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WO2019088159A1 - Substituted purine compound - Google Patents

Substituted purine compound Download PDF

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WO2019088159A1
WO2019088159A1 PCT/JP2018/040479 JP2018040479W WO2019088159A1 WO 2019088159 A1 WO2019088159 A1 WO 2019088159A1 JP 2018040479 W JP2018040479 W JP 2018040479W WO 2019088159 A1 WO2019088159 A1 WO 2019088159A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
methyl
substituted
alkyl
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/040479
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
慎吾 東城
大輔 浦辺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of WO2019088159A1 publication Critical patent/WO2019088159A1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutically useful substituted purine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and agents for preventing and / or treating autoimmune diseases comprising them as an active ingredient.
  • Autoimmune diseases are disorders that occur in the innate immune system that should play a role in recognizing and eliminating foreign substances such as pathogenic microbes that originally invaded from the outside, and recognize components that constitute their own cells and tissues as foreign substances. It is a general term for diseases in which antibody and autoreactive lymphocytes are constantly produced in excess and inflammation occurs with systemic or organ-specific cytokine production, leading to tissue damage.
  • TLRs Toll-like receptors
  • TLR7 Toll-like receptors
  • compounds acting on TLRs can be expected to selectively control immune reactions elicited from pathogenic microorganisms, autoantibodies, and autoreactive lymphocytes, and can be expected to be fundamentally treated as new autoimmune disease therapeutic agents .
  • TLR9 inhibitory action may cause a decrease in drug efficacy and safety issues as a therapeutic agent for autoimmune diseases (Non-patent Document 3). , 4).
  • chloroquine hydroxychloroquine and the like are known as autoimmune disease therapeutic agents having a TLR inhibitory action (Non-patent Document 5).
  • the object of the present invention is to prevent and / or treat autoimmune diseases, specifically, diseases involving autoimmunity (collagen diseases represented by systemic lupus erythematosus, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft vs. graft
  • autoimmune diseases specifically, diseases involving autoimmunity (collagen diseases represented by systemic lupus erythematosus, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft vs. graft
  • Another object of the present invention is to find a compound that inhibits TLR, particularly TLR7, to provide a medicament that is particularly effective for preventing and / or treating autoimmune diseases.
  • the present inventors found that the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is It has been found that it exhibits strong TLR7 inhibitory action and is very useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 is optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy, optionally substituted 4 to 7 membered saturated heterocyclic group] oxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkylthio, 4-membered optionally substituted 1-7 membered A saturated heterocyclic group, an optionally substituted amino, or a halogen atom; R 2 represents C 1-6 alkyl which may be substituted, C 3-7 cycloalkyl which may be substituted, or amino which may be substituted; W 1 represents a single bond or C 1-4 alkylene which may be substituted; Ring Q 1 represents a C 6-10 aromatic carbocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group; n represents 1, 2, 3 or 4; In the case where there are a plurality of R 3 s , each is independently a hydrogen atom,
  • R 1 is (1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is
  • R 1 is (1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is
  • R 1 is (1) C 1-6 alkoxy (the same group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group Or 1 to 3 different groups) or (2) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (wherein the group is a halogen atom, and C 1-6 alkyl)
  • R 2 is C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl or amino, [1 ] The compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in any one of-[4].
  • R 3 When there are a plurality of R 3 's, each independently, a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms Or C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), described in any one of [1] to [9] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q 1 -X 1 is, Q 1 - single bond, Q 1 - (CH 2) m -O-, Q 1 - (CH 2) m -C (O) -, Q 1 - (CH 2) m -NR a- , or Q 1- (CH 2 ) m -C (O) NR a- (wherein, R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [10].
  • R 4 is (1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl), (2) —NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) And (4) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl), (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups
  • R 5 is (1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (2) C 1-8 alkyl (the group is (A) halogen atom, (B) cyano (c) hydroxy, (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by), (F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by), (G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen
  • R 11 is (1) C 1-6 alkoxy (the same group selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) And may be substituted with one to three different groups), (2) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (wherein the group is substituted with a halogen atom, and the same or different 1 to 4 group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl May represent); R 12 represents C 1-6 alkyl, or amino; Ring Q 11 represents a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group; When there are a plurality of R 13 's , they are each independently (1) Hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) Hydroxy, (4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (5) C
  • R 11 is C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to [16] or [17].
  • R 14 is (1) -NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl), (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) C 3-7
  • a medicament comprising the compound of any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for an autoimmune disease which comprises the compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a TLR7 inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [25] Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, spontaneous thrombocytopenia comprising the compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a therapeutic agent for systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, spontaneous thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis or pemphigus Use of a compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the purpose.
  • Systemic lupus erythematosus in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a method of treating lupus nephritis, Sjögren's syndrome, sudden thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis or pemphigus A method of treating lupus nephritis, Sjögren's syndrome, sudden thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis or pemphigus.
  • the compounds of the present invention exhibit excellent TLR7 inhibitory activity.
  • it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for orally administrable autoimmune diseases because of high bioavailability at the time of oral administration. .
  • the number of carbons in the definition of “substituent” may be represented as, for example, “C 1-6 ” or the like.
  • the notation “C 1-6 alkyl” has the same meaning as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is "C 1-4 alkyl". Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 1-8 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. Preferably, it is “C 1-6 alkyl”, more preferably “C 1-4 alkyl”. Specific examples of “C 1-8 alkyl” include, in addition to the above “C 1-6 alkyl”, for example, heptyl, isoheptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 1,1-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 1-ethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 1-propylpropane, octyl, Isooctyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl,
  • C 2-3 alkenylene means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 2 to 3 carbon atoms, containing one or two carbon-carbon double bonds .
  • Examples of “C 2-3 alkenylene” include, for example, ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene and the like. Preferably, it is ethenylene.
  • C 3-7 cycloalkyl means a 3 to 7 membered monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is "C 3-6 cycloalkyl”. Examples of “C 3-7 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • C 3-12 cycloalkyl means a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is "C 3-10 cycloalkyl". Specific examples of “C 3-12 cycloalkyl” include cycloheptyl, cyclooctyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, adamantyl and the like in addition to the above “C 3-7 cycloalkyl”.
  • C 1-8 alkylene is a divalent saturated hydrocarbon group containing a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, or a cyclic structure having 3 to 8 carbon atoms It means a hydrocarbon group.
  • linear or branched “C 1-8 alkylene” include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methylethylene And 2-methylethylene, 1-ethylethylene and the like, preferably methylene and ethylene.
  • Specific examples of “C 3-8 alkylene” containing a cyclic structure include, for example, groups represented by the following group and the like.
  • C 1-4 alkylene is a divalent saturated hydrocarbon group having a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyclic structure having 3 to 4 carbon atoms It means a hydrocarbon group.
  • Specific examples of the “C 1-4 alkylene” containing a linear, branched or cyclic structure include, for example, an alkylene having 1 to 4 carbon atoms among the above “C 1-8 alkylene”.
  • C 1-6 alkyl portion of “C 1-6 alkoxy” is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is "C 1-4 alkoxy”. Examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 3-7 cycloalkoxy is synonymous with “C 3-7 cycloalkyloxy", “C 3-7 cycloalkyl” moiety is the same as defined in the “C 3-7 cycloalkyl”.
  • Specific examples of “C 3-7 cycloalkoxy” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the "C 1-6 alkylthio” is the same as defined in the “C 1-6 alkyl". Preferably, it is “C 1-4 alkylthio”. Specific examples of "C 1-6 alkylthio” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • C 1-6 alkyl portion of “C 1-6 alkylcarbonyl” is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is "C 1-4 alkylcarbonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylcarbonyl” include, for example, methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, pentylcarbonyl or hexylcarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl is the same as “C 1-6 alkyloxycarbonyl”, and the “C 1-6 alkyl” moiety is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is "C 1-4 alkoxycarbonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkoxycarbonyl” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the - "mono- or di -C 1-6 alkylamino" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl”. Preferred is "mono- or di-C 1-4 alkylamino".
  • mono- or di-C 1-6 alkylamino include, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, diethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, methylethylamino , Methylpropylamino, ethylpropylamino or dipropylamino and the like.
  • C 1-6 alkyl moiety of the - "mono- or di -C 1-6 alkylaminocarbonyl” is the same as defined in the "C 1-6 alkyl".
  • di-C 1-6 alkylaminocarbonyl two C 1-6 alkyls may form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • it is "mono- or di-C 1-4 alkylaminocarbonyl".
  • “mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl” include, for example, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, pentyl And aminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, methylethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, ethylpropylaminocarbonyl, azetidine carbonyl, pyrrolidine carbonyl or piperidine carbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyl portion of “C 1-6 alkylsulfonyl” is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkylsulfonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl” include methylsulfonyl (mesyl), ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl or hexylsulfonyl and the like.
  • C 6-10 aryl means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is “C 6 aryl” (phenyl). Specific examples of “C 6-10 aryl” include, for example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl and the like.
  • a group fused to a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring cyclopentane or cyclohexane
  • the group etc. which are represented by a following formula are mentioned, for example.
  • a bond crossing the ring means that the “group” is bonded at a substitutable position on the ring.
  • the “C 6-10 aromatic carbocyclic group” in ring Q 1 means an aromatic carbocyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a benzene ring group (phenylene).
  • one or more hetero atoms selected from a benzene ring and a 5- to 7-membered nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom are the same or different
  • a ring containing 1 to 4 or a group fused to a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane) is also included.
  • W 1 bonds only to the aromatic ring.
  • X 1 and R 3 can be bonded at substitutable positions on an aromatic ring or non-aromatic ring.
  • this group the group etc. which are represented by a following formula are mentioned, for example.
  • Examples of “5- to 10-membered heteroaryl” include 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic groups and the like, which include a nitrogen atom, a sulfur atom and oxygen It contains one or more (for example, 1 to 4) same or different hetero atoms selected from atoms.
  • the bicyclic heteroaryl group also includes a fused one of the monocyclic heteroaryl group and an aromatic ring (such as benzene or pyridine) or a nonaromatic ring (such as cyclohexane or piperidine).
  • aromatic ring such as benzene or pyridine
  • nonaromatic ring such as cyclohexane or piperidine
  • a bond that crosses a ring means that the “group” is bonded at a substitutable position on the ring.
  • group is bonded at a substitutable position on the ring.
  • heteroaryl it is meant that it is 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl.
  • heteroaryl is a bicyclic group
  • 1-benzoimidazolyl or 2-benzoimidazolyl it may be 4-, 5-, 6- or 7-benzoimidazolyl.
  • Examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” in the ring Q 1 include 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic groups and the like, and the group is It contains one or more (for example, 1 to 4) same or different hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom.
  • the bicyclic aromatic heterocycle also includes a fused one of the monocyclic aromatic heterocycle and an aromatic ring (such as benzene or pyridine) or a nonaromatic ring (such as cyclohexane or piperidine).
  • ring Q 1 is an aromatic heterocyclic group in which a monocyclic aromatic heterocycle and an aromatic ring or a nonaromatic ring are fused:
  • W 1 bind only to the aromatic ring.
  • X 1 and R 3 can be bonded at substitutable positions on an aromatic ring or non-aromatic ring.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” is, for example, a 4- to 10-membered monocyclic group having 1 to 3 same or different atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom or Polycyclic saturated heterocyclic groups and the like can be mentioned.
  • the nitrogen atom, the oxygen atom and the sulfur atom are all atoms constituting a ring.
  • the heterocyclic group may be either saturated or partially unsaturated. It is preferably a saturated heterocyclic group, and more preferably a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” contains one or more (for example, 1 to 3) same or different hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom, and is saturated or partially unsaturated
  • a (preferably saturated) 4-membered to 6-membered monocyclic heterocyclic ring and a group in which a benzene ring is fused are also included, but in this case only the monocyclic heterocyclic ring has a “group” bond.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” include pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothio Morpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, oxoxazolidyl, dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl, or 5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, Or
  • the “4- to 7-membered saturated heterocyclic group” means a 4- to 7-membered ring group among the above-mentioned “4- to 10-membered saturated heterocyclic group”.
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” has, for example, 1 to 3 nitrogen atoms, and has 1 to 2 same or different atoms optionally selected from oxygen and sulfur atoms And 4-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic groups and the like.
  • the nitrogen atom, the oxygen atom and the sulfur atom are all atoms constituting a ring.
  • the ring may be either saturated or partially unsaturated.
  • the bond of the group may be any of a carbon
  • the “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes a saturated bicyclo ring, a saturated fused ring group, and a saturated spiro-ring group having the “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” as a basic skeleton Is also included.
  • the "group” etc. which are represented by the following group are mentioned.
  • Optionally substituted C 1-6 alkyl “Optionally substituted C 1-6 alkyl”, “optionally substituted C 1-6 alkoxy”, “optionally substituted C 1-6 alkylthio”, “optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl “,” optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl “,” optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl “,” optionally substituted C 1-8 alkylene " Examples of the substituent of “optionally substituted C 1-4 alkylene” include hydroxy, a halogen atom, C 1-6 alkoxy and the like, with preference given to a halogen atom.
  • Optionally substituted C 3-7 cycloalkyl “optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy”, “optionally substituted 4 to 7 membered saturated heterocyclic group”, “optionally substituted Examples of the substituent of the optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group -oxy ”include a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and the like.
  • substituents of “optionally substituted amino” or “optionally substituted aminocarbonyl” include C 1-6 alkyl and the like.
  • examples of the substituent in “optionally substituted C 1-6 alkoxy” include (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5- or 6-membered heteroaryl (where
  • examples of the substituent in the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” include (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) cyano, (D) C 1-6 alkyl (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl and C 1-6 alkoxy May be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types), (E) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be), (F) C 3-7 cycloalkyl (the group may be substituted with one to three identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) , (G) C 1-6 alkylcarbonyl (the
  • substituent of “ optionally substituted C 1-8 alkyl” include (A) halogen atom, (B) cyano (c) hydroxy, (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by), (F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by), (G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consist
  • Examples of the substituent of “ optionally substituted C 3-12 cycloalkyl” include (A) halogen atom, (B) cyano, (C) hydroxy, (D) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy), (E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (F) mono- or di-C 1-6 alkylamino, (G) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (h) mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl It can be mentioned.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , W 1 , W 2 , X 1 , X 2 and ring Q 1 are preferable.
  • the technical scope of this invention is not limited to the range of the compound listed below.
  • the preferred embodiments of the corresponding R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , W 12 , X 11 , X 12 and ring Q 12 are also according to the following description.
  • R 1 is (1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May), (F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy), (G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) And C 1 -C 6 alkoxy (more preferably, it is a halogen atom, hydroxy, and C 1 -C 6 alkoxy). And C 1 -6 alkoxy (which may be substituted with C 1 -6 alkoxy), and more preferably, it may be substituted with one to three groups of the same or different type selected from the group consisting of Is also good).
  • R 2 examples include C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl or amino. More preferably C 1-6 alkyl or amino; more preferably C 1-4 alkyl.
  • R 3 is (1) Hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) Hydroxy, (4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy) (6) C1-6 alkoxy (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, and C1-6 alkoxy, and the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of May be replaced by) Can be mentioned.
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1-6 alkoxy (the above The group is optionally substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); more preferably a hydrogen atom or a halogen atom; still more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 4 is (1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl), (2) -NR c R d (wherein R c and R d each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (3) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl), (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected
  • R 4 (1) -NR c R d (wherein, R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (wherein the group is (A) halogen atom, (B) hydroxy, (C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl), (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy), (E) C 3
  • R 4 is a group represented by the following formula (2), (3), (4), (5), (6), (7), or (8):
  • R 16 represents C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and 1 to 3 groups which may be substituted with the same or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl), C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, or 4 members to Represents a 7-membered saturated heterocyclic group].
  • W 1 is C 1-4 alkylene; more preferred is methylene.
  • W 2 preferred is a single bond or C 1-8 alkylene. More preferably, it is a single bond or methylene; still more preferably a single bond.
  • Q 1 -X 1 is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -C (O)-, Q 1- (CH 2 ) m -NR a -, or Q 1 - (CH 2) m -C (O) NR a - ( wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2 To represent).
  • Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -C (O)-(wherein m represents 0 or 1) is Mention may be made, more preferably Q 1 -single bond or Q 1- (CH 2 ) m -O- (wherein, m represents 0 or 1).
  • the ring Q 1 is preferably a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and more preferably a benzene ring group.
  • X 2 -R 5 is a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 5 , or-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 (wherein k represents 0, 1 or 2), and more preferably a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , or C 2-3 alkenylene-C O) -R 5 is mentioned, More preferably, single bond -R 5 is mentioned.
  • R 5 is (1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (2) C 1-8 alkyl (the group is (A) halogen atom, (B) cyano (c) hydroxy, (D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), (E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by), (F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by), (G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen
  • R 1 is C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy)
  • R 2 is C 1-4 alkyl
  • W 1 is methylene
  • Ring Q 1 is a benzene ring group
  • n is 1 or 2
  • R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Q 1 -X 1 is a Q 1 -single bond
  • Q 1- (CH 2 ) m -O- Q 1- (CH 2 ) m -C (O)-(wherein m is 0 or 1) Represent)
  • W 2 is a single bond or methylene
  • R 4 is (1) -NR c R d (wherein, R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 hal
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, solvates such as these hydrates or ethanol solvates are also included in the compounds of the present invention. Furthermore, the compounds of the present invention include all forms of crystalline forms.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) include mineral acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate; and acetates, Propionate, Oxalate, Succinate, Lactate, Malate, Tartrate, Citrate, Maleate, Fumarate, Methanesulfonate, p-Toluenesulfonate, Benzenesulfonate And organic acid salts such as ascorbate, etc. may be mentioned as specific examples.
  • mineral acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate
  • acetates Propionate, Oxalate, Succinate, Lactate, Malate, Tartrate, Citrate, Maleate, Fumarate, Methanesulfonate, p-Toluenesulfonate, Benzenesulfonate
  • organic acid salts such as ascorbate, etc
  • the compounds (1) represented by the formula (1) may exist as tautomers.
  • the compounds of the present invention also include tautomers of the compounds represented by formula (1).
  • the compounds represented by formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Therefore, the compound of the present invention includes not only racemic forms of the compound represented by Formula (1) but also optically active forms of these compounds. In addition, a deuterium conversion product obtained by converting any one or more of 1 H of the compounds represented by the formula (1) into 2 H (D) is also encompassed in the compounds represented by the formula (1) .
  • the compound of the present invention is synthesized by the production method shown below, and a method combining a known compound and a known synthesis method.
  • Each of the compounds in the reaction formulas also includes the case of forming a salt, and examples of the salt include those similar to the salts of compound (1).
  • These reactions are merely illustrative, and the compounds of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • a protective group for example, documents (T.W. Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)), etc.
  • tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, dimethylformamide, p-toluenesulfonyl, o- can be used as the protecting group for amino group.
  • the Mamorumoto for example, dialkyl acetals, cyclic alkyl acetal, the protecting group of carboxyl group include, for example, tert- butyl ester, orthoester, amide, etc., respectively.
  • the introduction and removal of the protective group can be carried out by methods commonly used in synthetic organic chemistry (eg, TW Greene and PG M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons , Inc., New York (1999), etc.) or a method analogous thereto.
  • Step 1-1 Preparation Step of Compound (1-2)
  • Compound (1-2) can be obtained by reacting compound (1-1) with ammonia in the presence of a base in an inert solvent .
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method for example, WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006) etc.
  • a synthesis method analogous thereto can be used .
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, etc.
  • Protonic polar solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol Solvents; and mixed solvents thereof and the like can be mentioned. Preferred is tetrahydrofuran or methanol.
  • the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is -78 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 6 hours.
  • Step 1-2 Process for Producing Compound (1-4)
  • Compound (1-4) is produced by reacting compound (1-2) with compound (1-3) in the presence of a base in an inert solvent. It can be obtained by As the compound (1-3), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO200874752, WO200616178 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; protons such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol and 1-butanol Polar solvents; and mixed solvents thereof and the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • protons such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol and 1-butanol Polar solvents
  • mixed solvents thereof and the like etrahydrofuran is a protic polar solvent.
  • the base include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium and sodium 1-propoxide; metal hydrides such as sodium hydride and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is ⁇ 20 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.
  • Step 1-3 Preparation Step of Compound (1-5)
  • Compound (1-5) is prepared by reacting compound (1-4) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in an inert solvent. It can be obtained by
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like Examples thereof include water, protic polar solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; mixed solvents thereof and the like. Preferred are tetrahydrofuran, chloroform and dichloromethane.
  • the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like. Preferred is a combination of triethylamine or diisopropylethylamine with N, N-dimethylaminopyridine.
  • the di-Boc derivative generated as a by-product in this reaction can be converted to the compound (1-5) by adding a metal alkoxide to the reaction system after confirming the disappearance of the compound (1-4).
  • a metal alkoxide sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium, sodium 1-propoxide and the like are used.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Step 1-4 Production Step of Compound (1-8)
  • the compound (1-8) is a compound (1 ⁇ 5), which is a compound (1 ⁇ ) in an inert solvent and in the presence of a Mitsunobu reagent and a phosphine reagent. It can be obtained by reacting with 6).
  • compound (1-8) can be produced by reacting compound (1-5) in a similar manner to known synthetic methods (eg, EP 1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010), etc.) It can also be obtained by reacting with -7).
  • Compounds (1-6) can be used as commercially available products or those produced by known synthetic methods (for example, WO200644454, WO201428669 etc.) or synthetic methods analogous thereto.
  • the compound (1-7) may be a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US2013 / 1503254, EP1679308, (2006) and the like) or a synthesis method analogous thereto.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like And the like.
  • Mitsunobu reagent examples include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, tert-butyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, 1 '-(Azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide) and the like.
  • phosphine reagent examples include, for example, triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine and the like. Preferably it is triphenyl phosphine and tributyl phosphine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is ⁇ 20 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours.
  • Step 1-5 Preparation Step of Compound (1-9)
  • Compound (1-9) can be obtained by reacting compound (1-8) with an acid in an inert solvent.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; methyl acetate, acetic acid Ester solvents such as ethyl; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 And-nonpolar polar solvents such as pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; mixed solvents thereof and the like.
  • Preferred is tetrahydrofuran, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane.
  • the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 1-6 Production Step of Compound (1-10)
  • the compound (1-10) can be obtained by reducing the nitro group of the compound (1-9). For example, reduction under acidic conditions using a metal such as zinc, iron, tin or a metal salt such as tin (III); reduction using a sulfide such as sodium dithionite; palladium / carbon under hydrogen atmosphere Catalytic reduction using a metal catalyst such as Raney nickel / carbon, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like can be applied.
  • a metal such as zinc, iron, tin or a metal salt such as tin (III)
  • reduction using a sulfide such as sodium dithionite
  • Catalytic reduction using a metal catalyst such as Raney nickel / carbon, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like can be applied.
  • the amount of the metal or metal salt to be used is generally 1 mol to 100 mol, preferably 2 mol to 20 mol, per 1 mol of compound (1-9).
  • the amount of the acid to be used is generally 1 mol to 100 mol, preferably 1 mol to 20 mol, per 1 mol of compound (1-9).
  • the reduction reaction is carried out in an inert solvent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate
  • protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, and isopropanol
  • mixed solvents thereof and the like The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.
  • This reaction can be carried out in the presence of an acid, if necessary.
  • the acid include organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as ammonium chloride.
  • the amount of the acid used is at least 0.1 mol per 1 mol of compound (1-9).
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 to 1000% by weight, preferably 1 to 100% by weight, relative to compound (1-9).
  • the reaction is carried out in an inert solvent.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate
  • protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, and isopropanol
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atm, preferably about 1 to about 5 atm.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • This reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst or a one-electron scavenger, as required.
  • the acid catalyst include organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • the amount of the acid used is at least 0.1 mol per 1 mol of compound (1-9).
  • tetracyanoquinodimethane or the like is used as a monoelectron scavenger.
  • the amount of the one electron capturing agent to be used is at least 0.005 mol per 1 mol of compound (1-9).
  • Step 1-7 Preparation Step of Compound (1-13)
  • Compound (1-13) is reacted with compound (1-11) in the presence of an oxidizing agent in an inert solvent.
  • an oxidizing agent in an inert solvent.
  • the compound (1-11) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003) or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • an acetal that is an equivalent thereof can also be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; protic polar solvents such as water, methanol, ethanol and isopropanol; mixed solvents thereof and the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • acetonitrile, propionitrile N, N-dimethylformamide, N, N Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide
  • protic polar solvents such as water
  • oxidizing agent examples include, for example, iron (III) chloride, oxone and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (1-13) can also be obtained by reacting compound (1-10) with compound (1-12) in an inert solvent or in the absence of a solvent.
  • compound (1-12) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, Tetrahedron Letters, 7179, (2002), WO2012110190 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; and mixed solvents thereof.
  • it is toluene or no solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, the temperature is 50 ° C to 160 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • This reaction can be carried out in the presence of a dehydrating agent, if necessary.
  • a dehydrating agent for example, molecular sieve 4A or the like is used.
  • the amount of dehydrating agent used is at least 5 times the weight of the compound (1-10).
  • Step 2-1 Production Step of Compound (2-3)
  • the compound (2-3) is a compound (2-1), using a condensing agent, in the presence of a base and an additive, if necessary, in an inert solvent And the compound (2-2).
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method eg, WO200870150, WO200870150 etc.
  • a synthesis method analogous thereto can be used.
  • the compound (2-1) those produced according to the method described in the production method 1 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like; mixed solvents of these, etc. may be mentioned. Preferred are N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone.
  • the condensing agent include, for example, dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate Salt, diphenylphosphonyldiamide, N, N-carbonyldimidazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7 And -azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.
  • additives such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like.
  • the reaction can be performed.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide etc.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine
  • potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate
  • phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydro
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Compound (2-3) may be converted to compound (2-4) and produced under the production conditions of this step.
  • Step 2-2 Production Step of Compound (2-4)
  • the compound (2-4) is reacted with a silylating agent in an inert solvent, optionally in the presence of an additive. It is manufactured by
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane and the like A mixed solvent etc. are mentioned.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • acetonitrile, propionitrile Aprotic polar solvents
  • the additive include, for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylurea, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,
  • the reaction can be carried out by adding an additive such as 2,3-benzotriazine, bis (trimethylsilyl) amine, pyridine, N, N-dimethyl-4-pyridine, pyridine and the like.
  • silylating agent examples include, for example, N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, trimethylchlorosilane and the like. Preferred are N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, the temperature is 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.
  • Manufacturing method 3 The compound represented by the formula (3-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 3 , ring Q 1 , W 1 , W 2 and n are as defined in the above [1]; R 1b and R 2b are as defined in production method 1; and R 4b is substituted R f represents a substituted sulfonyl group (eg, a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.) and the like; and an optionally substituted amino, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group; ]
  • Step 3-1 Preparation Step of Compound (3-2)
  • Compound (3-2) can be obtained by reacting compound (3-1) with a base in an inert solvent.
  • compound (3-1) those produced according to the method described in Production method 1 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; protic polar solvents such as methanol, ethanol and water; and mixtures thereof Solvent etc. are mentioned. Preferred are tetrahydrofuran, methanol and ethanol.
  • the base include, for example, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium trimethylsilyl oxide, sodium trimethylsilyl oxide And organic bases such as potassium trimethylsilyl oxide.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is ⁇ 20 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.
  • Step 3-2 Step of Producing Compound (3-4)
  • Compound (3-4) is a compound (3-2) in an inert solvent in the presence of Mitsunobu reagent and phosphine reagent, or Kakuda reagent. It can be obtained by reacting (3-3).
  • the compound (3-3) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US2003220341, US2003229092 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used.
  • As the compound (3-2) those produced according to the method described in the production method 1 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like And the like.
  • Mitsunobu reagent examples include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, tert-butyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, 1 '-(Azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide) and the like.
  • Preferred are diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate.
  • phosphine reagent examples include, for example, triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine and the like. Preferably it is triphenyl phosphine and tributyl phosphine.
  • Kakuda's reagent examples include (cyanomethylene) tributylphosphorane, (cyanomethylene) trimethylphosphorane and the like. Preferred is (cyanomethylene) tributylphosphorane.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 72 hours.
  • Manufacturing method 4 The compound represented by the formula (4-4) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 3 , ring Q 1 , W 1 and n are as defined in the above [1];
  • R 1b and R 2b are as defined in production method 1;
  • Hal c is a chlorine atom, a bromine atom or
  • A represents a boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na;
  • Q 3 represents an optionally substituted 4- to 10-membered partially unsaturated heterocyclic group
  • Q 4 represents a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may be substituted.
  • Step 4-1 Process for producing compound (4-3)
  • the compound (4-3) is a compound (4-1) in the presence of a base and a palladium catalyst in an inert solvent, and optionally a phosphine ligand It can be obtained by reacting with the compound (4-2) below.
  • Compound (4-2) may be a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008) or the like) or a synthesis method analogous thereto It can be used.
  • As the compound (4-1) those produced according to the method described in Production method 1 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like; protic polar solvents such as water; mixed solvents thereof and the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • acetonitrile, propionitrile Aprotic polar solvents
  • protic polar solvents such as water
  • mixed solvents thereof and the like protic polar solvent
  • the palladium catalyst include, for example, tetrakistriphenylphosphinepalladium, bis (t-butylphosphine) palladium, zero-valent catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, acetic acid And bivalent catalysts such as palladium and bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride.
  • Preferred is tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate.
  • phosphine ligand examples include, for example, o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', Monodentate coordination ligands such as 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl; 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-Bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 9,9-dimethyl-4,5 And bidentate ligands such as bis (diphenylphosphino) xanthine and bis (2-diphenyl
  • the base include, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, phosphoric acid Inorganic bases such as disodium hydrogen, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • Preferred is sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 60 ° C. to 140 ° C., or in the range of 80 ° C. to 140 ° C. under microwave irradiation.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • Step 4-2 Process for producing compound (4-4)
  • Compound (4-4) can be produced by catalytically reducing compound (4-3) with a metal catalyst in a hydrogen atmosphere in an inert solvent. You can get it.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; water, methanol, ethanol And protic polar solvents such as isopropanol; mixed solvents thereof and the like.
  • the metal catalyst include, for example, palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like. Preferred is palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 to 1000% by weight, preferably 1 to 100% by weight, relative to compound (4-3).
  • This reaction can be carried out in the presence of an acid, if necessary.
  • an acid for example, an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or the like is used.
  • the amount of the acid used is a compound (4 It is 0.1 mol or more with respect to 1 mol of -3).
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atm, preferably about 1 to about 5 atm.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Manufacturing method 5 The compound represented by the formula (5-5) is produced, for example, by the method shown below.
  • R 3 , ring Q 1 , W 1 and n are as defined in the above [1];
  • R 1b and R 2b are as defined in production method 1;
  • R 1c and R 1d are each independently Or a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
  • R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally substituted 4 to 10 members And may form a saturated heterocycle of ]
  • Step 5-1 Preparation Step of Compound (5-3)
  • Compound (5-3) is a compound (5-1) in an inert solvent, in the presence of a borohydride compound and optionally an acid, It can also be obtained by reacting the compound (5-2).
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method for example, WO20073965, US2010216812 or the like
  • a synthesis method analogous thereto can be used.
  • the compound (5-1 those produced according to the method described in the production method 1 can be used.
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like; Examples thereof include protic polar solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and water; mixed solvents thereof and the like. Preferred are tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and methanol.
  • the acid include, for example, carboxylic acids such as formic acid, propionic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; and mineral acids such as hydrochloric acid.
  • borohydride compound examples include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like. Preferred are sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C.
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 72 hours.
  • Step 5-2 Production Step of Compound (5-4)
  • the compound (5-4) is produced by subjecting the compound (5-3) to a method described in the step 1-5.
  • Step 5-3 Production Step of Compound (5-5)
  • the compound (5-5) is produced by subjecting the compound (5-4) to the method described in the step 1-6.
  • Process 6-1 Process for producing compound (6-3)
  • compound (6-1) can be synthesized by a known synthesis method (for example, EP 1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, 2010) and the like)) and the like, by reacting with the compound (6-2).
  • the compound (6-1) can be used as a commercially available product or one produced by a known synthesis method (eg, EP 1550662, (2005), EP 1728792, (2006), etc.) or a synthesis method analogous thereto.
  • a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method eg, EP 1550662, (2005), EP 1728792, 2006 etc.
  • a synthesis method analogous thereto can be used as the compound (6-2).
  • Step 6-2 Production Step of Compound (6-4)
  • Compound (6-4) can be produced by subjecting compound (6-3) to a known synthesis method (for example, EP 1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, 2010) and the like) and produced by halogenation in a similar manner.
  • Step 6-3 Preparation Step of Compound (6-6)
  • Compound (6-6) is a compound (6-4) in the presence of a base and a palladium catalyst, optionally in the presence of a phosphine ligand, in an inert solvent. It can be obtained by reacting with the compound (6-5) below.
  • the compound (6-5) a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, Organic Letters 632 (2014), Organic Letters 75 (2006) or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used. .
  • the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like; protic polar solvents such as water; mixed solvents thereof and the like.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • acetonitrile, propionitrile Aprotic polar solvents
  • protic polar solvents such as water
  • mixed solvents thereof and the like protic polar solvent
  • the palladium catalyst include, for example, tetrakistriphenylphosphinepalladium, bis (t-butylphosphine) palladium, zero-valent catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, acetic acid And bivalent catalysts such as palladium and bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride.
  • Preferred is tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate.
  • phosphine ligand examples include, for example, o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', Monodentate coordination ligands such as 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl; 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-Bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 9,9-dimethyl-4,5 And bidentate ligands such as bis (diphenylphosphino) xanthine and bis (2-diphenyl
  • the base include, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, phosphoric acid Inorganic bases such as disodium hydrogen, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned.
  • Preferred is sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 60 ° C. to 140 ° C., or in the range of 80 ° C. to 160 ° C. under microwave irradiation.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the present invention having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above-mentioned production methods.
  • the isolation and purification of intermediates and products in the above-mentioned production methods should be carried out by combining methods as used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography and the like as appropriate. Can.
  • intermediates can also be subjected to the next reaction without purification.
  • the starting compounds or intermediates in the above-mentioned production methods may be present, for example, in the form of a salt such as hydrochloride depending on the reaction conditions and the like, but can be used as they are or in free form.
  • tautomers such as keto enol, positional isomers, geometric isomers, or isomers such as optical isomers may exist. Although there are also all possible isomers including these and mixtures of the isomers in any ratio are included in the present invention.
  • optical isomers can be separated by carrying out known separation steps such as a method using an optically active column and a fractional crystallization method at appropriate steps of the above-mentioned production method.
  • an optically active substance can also be used as a starting material.
  • a salt of compound (1) When it is desired to obtain a salt of compound (1), purification may be carried out as it is when a salt of compound (1) is obtained, and when compound (1) is obtained in free form, compound (1) may be suitably used. It may be dissolved or suspended in a solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of water or a solvate with various solvents, and these solvates are also included in the present invention.
  • Autoimmune diseases are disorders that occur in the innate immune system that should play a role in recognizing and eliminating foreign substances such as pathogenic microbes that originally invaded from the outside, and recognize components that constitute their own cells and tissues as foreign substances. It is a generic term for diseases in which antibody and lymphocytes are produced in excess, inflammation occurs with systemic and organ-specific cytokine production and the like, leading to tissue damage.
  • autoimmune hemolytic anemia, sporadic thrombocytopenia etc. psoriasis (eg psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, pustular psoriasis, pustular psoriasis), pemphigus (eg pemphigus vulgaris, varicella) Pemphigus vulgaris, rheumatoid arthritis, antiphospholipid antibody syndrome, Ecardy-Gutieres syndrome, IgG4-related disease, polymyositis, der
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention is manufactured by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers and any method well known in the pharmaceutical arts.
  • pharmaceutical carriers used include lactose, mannitol, glucose, starch, magnesium stearate, glycerate ester, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, lubricants, binders, disintegrants, tonicity agents, emulsifiers and the like.
  • oral or parenteral such as intravenous, application, inhalation and eye drop can be mentioned, preferably oral administration.
  • the administration form include tablets, injections and the like, and preferably tablets.
  • the dosage and frequency of administration of these pharmaceutical compositions vary depending on the administration form, the disease and symptoms of the patient, the age and weight of the patient, etc., and can not be generally specified, but are generally effective for adults per day
  • the amount of the component is in the range of about 0.0001 to about 5000 mg, preferably in the range of about 0.001 to about 1000 mg, more preferably in the range of about 0.1 to about 500 mg, particularly preferably in the range of about 1 to about 300 mg.
  • the administration can be divided into several times a day, preferably 1 to 3 times a day.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing their effects and / or reducing their side effects.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as a steroid drug, an immunosuppressant, a drug for targeting B cells, or a drug for inhibiting TLR.
  • a drug such as a steroid drug, an immunosuppressant, a drug for targeting B cells, or a drug for inhibiting TLR.
  • the “agent that targets B cells” refers to an antibody drug that targets B cells.
  • the "agent that inhibits TLR” include hydroxychloroquine, chloroquine and the like.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention are abbreviated as concomitant drugs.
  • Combination drugs include, for example, steroids, immunosuppressants, drugs that target B cells, TLR inhibitors, and other therapeutic agents for autoimmune diseases
  • the administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time lag. In addition, it may be a combination of the compound of the present invention and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, condition, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • drugs such as an antiemetic agent, a sleep inducing agent, an anticonvulsant, etc., for the purpose of the side effect suppression.
  • the dose varies depending on the individual compound and depending on the disease, age, body weight, sex, symptoms, administration route etc. of the patient, but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for an adult (body weight 50 kg) / Day, preferably 0.1 to 300 mg / day, administered once or twice to three times a day. It can also be administered once every several days to several weeks.
  • Example 1 9-[(4- ⁇ [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy ⁇ -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- ( 2-Methylpropyl) -9H-Purine
  • 3-methylbutanal (0.030 ml) and iron (III) chloride 90.0 mg were added and the reaction mixture was heated to reflux did.
  • the reaction mixture was stirred for 5.5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol.
  • Example 2 9-[(4- ⁇ [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy ⁇ -2-fluorophenyl) methyl] -N- (4-chlorophenyl) -2-methoxy -6-Methyl-9H-purine-8-carboxamide
  • N N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (0.030 ml) at room temperature, and the reaction mixture was heated to 85 ° C. The reaction mixture was stirred for 5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol.
  • Examples 3 to 26 The compounds of Examples 3 to 26 were obtained according to the methods described in Example 1 and Example 2 and using the corresponding starting compounds.
  • Example 27 3- (3- ⁇ 9-[(4- ⁇ [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy ⁇ -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6 -Methyl-9H-purin-8-yl ⁇ azetidin-1-yl) ethane-1-one
  • acetic anhydride 0.015 ml
  • Example 28 ⁇ 9-[(4- ⁇ [(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy ⁇ -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H- Purin-8-yl ⁇ (phenyl) methanone EDCI.HCl (173 mg), HOBt (122 mg), benzoylformic acid (152 mg), diisopropylethylamine (0.31 mL) were added to a chloroform solution (2 mL) of the compound of Reference Example 26 and stirred at room temperature for 2 hours After that, it was left to stand overnight.
  • the reaction mixture was directly purified twice by silica gel column chromatography (chloroform / methanol and ethyl acetate / methanol), and the fractions containing the desired product were concentrated. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution. The target product was extracted with chloroform from the aqueous phase, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (26 mg).
  • Example 29 9-[(2-Fluoro-4- ⁇ [(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy ⁇ phenyl) methyl] -2-methoxy -6-Methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine
  • a 36% aqueous formaldehyde solution (0.022 mL) is added to a methanol solution (5 mL) of the compound of Example 26 (66 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes, sodium borohydride (24 mg) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours did.
  • Example 30 3- (9- ⁇ [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-8-yl ) Propane nitrile
  • 2-propanol (3 mL) 2-propanol (3 mL)
  • 4,4-dimethoxybutanenitrile 51.7 mg
  • iron (III) chloride 97.0 mg
  • Example 31 9- ⁇ [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-8-[(oxane-4-yl) Methyl] -9H-Purine Tetrahydropyranyl-4-acetic acid (433 mg) was added to a toluene solution (2 mL) of the compound of Reference Example 22 (111 mg) at room temperature, and the reaction mixture was heated to reflux. The reaction mixture was stirred for 5 hours, then toluene (2 mL) was added and stirred for another 8 hours.
  • Example 32-72 According to the methods described in Example 1, Example 2, Example 30, and Example 31, the corresponding starting compounds were used to obtain the compounds of Examples 32-72.
  • Example 73 9-[(2-Fluoro-4- ⁇ [(1R, 4R) -5- (2-methoxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl ⁇ phenyl) methyl ] -2-Methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine
  • 2-chloroethyl methyl ether 28.4 mg
  • cesium carbonate (163 mg
  • KI 49.8 mg
  • Examples 74 to 87 The compounds of Examples 74 to 87 were obtained according to the methods described in Example 29 and Example 73, using the corresponding starting materials.
  • Example 88 9- ⁇ [4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl ⁇ -2-methoxy-6-methyl-8- [2- (oxolane-2-) Yl) ethyl]-9H-pudding
  • ethyl acetate 4 mL
  • 10% palladium carbon 12 mg
  • the residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol), but the target substance could not be isolated, so all fractions containing the target substance were collected and concentrated.
  • To a solution of the obtained residue in ethanol (4 mL) was added 10% palladium carbon (12 mg) at room temperature. After stirring under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6.5 hours, the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol), but since the target substance could not be isolated, all fractions containing the target substance were collected and concentrated.
  • Examples 89 to 90 The compounds of Examples 89 to 90 were obtained according to the method described in Example 88, using the corresponding starting materials.
  • Example 92 The compound of Example 92 was obtained according to the method described in Example 91 using the corresponding raw material compounds.
  • Examples 93 to 97 The compounds of Examples 93 to 97 were obtained according to the method of de-Boc reaction described in Reference Example 15 using the corresponding starting materials.
  • Example 98 2- ⁇ (1R, 4R) -5-[(4- ⁇ [2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-9-yl] methyl ⁇ -3-fluorophenyl) Methyl] -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl ⁇ ethan-1-ol (Tert-Butyldimethylsiloxy) acetaldehyde (0.038 mL) and sodium triacetoxyborohydride (41 mg) were added to a tetrahydrofuran solution (5 mL) of the compound of Example 97 (54 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days did.
  • reaction mixture was added with 1 M hydrochloric acid, stirred for 1 hour, and extracted with chloroform.
  • the reaction mixture was basified by adding ammonia water to saturate the aqueous layer, and extracted with chloroform-methanol.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (53 mg).
  • Examples 99 to 102 The compounds of Examples 99 to 102 were obtained according to the method of reductive amination described in Reference Example 14 using the corresponding starting materials.
  • Example 103 The compound of Example 103 was obtained according to the method described in Example 1 using the corresponding raw material compounds.
  • Example 104 9-[(2-Fluoro-4- ⁇ [(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl ⁇ phenyl) methyl] -8- ( 2-Fluoro-2-methylpropyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine
  • bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (0.156 mL) was added to a dichloromethane solution (5 mL) of the compound of Example 103 (91 mg) at -78.degree. C., the mixture was stirred at -78.degree. C. for 7 hours .
  • Example 105 The compound of Example 105 was obtained according to the method described in Example 73 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 7 According to the method described in Reference Example 6, the corresponding starting compound was used to obtain Reference Example 7 compound.
  • Reference Example 9 The compound of Reference Example 9 was obtained according to the method described in Reference Example 8 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 10 4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) (2-methoxy-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) amino] methyl ⁇ -3-fluorophenyl methanesulfonate
  • a compound (1 g) of Reference Example 9 and 3-fluoro-4- (hydroxymethyl) phenyl methanesulfonate (0.75 g) in a toluene solution (10 mL) was prepared using 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (0 71 g) and tributylphosphine (0.83 g) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 6 hours.
  • Reference Examples 11 to 13 The compounds of Reference Examples 11 to 13 were obtained according to the method described in Reference Example 10, using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 16-19 The compounds of Reference Examples 16 to 19 were obtained according to the method described in Reference Example 15 using the corresponding starting compounds.
  • the compound of Reference Example 19 can also be obtained by using the compound of Reference Example 18 according to the method described in Reference Example 2.
  • Reference Example 21 4- ⁇ [(5-amino-2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl) amino] methyl ⁇ -3-fluorophenyl methanesulfonate 7,7,8,8-Tetracyanoquinodimethane (5.3 mg) and 10% palladium carbon (0.1 g) were added to a solution of the compound of Reference Example 15 (1 g) in ethyl acetate (8 mL) at room temperature. . The reaction mixture was stirred at room temperature under normal pressure hydrogen atmosphere for 7 hours. After adding ethanol (8 mL) and stirring under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 8 hours at room temperature, the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.99 g). LC-MS [M + H] + / Rt (min): 357.1 / 0.414 (Method B).
  • Reference Examples 22-24 The compounds of Reference Examples 22 to 24 were obtained according to the method described in Reference Example 21 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 25 4- ⁇ [(5-amino-2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl) amino] methyl ⁇ -3-fluorophenol
  • a solution of the compound of Reference Example 21 (3.5 g) in methanol (14 mL) / tetrahydrofuran (14 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (9.8 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Examples 30 to 31 The compounds of Reference Examples 30 to 31 were obtained according to the method described in Reference Example 29 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Examples 32 to 33 The compounds of Reference Examples 32-33 were obtained according to the method described in Reference Example 10, using the corresponding starting compounds.
  • Reference Examples 34 to 35 The compounds of Reference Examples 34 to 35 were obtained using the corresponding starting compounds according to the method described in Reference Example 15.
  • Reference Examples 36 to 37 The compounds of Reference Examples 36 to 37 were obtained according to the method described in Reference Example 21 using the corresponding starting compounds.
  • Reference Example 39 The compound of Reference Example 39 was obtained according to the method described in Reference Example 38 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 40 4-[(6-Amino-2-methoxy-9H-purin-9-yl) methyl] -3-fluorophenol
  • a solution of the compound of Reference Example 38 (1.08 g) in methanol (12 mL) / tetrahydrofuran 15 mL was added 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.43 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and extracted with chloroform / methanol (10/1). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 42 The compound of Reference Example 42 was obtained according to the method described in Reference Example 2 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 43 The compound of Reference Example 43 was obtained according to the method described in Reference Example 3 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 45 The compound of Reference Example 45 was obtained according to the method described in Reference Example 44 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 51 The compound of Reference Example 51 was obtained according to the method described in Reference Example 14 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 52 The compound of Reference Example 52 was obtained according to the method described in Reference Example 15 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 53 The compound of Reference Example 53 was obtained according to the method described in Reference Example 20 using the corresponding raw material compounds.
  • Reference Example 54 The compound of Reference Example 54 was obtained according to the method described in Reference Example 21 using the corresponding raw material compounds.
  • Test Example 1 Human TLR7 Activation Inhibition Test
  • a human TLR7-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that is a human TLR7 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of a transcriptional response element of NF- ⁇ B.
  • SEAP secreted alkaline phosphatase
  • TLR7 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells with 10% fetal bovine serum (FBS), using a 10 [mu] g / mL blasticidin S-containing DMEM medium, 37 ° C., and cultured in the presence of 5% CO 2.
  • the TLR7 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates in 5 ⁇ 10 4 / 90 ⁇ L / well , 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • Test compounds diluted in culture medium (10 ⁇ L / well) are added to a final concentration of 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 ⁇ mol / L, or 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ⁇ mol / L.
  • R-848, a TLR7 / 8 ligand was added to a final concentration of 200 nmol / L (10 ⁇ L / well).
  • SEAP activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for 20 ⁇ 1 h, for a total of 110 ⁇ L / well.
  • pNPP p-nitro-phenyl phosphate
  • Invitrogen 50 ⁇ l / well of p-nitro-phenyl phosphate (pNPP) (Invitrogen) is added, and after 15 minutes, the reaction is stopped by adding 50 ⁇ l / well of 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque). Evaluation was made by measuring absorbance at 405 nm with a microplate reader Elx 808 (BioTek). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated, assuming that the SEAP activity when no test compound was added was 100%.
  • pNPP p-nitro-phenyl phosphate
  • Test Example 1 The test shown in Test Example 1 was performed for each compound obtained in the examples.
  • concentrations for suppressing 50% cell growth IC 50 values; ⁇ mol / L
  • IC 50 values ⁇ mol / L
  • the compounds of the present invention showed strong TLR7 inhibitory action in the TLR7 activation inhibition test.
  • the compounds of 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98 and 104 exhibited particularly strong TLR7 inhibitory action.
  • Test Example 2 Human TLR8 Activation Inhibition Test
  • the human TLR8-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that is a human TLR8 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of a transcription response element of NF- ⁇ B.
  • cell lines were stably expressed in HEK293 obtained by purchased from IMGENEX Corporation (TLR8 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells).
  • the TLR8 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates at 5 ⁇ 10 4 / 90 ⁇ L / well , 37 °C in CO 2 incubator and cultured overnight.
  • test compound (10 ⁇ L / well) diluted with the medium is added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 100 ⁇ mol / L.
  • R-848 which is a TLR7 / 8 ligand, is added to a final concentration of 30 ⁇ mol / L (10 ⁇ L / well).
  • SEAP activity is measured as TLR8 activity after incubation in a CO 2 incubator for 20 ⁇ 1 h, for a total of 110 ⁇ L / well.
  • pNPP p-nitro-phenyl phosphate
  • IC 50 value 50% inhibitory concentration
  • Test Example 3 Human TLR9 Activation Inhibition Test
  • the human TLR9-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that is a human TLR9 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of a transcription response element of NF--B.
  • cell lines were stably expressed in HEK293 obtained by purchased from IMGENEX Corporation (TLR9 / NF- ⁇ B / SEAPorter TM HEK293 cells).
  • test compound (10 ⁇ L / well) diluted with the medium is added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 ⁇ mol / L.
  • TLR9 ligand CpG-B DNA CpG2006, Hokkaido System Science
  • SEAP activity is measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for 20 ⁇ 1 h, for a total of 110 ⁇ L / well.
  • pNPP p-nitro-phenyl phosphate
  • 4 mol / L sodium hydroxide solution Nacalai Tesque
  • the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases because it has a TLR inhibitory action.

