  • the compound has the structure:
  • the compound has the structure:
  • the compound has the structure:
  • the compound has the structure:
  • the compound has the structure:
  • Another aspect of the present invention also provides a multi-arm single molecular weight polyethylene glycol having the following structure:
  • R is a linking group selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, -OCO-, -COO-, -O-, One or a combination of two or more,
  • X 2 is a linking group selected from the group consisting of: -(CH 2 ) j -, -(CH 2 ) j O-, -(CH 2 ) j CO-, -(CH 2 ) j NH-, -(CH 2 ) j NHCO-, -(CH 2 ) j CONH-, -(CH 2 ) j OCO- and -(CH 2 ) j COO- one or a combination of two or more, j is an integer from 0 to 10, (specific Such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10),
  • PEG has the following structure: -(CH 2 CH 2 O) m -, m is an integer from 4 to 200,
  • n is an integer from 3 to 24.
  • the R is selected from the group consisting of: -NHCO-, -CONH-, One or a combination of two or more.
  • said R is -NHCO- or -CONH-.
  • the j is an integer of 0-5, specifically 0, 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 0, 1, 2 or 3.
  • the X 2 is selected from the group consisting of: a single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CONHCH 2 -, and -CH 2 One or a combination of two or more of CONHCH 2 CH 2 -.
  • said X 2 is a single bond.
  • the -X 1 -RX 2 - is -CH 2 CH 2 CONH-.
  • m is an integer of 4 to 200, such as an integer of 4 to 100 (specifically, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12) , 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 or 100), 100- An integer of 200 (specifically 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 or 200), preferably an integer from 4 to 100.
  • the m is 4, 12 or 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol has the following structure:
  • m is 4.
  • m is 12.
  • m is 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol has the following structure:
  • m is 4.
  • m is 12.
  • m is 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol has the following structure:
  • m is 4 in formula IV-3.
  • m is 12.
  • m is 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol has the following structure:
  • m is 4.
  • m is 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol has the following structure:
  • m is 4.
  • m is 12.
  • m is 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol has the following structure:
  • m is 4.
  • m is 12 in Formula IV-6.
  • m is 24.
  • the above compounds of the present invention can be used as linkers for the preparation of other multi-arm structures, such as multi-arm polyethylene glycols, particularly the above-described multi-arm single molecular weight polyethylene glycols of the present invention.
  • Another aspect of the present invention provides a method for producing the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol, which comprises the compound of the present invention
  • the step of reacting with WX 2 -PEG-PG, the reaction formula is as follows:
  • W is a terminal group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a ketone group, an amino group, a fluorenyl group, a maleimide group, an alkynyl group, and an azide group.
  • PG is a hydroxy protecting group
  • Y is a carboxyl group
  • W is an amino group
  • Y is an amino group and W is a carboxyl group.
  • the Y is a hydroxyl group
  • W is a carboxyl group
  • the Y is a carboxyl group and W is a hydroxyl group.
  • Y is an ester or ketone group
  • W is an amino group
  • Y is an amino group
  • W is an ester group or a ketone group
  • the Y is a maleimide group
  • W is a fluorenyl group
  • the Y is a fluorenyl group and W is a maleimide group.
  • Y is an alkynyl group
  • W is an azide group
  • Y is an azide group
  • W is an alkynyl group
  • -CH 3 , -C(CH 3 ) 3 -CH 2 OCH 3 , -COCH 3 , -COC(CH 3 ) 3
  • the method further comprises the step of a hydroxyl deprotection reaction, the reaction formula being as follows:
  • Another aspect of the present invention provides a living derivative of the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol having the following structure:
  • X 3 is a linking group selected from the group consisting of: -(CH 2 ) k -, -(CH 2 ) k O-, -(CH 2 ) k CO-, -(CH 2 ) k NH-, -(CH 2 ) k NHCO -, - (CH 2 ) k CONH -, - (CH 2) k NHCONH -, - (CH 2) k OCO -, - (CH 2) k COO -, - (CH 2) k OCOO- and - (CH 2 ) k OCONH- one or a combination of two or more, k is an integer from 0 to 10,
  • HA is a halogen atom (specifically -F, -Cl, -Br or -I),
  • E is a C1-10 hydrocarbon group or a fluorine atom-containing C1-10 hydrocarbon group
  • L 1-3 is the same or different C1-10 alkyl group or C1-6 alkoxy group.
  • the k is an integer from 1 to 5, specifically 1, 2, 3, 4 or 5, preferably 1, 2 or 3.
  • the X 3 is selected from the group consisting of: a single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 O-, -CH 2 One or a combination of two or more of CH 2 O-, -CH 2 CONHCH 2 -, and -CH 2 CONHCH 2 CH 2 -.
  • said X 3 is a single bond or -CH 2 -.
  • the Z is selected from the group consisting of: -H, -NH 2 , -SH, -N 3 , -Br, -CONH 2 , -COOH, -CHO, -COCl, -COBr, -C ⁇ CH, One of them.
  • the F is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the active derivative including the F -H and -CH 2 COOH.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative has the structure:
  • F 11-14 is the same or different -X 3 -Z type structure.
  • m is 4.
  • m is 12.
  • m is 24.
  • F 11-14 includes -H and -CH 2 COOH.
  • F 11-13 is both -H and F 14 is -CH 2 COOH.
  • F 11 and F 12 are -H
  • F 13 and F 14 are -CH 2 COOH.
  • F 11-14 includes -H and -NH 2.
  • F 11-13 is both -H and F 14 is -NH 2 .
  • F 11 and F 12 are -H
  • F 13 and F 14 are -NH 2 .
  • m is 24, F 11 and F 12 are -H, and F 13 and F 14 are -CH 2 COOH.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative has the structure:
  • F 21-26 is the same or different -X 3 -Z type structure.
  • m is 4.
  • m is 12.
  • m is 24.
  • F 21-26 are integers in formula V-2.
  • F 21-26 includes -H and -CH 2 COOH.
  • F 21-25 is both -H and F 26 is -CH 2 COOH.
  • F 21-26 includes -H and -NH 2.
  • F 21-25 is both -H and F 26 is -NH 2 .
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative has the structure:
  • F 31-38 are the same or different -X 3 -Z type structures.
  • m is 4.
  • m is 24.
  • F 31-38 includes -H and -CH 2 COOH.
  • F 31-37 are both -H and F 38 is -CH 2 COOH.
  • F 31-37 are both -H and F 38 is -NH 2 .
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative has the structure:
  • F 41-48 are the same or different -X 3 -Z type structures.
  • m is 4.
  • m is 24.
  • F 41-48 includes -H and -CH 2 COOH.
  • F 41-47 are both -H and F 48 is -CH 2 COOH.
  • F F 41-47 are both -H and F 48 is -NH 2 .
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative has the structure:
  • F 51-53 is the same or different -X 3 -Z type structure.
  • m is 4.
  • m is 24.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative has the structure:
  • F 61-64 are the same or different -X 3 -Z type structures.
  • m is 4.
  • m is 24.
