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WO2019098327A1 - 速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 - Google Patents

速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠 Download PDF

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WO2019098327A1
WO2019098327A1 PCT/JP2018/042487 JP2018042487W WO2019098327A1 WO 2019098327 A1 WO2019098327 A1 WO 2019098327A1 JP 2018042487 W JP2018042487 W JP 2018042487W WO 2019098327 A1 WO2019098327 A1 WO 2019098327A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
orally disintegrating
disintegrating tablet
tablet
dissolution test
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/042487
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
浩人 寺田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2018209960A external-priority patent/JP7308022B2/ja
Application filed by Ohara Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2019098327A1 publication Critical patent/WO2019098327A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing a drug having a high dissolution rate (in particular, memantine hydrochloride).
  • Memantine hydrochloride is a compound (drug) that has antagonism to NMDA receptor, which is a subtype of glutamate receptor, and is used as a therapeutic agent for Alzheimer's disease (see Non-patent Document 1).
  • Examples of compounds pharmacologically related to memantine hydrochloride include donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide, rivastigmine and the like.
  • memantine hydrochloride is provided to medical practice in the form of a tablet.
  • the formulation and manufacturing method of a preparation containing memantine hydrochloride are introduced in the following Patent Documents 1 to 3, and the like.
  • Patent Documents 1 to 3 an orally disintegrating tablet containing granules (including the case of coated granules) containing memantine hydrochloride obtained by fluid bed granulation is described and patented
  • Examples 18 and 19 of Document 2 describe tablets containing granules containing memantine hydrochloride obtained by agitation granulation
  • Patent Document 3 describes coated tablets containing memantine hydrochloride and the like.
  • the technique for improving the bitter taste of memantine hydrochloride for orally disintegrating tablets containing memantine hydrochloride has not been disclosed sufficient information in the prior art.
  • the improvement of the bitter taste of the drug in the orally disintegrating tablet is an important issue in improving the feeling of taking the tablet by the patient. Therefore, the present inventor aimed to develop a new technical means capable of remarkably improving the bitter taste of a drug having a fast dissolution rate such as memantine hydrochloride in an orally disintegrating tablet.
  • the problem to be solved by the present invention is to significantly improve the bitter taste of the drug which is felt in the oral cavity when the orally disintegrating tablet containing a drug having a high dissolution rate (especially memantine hydrochloride) is taken.
  • the inventor of the present invention conducted intensive studies on formulation and manufacturing method of chewing to improve the bitter taste of memantine hydrochloride in the orally disintegrating tablet. As a result, it was discovered that suppressing the initial dissolution rate of memantine hydrochloride to a certain range of values significantly improves the bitter taste of the chewing felt when taking the orally disintegrating tablet. Based on the findings, the inventor further intensively studied and completed the following invention.
  • the bitter taste which is felt when the drug is present in the oral cavity is surprisingly significantly suppressed by adjusting the dissolution rate of the sputum immediately after the orally disintegrating tablet disintegrates and the drug elutes to a certain range.
  • the dissolution rate of the drug is about 80.0% or less at 5 minutes after the start of the dissolution test conducted using the second dissolution test according to the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test (Paddle Method)
  • Dissolution test liquid 2 liquid volume of pH 6.8 phosphate buffer plus 1 volume of water Japanese Pharmacopoeia Dissolution test liquid 2 (2) Drug at time 5 minutes after the start of the dissolution test An orally disintegrating tablet, wherein the dissolution rate of is about 70.0% or less. (3) The orally disintegrating tablet according to the above (1) or (2), wherein the drug is selected from memantine, sitagliptin, solifenacin, pregabalin and any of the aforementioned salts.
  • a drug (memantine hydrochloride, solifenacin succinate etc.) is contained in a granule, and the granule is a water-insoluble polymer which is an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and an enteric polymer which is a methacrylic acid copolymer
  • the dissolution rate of the drug at about 5 minutes after the start of the dissolution test conducted using the first dissolution test according to the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method (Paddle Method) is about 5.0% or more ( An orally disintegrating tablet, which is preferably a non-enteric preparation exhibiting about 10.0 to about 100.0%).
  • Dissolution test liquid 1 The coating liquid in which the drug was dissolved or suspended was prepared by adding 1000 mL of water to 2.0 g of sodium chloride and 7.0 ml of hydrochloric acid to prepare a solution according to the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test liquid 1 (8), A method for producing the orally disintegrating tablet according to any one of the above (1) to (7), which comprises the step of spraying the fluidized core particles to perform wet granulation (example: fine particle coating method). (9) The oral cavity according to the above (8), wherein the coating liquid in which the enteric polymer is dissolved is sprayed onto the fluidized drug-containing granules to perform wet granulation (eg, fine particle coating method). Method of producing an internally disintegrating tablet.
  • a method for treating Alzheimer's disease which is produced by the tablet according to any one of the above (1) to (7) (orally disintegrating tablet) or the method according to the above (8) to (9) Administering the pilled tablet (orally disintegrating tablet).
  • the bitter taste of a drug felt in the oral cavity when taking an orally disintegrating tablet containing a drug having a high dissolution rate is significantly improved.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably a plain tablet (a tablet which is not covered with a film coating layer, a sugar coating layer or the like, as it is molded by tableting etc. hereinafter the same). It is also possible to make a film coated tablet by applying a film coating layer to the film.
  • An orally disintegrating tablet is provided as a tablet that disintegrates rapidly in the oral cavity, as distinguished from ordinary tablets, and it is particularly preferred that the oral disintegration time is less than about 60 seconds, and less than about 40 seconds.