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Abstract

The present application provides a substituted purine compound represented by formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which exhibit a TLR7-inhibiting effect and are useful for therapy, etc., of autoimmune diseases. [In the formula: R1 represents an optionally substituted C1-6 alkoxy or the like; R2 represents an optionally substituted C1-6 alkyl or the like; ring Q1 represents an aromatic carbon ring group or the like; W1 represents an optionally substituted C1-4 alkylene or the like; n represents 1, 2, 3, or 4; R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or the like; Q1-X1 represents Q1-(CH2)m-O- or the like, m represents 0, 1, or 2; W2 represents a single bond or the like; R4 represents an optionally substituted 4- to 10-membered saturated hetero ring or the like; X2 represents a single bond or the like; and R5 represents an optionally substituted C1-8 alkyl, an optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, or the like]

Description

置換プリン化合物Substituted purine compounds

　本発明は、医薬として有用な置換プリン誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする自己免疫疾患の予防および／または治療薬に関する。 The present invention relates to pharmaceutically useful substituted purine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and agents for preventing and / or treating autoimmune diseases comprising them as an active ingredient.

　自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己の細胞や組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体や自己反応性のリンパ球が恒常的に過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。 Autoimmune diseases are disorders that occur in the innate immune system that should play a role in recognizing and eliminating foreign substances such as pathogenic microbes that originally invaded from the outside, and recognize components that constitute their own cells and tissues as foreign substances. It is a general term for diseases in which antibody and autoreactive lymphocytes are constantly produced in excess and inflammation occurs with systemic or organ-specific cytokine production, leading to tissue damage.

　しかしながら、自己免疫疾患の中で、現在までに重篤な副作用を伴わず十分な治療効果が得られているのは、関節リウマチ等のごく一部の疾患に限定されており、治療効果および安全性の高い自己免疫疾患治療剤の開発が強く望まれている。 However, among autoimmune diseases, those having sufficient therapeutic effects without serious side effects to date are limited to only a few diseases such as rheumatoid arthritis, and their therapeutic effects and safety There is a strong demand for the development of highly therapeutic agents for autoimmune diseases.

　近年、動物モデルを用いた研究から、自己免疫疾患の病態にトール様受容体（ＴＬＲ）、特にＴＬＲ７が深く関与することが明らかになってきた（非特許文献１、２）。したがって、ＴＬＲに作用する化合物は、病原微生物や自己抗体、自己反応性のリンパ球から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待でき、新しい自己免疫疾患治療薬として根本治療が期待できる。一方、近年の動物モデルを用いた研究から自己免疫疾患治療薬としては、ＴＬＲ９阻害作用は薬効の減弱、および安全性面の問題を引き起こす可能性があることが示唆されている（非特許文献３、４）。 Recently, studies using animal models have revealed that Toll-like receptors (TLRs), in particular TLR7, are deeply involved in the pathogenesis of autoimmune diseases (Non-patent Documents 1 and 2). Therefore, compounds acting on TLRs can be expected to selectively control immune reactions elicited from pathogenic microorganisms, autoantibodies, and autoreactive lymphocytes, and can be expected to be fundamentally treated as new autoimmune disease therapeutic agents . On the other hand, recent studies using animal models have suggested that TLR9 inhibitory action may cause a decrease in drug efficacy and safety issues as a therapeutic agent for autoimmune diseases (Non-patent Document 3). , 4).

　ＴＬＲ阻害作用を有する自己免疫疾患治療剤としては、例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン等が知られている（非特許文献５）。 For example, chloroquine, hydroxychloroquine and the like are known as autoimmune disease therapeutic agents having a TLR inhibitory action (Non-patent Document 5).