  • Another aspect of the invention also provides a gel formed from the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol active derivative.
  • Another aspect of the present invention also provides a combination of the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol and a drug molecule.
  • Another aspect of the present invention also provides a combination of the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol active derivative and a drug molecule.
  • the drug molecule is selected from the group consisting of amino acids, polypeptides, proteins, nucleosides, sugars, organic acids, flavonoids, terpenoids, terpenoids, phenylpropanol Classes, steroids and their glycosides and alkaloids and combinations thereof.
  • the drug molecule is selected from the group consisting of: chlorambucil, cisplatin, 5-fluorouracil, paclitaxel, doxorubicin, methotrexate, ennotecan and more One or more of the paclitaxel.
  • the drug molecule is selected from the group consisting of: interferon, interleukin, tumor necrosis factor, growth factor, colony stimulating factor, erythropoietin, and superoxide dismutase A variety.
  • the drug molecule is docetaxel.
  • the drug molecule is INOTEC.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol reactive derivative is an eight-arm polyethylene glycol acetate.
  • the combination of the invention is a combination of eight-arm polyethylene glycol acetate with enonotecan or docetaxel.
  • Another aspect of the invention also provides a pharmaceutical composition comprising the above conjugate and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the additive may be any one or more of an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a suspending agent, a stabilizer, a filler, a binder, and the like.
  • excipient examples include lactose, mannitol, isomalt, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, powdered cellulose, and the like;
  • examples of the disintegrator include low-substituted hydroxypropylcellulose, cross-linked vitamins Ketones, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, starch, etc.;
  • examples of binders include hydroxypropylcellulose, hypromellose, povidone, copovidone and pregelatinized starch Etc.
  • the lubricant examples include stearic acid, magnesium stearate, and sodium fumarate, and the like;
  • examples of the wetting agent include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, poloxamer, and poly Oxyethylene castor oil derivatives and the like;
  • examples of suspending agents include hypromellose, hydroxypropylcellulose, povidone, copovidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, and the like; stabilizers Examples include citric acid, fumaric acid, succinic acid and the like;
  • examples of the filler include starch, sucrose, lactose, and microcrystalline cellulose; and examples of the binder include cellulose derivatives, alginate, gelatin, and poly Vinyl pyrrolidone and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include any one or more of an anti-coagulant, a flavor enhancer, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a tablet (including a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, a sublingual tablet, an orally disintegrating tablet, an oral tablet, etc.), a pill, a powder, a granule, a capsule.
  • compositions including soft capsules and microcapsules, etc.
  • lozenges syrups, liquids, emulsions, suspensions, controlled release preparations (for example, transient release preparations, sustained release preparations and sustained release microcapsules), aerosols, films (for example, an oral disintegrating film, an oral mucosa-adhesive film), an injection (for example, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, and intraperitoneal injection), an intravenous drip, a transdermal absorption preparation, an ointment, Lotions, adhesive preparations, suppositories (eg, rectal suppositories and pessaries, etc.), small pills, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalation), eye drops, etc., oral or parenteral preparations (eg, intravenous, Administration forms such as intramuscular, subcutaneous, intra-organ, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral and rectal administration, administration to the vicinity of the
  • Another aspect of the present invention also provides the use of the above compound in the preparation of a multi-arm polyethylene glycol, a multi-arm polyethylene glycol active derivative, and a pharmaceutical combination thereof, and a pharmaceutical composition.
  • the multi-arm polyethylene glycol is the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol of the invention described above.
  • the multi-arm polyethylene glycol reactive derivative is the above-described multi-arm single molecular weight polyethylene glycol active derivative of the invention.
  • Another aspect of the present invention provides a use of the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol in the preparation of a multi-arm polyethylene glycol active derivative, a pharmaceutical combination thereof, and a pharmaceutical composition.
  • Another aspect of the present invention also provides the use of the above multi-arm single molecular weight polyethylene glycol active derivative for the preparation of gels, drug conjugates and pharmaceutical compositions.
  • Another aspect of the invention also provides the use of the above gel in the preparation of a pharmaceutical carrier and a medical device product.
  • the medical device product is selected from one or more of the group consisting of: a binder, a barrier agent, an anti-blocking agent, and a hemostatic material.
  • Another aspect of the present invention provides a multi-arm single molecular weight polyethylene glycol, a multi-arm single molecular weight polyethylene glycol active derivative, and a pharmaceutical combination thereof, a pharmaceutical composition, a gel, and a preparation for prevention and/or treatment.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol and the reactive derivative thereof provided by the invention are single molecular weight compounds, avoiding the application of the high molecular polymer mixture in the prior art, and effectively improving the purity of the drug.
  • the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol and its active derivative are used for drug modification, which can effectively improve the solubility, stability and immunogenicity of the drug, improve the absorption of the drug in vivo, prolong the half-life of the drug, and improve the bioavailability of the drug. Degree, enhance efficacy, reduce toxic side effects.
  • the gel formed by the multi-arm single molecular weight polyethylene glycol active derivative provided by the invention can be used for preparing a controlled release drug, prolonging the action time of the drug, reducing the number of administrations, and improving patient compliance.
  • protecting group means a substituent which is generally used to prevent or protect a specific functional group when other functional groups of the compound react.
  • hydroxy protecting group refers to a substituent attached to a hydroxyl group that blocks or protects a hydroxyl functional group.
  • Commonly used hydroxyl protecting groups include an acetyl group, a trialkylsilyl group, and the like.
  • pharmaceutically acceptable refers to an allergic reaction or the like which is physiologically compatible after administration to a human and does not cause gastrointestinal disorders such as dizziness.
  • prevention includes therapeutic or prophylactic treatment or measures with the goal of preventing or slowing down a targeted pathological condition or disorder.
  • a subject is successfully "prevented” if, after receiving a therapeutic amount of the fusion protein of the invention according to the method of the invention, the subject exhibits a decrease or disappearance of one or more signs and symptoms of a particular disease that is observable and/or measurable "or "treatment.”
  • the compounds used in the present invention are either commercially available or can be prepared according to the disclosed preparation methods, which do not limit the therapeutic range of the present invention.
  • Pentaerythritol (1 mol), potassium t-butoxide (0.01 mol), and DMF were added to a three-necked flask, and the mixture was stirred. Then, tert-butyl acrylate (5 mol) was added dropwise to the reaction solution to react at room temperature overnight. After the completion of the reaction, the mixture was filtered, and the reaction mixture was evaporated to dryness, and a silica gel column was used to obtain a crude product of tert-butyl tetraacrylate instead of pentaerythritol.
  • the tert-butyl tetraacrylate substituted pentaerythritol was dissolved in a dichloromethane solution containing 50% TFA and allowed to react at room temperature overnight. After the completion of the reaction, the reaction solution was spin-dried, and acetonitrile was recrystallized to obtain a pure tetrakis acid-substituted pentaerythritol.