  • the disintegration time in the oral cavity can be determined, for example, by measuring the time it takes for the sputum to collapse when the tablet is placed on the tongue and infiltrated with saliva, or an orally disintegrating tablet tester (eg, OD-mate) Test time: may be determined by measuring the time for the tablet to disintegrate in the test liquid: water (37.degree. C.) condition, and the person skilled in the art to which the present invention belongs may disintegrate in the oral cavity. It may be determined by a method that can generally be performed to measure time.
  • the shape of the orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a circular tablet ⁇ a circular flat tablet (including a corner tablet, etc.), a circular R tablet (including a corner tablet, a two-stage R tablet, etc.), etc. Although any shape such as a lock may be used, a circular lock is particularly preferable.
  • the pressure for compression molding the orally disintegrating tablet of the present invention by tableting is preferably in the range of about 300 to about 1500 kgf.
  • the drug contained in the orally disintegrating tablet of the present invention include memantine, sitagliptin, solifelipacin, pregabalin and any of the above-mentioned fast-dissolving drugs, preferably memantine hydrochloride or solifenacin It is preferably a succinate salt, particularly memantine hydrochloride, and preferably a single agent containing only one drug.
  • the median diameter (d 50 ) of the drug used for producing the orally disintegrating tablet of the present invention is preferably about 25.0 ⁇ m or less, more preferably about 10.0 ⁇ m or less. It is also possible to adjust to any particle size by dry or wet grinding as appropriate.
  • the drug is at least about 3.0% by weight, preferably about 5.0 to about 20.0% by weight, more preferably about 8.0 to about the total weight of the uncoated tablet. It is contained in uncoated tablets in the range of about 13.0% by weight. It is desirable that memantine hydrochloride be contained in any one of about 5 mg, about 10 mg or about 20 mg in one tablet, and it is desirable that pregabalin be contained in any one of about 25 mg, about 75 mg or about 150 mg in one tablet.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is a drug at a time point 5 minutes after the start of the dissolution test conducted using the dissolution test second solution (pH 6.8) according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method (paddle method) Is preferably about 80.0% or less (preferably about 30.0% or more, more preferably about 40.0% or more, and still more preferably about 50.0% or more). It is less than or equal to about 70.0%, and even more preferably less than or equal to about 65.0%.
  • Dissolution rate of the drug at 10 minutes after the start of the dissolution test is about 70.0% or more (desirably about 98.0% or less, more desirably about 95.0% or less), preferably about 80.0% It is possible to do more than.
  • Dissolution test liquid 2 is the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Liquid 2 which is one volume of pH 6.8 phosphate buffer solution plus 1 volume of water. The detailed conditions of the dissolution test can be based on that described in Test Example 1 (paddle rotation number: 50 rpm).
  • the orally disintegrating tablet of the present invention can be a non-enteric preparation, and according to the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method (Paddle Method), using Dissolution Test Solution 1 (pH 1.2) For example, about 5.0% or more (preferably about 10.0 to about 100.0%, more preferably about 20.0 to about 100.0) of dissolution rate of the drug at 5 minutes after initiation of the dissolution test conducted. %) Is possible.
  • Dissolution test liquid 1 is the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Liquid 1 (pH 1.2) obtained by adding water to 2.0 g of sodium chloride and 7.0 ml of hydrochloric acid to make it 1000 ml. The detailed conditions of the dissolution test can depend on those described in Test Example 3 (paddle rotation number: 50 rpm).
  • the sustained release coating and the drug are preferably contained in the same granule, and it is desirable that the periphery of the drug be coated with the sustained release coating.
  • the sustained release coating agent is at least about 1.0% by weight, preferably about 2.0 to about 40.0% by weight, more preferably about 5.0 to about 15.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet. % In the uncoated tablet.
  • the sustained release coating agent for example, water insoluble polymers, gastric soluble polymers, enteric polymers etc. may be mentioned, preferably water insoluble polymers or enteric polymers, more preferably water insoluble high. It is a molecule (preferably with an enteric polymer).
  • a water-insoluble polymer is substantially or completely not soluble in a water solvent (consisting essentially of water) (the detailed definition shows the solubility described in the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia)
  • a water solvent consisting essentially of water
  • mostly insoluble it has a high molecular weight of about 10000 or more, which is characterized as "the amount of solvent required to dissolve 1 g of solute is 10000 mL or more". It is desirable to be a molecule.
  • water-insoluble polymer examples include cellulose acetate, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, vinyl acetate resin, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and the like, preferably ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer is there.
  • stomach-soluble polymer examples include polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer and the like.
  • Enteric polymers include, for example, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Methacrylic acid copolymer) and the like can be mentioned, with preference being given to methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer.
  • the enteric polymer when the water-insoluble polymer and the enteric polymer are contained (preferably, they are contained in the same granule together with the drug), the enteric polymer
  • the water-insoluble polymer is preferably about 12.0 to about 120.0 parts by weight, more preferably about 18.0 to about 80.0 parts by weight, and still more preferably about 20.
  • the tablet is contained in the range of 0 to about 48.0 parts by weight.
  • additives that can be used to produce the orally disintegrating tablet of the present invention excipients, binders, disintegrants, lubricants, and flavoring agents generally used other than the above-mentioned additives And coating agents, plasticizers, light shielding agents, surfactants and the like.
  • excipients include lactose, microcrystalline cellulose, D-mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, isomalt, maltitol, sucrose, glucose, corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch, partial alpha Starch, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like can be mentioned, with preference given to D-mannitol.
