[go: up one dir, main page]

WO2018236186A1 - 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2018236186A1
WO2018236186A1 PCT/KR2018/007104 KR2018007104W WO2018236186A1 WO 2018236186 A1 WO2018236186 A1 WO 2018236186A1 KR 2018007104 W KR2018007104 W KR 2018007104W WO 2018236186 A1 WO2018236186 A1 WO 2018236186A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
muscle
active ingredient
composition
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2018/007104
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
박태선
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Original Assignee
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University filed Critical Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Priority to US16/625,317 priority Critical patent/US20210369640A1/en
Priority to EP18820786.4A priority patent/EP3643302B1/en
Publication of WO2018236186A1 publication Critical patent/WO2018236186A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/105—Aliphatic or alicyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K10/00—Animal feeding-stuffs
    • A23K10/30—Animal feeding-stuffs from material of plant origin, e.g. roots, seeds or hay; from material of fungal origin, e.g. mushrooms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/10—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for ruminants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/20—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for horses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
    • A23K50/75—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds for poultry
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/03—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/31—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/316—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on regeneration or building of ligaments or muscles

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Muscles are divided into skeletal muscle, cardiac muscle, and visceral muscle, of which skeletal muscle is the most abundant in the human body, accounting for 40-45% of body weight.
  • the skeletal muscle attaches to the bone through the tendon and acts to create movement or force of the bone.
  • One muscle is made up of a number of muscle fibers, and the muscle fibers are made of numerous myofibers composed of actin and myosin. When actin and myosin overlap each other, muscle length is shortened or lengthened, causing overall muscle contraction and relaxation.
  • An increase in myofibrillar size means an increase in muscle fiber thickness, resulting in an increase in muscle mass.
  • Type I muscle fibers that constitute the muscles are classified into Type I, Type IIA, and Type IIB mainly by the metabolic process and the rate of contraction that generate ATP.
  • Type I muscle fiber is slow and has a large number of myoglobin and mitochondria and is suitable for sustained and low intensity aerobic activity.
  • Type I muscle fibers are reddish, so they are also called red muscles, and the soleus is a typical example.
  • 'Type IIB muscle fiber' has a very short contraction rate and is very short, but it is used for high intensity anaerobic exercise and has a low content of myoglobin and a white color.
  • 'Type IIA muscle fiber' has the intermediate characteristics of the two muscle fibers mentioned above. As the age increases, not only does the composition of Type I and II muscle fibers vary, but also all types of muscle fibers decrease.
  • the skeletal muscle has characteristics that are regenerated and maintained according to the environment, but these characteristics disappear with aging, and as a result, as the aging progresses, the muscular volume decreases and the muscular strength is also lost.
  • the signaling pathway involved in muscle growth and regeneration is signaling to regulate protein synthesis mediated by insulin like growth factor 1 (IGF-1) / AKT.
  • IGF-1 receptor IGF-1R
  • IGF-1R insulin like growth factor 1
  • Activation of mTORC increases phosphorylation of ribosomal protein S6 kinase beta-1 (p70S6K1), thereby increasing translation of mRNA, increasing eukaryotic translation initiation factor 4 G (eIF4G) activity, and promoting eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 < / RTI > (4E-BP1) protein.
  • eIF4G and 4E-BP1 are involved in the formation of an eIF4F complex, that is, eIF4G binds eIF4A and eIF4E to form an eIF4F complex, while 4E-BP1 is phosphorylated to inhibit eIF4E binding and increase free eIF4E .
  • Akt / mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo, Nature cell biology, 3, 1014-1019, 2001).
  • AKT phosphorylation also increases eIF2B expression through glycogen synthase kinase 3 (GSK3), which promotes muscle fiber growth and inhibits muscle loss by suppressing expression of forkhead box O (FOXO), a proteolytic transcription factor.
  • Muscle relaxation is regulated by signaling mediated by TGF- ⁇ family receptors including myostatin, transforming growth factor beta (TGF- ⁇ ), and activin.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor beta
  • activin activin.
  • the binding of the ligand to the TGF- ⁇ type II receptor phosphorylates the type I receptor, while the latter phosphorylates the smad 2/3 complex and ultimately activates FOXO.
  • the latter increases the gene expression of muscle-specific ubiquitin-ligase, muscle RING-finger protein-1 (MURF1), Muscle Atrophy F-Box (MAFbx) / atrogin-1, which attaches ubiquitin to the lysine site of the target protein Promotes protein degradation, and ultimately leads to muscle loss.
  • MURF1 muscle RING-finger protein-1
  • MAFbx Muscle Atrophy F-Box
  • atrogin-1 attaches ubiquitin to the lysine site of the target protein Promotes protein degradation, and ultimately leads to muscle loss.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a muscle disorder, which comprises the step of administering or taking a pharmaceutical composition comprising a sesquiterpene derivative or a salt thereof as an active ingredient to an individual, a method for promoting muscle differentiation, Method.
  • Another object of the present invention is to provide a composition comprising a sesquiterpene derivative or a salt thereof as an active ingredient for the prevention or treatment of muscle diseases, promotion of muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the sesquiterpene derivative may be any one or more selected from the formulas (1) to (15).
  • the sesquiterpene derivative may be alpha-sordrene.
  • the composition may increase the expression of p-4E-BP1 and p-p70S6K proteins.
  • the composition may reduce the expression of MuRF1 (Muscle Ring-Finger Protein), MaFbx (Muscle atrophy F-box) or Myostatin gene.
  • MuRF1 Muscle Ring-Finger Protein
  • MaFbx MaFbx
  • Myostatin gene Myostatin gene
  • the muscle disorder may be a muscle disorder caused by muscle weakness, muscle weakness, muscle atrophy, muscle wasting, or muscle degeneration.
  • the muscle disorder is atony, muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia, cachexia, rigid spinesyndrome, amyotrophic lateral And may be selected from the group consisting of scleroderma (amyotrophic lateral sclerosis), Charcot-Marie-Tooth disease and sarcopenia.
  • one embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, muscle function improvement or muscle strengthening comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating a muscle disease comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a health functional food for muscle differentiation promotion, muscle regeneration, muscle function improvement or muscle strengthening Lt; / RTI >
  • Another embodiment of the present invention relates to a composition for preventing or improving muscle diseases, a composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, muscle function improvement or muscle strengthening comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient .
  • Another embodiment of the present invention provides a cosmetic composition for improving muscle function comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention is a method for preventing or treating a muscle disorder comprising administering or taking a pharmaceutical composition comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to an individual, Promoting, muscle regeneration or muscle strengthening.