  • Pentaerythritol tetraglyceride (1 mol), potassium t-butoxide (0.01 mol), and DMF were added to a three-necked flask, and the mixture was stirred. Then, tert-butyl acrylate (10 mol) was added dropwise to the reaction solution to react at room temperature overnight. After the completion of the reaction, the mixture was filtered, and the reaction mixture was evaporated to dryness, and a column of silica gel column was used to obtain a pure product of tert-butyl octaacrylate and pentaerythritol glycerol ether.
  • the pure tert-butyl octaacrylate substituted pentaerythritol glyceryl ether was dissolved in a dichloromethane solution containing 50% TFA and allowed to react at room temperature overnight. After the completion of the reaction, the reaction solution was spin-dried, and acetonitrile was recrystallized to obtain a pure product of octaacrylic acid substituted pentaerythritol glyceryl ether.
  • the 4ARM-(EG 24 -OTr) 4 pure product was dissolved in 8% TFA in dichloromethane, and reacted at room temperature overnight, and an appropriate amount of 0.1 g/ml sodium hydroxide solution was added under ice bath, and then reacted at room temperature for 3 hours. .
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 6.5-7 with 1N hydrochloric acid, then the appropriate amount of sodium chloride was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane, and the dichloromethane phase was spun, and then the appropriate amount of water was added to dissolve the dichloromethane.
  • the filtrate was again collected by filtration, and the filtrate was dried to give the product 4ARM-(EG 24 -OH) 4 .
  • the 4ARM-(EG 12 -OTr) 4 pure product was dissolved in 8% TFA in dichloromethane, and reacted at room temperature overnight, and an appropriate amount of 0.1 g/ml sodium hydroxide solution was added under ice bath, and then reacted at room temperature for 3 hours. .
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 6.5-7 with 1N hydrochloric acid, then the appropriate amount of sodium chloride was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane, and the dichloromethane phase was spun, and then the appropriate amount of water was added to dissolve the dichloromethane.
  • the filtrate was again collected by filtration, and the filtrate was dried to give the product 4ARM-(EG 12 - OH) 4 .
  • the 8ARM-(EG 4 -OTr) 4 pure product was dissolved in 8% TFA in dichloromethane, and reacted at room temperature overnight, and an appropriate amount of 0.1 g/ml sodium hydroxide solution was added under ice bath, and then reacted at room temperature for 3 hours. .
  • the pH of the reaction solution was adjusted to 6.5-7 with 1N hydrochloric acid, then the appropriate amount of sodium chloride was added, and the mixture was extracted twice with dichloromethane, and the dichloromethane phase was spun, and then the appropriate amount of water was added to dissolve the dichloromethane.
  • the filtrate was again collected by filtration, and the filtrate was dried to give the product 8ARM-(EG 4 -OH) 4 .

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Abstract

一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物用于药物修饰，可有效改善药物的溶解性、稳定性和免疫原性，改善药物的体内吸收，延长药物的半衰期，可提高药物的生物利用度，增强疗效，降低毒副作用。多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶可用于制备缓控释药物，延长药物作用时间，减少给药次数，提高病人依从性。

Description

一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用 技术领域
本发明涉及聚乙二醇功能材料技术领域，具体涉及一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用，特别是在制备药物结合物、凝胶材料、药物载体和医疗器械产品中的应用。
背景技术
官能团化的聚乙二醇接枝到药物等生物活性分子上，可提高药物等的水溶性、生物相容性和稳定性，并可降低药物的毒性。官能团化的聚乙二醇作为生物活性分子改性剂已经在广泛应用于生物医药领域。虽然现在合成的聚乙二醇产品的分子量分布已经相当窄，但其仍旧是不同分子量聚乙二醇的混合物，其中含有的杂质往往导致对生物活性分子修饰过程的重复性难以保证。
在药物等生物活性分子的研究应用中，避免引入混合物是普遍采用的策略，高纯度是最终产物追求的主要目标之一，因此，人们希望制备出高纯度的单一分子量PEG衍生物应用于药物等领域。目前，直链状的单一分子量PEG应用与生物医药领域已有一些报道，如低分子量的单一分子量PEG衍生物作为细胞毒素和抗体的连接体，可应用于抗体偶联药物(ADC)领域。
与直链PEG产品相比，多臂的单一分子量PEG产品可有效提高单位载药量；同时，由于多臂产品的端位可为异官能团，一个分子体系中可以同时连接两种甚至三种药物，可以一药治多病；其还可以作为连接子应用于ADC体系中，从而大大提高单个ADC分子的载药量。此外，在医疗器械领域中，多臂聚乙二醇可作为交联剂，应用于制作凝胶，这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗透剂、防粘连剂和止血材料等。多臂单一分子量PEG及其衍生物拥有较为广阔的应用前景。但是，由于多臂单一分子量PEG产品的合成难度大，合成成本较高，难于规模化生产。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明的发明人设计了一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物，用于制备凝胶，或与药物分子结合制备药物结合物和药物组合物。
本发明一方面提供一种化合物，其具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000001
其中，A为核心结构，为多元醇基，选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、丙三醇和寡聚丙三醇的残基及其甘油醚基，
X 1为连接基团，选自：-(CH 2) i-、-(CH 2) iO-、-(CH 2) iNHCO-、-(CH 2) iCONH-、-(CH 2) iOCO-和-(CH 2) iCOO-中一种或两种以上的组合，i为1-10的整数(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，
Y为端基，选自：羟基、羧基、酯基、酮基、氨基、巯基、马来酰亚胺基、炔基和叠氮基中的一种，
n为3-24的整数。
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000002
其中，B具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000003
r为1-5的整数(具体可为1、2、3、4或5)，
a、b、c和d为整数，独立地选自0和1。
在本发明的另一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000004
其中，B具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000005
s为1-5的整数(具体可为1、2、3、4或5)，
e、f和g为整数，独立地选自0和1。
在本发明的一个实施例中，式Ⅱ中，所述r为1、2或3。