  • the excipient is contained in the uncoated tablet preferably in the range of about 40.0 to about 95.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methylcellulose, povidone, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, starch (corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch etc. And polyethylene glycol etc., preferably hydroxypropyl cellulose.
  • the binder is preferably contained in the uncoated tablet in the range of about 0.01 to about 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • the disintegrant examples include low substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, agar powder and the like, preferably crospovidone. It is.
  • the disintegrant is preferably contained in the uncoated tablet in the range of about 2.0 to about 20.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • the lubricant include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated oil and the like, with preference given to magnesium stearate.
  • the lubricant is preferably contained in the uncoated tablet in the range of about 0.1 to about 3.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • flavoring agent examples include ascorbic acid, L-aspartic acid, aspartame, sucralose, acesulfame potassium, thaumatin, l-menthol and the like.
  • the flavoring agent is preferably contained in the uncoated tablet in the range of about 1.0 to about 5.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • Specific coating agents include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methylcellulose, povidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, starch (corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch etc.), A wide variety of polyethylene glycols, talcs, etc. may be mentioned, in addition to the sustained release coatings specifically listed above.
  • the coating agent is contained in the tablet preferably in the range of about 2.0 to about 40.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • plasticizers include sesame oil, castor oil, cotton seed oil / soybean oil mixture, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, medium-chain fatty acid triglyceride, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, Examples include butyl phthalyl butyl glycolate, glycerin, glycerin fatty acid ester, polyethylene glycol, propylene glycol, stearic acid and the like, with preference given to triethyl citrate.
  • the plasticizer is preferably contained in the uncoated tablet in the range of about 0.01 to about 2.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • Specific light shielding agents include titanium oxide, yellow iron oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, ferric oxide, food yellow No. 4, food yellow No. 5, food yellow No. 4 aluminum lake, food red No. 2, Food red No. 3 and food red No. 102 can be mentioned.
  • the light shielding agent is preferably contained in the tablet in the range of about 0.01 to about 2.0% by weight based on the total weight of the uncoated tablet.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention preferably contains a drug-containing granule which is coated with a coating layer (hereinafter referred to as "coated granules according to the present invention").
  • a coating layer hereinafter referred to as "coated granules according to the present invention”
  • the sustained release coating is preferably about 5.0 to about 80 parts by weight based on 100.0 parts by weight of the coated granules according to the present invention. It is contained in the coated granules according to the present invention in the range of 0 parts by weight, more preferably about 10.0 to about 50.0 parts by weight, and still more preferably about 15.0 to about 30.0 parts by weight.
  • the coating layer is preferably about 15.0 to about 90.0 parts by weight, more preferably about 20.0 to about 70.0 parts by weight, per 100.0 parts by weight of the coated granules according to the present invention. More preferably, it is contained in the coated granules according to the present invention in the range of about 25.0 to about 55.0 parts by weight.
  • a fine particle coating method is mentioned as a specific example of the manufacturing method of granulated materials (granules), such as a coated granule concerning the present invention.
  • granulated materials such as a coated granule concerning the present invention.
  • the desired granulated product can be easily produced according to a conventional method.
  • a fluid bed granulator an excipient serving as core particles is allowed to flow, and a coating liquid containing a drug and a binder is spray-dried and coated (coated) to form granules containing a drug. Is obtained.
  • the coated granules according to the present invention can be obtained by coating.
  • the coated granules according to the present invention can be mixed with excipients and lubricants and compressed to produce the orally disintegrating tablet (uncoated tablet) of the present invention.
  • a PTP sheet product including the orally disintegrating tablet of the present invention by sandwiching and covering the tablet with a sheet for packaging and aluminum foil or the like and heat sealing.
  • materials used for packaging sheets of straw include polyvinyl chloride, polypropylene, polyvinylidene chloride, polychlorotrifluoroethylene and the like.
  • a PTP sheet product is produced using a material having a drying function, an aluminum pillow package of the PTP sheet product, a desiccant It is possible to carry out known methods, such as sealing the bottle with a tablet in a bottle.
  • "about” refers to a tolerance of up to ⁇ 10% of the indicated value. Where a range of two values is recited herein, the range of ⁇ ⁇ also includes the two values themselves.
  • 240 g of the core granules obtained above are fluidized in a jet fluidized bed granulator, and 300 g of a methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D55 / Evonik Japan, solid content 30%), ethyl acrylate / methyl methacrylate Copolymer dispersion (Eudragit NE30D / Evonik Japan: 30% solids) 100 g, Triethyl citrate (Citroflex 2 SC-60 / Morimura Shoji Co., Ltd.) 9.0 g, light anhydrous silica (Aerosil 300 / Evonik Japan) )
  • a solution of 3.0 g of 60 g of talc Victrilite SK-C / manufactured by Kakoyama Mining Co., Ltd.
  • 600 g of purified water is sprayed and dried, and sifted through a 30-mesh sieve (sized) Granules (coated granul
  • This mixture is compression molded using a rotary tableting machine (Vera 5 / manufactured by Kikusui Seisakusho Ltd.) with a striking pressure of 1000 kgf, and a single tablet of 190.0 mg, a diameter of 8.0 mm and a plain tablet of 3.4 mm in thickness (circular shape R tablets).
  • PEARLITOL Flash® is an additive consisting of mannitol and corn starch.
  • This mixture is compression molded using a rotary tableting machine (Vera 5 / Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a striking pressure of 1000 kgf, and a single tablet mass of 150.0 mg, diameter 7.5 mm, thickness 3.4 mm uncoated tablet (circular shape R tablets).