  • Another embodiment of the present invention provides the use of a composition comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for prevention or treatment of muscle diseases, promotion of muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening.
  • the present invention relates to a composition for the prevention or treatment of muscle diseases or a composition for improving muscular function
  • a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the sesquiterpene derivative is used for muscle protein synthesis
  • the expression of the protein associated with an increase in muscle mass can be increased and the expression of the enzyme involved in the muscle protein degradation can be suppressed from the level of the mRNA. Therefore, muscle fatigue, muscle regeneration in muscular disease caused by muscle weakness or muscle regeneration, , Muscle strengthening effect can be exhibited by increasing muscle mass, and muscle relaxation can be suppressed. It is possible to prevent or treat muscle diseases, muscle differentiation, muscle regeneration and muscle strengthening, muscle mass increase, It can be used for muscle function improvement.
  • Figure 1 shows changes in the thickness of myotubes in cedrene-treated mouse myoblasts (mean ⁇ standard deviation in three experiments, p ⁇ 0.05).
  • Figure 2 shows a mouse muscle treated with cedrenol (A), methyl cedryl ketone (B), cedentepoxide (C), beta cedrene (D), cedar acetate (E) The thickness of myotube in myoblasts is shown.
  • Fig. 3 shows changes in the expression of molecules involved in proteolysis and synthesis in mouse muscle myoblasts treated with cedrene.
  • Fig. 4 shows the result of confirming the increase in the grip strength of the mice due to the intake of cedrene.
  • FIG. 5 shows the result of confirming an increase in limb strength of the mouse by the intake of cedrene.
  • Fig. 6 shows the result of confirming changes in the fiber diameter of mouse muscle tissues (average of 8 mice + standard deviation, p ⁇ 0.05) by administration of cedrene.
  • the present inventors have completed the present invention by confirming that the sesquiterpene derivatives are effective in inhibiting the degradation of muscular proteins and promoting the synthesis, thereby improving muscle strength and muscle loss.
  • muscle refers to the tendons, muscles, and tendons comprehensively
  • muscular function refers to the ability to exert its force by contraction of muscles.
  • Muscular endurance which is the ability to indicate how long or how many times the muscle can repeat contraction and relaxation on a given weight, and ability to exert a strong force in a short period of time.
  • Muscle function improvement means improving muscle function better.
  • compositions for preventing or treating muscle disorders are provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • sesquiterpene derivatives may be represented by the following formulas (1), (2) or (3):
  • R 1 is hydrogen, hydroxy, halo, C 1 -C 3 alkyl or -CO-R 6 ;
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 2 is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 1 and R 2 may combine with each other to form an epoxide;
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, -O-CO-R 7 or C 1 -C 3 alkoxy;
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 4 is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy;
  • R 5 is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy;
  • R 2 is a methyl group and R 3 is
  • R 1 is hydrogen, hydroxy or -CO-R 6 ;
  • R 6 is C 1 -C 3 alkyl;
  • R 2 is hydroxy or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 1 and R 2 may combine with each other to form an epoxide;
  • R 3 is hydroxy, C 1 -C 3 alkyl, -O-CO-R 7 or C 1 -C 3 alkoxy;
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • R < 4 &gt is hydrogen or hydroxy;
  • R < 5 > is hydrogen or hydroxy;
  • R 1 is hydrogen, hydroxy or -CO-CH 3, and; R 2 is hydroxy or -CH 3 ; R 1 and R 2 may combine with each other to form an epoxide; R 3 is hydroxy, -CH 3 , -O-CO-CH 3 or -OCH 3 ; R < 4 > is hydrogen or hydroxy; R < 5 > is hydrogen or hydroxy; Represents a single bond or a double bond; Ringed When this double bond is R 2 is CH 3 ; In R 2 When this double bond is R 2 is CH 2 , R 2 is a methyl group, R 3 is a hydroxyl group and R 5 is hydrogen, R 4 is not hydrogen.
  • C1-C3 alkyl group &quot means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl.
  • the term " alkoxy " means an -O alkyl group.
  • the term " alkyl " refers to an alkyl group substituted with a C1-C3 substituted alkyl group, and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo, preferably fluoro, chloro or bromo.
  • Quot is substituted by halo, preferably chloro or fluoro, more preferably fluoro substituted alkyl.
  • " epoxide " refers to a ring in which one oxygen atom in one molecule is linked to two carbon atoms to form a ring Means ether
  • sesquiterpene derivatives according to the present invention are contained in extracts or fractions of actual white herbaceous plants.
  • the actual whitish extract containing the sesquiterpene derivative can be obtained by using an extraction solvent customary for the actual whitish plant (preferably, the neck of the actual whitest plant), preferably (a) from 1 to 4 (B) a mixed solvent of the lower alcohol and water, (c) acetone, (meth) acrylate, (meth) acrylate, (meth) acrylate, d) ethyl acetate, (e) chloroform, (f) 1,3-butylene glycol, (g) hexane, (h) diethyl ether, (i) butyl acetate or have.
  • an extraction solvent customary for the actual whitish plant preferably, the neck of the actual whitest plant
  • B a mixed solvent of the lower alcohol and water
  • acetone acetone
  • the actual whitish fraction containing the sesquiterpene derivatives means a more isolated / purified form obtained by further isolating / purifying the actual whitish extract.
  • fractions obtained by passing the actual white algae extract through an ultrafiltration membrane having a constant molecular weight cut-off value, and separation by various chromatography (manufactured for separation according to size, charge, hydrophobicity, or affinity) were also included in the actual fraction of the white birch.
  • the sesquiterpene derivative obtained by fractionation of the actual white herbaceous plant to be used in the present invention is not particularly limited and is preferably selected from the group consisting of cedryl acetate represented by the following formula 4, ⁇ -cedrene, ⁇ -cedrene represented by the general formula (6), ⁇ -funebrene represented by the general formula (7) or ⁇ -funebrene represented by the general formula (8) ), More preferably cedar acetate,? -Cenderrene or? -Cenderrene.
  • the sesquiterpene derivatives may be chemically synthesized.
  • the sesquiterpene derivatives include various sesquiterpene derivatives prepared by synthesis other than those obtained from the actual white herbaceous plants. More preferably, cedrene epoxide represented by the following general formula (9), cedryl formate represented by the general formula (10), methyl cedryl ether represented by the general formula (11), methyl cedryl ether represented by the general formula (8 (15) -cedren-9-ol) represented by the formula (13), epicedrol represented by the formula (13), methyl cedryl ketone represented by the formula (14) cedryl ketone) or cedrenol represented by the formula (15), and most preferably includes cedron epoxide, methyl cedar ether, methyl cedryl ketone or cedrenol.