在本发明的一个实施例中，式Ⅱ中，所述a、b、c和d均为0。
在本发明的一个实施例中，式Ⅱ中，所述a、b、c和d均为1。
在本发明的一个实施例中，式Ⅲ中，所述s为1、2或3。
在本发明的一个实施例中，式Ⅲ中，所述e、f和g均为0。
在本发明的一个实施例中，式Ⅲ中，所述e、f和g均为1。
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000006
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000007
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000008
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000009
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000010
在本发明的一个实施例中，所述A具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000011
在本发明的一个实施例中，所述n为3-16的整数，具体可为3、4、5、6、7、8、10、12、14或16。
在本发明的一个实施例中，所述X 1中，所述i为1-5的整数，具体可为1、2、3、4或5，优选为1、2或3。
在本发明的一个实施例中，所述X 1选自：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述X 1为-CH 2CH 2-。
在本发明的一个实施例中，所述Y中，所述酯基选自：
Figure PCTCN2018093523-appb-000012
Figure PCTCN2018093523-appb-000013
中的一种。
在本发明的一个实施例中，所述Y中，所述酮基选自：
Figure PCTCN2018093523-appb-000014
-COCH 3和-COCH 2CH 3中的一种。
在本发明的一个优选实施例中，所述Y为-COOH。
在本发明的一个更优选的实施例中，所述-X 1-Y为-CH 2CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000015
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000016
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000017
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000018
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000019
在本发明的一个实施例中，所述化合物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000020
本发明另一方面还提供一种多臂单一分子量聚乙二醇，其具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000021
其中，所述A和X 1具有本发明上述定义
R为连接基团，选自：-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-COO-、-O-、
Figure PCTCN2018093523-appb-000022
Figure PCTCN2018093523-appb-000023
中的一种或两种以上的组合，
X 2为连接基团，选自：-(CH 2) j-、-(CH 2) jO-、-(CH 2) jCO-、-(CH 2) jNH-、-(CH 2) jNHCO-、-(CH 2) jCONH-、-(CH 2) jOCO-和-(CH 2) jCOO-中一种或两种以上的组合，j为0-10的整数，(具体如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，
PEG具有如下结构：-(CH 2CH 2O) m-，m为4-200的整数，
n为3-24的整数。
在本发明的一个实施例中，所述R选自：-NHCO-、-CONH-、
Figure PCTCN2018093523-appb-000024
Figure PCTCN2018093523-appb-000025
中的一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述R为-NHCO-或-CONH-。
在本发明的一个实施例中，所述X 2中，所述j为0-5的整数，具体可为0、1、2、3、4或5，优选为0、1、2或3。
在本发明的一个实施例中，所述X 2选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述X 2为单键。
在本发明的一个具体实施方式中，所述-X 1-R-X 2-为-CH 2CH 2CONH-。
本发明所述的多臂单一分子量聚乙二醇中，m为4-200的整数，如4-100的整数(具体可为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100)、100-200的整数(具体可为100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200)，优选为4-100的整数。
在本发明的一个优选实施例中，所述m为4、12或24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000026
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-1中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-1中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-1中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000027
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-2中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-2中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-2中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000028
Figure PCTCN2018093523-appb-000029
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-3中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-3中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-3中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000030
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-4中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-4中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-4中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000031
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-5中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-5中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-5中，m为24。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000032
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-6中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-6中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅳ-6中，m为24。
本发明上述化合物可作为连接子(linker)用于制备其他多臂结构的化合物，如多臂聚乙二醇，特别是本发明上述多臂单一分子量聚乙二醇。
本发明另一方面提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇的制备方法，所述方法包括本发明所述的化合物
Figure PCTCN2018093523-appb-000033
与W-X 2-PEG-PG进行反应连接的步骤，反应通式如下：
Figure PCTCN2018093523-appb-000034
其中，所述A、X 1、Y、X 2、n、PEG具有本发明上述定义，
W为端基，选自：羟基、羧基、酯基、酮基、氨基、巯基、马来酰亚胺基、炔基和叠氮基中的一种，
PG为羟基保护基团。
在本发明的一个实施例中，所述Y为羧基，W为氨基，或，所述Y为氨基，W为羧基。
在本发明的一个实施例中，所述Y为羟基，W为羧基，或，所述Y为羧基，W为羟基。
在本发明的一个实施例中，所述Y为酯基或酮基，W为氨基，或，所述Y为氨基，W为酯基或酮基。
在本发明的一个实施例中，所述Y为马来酰亚胺基，W为巯基，或，所述Y为巯基，W为马来酰亚胺基。
在本发明的一个实施例中，所述Y为炔基，W为叠氮基，或，所述Y为叠氮基，W为炔基。
在本发明的一个实施例中，所述羟基保护基团包括但不限于：-CH 3、-C(CH 3) 3、-CH 2OCH 3、-COCH 3、-COC(CH 3) 3、-CH 2CH＝CH 2、-Si(CH 3) 3、
Figure PCTCN2018093523-appb-000035
但本领域技术人员可知，其他可实现羟基保护作用的基团也可用于上述制备反应，上述具体羟基保护基团并不用来限定本发明的保护范围。
在本发明的一个实施例中，所述方法还包括羟基脱保护反应的步骤，反应通式如下：
Figure PCTCN2018093523-appb-000036
本领域技术人员可知，现有技术中羟基脱保护的常规方法均可适用于上述反应，本发明对此不作具体限定。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇的活性衍生物，其具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000037
其中，所述A、X 1、R、X 2、n、PEG具有本发明上述定义，
F为相同或不同的-X 3-Z型结构，
X 3为连接基团，选自：-(CH 2) k-、-(CH 2) kO-、-(CH 2) kCO-、-(CH 2) kNH-、-(CH 2) kNHCO-、-(CH 2) kCONH-、-(CH 2) kNHCONH-、-(CH 2) kOCO-、-(CH 2) kCOO-、-(CH 2) kOCOO-和-(CH 2) kOCONH-中一种或两种以上的组合，k为0-10的整数，