Immunity, 2011, 35, 3-5Immunity, 2011, 35, 3-5 Arthritis & Rheumatism 2008, 58, 1107-1115Arthritis & Rheumatism 2008, 58, 1107-1115 Immunity 2006, 25, 417Immunity 2006, 25, 417 ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014, 66, 694ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014, 66, 694 European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550

　本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（全身性エリテマトーデスに代表される膠原病、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症、疼痛または中枢神経系疾患（アルツハイマー、パーキンソン病に代表される神経変性疾患）の予防薬および／または治療薬を提供することである。また、ＴＬＲ、特にＴＬＲ７を阻害するような化合物を見出すことで、特に自己免疫疾患の予防および／または治療にも有効な医薬品を提供することである。 The object of the present invention is to prevent and / or treat autoimmune diseases, specifically, diseases involving autoimmunity (collagen diseases represented by systemic lupus erythematosus, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft vs. graft It is an object of the present invention to provide a preventive and / or therapeutic agent for host disease, infection disease, cancer), immunodeficiency disease, pain or central nervous system disease (Alzheimer, neurodegenerative disease represented by Parkinson's disease). Another object of the present invention is to find a compound that inhibits TLR, particularly TLR7, to provide a medicament that is particularly effective for preventing and / or treating autoimmune diseases.

　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（１）で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、強いＴＬＲ７阻害作用を示し、自己免疫疾患の予防および／または治療に非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors found that the compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is It has been found that it exhibits strong TLR7 inhibitory action and is very useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, and has completed the present invention.

　すなわち本発明は、以下の通りである。 That is, the present invention is as follows.

〔１〕　式（１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、またはハロゲン原子を表し；
　Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
　Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－４アルキレンを表し；
　環Ｑ１は、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　ｎは、１、２、３または４を表し；
　Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
　Ｑ１－Ｘ１は、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し；
　Ｒ４は、－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表し；
　Ｘ２－Ｒ５は、単結合－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－Ｒ５（ここにおいて、Ｒｅは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；ｋは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す、ただし、Ｒ５が置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールであるとき、Ｘ２－Ｒ５は単結合－Ｒ５ではない]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 [1] Formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 [Wherein, R 1 is optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy, optionally substituted 4 to 7 membered saturated heterocyclic group] oxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkylthio, 4-membered optionally substituted 1-7 membered A saturated heterocyclic group, an optionally substituted amino, or a halogen atom;
R 2 represents C 1-6 alkyl which may be substituted, C 3-7 cycloalkyl which may be substituted, or amino which may be substituted;
W 1 represents a single bond or C 1-4 alkylene which may be substituted;
Ring Q 1 represents a C 6-10 aromatic carbocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group;
n represents 1, 2, 3 or 4;
In the case where there are a plurality of R 3 s , each is independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl which may be substituted, C 1-6 alkoxy which may be substituted, substituted A C 3-7 cycloalkyl which may be substituted, a C 3-7 cycloalkoxy which may be substituted, or an amino which may be substituted;
Q 1 -X 1 is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -S-, Q 1- (CH 2 ) m -S (O) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- NR a S (O) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- S (O) 2 NR a- , Q 1- (CH 2 ) m- C ( O) -, Q 1 - ( CH 2) m -NR a -, Q 1 - (CH 2) m -NR a C (O) -, or Q 1 - (CH 2) m -C (O) NR a -(Wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2);
W 2 represents a single bond or C 1-8 alkylene which may be substituted;
R 4 is —OR b (wherein R b is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl which may be substituted, C 1-6 alkylcarbonyl which may be substituted, amino which may be substituted R 1 represents a carbonyl, or C 1-6 alkylsulfonyl which may be substituted), —NR c R d (wherein R c represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl which may be substituted; R d is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl, optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl, or optionally substituted A good C 1-6 alkylsulfonyl) or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may be substituted;
X 2 -R 5 is a single bond -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 , C 2-3 alkenylene -R 5 , C 2-3 alkenylene -C (O) -R 5 Or-(CH 2 ) k -C (O) NR e -R 5 (wherein, R e represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl which may be substituted; k is 0, 1 or Represents 2);
R 5 is optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 1-8 alkyl, optionally substituted C 3-12 cycloalkyl, optionally substituted C 3- 7 cycloalkoxy, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 4 to 10 membered saturated heterocyclic group, or optionally substituted 5 to 10 membered heteroaryl With the proviso that when R 5 is optionally substituted C 6-10 aryl or optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, X 2 -R 5 is not a single bond -R 5 ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔２〕　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～４個（好ましくは１～３個）の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（９）ハロゲン原子
であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
Ｗ１が、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　環Ｑ１が、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
　ｎが、１、２、３または４であり；
　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Ｑ１－Ｘ１－が、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａが、水素原子またはＣ１－６アルキルであり；ｍが、０、１または２である）であり；
　Ｗ２が、単結合、またはＣ１－８アルキレン（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
　Ｒ４が、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である）、または
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｘ２－Ｒ５が、単結合－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－Ｒ５（ここにおいて、Ｒｅは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；ｋは、０、１または２を表す）であり；
　Ｒ５が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｋ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ニトロおよびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、ただし、Ｒ５が置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールであるとき、Ｘ２－Ｒ５は単結合－Ｒ５ではない、
である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [2] R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) And (h) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) It may be substituted by 1 to 4 different groups)
And optionally 1 to 4 (preferably 1 to 3) groups selected from the group consisting of
(2) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(3) 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group - oxy (said groups, halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 1-4 amino same or different are selected from the group consisting of alkoxy Group may be substituted),
(4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy),
(5) C 3-7 cycloalkyl (wherein the group is substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(6) C 1-6 alkylthio (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(7) 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is the same or different 1-4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(8) Amino (which group is substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (9) is a halogen atom;
R 2 is C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl (the group may be the same or different 1 to 3 Two or more halogen atoms, or amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls);
W 1 is a single bond or C 1-4 alkylene (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy May be);
Ring Q 1 is a C 6-10 aromatic carbocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group;
n is 1, 2, 3 or 4;
When there are a plurality of R 3 's, each is independently
(1) Hydrogen atom,
(2) halogen atom,
(3) cyano,
(4) Hydroxy,
(5) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy) May be substituted),
(6) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy),
(7) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy May),
(8) C 3-7 cycloalkoxy (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy Or (9) amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl (the group may be the same or different 1 to 3 halogen atoms) And may be substituted);
Q 1 -X 1 -is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -S-, Q 1- (CH 2 ) m -S (O ) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- NR a S (O) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- S (O) 2 NR a- , Q 1- (CH 2 ) m- C (O) -, Q 1 - (CH 2) m -NR a -, Q 1 - (CH 2) m -NR a C (O) -, or Q 1 - (CH 2) m -C (O) NR a- (wherein, R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2);
W 2 represents a single bond or C 1-8 alkylene (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms);
R 4 is
(1) -OR b (wherein R b is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 1-6 Alkylcarbonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl (the group may be the same or different 1 to 3 Or C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or
(2) -NR c R d (wherein R c is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); R d is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl)), and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy), C 1-6 alkylcarbonyl (in which a halogen atom, hydroxy, amino ( And the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1 -6 alkoxy which may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1 -6 alkyl) May be substituted), C 1-6 alkoxycarbonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1-6 alkylsulfonyl (the group is the same or different 1 to 3 halogens And 4) a 10 to 10-membered saturated heterocyclic group (which is optionally substituted by an atom)
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) cyano,
(D) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, 4 to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(F) C 3-7 cycloalkyl,
(G) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(H) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(I) 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is the same or different 1-4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) May be replaced by),
(J) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(K) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy) And (l) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo);
X 2 -R 5 is a single bond -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 , C 2-3 alkenylene -R 5 , C 2-3 alkenylene -C (O) -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) NR e -R 5 (wherein, R e is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) K may be 0), k is 0, 1 or 2);
R 5 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano,
(C) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(I) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(J) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1-6 And (k) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (which is a halogen atom, which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of alkylsulfonyl); cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- - or di -C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, and mono- - or di - It may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylaminocarbonyl)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino And C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of Or (7) 5- to 10-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, also may) be substituted with 1-4 groups of same or different selected from the group consisting of nitro and C 1-6 alkylsulfonyl, provided that even if R 5 is optionally substituted When a have C 6-10 aryl, or substituted - may also be 5-membered optionally 10-membered heteroaryl, X 2 -R 5 is not a single bond -R 5,
Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔３〕　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [3] R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) And (h) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) It may be substituted by 1 to 4 different groups)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(2) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy may be), or (3) 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group - oxy (said groups, halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 allogeneic selected from the group consisting of alkoxy or Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to [1] or [2], which may be substituted with 1 to 4 different groups).

〔４〕　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、または
（２）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [4] R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (the same group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group Or 1 to 3 different groups) or (2) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (wherein the group is a halogen atom, and C 1-6 alkyl) A compound according to any one of [1] to [3], which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group: Salt.

〔５〕　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノである、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。  [5] R 2 is C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl or amino, [1 ] The compound or its pharmaceutically acceptable salt as described in any one of-[4].

〔６〕　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、またはアミノである、〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [6] The compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is C 1-6 alkyl or amino.

〔７〕　Ｗ１が、Ｃ１－４アルキレンである、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [7] The compound according to any one of [1] to [6] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 is C 1-4 alkylene.

〔８〕　環Ｑ１が、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [8] The compound according to any one of [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein ring Q 1 is a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group Salt.

〔９〕　ｎが、１または２である、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [9] The compound according to any one of [1] to [8], wherein n is 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔１０〕　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [10] When there are a plurality of R 3 's, each independently, a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms Or C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), described in any one of [1] to [9] A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔１１〕　Ｑ１－Ｘ１が、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａが、水素原子またはＣ１－６アルキルであり；ｍが、０、１または２である）である、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [11] Q 1 -X 1 is, Q 1 - single bond, Q 1 - (CH 2) m -O-, Q 1 - (CH 2) m -C (O) -, Q 1 - (CH 2) m -NR a- , or Q 1- (CH 2 ) m -C (O) NR a- (wherein, R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [10].

〔１２〕　Ｗ２が、単結合またはＣ１－８アルキレンである、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [12] The compound according to any one of [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 2 is a single bond or C 1-8 alkylene.

〔１３〕　Ｒ４が、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [13] R 4 is
(1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl),
(2) —NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) And (4) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) Or (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo), of [1] to [12] A compound according to any one of the preceding claims or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔１４〕　Ｘ２－Ｒ５が、単結合－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５（ここにおいてｋは、０、１または２を表す）である、〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [14] X 2 -R 5 is a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 5 , or-(CH 2 ) k -C (O And-a compound of any one of [1] to [13], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein-R 5 (wherein k represents 0, 1 or 2).

〔１５〕　Ｒ５が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
である、〔１〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [15] R 5 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano (c) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (i) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group Is optionally substituted by 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino And C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of Or (7) 5- to 10-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkyl Amino, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [14].

〔１６〕　式（１ａ）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１１は、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を表し；
　Ｒ１２は、Ｃ１－６アルキル、またはアミノを表し； 
　環Ｑ１１は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　Ｒ１３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
　Ｑ１１－Ｘ１１－は、Ｑ１１－単結合、Ｑ１１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）表し；
　Ｗ１２は、単結合またはＣ１－３アルキレンを表し；
　Ｒ１４は、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｘ１２－Ｒ１５は、単結合－Ｒ１５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ１５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ここにおいて、ｋは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｒ１５は、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていても良い）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を表し、ただし、Ｒ１５が置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールであるとき、Ｘ１２－Ｒ１５は単結合－Ｒ１５ではない]で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [16] Formula (1a):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [Wherein, R 11 is
(1) C 1-6 alkoxy (the same group selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) And may be substituted with one to three different groups),
(2) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (wherein the group is substituted with a halogen atom, and the same or different 1 to 4 group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl May represent);
R 12 represents C 1-6 alkyl, or amino;
Ring Q 11 represents a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
When there are a plurality of R 13 's , they are each independently
(1) Hydrogen atom,
(2) halogen atom,
(3) Hydroxy,
(4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (5) C 1-6 alkoxy (the groups may be the same or different 1 -3 halogen atoms optionally substituted);
Q 11 -X 11 - is, Q 11 - single bond, Q 11 - (CH 2) m -O-, Q 11 - (CH 2) m -C (O) -, Q 11 - (CH 2) m - NR a -, or Q 11 - (CH 2) m -C (O) NR a - ( wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2 ) Represent;
W 12 represents a single bond or C 1-3 alkylene;
R 14 is
(1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl),
(2) —NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Represents)),
(3) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) And (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo);
X 12 -R 15 is a single bond -R 15 , C 2-3 alkenylene-R 15 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 15 , or-(CH 2 ) k -C (O) -R 15 (wherein k represents 0, 1 or 2);
R 15 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano,
(C) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (i) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group Is optionally substituted by 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, It is substituted by 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl Or (7) 5- to 10-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino And C 1-4 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
The stands, however, when R 15 is heteroaryl optionally substituted C 6-10 aryl or 5-membered optionally substituted 1-10 membered, X 12 -R 15 are the single bond -R 15 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔１７〕　Ｘ１２－Ｒ１５が、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ１５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５または単結合－Ｒ１５である、〔１６〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [17] The compound according to [16] or a compound thereof, wherein X 12 -R 15 is C 2-3 alkenylene-R 15 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 15 or a single bond -R 15 Pharmaceutically acceptable salts.

〔１８〕　Ｒ１１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）である、〔１６〕または〔１７〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [18] R 11 is C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to [16] or [17].

〔１９〕　Ｒ１４が、
（１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
である、〔１６〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [19] R 14 is
(1) -NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) And (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [16] to [18].

〔２０〕　以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例４：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例１９：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－（シクロブチルメチル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例２０：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－ブチル－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例２１：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－［（３－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例２３：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例２５：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例２６：９－［（４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例２９：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例３２：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例３３：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例３６：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３－メチルブチル）－９Ｈ－プリン
実施例３７：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－｛［（プロパン－２－イル）オキシ］メチル｝－９Ｈ－プリン
実施例３９：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例４２：８－（シクロペンチルメチル）－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例５２：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－９Ｈ－プリン
実施例６０：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例６１：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例６３：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－プロピル－９Ｈ－プリン
実施例６４：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－プロピル－９Ｈ－プリン
実施例６５：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例６６：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例７２：８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例７４：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７５：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７６：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７７：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７９：２－エトキシ－９－｛［２－フルオロ－４－（｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［オキセタン－３－イル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝メチル）フェニル］メチル｝－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例８０：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例８１：１－（｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－｛［２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェニル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
実施例８２：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例８３：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例８５：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－（２－メトキシエチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例８７：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－８－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
実施例９０：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
実施例９２：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－８－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
実施例９４：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例９５：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例９６：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－エトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例９７：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例９８：２－｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－｛［２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェニル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝エタン－１－オール、および
実施例１０４：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－８－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。 [20] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compound group:
Example 1: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl -8- (2-Methylpropyl) -9H-Purine Example 4: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2 -Methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 19: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl ] Oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -8- (cyclobutylmethyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 20: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo] [2.2.2] Octan-3-yl] oxy} -2- Fluorophenyl) methyl] -8-butyl-2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 21: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octane-3- [I] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -8-[(3-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 23: 2-Ethoxy-9-[(2- Fluoro-4-{[(1S, 4S) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl] methyl] -6-methyl-8- (2- Methylpropyl) -9H-Purine Example 25: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl]- 2-Methoxy-6-methyl-8- 3,3,3-Trifluoropropyl) -9H-purine Example 26: 9-[(4-{[(1R, 3R, 5S) -8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] Oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 29: 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-Methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H -Purine Example 32: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-ethoxy-6-methyl-8- (2 -Methylpropyl) -9H-purine Example 33: 9 -{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-ethoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoro Propyl) -9H-Purine Example 36: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2 -Methoxy-6-methyl-8- (3-methylbutyl) -9H-purine Example 37: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] Oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8-{[(propan-2-yl) oxy] methyl} -9H-Purine Example 39: 2-Ethoxy-9-[( 2-Fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8 Methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 42: 8- (Cyclopentylmethyl) -9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl ) Methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 52: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-Methoxy-6-methyl-8- (2-methylprop-1-en-1-yl) -9H-purine Example 60: 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octane -3-yl) -2-fluoropheny ] Methyl} -8-[(difluoromethoxy) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 61: 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octane-3- Yl) -2-fluorophenyl] methyl} -8- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 63: 9-[(4- {[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8-propyl-9H-purine Example 64: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8-propyl-9H-purine run Example 65: 9-{[4- (1-azabi Cyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 66: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -8-[(3,3-difluorocyclobutyl) methyl] -2 -Methoxy-6-methyl-9H-purine Example 72: 8-[(3,3-difluorocyclobutyl) methyl] -9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl] -2,5-Diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 74: 9-[(2-fluoro-4) -{[(1R, 4R) -5-methyl-2 5-Diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 75: 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2 -Methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 76: 2-Ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2 5, 5-Diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 77: 2-Ethoxy-9- [(2-fluoro-4-{[((1R, R) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl)- 9H-Purine Example 79: 2-Ethoxy-9-{[2-fluoro-4-({(1R, 4R) -5- [oxetan-3-yl) methyl] -2,5-diazabicyclo [2.2 .1] Heptan-2-yl} methyl) phenyl] methyl} -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 80: 2-Ethoxy-9-[(2-fluoro-4-) {[(1R, 4R) -5- (3-Methoxypropyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (2 -Methylpropyl) -9H-purine Example 81: 1 -({(1R, 4R) -5-[(4-{[2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-9-yl] methyl} -3-fluorophenyl) Methyl] -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl} methyl) cyclopropane-1-carbonitrile Example 82: 9-[(4-{[(1R, 4R) -5-] Ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoro Propyl) -9H-Purine Example 83: 9-[(4-{[(1R, 4R) -5-ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2 -Fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methy -8- (2-Methylpropyl) -9H-Purine Example 85: 9-[(2-Fluoro-4-{[(1R, 4R) -5- (2-methoxyethyl) -2,5-diazabicyclo [5 2.2.1] Heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 87: 9 [(2-Fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -2-methoxy-8 -(2-Methylprop-1-en-1-yl) -9H-purin-6-amine Example 90: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl)- 2-Fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-8- (2- Tylpropyl) -9H-purin-6-amine Example 92: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy- 8- (2-Methylprop-1-en-1-yl) -9H-purin-6-amine Example 94: 9-[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2 .1] Heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 95: 9 -[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl- 8- (2-Methylpropyl) -9H-purine Example 96: 9-[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-ethoxy -6-Methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 97: 9-[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2. 1] Heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 98: 2-{(1R, 4R ) -5-[(4-{[2-Ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-9-yl] methyl} -3-fluorophenyl) methyl] -2,5- Diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl} ethane-1- And Example 104: 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl}. Phenyl) methyl] -8- (2-fluoro-2-methylpropyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine.

〔２１〕　以下の化合物群から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例４：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例１９：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－（シクロブチルメチル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例２５：９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例２９：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例３２：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例３３：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例６５：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例６６：９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例７２：８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
実施例７４：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７５：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７６：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例７７：２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
実施例８２：９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン、および
実施例１０４：９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－８－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。 [21] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the following compound group:
Example 4 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methyl Propyl) -9H-Purine Example 19: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -8 -(Cyclobutylmethyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 25: 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] Oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine Example 29: 9-[(2-fluoro-4-) {[(1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-azabi Clo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 32: 9-{[4 -(1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 33 : 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-ethoxy-6-methyl-8- (3,3,3- Trifluoropropyl) -9H-Purine Example 65: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6- Methyl-8- (3,3,3-trifluoro Ropyl) -9H-Purine Example 66: 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -8-[(3,3- Difluorocyclobutyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-Purine Example 72: 8-[(3,3-Difluorocyclobutyl) methyl] -9-[(2-fluoro-4-{[( 1R, 4R) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine Example 74: 9 -[(2-Fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy- 6-Methyl-8- (3,3,3-trif Fluoropropyl) -9H-purine Example 75: 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] Methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 76: 2-Ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine Example 77: 2-Ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) Methyl] -6-methyl-8- (3,3,3 Trifluoropropyl) -9H-Purine Example 82: 9-[(4-{[(1R, 4R) -5-ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-Fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine, and Example 104 9-[(2-fluoro-4-) {[(1R, 4R) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -8- (2-fluoro-2-methylpropyl)- 2-Methoxy-6-methyl-9H-purine.

〔２２〕　〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 [22] A medicament comprising the compound of any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

〔２３〕　〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。 [23] A therapeutic agent for an autoimmune disease, which comprises the compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

〔２４〕　〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７阻害薬。 [24] A TLR7 inhibitor comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

〔２５〕　〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。 [25] Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, spontaneous thrombocytopenia comprising the compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Treatment for purpura purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis, or pemphigus.

〔２６〕　〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。 [26] [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a steroid, an immunosuppressant, a drug targeting B cells, a TLR inhibitor, And a pharmaceutical agent in combination with at least one agent selected from other autoimmune disease therapeutic agents.

〔２７〕　全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。 [27] A therapeutic agent for systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, spontaneous thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis or pemphigus Use of a compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the purpose.

〔２８〕　〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。 [28] Systemic lupus erythematosus in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of a compound according to any one of [1] to [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A method of treating lupus nephritis, Sjögren's syndrome, sudden thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis or pemphigus.

　本発明化合物は、優れたＴＬＲ７阻害活性を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー）が高いことから、経口投与可能な自己免疫疾患の予防および／または治療剤として有用である。 The compounds of the present invention exhibit excellent TLR7 inhibitory activity. In addition, in a preferred embodiment of the compounds of the present invention, it is useful as a preventive and / or therapeutic agent for orally administrable autoimmune diseases because of high bioavailability at the time of oral administration. .

　以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present specification, the number of carbons in the definition of “substituent” may be represented as, for example, “C 1-6 ” or the like. Specifically, the notation “C 1-6 alkyl” has the same meaning as an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。 Specific examples of the "halogen atom" include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

　「Ｃ１－６アルキル」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル」である。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。 “C 1-6 alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, it is "C 1-4 alkyl". Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.

　「Ｃ１－８アルキル」は、炭素数１～８個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－６アルキル」であり、より好ましくは、「Ｃ１－４アルキル」である。「Ｃ１－８アルキル」の具体例としては、上記「Ｃ１－６アルキル」に加え、例えば、ヘプチル、イソヘプチル、1－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、１，１－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、４，４－ジメチルペンチル、１－エチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、１－プロピルプロパン、オクチル、イソオクチル、１－メチルヘプチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、４－メチルヘプチル、５－メチルヘプチル、１，１－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、５，５－ジメチルヘキシル、１－エチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、１－プロピルペンチル、２－プロピルペンチル等が挙げられる。 “C 1-8 alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. Preferably, it is “C 1-6 alkyl”, more preferably “C 1-4 alkyl”. Specific examples of “C 1-8 alkyl” include, in addition to the above “C 1-6 alkyl”, for example, heptyl, isoheptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 1,1-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 1-ethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 1-propylpropane, octyl, Isooctyl, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 1,1-dimethylhexyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 4, 4-dimethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, 1-ethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3- Hexyl, 4-ethylhexyl, 1-propylpentyl, 2-propylpentyl and the like.

　「Ｃ２－３アルケニレン」は、１個または２個の炭素－炭素二重結合を含有する、炭素数２～３個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の炭化水素基を意味する。「Ｃ２－３アルケニレン」の具体例としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、１－メチルエテニレン等が挙げられる。好ましくは、エテニレンである。 "C 2-3 alkenylene" means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 2 to 3 carbon atoms, containing one or two carbon-carbon double bonds . Examples of “C 2-3 alkenylene” include, for example, ethenylene, propenylene, 1-methylethenylene and the like. Preferably, it is ethenylene.

　「Ｃ３－７シクロアルキル」は、３員～７員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－６シクロアルキル」である。「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。 “C 3-7 cycloalkyl” means a 3 to 7 membered monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is "C 3-6 cycloalkyl". Examples of “C 3-7 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.

　「Ｃ３－１２シクロアルキル」は、３員～１２員の単環式または多環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－１０シクロアルキル」である。「Ｃ３－１２シクロアルキル」の具体例としては、上記「Ｃ３－７シクロアルキル」に加え、例えば、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、アダマンチル等が挙げられる。 “C 3-12 cycloalkyl” means a 3- to 12-membered monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferably, it is "C 3-10 cycloalkyl". Specific examples of “C 3-12 cycloalkyl” include cycloheptyl, cyclooctyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, adamantyl and the like in addition to the above “C 3-7 cycloalkyl”.

　「Ｃ１－８アルキレン」は、炭素数１～８個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３～８個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
　直鎖状もしくは分枝状「Ｃ１－８アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１－メチルメチレン、１－エチルメチレン、１－プロピルメチレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、１－エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
　環状構造を含む「Ｃ３－８アルキレン」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
“C 1-8 alkylene” is a divalent saturated hydrocarbon group containing a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, or a cyclic structure having 3 to 8 carbon atoms It means a hydrocarbon group.
Specific examples of linear or branched “C 1-8 alkylene” include, for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methylethylene And 2-methylethylene, 1-ethylethylene and the like, preferably methylene and ethylene.
Specific examples of “C 3-8 alkylene” containing a cyclic structure include, for example, groups represented by the following group and the like.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

　「Ｃ１－４アルキレン」は、炭素数１～４個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数３～４個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
　直鎖状、分枝状、もしくは環状構造を含む「Ｃ１－４アルキレン」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－８アルキレン」のうち、炭素数が１～４個のアルキレンが挙げられる。 “C 1-4 alkylene” is a divalent saturated hydrocarbon group having a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, or a cyclic structure having 3 to 4 carbon atoms It means a hydrocarbon group.
Specific examples of the “C 1-4 alkylene” containing a linear, branched or cyclic structure include, for example, an alkylene having 1 to 4 carbon atoms among the above “C 1-8 alkylene”. Be

　「Ｃ１－６アルコキシ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ」である。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl” portion of “C 1-6 alkoxy” is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is "C 1-4 alkoxy". Examples of “C 1-6 alkoxy” include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.

　「Ｃ３－７シクロアルコキシ」は、「Ｃ３－７シクロアルキルオキシ」と同義であり、「Ｃ３－７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル」と同義である。「Ｃ３－７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。 "C 3-7 cycloalkoxy" is synonymous with "C 3-7 cycloalkyloxy", "C 3-7 cycloalkyl" moiety is the same as defined in the "C 3-7 cycloalkyl". Specific examples of “C 3-7 cycloalkoxy” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.

　「Ｃ１－６アルキルチオ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルチオ」である。「Ｃ１－６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the "C 1-6 alkylthio" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl". Preferably, it is “C 1-4 alkylthio”. Specific examples of "C 1-6 alkylthio" include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.

　「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルカルボニル」である。「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルまたはヘキシルカルボニル等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl” portion of “C 1-6 alkylcarbonyl” is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is "C 1-4 alkylcarbonyl". Specific examples of “C 1-6 alkylcarbonyl” include, for example, methylcarbonyl (acetyl), ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, pentylcarbonyl or hexylcarbonyl and the like.

　「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」は、「Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル」と同義であり、「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシカルボニル」である。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。 “C 1-6 alkoxycarbonyl” is the same as “C 1-6 alkyloxycarbonyl”, and the “C 1-6 alkyl” moiety is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is "C 1-4 alkoxycarbonyl". Specific examples of “C 1-6 alkoxycarbonyl” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl and the like.