  • cedrene epoxide represented by the following general formula (9), cedryl formate represented by the general formula (10), methyl cedryl ether represented by the general formula (11), methyl cedryl ether represented by the general formula (8 (15)
  • composition according to the present invention can increase the expression of p-4E-BP1 and p-p70S6K proteins or reduce the expression of MuRF1 (Muscle Ring-Finger Protein), MaFbx (Muscle atrophy F-box) .
  • MuRF1 Muscle Ring-Finger Protein
  • MaFbx MaFbx
  • p70S6K1, 4E-BP1, and eIF members are representative molecules involved in protein synthesis, and these three molecules are regulated by higher mTORCs.
  • Activation of mTORc phosphorylates p70S6K1 and activated p70S6K1 phosphorylates the 40S ribosomal protein S6 to increase mRNA translation.
  • Activation of mTORC also increases the activity of eIF4G and phosphorylates 4E-BP1, both of which are involved in the formation of the eIF4F complex.
  • eIF4G binds eIF4A and eIF4E to form an eIF4F complex
  • 4E-BP1 is phosphorylated, which inhibits binding to eIF4E and increases free eIF4E.
  • the latter combines with other translation initiation factors (eIF4G and eIF4A) to form the eIF4F complex, which stabilizes the ribosome structure, thereby facilitating translation initiation and ultimately increasing protein synthesis.
  • MAFbx / Atrogin-1 and MuRF1 are muscle-specific ubiquitin-ligase, which is a typical protein that attaches ubiquitin to the lysine site of the target protein to promote protein degradation and induce muscle decline.
  • the composition of the present invention is MuRF1 Ring-Finger Protein) or MaFbx (Muscle atrophy F-box), thereby reducing muscle loss.
  • the " muscle disorder” is a disease reported in the art as a muscle disorder caused by muscle weakness, muscle weakness, muscle atrophy, muscle wasting or muscle degeneration.
  • atypical schizophrenia, muscular atrophy, muscular dystrophy, myasthenia gravis, cachexia, rigid spinesyndrome, amyotrophic lateral sclerosis, Charcot-Marie-Tooth disease Charcot-Marie-Tooth disease) and sarcopenia (sarcopenia) but the present invention is not limited thereto.
  • the muscle wasting or degeneration is caused by total factors, acquired factors, aging, etc., and muscle wasting is characterized by gradual loss of muscle mass, weakening and degeneration of muscles, particularly skeletal muscle or veterinary muscle and heart muscle.
  • the sesquiterpene derivative may be contained in a concentration of 0.1 ⁇ M to 1000 ⁇ M, but is not limited thereto.
  • concentration range When the sesquiterpene derivative is below the concentration range, there is a problem that the protein synthesis and degradation activity in the muscle cells is lowered, and it is difficult to exhibit the effect of preventing or treating muscle diseases.
  • concentration range There may be concern about toxicity, including cytotoxicity.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle diseases according to the present invention may be in the form of oral, granule, tablet, capsule, suspension, emulsion, syrup, aerosol or other oral preparation, external preparation, And may contain suitable carriers, excipients or diluents conventionally used in the manufacture of pharmaceutical compositions for formulation.
  • Examples of the carrier or the excipient or diluent include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, Polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like.
  • a diluent or excipient such as a commonly used filler, a weight agent, a binder, a wetting agent, a disintegrant or a surfactant may be used.
  • the solid preparation for oral administration may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin and the like in the pulp extract.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin and the like in the pulp extract.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • liquid formulations for oral use include suspensions, solutions, emulsions, syrups and the like.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included .
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous agents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories.
  • the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerol gelatin and the like can be used.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle disorders according to the present invention varies depending on the condition of the patient, the body weight, the degree of the disease, the drug form, the administration route and the period, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the dose may be 0.0001 to 2,000 mg / kg, preferably 0.001 to 2,000 mg / kg per day.
  • the administration may be carried out once a day or divided into several doses.
  • the scope of the present invention is not limited by the dosage.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating muscle disorders according to the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans in various routes. All modes of administration can be administered, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine or intracerebroventricular injections.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • Muscle growth can be caused by an increase in fiber size and / or an increase in fiber number.
  • the muscle growth can be measured by A) an increase in wet weight, B) an increase in protein content, C) an increase in the number of myofibers, and D) an increase in myofiber diameter.
  • the increase in muscle fiber growth can be defined as the increase in diameter when the diameter is defined as the short axis of the section ellipsoid.
  • a useful therapeutic agent is a protein that is at least 10% more muscle-degenerated than the previously similarly treated control animal (i.e., an animal having degenerated muscle tissue not treated with a muscle growth compound) The diameter is increased by 10% or more, more preferably by 50% or more, and most preferably by 100% or more.
  • Compounds that increase growth by increasing the number of muscle fibers are useful as therapeutic agents when it increases the number of muscle fibers in the diseased tissue by at least 1%, more preferably by at least 20%, and most preferably by at least 50%. These percent values are determined relative to baseline levels in untreated, non-diseased, comparable mammals, or in non-adulterated muscles, when the compound is administered and locally acting.
  • Muscle regeneration is the process by which new muscle fibers are formed from myoblasts.
  • Useful therapeutic agents for regeneration increase the number of new fibers by at least about 1%, more preferably at least 20%, and most preferably at least 50%, as described above.
  • a useful therapeutic agent for differentiation is an amount of at least about 10%, more preferably at least 50%, and most preferably at least 100%, of the amount of all muscle fiber components in the diseased tissue, as compared to an equivalent tissue in a similarly treated control animal .
  • Health functional food composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening
  • the present invention provides a health functional food composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • the sesquiterpene derivative when used as an additive for a health functional food, it may be added as it is or may be used together with other foods or food ingredients , And can be appropriately used according to a conventional method.
  • the amount of the active ingredient to be mixed may be suitably determined according to each use purpose such as prevention, health, or treatment.
  • Formulations of health functional foods may be in the form of powders, granules, pills, tablets, capsules, as well as in the form of ordinary foods or beverages.
  • examples of the food to which the above substance can be added include dairy products including meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, , Various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes, and may include foods in a conventional sense.
  • the sesquiterpene derivative may be added in an amount of not more than 15 parts by weight, preferably not more than 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the raw material. However, in the case of long-term consumption intended for health and hygiene purposes or for health control purposes, the amount may be less than the above range. Further, since the present invention uses fractions from natural products, there is no problem in terms of safety, Or more.