Z为活性端基，选自：-H、-NH 2、-ONH 2、-SH、-N 3、-Br、-CONH 2、-CONHNH 2、-COONH 2、-COOH、-PO 3H、-CHO、-CO-HA、-C≡CH、
Figure PCTCN2018093523-appb-000038
-COCH＝CH 2、-COC(CH 3)＝CH 2、-CN、-CH 2CH＝CH 2、-CH＝CH-COOH、-N＝C＝O、
Figure PCTCN2018093523-appb-000039
Figure PCTCN2018093523-appb-000040
Figure PCTCN2018093523-appb-000041
C1-6的烷基和C1-6的烷氧基中的一种，
HA为卤原子(具体可为-F、-Cl、-Br或-I)，
E为C1-10烃基或含氟原子的C1-10的烃基，
L 1-3为相同或不同的C1-10的烷基或C1-6的烷氧基。
在本发明的一个实施例中，所述X 3中，所述k为1-5的整数，具体可为1、2、3、4或5，优选为1、2或3。
在本发明的一个优选实施例中，所述X 3选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2O-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合。
在本发明的一个优选实施例中，所述X 3为单键或-CH 2-。
在本发明的一个实施例中，所述Z选自：-H、-NH 2、-SH、-N 3、-Br、-CONH 2、-COOH、-CHO、-COCl、-COBr、-C≡CH、
Figure PCTCN2018093523-appb-000042
Figure PCTCN2018093523-appb-000043
Figure PCTCN2018093523-appb-000044
中的一种。
在本发明的一个实施例中，所述活性衍生物中，所述F为
Figure PCTCN2018093523-appb-000045
在本发明另一个实施例中，所述活性衍生物中，所述F包括-H和-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000046
F 11-14为相同或不同的-X 3-Z型结构。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-1中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-1中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-1中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-1中，F 11-14均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000047
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-1中，F 11-14中包括-H和-CH 2COOH。
在本发明的一个优选实施例中，式Ⅴ-1中，F 11-13均为-H，F 14为-CH 2COOH。
在本发明的另一个优选实施例中，式Ⅴ-1中，F 11和F 12为-H，F 13和F 14为-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-1中，F 11-14中包括-H和-NH 2。
在本发明的一个优选实施例中，式Ⅴ-1中，F 11-13均为-H，F 14为-NH 2。
在本发明的另一个优选实施例中，式Ⅴ-1中，F 11和F 12为-H，F 13和F 14为-NH 2。
在本发明的一个更优选实施例中，式Ⅴ-1中，m为12，F 11-14均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000048
在本发明的另一个更优选实施例中，式Ⅴ-1中，m为24，F 11-14均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000049
在本发明的另一个更优选实施例中，式Ⅴ-1中，m为24，F 11-13均为-H，F 14为-CH 2COOH。
在本发明的另一个更优选实施例中，式Ⅴ-1中，m为24，F 11和F 12为-H，F 13和F 14为-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000050
F 21-26为相同或不同的-X 3-Z型结构。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，m为24。在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，F 21-26均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000051
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，F 21-26中包括-H和-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，F 21-25均为-H，F 26为-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，F 21-26中包括-H和-NH 2。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-2中，F 21-25均为-H，F 26为-NH 2。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000052
F 31-38为相同或不同的-X 3-Z型结构。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，F 31-38均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000053
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，F 31-38中包括-H和-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，F 31-37均为-H，F 38为-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，F 31-38中包括-H和-NH 2。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-3中，F 31-37均为-H，F 38为-NH 2。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000054
F 41-48为相同或不同的-X 3-Z型结构。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，F 41-48均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000055
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，F 41-48中包括-H和-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，F 41-47均为-H，F 48为-CH 2COOH。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，F 41-48中包括-H和-NH 2。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-4中，F F 41-47均为-H，F 48为-NH 2。
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000056
F 51-53为相同或不同的-X 3-Z型结构。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-5中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-5中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-5中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-5中，F 51-53均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000057
在本发明的一个实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物具有如下结构：
Figure PCTCN2018093523-appb-000058
F 61-64为相同或不同的-X 3-Z型结构。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-6中，m为4。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-6中，m为12。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-6中，m为24。
在本发明的一个实施例中，式Ⅴ-6中，F 61-64均为
Figure PCTCN2018093523-appb-000059
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇与药物分子的结合物。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物与药物分子的结合物。
在本发明的一个实施例中，所述药物分子选自以下药物分子组成的组：氨基酸、多肽、蛋白质、核苷、糖类、有机酸、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其苷类和生物碱类药物及其组合。
在本发明的一个具体实施方式中，所述的药物分子选自：苯丁酸氮芥、顺铂、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿霉素、甲氨蝶呤、依诺替康和多西紫杉醇中一种或多种。
在本发明的另一个具体实施方式中，所述的药物分子选自：干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子、集落刺激因子、促红细胞生成素和超氧化物歧化酶中的一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述的药物分子为多西紫杉醇。
在本发明的一个优选实施例中，所述的药物分子为依诺替康。
在本发明的一个优选实施例中，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物为八臂聚乙二醇乙酸。
在本发明的一个更优选实施例中，本发明所述的结合物为八臂聚乙二醇乙酸与依诺替康或多西紫杉醇形成的结合物。
本发明的另一方面还提供一种包含上述结合物与药学上可接受的添加剂的药物组合物。