  • Comparative Example 2 165 g of the core granules obtained in Comparative Example 1 were fluidized in a spouted fluid bed granulator, and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (Shin-Etsu AQ OAT AS-LG (registered trademark) / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 89 .1 g, 9.9 g of methylcellulose (SM-4 / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 33 g of talc (Victrilite SK-C / Kakomitsu San Mining Co., Ltd.) and 24 g of 10% ammonia water are suspended and dispersed in 1500 g of purified water The solution obtained was sprayed, dried and sieved (sorted) with a 30-mesh sieve to obtain granules (coated granules).
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate Shin-Etsu AQ OAT AS-LG (registered trademark) / Shin
  • This mixture is compression molded using a rotary tableting machine (Vera 5 / Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a striking pressure of 1000 kgf, and a single tablet mass of 150.0 mg, diameter 7.5 mm, thickness 3.4 mm uncoated tablet (circular shape R tablets).
  • Comparative Example 3 165 g of the core granules obtained in Comparative Example 1 are fluidized in a jet fluid bed granulator, to which 82.5 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit EPO / Evonik Japan), 8.25 g of sodium lauryl sulfate, A solution of 12.38 g of stearic acid (manufactured by Merck) and 28.88 g of talc (Victrilite SK-C / Kakomitsu Sangyo Shoji Co., Ltd.) suspended and dispersed in 750 g of purified water is sprayed and dried, and a 30-mesh sieve is used.
  • E aminoalkyl methacrylate copolymer
  • talc Victrilite SK-C / Kakomitsu Sangyo Shoji Co., Ltd.
  • the mixture was sieved (sorted) in the above to obtain granules (coated granules).
  • 11.88 g of the coated granules obtained above 30.69 g of PEARLITOLFLASH (registered trademark) (manufactured by Rocket Japan), 1.5 g of crospovidone (manufactured by Kollidon CL-F / BASF), and aspartame (manufactured by Ajinomoto Co.) 0.
  • This mixture is compression molded using a rotary tableting machine (Vera 5 / Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) with a striking pressure of 1000 kgf, and a single tablet mass of 150.0 mg, diameter 7.5 mm, thickness 3.4 mm uncoated tablet (circular shape R tablets).
  • Example 1 Dissolution test of sustained release coated drug
  • the tablets prepared in Example 1 and Comparative Examples 2 and 3 (wherein the drug granules were coated with the sustained release coating agent) are frequently the 17th revised Japanese pharmacy.
  • the dissolution rate (%) of memantine 5 and 10 minutes after the start of the test was determined by the dissolution test method (paddle method) of the general test method (using LC / MS).
  • Example 2 Sensory test of orally disintegrating tablet For each of three subjects who are adult males, each of the orally disintegrating tablets described in Example 1 and Comparative Examples 1 and 2 was used in the oral cavity 1 I was allowed to disintegrate in the oral cavity while gently moving the tongue while including only the lock. At that time, the above-mentioned subjects evaluated the bitter taste of each orally disintegrating tablet felt in the oral cavity, and the average evaluation results of chewing were shown in Table 1 below. The above evaluation by each subject is about having the subject select the most appropriate numerical item from 0: not bitter, 1: slightly bitter, 2: bitter, 3: very bitter, for bitterness. went.
  • Example 3 the bitter taste is significantly reduced in Example 1 in which the dissolution rate at 5 minutes after the start of the dissolution test is lower than in Comparative Examples 2 and 3 in which the dissolution rate at 5 minutes after the dissolution start is higher.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is capable of surprisingly significantly suppressing its bitter taste which is felt when the drug is present in the oral cavity.
  • D-mannitol (PEARLITOL 100SD, manufactured by Rocket Japan Co., Ltd.) is introduced into a jet fluid bed granulator (MP-01-SPC type, manufactured by Powrex Co., Ltd.) to be fluidized, and methyl cellulose (Metolose SM-15)
  • MP-01-SPC type manufactured by Powrex Co., Ltd.
  • methyl cellulose (Metolose SM-15)
  • This mixture is compression molded at a striking pressure of 800 kgf using a rotary tableting machine (Vera5 / manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an orally disintegrating tablet having a mass of 170.0 mg per tablet, a diameter of 8.0 mm and a thickness of 4.0 mm. (Unlock, round R lock) was obtained.
  • the above-mentioned drug substance and each additive were used in the above-mentioned production in such an amount that the formulation of tablets shown in Table 4 below.
  • a solution of tocopherol in ethanol is sprayed and dried on hydrous silicon dioxide fluidized and fluidized, and then solifenacin succinate A suspension of light anhydrous silicic acid suspended in an aqueous solution of methyl cellulose and water in methyl cellulose was sprayed and dried to obtain coated granules A containing amorphous solifenacin succinate.
  • the coated granules B obtained above are charged into a fluidized bed granulating and drying coating machine and fluidized, and a methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D55 / Evonik Japan Co., Ltd .: solid content 30%), acrylic acid A liquid obtained by suspending and dispersing ethyl methyl methacrylate copolymer dispersion (Eudragit NE30D / Evonik Japan: solid content 30%), triethyl citrate, glycerin monostearate and polysorbate 80 in purified water is sprayed and dried. Thus, coated granules C were obtained.