  • the beverage in the health functional food according to the present invention may contain various flavors or natural carbohydrates as an additional ingredient such as ordinary beverages.
  • the above-mentioned natural carbohydrates may be monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sweeteners include natural sweeteners such as tau martin and stevia extract, synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame, and the like.
  • the ratio of the natural carbohydrate may be about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g per 100 mL of the beverage according to the present invention.
  • the health functional food composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening may contain various nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, A thickening agent, a pH adjusting agent, a stabilizer, a preservative, a glycerin, an alcohol, and a carbonating agent used in a carbonated drink.
  • the health functional food composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration or muscle strengthening of the present invention may contain flesh for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage and vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. The ratio of such additives is not limited, but is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight based on 100 parts by weight of the health functional food of the present invention.
  • compositions for increasing muscle mass or promoting muscle formation comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • composition according to the present invention is characterized in that it has an effect of increasing muscle mass or promoting muscle formation.
  • increasing the amount of muscle is an improvement in muscle growth particularly in the body component. It can increase the muscle mass through physical exercise and endurance improvement, and can increase the muscle mass And the type of muscle is not limited.
  • the root canal cells of the mouse myoblasts are significantly increased. That is, the sesquiterpene derivatives of the present invention can suppress muscle loss by increasing the thickness of canaliculus cells in mouse myoblasts, and can promote muscle growth.
  • treatment with cedron to mouse muscle myoblasts reduced by dexamethasone significantly increased the expression of p-4E-BP1 and p-p70S6K proteins involved in protein synthesis, Mu] M and Mafbx / atrogin [beta].
  • the sesquiterpene derivatives of the present invention can increase the amount of muscle by increasing the phosphorylation of the 4E-BP1 and p70S6K proteins and inhibiting MuRF1 and Mafbx / atrogin1 gene expression in mouse myoblasts.
  • the grip strength of the mouse was significantly increased and the time when the mouse was hanging upside down on the lid of the rotation cage Of the mice were significantly increased. That is, the sesquiterpene derivatives of the present invention can increase the grip and limb strength of the mouse by strengthening the muscles.
  • the present invention provides a health functional food composition for increasing muscle mass or promoting muscle formation comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • the present invention provides a health functional food composition for improving muscle function comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • the present invention also provides a composition for preventing or ameliorating a muscle disorder comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a composition for preventing or ameliorating a muscle disorder comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • the present invention also provides a composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, muscle function improvement or muscle strengthening comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a composition for promoting muscle differentiation, muscle regeneration, muscle function improvement or muscle strengthening comprising a sesquiterpene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the livestock is preferably one species selected from the group consisting of cattle, pigs, chickens, ducks, goats, sheep, and horses, but is not limited thereto.
  • the feed composition may include a feed additive.
  • the feed additive of the present invention corresponds to an auxiliary feed in the feed control method.
  • feed as used herein in the context of the present invention may mean any natural or artificial diet, single meal, or the like ingredients for eating, ingesting, digesting or suitable for the animal.
  • the kind of the feed is not particularly limited, and feeds conventionally used in the art can be used.
  • feeds include vegetable feeds such as cereals, muscle roots, food processing busines logistics, algae, fibers, pharmaceutical buses, oils, fats, pastes, or grain by-products; Animal feeds such as proteins, inorganic substances, fats, oils, fats, oils, monocellular proteins, animal plankton or foods. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the feed additive may additionally contain a carrier that is acceptable to the unit animal.
  • the feed additive may be added as it is or a known carrier, stabilizer and the like may be added.
  • Various nutrients such as vitamins, amino acids and minerals, an antioxidant and other additives may be added as needed, Powders, granules, pellets, suspensions, and the like.
  • the present invention provides a cosmetic composition for improving muscle function comprising sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • sesquiterpene derivatives or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the specific contents of the sesquiterpene derivatives are as described above.
  • the cosmetic composition of the present invention contains a sesquiterpene derivative as an active ingredient and is combined with a dermatologically acceptable excipient in a basic cosmetic composition (cleanser, pack, body oil such as lotion, cream, essence, cleansing foam and cleansing water) And may be manufactured in the form of a cosmetic composition (foundation, lipstick, mascara, makeup base), a hair product composition (shampoo, rinse, hair conditioner, hair gel) and soap.
  • a basic cosmetic composition cleaning, pack, body oil such as lotion, cream, essence, cleansing foam and cleansing water
  • a cosmetic composition foundation, lipstick, mascara, makeup base
  • a hair product composition shampoo, rinse, hair conditioner, hair gel
  • excipients include, but are not limited to, emollients, skin penetration enhancers, colorants, perfumes, emulsifiers, thickeners and solvents.
  • it may further contain flavors, pigments, bactericides, antioxidants, preservatives, moisturizers and the like, and may include thickeners, inorganic salts and synthetic polymeric substances for the purpose of improving physical properties.
  • the extract can be easily added to a common cleanser and a soap base.
  • it can be prepared by adding a bean curd extract or a salt thereof to a cream base of a typical underwater type (O / W).
  • a synthetic or natural material such as a flavor, a chelating agent, a coloring matter, an antioxidant, an antiseptic and the like, and a protein, a mineral, and a vitamin for the purpose of improving the physical properties may be further added.
  • the content of the pulp extract contained in the cosmetic composition of the present invention is not limited thereto, but is preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight, based on the total weight of the whole composition. If the content is less than 0.001% by weight, the desired anti-aging or wrinkle-reducing effect can not be expected. If the content is more than 10% by weight, safety or formability may be difficult.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating a muscle disorder, which comprises the step of administering or taking a pharmaceutical composition comprising sesquiterpene derivatives or a salt thereof as an active ingredient to a subject, a method for promoting muscle differentiation, Provides a muscle strengthening method.
  • the present invention provides a use of a composition comprising sesquiterpene derivatives or a salt thereof as an active ingredient for prevention or treatment of muscle diseases, promotion of muscle differentiation, muscle regeneration, or muscle strengthening.
  • the composition comprising the sesquiterpene derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient increases the phosphorylation of 4E-BP1 and p70S6K1 protein in myobacterium, and the expression of MuRF1 and MaFbx / atrogin1 gene
  • the present invention provides a method for preventing or treating muscular diseases, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) Muscle differentiation, muscle regeneration and muscle mass increase, or muscle function improvement.
  • the mouse myoblast cell line (C2C12 cell) was purchased from ATCC (Manassas, Va., USA). The cells were cultured in 10% fetal bovine serum (Gibco-BRL) 2 incubator. When the cultured cells became 80% confluent, they were differentiated into myotubes using 2% horse serum media (Gibco-BRL).