所述的药物组合物中，所述添加剂可为赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、悬浮剂、稳定剂、填充剂和粘合剂等等中的任一种或多种。赋形剂的例子包括乳糖、甘露醇、益寿糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素和粉状纤维素等等；崩解剂的例子包括低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、羧基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和淀粉等等；粘结剂的例子包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮和预胶凝淀粉等等；润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁和富马酰硬脂酸钠等等；润湿剂的例子包括聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、泊洛沙姆和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等等；悬浮剂的例子包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素等等；稳定剂的例子包括柠檬酸、富马酸和琥珀酸等等；填充剂的例子包括淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素等；粘合剂的例子包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等。另外，本发明的药物组合物还可包括阻凝剂、增味剂、乳化剂和防腐剂等等中的任一种或多种。
本发明所述的药物组合物可以为片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片和口腔片剂等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊等)、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂、缓释制剂和缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘附膜剂)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射和腹膜内注射)、静脉滴注剂、透皮吸收制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂和阴道栓剂等)、小药丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、眼睛滴剂等等、口服或胃肠外制剂(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内和直肠内等给药形式，给药至肿瘤的附近和直接给药至病变处)。
本发明另一方面还提供一种上述化合物在制备多臂聚乙二醇、多臂聚乙二醇活性衍生物及其药物结合物、药物组合物中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述多臂聚乙二醇为本发明上述多臂单一分子量聚乙二醇。
在本发明的一个实施例中，所述多臂聚乙二醇活性衍生物为本发明上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇在制备多臂聚乙二醇活性衍生物及其药物结合物、药物组合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物在制备凝胶、药物结合物和药物组合物中的应用。
本发明另一方面还提供一种上述凝胶在制备药物载体和医疗器械产品中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述医疗器械产品选自：粘合剂、防渗透剂、防粘连剂和止血材料等的一种或多种。
本发明另一方面还提供一种上述多臂单一分子量聚乙二醇、多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物，及其药物结合物、药物组合物、凝胶在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用。
本发明提供的多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物为单一分子量的化合物，避免了原有技术中高分子聚合物混合物的应用，有效提高了药物的纯度。多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物用于药物修饰，可有效改善药物的溶解性、稳定性和免疫原性，改善药物的体内吸收，延长药物的半衰期，可提高药物的生物利用度，增强疗效，降低毒副作用。本发明提供的多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物形成的凝胶可用于制备缓控释药物，延长药物作用时间，减少给药次数，提高病人依从性。
具体实施方式
本发明中，术语“保护基团”是指通常用于在化合物的其他官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，“羟基保护基团”是指与羟基相连的阻止或保护羟基官能团的取代基，常用的羟基保护基团包括乙酰基、三烷基甲硅烷基等。针对保护基团的一般描述及其用途，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
术语“药学上可接受”是指在对人施用后具有生理相容性并且不会引起肠胃失调、诸如头晕的过敏反应或类似反应。
术语“预防”或“治疗”包括治疗性或预防性处理或措施，目标是预防或减慢靶向的病理性状况或病症。如果根据本发明的方法接收治疗量的本发明所述融合蛋白后，对象表现出可观察和/或可测量的特定疾病一个或多个体征和症状的减少或消失，则该对象被成功“预防”或“治疗”。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的治疗范围。
实施例1：四丙烯酸取代季戊四醇的合成
合成如下结构的四丙烯酸取代季戊四醇(Ia)：
Figure PCTCN2018093523-appb-000060
向三口瓶中加入季戊四醇(1mol)、叔丁醇钾(0.01mol)、DMF，搅拌，然后称取丙烯酸叔丁酯(5mol)滴加入反应液室温反应过夜。反应完后过滤，旋干反应液，硅胶柱柱分可得到四丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇纯品。
将四丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇纯品溶于含50％TFA的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜。反应结束后旋干反应液，乙腈重结晶可以得到四丙烯酸取代季戊四醇纯品。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.32-2.36(t，8H)，3.20(s，8H)，3.50-3.54(t，8H)。
实施例2：八丙烯酸取代季戊四醇四甘油醚的合成
合成如下结构的八丙烯酸取代季戊四醇四甘油醚(Ib)：
Figure PCTCN2018093523-appb-000061
向三口瓶中加入季戊四醇四甘油醚(1mol)、叔丁醇钾(0.01mol)、DMF，搅拌，然后称取丙烯酸叔丁酯(10mol)滴加入反应液室温反应过夜。反应完后过滤，旋干反应液，硅胶柱柱分可得到八丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇甘油醚纯品。
将八丙烯酸叔丁酯取代季戊四醇甘油醚纯品溶于含50％TFA的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜。反应结束后旋干反应液，乙腈重结晶可以得到八丙烯酸取代季戊四醇甘油醚纯品。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.39-2.45(m，16H)，3.29-3.40(m，24H)，3.51-3.55(m，4H)，3.57-3.61(m，8H)，3.67-3.72(m，8H)；
MALDI-TOF(1031.0，M+Na)。
实施例3：4ARM-(EG 24-OH) 4的合成
合成如下结构的4ARM-(EG 24-OH) 4(IIa)：
Figure PCTCN2018093523-appb-000062
向三口瓶中加入四丙烯酸取代季戊四醇(Ia，1mol，实施例1制备)和NHS(4.4mol)，然后用DMF搅拌溶解，加入DCC(5.2mol)室温反应过夜得到反应液一；然后，称取NH 2(CH 2CH 2O) 24Tr(4.8mol)和三乙胺(5.2mol)溶于DMF中得到反应液二；最后，将反应液一滴加到反应液二中，室温反应24小时结束反应。反应完后，过滤、旋干滤液，再经硅胶柱纯化得到4ARM-(EG 24-OTr) 4纯品。
将4ARM-(EG 24-OTr) 4纯品溶于8％TFA的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜，冰浴条件下加入适量0.1g/ml的氢氧化钠溶液，然后再室温反应3小时。反应结束后用1N盐酸调反应液pH值到6.5-7，然后加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取两次，并旋干二氯甲烷相，然后加入适量水溶解二氯甲烷相旋干物，再过滤收集滤液，旋干滤液即得产品4ARM-(EG 24-OH) 4。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.26-2.30(m，8H)，3.17-3.21(m，16H)，3.35-3.64(m，384H)，4.58-4.62(t，4H)，7.90-7.94(t，4H)；
MALDI-TOF(4671.5，M+Na)。
实施例4：4ARM-(EG 12-OH) 4的合成
合成如下结构的4ARM-(EG 12-OH) 4(IIb)：
Figure PCTCN2018093523-appb-000063
向三口瓶中加入四丙烯酸取代季戊四醇(Ia，1mol，实施例1制备)和NHS(4.4mol)，然后用DMF搅拌溶解，加入DCC(5.2mol)室温反应过夜得到反应液一；然后，称取NH 2(CH 2CH 2O) 12Tr(4.8mol)和三乙胺(5.2mol)溶于DMF中得到反应液二；最后，将反应液一滴加到反应液二中，室温反应24小时结束反应。反应完后，过滤、旋干滤液，再经硅胶柱纯化得到4ARM-(EG 12-OTr) 4纯品。
将4ARM-(EG 12-OTr) 4纯品溶于8％TFA的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜，冰浴条件下加入适量0.1g/ml的氢氧化钠溶液，然后再室温反应3小时。反应结束后用1N盐酸调反应液pH值到6.5-7，然后加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取两次，并旋干二氯甲烷相，然后加入适量水溶解二氯甲烷相旋干物，再过滤收集滤液，旋干滤液即得产品4ARM-(EG 12-OH) 4。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.26-2.30(m，8H)，3.17-3.21(m，16H)，3.35-3.64(m，192H)，4.56-4.59(t，4H)，7.88-7.92(t，4H)；