  • a methacrylic acid copolymer LD Eudragit L30D55 / Evonik Japan Co., Ltd .: solid content 30%
  • acrylic acid A liquid obtained by suspending and dispersing ethyl methyl methacrylate copolymer dispersion (Eudragit NE30D / Evonik Japan: solid content
  • This mixture is compression molded at a batting pressure of 750 kgf using a rotary type tableting machine (Vera 5 / manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and an orally disintegrating tablet having a weight of 150.0 mg, a diameter of 7.5 mm and a thickness of 3.9 mm. (Unlock, round R lock) was obtained.
  • Example 2 drug: memantine hydrochloride
  • Example 3 drug: solifenacin succinate
  • the tablets of Examples 2 and 3 in which the bitter taste of the drug was significantly improved had a low dissolution rate at 5 minutes, etc. at which the dissolution test (test liquid: NIED "Dissolution test liquid 2") started. confirmed.
  • the tablets of Examples 2 and 3 show a dissolution of 5% or more in a dissolution test (test liquid: "Dissolution test first liquid” of JP). Therefore, the tablet of the present invention is shown to be a non-enteric preparation.
  • an orally disintegrating tablet containing a drug having a high dissolution rate particularly, memantine hydrochloride
  • a drug having a high dissolution rate particularly, memantine hydrochloride

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Abstract

溶出速度が速い薬物を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味を顕著に改善する。第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたもの）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が４０．０～７０．０％の範囲内にある、口腔内崩壊錠を提供する。薬物はメマンチン塩酸塩やソリフェナシンコハク酸塩であることが望ましい。

Description

速溶性薬物の苦味が抑制された口腔内崩壊錠
　本発明は、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠に関する。
　メマンチン塩酸塩は、グルタミン酸受容体のサブタイプであるＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用を有し、アルツハイマー型認知症の治療薬に用いられる化合物（薬物）である（非特許文献１参照）。メマンチン塩酸塩と薬理学的に関連する化合物としては、ドネペジル塩酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、リバスチグミンなどが挙げられる。
　現在、メマンチン塩酸塩は錠剤の剤形で医療現場に提供されている。メマンチン塩酸塩を含有する製剤の処方や製造方法は、以下の特許文献１～３等で紹介されている。特許文献１の実施例１５、１６では流動層造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物（被覆造粒物である場合を含む。）を含有する口腔内崩壊錠が記載され、特許文献２の実施例１８、１９では攪拌造粒によって得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒物を含有する錠剤が記載され、特許文献３ではメマンチン塩酸塩を含むコーティング錠等が記載される。
　しかし、メマンチン塩酸塩を含有する口腔内崩壊錠についてメマンチン塩酸塩の苦味を改善する技術は、先行文献において十分な情報が開示されていない。口腔内崩壊錠における薬物の苦味の改善は、患者による当該錠剤の服用感を改善する上で重要な課題である。
　そこで本発明者は、口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩等溶出速度が速い薬物の苦味を顕著に改善することが可能な新たな技術的手段の開発を目指した。
特開２０１７－８１１２号公報 特許第４９９９４６６号公報 特許第５０２５４６８号公報
医薬品インタビューフォーム「メマリー（登録商標）錠５ｍｇ、メマリー（登録商標）錠１０ｍｇ、メマリー（登録商標）錠２０ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠５ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠１０ｍｇ、メマリー（登録商標）ＯＤ錠２０ｍｇ」、２０１６年８月（第１１版）
　本発明が解決しようとする課題は、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味を顕著に改善することである。
　本発明者は、口腔内崩壊錠中のメマンチン塩酸塩の苦味を改善するため、其の製剤処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、メマンチン塩酸塩の初期の溶出速度を一定範囲の値に抑えることで、口腔内崩壊錠を服用した際に感じる其の苦味が有意に改善されることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。
　本発明は、口腔内崩壊錠が崩壊して薬物が溶出した直後の其の溶出率を或る一定範囲に調整することで薬物が口腔内に存在するときに感じるその苦味を驚くほど有意に抑えられることが可能なこと等を見出したものであり、其の好ましい構成は下記（１）～（８）等において記述されているものである。
（１）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が約８０．０％以下（望ましくは約４０．０％以上）である、錠剤（口腔内崩壊錠）。
溶出試験第２液：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第二液
（２）前記溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が約７０．０％以下である、口腔内崩壊錠。
（３）薬物が、メマンチン、シタグリプチン、ソリフェナシン、プレガバリン及び前記いずれかの塩から選択される、前記（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒が酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される水不溶性高分子の徐放性コーティング剤によって被覆される、前記（１）～（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（５）前記溶出試験の開始１０分後の時点における薬物の溶出率が約７０．０％以上である、前記（１）～（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（６）薬物（メマンチン塩酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩等）が顆粒中に含有され、当該顆粒がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである水不溶性高分子及びメタクリル酸コポリマーである腸溶性高分子を含有する、口腔内崩壊錠。
（７）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が約５．０％以上（好ましくは約１０．０～約１００．０％）を示す非腸溶性製剤である、口腔内崩壊錠。
溶出試験第１液：塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとしたものである日本薬局方溶出試験第１液
（８）薬物を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（１）～（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、の製造方法。
（９）腸溶性高分子を溶解したコーティング液を、流動化された薬物を含有する顆粒に噴霧して湿式造粒（例：微粒子コーティング法）する工程を介する、前記（８）に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