  • sesquiterpene derivatives examples include ⁇ -cedrene (CAS Number 469-61-45, Sigma), Cedrenol (CAS Number 13567-41-4, Sigma), methyl cedryl ketone ; CAS Number 32388-55-9, Sigma), cedrene epoxide (CAS Number 29597-36-2, Sigma), beta-cedrene (CAS Number 546-28-1, Sigma) Cedryl acetate (CAS Number 77-54-3, Sigma), Cedrol (CAS Number 77-53-2, Sigma) was used.
  • ⁇ -cedrene CAS Number 469-61-45, Sigma
  • Cedrenol CAS Number 13567-41-4, Sigma
  • methyl cedryl ketone CAS Number 32388-55-9, Sigma
  • cedrene epoxide CAS Number 29597-36-2, Sigma
  • beta-cedrene CAS Number 546-28-1, Sigma
  • Cedryl acetate CAS Number 77-54-3, Sigma
  • Cedrol
  • Myotubes according to Example 1 and Comparative Example 1 were washed twice with phosphate buffered saline (PBS) and fixed with 100% methanol for 10 minutes. After completion of the fixation, the plate was allowed to stand for 10 minutes at room temperature, and Giemsa-wright staining solution (ASAN PHARMACEUTICAL CO., Seoul), which specifically stains myotube, was dropped and stained for 30 minutes.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the myotubes stained in Experimental Example 1-1 were photographed at a magnification of ⁇ 20 using a fluorescence microscope (IX 71, Olympus) and analyzed using image J software (USA). Six sections were randomly selected in each well and examined microscopically. At least 100 myotube thicknesses were analyzed from each well (3 replicates / Group).
  • FIG. 1 is a graph showing changes in thickness of root canal cells in mouse myoblasts.
  • Example 1 in the case of Comparative Example 1 in which dexamethasone (Dexa) was treated, the thickness of myotubes was significantly decreased as compared with normal cells not treated with dexamethasone. In Example 1 , It was visually confirmed that the thickness of the myotubes decreased by dexamethasone was increased again. In addition, as shown in FIG. 1B, the result of quantification using image J software also shows that in Example 1 treated with cedrene, the thickness of myotube decreased by dexamethasone was significantly increased by 58%.
  • sesquiterpene derivatives including cedrene increase myotube thickness in mouse myoblasts, thereby suppressing muscle loss and promoting muscle growth.
  • RNA extracted at 260 nm and 280 nm wavelength was measured using UV / VIS spectrophotometer (Beckman coulter, DU730) and agarose gel electrophoresis was performed to confirm the integrity of RNA samples.
  • CDNAs were synthesized by reverse transcription using oligo dT primers and superscript reverse transcriptase (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) for the RNA samples extracted from mouse myoblasts. PCR was carried out using 5 'and 3' flanking sequences of the cDNA to be amplified as a template, using the cDNA obtained from the reverse transcription as a template. The primer sequences used at this time are shown in Table 1 below. 1 ⁇ l of the amplified PCR product was electrophoresed on 1% agarose gel to confirm the DNA band.
  • the primary antibodies were p70S6K1, phopho-p70S6K1 (p-p70S6K1), 4E-BP1, phospho-4E-BP1 (p-4E-BP1) and GAPDH (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA) .
  • proteins were visualized on X-ray films using an ECL Western blot detection kit (RPN2106, Amersham, Arlington Heights, IL, USA). Visualized bands were scanned on X-ray film and quantified using Quantity One analysis software (Bio-Rad).
  • FIG. 3 is a graph showing changes in expression of molecules involved in proteolysis and synthesis in cedrene-treated mouse myoblasts.
  • cedrene may have been involved in increasing the amount of muscle ultimately by increasing the phosphorylation of 4E-BP1 and p70S6K1 protein and inhibiting MuRF1 and MaFbx / atrogin1 gene expression in mouse myoblasts.
  • mice Thirty-two 5-week-old male C57BL / 6J mice (Orient, Korea) were adapted to the laboratory environment with a commercial rodent chow for one week, and were divided into four groups (chow vehicle group, chow a-cedrene Group, HFD vehicle group, HFD ⁇ -cedrene group).
  • mice raised in Preparative Example 2 were orally administered with 200 mpk of ⁇ -cedrene once a day while taking a commercial normal diet for 10 weeks.
  • HFD 40% high fat energy, 17 g lard + 3% corn oil / 100 g diet
  • Comparative Example 2 Normal diet (CHOW) ingestion (chow vehicle group)
  • Example 2 The procedure was carried out in the same manner as in Example 2, except that the vehicle was orally administered instead of 200 mpk? -Cedrene while taking a commercial rodent chow.
  • HFD 40% high fat energy
  • the grip strengths of the mice of Examples 2 to 3 and Comparative Examples 2 to 3 were measured at the 12th week of rearing using a grip strength meter (DJ2-248, Daejong Instrument Industry Co., Ltd., Korea). Specifically, the force (N) of the mouse was measured by pulling the four feet of the mouse on the wire mesh with the instrument panel to monitor the strength of the force, pulling the tail and pulling it backward. The test was carried out five times consecutively, and the maximum value was set as the grip strength. To standardize the experimental results, the grip strength (N) was divided by body weight (mg).
  • Fig. 4 shows the result of confirming the increase in the grip strength of the mice due to the intake of cedrene.
  • the gripping power of the mice of Example 2 or 3, which received the normal diet or high fat diet was significantly increased by 26% and 31%, respectively, as compared with Comparative Examples 2 and 3.
  • oral administration of cedrene was found to be able to significantly increase the grip of the mouse regardless of whether it was a normal diet or a high fat diet.
  • FIG. 5 shows the result of confirming an increase in limb strength of the mouse by the intake of cedrene.
  • the hanging time was significantly increased in the mice of Example 2 or 3, which received the steady-state diet or the high fat diet, as compared with Comparative Examples 2 and 3, and as shown in FIG. 5B, Or significantly increased.
  • oral administration of cedrene can significantly increase the limb strength of mice regardless of the normal diet or high fat diet.
  • mice muscle tissue was removed and fixed in 10% formalin, and then subjected to hematoxylin and eosin (H & E) staining with a Korean CFC (Gyeonggi City, Korea) and observed with an optical microscope (IX71, Olympus, JPN) (DP71, Olympus, JPN).
  • H & E hematoxylin and eosin staining with a Korean CFC (Gyeonggizhou, Korea) and observed with an optical microscope (IX71, Olympus, JPN) (DP71, Olympus, JPN).