MALDI-TOF(2557.6，M+Na)。
实施例5：8ARM-(EG 4-OH) 8的合成
合成如下结构的8ARM-(EG 4-OH) 8(IIc)：
Figure PCTCN2018093523-appb-000064
向三口瓶中加入八丙烯酸取代季戊四醇四甘油醚(Ib，1mol，实施例2制备)和NHS(8.8mol)，然后用DMF搅拌溶解，加入DCC(10.4mol)室温反应过夜得到反应液一；然后，称取NH 2(CH 2CH 2O) 4Tr(9.6mol)和三乙胺(10.4mol)溶于DMF中得到反应液二；最后，将反应液一滴加到反应液二中，室温反应24小时结束反应。反应完后，过滤、旋干滤液，再经硅胶柱纯化得到8ARM-(EG 4-OTr) 4纯品。
将8ARM-(EG 4-OTr) 4纯品溶于8％TFA的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜，冰浴条件下加入适量0.1g/ml的氢氧化钠溶液，然后再室温反应3小时。反应结束后用1N盐酸调反应液pH值到6.5-7，然后加入适量氯化钠，二氯甲烷萃取两次，并旋干二氯甲烷相，然后加入适量水溶解二氯甲烷相旋干物，再过滤收集滤液，旋干滤液即得产品8ARM-(EG 4-OH) 4。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.27-2.33(m，16H)，3.16-3.20(m，16H)，3.28-3.44(m，24H)，3.48-3.50(m，116H)，3.55-3.60(m，8H)，3.66-3.70(m，8H)，4.56-4.59(t，8H)，7.87-7.90(t，8H)；
MALDI-TOF(2433.4，M+Na)。
实施例6：合成四臂十二甘醇四缩水甘油醚(IIIa)
合成如下结构的四臂十二甘醇四缩水甘油醚：
Figure PCTCN2018093523-appb-000065
向三口瓶中加入4ARM-(EG 12-OH) 4(0.1mol，实施例4制备)、四氢呋喃(100mL)和氢氧化钾(0.8mol)，水浴搅拌，然后向反应体系中滴加环氧氯丙烷(ECH，1.2mol)，控制反应温度不超过35℃，室温反应过夜。反应完后过滤反应液，并用二氯甲烷洗涤滤渣，然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到粗品。粗品经硅胶柱分后得到纯品十二甘醇四缩水甘油醚。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.26-2.30(m，8H)，2.54-2.55(m，4H)，2.72-2.73(m，4H)，3.09-3.10(m，4H)，3.17-3.28(m，20H)，3.35-3.64(m，192H)，3.70-3.71(m，4H)，7.88-7.92(t，4H)；
MALDI-TOF(2780.3，M+Na)。
实施例7：合成四臂二十四甘醇四缩水甘油醚(IIIb)
合成如下结构的四臂二十四甘醇四缩水甘油醚：
Figure PCTCN2018093523-appb-000066
Figure PCTCN2018093523-appb-000067
向三口瓶中加入4ARM-(EG 24-OH) 4(0.1mol，实施例3制备)、四氢呋喃(100mL)和氢氧化钾(0.8mol)，水浴搅拌，然后向反应体系中滴加环氧氯丙烷(ECH，1.2mol)，控制反应温度不超过35℃，室温反应过夜。反应完后过滤反应液，并用二氯甲烷洗涤滤渣，然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到粗品。粗品经硅胶柱分后得到纯品二十四甘醇四缩水甘油醚。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.26-2.30(m，8H)，2.54-2.55(m，4H)，2.72-2.73(m，4H)，3.09-3.10(m，4H)，3.17-3.28(m，20H)，3.35-3.64(m，384H)，3.70-3.71(m，4H)，7.88-7.92(t，4H)；
MALDI-TOF(4665.9，M+Na)。
实施例8：合成八臂四甘醇八缩水甘油醚(IIIc)
合成如下结构的八臂四甘醇八缩水甘油醚：
Figure PCTCN2018093523-appb-000068
向三口瓶中加入8ARM-(EG 4-OH) 8(0.1mol，实施例5制备)、四氢呋喃(100mL)和氢氧化钾(1.6mol)，水浴搅拌，然后向反应体系中滴加环氧氯丙烷(ECH，2.4mol)，控制反应温度不超过35℃，室温反应过夜。反应完后过滤反应液，并用二氯甲烷洗涤滤渣，然后收集滤液，旋蒸除去二氯甲烷得到粗品。粗品经硅胶柱分后得到纯品八臂四甘醇八缩水甘油醚。
1H-NMR(DMSO-d 6)：2.27-2.33(m，16H)，2.54-2.55(m，8H)，2.72-2.73(m，8H)，3.09-3.10(m，8H)，3.16-3.26(m，24H)，3.28-3.44(m，24H)，3.48-3.50(m，116H)，3.55-3.60(m，8H)，3.66-3.71(m，16H)，7.87-7.90(t，8H)；
MALDI-TOF(2880.8，M+Na)。
实施例9：合成四臂二十四甘醇-单乙酸(Ⅲd)和四臂二十四甘醇-二乙酸(Ⅲe)
合成如下结构的四臂二十四甘醇-单乙酸：
[H(OCH 2CH 2) 24NHCOCH 2CH 2OCH 2] 3C[CH 2OCH 2CH 2CONH(CH 2CH 2O) 24CH 2COOH]
(Ⅲd)
和如下结构的四臂二十四甘醇-二乙酸：
[H(OCH 2CH 2) 24NHCOCH 2CH 2OCH 2] 2C[CH 2OCH 2CH 2CONH(CH 2CH 2O) 24CH 2COOH] 2
(Ⅲe)
取4ARM-(EG 24-OH) 4(实施例3制备)，用甲苯除水，然后蒸出剩余甲苯，加入四氢呋喃，加入叔丁醇钾，室温下反应2小时，然后滴加溴乙酸叔丁酯，室温反应过夜，然后过滤，旋蒸浓缩滤液，然后加入NaOH溶液(1mol/L)，80度碱解2小时，然后用2N盐酸调节pH为2-3，然后加入NaCl，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸浓缩。将粗品用DEAE阴离子交换树脂柱分离，分别收集不同馏分，可分别得到四臂二十四甘醇-单乙酸和四臂二十四甘醇-二乙酸馏分，产品结构通过 1H-NMR确定。
Ⅲd： 1H-NMR(DMSO-d 6)：2.26-2.30(m，8H)，3.17-3.21(m，16H)，3.35-3.64(m，384H)，4.01(s，2H)，4.58-4.62(t，3H)，7.90-7.94(t，4H)；
MALDI-TOF(4729.4，M+Na)。
Ⅲe： 1H-NMR(DMSO-d 6)：2.27-2.30(m，8H)，3.17-3.20(m，16H)，3.36-3.64(m，384H)，4.02(s，4H)，4.59-4.62(t，2H)，7.92-7.94(t，4H)；
MALDI-TOF(4787.5，M+Na)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (24)

  1. 一种化合物，其具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100001
    其中，A为核心结构，为多元醇基，选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、丙三醇和寡聚丙三醇的残基及其甘油醚基，
    X 1为连接基团，选自：-(CH 2) i-、-(CH 2) iO-、-(CH 2) iNHCO-、-(CH 2) iCONH-、-(CH 2) iOCO-和-(CH 2) iCOO-中一种或两种以上的组合，i为1-10的整数，
    Y为端基，选自：氢、羟基、羧基、酯基、酮基、氨基、巯基、马来酰亚胺基、炔基和叠氮基中的一种，
    n为3-24的整数。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100002
    其中，B具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100003
    r为1-5的整数，优选地，所述r为1、2或3，
    a、b、c和d为整数，独立地选自0和1，
    s为1-5的整数，优选地，所述s为1、2或3，
    e、f和g为整数，独立地选自0和1；
    优选地，所述a、b、c和d均为0，或，所述a、b、c和d均为1；
    优选地，所述e、f和g均为0，或，所述e、f和g均为1。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述A选自如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100004
    Figure PCTCN2018093523-appb-100005
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述X 1选自：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述Y中，所述酯基选自：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100006
    Figure PCTCN2018093523-appb-100007
    中的一种；和/或，
    所述Y中，所述酮基选自：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100008
    -COCH 3和-COCH 2CH 3中的一种。
  5. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述X 1为-CH 2CH 2-；和/或，所述Y为-COOH。
  6. 如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100009
    Figure PCTCN2018093523-appb-100010
  7. 一种多臂单一分子量聚乙二醇，其具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100011
    其中，A为核心结构，为多元醇基，选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、丙三醇和寡聚丙三醇的残基及其甘油醚基，
    X 1为连接基团，选自：-(CH 2) i-、-(CH 2) iO-、-(CH 2) iNHCO-、-(CH 2) iCONH-、-(CH 2) iOCO-和-(CH 2) iCOO-中一种或两种以上的组合，i为1-10的整数，
    R为连接基团，选自：-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-COO-、-O-、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100012
    Figure PCTCN2018093523-appb-100013
    中一种或两种以上的组合，