（１０）アルツハイマー型認知症の治療方法であって、前記（１）～（７）のいずれかに記載の錠剤（口腔内崩壊錠）または前記（８）～（９）に記載の方法によって製造された錠剤（口腔内崩壊錠）を投与することを含む、方法。
（１１）アルツハイマー型認知症の治療薬の製造における、前記（１）～（７）のいずれかに記載の錠剤（口腔内崩壊錠）または前記（８）～（９）に記載の方法によって製造された錠剤（口腔内崩壊錠）の使用。
　本発明により、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味が顕著に改善される。
　以下で本発明である溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
＜剤形＞
　本発明の口腔内崩壊錠は、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましいが、素錠にフィルムコーティング層を施すことでフィルムコーティング錠とすることも可能である。
　口腔内崩壊錠は口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるもので、口腔内崩壊時間が約６０秒未満のものであり、約４０秒未満であるものが特に好ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ－ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明の口腔内崩壊錠の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む。）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む。）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが特に好ましい。尚、本発明の口腔内崩壊錠を打錠により圧縮成形する際の打圧は、約３００～約１５００ｋｇｆの範囲内にあることが好ましい。
＜薬物＞
　本発明の口腔内崩壊錠に含有される具体的な薬物として、メマンチン、シタグリプチン、ソリフェナシン、プレガバリン及び前記いずれかの塩等の溶出速度の早い薬物を挙げることができ、好ましくはメマンチン塩酸塩又はソリフェナシンコハク酸塩であり、特にメマンチン塩酸塩であることが好ましく、また一種類の薬物のみを含む単剤であることが好ましい。本発明の口腔内崩壊錠を製造するために使用される薬物のメディアン径（ｄ５０）は約２５．０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは約１０．０μｍ以下である。必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。本発明の口腔内崩壊錠において、薬物は、素錠の全重量に対して約３．０重量％以上、好ましくは約５．０～約２０．０重量％、より好ましくは約８．０～約１３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。メマンチン塩酸塩は１錠中に約５ｍｇ、約１０ｍｇ又は約２０ｍｇのいずれか含有されることが望ましく、プレガバリンは１錠中に約２５ｍｇ、約７５ｍｇ又は約１５０ｍｇのいずれか含有されることが望ましい。
＜溶出率＞
　本発明の口腔内崩壊錠は、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が約８０．０％以下（望ましくは約３０．０％以上、より望ましくは約４０．０％以上、更により望ましくは約５０．０％以上）であることが好ましく、より好ましくは約７０．０％以下であり、更により好ましくは約６５．０％以下である。当該溶出試験の開始１０分後の時点における薬物の溶出率は約７０．０％以上（望ましくは約９８．０％以下、より望ましくは約９５．０％以下）、好ましくは約８０．０％以上とすることが可能である。溶出試験第２液は、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたものである日本薬局方溶出試験第２液のことである。当該溶出試験の詳細な条件は試験例１に記載したもの（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に依拠することが可能である。
　尚、本発明の口腔内崩壊錠は非腸溶性製剤とすることが可能であり、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率を例えば約５．０％以上（好ましくは約１０．０～約１００．０％、より好ましくは約２０．０～約１００．０％）とすることが可能である。溶出試験第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇ及び塩酸７．０ｍｌに水を加えて１０００ｍｌとすることで得られる日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２）のことである。当該溶出試験の詳細な条件は試験例３に記載したもの（パドル回転数：５０ｒｐｍ）に依拠することが可能である。
＜徐放性コーティング剤＞
　本発明の口腔内崩壊錠においては、徐放性コーティング剤と薬物が同一の顆粒中に含まれていることが好ましく、徐放性コーティング剤によって薬物の周囲が被覆されていることが望ましい。徐放性コーティング剤は、素錠の全重量に対して約１．０重量％以上、好ましくは約２．０～約４０．０重量％、より好ましくは約５．０～約１５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　徐放性コーティング剤として、例えば、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子等を挙げることができ、好ましくは水不溶性高分子又は腸溶性高分子であり、より好ましくは水不溶性高分子（望ましくは腸溶性高分子と共に）である。水不溶性高分子とは、水溶媒（実質的に水のみからなる。）に対してほぼ乃至は全く溶解しないこと（詳細な定義は、第十七改正日本薬局方に記載される溶解性を示す用語の一つ、“ほとんど溶けない”、の定義を参考として、「溶質１ｇを溶かすに要する溶媒量が１００００ｍＬ以上であること」、とする。）を特徴とする、分子量が約１００００以上の高分子であることが望ましい。
　水不溶性高分子としては、例えば酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられ、好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体である。
　胃溶性高分子としては、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
　腸溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（メタクリル酸コポリマー）等が挙げられ、好ましくはメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体である。
　本発明の口腔内崩壊錠において、水不溶性高分子と腸溶性高分子が含有される場合（望ましくはそれらが薬物と共に同一の顆粒の中に含有されている。）には、当該腸溶性高分子１００．０重量部に対して当該水不溶性高分子は好ましくは約１２．０～約１２０．０重量部、より好ましくは約１８．０～約８０．０重量部、更により好ましくは約２０．０～約４８．０重量部の範囲内で素錠中に含有される。
　本発明の口腔内崩壊錠を製造するために使用可能な添加物としては、上記の添加物以外に、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤、可塑剤、遮光剤、界面活性剤等を挙げることができる。
　具体的な賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはＤ-マンニトールである。賦形剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約４０．０～約９５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　具体的な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約０．０１～約５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができ、好ましくはクロスポビドンである。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約２．０～約２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約０．１～約３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　具体的な矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン、ｌ－メントール等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約１．０～約５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　具体的なコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を、上記で具体的な種類が列挙されている徐放性コーティング剤に加えて、挙げる事ができる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約２．０～約４０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