  • Fig. 6 shows the results of confirming changes in the fiber diameter of mouse muscle tissue due to the intake of cedrene.
  • tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • capsules were filled in gelatin capsules in accordance with the usual methods for preparing capsules.
  • the components are dissolved in purified water according to the usual preparation method, and the lemon fragrance is added in an appropriate amount. Then purified water is added to adjust the total volume to 100 mL, sterilized and filled in a brown bottle to prepare a liquid preparation.
  • Vitamin A Acetate 70 ⁇ g
  • composition ratio of the above-mentioned vitamin and mineral mixture is comparatively mixed with a composition suitable for health food as a preferred embodiment, the compounding ratio may be arbitrarily modified, and the above ingredients are mixed according to a conventional method for producing healthy foods , Granules can be prepared and used in the manufacture of health food compositions according to conventional methods.
  • Vitamin A 0.2 g
  • Vitamin B 1 0.25 g
  • the above components were mixed according to a conventional health drink manufacturing method, and the mixture was heated for about 1 hour at 85 DEG C with stirring, and the solution thus prepared was filtered to obtain a sterilized 2-liter container, which was sealed and sterilized, ≪ / RTI >
  • compositional ratio is relatively mixed with a component suitable for a favorite drink, it is also possible to arbitrarily modify the compounding ratio according to the regional or national preference such as the demand class, the demanding country, and the use purpose.
  • the compounding ratio of the above-described ingredients is comparatively comparable to that of a nutritional lotion
  • the compounding ratio of the ingredients may be arbitrarily varied and can be prepared according to a conventional method in the field of cosmetics.
  • the compounding ratio of the above-described components is a mixture of the components suitable for the relatively long softening time, it may be arbitrarily varied in its blending ratio, and it can be produced according to a conventional production method in the field of cosmetics.
  • the compounding ratio of the above-mentioned ingredients is comparatively comparable to that of the nutritional cream, the compounding ratio of the ingredients may be arbitrarily varied and can be prepared according to a conventional method in the field of cosmetics.
  • the compounding ratio of the massage cream is comparatively comparable to that of the massage cream
  • the compounding ratio of the creaming cream may be arbitrarily varied and can be manufactured according to a conventional method in the field of cosmetics.
  • the compounding ratio of the above components is comparatively comparatively compatible with the pack, the compounding ratio thereof may be arbitrarily varied and can be produced by a conventional method in the field of cosmetics.
  • the compounding ratio of the above-mentioned ingredients is comparatively comparable to that of the gel, the blending ratio may be arbitrarily varied and can be prepared by a conventional method in the field of cosmetics.
  • the compounding ratio is comparatively comparatively suitable for the cosmetic composition, it can be applied to cosmetics for various uses including other color cosmetics. Depending on its effectiveness, it can be applied to a human body thinly, It can be used for manufacturing in ointment, and it is also possible to arbitrarily modify the compounding ratio according to the regional or national preference such as demand level, demand country, use purpose, and the like.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
본 출원은 2017년 6월 23일 출원된 대한민국 특허출원 제 10-2017-0079813호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
대한민국은 2000년 노인인구가 전체인구의 7.2%를 차지하여 고령화 사회에 진입하였으며, 2050년에는 초고령화사회(20% 이상)에 진입할 것으로 예측된다(2013년 고령자 통계, 통계청). 사람의 근육양은 나이가 들면서 감소하고(50~70세에 10~15% 정도, 그리고 70세~80세에서 30% 이상 감소), 이에 따라 근력과 근기능도 약화되는데, 이를 노인성 근감소증(sarcopenia)이라 한다. 노인성 근감소증은 활동장애와 보행장애를 유발하여 노인들의 독립적인 생활을 제한하는 주요 원인이 된다. 또한, 근감소증은 기초대사율을 저하시켜 인슐린 저항성을 높이고 2형 당뇨병 발생을 촉진하며, 고혈압 및 심혈관계 질환 발생위험을 3-5배 증가시킨다. 현재 근감소증 치료용도로 승인된 의약품은 전무한 실정이며, 미오스타틴(myostatin) 억제물질 또는 기존 FDA 승인을 받은 타질환 치료제를 근감소증에 적용하는 약물재배치(drug repositioning) 기술이 개발 중에 있다.
근육은 크게 골격근(skeletal muscle), 심장근(cardiac muscle), 평활근(visceral muscle)으로 구분되고, 이 중 골격근은 인체에서 가장 많은 양으로 존재하는 조직으로, 체중의 40-45%를 차지한다. 골격근은 건(tendon)을 통해 뼈(bone)에 붙어서 뼈의 움직임 또는 힘을 만들어 내는 역할을 한다. 하나의 근육은 수많은 근섬유로 구성되어 있으며, 다시 근섬유는 액틴과 미오신으로 구성된 수많은 근원섬유로 만들어진다. 액틴과 미오신이 서로 겹쳐서 움직이면 근육의 길이가 짧아지거나 길어지면서 전체적인 근육의 수축과 이완을 유발하게 된다. 근원섬유 크기의 증가는 근섬유 두께의 증가를 의미하고, 그 결과 근육의 증가가 일어나게 된다.
근육을 구성하는 근섬유의 유형은 ATP를 발생시키는 대사과정과 수축속도에 의해 주로 TypeⅠ, Type ⅡA 그리고 Type ⅡB로 구분된다. 'Type Ⅰ 근섬유'는 수축속도가 느리고 많은 수의 미오글로빈과 미토콘드리아를 함유하고 있어 지속적이면서 낮은 강도의 유산소 활동을 하는데 적절하다. 타입Ⅰ 근섬유는 적색을 띄고 있어서 적색근이라고도 일컬어지며 대표적으로 가자미근(soleus)이 이에 속한다. 반면, 'Type ⅡB 근섬유'는 수축속도가 빨라 매우 짧지만 높은 강도의 무산소 운동을 하는데 쓰이며, 미오글로빈의 함량이 적어 백색을 띄고 있다. 'Type ⅡA 근섬유'는 앞서 언급한 두 가지 근섬유의 중간적인 특성을 띈다. 나이가 듦에 따라 근육의 부위별 Type Ⅰ, Ⅱ 근섬유의 조성이 달라질 뿐 아니라 모든 타입의 근섬유가 감소하게 된다.