　「モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「モノ－もしくはジ－Ｃ１－４アルキルアミノ」である。「モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ」の具体例としては、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノ等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the - "mono- or di -C 1-6 alkylamino" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl". Preferred is "mono- or di-C 1-4 alkylamino". Specific examples of "mono- or di-C 1-6 alkylamino" include, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, diethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, methylethylamino , Methylpropylamino, ethylpropylamino or dipropylamino and the like.

　「モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。あるいはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルの場合、２つのＣ１－６アルキルはこれらが結合する窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。好ましくは、「モノ－もしくはジ－Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル」である。「モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、エチルプロピルアミノカルボニル、アゼチジンカルボニル、ピロリジンカルボニルまたはピペリジンカルボニル等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the - "mono- or di -C 1-6 alkylaminocarbonyl" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl". Alternatively, in the case of di-C 1-6 alkylaminocarbonyl, two C 1-6 alkyls may form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached. Preferably, it is "mono- or di-C 1-4 alkylaminocarbonyl". Specific examples of “mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl” include, for example, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, pentyl And aminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, methylethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, ethylpropylaminocarbonyl, azetidine carbonyl, pyrrolidine carbonyl or piperidine carbonyl and the like.

　「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルキルスルホニル」である。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル（メシル）、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl” portion of “C 1-6 alkylsulfonyl” is the same as the above “C 1-6 alkyl”. Preferably, it is “C 1-4 alkylsulfonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl” include methylsulfonyl (mesyl), ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl or hexylsulfonyl and the like.

　「Ｃ６－１０アリール」は、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール」（フェニル）である。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチルまたは２－ナフチル等が挙げられる。 “C 6-10 aryl” means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is “C 6 aryl” (phenyl). Specific examples of "C 6-10 aryl" include, for example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl and the like.

　前記「Ｃ６－１０アリール」には、フェニルと５員～７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環、または５員～７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。但し、芳香族環と非芳香族環とが縮環する多環式「Ｃ６－１０アリール基」の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。
　該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。下記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Rings containing one or more (for example, 1 to 4) the same or different hetero atoms selected from phenyl and 5- to 7-membered nitrogen atoms, sulfur atoms or oxygen atoms in the above-mentioned “C 6-10 aryl” Or a group fused to a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane or cyclohexane) is also included. However, in the case of a polycyclic “C 6-10 aryl group” in which an aromatic ring and a non-aromatic ring are fused, only the aromatic ring has a bond of “group”.
As a specific example of this group, the group etc. which are represented by a following formula are mentioned, for example. In the following formulae, a bond crossing the ring means that the “group” is bonded at a substitutable position on the ring.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

　環Ｑ１における「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭素環基を意味する。好ましくは、ベンゼン環基（フェニレン）である。 The “C 6-10 aromatic carbocyclic group” in ring Q 1 means an aromatic carbocyclic group having 6 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a benzene ring group (phenylene).

　前記環Ｑ１における「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」には、ベンゼン環と５員～７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環、または５員～７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタン）と縮環した基も包含される。
　ここにおいて、Ｗ１は、芳香族環のみに結合する。Ｘ１およびＲ３については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
In the “C 6-10 aromatic carbocyclic group” of the ring Q 1 , one or more hetero atoms selected from a benzene ring and a 5- to 7-membered nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom are the same or different For example, a ring containing 1 to 4) or a group fused to a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane) is also included.
Here, W 1 bonds only to the aromatic ring. X 1 and R 3 can be bonded at substitutable positions on an aromatic ring or non-aromatic ring. As a specific example of this group, the group etc. which are represented by a following formula are mentioned, for example.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

　「５員～１０員のヘテロアリール」としては、例えば、５員～１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Examples of “5- to 10-membered heteroaryl” include 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic groups and the like, which include a nitrogen atom, a sulfur atom and oxygen It contains one or more (for example, 1 to 4) same or different hetero atoms selected from atoms. The bicyclic heteroaryl group also includes a fused one of the monocyclic heteroaryl group and an aromatic ring (such as benzene or pyridine) or a nonaromatic ring (such as cyclohexane or piperidine). As a specific example of "heteroaryl group", the group etc. which are represented by a following formula are mentioned, for example.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

　前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

のヘテロアリールの場合には、２－ピリジル、３-ピリジルまたは４－ピリジルであることを意味する。 In the above formulae, a bond that crosses a ring means that the “group” is bonded at a substitutable position on the ring. For example,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
In the case of heteroaryl, it is meant that it is 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl.

　また、「ヘテロアリール」が二環式の基である場合において、例えば、下記式

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

で表される場合には、１－ベンゾイミダゾリル、または２－ベンゾイミダゾリルの他に、４－、５－、６－または７－ベンゾイミダゾリルであってもよい。 Also, in the case where “heteroaryl” is a bicyclic group, for example,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
In addition to 1-benzoimidazolyl or 2-benzoimidazolyl, it may be 4-, 5-, 6- or 7-benzoimidazolyl.

　但し、芳香族環と非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香族環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011

で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２－、３－、または４－位で結合することを意味する。 However, in the case of a polycyclic heteroaryl group in which an aromatic ring and a non-aromatic ring (such as cyclohexane or piperidine) are fused, only the aromatic ring has a bond of “group”. For example,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
In the case of the “polycyclic heteroaryl group” represented by, it means that the “group” is bonded at the 2-, 3- or 4-position.

　環Ｑ１における「５員～１０員の芳香族ヘテロ環基」とは、例えば、５員～１０員の単環式もしくは二環式の芳香族ヘテロ環基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１～４個）含有する。二環式の芳香族ヘテロ環には、前記単環式の芳香族ヘテロ環と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキサン、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。 Examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” in the ring Q 1 include 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic groups and the like, and the group is It contains one or more (for example, 1 to 4) same or different hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom. The bicyclic aromatic heterocycle also includes a fused one of the monocyclic aromatic heterocycle and an aromatic ring (such as benzene or pyridine) or a nonaromatic ring (such as cyclohexane or piperidine).

　環Ｑ１における「５員～１０員の芳香族ヘテロ環基」が、単環式の芳香族ヘテロ環と、芳香族環または非芳香族環とが縮環した芳香族ヘテロ環基である場合、Ｗ１は、芳香族環のみに結合する。Ｘ１およびＲ３については、芳香族環または非芳香族環における置換可能な位置で結合することができる。 In the case where the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” in ring Q 1 is an aromatic heterocyclic group in which a monocyclic aromatic heterocycle and an aromatic ring or a nonaromatic ring are fused: , W 1 bind only to the aromatic ring. X 1 and R 3 can be bonded at substitutable positions on an aromatic ring or non-aromatic ring.

　「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～３個有する４員～１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。前記「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」には窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１～３個）含有する飽和または部分不飽和（好ましくは飽和）の４員～６員単環ヘテロ環とベンゼン環が縮環した基も包含されるが、この場合には単環ヘテロ環のみが「基」の結合手を有する。「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」の具体例には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、５－オキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル、または５－チオキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－4－イル、または２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、チアニル、ジオキソチアニル、イソインドリニル、ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。該「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」には「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」が含まれる。 The “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” is, for example, a 4- to 10-membered monocyclic group having 1 to 3 same or different atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom or Polycyclic saturated heterocyclic groups and the like can be mentioned. The nitrogen atom, the oxygen atom and the sulfur atom are all atoms constituting a ring. The heterocyclic group may be either saturated or partially unsaturated. It is preferably a saturated heterocyclic group, and more preferably a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group. The “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” contains one or more (for example, 1 to 3) same or different hetero atoms selected from nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom, and is saturated or partially unsaturated A (preferably saturated) 4-membered to 6-membered monocyclic heterocyclic ring and a group in which a benzene ring is fused are also included, but in this case only the monocyclic heterocyclic ring has a “group” bond. Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” include pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothio Morpholinyl, hexamethyleneiminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, oxoxazolidyl, dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl, or 5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, Or 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl, thianyl, dioxothianyl , Isoindolinyl, dioxoisoindolinyl and the like. The bond of the group may be any of a carbon atom and a nitrogen atom constituting a ring. The “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” includes “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group”.

「４員～７員の飽和ヘテロ環基」は上記の「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」のうち、４員～７員の環基を意味する。 The “4- to 7-membered saturated heterocyclic group” means a 4- to 7-membered ring group among the above-mentioned “4- to 10-membered saturated heterocyclic group”.

　「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１～３個含み、任意に酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１～２個有する４員～１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該環は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、５－オキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、５－オキソ－１,２,４－チアジアゾール－３－イル、５－チオキソ－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－4－イル、または２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル、イソインドリニル、ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。該基の結合手は、環を構成する炭素原子および窒素原子のいずれであってもよい。 The “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” has, for example, 1 to 3 nitrogen atoms, and has 1 to 2 same or different atoms optionally selected from oxygen and sulfur atoms And 4-membered to 10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic groups and the like. The nitrogen atom, the oxygen atom and the sulfur atom are all atoms constituting a ring. The ring may be either saturated or partially unsaturated. Specifically, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethylene iminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxo oxazolidil, dioxo oxazolidinyl Oxothiazolidinyl, 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 5-thioxo-1,2,4- Oxadiazol-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl, or 2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl, isoindolinyl, dioxoisoindolinyl and the like. The bond of the group may be any of a carbon atom and a nitrogen atom constituting a ring.

　「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」には、「４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和縮環基、飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表される「基」等が挙げられる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 The “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” includes a saturated bicyclo ring, a saturated fused ring group, and a saturated spiro-ring group having the “4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” as a basic skeleton Is also included. As a specific example, the "group" etc. which are represented by the following group are mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013

　「置換されていてもよいＣ１－６アルキル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいＣ１－８アルキレン」、「置換されていてもよいＣ１－４アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子が挙げられる。 "Optionally substituted C 1-6 alkyl", "optionally substituted C 1-6 alkoxy", "optionally substituted C 1-6 alkylthio", "optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl "," optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl "," optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl "," optionally substituted C 1-8 alkylene " Examples of the substituent of “optionally substituted C 1-4 alkylene” include hydroxy, a halogen atom, C 1-6 alkoxy and the like, with preference given to a halogen atom.

　「置換されていてもよいＣ３－7シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ３－7シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ等が挙げられる。 “ Optionally substituted C 3-7 cycloalkyl”, “optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy”, “optionally substituted 4 to 7 membered saturated heterocyclic group”, “optionally substituted Examples of the substituent of the optionally substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic group -oxy ”include a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and the like.

　「置換されていてもよいＣ６－１０アリール」、「置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール」、「置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ、
　（ｃ）ヒドロキシ
　（ｄ）アミノ
　（ｅ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ
　（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｉ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、
　（ｊ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
　（ｋ）ニトロ
等が挙げられる。 In "optionally substituted C 6-10 aryl", " optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl", "optionally substituted 4- to 10-membered saturated heterocyclic group" As a substituent, for example,
(A) halogen atom,
(B) cyano,
(C) hydroxy (d) amino (e) C 1-6 alkyl (in which the halogen atom, hydroxy, and C of the same or different are selected from the group consisting of C1-6 alkoxy one to three groups May be substituted),
(F) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(G) mono- or di-C 1-6 alkylamino (h) C 1-6 alkyl sulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(I) mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl,
(J) C 1-6 alkylcarbonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (k) nitro and the like.

　「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいアミノカルボニル」における置換基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル等が挙げられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” or “optionally substituted aminocarbonyl” include C 1-6 alkyl and the like.

　別の態様として、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」における置換基としては、例えば、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
等が挙げられる。 In another embodiment, examples of the substituent in “optionally substituted C 1-6 alkoxy” include
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) Or (h) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is the same or a member selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) It may be substituted by 1 to 4 different groups)
Etc.

　別の態様として、「４員～１０員の飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｌ）オキソ
が挙げられる。 In another embodiment, examples of the substituent in the “4- to 10-membered saturated heterocyclic group” include
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) cyano,
(D) C 1-6 alkyl (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl and C 1-6 alkoxy May be substituted with 1 to 3 groups of the same or different types),
(E) C 1-6 alkoxy (the group is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be),
(F) C 3-7 cycloalkyl (the group may be substituted with one to three identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy) ,
(G) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(H) C 1-6 alkoxycarbonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(I) 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is the same or different 1-4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) May be replaced by),
(J) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(K) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy) Or (l) oxo.

「置換されていてもよいＣ１－８アルキル」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（ｋ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。 Examples of the substituent of “ optionally substituted C 1-8 alkyl” include
(A) halogen atom,
(B) cyano (c) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(I) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(J) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1-6 (4) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group may be a halogen atom, and the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of alkylsulfonyl); cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- - or di -C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, and mono- - or di - It may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylaminocarbonyl)
Can be mentioned.

「置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、
（ｇ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｈ）モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル
が挙げられる。 Examples of the substituent of “ optionally substituted C 3-12 cycloalkyl” include
(A) halogen atom,
(B) cyano,
(C) hydroxy,
(D) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy),
(E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(F) mono- or di-C 1-6 alkylamino,
(G) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (h) mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl It can be mentioned.

　式（１）で表される本発明化合物の中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、および環Ｑ１で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。対応するＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｗ１２、Ｘ１１、Ｘ１２、および環Ｑ１２の好ましい態様についても、以下の記載に準じるものとする。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (1), preferred ones of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , W 1 , W 2 , X 1 , X 2 and ring Q 1 are preferable. Although it is as follows, the technical scope of this invention is not limited to the range of the compound listed below. The preferred embodiments of the corresponding R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , W 12 , X 11 , X 12 and ring Q 12 are also according to the following description.

　Ｒ１として好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
が挙げられる。 Preferably R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) And (h) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of: 1 to 4 groups different from each other)
(2) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(3) 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group - oxy (said groups, halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 1-4 amino same or different are selected from the group consisting of alkoxy Group may be substituted),
Can be mentioned.

　Ｒ１としてより好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ（該基はＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい）である。 More preferably, R 1 is C 1-6 alkoxy (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) And C 1 -C 6 alkoxy (more preferably, it is a halogen atom, hydroxy, and C 1 -C 6 alkoxy). And C 1 -6 alkoxy (which may be substituted with C 1 -6 alkoxy), and more preferably, it may be substituted with one to three groups of the same or different type selected from the group consisting of Is also good).

　Ｒ２として好ましくは、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノが挙げられる。より好ましくはＣ１－６アルキルまたはアミノであり；更に好ましくはＣ１－４アルキルである。 Preferred examples of R 2 include C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl or amino. More preferably C 1-6 alkyl or amino; more preferably C 1-4 alkyl.

　Ｒ３として好ましくは、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。 Preferably R 3 is
(1) Hydrogen atom,
(2) halogen atom,
(3) Hydroxy,
(4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy) (6) C1-6 alkoxy (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, and C1-6 alkoxy, and the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of May be replaced by)
Can be mentioned.

　Ｒ３としてより好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；更に好ましくは、水素原子またはハロゲン原子であり；更に好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。 More preferably, R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1-6 alkoxy (the above The group is optionally substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); more preferably a hydrogen atom or a halogen atom; still more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.

　Ｒ４として好ましくは、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。 Preferably R 4 is
(1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl),
(2) -NR c R d (wherein R c and R d each represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (3) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) And (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo)
Can be mentioned.

　Ｒ４としてより好ましくは、
（１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。 More preferably as R 4
(1) -NR c R d (wherein, R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) optionally selected from the group consisting of 4- to 7-membered saturated heterocyclic groups, which may be substituted with the same or different 1-4 groups, and (i) oxo (Optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups)
Can be mentioned.

　Ｒ４として更に好ましくは、下記式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、または（８）： More preferably, R 4 is a group represented by the following formula (2), (3), (4), (5), (6), (7), or (8):

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、または４員～７員の飽和ヘテロ環基を表す］で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [Wherein, R 16 represents C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and 1 to 3 groups which may be substituted with the same or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl), C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, or 4 members to Represents a 7-membered saturated heterocyclic group].

　Ｗ１として好ましくは、Ｃ１－４アルキレンであり；更に好ましくはメチレンである。 Preferred as W 1 is C 1-4 alkylene; more preferred is methylene.

　Ｗ２として好ましくは、単結合、またはＣ１－８アルキレンが挙げられる。より好ましくは、単結合、またはメチレンであり；更に好ましくは単結合である。 As W 2 , preferred is a single bond or C 1-8 alkylene. More preferably, it is a single bond or methylene; still more preferably a single bond.

　Ｑ１－Ｘ１として好ましくは、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）が挙げられる。より好ましくは、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ここにおいて、ｍは、０または１を表す）が挙げられ、更に好ましくは、Ｑ１－単結合またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－（ここにおいて、ｍは、０または１を表す）が挙げられる。 Preferably Q 1 -X 1 is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -C (O)-, Q 1- (CH 2 ) m -NR a -, or Q 1 - (CH 2) m -C (O) NR a - ( wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2 To represent). More preferably, Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -C (O)-(wherein m represents 0 or 1) is Mention may be made, more preferably Q 1 -single bond or Q 1- (CH 2 ) m -O- (wherein, m represents 0 or 1).

　環Ｑ１として好ましくは、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基が挙げられ、より好ましくは、ベンゼン環基が挙げられる。 The ring Q 1 is preferably a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and more preferably a benzene ring group.

　Ｘ２－Ｒ５として好ましくは、単結合－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５（ここにおいて、ｋは、０、１または２を表す）が挙げられ、より好ましくは、単結合－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、またはＣ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５が挙げられ、更に好ましくは、単結合－Ｒ５が挙げられる。 Preferably, X 2 -R 5 is a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 5 , or-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 (wherein k represents 0, 1 or 2), and more preferably a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , or C 2-3 alkenylene-C O) -R 5 is mentioned, More preferably, single bond -R 5 is mentioned.

　Ｒ５として好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていても良い）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていても良い）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
が挙げられる。 Preferably R 5 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano (c) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (i) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group Is optionally substituted by 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, which may be substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkylcarbonyl (7) 5- to 10-membered heteroaryl (wherein the group is a halogen atom, cyano, nitro, C 1-6 , or the like, which may be substituted with one to four groups selected); Alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1-6 alkylsulfonyl selected from the group consisting of the same or different one to four groups even if they are substituted Good)
Can be mentioned.

　式（１）で表される化合物の一つの態様として、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩が挙げられる；
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ２が、Ｃ１－４アルキルであり、
　Ｗ１が、メチレンであり、
　環Ｑ１が、ベンゼン環基であり、
　ｎが、１または２であり、
　Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり、
　Ｑ１－Ｘ１が、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（ここにおいて、ｍは、０または１を表す）であり、
　Ｗ２が、単結合またはメチレンであり、
　Ｒ４が、
（１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基、および
（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり、
　Ｘ２－Ｒ５が、単結合－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５（ここにおいて、ｋは、０、１または２を表す）であり、
　Ｒ５が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていても良い）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていても良い）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）
、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である。 One embodiment of the compound represented by the formula (1) includes the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
R 1 is C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy) And
R 2 is C 1-4 alkyl,
W 1 is methylene,
Ring Q 1 is a benzene ring group,
n is 1 or 2 and
R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom,
Q 1 -X 1 is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -C (O)-(wherein m is 0 or 1) Represent),
W 2 is a single bond or methylene,
R 4 is
(1) -NR c R d (wherein, R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, and (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo),
X 2 -R 5 is a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 5 , or-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 (wherein k represents 0, 1 or 2),
R 5 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano (c) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be
,
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (i) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group Is optionally substituted by 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkylcarbonyl (7) 5- to 10-membered heteroaryl (wherein the group is a halogen atom, cyano, nitro, C 1-6 , or the like, which may be substituted with one to four groups selected); Alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1-6 alkylsulfonyl selected from the group consisting of the same or different one to four groups even if they are substituted Good).

　本発明化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。 Since the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, solvates such as these hydrates or ethanol solvates are also included in the compounds of the present invention. Furthermore, the compounds of the present invention include all forms of crystalline forms.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) include mineral acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate; and acetates, Propionate, Oxalate, Succinate, Lactate, Malate, Tartrate, Citrate, Maleate, Fumarate, Methanesulfonate, p-Toluenesulfonate, Benzenesulfonate And organic acid salts such as ascorbate, etc. may be mentioned as specific examples.

　式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。 The compounds (1) represented by the formula (1) may exist as tautomers. Thus, the compounds of the present invention also include tautomers of the compounds represented by formula (1).

　式（１）で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。
　また、式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も式（１）で表される化合物に包含される。 The compounds represented by formula (1) may have at least one asymmetric carbon atom. Therefore, the compound of the present invention includes not only racemic forms of the compound represented by Formula (1) but also optically active forms of these compounds.
In addition, a deuterium conversion product obtained by converting any one or more of 1 H of the compounds represented by the formula (1) into 2 H (D) is also encompassed in the compounds represented by the formula (1) .

　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。 Hereinafter, the method for producing the compound represented by the formula (1) in the present invention will be described by way of examples, but the present invention is of course not limited thereto.

製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（１）の塩と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。 Production Method The compound of the present invention is synthesized by the production method shown below, and a method combining a known compound and a known synthesis method.
Each of the compounds in the reaction formulas also includes the case of forming a salt, and examples of the salt include those similar to the salts of compound (1). These reactions are merely illustrative, and the compounds of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.

　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。 In each of the production methods described below, even if the use of a protective group is not specifically stated, if a functional group requiring protection is present, the functional group is protected as necessary, After completion of the reaction or after carrying out a series of reactions, the desired product may be obtained by deprotection.

　保護基としては、例えば、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルホルムアミド、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、オルトエステル、酸アミド等をそれぞれ挙げることができる。 As a protective group, for example, documents (T.W. Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)), etc. For example, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, dimethylformamide, p-toluenesulfonyl, o- can be used as the protecting group for amino group. Nitrobenzenesulfonyl, tetrahydropyranyl and the like, and as protection of a hydroxy group, for example, trialkylsilyl, acetyl, benzyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl and the like, aldehyde group The Mamorumoto, for example, dialkyl acetals, cyclic alkyl acetal, the protecting group of carboxyl group include, for example, tert- butyl ester, orthoester, amide, etc., respectively.

　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。 The introduction and removal of the protective group can be carried out by methods commonly used in synthetic organic chemistry (eg, TW Greene and PG M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons , Inc., New York (1999), etc.) or a method analogous thereto.

製造法１
　式（１－１３）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ５、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｘ２ａ－Ｒ５は、単結合－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、C２－３アルケニレン－Ｒ５、 C２－３アルケニレン－C（O）－Ｒ５を表し；ｋは、０、１または２を表し；Ｒ１ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、または置換されていてもよいアミノを表し；Ｒ２ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表し；環Ｑ２は、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表し；ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ｌは脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］ Manufacturing method 1
The compounds represented by the formula (1-13) are produced, for example, by the method shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 [Wherein, R 5 and W 1 have the same meaning as in the above [1]; X 2a -R 5 is a single bond -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 , C 2 -3 alkenylene-R 5 , C 2-3 alkenylene -C (O) -R 5 is represented; k is 0, 1 or 2; R 1 b is optionally substituted C 1-6 alkoxy, Optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy, optionally substituted 4 to 7 membered saturated heterocyclic group-oxy, optionally substituted C 1-6 alkylthio, or optionally substituted R 2b represents optionally substituted C 1-6 alkyl, or optionally substituted C 3-7 cycloalkyl; ring Q 2 is optionally substituted C 6 -10 aryl or heteroaryl optionally substituted 5-membered to 10-membered Teeth; Hal a and Hal b are each independently a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; L is a leaving group (e.g., an iodine atom, a bromine atom, a chlorine atom, a substituted sulfonyl group (e.g., methanesulfonyl Group, p-toluenesulfonyl group etc.) and the like. ]

工程１－１：化合物（１－２）の製造工程
　化合物（１－２）は、化合物（１－１）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、アンモニアと反応させることにより得ることができる。化合物（１－１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。 Step 1-1: Preparation Step of Compound (1-2) Compound (1-2) can be obtained by reacting compound (1-1) with ammonia in the presence of a base in an inert solvent . As the compound (1-1), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO2014127816, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4879, (2006) etc.) or a synthesis method analogous thereto can be used .

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノールである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide, etc. Protonic polar solvents such as water, methanol, ethanol, isopropanol Solvents; and mixed solvents thereof and the like can be mentioned. Preferred is tetrahydrofuran or methanol.

　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。 Specific examples of the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－７８℃～０℃である。反応時間は、通常３０分～６時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is -78 ° C to 0 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 6 hours.

工程１－２：化合物（１－４）の製造工程
　化合物（１－４）は、化合物（１－２）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、化合物（１－３）と反応させることにより得ることができる。化合物（１－３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200874752, WO200616178等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。 Step 1-2: Process for Producing Compound (1-4) Compound (1-4) is produced by reacting compound (1-2) with compound (1-3) in the presence of a base in an inert solvent. It can be obtained by As the compound (1-3), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO200874752, WO200616178 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、プロトン性極性溶媒である。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; protons such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol and 1-butanol Polar solvents; and mixed solvents thereof and the like. Preferably, tetrahydrofuran is a protic polar solvent.

　塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム１－プロポキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム等の金属ヒドリド等が挙げられる。 Specific examples of the base include metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium and sodium 1-propoxide; metal hydrides such as sodium hydride and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－２０℃～２０℃である。反応時間は、通常３０分～１２時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is −20 ° C. to 20 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.

工程１－３：化合物（１－５）の製造工程
　化合物（１－５）は、化合物（１－４）を、不活性溶媒中で塩基の存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより得ることができる。 Step 1-3: Preparation Step of Compound (1-5) Compound (1-5) is prepared by reacting compound (1-4) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in an inert solvent. It can be obtained by

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタンである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like Examples thereof include water, protic polar solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; mixed solvents thereof and the like. Preferred are tetrahydrofuran, chloroform and dichloromethane.

　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンとＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンの併用である。 Specific examples of the base include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like. Preferred is a combination of triethylamine or diisopropylethylamine with N, N-dimethylaminopyridine.

　本反応で副生成物として生成したジＢｏｃ体は、化合物（１－４）の消失を確認後、反応系中へ金属アルコキシドを加えることによって化合物（１－５）へ変換することができる。金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム、ナトリウム１－プロポキシド等が用いられる。 The di-Boc derivative generated as a by-product in this reaction can be converted to the compound (1-5) by adding a metal alkoxide to the reaction system after confirming the disappearance of the compound (1-4). As the metal alkoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium, sodium 1-propoxide and the like are used.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常１～２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C. The reaction time is usually 1 to 24 hours.

工程１－４：化合物（１－８）の製造工程
　化合物（１－８）は、化合物（１－５）を用い、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬の存在下、化合物（１－６）とを反応させることにより得ることができる。また、化合物（１－８）は、化合物（１－５）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法で化合物（１－７）と反応することによりも得ることができる。化合物（１－６）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200644454, WO201428669等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（１－７）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、US2013/1503254, EP1679308, (2006）等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。 Step 1-4: Production Step of Compound (1-8) The compound (1-8) is a compound (1−5), which is a compound (1−) in an inert solvent and in the presence of a Mitsunobu reagent and a phosphine reagent. It can be obtained by reacting with 6). In addition, compound (1-8) can be produced by reacting compound (1-5) in a similar manner to known synthetic methods (eg, EP 1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010), etc.) It can also be obtained by reacting with -7). Compounds (1-6) can be used as commercially available products or those produced by known synthetic methods (for example, WO200644454, WO201428669 etc.) or synthetic methods analogous thereto. The compound (1-7) may be a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US2013 / 1503254, EP1679308, (2006) and the like) or a synthesis method analogous thereto.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンおよびこれらの混合溶媒等である。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like And the like. Preferred are tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane, mixed solvents thereof and the like.