　具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約０．０１～約２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
　具体的な遮光剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等を挙げる事ができる。遮光剤は、素錠の全重量に対して好ましくは約０．０１～約２．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
　本発明の口腔内崩壊錠は、薬物を含む顆粒の周囲がコーティング層で被覆されたもの（以下、“本発明に係る被覆顆粒”と呼ぶ。）を含有することが好ましい
　当該コーティング層は徐放性コーティング剤（望ましくは可塑剤等と併せて）を含むことが好ましく、徐放性コーティング剤は、本発明に係る被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは約５．０～約８０．０重量部、より好ましくは約１０．０～約５０．０重量部、更により好ましくは約１５．０～約３０．０重量部の範囲で本発明に係る被覆顆粒中に含有される。当該コーティング層は、本発明に係る被覆顆粒１００.０重量部に対して、好ましくは約１５.０～約９０．０重量部、より好ましくは約２０.０～約７０．０重量部、更により好ましくは約２５．０～約５５．０重量部の範囲で本発明に係る被覆顆粒中に含まれる。
　本発明に係る被覆顆粒等の造粒物（顆粒）の製造方法の具体的な例として、微粒子コーティング法が挙げられる。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の造粒物を製造することができる。例えば、流動層造粒機中において、核粒子となる賦形剤を流動させておき、それに薬物及び結合剤を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、薬物を含む顆粒は得られる。更に、流動層造粒機中において、其の薬物を含む顆粒を流動させておき、それに徐放性コーティング剤（望ましくは可塑剤等と併せて）を含むコーティング液を噴霧・乾燥してコーティング（被覆）することで、本発明に係る被覆顆粒は得られる。本発明に係る被覆顆粒は賦形剤や滑沢剤と共に混合して打錠することで本発明の口腔内崩壊錠（素錠）を製造することが可能である。
　また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の口腔内崩壊錠を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の口腔内崩壊錠の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
　本明細書において、「約」とは、示される値の±１０％の変動までが許容されることを指す。本明細書において２つの値の範囲が記載された場合、其の範囲には２つの値自体も含む。
　以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１の錠剤の製造に使用されたメマンチン塩酸塩は、事前にジェットミル粉砕の操作を行って、粒子径分布がｄ１０＝２．２、ｄ５０＝７．０、ｄ９０＝２４．３｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝となったものを使用した。
　Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製：ｄ１０＝４９．８／ｄ５０＝９７．３／ｄ９０＝１５３．３）２４０．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズＳＭ－１５／信越化学工業社製）６０．０ｇを精製水１８００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩３００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（核顆粒）を得た。
　上記で得られた核顆粒２４０ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）３００ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）1００ｇ、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ－６０／森村商事社製）９．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アエロジル３００／エボニックジャパン社製）３．０ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）６０ｇを精製水６００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
　上記で得られた被覆顆粒２１．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３１．７７ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）２．４ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．７５ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．４５ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１９０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
　＊ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ Ｆｌａｓｈ（登録商標）は、マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
[比較例１] 
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ－０２１／信越化学工業社製：ｄ１０＝２０／ｄ５０＝４５／ｄ９０＝１００）２００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ／日本曹達社製）４０．０ｇを精製水２０００ｇに溶解した液にメマンチン塩酸塩２００．０ｇを懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒（核顆粒）を得た。
　　上記で得られた核顆粒６．６ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３５．９７ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
[比較例２] 
　比較例１で得られた核顆粒１６５ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ－ＥｔｓｕＡＱＯＡＴ ＡＳ－ＬＧ（登録商標）／信越化学工業社製）８９．１ｇ、メチルセルロース（ＳＭ－４／信越化学工業社製）９．９ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）３３ｇおよび１０％アンモニア水２４ｇを精製水１５００ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
　上記で得られた被覆顆粒１１．８８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３０．６９ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
[比較例３] 
　比較例１で得られた核顆粒１６５ｇを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットEPO／エボニックジャパン社製）８２．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８．２５ｇ、ステアリン酸（メルク社製）１２．３８ｇ、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）２８．８８ｇを精製水７５０ｇに懸濁・分散した液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒（被覆顆粒）を得た。
　上記で得られた被覆顆粒１１．８８ｇ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬＦＬＡＳＨ（登録商標）（ロケットジャパン社製）３０．６９ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）１．５ｇ、アスパルテーム（味の素社製）０．６０ｇ、ストロベリーフレーバー（小川香料社製）０．０３ｇをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．３０ｇを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧１０００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍの素錠（円形Ｒ錠）を得た。
　実施例１及び比較例１～３で得られる錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す（数値単位はｍｇ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［試験例１］徐放性コート薬物の溶出試験