골격근은 환경에 따라 재생되어 유지되는 특징을 가지고 있으나, 이러한 특징은 나이가 듦에 따라 소실되고 결과적으로 노화가 진행되면서 근육양이 감소될 뿐 아니라 근력 역시 상실된다. 근육의 성장 및 재생에 관여하는 신호전달체계로는 insulin like growth factor 1(IGF-1)/AKT에 의해 매개되어 단백질 합성을 조절하는 신호전달이 있다. 근육세포막에 존재하는 IGF-1 receptor(IGF-1R)가 활성화되면 IRS1 및 PI3K 인산화를 통해 AKT 인산화가 증가되고 후자는 mTORC 인산화를 활성화시킨다. mTORC의 활성화는 ribosomal protein S6 kinase beta-1(p70S6K1)의 인산화를 증가시켜 mRNA 번역(translation)을 증가시키는 동시에 eukaryotic translation initiation factor 4 G(eIF4G)의 활성을 증가시키고, eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1(4E-BP1) 단백질을 인산화시킨다. eIF4G와 4E-BP1은 eIF4F 복합체를 형성하는데 관여하는데 즉, eIF4G는 eIF4A 그리고 eIF4E와 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하는 한편, 4E-BP1은 인산화되면 eIF4E와의 결합능이 저해되어 유리상태의 eIF4E를 증가시키게 된다. 후자는 다른 translation initiation factor들(eIF4G 및 eIF4A)와 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하고, 이렇게 형성된 eIF4F 복합체는 리보솜 구조를 안정화시킴으로써 번역개시(translation initiation)를 촉진하여 궁극적으로 단백질 합성을 증가시키게 된다(Bodine et al., Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nature cell biology, 3, 1014-1019, 2001).
또한 AKT 인산화는 glycogen synthase kinase 3 (GSK3)를 통해 eIF2B발현을 증가시켜 근섬유 성장을 촉진시키는 한편 단백질 분해 관련 전사인자인 forkhead box O(FOXO)의 발현을 억제함으로써 근손실을 억제하기도 한다. 근손실은 myostatin, transforming growth factor beta(TGF-β), 그리고 activin을 포함하는 TGF-β family의 receptor에 의해 매개되는 신호전달에 의해 조절된다. TGF-β type II receptor에 리간드가 결합하면 type I receptor를 인산화시키고, 후자는 smad 2/3 complex를 인산화시켜 결국 FOXO를 활성화시킨다. 후자는 muscle-specific ubiquitin-ligase인 muscle RING-finger protein-1(MURF1), Muscle Atrophy F-Box(MAFbx)/atrogin-1의 유전자 발현을 증가시키고, 이는 ubiquitin을 표적단백질의 lysine 부위에 부착시켜 단백질 분해를 촉진시키고, 결국 근육의 감소를 유도한다. (Gumucio et al., Atrogin-1, MuRF-1, and sarcopenia. Endocrine, 43, 12-21, 2013).
본 발명의 목적은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용, 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선, 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물, 또는 가축 사료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도를 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 화학식 1 내지 15로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양상에 따르면, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 알파-세드렌일 수 있다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 상기 조성물은 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질의 발현을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 상기 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein), MaFbx(Muscle atrophy F-box) 또는 Myostatin 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양상에 따르면, 상기 근육 질환은 근 기능 저하, 근육 감소, 근육 위축, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양상에 따르면, 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 일구현예는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용, 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용, 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 가축 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 구현예는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도를 제공한다.
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용, 또는 근 기능 개선용 조성물에 관한 것으로, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 근육 세포에서 근단백질 합성 및 근육량 증가와 관련된 단백질의 발현을 증가시킬 수 있고, 근 단백질 분해에 관여하는 효소의 발현은 mRNA 수준에서부터 억제할 수 있으므로 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환에 있어서 근육 분화, 근육 재생, 근육량 증가를 통해 근력 강화 효과를 나타낼 수 있으며, 근육 감소를 억제할 수 있는 바, 근육 질환 예방 또는 치료용, 근육 분화, 근육 재생 및 근육 강화 또는 근육 양(muscle mass) 증가 또는 근육생성 촉진 또는 근 기능 개선에 이용될 수 있다.
도 1은 세드렌을 처리한 마우스 근아세포(myoblast)에서 근관세포(myotube)의 두께 변화를 나타낸 것이다(3회 실험의 평균±표준편차, p < 0.05).
도 2는 세드레놀(A), 메틸 세드릴케톤(B), 세드렌 에폭사이드(C), 베타세드렌(D), 세드릴 아세테이트(E), 세드롤(F)을 처리한 마우스 근아세포(myoblast)에서 근관세포(myotube)의 두께 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 세드렌을 처리한 마우스 근아세포에서 단백질 분해 및 합성 관련 분자들의 발현 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 세드렌 섭취에 의한 마우스의 악력 증가를 확인한 결과이다.
도 5는 세드렌 섭취에 의한 마우스의 사지 근력 증가를 확인한 결과이다.
도 6은 세드렌 섭취에 의한 마우스 근육 조직의 섬유직경 변화를 확인한 결과이다(8마리의 평균±표준편차, p < 0.05).
본 발명자들은 세스퀴테르펜 유도체가 근육 단백질의 분해 작용을 억제하고 합성을 촉진시킴으로써 근육의 증강 및 근손실 개선에 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 "근"은 심줄, 근육, 건을 포괄적으로 지칭하고, "근 기능"은 근육의 수축에 의해 힘을 발휘하는 능력을 의미하며, 근육이 저항을 이겨내기 위하여 최대한으로 수축력을 발휘할 수 있는 능력인 근력, 근육이 주어진 중량에 얼마나 오랫동안 또는 얼마나 여러 번 수축과 이완을 반복할 수 있는지를 나타내는 능력인 근지구력, 단시간 내에 강한 힘을 발휘하는 능력인 순발력을 포함한다. 이러한 근 기능은 근육량에 비례하고, "근 기능 개선"은 근 기능을 더 좋게 향상시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 구체적으로 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화학식 1,2 또는 3으로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000003
.