　光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。 Specific examples of Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, tert-butyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, 1 '-(Azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide) and the like.

　ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。 Specific examples of the phosphine reagent include, for example, triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine and the like. Preferably it is triphenyl phosphine and tributyl phosphine.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは－２０℃～６０℃である。反応時間は、通常５分～７２時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is −20 ° C. to 60 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 72 hours.

工程１－５：化合物（１－９）の製造工程
　化合物（１－９）は、化合物（１－８）を、不活性溶媒中で酸と反応させることにより得ることができる。 Step 1-5: Preparation Step of Compound (1-9) Compound (1-9) can be obtained by reacting compound (1-8) with an acid in an inert solvent.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; methyl acetate, acetic acid Ester solvents such as ethyl; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2 And-nonpolar polar solvents such as pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; mixed solvents thereof and the like. Preferred is tetrahydrofuran, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane.

　酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。 Specific examples of the acid include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as trifluoroacetic acid.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～３０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

工程１－６：化合物（１－１０）の製造工程
　化合物（１－１０）は、化合物（１－９）のニトロ基を還元することにより得ることができる。例えば、亜鉛、鉄、スズ等の金属または塩化スズ（ＩＩＩ）等の金属塩を用いた酸性条件下での還元；亜ジチオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元；水素雰囲気下でパラジウム／炭素、ラネーニッケル／炭素、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等の金属触媒を用いた接触還元等が適応できる。 Step 1-6: Production Step of Compound (1-10) The compound (1-10) can be obtained by reducing the nitro group of the compound (1-9). For example, reduction under acidic conditions using a metal such as zinc, iron, tin or a metal salt such as tin (III); reduction using a sulfide such as sodium dithionite; palladium / carbon under hydrogen atmosphere Catalytic reduction using a metal catalyst such as Raney nickel / carbon, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like can be applied.

　金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物（１－９）の１モルに対して、通常１モル～１００モル、好ましくは２モル～２０モルである。また、酸の使用量は、化合物（１－９）の１モルに対して、通常１モル～１００モル、好ましくは１モル～２０モルである。還元反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃～１００℃までの範囲から選択される。反応時間は、通常３０分間～１２時間である。 In the reduction reaction using a metal or metal salt, the amount of the metal or metal salt to be used is generally 1 mol to 100 mol, preferably 2 mol to 20 mol, per 1 mol of compound (1-9). The amount of the acid to be used is generally 1 mol to 100 mol, preferably 1 mol to 20 mol, per 1 mol of compound (1-9). The reduction reaction is carried out in an inert solvent. For example, ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, and isopropanol; And mixed solvents thereof and the like. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours.

　本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、塩化アンモニウム等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（１－９）の１モルに対し、０．１モル以上である。 This reaction can be carried out in the presence of an acid, if necessary. Examples of the acid include organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as ammonium chloride. The amount of the acid used is at least 0.1 mol per 1 mol of compound (1-9).

　接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物（１－９）に対して通常０．１～１０００重量％、好ましくは１～１００重量％である。本反応は、不活性溶媒中で行われる。例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。水素圧は通常約１～約１００気圧、好ましくは約１～約５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃～１２０℃、好ましくは２０℃～８０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間、好ましくは１時間～２４時間である。 In the catalytic reduction reaction, the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 to 1000% by weight, preferably 1 to 100% by weight, relative to compound (1-9). The reaction is carried out in an inert solvent. For example, ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; protic polar solvents such as water, methanol, ethanol, and isopropanol; And mixed solvents thereof and the like. The hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atm, preferably about 1 to about 5 atm. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is generally 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

　本反応は必要に応じて酸触媒または一電子補足剤の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（１－９）の１モルに対し、０．１モル以上である。一電子補足剤としては、例えば、テトラシアノキノジメタンなどが用いられる。一電子補足剤の使用量は、化合物（１－９）の１モルに対し、０．００５モル以上である。 This reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst or a one-electron scavenger, as required. Examples of the acid catalyst include organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid. The amount of the acid used is at least 0.1 mol per 1 mol of compound (1-9). For example, tetracyanoquinodimethane or the like is used as a monoelectron scavenger. The amount of the one electron capturing agent to be used is at least 0.005 mol per 1 mol of compound (1-9).

工程１－７：化合物（１－１３）の製造工程
　化合物（１－１３）は、化合物（１－１０）を、不活性溶媒中で酸化剤の存在下、化合物（１－１１）と反応させることにより得ることができる。化合物（１－１１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。また、化合物（１－１１）のアルデヒドの代わりに、その等価体であるアセタールも用いることができる。 Step 1-7: Preparation Step of Compound (1-13) Compound (1-13) is reacted with compound (1-11) in the presence of an oxidizing agent in an inert solvent. It can be obtained by As the compound (1-11), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US200619965, Journal of Medicinal Chemistry, 3680, (2003) or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used. Further, instead of the aldehyde of compound (1-11), an acetal that is an equivalent thereof can also be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、エタノール、イソプロパノールである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; protic polar solvents such as water, methanol, ethanol and isopropanol; mixed solvents thereof and the like. Preferred is N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, ethanol and isopropanol.

　酸化剤の具体例としては、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、オキソン等が挙げられる。 Specific examples of the oxidizing agent include, for example, iron (III) chloride, oxone and the like.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

　化合物（１－１３）は、化合物（１－１０）を、不活性溶媒中または無溶媒中、化合物（１－１２）と反応させることによっても得ることができる。化合物（１－１２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Tetrahedron Letters, 7179，(2002)，WO2012110190等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。 Compound (1-13) can also be obtained by reacting compound (1-10) with compound (1-12) in an inert solvent or in the absence of a solvent. As the compound (1-12), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, Tetrahedron Letters, 7179, (2002), WO2012110190 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはトルエンまたは無溶媒である。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; and mixed solvents thereof. Preferably, it is toluene or no solvent.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは５０℃～１６０℃である。反応時間は、通常３０分～２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, the temperature is 50 ° C to 160 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

　本反応は必要に応じて脱水剤の存在下で行うことができる。脱水剤としては、例えば、モレキュラーシーブ４Aなどが用いられる。脱水剤の使用量は、化合物（１－１０）の重量に対し、５倍以上の重量である。
This reaction can be carried out in the presence of a dehydrating agent, if necessary. As a dehydrating agent, for example, molecular sieve 4A or the like is used. The amount of dehydrating agent used is at least 5 times the weight of the compound (1-10).

製造法２
　式（２－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中１、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＱ２は、製造法１と同義であり；Ｘ２ｂ－Ｒ５ａは、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－Ｒ５ａ（ここにおいて、Ｒｅは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；ｋは、０、１または２を表す）を表し；Ｒ５ａは、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す。］ Manufacturing method 2
The compound represented by the formula (2-4) is produced, for example, by the method shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 [Wherein 1, W 1 has the same meaning as the above [1]; R 1b, R 2b and Q 2 has the same meaning as in Production Method 1; X 2b -R 5a is, - (CH 2) k - C (O) NR e -R 5a (wherein R e represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl which may be substituted; k represents 0, 1 or 2); R 5a Is optionally substituted C 1-8 alkyl, optionally substituted C 3-12 cycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 4 to 10 members Or a 5- to 10-membered heteroaryl which may be substituted. ]

工程２－１：化合物（２－３）の製造工程
　化合物（２－３）は、化合物（２－１）を縮合剤を用い、必要に応じて塩基と添加剤の存在下、不活性溶媒中、化合物（２－２）と反応させることにより製造される。化合物（２－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO200870150, WO200870150等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（２－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。 Step 2-1: Production Step of Compound (2-3) The compound (2-3) is a compound (2-1), using a condensing agent, in the presence of a base and an additive, if necessary, in an inert solvent And the compound (2-2). As the compound (2-2), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, WO200870150, WO200870150 etc.) or a synthesis method analogous thereto can be used. As the compound (2-1), those produced according to the method described in the production method 1 can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like; mixed solvents of these, etc. may be mentioned. Preferred are N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone.

　縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル-３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホニルジアミド、Ｎ，Ｎ－カルボニルジミイダゾール、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。 Specific examples of the condensing agent include, for example, dicyclohexyl carbodiimide, diisopropyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, benzotriazol-1-yl-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate Salt, diphenylphosphonyldiamide, N, N-carbonyldimidazole, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7 And -azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like.

　添加剤の具体例としては、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。 Specific examples of the additive include, for example, additives such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and the like. The reaction can be performed.

　塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Inorganic bases such as potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium tert-butoxide etc. Be

　反応温度は、特に限定されないが、通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常１０分から４８時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.

　化合物（２－３）は、本工程の製造条件下において化合物（２－４）へ変換され製造されることもある。 Compound (2-3) may be converted to compound (2-4) and produced under the production conditions of this step.

工程２－２：化合物（２－４）の製造工程
　化合物（２－４）は、化合物（２－３）を必要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で、シリル化剤と反応させることにより製造される。 Step 2-2: Production Step of Compound (2-4) The compound (2-4) is reacted with a silylating agent in an inert solvent, optionally in the presence of an additive. It is manufactured by

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethylsulfoxide; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane and the like A mixed solvent etc. are mentioned.

　添加剤の具体例としては、例えば、１－（３－ジメチルアミノプロピル）３－エチルウレア、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－１，２，３－ベンゾトリアジン、ビス(トリメチルシリル)アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ピリジン、ピリジン等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。 Specific examples of the additive include, for example, 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylurea, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1, The reaction can be carried out by adding an additive such as 2,3-benzotriazine, bis (trimethylsilyl) amine, pyridine, N, N-dimethyl-4-pyridine, pyridine and the like.

　シリル化剤の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、トリメチルクロロシラン等が挙げられる。好ましくはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドである。 Specific examples of the silylating agent include, for example, N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide, N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide, trimethylchlorosilane and the like. Preferred are N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide and N, O-bis (trimethylsilyl) trifluoroacetamide.

　反応温度は、特に限定されないが、通常約－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは２０℃～１５０℃である。反応時間は、通常１０分から４８時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of about -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, the temperature is 20 ° C to 150 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 48 hours.

製造法３
　式（３－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、Ｒ３、環Ｑ１、Ｗ１、Ｗ２、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、製法１と同義であり；Ｒ４ｂは、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表し；Ｒｆは、置換スルホニル基（例えば、メタンスルホニル基、ｐ-トルエンスルホニル基等）等）を表す。］ Manufacturing method 3
The compound represented by the formula (3-4) is produced, for example, by the method shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 [Wherein, R 3 , ring Q 1 , W 1 , W 2 and n are as defined in the above [1]; R 1b and R 2b are as defined in production method 1; and R 4b is substituted R f represents a substituted sulfonyl group (eg, a methanesulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, etc.) and the like; and an optionally substituted amino, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group; ]

工程３－１：化合物（３－２）の製造工程
　化合物（３－２）は、化合物（３－１）を、不活性溶媒中で、塩基と反応させることにより得ることができる。化合物（３－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。 Step 3-1: Preparation Step of Compound (3-2) Compound (3-2) can be obtained by reacting compound (3-1) with a base in an inert solvent. As the compound (3-1), those produced according to the method described in Production method 1 can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; protic polar solvents such as methanol, ethanol and water; and mixtures thereof Solvent etc. are mentioned. Preferred are tetrahydrofuran, methanol and ethanol.

　塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムトリメチルシリルオキシド、ナトリウムトリメチルシリルオキシド、カリウムトリメチルシリルオキシド等の有機塩基が挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。 Specific examples of the base include, for example, inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium trimethylsilyl oxide, sodium trimethylsilyl oxide And organic bases such as potassium trimethylsilyl oxide. Preferred are lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは－２０℃～６０℃である。反応時間は、通常３０分～４８時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is −20 ° C. to 60 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours.

工程３－２：化合物（３－４）の製造工程
　化合物（３－４）は、化合物（３－２）を、不活性溶媒中で、光延試薬とホスフィン試薬、あるいは角田試薬の存在下、化合物（３－３）とを反応させることにより得ることができる。化合物（３－３）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えばUS2003220341, US2003229092等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（３－２）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。 Step 3-2: Step of Producing Compound (3-4) Compound (3-4) is a compound (3-2) in an inert solvent in the presence of Mitsunobu reagent and phosphine reagent, or Kakuda reagent. It can be obtained by reacting (3-3). As the compound (3-3), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, US2003220341, US2003229092 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used. As the compound (3-2), those produced according to the method described in the production method 1 can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等である。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; chloroform, dichloromethane, 1, Halogenated hydrocarbons such as 2-dichloroethane; Aprotic polar solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like And the like. Preferred are tetrahydrofuran, toluene, mixed solvents thereof and the like.

　光延試薬の具体例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジシクロヘキシル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等が挙げられる。好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルである。 Specific examples of Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, tert-butyl azodicarboxylate, bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, 1 '-(Azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide) and the like. Preferred are diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate.

　ホスフィン試薬の具体例としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィン等が挙げられる。好ましくはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンである。 Specific examples of the phosphine reagent include, for example, triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine, trioctylphosphine and the like. Preferably it is triphenyl phosphine and tributyl phosphine.

　角田試薬の具体例としては、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン等が挙げられる。好ましくは（シアノメチレン）トリブチルホスホランである。 Specific examples of Kakuda's reagent include (cyanomethylene) tributylphosphorane, (cyanomethylene) trimethylphosphorane and the like. Preferred is (cyanomethylene) tributylphosphorane.

　反応温度は、特に限定されないが、通常－２０℃から用いる溶媒の沸点までの間の範囲から選択される。好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は、通常１０分～７２時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 100 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 72 hours.

製造法４
　式（４－４）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、Ｒ３、環Ｑ１、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、製法１と同義であり；Ｈａｌｃは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表し；Ｑ３は、置換されていてもよい４員～１０員の部分不飽和のヘテロ環基を表し；Ｑ４は、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表す。］ Manufacturing method 4
The compound represented by the formula (4-4) is produced, for example, by the method shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 [Wherein R 3 , ring Q 1 , W 1 and n are as defined in the above [1]; R 1b and R 2b are as defined in production method 1; Hal c is a chlorine atom, a bromine atom or A represents a boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na; Q 3 represents an optionally substituted 4- to 10-membered partially unsaturated heterocyclic group Q 4 represents a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may be substituted. ]

工程４－１：化合物（４－３）の製造工程
　化合物（４－３）は、化合物（４－１）を、不活性溶媒中で塩基とパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物（４－２）と反応させることにより得ることができる。化合物（４－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（４－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。 Step 4-1: Process for producing compound (4-3) The compound (4-3) is a compound (4-1) in the presence of a base and a palladium catalyst in an inert solvent, and optionally a phosphine ligand It can be obtained by reacting with the compound (4-2) below. Compound (4-2) may be a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, Journal of Organic Chemistry 7508 (1995), Angewandte Chemie International Edition 928 (2008) or the like) or a synthesis method analogous thereto It can be used. As the compound (4-1), those produced according to the method described in Production method 1 can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like; protic polar solvents such as water; mixed solvents thereof and the like.

　パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムである。 Specific examples of the palladium catalyst include, for example, tetrakistriphenylphosphinepalladium, bis (t-butylphosphine) palladium, zero-valent catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, acetic acid And bivalent catalysts such as palladium and bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride. Preferred is tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate.

　ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、ｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル等の単座配位型の配位子；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、ビス（２－ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。 Specific examples of the phosphine ligand include, for example, o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', Monodentate coordination ligands such as 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl; 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-Bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 9,9-dimethyl-4,5 And bidentate ligands such as bis (diphenylphosphino) xanthine and bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether.

　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。 Specific examples of the base include, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, phosphoric acid Inorganic bases such as disodium hydrogen, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned. Preferred is sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate.

　反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは６０℃～１４０℃、もしくはマイクロ波照射下８０℃～１４０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分～２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 60 ° C. to 140 ° C., or in the range of 80 ° C. to 140 ° C. under microwave irradiation. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

工程４－２：化合物（４－４）の製造工程
　化合物（４－４）は、化合物（４－３）を不活性溶媒中で、水素雰囲気下、金属触媒を用いた接触還元をすることにより得ることができる。 Step 4-2: Process for producing compound (4-4) Compound (4-4) can be produced by catalytically reducing compound (4-3) with a metal catalyst in a hydrogen atmosphere in an inert solvent. You can get it.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; ester solvents such as methyl acetate and ethyl acetate; water, methanol, ethanol And protic polar solvents such as isopropanol; mixed solvents thereof and the like.

　金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、ラネーニッケル、酸化白金／炭素、ロジウム／炭素等が挙げられる。好ましくはパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素である。金属触媒の使用量は化合物（４－３）に対して通常０．１～１０００重量％、好ましくは１から１００重量％である。 Specific examples of the metal catalyst include, for example, palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like. Preferred is palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon. The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.1 to 1000% by weight, preferably 1 to 100% by weight, relative to compound (4-3).

　本反応は必要に応じて酸の存在下で行うことができる。酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸などが用いられる。酸の使用量は、化合物（4
－３）の１モルに対し、０．１モル以上である。 This reaction can be carried out in the presence of an acid, if necessary. As the acid, for example, an organic acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or the like is used. The amount of the acid used is a compound (4
It is 0.1 mol or more with respect to 1 mol of -3).

　水素圧は通常約１～約１００気圧、好ましくは約１～約５気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常０℃～１２０℃、好ましくは２０℃～８０℃である。反応時間は、通常３０分～７２時間、好ましくは１時間～２４時間である。 The hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atm, preferably about 1 to about 5 atm. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is generally 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.

製造法５
　式（５－５）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ３、環Ｑ１、Ｗ１、ｎは、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、製法１と同義であり；Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表すか；ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環を形成していてもよい。］ Manufacturing method 5
The compound represented by the formula (5-5) is produced, for example, by the method shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 [Wherein R 3 , ring Q 1 , W 1 and n are as defined in the above [1]; R 1b and R 2b are as defined in production method 1; R 1c and R 1d are each independently Or a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl; R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally substituted 4 to 10 members And may form a saturated heterocycle of ]

工程５－１：化合物（５－３）の製造工程
　　化合物（５－３）は、化合物（５－１）を、不活性溶媒中で、水素化ホウ素化合物と必要に応じて酸の存在下、化合物（５－２）とを反応させることによっても得ることができる。化合物（５－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、WO20073965, US2010216812等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。化合物（５－１）は、製造法１に記載の方法に準じて製造されたものを用いることができる。 Step 5-1: Preparation Step of Compound (5-3) Compound (5-3) is a compound (5-1) in an inert solvent, in the presence of a borohydride compound and optionally an acid, It can also be obtained by reacting the compound (5-2). As the compound (5-2), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, WO20073965, US2010216812 or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used. As the compound (5-1), those produced according to the method described in the production method 1 can be used.

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールである。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and the like; Examples thereof include protic polar solvents such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and water; mixed solvents thereof and the like. Preferred are tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform and methanol.

　酸の具体例としては、例えば、ギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；塩酸等の鉱酸が挙げられる。 Specific examples of the acid include, for example, carboxylic acids such as formic acid, propionic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid; and mineral acids such as hydrochloric acid.

　水素化ホウ素化合物の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである。 Specific examples of the borohydride compound include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like. Preferred are sodium cyanoborohydride and sodium triacetoxyborohydride.

　反応温度は、特に限定されないが、通常０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。好ましくは０℃～２０℃である。反応時間は、通常３０分から７２時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. Preferably, it is 0 ° C to 20 ° C. The reaction time is usually from 30 minutes to 72 hours.

工程５－２：化合物（５－４）の製造工程
　化合物（５－４）は、化合物（５－３）を、工程１－５に記載の方法に準じて製造される。 Step 5-2: Production Step of Compound (5-4) The compound (5-4) is produced by subjecting the compound (5-3) to a method described in the step 1-5.

工程５－３：化合物（５－５）の製造工程
　化合物（５－５）は、化合物（５－４）を、工程１－６に記載の方法に準じて製造される。　 Step 5-3: Production Step of Compound (5-5) The compound (5-5) is produced by subjecting the compound (5-4) to the method described in the step 1-6.

製造法６
　式（６－６）で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ５、Ｗ１は、前記〔１〕と同義であり；Ｒ１ｂ、Ｑ２、ＨａｌａおよびＬは、製造法１と同義であり；Ｘ２ｃは、単結合、－（ＣＨ２）ｋ´－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ２－３アルケニレン、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）を表し；ｋ´は、１または２を表し；Ｒ２ａは、置換されていてもよいアミノを表し；Ａは、ボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、またはＢＦ３Ｎａを表す。］ Manufacturing method 6
The compound represented by the formula (6-6) is produced, for example, by the method shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 [Wherein, R 5 and W 1 have the same meaning as in the above [1]; R 1b , Q 2 , Hal a and L have the same meaning as in Production method 1; X 2c is a single bond,-(CH 2 ) k'- C (O)-, C 2-3 alkenylene, C 2-3 alkenylene-C (O); k 'represents 1 or 2; R 2a may be substituted A represents amino; A represents boronic acid, boronic ester, BF 3 K, or BF 3 Na; ]

工程６－１：化合物（６－３）の製造工程
　化合物（６－３）は、化合物（６－１）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法で化合物（６－２）と反応することにより得ることができる。化合物（６－１）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005）, EP1728792, (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されものを用いることができる。化合物（６－２）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005), EP1728792, 2006等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。 Process 6-1: Process for producing compound (6-3) For compound (6-3), compound (6-1) can be synthesized by a known synthesis method (for example, EP 1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, 2010) and the like)) and the like, by reacting with the compound (6-2). The compound (6-1) can be used as a commercially available product or one produced by a known synthesis method (eg, EP 1550662, (2005), EP 1728792, (2006), etc.) or a synthesis method analogous thereto. As the compound (6-2), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (eg, EP 1550662, (2005), EP 1728792, 2006 etc.) or a synthesis method analogous thereto can be used.

工程６－２：化合物（６－４）の製造工程
　化合物（６－４）は、化合物（６－３）を公知の合成法（例えば、EP1550662, (2005）, Journal of Medicinal Chemistry, 2964, (2010)等）と類似の方法でハロゲン化することにより製造される。 Step 6-2: Production Step of Compound (6-4) Compound (6-4) can be produced by subjecting compound (6-3) to a known synthesis method (for example, EP 1550662, (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 2964, 2010) and the like) and produced by halogenation in a similar manner.

工程６－３：化合物（６－６）の製造工程
　化合物（６－６）は、化合物（６－４）を、不活性溶媒中で塩基とパラジウム触媒、必要に応じてホスフィン配位子の存在下、化合物（６－５）と反応させることにより得ることができる。化合物（６－５）は、市販品としてまたは公知の合成法（例えば、Organic Letters 632 (2014), Organic Letters 75 (2006)等）もしくはそれに準じた合成法によって製造されたものを用いることができる。 Step 6-3: Preparation Step of Compound (6-6) Compound (6-6) is a compound (6-4) in the presence of a base and a palladium catalyst, optionally in the presence of a phosphine ligand, in an inert solvent. It can be obtained by reacting with the compound (6-5) below. As the compound (6-5), a commercially available product or a compound produced by a known synthesis method (for example, Organic Letters 632 (2014), Organic Letters 75 (2006) or the like) or a synthesis method analogous thereto can be used. .

　不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；水等のプロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile, propionitrile, Aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethylsulfoxide and the like; protic polar solvents such as water; mixed solvents thereof and the like.

　パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス(ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒；ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムである。 Specific examples of the palladium catalyst include, for example, tetrakistriphenylphosphinepalladium, bis (t-butylphosphine) palladium, zero-valent catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium; bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, acetic acid And bivalent catalysts such as palladium and bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride. Preferred is tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate.

　ホスフィン配位子の具体例としては、例えば、ｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル等の単座配位型の配位子；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、ビス（２－ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル等の二座配位型の配位子が挙げられる。 Specific examples of the phosphine ligand include, for example, o-tolylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 4 ', Monodentate coordination ligands such as 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl; 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1, 3-Bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 9,9-dimethyl-4,5 And bidentate ligands such as bis (diphenylphosphino) xanthine and bis (2-diphenylphosphinophenyl) ether.

　塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。 Specific examples of the base include, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, phosphoric acid Inorganic bases such as disodium hydrogen, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like can be mentioned. Preferred is sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate.

　反応温度は、特に限定されないが、室温から用いる溶媒の沸点までの間の温度、好ましくは６０℃～１４０℃、もしくはマイクロ波照射下８０℃～１６０℃の範囲から選択される。反応時間は、通常３０分～２４時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is selected from the range of room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 60 ° C. to 140 ° C., or in the range of 80 ° C. to 160 ° C. under microwave irradiation. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

　上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。 The compound of the present invention having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above-mentioned production methods. The isolation and purification of intermediates and products in the above-mentioned production methods should be carried out by combining methods as used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography and the like as appropriate. Can. In addition, intermediates can also be subjected to the next reaction without purification.
The starting compounds or intermediates in the above-mentioned production methods may be present, for example, in the form of a salt such as hydrochloride depending on the reaction conditions and the like, but can be used as they are or in free form. If the starting compounds or intermediates are obtained in the form of salts and it is desired to use or obtain the starting compounds or intermediates in free form, they are dissolved or suspended in a suitable solvent, for example a base such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution Can be converted to the free form by neutralization with

　化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。 Among the compounds (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof, tautomers such as keto enol, positional isomers, geometric isomers, or isomers such as optical isomers may exist. Although there are also all possible isomers including these and mixtures of the isomers in any ratio are included in the present invention.
In addition, optical isomers can be separated by carrying out known separation steps such as a method using an optically active column and a fractional crystallization method at appropriate steps of the above-mentioned production method. Moreover, an optically active substance can also be used as a starting material.

　化合物（１）の塩を取得したい場合は、化合物（１）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（１）が遊離の形で得られる場合は化合物（１）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（１）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。 When it is desired to obtain a salt of compound (1), purification may be carried out as it is when a salt of compound (1) is obtained, and when compound (1) is obtained in free form, compound (1) may be suitably used. It may be dissolved or suspended in a solvent, and an acid or a base may be added to form a salt. Compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of water or a solvate with various solvents, and these solvates are also included in the present invention.