　実施例１及び比較例２、３で製造した錠剤（薬物顆粒が徐放性コーティング剤でコートされたもの）について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始５、１０分後のメマンチンの溶出率（％）を求め（ＬＣ／ＭＳ使用）、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。溶出試験の詳細な条件は下記に記載する。
＜測定条件＞
・試験液：日局「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［試験例２］口腔内崩壊錠の官能試験
　成人男性である被験者３名其々に、実施例１及び比較例１、２，３に記載の口腔内崩壊錠の其々について、口腔内に１錠のみ含んでもらって舌を軽く動かしながら口腔内で崩壊させることを行ってもらった。その際に口腔内で感じた、各口腔内崩壊錠の苦味について上記の各被験者に評価してもらい、其の評価結果の平均値を下記の表１に示した。各被験者による前記評価は、苦味について、０：苦くない、１：少し苦い、２：苦い、３：非常に苦い、のいずれかの数値項目から最も適当なものを被験者に選択してもらうことで行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３より、溶出試験開始５分時点での溶出率がより高い比較例２、３よりも、溶出試験開始５分時点での溶出率がより低い実施例１の方が顕著に苦味が低減されていることが示された。
　よって本発明の口腔内崩壊錠は、薬物が口腔内に存在するときに感じるその苦味を驚くほど有意に抑えられるものであることが示唆される。
（Ａ）Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ１００ＳＤ／ロケットジャパン社製）を噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）内に投入して流動化させ、これにメチルセルロース（メトローズＳＭ－１５／信越化学工業社製）を精製水に溶解した液にメマンチン塩酸塩を懸濁した液を噴霧・乾燥し、整粒して顆粒αを得た。
（Ｂ）上記で得られた顆粒αを噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２ＳＣ－６０／森村商事社製）、タルク（ビクトリライトＳＫ－Ｃ／勝光山鉱業所社製）を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して顆粒βを得た。
（Ｃ）上記で得られた顆粒βをＤ－マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒γを得た。
（Ｄ）上記で得られた顆粒γとクロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧８００ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１７０．０ｍｇ、直径８．０ｍｍ、厚さ４．０ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
　尚、上記の原薬並びに各添加剤は、下記表４に示す錠剤の処方となるような量で上記の製造に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（Ａ）流動層造粒乾燥コーティング機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入して流動化させた含水二酸化ケイ素に、トコフェロールをエタノールに溶解した溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩及びメチルセルロースを水に溶解した水溶液に軽質無水ケイ酸を懸濁した懸濁液を噴霧・乾燥し、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む被覆顆粒Ａを得た。
（Ｂ）上記で得られた被覆顆粒Ａを流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させ、エチルセルロース水分散液（固形分：３０％）、クエン酸トリエチル、及びＤ－マンニトールを精製水に溶解・懸濁したコーティング液を噴霧・乾燥して被覆顆粒Ｂを得た。
（Ｃ）上記で得られた被覆顆粒Ｂを流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ５５／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ／エボニックジャパン社製：固形分３０％）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、及びポリソルベート８０を精製水に懸濁・分散した液を噴霧・乾燥して被覆顆粒Ｃを得た。
（Ｄ）上記で得られた被覆顆粒ＣをＤ－マンニトール（マンニットＱ／三菱商事フードテック社製）と共に噴流流動層造粒機内にて流動化させ、これにスクラロース（スクラロースＰ／三栄源エフ・エフ・アイ社製）を精製水に溶解した液を噴霧・乾燥して顆粒Ｄを得た。
（Ｅ）上記で得られた顆粒αとクロスポビドン（コリドンＣＬ－Ｆ/ＢＡＳＦ社製）をポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機（Ｖｅｒａ５／菊水製作所社製）を用いて打圧７５０ｋｇｆで圧縮成型し、１錠質量が１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚さ３．９ｍｍの口腔内崩壊錠（素錠、円形Ｒ錠）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例２（薬物：メマンチン塩酸塩）及び実施例３（薬物：ソリフェナシンコハク酸塩）の錠剤を其々、試験例２と同様の方法で被験者１名が口腔内で崩壊させたところ、実施例２の錠剤は苦味をほとんど感じず、実施例３の錠剤は苦みをわずかに感じる程度であった。そのため両錠剤ともに薬物の非常に強い苦味が有意に改善されていることが分かった。
［試験例３］徐放性コート薬物の溶出試験（２）
　実施例２、３で製造した錠剤について其々、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始５、１０分後（測定条件Ｂは試験開始５分後まで）の薬物（メマンチン、ソリフェナシン）の溶出率（％）を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表６に示した。溶出試験は下記に記載するいずれかの条件で行なった。
＜測定条件Ａ＞
・試験液：日局「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
＜測定条件Ｂ＞
・試験液：日局「溶出試験第１液」（ｐＨ１．２）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６より、薬物の苦味が顕著に改善された実施例２及び３の錠剤は溶出試験（試験液：日局「溶出試験第２液」）開始５分時点等での溶出率が低いことが確認された。
　また、実施例２及び３の錠剤は溶出試験（試験液：日局「溶出試験第１液」）において、５％以上の溶出性を示すことが確認された。そのため本発明の錠剤は非腸溶性製剤であることが示される。
　本発明により、服用した時に口腔内で感じる薬物の苦味が顕著に改善された、溶出速度が速い薬物（特にメマンチン塩酸塩）を含有する口腔内崩壊錠を製造して医療現場に提供することが可能となる。

Claims (7)

  1. 　薬物を含有する口腔内崩壊錠であって、
    　第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、下記の溶出試験第２液を用いて行った溶出試験の開始５分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以下であることを特徴とする、口腔内崩壊錠。
    溶出試験第２液：ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えたもの。
  2. 　薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒が酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーから選択される水不溶性高分子によって被覆される、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 　当該顆粒がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸コポリマーから選択される腸溶性高分子によっても被覆される、請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 　前記溶出試験の、開始５分後の時点における薬物の溶出率が４０．０％以上であって、開始１０分後の時点における薬物の溶出率が７０．０％以上である、請求項１～３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
  5. 　薬物が顆粒中に含有され、当該顆粒がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーである水不溶性高分子及びメタクリル酸コポリマーである腸溶性高分子を含有する、口腔内崩壊錠。
  6. 　薬物がメマンチン、ソリフェナシン又はそれらの塩である、請求項１～５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
  7. 　薬物を溶解又は懸濁させたコーティング液を、流動化された核粒子に噴霧して湿式造粒する工程を介する、請求項１～６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、を製造する方法。
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