    X 2为连接基团，选自：-(CH 2) j-、-(CH 2) jO-、-(CH 2) jCO-、-(CH 2) jNH-、-(CH 2) jNHCO-、-(CH 2) jCONH-、-(CH 2) jOCO-和-(CH 2) jCOO-中一种或两种以上的组合，j为0-10的整数，
    PEG具有如下结构：-(CH 2CH 2O) m-，m为4-200的整数，
    n为3-24的整数。
  8. 如权利要求7所述的多臂单一分子量聚乙二醇，其特征在于，所述A具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100014
    其中，B具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100015
    r为1-5的整数，优选地，所述r为1、2或3，
    a、b、c和d为整数，独立地选自0和1，
    s为1-5的整数，优选地，所述s为1、2或3
    e、f和g为整数，独立地选自0和1；
    优选地，所述a、b、c和d均为0，或，所述a、b、c和d均为1；
    优选地，所述e、f和g均为0，或所述e、f和g均为1。
  9. 如权利要求7或8所述的多臂单一分子量聚乙二醇，其特征在于，所述A选自如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100016
  10. 如权利要求7-9任一项所述的多臂单一分子量聚乙二醇，其特征在于，所述X 1选自：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述R选自：-NHCO-、-CONH-、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100017
    中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述X 2选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述m为4-100的整数。
  11. 如权利要求7-10任一项所述的多臂单一分子量聚乙二醇，其特征在于，所述X 1为-CH 2CH 2-；和/或，所述R为-NHCO-或-CONH-；和/或，所述X 2为单键；和/或，所述m为4、12或24。
  12. 如权利要求11所述的多臂单一分子量聚乙二醇，其特征在于，所述多臂单一分子量聚乙二醇选自如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100018
    Figure PCTCN2018093523-appb-100019
  13. 一种权利要求7-12任一项所述的多臂单一分子量聚乙二醇的制备方法，所述方法包括权利要求1-9任一项所述的化合物
    Figure PCTCN2018093523-appb-100020
    与W-X 2-PEG-PG进行反应连接的步骤，反应通式如下：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100021
    其中，W为端基，选自：氢、羟基、羧基、酯基、酮基、氨基、巯基、马来酰亚胺基、炔基和叠氮基中的一种，
    PG为羟基保护基团；
    优选地，所述Y为羧基，所述W为氨基，或，所述Y为氨基，所述W为羧基。
  14. 一种多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物，其具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100022
    其中，A为核心结构，为多元醇基，选自：季戊四醇、寡聚季戊四醇、丙三醇和寡聚丙三醇的残基及其甘油醚基，
    X 1为连接基团，选自：-(CH 2) i-、-(CH 2) iO-、-(CH 2) iNHCO-、-(CH 2) iCONH-、-(CH 2) iOCO-和-(CH 2) iCOO-中一种或两种以上的组合，i为1-10的整数，
    R为连接基团，选自：-NHCO-、-CONH-、-OCO-、-COO-、-O-、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100023
    Figure PCTCN2018093523-appb-100024
    中一种或两种以上的组合，
    X 2为连接基团，选自：-(CH 2) j-、-(CH 2) jO-、-(CH 2) jCO-、-(CH 2) jNH-、-(CH 2) jNHCO-、-(CH 2) jCONH-、-(CH 2) jOCO-和-(CH 2) jCOO-中一种或两种以上的组合，j为0-10的整数，
    PEG具有如下结构：-(CH 2CH 2O) m-，m为4-200的整数，
    F为相同或不同的-X 3-Z型结构，
    X 3为连接基团，选自：-(CH 2) k-、-(CH 2) kO-、-(CH 2) kCO-、-(CH 2) kNH-、-(CH 2) kNHCO-、-(CH 2) kCONH-、-(CH 2) kNHCONH-、-(CH 2) kOCO-、-(CH 2) kCOO-、-(CH 2) kOCOO-和-(CH 2) kOCONH-中一种或两种以上的组合，k为0-10的整数，
    Z为活性端基，选自：-H、-NH 2、-ONH 2、-SH、-N 3、-Br、-CONH 2、-CONHNH 2、-COONH 2、-COOH、-PO 3H、-CHO、-CO-HA、-C≡CH、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100025
    -COCH＝CH 2、-COC(CH 3)＝CH 2、-CN、-CH 2CH＝CH 2、-CH＝CH-COOH、-N＝C＝O、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100026
    Figure PCTCN2018093523-appb-100027
    Figure PCTCN2018093523-appb-100028
    C1-6的烷基和C1-6的烷氧基中的一种，
    HA为卤原子，
    E为C1-10烃基或含氟原子的C1-10的烃基，
    L 1-3为相同或不同的C1-10的烷基或C1-6的烷氧基，
    n为3-24的整数。
  15. 如权利要求14所述的活性衍生物，其特征在于，所述A具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100029
    其中，B具有如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100030
    r为1-5的整数，优选地，所述r为1、2或3，
    a、b、c和d为整数，独立地选自0和1，
    s为1-5的整数，优选地，所述s为1、2或3，
    e、f和g为整数，独立地选自0和1；
    优选地，所述a、b、c和d均为0，或，所述a、b、c和d均为1；
    优选地，所述e、f和g均为0，或所述e、f和g均为1。
  16. 如权利要求14或15所述的活性衍生物，其特征在于，所述A选自如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100031
  17. 如权利要求14-16任一项所述的活性衍生物，其特征在于，所述X 1选自：-CH 2-、-CH 2CH 2-、 -CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述R选自：-NHCO-、-CONH-、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100032
    中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述X 2选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述X 3选自：单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2O-、-CH 2CONHCH 2-和-CH 2CONHCH 2CH 2-中一种或两种以上的组合；和/或，
    所述Z选自：-H、-NH 2、-SH、-N 3、-Br、-CONH 2、-COOH、-CHO、-COCl、-COBr、-C≡CH、
    Figure PCTCN2018093523-appb-100033
    Figure PCTCN2018093523-appb-100034
    Figure PCTCN2018093523-appb-100035
    中的一种；和/或，
    所述m为4-100的整数。
  18. 如权利要求14-17任一项所述的活性衍生物，其特征在于，所述X 1为-CH 2CH 2-；和/或，所述R为-NHCO-或-CONH-；和/或，所述X 2为单键；和/或，所述X 3为单键或-CH 2-；和/或，所述m为4、12或24。
  19. 如权利要求14-18任一项所述的活性衍生物，其特征在于，所述F为
    Figure PCTCN2018093523-appb-100036
    或，所述F包括-H和-CH 2COOH。
  20. 如权利要求14所述的活性衍生物，其特征在于，所述多臂单一分子量聚乙二醇活性衍生物选自如下结构：
    Figure PCTCN2018093523-appb-100037
    F 11-14为相同或不同的-X 3-Z型结构；
    Figure PCTCN2018093523-appb-100038
    F 21-26为相同或不同的-X 3-Z型结构；
    Figure PCTCN2018093523-appb-100039
    F 31-38为相同或不同的-X 3-Z型结构；
    Figure PCTCN2018093523-appb-100040
    F 41-48为相同或不同的-X 3-Z型结构；
    Figure PCTCN2018093523-appb-100041
    F 51-53为相同或不同的-X 3-Z型结构；
    Figure PCTCN2018093523-appb-100042
    F 61-64为相同或不同的-X 3-Z型结构。
  21. 如权利要求20所述的活性衍生物，其特征在于，式Ⅴ-1中，所述m为12或24，所述F 11-14均为
    Figure PCTCN2018093523-appb-100043
    或，
    式Ⅴ-1中，所述m为24，所述F 11-13均为-H，所述F 14为-CH 2COOH，或，
    式Ⅴ-1中，所述m为24，所述F 11和F 12为-H，所述F 13和F 14为-CH 2COOH，或，
    式Ⅴ-4中，所述F 41-48均为
    Figure PCTCN2018093523-appb-100044
  22. 一种权利要求14-21任一项所述的活性衍生物形成的凝胶。
  23. 一种权利要求7-12任一项所述的多臂单一分子量聚乙二醇或权利要求14-21任一项所述的活性衍生物与药物分子的结合物。
  24. 一种包含权利要求23所述的结合物与药学上可接受的添加剂的药物组合物。
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