　自己免疫疾患とは、本来外部から侵入した病原微生物等の異物を認識し排除する役割を果たすべき自然免疫系に異常が生じ、自己の細胞や組織を構成する成分を異物として認識することで自己抗体やリンパ球が過剰に産生され、全身的あるいは臓器特異的にサイトカインの産生などを伴った炎症が生じ組織障害に至る疾患の総称である。具体的には、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、中枢神経ループス、皮膚エリテマトーデス（例えば、円板状エリテマトーデス、深在性エリテマトーデス）、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、乾癬（例えば、尋常性乾癬、関節症性乾癬、膿疱性乾癬、滴状乾癬）、天疱瘡（例えば、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡）、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、エカルディ・グティエール症候群、ＩｇＧ４関連疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、Ｉ型糖尿病、急性進行性糸球体腎炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、橋本病、強皮症、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、間質性肺腺維症および混合結合組織病等が挙げられる。 Autoimmune diseases are disorders that occur in the innate immune system that should play a role in recognizing and eliminating foreign substances such as pathogenic microbes that originally invaded from the outside, and recognize components that constitute their own cells and tissues as foreign substances. It is a generic term for diseases in which antibody and lymphocytes are produced in excess, inflammation occurs with systemic and organ-specific cytokine production and the like, leading to tissue damage. Specifically, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, central nervous system lupus, cutaneous lupus erythematosus (eg, discoid lupus erythematosus, deep lupus erythematosus), Sjogren's syndrome, spontaneous thrombocytopenic purpura, autoimmune hematologic disease For example, autoimmune hemolytic anemia, sporadic thrombocytopenia etc., psoriasis (eg psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, pustular psoriasis, pustular psoriasis), pemphigus (eg pemphigus vulgaris, varicella) Pemphigus vulgaris, rheumatoid arthritis, antiphospholipid antibody syndrome, Ecardy-Gutieres syndrome, IgG4-related disease, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, type I diabetes, acute progressive glomerulonephritis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, Hashimoto's disease, scleroderma, systemic sclerosis, polyarteritis nodosa, allergic granulosa vasculitis, primary Liquid edema, thyroiditis, anemia, Goodpasture's syndrome, myasthenia gravis, insulin-resistant diabetes, juvenile diabetes, Addison's disease, atrophic gastritis, male infertility, premature menopausal, lensogenic uveitis Primary biliary cirrhosis, chronic active hepatitis, paroxysmal hemoglobinuria, primary biliary cirrhosis, Guillain-Barre syndrome, Graves' disease, interstitial pulmonary fibrosis, mixed connective tissue disease and the like.

　本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を製薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。 The pharmaceutical preparation according to the present invention is manufactured by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers and any method well known in the pharmaceutical arts. Examples of pharmaceutical carriers used include lactose, mannitol, glucose, starch, magnesium stearate, glycerate ester, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like. In addition, the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, lubricants, binders, disintegrants, tonicity agents, emulsifiers and the like.

　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは経口投与である。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは錠剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１～約５０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日数回、好ましくは１日１～３回に分けて投与することができる。 As a route of administration, it is desirable to use the one most effective in treatment, and oral or parenteral such as intravenous, application, inhalation and eye drop can be mentioned, preferably oral administration. Examples of the administration form include tablets, injections and the like, and preferably tablets. The dosage and frequency of administration of these pharmaceutical compositions vary depending on the administration form, the disease and symptoms of the patient, the age and weight of the patient, etc., and can not be generally specified, but are generally effective for adults per day The amount of the component is in the range of about 0.0001 to about 5000 mg, preferably in the range of about 0.001 to about 1000 mg, more preferably in the range of about 0.1 to about 500 mg, particularly preferably in the range of about 1 to about 300 mg. The administration can be divided into several times a day, preferably 1 to 3 times a day.

　本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤またはＴＬＲを阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。ここで「Ｂ細胞を標的とする薬剤」とは、Ｂ細胞を標的とした抗体薬を意味する。「ＴＬＲを阻害する薬剤」としては、例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン等が挙げられる。
　以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。 The compounds of the present invention can be used in combination with other drugs for the purpose of enhancing their effects and / or reducing their side effects. Specifically, the compound of the present invention can be used in combination with a drug such as a steroid drug, an immunosuppressant, a drug for targeting B cells, or a drug for inhibiting TLR. Here, the “agent that targets B cells” refers to an antibody drug that targets B cells. Examples of the "agent that inhibits TLR" include hydroxychloroquine, chloroquine and the like.
Hereinafter, drugs that can be used in combination with the compound of the present invention are abbreviated as concomitant drugs.

　併用薬物としては、例えば、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤が挙げられる Combination drugs include, for example, steroids, immunosuppressants, drugs that target B cells, TLR inhibitors, and other therapeutic agents for autoimmune diseases

　本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤（併用薬剤）と組み合わせて用いることができる。 The administration period of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered simultaneously to the administration subject, or may be administered with a time lag. In addition, it may be a combination of the compound of the present invention and a concomitant drug. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the dose clinically used. In addition, the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, condition, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used based on 1 part by weight of the compound of the present invention. Moreover, it can be used in combination with drugs (combination drug), such as an antiemetic agent, a sleep inducing agent, an anticonvulsant, etc., for the purpose of the side effect suppression.

　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。 The dose varies depending on the individual compound and depending on the disease, age, body weight, sex, symptoms, administration route etc. of the patient, but usually 0.1 to 1000 mg of the compound of the present invention for an adult (body weight 50 kg) / Day, preferably 0.1 to 300 mg / day, administered once or twice to three times a day. It can also be administered once every several days to several weeks.

　以下に本発明を、実施例、参考例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の実施例および参考例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。 EXAMPLES The present invention will be more specifically described below by Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the present invention is not of course limited thereto. The compound names shown in the following Examples and Reference Examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature.

　本明細書において、以下の略語を使用することがある。
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル

ＣＮ：ニトリル
Ｒｔ：保持時間 The following abbreviations may be used herein:
(Boc) 2 O: di-tert-butyl dicarbonate Tf: trifluoromethanesulfonyl DMAP: N, N-dimethyl-4-aminopyridine EDCI: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide EDCI.HCl: 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride HOBt: 1-hydroxybenzotriazole HOBt · H 2 O: 1-hydroxybenzotriazole monohydrate Boc: tert-butoxycarbonyl Me: methyl Et: ethyl

CN: Nitrile Rt: retention time

　実施例および参考例では必要に応じて以下の反応装置を用いた。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ　ＡＢ　Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ The following reactors were used in Examples and Reference Examples as needed.
Microwave Reactor: Biotage AB Initiator

　実施例および参考例の各化合物の物理化学データは、以下の機器で取得した。
１Ｈ－ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬ４００；Ｂｒｕｃｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ　４００　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ The physicochemical data of each compound of the Example and the reference example were acquired by the following apparatuses.
1 H-NMR: JEOL JNM-AL400; Brucker AVANCE 400 Spectrometer

　実施例および参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の機器で取得した。
検出機器：ＡＣＱＵＩＴＹ（登録商標）ＳＱ　ｄｅｔｅｃｅｔｅｒ (Ｗａｔｅｒｓ社)
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）
ＳＹＳＴＥＭ　Ｃｏｌｕｍｎ：　Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標） ＢＥＨ　Ｃ１８（１．７μｍ，　２．１ｍｍ　×　３０ｍｍ）
分析条件は以下の通りである。 The LC / MS data of each compound of Examples and Reference Examples were obtained by the following equipment.
Detection device: ACQUITY (registered trademark) SQ deteceter (Waters)
HPLC: ACQUITY UPLC (registered trademark)
SYSTEM Column: Waters ACQUITY UPLC (registered trademark) BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm × 30 mm)
The analysis conditions are as follows.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；検出ＵＶ：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；温度：４０℃
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 Flow rate: 0.8 mL / min; Detection UV: 220 nm and 254 nm; Temperature: 40 ° C.

　実施例および参考例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。 The compound names in Examples and Reference Examples were named according to ACD / Name (ACD / Labs 12.0, Advanced Chemistry Development Inc.).

実施例１
９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　参考例２６の化合物（７０．６ｍｇ）の２－プロパノール溶液（４ｍＬ）に室温下、３－メチルブタナール（０．０３０ｍｌ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（９０．０ｍｇ）を加え反応混合物を加熱還流した。反応混合物を５．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（７２．９ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 454.3/0.747 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 9.8 Hz), 6.58-6.49 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.30-4.23 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.24-3.18 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.87-2.68 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.22-2.12 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.76-1.61 (1H, m), 1.56-1.44 (1H, m), 1.40-1.27 (1H, m), 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz). Example 1
9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- ( 2-Methylpropyl) -9H-Purine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 To a solution of the compound of Reference Example 26 (70.6 mg) in 2-propanol (4 mL) at room temperature, 3-methylbutanal (0.030 ml) and iron (III) chloride (90.0 mg) were added and the reaction mixture was heated to reflux did. The reaction mixture was stirred for 5.5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (72.9 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 454.3 / 0.747 (Method A); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.98 (1 H, dd, J = 8.5, 9.8 Hz), 6.58-6.49 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.30-4.23 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.24-3.18 (1H, m), 2.96-2.87 (1H, m), 2.87-2.68 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.22-2.12 (1 H, m), 2.12-2.04 (1 H, m), 1.94-1.82 ( 1H, m), 1.76-1.61 (1H, m), 1.56-1.44 (1H, m), 1.40-1.27 (1H, m), 0.94 (6H, d, J = 6.7 Hz).

実施例２
９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－カルボキシアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　参考例３１の化合物（４６．９ｍｇ）に室温下、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０３０ｍｌ）を加え反応混合物を８５℃に加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１６．２ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 551.2/0.848 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 11.28 (1H, brs), 7.34-7.21 (2H, m), 7.21-7.13 (2H, m), 6.80-6.53 (3H, m), 5.44 (2H, s), 4.45-4.39 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.24-3.16 (1H, m), 2.77-2.60 (4H, m), 2.60-2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.03-1.97 (1H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.66-1.47 (2H, m), 1.33-1.22 (1H, m). Example 2
9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -N- (4-chlorophenyl) -2-methoxy -6-Methyl-9H-purine-8-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 To the compound of Reference Example 31 (46.9 mg) was added N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (0.030 ml) at room temperature, and the reaction mixture was heated to 85 ° C. The reaction mixture was stirred for 5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (16.2 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 551.2 / 0.848 (Method A); 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 ) δ: 11.28 (1H, brs), 7.34-7.21 (2H , m), 7.21-7.13 (2H, m), 6.80-6.53 (3H, m), 5.44 (2H, s), 4.45-4.39 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.24-3.16 (1H) , m), 2.77-2.60 (4H, m), 2.60-2.43 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.03-1.97 (1H, m), 1.80-1.66 (1H, m), 1.61-1.47 (2H, m), 1.33-1.22 (1 H, m).

実施例３～２６
　実施例１および実施例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３～２６の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Examples 3 to 26
The compounds of Examples 3 to 26 were obtained according to the methods described in Example 1 and Example 2 and using the corresponding starting compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031

実施例２７
１－（３－｛９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例１３の化合物（３３．１ｍｇ）のピリジン溶液（１ｍＬ）に室温下、無水酢酸（０．０１５ｍｌ）を加えた。室温で反応混合物を５時間撹拌した後、トルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（３２．８ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 495.2/0.567 (Method A); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07-7.00 (1H, m), 6.60-6.51 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.71-4.64 (1H, m), 4.38-4.31 (1H, m), 4.31-4.25 (1H, m), 4.23-4.15 (1H, m), 4.12-4.04 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.00-3.90 (1H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.87-2.70 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.12-2.06 (1H, m), 1.95-1.83 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.77-1.68 (1H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.41-1.30 (1H, m). Example 27
1- (3- {9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6 -Methyl-9H-purin-8-yl} azetidin-1-yl) ethane-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 To a solution of the compound of Example 13 (33.1 mg) in pyridine (1 mL) was added acetic anhydride (0.015 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then toluene was added and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (32.8 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 495.2 / 0.567 (Method A); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.07-7.00 (1H, m), 6.60-6.51 (2H , m), 5.22 (2H, s), 4.71-4.64 (1H, m), 4.38-4.31 (1H, m), 4.31-4.25 (1H, m), 4.23-4.15 (1H, m), 4.12-4.04 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.00-3.90 (1H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 2.97-2.87 (1H, m), 2.87-2.70 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.12-2.06 (1H, m), 1.95-1.83 (1H, m), 1.88 (3H, s), 1.77-1.68 (1H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.41 -1.30 (1 H, m).

実施例２８
｛９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル｝（フェニル）メタノン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　参考例２６の化合物（１１６ｍｇ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ）、ベンゾイルぎ酸（１５２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールと酢酸エチル／メタノール）にて２回精製し、目的物を含むフラクションを濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で抽出した。水相からクロロホルムで目的物を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 502.3/0.811 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35-8.28 (2H, m), 7.50-7.44 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.56-6.48 (2H, m), 5.62 (2H, s), 4.30-4.22 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.24-3.16 (1H, m), 2.94-2.68 (8H, m), 2.08-2.05 (1H, m), 1.93-1.85 (1H, m), 1.76-1.59 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m), 1.38-1.28 (1H, m). Example 28
{9-[(4-{[(3S) -1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H- Purin-8-yl} (phenyl) methanone
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 EDCI.HCl (173 mg), HOBt (122 mg), benzoylformic acid (152 mg), diisopropylethylamine (0.31 mL) were added to a chloroform solution (2 mL) of the compound of Reference Example 26 and stirred at room temperature for 2 hours After that, it was left to stand overnight. The reaction mixture was directly purified twice by silica gel column chromatography (chloroform / methanol and ethyl acetate / methanol), and the fractions containing the desired product were concentrated. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution. The target product was extracted with chloroform from the aqueous phase, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (26 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 502.3 / 0.811 (Method B); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 8.35-8.28 (2H, m), 7.50-0.44 (3H, m) , 7.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.56-6.48 (2H, m), 5.62 (2H, s), 4.30-4.22 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.24-3.16 (1H , m), 2.94-2.68 (8H, m), 2.08-2.05 (1H, m), 1.93-1.85 (1H, m), 1.76-1.59 (1H, m), 1.54-1.44 (1H, m), 1.38 -1.28 (1 H, m).

実施例２９
９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例２６の化合物（６６ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に３６％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２２ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 468.2/0.652 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.00 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.56-6.45 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.47-4.42 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.37-1.22 (12H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.7 Hz). Example 29
9-[(2-Fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -2-methoxy -6-Methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 A 36% aqueous formaldehyde solution (0.022 mL) is added to a methanol solution (5 mL) of the compound of Example 26 (66 mg) and stirred at room temperature for 15 minutes, sodium borohydride (24 mg) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours did. To the reaction mixture were added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (60 mg).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 468.2 / 0.652 (Method B); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.00 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 6.56-6.45 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.47-4. 42 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.22-3.14 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.66 (2H, d) , J = 7.3 Hz), 2.37-1.22 (12 H, m), 0.95 (6 H, d, J = 6.7 Hz).

実施例３０
３－（９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）プロパンニトリル

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例２２の化合物（７４．３ｍｇ）の２－プロパノール溶液（３ｍＬ）に室温下、４，４－ジメトキシブタンニトリル（５１．７ｍｇ）と塩化鉄（ＩＩＩ）（９７．０ｍｇ）を加え反応混合物を加熱還流した。反応混合物を３．５時間撹拌した後、５０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+2H]2＋/2 /Rt (min)： 218.1/0.455 (Method B); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.04-6.96 (2H, m), 5.37 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.34-3.27 (1H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 3.00-2.79 (8H, m), 2.73 (3H, s), 1.92-1.87 (1H, m), 1.74-1.67 (2H, m), 1.62-1.53 (1H, m), 1.42-1.21 (1H, m). Example 30
3- (9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-9H-purin-8-yl ) Propane nitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 To a solution of the compound of Reference Example 22 (74.3 mg) in 2-propanol (3 mL) at room temperature, 4,4-dimethoxybutanenitrile (51.7 mg) and iron (III) chloride (97.0 mg) were added to give a reaction mixture. Heated to reflux. The reaction mixture was stirred for 3.5 hours, 50% aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (12.6 mg).
LC-MS [M + 2H] 2+ / 2 / Rt (min): 218.1 / 0.455 (Method B); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.12 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.04-6.96 (2H, m), 5.37 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.34-3.27 (1H, m), 3.17-3.12 (2H, m), 3.00-2.79 (8H, m), 2.73 (3H, s), 1.92-1. 87 (1 H, m), 1. 74-1. 67 (2 H, m), 1.62-1. 53 (1 H, m), 1.42-1. 21 (1 H, m).

実施例３１
９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－［（オキサン－４－イル）メチル］－９Ｈ－プリン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　参考例２２の化合物（１１１ｍｇ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に室温下、テトラヒドロピラニル－４－酢酸（４３３ｍｇ）を加え反応混合物を加熱還流した。反応混合物を５時間撹拌した後、トルエン（２ｍL）を加え、さらに８時間撹拌した。室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（２３．０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+2H]2＋/2 /Rt (min)： 240.7/0.514 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.02-6.90 (3H, m), 5.36 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.92-3.86 (2H, m), 3.34-3.23 (3H, m), 3.01-2.81 (6H, m), 2.73-2.71 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.08-1.99 (1H, m), 1.88-1.83 (1H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.38-1.29 (3H, m). Example 31
9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8-[(oxane-4-yl) Methyl] -9H-Purine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 Tetrahydropyranyl-4-acetic acid (433 mg) was added to a toluene solution (2 mL) of the compound of Reference Example 22 (111 mg) at room temperature, and the reaction mixture was heated to reflux. The reaction mixture was stirred for 5 hours, then toluene (2 mL) was added and stirred for another 8 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (23.0 mg).
LC-MS [M + 2H] 2+ / 2 / Rt (min): 240.7 / 0.514 (Method B); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.02-6.90 (3H, m), 5.36 (2H, s) , 4.02 (3H, s), 3.92-3.86 (2H, m), 3.34-3.23 (3H, m), 3.01-2.81 (6H, m), 2.73-2.71 (2H, m), 2.73 (3H, s) , 2.08-1.99 (1H, m), 1.88-1.83 (1H, m), 1.72-1.66 (2H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.38-1 .29 (3H, m).

実施例３２～７２
　実施例１、実施例２、実施例３０および実施例３１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例３２～７２の化合物を得た。 Examples 32-72
According to the methods described in Example 1, Example 2, Example 30, and Example 31, the corresponding starting compounds were used to obtain the compounds of Examples 32-72.

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049

実施例７３
９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－（２－メトキシエチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例９５の化合物（４３．９ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．５ｍＬ）に室温下、２－クロロエチルメチルエーテル（２８．４ｍｇ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ）及びＫＩ（４９．８ｍｇ）を加え反応混合物を加熱還流した。反応混合物を１２時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+2H]2＋/2 / Rt (min)： 249.1/0.549 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.99-6.88 (2H, m), 5.34 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.59 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.35-3.32 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.20-3.17 (1H, m), 2.80-2.54 (8H, m), 2.73 (3H, s), 2.19-2.09 (1H, m), 1.71-1.68 (2H, m), 0.93 (6H, d, J = 6.9 Hz).
Example 73
9-[(2-Fluoro-4-{[(1R, 4R) -5- (2-methoxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl ] -2-Methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 To a solution of the compound of Example 95 (43.9 mg) in acetonitrile (1.5 mL) at room temperature, 2-chloroethyl methyl ether (28.4 mg), cesium carbonate (163 mg) and KI (49.8 mg) were added to give a reaction mixture. The solution was heated to reflux. The reaction mixture was stirred for 12 hours, ethyl acetate was added, and the mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (40.0 mg).
LC-MS [M + 2H] 2+ / 2 / Rt (min): 249.1 / 0.549 (Method B); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.12 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 6.99-6.88 (2H, m), 5.34 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.59 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.35-3.32 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.20-3.17 (1H, m), 2.80-2.54 (8H, m), 2.73 (3H, s), 2.19-2.09 (1 H, m), 1.71-1. 68 (2 H, m), 0.93 (6 H, d, J = 6.9 Hz).

実施例７４～８７
　実施例２９および実施例７３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例７４～８７の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Examples 74 to 87
The compounds of Examples 74 to 87 were obtained according to the methods described in Example 29 and Example 73, using the corresponding starting materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056

実施例８８
９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－［２－（オキソラン－２－イル）エチル］－９Ｈ－プリン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例５４の化合物（４８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（４ｍＬ）に室温下、１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製したが、目的物を単離できなかったため、目的物が含まれるフラクションをすべて集め濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（４ｍＬ）に室温下、１０％パラジウム炭素（１２ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で６．５時間攪拌した後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製したが、目的物を単離できなかったため、目的物が含まれるフラクションをすべて集め濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液（６ｍＬ）に室温下、水酸化パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で５．５時間攪拌した後、反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２．０ｍｇ）をジアステレオ異性体混合物として得た。
LC-MS [M+2H]2＋/2 /Rt (min)： 240.7/0.541 (Method B); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.00-6.88 (3H, m), 5.43-5.33 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.90-3.78 (2H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 3.32-3.24 (1H, m), 2.99-2.78 (8H, m), 2.72 (3H, s), 2.05-1.80 (6H, m), 1.71-1.42 (4H, m), 1.36-1.30 (1H, m). Example 88
9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8- [2- (oxolane-2-) Yl) ethyl]-9H-pudding
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 To a solution of the compound of Example 54 (48 mg) in ethyl acetate (4 mL) was added 10% palladium carbon (12 mg) at room temperature. After stirring at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere, the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol), but the target substance could not be isolated, so all fractions containing the target substance were collected and concentrated. To a solution of the obtained residue in ethanol (4 mL) was added 10% palladium carbon (12 mg) at room temperature. After stirring under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6.5 hours, the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol), but since the target substance could not be isolated, all fractions containing the target substance were collected and concentrated. Palladium hydroxide on carbon (10 mg) was added to a solution of the obtained residue in ethanol (6 mL) at room temperature. After stirring at room temperature under a hydrogen atmosphere for 5.5 hours, the reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (22.0 mg) as a diastereoisomer mixture.
LC-MS [M + 2H] 2+ / 2 / Rt (min): 240.7 / 0.541 (Method B); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.00-6.88 (3H, m), 5.43-5. 33 (2H, 2H, m) m), 4.00 (3H, s), 3.90-3.78 (2H, m), 3.73-3.66 (1H, m), 3.32-3.24 (1H, m), 2.99-2.78 (8H, m), 2.72 (3H, m) s), 2.05-1.80 (6 H, m), 1.71-1. 42 (4 H, m), 1. 36-1. 30 (1 H, m).

実施例８９～９０
　実施例８８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例８９～９０の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Examples 89 to 90
The compounds of Examples 89 to 90 were obtained according to the method described in Example 88, using the corresponding starting materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058

実施例９１
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（４－｛［６－アミノ－２－メトキシ－８－（２－メチル－１－プロペン－１－イル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例４４の化合物（１７４ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．１４ｍＬ）混合液に２，２－ジメチルエテニルボロン酸ピナコールエステル（６５．７ｍｇ）、炭酸カリウム（８３．７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２．０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下にて１３０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 553.3/1.198 (Method A) Example 91
tert-Butyl (1R, 3R, 5S) -3- (4-{[6-amino-2-methoxy-8- (2-methyl-1-propen-1-yl) -9H-purin-9-yl] Methyl} -3-fluorophenoxy) -8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 2,2-Dimethylethenylboronic acid pinacol ester (65.7 mg) in a mixed solution of the compound of Reference Example 44 (174 mg) in 1,4-dioxane (4 mL) / water (0.14 mL), potassium carbonate (83.7 mg) ), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (52.0 mg) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 5 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (134 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 553.3 / 1.198 (Method A)

実施例９２
　実施例９１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例９２の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Example 92
The compound of Example 92 was obtained according to the method described in Example 91 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060

実施例９３～９７
　参考例１５に記載の脱Ｂｏｃ反応の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例９３～９７の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Examples 93 to 97
The compounds of Examples 93 to 97 were obtained according to the method of de-Boc reaction described in Reference Example 15 using the corresponding starting materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062

実施例９８
２－｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－｛［２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェニル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝エタン－１－オール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例９７の化合物（５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に氷冷下、（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）アセトアルデヒド（０．０３８ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、１時間撹拌した後に、クロロホルムで抽出した。水層飽和にアンモニア水を加え塩基性にした後、クロロホルム－メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 497.3/0.654 (Method A); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.08-7.06 (1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 5.36 (2H, s), 4.31 (3H, q, J = 6.8 Hz), 3.64 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.57 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.40-3.35 (2H, m), 3.23 (1H, s), 3.15 (1H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.64-2.42 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.12-2.02 (1H, m), 1.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 1.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 1.29 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.88 (6H, d, J = 7.3 Hz). Example 98
2-{(1R, 4R) -5-[(4-{[2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-9-yl] methyl} -3-fluorophenyl) Methyl] -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl} ethan-1-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 (Tert-Butyldimethylsiloxy) acetaldehyde (0.038 mL) and sodium triacetoxyborohydride (41 mg) were added to a tetrahydrofuran solution (5 mL) of the compound of Example 97 (54 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days did. The reaction mixture was added with 1 M hydrochloric acid, stirred for 1 hour, and extracted with chloroform. The reaction mixture was basified by adding ammonia water to saturate the aqueous layer, and extracted with chloroform-methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (53 mg).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 497.3 / 0.654 (Method A); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.15 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 7.08 -7.06 (1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 5.36 (2H, s), 4.31 (3H, q, J = 6.8 Hz), 3.64 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 3.57 ( 1H, d, J = 14.2 Hz), 3. 40-3. 35 (2 H, m), 3.2 3 (1 H, s), 3. 15 (1 H, s), 2. 66 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 2.64-2.42 (4 H , m), 2.58 (3 H, s), 2.12-2.02 (1 H, m), 1.58 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 1.52 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 1.29 (3 H, t, J = 6.8 Hz), 0.88 (6 H, d, J = 7.3 Hz).

実施例９９～１０２
　参考例１４に記載の還元的アミノ化の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例９９～１０２の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Examples 99 to 102
The compounds of Examples 99 to 102 were obtained according to the method of reductive amination described in Reference Example 14 using the corresponding starting materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064

実施例１０３　
　実施例１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１０３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Example 103
The compound of Example 103 was obtained according to the method described in Example 1 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065

実施例１０４　
９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－８－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066

実施例１０３の化合物（９１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に－７８℃にてビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（０．１５６ｍＬ）を加えた後、－７８℃にて７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え後に、クロロホルム－メタノール（１０：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 471.4/0.613 (Method A); 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 5.40 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.18-3.11 (3H, m), 2.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.68 (3H, s), 2.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.59-2.50 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.67-1.60 (2H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (3H, s). Example 104
9-[(2-Fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -8- ( 2-Fluoro-2-methylpropyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
After bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (0.156 mL) was added to a dichloromethane solution (5 mL) of the compound of Example 103 (91 mg) at -78.degree. C., the mixture was stirred at -78.degree. C. for 7 hours . Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform-methanol (10: 1). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (7.6 mg).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 471.4 / 0.613 (Method A); 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.05 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 6.98-6.91 (2H, m), 5.40 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.55 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 3.18-3.11 (3H, 3H, s) m), 2.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.68 (3H, s), 2.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.59-2 .50 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.67-1.60 (2H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (3H, s).

実施例１０５
　実施例７３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例１０５の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Example 105
The compound of Example 105 was obtained according to the method described in Example 73 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067

参考例１
１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－３－イル　トリフルオロメタンスルホネート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　キヌクリジン－３－オン（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に－７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３ｍｏｌ／ｌ、５８．４ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１４．１５ｇ）を加え、－７８℃にて１時間撹拌した後、室温まで昇温し２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（６．１５ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 258.1/0.374 (Method B); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.01-2.91 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.90-1.73 (4H, m). Reference Example 1
1-azabicyclo [2.2.2] oct-2-en-3-yl trifluoromethanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.3 mol / l, 58.4 ml) was added to a solution of quinuclidin-3-one (5.34 g) in tetrahydrofuran (220 mL) at -78.degree. After stirring for 30 minutes, N-phenyltrifluoromethanesulfonamide (14.15 g) was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour, warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (6.15 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 258.1 / 0.374 (Method B); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 6.47 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 3.01- 2.91 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.69-2.59 (2H, m), 1.90-1.73 (4H, m).

参考例２
メチル　４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－２－イル）－２－フルオロベンゾエート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例１の化合物（１ｇ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボラン（９８７ｍｇ）、酢酸カリウム（７６３ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２３１ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７８ｍｇ）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（８２４ｍｇ）、炭酸カリウム（９７７ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（２３１ｍｇ）、水（３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（８４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94-7.88 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.15-3.11 (1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.60-1.50 (2H, m). Reference Example 2
Methyl 4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-2-en-2-yl) -2-fluorobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 In a solution of the compound of Reference Example 1 (1 g) in 1,4-dioxane (20 mL), bispinacolate diborane (987 mg), potassium acetate (763 mg), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride (231 mg) ), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (78 mg) was added and stirred at 90 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture were added methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate (824 mg), potassium carbonate (977 mg), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride (231 mg), water (3 ml), and heated to 80 ° C. The mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (840 mg).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.94-7.88 (1 H, m), 7.26-7.22 (1 H, m), 7. 16 (1 H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 6.95 (1 H, d , J = 1.8 Hz), 3.93 (3H, s), 3.15-3.11 (1H, m), 3.06-2.98 (2H, m), 2.68-2.58 (2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.60-1. 50 (2H, m).

参考例３
メチル　４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）－２－フルオロベンゾエート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例２の化合物（２７３ｍｇ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム炭素（１１０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、反応混合物をろ過した後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)：  263.9/0.368 (Method B); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 12.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.39-3.27 (1H, m), 3.08-2.79 (6H, m), 1.99-1.93 (1H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.44-1.33 (1H, m). Reference Example 3
Methyl 4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -2-fluorobenzoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 20% palladium hydroxide carbon (110 mg) was added to an ethanol solution (2 mL) of the compound of Reference Example 2 (273 mg). After stirring at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (223 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 263.9 / 0.368 (Method B); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.90 (1 H, dd, J = 7.9, 12.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.39-3.27 (1H, m), 3.08-2.79 (6H, m), 1.99 -1.93 (1H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.66-1.55 (1H, m), 1.44-1.33 (1H, m).

参考例４
［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メタノール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　水素化リチウムアルミニウム（６０．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に参考例３の化合物（２１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。氷冷下で１時間撹拌し、水（０．０６１ｍｌ）、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６１ｍｌ）、さらに水（０．１８３ｍｌ）を０℃にて加えた。２時間撹拌後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 235.9/0.207 (Method B); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 11.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 1.5, 11.6 Hz), 4.72 (2H, s), 3.33-3.23 (1H, m), 3.00-2.76 (6H, m), 1.95-1.90 (1H, m), 1.76-1.68 (2H, m), 1.68-1.56 (1H, m), 1.41-1.31 (1H, m). Reference Example 4
[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methanol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 To a solution of lithium aluminum hydride (60.5 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) was added a solution of the compound of Reference Example 3 (210 mg) in tetrahydrofuran (5 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling, and water (0.061 ml) was added followed by 15% aqueous sodium hydroxide solution (0.061 ml) and water (0.183 ml) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (123 mg).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 235.9 / 0.207 (Method B); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.37 (1 H, dd, J = 7.9, 11.6 Hz), 7.04 (1 H, dd, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 1.5, 11.6 Hz), 4.72 (2 H, s), 3.33-3.23 (1 H, m), 3.00-2.76 (6 H, m), 1.95-1.90 (1 H, m), 1. 76-1. 68 (2 H, m), 1. 68-1. 56 (1 H, m), 1.41-1. 31 (1 H, m).

参考例５
２－クロロ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　２，４－ジクロロ－6－メチル－5－ニトロピリミジン（２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３２１ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍＬ）とアンモニア（７．０ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、２０．６ｍＬ）を－１０℃で滴下し、－１０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（１７．５ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 188.8/0.503 (Method B) Reference Example 5
2-Chloro-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 N, N-diisopropylethylamine (24.5 mL) and ammonia (7.0 mol / L methanol solution, 20.6 mL) in a tetrahydrofuran solution (321 mL) of 2,4-dichloro-6-methyl-5-nitropyrimidine (20 g) Was added dropwise at -10.degree. C. and stirred at -10.degree. C. for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (17.5 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 188.8 / 0.503 (Method B)

参考例６
２－メトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例５の化合物（４．６２ｇ）のメタノール溶液（９０ｍＬ）に氷冷下、２８％ナトリウムメトキシド溶液（５．６８ｇ）を加えた後、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（１８ｍL）に懸濁し、還流下で３０分撹拌した後、ろ過し、表題化合物（２．７２ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 185.3/0.559 (Method A). Reference Example 6
2-Methoxy-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 A 28% sodium methoxide solution (5.68 g) was added to a methanol solution (90 mL) of the compound of Reference Example 5 (4.62 g) under ice-cooling, and the reaction mixture was stirred for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in acetonitrile (18 mL) and stirred at reflux for 30 minutes, and then filtered to give the title compound (2.72 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 185.3 / 0.559 (Method A).

参考例７
　参考例６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例７化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Reference Example 7
According to the method described in Reference Example 6, the corresponding starting compound was used to obtain Reference Example 7 compound.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074

参考例８
ｔｅｒｔ－ブチル　（２－エトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）カルボキシレート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例７の化合物（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７１ｇ）を加えた。反応混合物を室温に昇温後４時間撹拌した。反応混合物に２０％ナトリウムエトキシド溶液（６．２ｍＬ）を加えさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．５４ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 299.2/1.035 (Method B); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (1H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.53 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz). Reference Example 8
tert-Butyl (2-ethoxy-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 Dimethylaminopyridine (110 mg) and di-tert-butyl dicarbonate (3.71 g) were added to a tetrahydrofuran solution (30 mL) of the compound of Reference Example 7 (1.8 g) under ice-cooling. The reaction mixture was stirred for 4 hours after warming to room temperature. To the reaction mixture was added 20% sodium ethoxide solution (6.2 mL) and stirred for another hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.54 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 299.2 / 1.035 (Method B); 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 9.26 (1 H, s), 4.51 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 2.70 (3 H, s), 1.53 (9 H, s), 1.43 (3 H, t, J = 7.1 Hz).

参考例９
　参考例８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例９の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Reference Example 9
The compound of Reference Example 9 was obtained according to the method described in Reference Example 8 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076

参考例１０
４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝－３－フルオロフェニルメタンスルホネート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例９の化合物（１ｇ）と３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル　メタンスルホネート（０．７５ｇ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド）（０．７１ｇ）とトリブチルホスフィン（０．８３ｇ）を氷冷下加え，氷冷下６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題化合物（２．６３ｇ）をトリブチルホスフィンオキシドと参考例１０の化合物との混合物として得た。これ以上は精製せず、次の反応に用いた。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 487.3/1.065 (Method B). Reference Example 10
4-{[(tert-butoxycarbonyl) (2-methoxy-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) amino] methyl} -3-fluorophenyl methanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 A compound (1 g) of Reference Example 9 and 3-fluoro-4- (hydroxymethyl) phenyl methanesulfonate (0.75 g) in a toluene solution (10 mL) was prepared using 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (0 71 g) and tributylphosphine (0.83 g) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 6 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with toluene. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium carbonate solution, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.63 g) as a compound of Reference Example 10 and tributylphosphine oxide. Obtained as a mixture of It was used for the next reaction without further purification.
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 487.3 / 1.065 (Method B).

参考例１１～１３
　参考例１０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１１～１３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Reference Examples 11 to 13
The compounds of Reference Examples 11 to 13 were obtained according to the method described in Reference Example 10, using the corresponding starting compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078

参考例１４
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，４Ｓ）－５－［（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－エトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝－３－フルオロフェニル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　参考例１３の化合物（１．９６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に（１Ｓ，４Ｓ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．２３ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（２．５２ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 617.5/0.932 (Method A). Reference Example 14
tert-Butyl (1S, 4S) -5-[(4-{[(tert-butoxycarbonyl) (2-ethoxy-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) amino] methyl} -3-fluorophenyl ) Methyl] -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 In a solution (30 mL) of the compound of Reference Example 13 (1.96 g) in tetrahydrofuran (30 mL), (1S, 4S) -2-tert-butoxycarbonyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (1.23 g), tri Add sodium acetoxyborohydride (1.49 g) and stir overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (2.52 g).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 617.5 / 0.932 (Method A).

参考例１５
３－フルオロ－４－｛［（２－メトキシ－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝フェニルメタンスルホネート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例１０の化合物（トリブチルホスフィンと参考例１０の化合物との混合物２．５２ｇ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ）を加え、氷冷下１５分攪拌後、室温で３０分攪拌した。水冷下トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。水冷下トリフルオロ酢酸（１．７６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。水冷下トリフルオロ酢酸（１．２６ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した後、攪拌を止め、室温で終夜放置した。反応混合物に水とトルエンを加え濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え分液した。有機層を水、飽和重層水、飽和炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をエタノールで再結晶し、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 387.1/0.833 (Method B). Reference Example 15
3-Fluoro-4-{[(2-methoxy-6-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl) amino] methyl} phenyl methanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 Trifluoroacetic acid (0.38 mL) was added to a toluene solution (10 mL) of the compound of Reference Example 10 (2.52 g of a mixture of tributylphosphine and the compound of Reference Example 10) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes under ice cooling Stir at room temperature for 30 minutes. Under water cooling, trifluoroacetic acid (0.38 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Under water cooling, trifluoroacetic acid (1.76 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Under water cooling, trifluoroacetic acid (1.26 mL) was added, and after stirring for 1.5 hours at room temperature, the stirring was stopped and left overnight at room temperature. Water and toluene were added to the reaction mixture and concentrated, and then ethyl acetate was added to the residue to separate it. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (1.06 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 387.1 / 0.833 (Method B).

参考例１６～１９
　参考例１５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例１６～１９の化合物を得た。参考例１９の化合物は参考例２に記載の方法に準じ、参考例１８の化合物を用いても得ることができる。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Reference Examples 16-19
The compounds of Reference Examples 16 to 19 were obtained according to the method described in Reference Example 15 using the corresponding starting compounds. The compound of Reference Example 19 can also be obtained by using the compound of Reference Example 18 according to the method described in Reference Example 2.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081

参考例２０
２－エトキシ－Ｎ－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－５－ニトロピリミジン－４－アミン

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例１７の化合物（１．６９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）に氷冷下、３８％ホルムアルデヒド溶液（０．３０９ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ）を加えた。その後室温まで昇温し、終夜撹拌した。氷冷下で反応混合物に飽和重層水を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．７３ｇ）を得た。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 431.4/0.651 (Method A). Reference Example 20
2-Ethoxy-N-[(2-fluoro-4-{[(1S, 4S) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-Methyl-5-nitropyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 A 38% formaldehyde solution (0.309 ml) and sodium triacetoxyborohydride (1.07 g) were added to a tetrahydrofuran solution (25 mL) of the compound of Reference Example 17 (1.69 g) under ice-cooling. Thereafter, the temperature was raised to room temperature and stirred overnight. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (1.73 g).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 431.4 / 0.651 (Method A).

参考例２１
４－｛［（５－アミノ－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝－３－フルオロフェニルメタンスルホネート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例１５の化合物（１ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に室温下、７，７，８，８－テトラシアノキノジメタン（５．３ｍｇ）と１０％パラジウム炭素（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。エタノール（８ｍＬ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（０．９９ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min): 357.1/0.414 (Method B). Reference Example 21
4-{[(5-amino-2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl) amino] methyl} -3-fluorophenyl methanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 7,7,8,8-Tetracyanoquinodimethane (5.3 mg) and 10% palladium carbon (0.1 g) were added to a solution of the compound of Reference Example 15 (1 g) in ethyl acetate (8 mL) at room temperature. . The reaction mixture was stirred at room temperature under normal pressure hydrogen atmosphere for 7 hours. After adding ethanol (8 mL) and stirring under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 8 hours at room temperature, the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.99 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 357.1 / 0.414 (Method B).

参考例２２～２４
　参考例２１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２２～２４の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Reference Examples 22-24
The compounds of Reference Examples 22 to 24 were obtained according to the method described in Reference Example 21 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084

参考例２５
４－｛［（５－アミノ－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］メチル｝－３－フルオロフェノール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　参考例２１の化合物（３．５ｇ）のメタノール（１４ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９．８ｍＬ）を加え、常温で２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査に酢酸エチルを加え、８５℃下３０分攪拌し、常温まで冷却後、固体をろ取し、表題化合物（１．９８ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋ /Rt (min)： 279.1/0.355 (Method B)
参考例２６～２８
　参考例２５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例２６～２８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
 Reference Example 25
4-{[(5-amino-2-methoxy-6-methylpyrimidin-4-yl) amino] methyl} -3-fluorophenol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 To a solution of the compound of Reference Example 21 (3.5 g) in methanol (14 mL) / tetrahydrofuran (14 mL) was added 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (9.8 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. To the reaction mixture were added saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 30 minutes, cooled to room temperature, and the solid was collected by filtration to give the title compound (1.98 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 279.1 / 0.355 (Method B)
Reference Examples 26-28
The compounds of Reference Examples 26 to 28 were obtained according to the method described in Reference Example 25 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086

参考例２９
（Ｓ）－Ｎ－（４－｛［２－フルオロ－４－（キヌクリジン－３－イルオキシ）ベンジル］アミノ｝－２－メトキシ－６－メチルピリミジン－５－イル）－２－（３－フルオロフェニル）アセトアミド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例２６の化合物（１１６ｍｇ）のクロロホルム溶液（２ｍＬ）にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１７３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ）、３－フルオロフェニル酢酸（１３９ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した後、終夜静置した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物を１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルウレアとの混合物（２７２ｍｇ）として得た。これ以上の精製は行わず、次の反応に進めた。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 524.2/0.468 (Method B) Reference Example 29
(S) -N- (4-{[2-fluoro-4- (quinuclidin-3-yloxy) benzyl] amino} -2-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl) -2- (3-fluorophenyl ) Acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 EDCI.HCl (173 mg), HOBt (122 mg), 3-fluorophenylacetic acid (139 mg), diisopropylethylamine (0.31 mL) were added to a chloroform solution (2 mL) of the compound of Reference Example 26 and the mixture was added 3. After stirring for 5 hours, it was left to stand overnight. The reaction mixture was directly purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound as a mixture (272 mg) with 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylurea. No further purification was carried out, and the next reaction was carried out.
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 524.2 / 0.468 (Method B)

参考例３０～３１
　参考例２９に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３０～３１の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Reference Examples 30 to 31
The compounds of Reference Examples 30 to 31 were obtained according to the method described in Reference Example 29 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088

参考例３２～３３
　参考例１０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３２～３３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Reference Examples 32 to 33
The compounds of Reference Examples 32-33 were obtained according to the method described in Reference Example 10, using the corresponding starting compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089

参考例３４～３５
　参考例１５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３４～３５の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Reference Examples 34 to 35
The compounds of Reference Examples 34 to 35 were obtained using the corresponding starting compounds according to the method described in Reference Example 15.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090

参考例３６～３７
　参考例２１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３６～３７の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Reference Examples 36 to 37
The compounds of Reference Examples 36 to 37 were obtained according to the method described in Reference Example 21 using the corresponding starting compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091

参考例３８
　４－［（６－アミノ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フルオロフェニルメタンスルホネート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　２－エトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン トリフルオロ酢酸塩（１．１７ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍＬ）に氷冷下、炭酸カリウム（１．７６ｇ）と３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル　メタンスルホネート（２．００ｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和重層水と水を加えた。室温で１５分撹拌した後、生じた固体をろ取し、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 368.1/0.644 (Method A) Reference Example 38
4-[(6-Amino-2-methoxy-9H-purin-9-yl) methyl] -3-fluorophenyl methanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 A solution of 2-ethoxy-9H-purine-6-amine trifluoroacetate (1.17 g) in N, N-dimethylformamide (25 mL) under ice-cooling, potassium carbonate (1.76 g) and 3-fluoro-4- (Hydroxymethyl) phenyl methanesulfonate (2.00 g) was added. After stirring overnight at room temperature, saturated aqueous sodium bicarbonate and water were added to the reaction mixture. After stirring for 15 minutes at room temperature, the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (1.12 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 368.1 / 0.644 (Method A)

参考例３９
　参考例３８に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例３９の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Reference Example 39
The compound of Reference Example 39 was obtained according to the method described in Reference Example 38 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093

参考例４０
４－［（６－アミノ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フルオロフェノール

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例３８の化合物（１．０８ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）／テトラヒドロフラン１５ｍＬ）溶液に、氷冷下４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．４３ｍＬ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム／メタノール（１０／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（０．７２０ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 290.1/0.570 (Method A) Reference Example 40
4-[(6-Amino-2-methoxy-9H-purin-9-yl) methyl] -3-fluorophenol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 To a solution of the compound of Reference Example 38 (1.08 g) in methanol (12 mL) / tetrahydrofuran 15 mL) was added 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.43 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and extracted with chloroform / methanol (10/1). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (0.720 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 290.1 / 0.570 (Method A)

参考例４１
　ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛４－［（６－アミノ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フルオロフェノキシ｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例４０の化合物（７０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル　３－ｅｘｏ－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（６６５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９５６ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７２ｍＬ）を氷冷下加え、５０℃で５．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
LC-MS [M+H]＋/Rt (min)： 499.4/0.985 (Method A) Reference Example 41
tert-Butyl (1R, 3R, 5S) -3- {4-[(6-amino-2-methoxy-9H-purin-9-yl) methyl] -3-fluorophenoxy} -8-azabicyclo [3.2] .1] Octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 A solution of the compound of Reference Example 40 (704 mg) in tetrahydrofuran (25 mL) was tert-butyl 3-exo-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (665 mg), triphenylphosphine (956 mg) Diisopropyl azodicarboxylate (0.72 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5.5 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate) to give the title compound (1.04 g).
LC-MS [M + H] + / Rt (min): 499.4 / 0.985 (Method A)

参考例４２
　参考例２に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例４２の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Reference Example 42
The compound of Reference Example 42 was obtained according to the method described in Reference Example 2 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096

参考例４３
　参考例３に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例４３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Reference Example 43
The compound of Reference Example 43 was obtained according to the method described in Reference Example 3 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097

参考例４４
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛４－［（６－アミノ－８－ブロモ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル］－３－フルオロフェノキシ｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例４１の化合物（１．０４ｇ）のクロロホルム溶液（２５ｍＬ）に氷冷下、酢酸ナトリウム（０．５１３ｇ）を加えた後、臭素（０．１６２ｍＬ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）を滴下した。氷冷下で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表題化合物（１．０６ｇ）を得た。
LC-MS [M+2H]＋/Rt (min)： 579.1/1.145 (Method A) Reference Example 44
tert-Butyl (1R, 3R, 5S) -3- {4-[(6-amino-8-bromo-2-methoxy-9H-purin-9-yl) methyl] -3-fluorophenoxy} -8-azabicyclo [3.2.1] Octane-8-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 Sodium acetate (0.513 g) was added to a chloroform solution (25 mL) of the compound of Reference Example 41 (1.04 g) under ice-cooling, and then a chloroform solution (5 mL) of bromine (0.162 mL) was added dropwise. After stirring for 3 hours under ice-cooling, saturated aqueous sodium thiosulfate solution and saturated aqueous sodium bicarbonate solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (1.06 g).
LC-MS [M + 2H] + / Rt (min): 579.1 / 1.145 (Method A)

参考例４５
　参考例４４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例４５の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Reference Example 45
The compound of Reference Example 45 was obtained according to the method described in Reference Example 44 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099

参考例４６
３－フルオロ－４－｛［２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝ベンズアルデヒド

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　モルホリン（１８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍL）に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０３M、１．９４ｍL）を滴下した。氷冷下で３時間攪拌後、実施例６７の化合物（４２６ｍｇ）を氷冷下でゆっくり加えた。氷冷下で２５分攪拌後、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液（１．０３M、１．０７ｍL）を氷冷下で滴下し、氷冷下２５分攪拌した。反応混合物に１M塩酸１０ｍLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。これ以上の精製は行わず、次の反応に進めた。
LC-MS ([M+H]＋/Rt (min))： 397.0/0.834 (Method B) Reference Example 46
3-Fluoro-4-{[2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purin-9-yl] methyl} benzaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 Under ice-cooling, a hexane solution (1.03 M, 1.94 mL) of diisobutylaluminum hydride was added dropwise to a tetrahydrofuran solution (10 mL) of morpholine (183 mg). After stirring for 3 hours under ice cooling, the compound of Example 67 (426 mg) was slowly added under ice cooling. After stirring for 25 minutes under ice cooling, a hexane solution (1.03 M, 1.07 mL) of diisobutylaluminum hydride was added dropwise under ice cooling, and the solution was stirred for 25 minutes under ice cooling. The reaction mixture was added with 10 mL of 1 M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, saturated aqueous sodium potassium tartrate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (430 mg). No further purification was carried out, and the next reaction was carried out.
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 397.0 / 0.834 (Method B)

参考例４７～５０
　参考例４６に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、実施例４７～５０の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Reference Examples 47 to 50
The compounds of Examples 47 to 50 were obtained according to the method described in Reference Example 46 using the corresponding starting materials.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101

参考例５１
　参考例１４に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例５１の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Reference Example 51
The compound of Reference Example 51 was obtained according to the method described in Reference Example 14 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102

参考例５２
　参考例１５に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例５２の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Reference Example 52
The compound of Reference Example 52 was obtained according to the method described in Reference Example 15 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103

参考例５３
　参考例２０に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例５３の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Reference Example 53
The compound of Reference Example 53 was obtained according to the method described in Reference Example 20 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104

参考例５４
　参考例２１に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例５４の化合物を得た。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Reference Example 54
The compound of Reference Example 54 was obtained according to the method described in Reference Example 21 using the corresponding raw material compounds.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105

　次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について、試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒトＴＬＲ７活性化阻害試験
　ヒトＴＬＲ７発現細胞株は、ヒトＴＬＲ７遺伝子と、ＮＦ－κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得た（ＴＬＲ７／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ７／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞は、１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養した。ＴＬＲ７／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。培地により希釈した被験化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｍｏｌ／Ｌ、または０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとした。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ－８４８を終濃度２００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ＳＥＡＰ活性は、ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価した。被験化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。 Next, the pharmacological actions of representative compounds of the present invention will be specifically described by way of test examples.
Test Example 1: Human TLR7 Activation Inhibition Test A human TLR7-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that is a human TLR7 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of a transcriptional response element of NF-κB. cell lines were stably expressed in HEK293 was obtained by purchasing from IMGENEX Corporation (TLR7 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells). TLR7 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells with 10% fetal bovine serum (FBS), using a 10 [mu] g / mL blasticidin S-containing DMEM medium, 37 ° C., and cultured in the presence of 5% CO 2. The TLR7 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates in 5 × 10 4 / 90μL / well , 37 ℃ in CO 2 incubator, and cultured overnight. Test compounds diluted in culture medium (10 μL / well) are added to a final concentration of 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μmol / L, or 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 μmol / L. After 0.5 hours, R-848, a TLR7 / 8 ligand, was added to a final concentration of 200 nmol / L (10 μL / well). SEAP activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for 20 ± 1 h, for a total of 110 μL / well. For SEAP activity, 50 μl / well of p-nitro-phenyl phosphate (pNPP) (Invitrogen) is added, and after 15 minutes, the reaction is stopped by adding 50 μl / well of 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque). Evaluation was made by measuring absorbance at 405 nm with a microplate reader Elx 808 (BioTek). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated, assuming that the SEAP activity when no test compound was added was 100%.

　実施例で得られた各化合物について、試験例１に示す試験を行った。各被験物質の５０％細胞増殖を抑制する濃度（ＩＣ５０値；μｍｏｌ／Ｌ）について下表に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
 The test shown in Test Example 1 was performed for each compound obtained in the examples. The concentrations for suppressing 50% cell growth (IC 50 values; μmol / L) of each test substance are shown in the table below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107

　本発明の化合物はＴＬＲ７活性化阻害試験において強いＴＬＲ７阻害作用を示した。実施例１、４、１９、２０、２１、２３、２５、２６、２９、３２、３３、３６、３７、３９、４２、５２、６０、６１、６３、６４、６５、６６、７２、７４、７５、７６、７７、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８７、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、および１０４の化合物は、特に強いＴＬＲ７阻害作用を示した。 The compounds of the present invention showed strong TLR7 inhibitory action in the TLR7 activation inhibition test. Examples 1, 4, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 29, 32, 33, 36, 37, 39, 42, 52, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 72, 74, The compounds of 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98 and 104 exhibited particularly strong TLR7 inhibitory action.

試験例２：ヒトＴＬＲ８活性化阻害試験
　ヒトＴＬＲ８発現細胞株は、ヒトＴＬＲ８遺伝子と、ＮＦ－κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得られる（ＴＬＲ８／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ８／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞は、１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用い、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養される。ＴＬＲ８／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養される。培地により希釈した被験化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度を０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとされる。０．５時間後にＴＬＲ７／８リガンドであるＲ－８４８を終濃度３０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加される（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ８活性として測定される。ＳＥＡＰ活性は、ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価される。被験化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出される。 Test Example 2: Human TLR8 Activation Inhibition Test The human TLR8-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that is a human TLR8 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of a transcription response element of NF-κB. cell lines were stably expressed in HEK293 obtained by purchased from IMGENEX Corporation (TLR8 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells). TLR8 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells with 10% fetal bovine serum (FBS), using a 10 [mu] g / mL blasticidin S-containing DMEM medium, 37 ° C., are cultured in the presence of 5% CO 2. The TLR8 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates at 5 × 10 4 / 90μL / well , 37 ℃ in CO 2 incubator and cultured overnight. The test compound (10 μL / well) diluted with the medium is added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 100 μmol / L. After 0.5 hour, R-848, which is a TLR7 / 8 ligand, is added to a final concentration of 30 μmol / L (10 μL / well). SEAP activity is measured as TLR8 activity after incubation in a CO 2 incubator for 20 ± 1 h, for a total of 110 μL / well. For SEAP activity, 50 μl / well of p-nitro-phenyl phosphate (pNPP, Invitrogen) is added, and after 15 minutes, the reaction is stopped by adding 50 μl / well of 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque), It is evaluated by measuring the absorbance at 405 nm with a plate reader Elx 808 (BioTek). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound is calculated, assuming that the SEAP activity when no test compound is added is 100%.

試験例３：ヒトＴＬＲ９活性化阻害試験
　ヒトＴＬＲ９発現細胞株は、ヒトＴＬＲ９遺伝子と、ＮＦ－κＢの転写応答配列の下流にある分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）遺伝子を、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３に安定発現させた細胞株をＩＭＧＥＮＥＸ社より購入することで得られる（ＴＬＲ９／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞）。ＴＬＲ９／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞は１０％　ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０μｇ／ｍＬ　ブラストサイジンＳ含有ＤＭＥＭ培地を用いて、３７℃、５％　ＣＯ２存在下にて培養される。ＴＬＲ９／ＮＦ－κＢ／ＳＥＡＰｏｒｔｅｒＴＭ ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに５×１０４／９０μＬ／ｗｅｌｌで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養される。培地により希釈した被験化合物（１０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００μｍｏｌ／Ｌとされる。０．５時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡ（ＣｐＧ２００６、北海道システムサイエンス）を終濃度５００ｎｍｏｌ／Ｌとなるように添加される（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。合計１１０μＬ／ｗｅｌｌとして２０±１時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートした後に、ＳＥＡＰ活性をＴＬＲ９活性として測定される。ＳＥＡＰ活性は、ｐ－ｎｉｔｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｐＮＰＰ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１５分間後に４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（ナカライテスク）を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して反応を停止させ、マイクロプレートリーダーＥｌｘ８０８（ＢｉｏＴｅｋ社）により４０５ｎｍの吸光度を測定して評価される。被験化合物を添加していない場合のＳＥＡＰ活性を１００％として、各被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出される。 Test Example 3: Human TLR9 Activation Inhibition Test The human TLR9-expressing cell line is a human fetal kidney cell line that is a human TLR9 gene and a secreted alkaline phosphatase (SEAP) gene downstream of a transcription response element of NF--B. cell lines were stably expressed in HEK293 obtained by purchased from IMGENEX Corporation (TLR9 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells). TLR9 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells with 10% fetal bovine serum (FBS), using a 10 [mu] g / mL blasticidin S-containing DMEM medium, 37 ° C., are cultured in the presence of 5% CO 2. The TLR9 / NF-κB / SEAPorter TM HEK293 cells were seeded in 96-well microtiter plates at 5 × 10 4 / 90μL / well , 37 ℃ in CO 2 incubator and cultured overnight. The test compound (10 μL / well) diluted with the medium is added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100 μmol / L. After 0.5 hour, the TLR9 ligand CpG-B DNA (CpG2006, Hokkaido System Science) is added to a final concentration of 500 nmol / L (10 μL / well). SEAP activity is measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for 20 ± 1 h, for a total of 110 μL / well. For SEAP activity, add 50 μl / well of p-nitro-phenyl phosphate (pNPP) (Invitrogen), and after 15 minutes, add 50 μl / well of 4 mol / L sodium hydroxide solution (Nacalai Tesque) to stop the reaction It is evaluated by measuring absorbance at 405 nm with a microplate reader Elx 808 (BioTek). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound is calculated, assuming that the SEAP activity when no test compound is added is 100%.

　以上で説明したように、本発明化合物は、ＴＬＲ阻害作用を有することから、自己免疫疾患の予防および／または治療に有用である。 As described above, the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of autoimmune diseases because it has a TLR inhibitory action.

Claims (28)

　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ、置換されていてもよい４員～７員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいアミノ、またはハロゲン原子を表し；
　Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、または置換されていてもよいアミノを表し； 
　Ｗ１は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－４アルキレンを表し；
　環Ｑ１は、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　ｎは、１、２、３または４を表し；
　Ｒ３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、または置換されていてもよいアミノを表し；
　Ｑ１－Ｘ１は、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｗ２は、単結合、または置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し；
　Ｒ４は、－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシカルボニル、または置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、または置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基を表し；
　Ｘ２－Ｒ５は、単結合－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－Ｒ５（ここにおいて、Ｒｅは、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し；ｋは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよい４員～１０員の飽和ヘテロ環基、または置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールを表す、ただし、Ｒ５が置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールであるとき、Ｘ２－Ｒ５は単結合－Ｒ５ではない]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩。 Formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 [Wherein, R 1 is optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-7 cycloalkoxy, optionally substituted 4 to 7 membered saturated heterocyclic group] oxy, optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl, optionally substituted C 1-6 alkylthio, 4-membered optionally substituted 1-7 membered A saturated heterocyclic group, an optionally substituted amino, or a halogen atom;
R 2 represents C 1-6 alkyl which may be substituted, C 3-7 cycloalkyl which may be substituted, or amino which may be substituted;
W 1 represents a single bond or C 1-4 alkylene which may be substituted;
Ring Q 1 represents a C 6-10 aromatic carbocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group;
n represents 1, 2, 3 or 4;
In the case where there are a plurality of R 3 s , each is independently a hydrogen atom, a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl which may be substituted, C 1-6 alkoxy which may be substituted, substituted A C 3-7 cycloalkyl which may be substituted, a C 3-7 cycloalkoxy which may be substituted, or an amino which may be substituted;
Q 1 -X 1 is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -S-, Q 1- (CH 2 ) m -S (O) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- NR a S (O) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- S (O) 2 NR a- , Q 1- (CH 2 ) m- C ( O) -, Q 1 - ( CH 2) m -NR a -, Q 1 - (CH 2) m -NR a C (O) -, or Q 1 - (CH 2) m -C (O) NR a -(Wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2);
W 2 represents a single bond or C 1-8 alkylene which may be substituted;
R 4 is —OR b (wherein R b is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl which may be substituted, C 1-6 alkylcarbonyl which may be substituted, amino which may be substituted R 1 represents a carbonyl, or C 1-6 alkylsulfonyl which may be substituted), —NR c R d (wherein R c represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl which may be substituted; R d is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 1-6 alkylcarbonyl, optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl, or optionally substituted A good C 1-6 alkylsulfonyl) or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group which may be substituted;
X 2 -R 5 is a single bond -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 , C 2-3 alkenylene -R 5 , C 2-3 alkenylene -C (O) -R 5 Or-(CH 2 ) k -C (O) NR e -R 5 (wherein, R e represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl which may be substituted; k is 0, 1 or Represents 2);
R 5 is optionally substituted C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 1-8 alkyl, optionally substituted C 3-12 cycloalkyl, optionally substituted C 3- 7 cycloalkoxy, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted 4 to 10 membered saturated heterocyclic group, or optionally substituted 5 to 10 membered heteroaryl With the proviso that when R 5 is optionally substituted C 6-10 aryl or optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl, X 2 -R 5 is not a single bond -R 5 ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルキルチオ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（７）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、または
（９）ハロゲン原子
であり；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはアミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）であり； 
Ｗ１が、単結合、またはＣ１－４アルキレン（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　環Ｑ１が、Ｃ６－１０芳香族炭素環基、または５員～１０員の芳香族ヘテロ環基であり；
　ｎが、１、２、３または４であり；
　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（９）アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Ｑ１－Ｘ１－が、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＳ（Ｏ）２－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａＣ（Ｏ）－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａが、水素原子またはＣ１－６アルキルであり；ｍが、０、１または２である）であり；
　Ｗ２が、単結合、またはＣ１－８アルキレン（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
　Ｒ４が、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、Ｒｃは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり；Ｒｄは、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である）、または
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）シアノ、
　（ｄ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｇ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｈ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｊ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｋ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｌ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）であり；
　Ｘ２－Ｒ５が、単結合－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ－Ｒ５（ここにおいて、Ｒｅは、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；ｋは、０、１または２を表す）であり；
　Ｒ５が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｊ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
（ｋ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、ニトロおよびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、ただし、Ｒ５が置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールであるとき、Ｘ２－Ｒ５は単結合－Ｒ５ではない、
である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) And (h) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) It may be substituted by 1 to 4 different groups)
And optionally 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of
(2) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(3) 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group - oxy (said groups, halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 1-4 amino same or different are selected from the group consisting of alkoxy Group may be substituted),
(4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy),
(5) C 3-7 cycloalkyl (wherein the group is substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(6) C 1-6 alkylthio (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(7) 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is the same or different 1-4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(8) Amino (which group is substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (9) is a halogen atom;
R 2 is C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl (the group may be the same or different 1 to 3 Two or more halogen atoms, or amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyls);
W 1 is a single bond or C 1-4 alkylene (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy May be);
Ring Q 1 is a C 6-10 aromatic carbocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group;
n is 1, 2, 3 or 4;
When there are a plurality of R 3 's, each is independently
(1) Hydrogen atom,
(2) halogen atom,
(3) cyano,
(4) Hydroxy,
(5) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy) May be substituted),
(6) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy),
(7) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy May),
(8) C 3-7 cycloalkoxy (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy Or (9) amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl (the group may be the same or different 1 to 3 halogen atoms) And may be substituted);
Q 1 -X 1 -is a Q 1 -single bond, Q 1- (CH 2 ) m -O-, Q 1- (CH 2 ) m -S-, Q 1- (CH 2 ) m -S (O ) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- NR a S (O) 2- , Q 1- (CH 2 ) m- S (O) 2 NR a- , Q 1- (CH 2 ) m- C (O) -, Q 1 - (CH 2) m -NR a -, Q 1 - (CH 2) m -NR a C (O) -, or Q 1 - (CH 2) m -C (O) NR a- (wherein, R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2);
W 2 represents a single bond or C 1-8 alkylene (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms);
R 4 is
(1) -OR b (wherein R b is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 1-6 Alkylcarbonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl (the group may be the same or different 1 to 3 Or C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or
(2) -NR c R d (wherein R c is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms); R d is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl)), and C 1-6 optionally substituted by one to three groups the same or different are selected from the group consisting of alkoxy), C 1-6 alkylcarbonyl (in which a halogen atom, hydroxy, amino ( And the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of C 1 -6 alkoxy which may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1 -6 alkyl) May be substituted), C 1-6 alkoxycarbonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or C 1-6 alkylsulfonyl (the group is the same or different 1 to 3 halogens And 4) a 10 to 10-membered saturated heterocyclic group (which is optionally substituted by an atom)
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) cyano,
(D) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, 4 to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(E) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(F) C 3-7 cycloalkyl,
(G) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(H) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(I) 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is the same or different 1-4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) May be replaced by),
(J) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(K) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy) And (l) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo);
X 2 -R 5 is a single bond -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 , C 2-3 alkenylene -R 5 , C 2-3 alkenylene -C (O) -R 5 ,-(CH 2 ) k -C (O) NR e -R 5 (wherein, R e is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) K may be 0), k is 0, 1 or 2);
R 5 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano,
(C) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(I) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(J) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1-6 And (k) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (which is a halogen atom, which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of alkylsulfonyl); cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- - or di -C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, and mono- - or di - It may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylaminocarbonyl)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino And C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of Or (7) 5- to 10-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, also may) be substituted with 1-4 groups of same or different selected from the group consisting of nitro and C 1-6 alkylsulfonyl, provided that even if R 5 is optionally substituted When a have C 6-10 aryl, or substituted - may also be 5-membered optionally 10-membered heteroaryl, X 2 -R 5 is not a single bond -R 5,
The compound according to claim 1, which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（３）４員～７員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(D) C 3-7 cycloalkyl (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(E) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May),
(F) phenyl (the group may be substituted with one to four groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(G) 5- or 6-membered heteroaryl (wherein the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) And (h) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy) It may be substituted by 1 to 4 different groups)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(2) C 3-7 cycloalkoxy (the group is substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy may be), or (3) 4-membered to 7-membered saturated heterocyclic group - oxy (said groups, halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 allogeneic selected from the group consisting of alkoxy or The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is optionally substituted with 1 to 4 different groups). 　Ｒ１が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル、および４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、または
（２）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 1 is
(1) C 1-6 alkoxy (the same group is selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group Or 1 to 3 different groups) or (2) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (wherein the group is a halogen atom, and C 1-6 alkyl) The compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group: . 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、またはアミノである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。  5. R 2 is C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), C 3-7 cycloalkyl or amino. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、またはアミノである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is C 1-6 alkyl or amino. 　Ｗ１が、Ｃ１－４アルキレンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 is C 1-4 alkylene. 　環Ｑ１が、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein ring Q 1 is a benzene ring group, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group. 　ｎが、１または２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1 or 2. 　Ｒ３が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、またはＣ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 And when there are a plurality of R 3 's, each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, a C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), The compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutical preparation thereof, wherein the group is C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms). Acceptable salt. 　Ｑ１－Ｘ１が、Ｑ１－単結合、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａが、水素原子またはＣ１－６アルキルであり；ｍが、０、１または２である）である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Q 1 -X 1 is, Q 1 - single bond, Q 1 - (CH 2) m -O-, Q 1 - (CH 2) m -C (O) -, Q 1 - (CH 2) m -NR a- , or Q 1- (CH 2 ) m -C (O) NR a- (wherein, R a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m is 0, 1 or 2) 11. The compound according to any one of claims 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 　Ｗ２が、単結合またはＣ１－８アルキレンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 12. The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 2 is a single bond or C 1-8 alkylene. 　Ｒ４が、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 4 is
(1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl),
(2) —NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) And (4) a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) 13. The compound according to any one of claims 1 to 12, which is optionally substituted by 1), or (i) 1 to 4 groups of the same or different group selected from the group consisting of oxo). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｘ２－Ｒ５が、単結合－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５（ここにおいてｋは、０、１または２を表す）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 X 2 -R 5 is a single bond -R 5 , C 2-3 alkenylene-R 5 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 5 , or-(CH 2 ) k -C (O) -R 5 (k in this case, represents 0, 1 or 2) the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13. 　Ｒ５が、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 5 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano (c) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (i) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group Is optionally substituted by 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino And C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of Or (7) 5- to 10-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkyl Amino, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl)
The compound according to any one of claims 1 to 14 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 　式（１ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１１は、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキルおよび４員～７員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（２）４員～１０員の飽和ヘテロ環基－オキシ（該基は、ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を表し；
　Ｒ１２は、Ｃ１－６アルキル、またはアミノを表し； 
　環Ｑ１１は、ベンゼン環基、または５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し；
　Ｒ１３は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（５）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
　Ｑ１１－Ｘ１１－は、Ｑ１１－単結合、Ｑ１１－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、Ｑ１１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－、Ｑ１１－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲａ－、またはＱ１１－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ－（ここにおいて、Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；ｍは、０、１または２を表す）表し；
　Ｗ１２は、単結合またはＣ１－３アルキレンを表し；
　Ｒ１４は、
（１）－ＯＲｂ（ここにおいて、Ｒｂは、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルホニルを表す）、
（２）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、
（３）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）を表し；
Ｘ１２－Ｒ１５は、単結合－Ｒ１５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ１５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５、または－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５（ここにおいて、ｋは、０、１または２を表す）を表し；
　Ｒ１５は、
（１）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ１－８アルキル（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていても良い）、
（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（ｇ）アミノ（該基は、Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびＣ１－６アルキルカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～２個の基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１－６アルキルスルホニル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、および
（ｉ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
からなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３－１２シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（４）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
（５）Ｃ６－１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、
（６）４員～１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、オキソＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、およびモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、または
（７）５員～１０員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコシ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
を表し、ただし、Ｒ１５が置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリールであるとき、Ｘ１２－Ｒ１５は単結合－Ｒ１５ではない]で表される、化合物またはその製薬学的に許容される塩。 Formula (1a):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [Wherein, R 11 is
(1) C 1-6 alkoxy (the same group selected from the group consisting of a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group) And may be substituted with one to three different groups),
(2) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-oxy (wherein the group is substituted with a halogen atom, and the same or different 1 to 4 group selected from the group consisting of C 1-6 alkyl May represent);
R 12 represents C 1-6 alkyl, or amino;
Ring Q 11 represents a benzene ring group or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group;
When there are a plurality of R 13 's , they are each independently
(1) Hydrogen atom,
(2) halogen atom,
(3) Hydroxy,
(4) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), or (5) C 1-6 alkoxy (the groups may be the same or different 1 -3 halogen atoms optionally substituted);
Q 11 -X 11 - is, Q 11 - single bond, Q 11 - (CH 2) m -O-, Q 11 - (CH 2) m -C (O) -, Q 11 - (CH 2) m - NR a -, or Q 11 - (CH 2) m -C (O) NR a - ( wherein, R a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; m represents 0, 1 or 2 ) Represent;
W 12 represents a single bond or C 1-3 alkylene;
R 14 is
(1) -OR b (wherein R b represents C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylsulfonyl),
(2) —NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Represents)),
(3) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) And (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo);
X 12 -R 15 is a single bond -R 15 , C 2-3 alkenylene-R 15 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 15 , or-(CH 2 ) k -C (O) -R 15 (wherein k represents 0, 1 or 2);
R 15 is
(1) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(2) C 1-8 alkyl (the group is
(A) halogen atom,
(B) cyano,
(C) hydroxy,
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms),
(E) C 3-7 cycloalkyl (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(F) C 3-7 cycloalkoxy (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by),
(G) amino (wherein the group is a C 1-6 alkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, and C 3-7 cycloalkyl, selected from the group consisting of the same or different 1 to 3 groups) And C 1-7 cycloalkyl, C 1-7 cycloalkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, and C 1-6 alkylcarbonyl substituted with the same or different 1 to 2 groups selected from the group consisting of May be),
(H) C 1-6 alkylsulfonyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms), and (i) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group Is optionally substituted by 1 to 4 groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, oxo, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy)
And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(3) C 3-12 cycloalkyl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkyl And sulfonyl, and optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl),
(4) C 3-7 cycloalkoxy (the group is the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy May be replaced by)
(5) C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, and C 1- 6 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
(6) 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (the group is a halogen atom, cyano, hydroxy, oxo C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino, It is substituted by 1 to 4 same or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl Or (7) 5- to 10-membered heteroaryl (the group is a halogen atom, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino And C 1-4 alkylsulfonyl may be substituted with the same or different 1 to 4 groups selected from the group consisting of
The stands, however, when R 15 is heteroaryl optionally substituted C 6-10 aryl or 5-membered optionally substituted 1-10 membered, X 12 -R 15 are the single bond -R 15 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　Ｘ１２－Ｒ１５が、Ｃ２－３アルケニレン－Ｒ１５、Ｃ２－３アルケニレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１５または単結合－Ｒ１５である、請求項１６に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 17. The compound according to claim 16 or a pharmaceutical thereof, wherein X 12 -R 15 is C 2-3 alkenylene-R 15 , C 2-3 alkenylene-C (O) -R 15 or single bond -R 15 Acceptable salt. 　Ｒ１１が、Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）である、請求項１６または１７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 11 is C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy and C 1-6 alkoxy) 18. The compound according to claim 16 or 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 　Ｒ１４が、
（１）－ＮＲｃＲｄ（ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル（該基は、同一または異なる１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）、または
（２）４員～１０員の含窒素飽和ヘテロ環基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）ヒドロキシ、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、４員～７員の飽和ヘテロ環基、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル、
　（ｆ）Ｃ１－６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ（該基は、同一または異なる１～２個のＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～３個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）Ｃ１－６アルコキシカルボニル、
　（ｈ）４員～７員の飽和ヘテロ環基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）、および
　（ｉ）オキソ
からなる群から選択される同種または異種の１～４個の基で置換されていてもよい）
である、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。 R 14 is
(1) -NR c R d (wherein R c and R d each independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (the group is substituted with the same or different 1 to 3 halogen atoms) Or (2) a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group (wherein the group is
(A) halogen atom,
(B) hydroxy,
(C) C 1-6 alkyl (wherein the group is a halogen atom, hydroxy, cyano, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, and C 1-6 alkyl And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of sulfonyl),
(D) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with one to three groups of the same or different groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(E) C 3-7 cycloalkyl,
(F) C 1-6 alkylcarbonyl (the group is a halogen atom, hydroxy, amino (the group may be substituted with the same or different 1 to 2 C 1-6 alkyl), and C 1 -6 alkoxy, which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of
(G) C 1-6 alkoxycarbonyl,
(H) a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group (the group is a homogeneous or different 1-4 group selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl, and a C 1-6 alkoxy) And (i) optionally substituted with 1 to 4 identical or different groups selected from the group consisting of oxo)
19. The compound according to any one of claims 16 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－（シクロブチルメチル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－ブチル－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－［（３－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３－メチルブチル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－｛［（プロパン－２－イル）オキシ］メチル｝－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　８－（シクロペンチルメチル）－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－［（ジフルオロメトキシ）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－プロピル－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－プロピル－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－｛［２－フルオロ－４－（｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［オキセタン－３－イル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝メチル）フェニル］メチル｝－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－（３－メトキシプロピル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　１－（｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－｛［２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェニル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝メチル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－（２－メトキシエチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－８－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－８－（２－メチルプロプ－１－エン－１－イル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－エトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－｛（１Ｒ，４Ｒ）－５－［（４－｛［２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン－９－イル］メチル｝－３－フルオロフェニル）メチル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝エタン－１－オール、および
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－８－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。 The compound according to claim 1 selected from the following compound group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- ( 2-methylpropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8 -(2-Methylpropyl) -9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl]- 8- (Cyclobutylmethyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy}- 2-Fluorophenyl) methyl] -8-butyl-2 Methoxy-6-methyl-9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -8- [(3-Fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 2-ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1S, 4S) -5-methyl-2,5 -Diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 9-[(4-{[(3S)-) 1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H -Pudding 9-[(4- {[(1 R, 3 , 5S) -8-Azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H- Purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -2- Methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl}- 2-Ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl } -2-Ethoxy-6-methyl 8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-) Fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3-methylbutyl) -9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octane-3 -Yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8-{[(propan-2-yl) oxy] methyl} -9H-purine 2-ethoxy-9-[(2 -Fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (3 , 3,3-Trifluoropropyl) -9H-purine -(Cyclopentylmethyl) -9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 3R, 5S) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) Methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy- 6-methyl-8- (2-methylprop-1-en-1-yl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluoro Phenyl] methyl} -8-[(difluoromethoxy) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl)- 2-Fluorophenyl] methyl} -8 -(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] Octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8-propyl-9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octane -3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8-propyl-9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-) Yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2] .2] Octan-3-yl) -2-fluorophenyl Henyl] methyl} -8-[(3,3-difluorocyclobutyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 8-[(3,3-difluorocyclobutyl) methyl] -9-[( 2-Fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl -9H-Purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-Methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2, 5-Diazabicyclo [2.2.1] heptane-2 [I] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 2-ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 2-ethoxy- 9-[(2-Fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl -8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 2-ethoxy-9-{[2-fluoro-4-({(1R, 4R) -5- [oxetan-3-yl) methyl] ] -2,5-Diazabicyclo [2.2.1 Heptan-2-yl} methyl) phenyl] methyl} -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 2-ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5- (3-Methoxypropyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H- Purine 1-({(1R, 4R) -5-[(4-{[2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-9-yl] methyl} -3-fluoro Phenyl) methyl] -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl} methyl) cyclopropane-1-carbonitrile 9-[(4-{[(1R, 4R) -5-ethyl-] 2,5-Diazabicyclo [2.2.1] Heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(4-{[ (1R, 4R) -5-ethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- ( 2-Methylpropyl) -9H-purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5- (2-methoxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane- 2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R , 3R, 5S) -8-Methyl-8-azabishi Ro [3.2.1] octan-3-yl] oxy} phenyl) methyl] -2-methoxy-8- (2-methylprop-1-en-1-yl) -9H-purin-6-amine 9- {[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-6-amine 9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-8- (2-methylprop-1-en-1-yl ) -9H-Purin-6-amine 9-[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl ] -2-Methoxy-6-methyl-8- (3,3 3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) Methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 9-[(4-{[(1R, 4R) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane -2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-ethoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(4-{[( 1R, 4R) -2,5-Diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} -2-fluorophenyl) methyl] -2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H- pudding 2-{(1R, 4R) 5-[(4-{[2-Ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purin-9-yl] methyl} -3-fluorophenyl) methyl] -2,5-diazabicyclo [ 2.2.1] Heptan-2-yl} ethan-1-ol, and 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2] .1] Heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -8- (2-fluoro-2-methylpropyl) -2-methoxy-6-methyl-9H-purine. 　以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－８－（シクロブチルメチル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］オキシ｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］オキシ｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－エトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－｛［４－（１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－２－フルオロフェニル］メチル｝－８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　８－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（２－メチルプロピル）－９Ｈ－プリン
　２－エトキシ－９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン
　９－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－エチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝－２－フルオロフェニル）メチル］－２－メトキシ－６－メチル－８－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－９Ｈ－プリン、および
　９－［（２－フルオロ－４－｛［（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル｝フェニル）メチル］－８－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－６－メチル－９Ｈ－プリン。 The compound according to claim 1 selected from the following compound group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
9-{[4- (1-Azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H -Purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -8- (cyclobutylmethyl) -2 -Methoxy-6-methyl-9H-purine 9-[(4-{[(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl] oxy} -2-fluorophenyl) methyl] -2 -Methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 3r, 5S) -8-methyl-8-] Azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl] oxy } Phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl)- 2-fluorophenyl] methyl} -2-ethoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-yl ) -2-Fluorophenyl] methyl} -2-ethoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-{[4- (1-azabicyclo [2.2. 2] Octan-3-yl) -2-fluorophenyl] methyl} -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-{[4- (1 -Azabicyclo [2.2.2] octane- -Yl) -2-fluorophenyl] methyl} -8-[(3,3-difluorocyclobutyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-9H-purine 8-[(3,3-difluorocyclobutyl) Methyl] -9-[[2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl] methyl]- 2-Methoxy-6-methyl-9H-purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl ] Methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo 2.2.1] Heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (2-methylpropyl) -9H-purine 2-ethoxy-9-[(2-fluoro-9) -4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl] methyl] -6-methyl-8- (2-methyl Propyl) -9H-purine 2-ethoxy-9-[(2-fluoro-4-{[(1R, 4R) -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl] Methyl} phenyl) methyl] -6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine 9-[(4-{[(1R, 4R) -5-ethyl-2,5- Diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl] methyl} -2-Fluorophenyl) methyl] -2-methoxy-6-methyl-8- (3,3,3-trifluoropropyl) -9H-purine, and 9-[(2-fluoro-4-{[(1R , 4R) -5-Methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl] methyl} phenyl) methyl] -8- (2-fluoro-2-methylpropyl) -2-methoxy- 6-methyl-9H-purine. 　請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 　請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤。 A therapeutic agent for an autoimmune disease, comprising the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 　請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７阻害薬。 A TLR7 inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 　請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療薬。 Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjogren's syndrome, sporadic thrombocytopenic purpura, psoriasis comprising the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient , Therapeutic agent for rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis, or pemphigus. 　請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、ステロイド剤、免疫抑制剤、Ｂ細胞を標的とする薬剤、ＴＬＲ阻害薬、およびその他の自己免疫疾患治療剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。 The compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a steroid, an immunosuppressant, an agent targeting B cells, a TLR inhibitor, and other autoimmune diseases A medicine comprising a combination of at least one drug selected from disease therapeutic agents. 　全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療剤を製造するための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。 For the treatment of systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjögren's syndrome, spontaneous thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis, or pemphigus Use of the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 　請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、突発性血小板減少性紫斑病、乾癬、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、ベーチェット病、多発性硬化症、または天疱瘡の治療方法。 Systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Sjögren's syndrome in a mammal, comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 21 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , A method of treating spontaneous thrombocytopenic purpura, psoriasis, rheumatoid arthritis, polymyositis, dermatomyositis, Behcet's disease, multiple sclerosis or pemphigus.
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