상기 화학식에서 R1은 수소, 하이드록시, 할로, C1-C3 알킬 또는 -CO-R6이고; R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R2는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알킬이고; R1 및 R2는 서로 결합하여 에폭사이드를 형성할 수 있으며; R3는 수소, 하이드록시, C1-C3 알킬, -O-CO-R7 또는 C1-C3 알콕시이고; R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R4는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알콕시이고; R5는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알콕시이며;
Figure PCTKR2018007104-appb-I000004
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 고리 구조에 있는
Figure PCTKR2018007104-appb-I000005
이 이중결합인 경우 R2는 수소, 하이드록시 또는 C1-C3 알킬이며; R2에 있는
Figure PCTKR2018007104-appb-I000006
이 이중결합인 경우 R2는 CH2이고; R2가 메틸기이고 R3가 하이드록시기이며 R5가 수소인 경우 R4는 수소가 아니다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 하이드록시 또는 -CO-R6이고; R6는 C1-C3 알킬이며; R2는 하이드록시 또는 C1-C3 알킬이고; R1 및 R2는 서로 결합하여 에폭사이드를 형성할 수 있으며; R3는 하이드록시, C1-C3 알킬, -O-CO-R7 또는 C1-C3 알콕시이고; R7은 수소 또는 C1-C3 알킬이며; R4는 수소 또는 하이드록시이고; R5는 수소 또는 하이드록시이며;
Figure PCTKR2018007104-appb-I000007
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 고리 구조에 있는
Figure PCTKR2018007104-appb-I000008
이 이중결합인 경우 R2는 C1-C3 알킬이며; R2에 있는
Figure PCTKR2018007104-appb-I000009
이 이중결합인 경우 R2는 CH2이고; R2가 메틸기이고 R3가 하이드록시기이며 R5가 수소인 경우 R4는 수소가 아니다.
본 발명의 바람직한 다른 구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 하이드록시 또는 -CO-CH3이고; R2는 하이드록시 또는 -CH3이며; R1 및 R2는 서로 결합하여 에폭사이드를 형성할 수 있고; R3는 하이드록시, -CH3, -O-CO-CH3 또는 -OCH3이며; R4는 수소 또는 하이드록시이고; R5는 수소 또는 하이드록시이며;
Figure PCTKR2018007104-appb-I000010
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 고리 구조에 있는
Figure PCTKR2018007104-appb-I000011
이 이중결합인 경우 R2는 CH3이며; R2에 있는
Figure PCTKR2018007104-appb-I000012
이 이중결합인 경우 R2는 CH2이고, R2가 메틸기이고 R3가 하이드록시기이며 R5가 수소인 경우 R4는 수소가 아닌 것이다.
본 명세서 내 "C1-C3 알킬기”는 탄소수 1-3의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 포함한다. 용어 “할로기”는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 용어, “알콕시”는 -O알킬기를 의미한다. C1-C3 치환 알킬기에 의해 치환되는 경우에는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 플루오로 치환 알킬기에 치환된다. 용어, “에폭사이드”는 한 분자 안에서 산소 원자가 두 개의 탄소 원자와 결합하여 고리를 이루고 있는 고리형 에테르를 의미한다
본 발명에 따른 세스퀴테르펜 유도체는 실측백나무속 식물의 추출물 또는 분획물에 포함된 것이다.
실측백나무속 식물은 측백나무과(側柏―科, Cupressaceae)에 속하는 약 20여 종의 상록 침엽교목을 말하며, 관상용목재용으로 쓰이고, 아시아, 유럽, 북아메리카의 온화한 기후대와 아열대지방에 널리 퍼져 있다. 같은 과의 다른 속에 속하는 식물 중 특히 편백류와 사이프러스 파인같이 수지(樹脂)가 분비되고 향기가 나는 많은 상록교목을 사이프러스라고도 한다. 키가 25 m까지 자라며, 특히 어릴 때의 나무 모양은 피라미드형이다. 본 발명에서 이용되는 실측백나무속 식물은 세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 한 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 쿠프레수스 마크나비아나(Cupressus macnabiana; Laurence G. Cool, Phytochemistry, 58(6): 969-972(2001)), 쿠프레수스 누트카텐시스(Cupressus nootkatensis; Erdtman, H. et al., Acta Chem. Scand., 11:1157-1161(1957)), 쿠프레수스 셈페르비렌스(Cupressus sempervirens; Seyyed Ahmad Emami et al., Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(2):103-108(2006)), 쿠프레수스 마크로카르파(Cupressus macrocarpa; Srikrishna et al., Synthetic Communications, 37(17):2855-2860(2007)), 쿠프레수스 바케리(Cupressus bakeri; Koon-Sin Ngo et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 189-194(2000)) 또는 백목(쿠프레수스 푸네브리스, Cupressus funebris)이고, 가장 바람직하게는 백목이다.
세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 실측백나무속 추출물은 실측백나무속 식물(바람직하게는, 실측백나무속 식물의 목부)에 통상적인 추출용매를 이용하여 얻을 수 있으며, 바람직하게는 (a) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올 및 노말-부탄올 등), (b) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (c) 아세톤, (d) 에틸 아세테이트, (e) 클로로포름, (f) 1,3-부틸렌글리콜, (g) 헥산, (h) 디에틸에테르, (i) 부틸아세테이트 또는 (j) 물을 추출용매로 하여 얻을 수 있다.
세스퀴테르펜 유도체를 포함하는 실측백나무속 분획물은 실측백나무속 추출물을 추가적으로 분리/정제하여 얻은 보다 단리/정제된 형태(form)를 의미한다. 예컨대, 실측백나무속 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 실측백나무속 분획물에 포함되는 것이다. 본 발명에서 이용되는 실측백나무속 식물을 분획하여 수득되는 세스퀴테르펜 유도체는 특별하게 제한되지 않으며, 바람직하게는 하기 화학식 4로 표시되는 세드릴 아세테이트(cedryl acetate), 화학식 5로 표시되는 α-세드렌(α-cedrene), 화학식 6으로 표시되는 β-세드렌(β-cedrene), 화학식 7로 표시되는 α-푸네브렌(α-funebrene) 또는 화학식 8로 표시되는 β-푸네브렌(β-funebrene)이고, 보다 바람직하게는 세드릴 아세테이트, α-세드렌 또는 β-세드렌이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000013
[화학식 5]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000014
[화학식 6]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000015
[화학식 7]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000016
[화학식 8]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000017
또한, 상기 세스퀴테르펜 유도체는 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 세스퀴테르펜 유도체는 상기 실측백나무속 식물에서 분리한 것 이외에 합성하여 제조된 다양한 세스퀴테르펜 유도체를 포함한다. 보다 바람직하게는 하기 화학식 9로 표시되는 세드렌 에폭사이드(cedrene epoxide), 화학식 10으로 표시되는 세드릴 포르메이트(cedryl formate), 화학식 11로 표시되는 메틸 세드릴 에테르(methyl cedryl ether), 화학식 12로 표시되는 8(15)-세드렌-9-올(8(15)-cedren-9-ol), 화학식 13으로 표시되는 에피세드롤(epicedrol), 화학식 14로 표시되는 메틸 세드릴 케톤(methyl cedryl ketone) 또는 화학식 15로 표시되는 세드레놀(cedrenol)을 포함하며, 가장 바람직하게는 세드렌 에폭사이드, 메틸 세드릴 에테르, 메틸 세드릴 케톤 또는 세드레놀을 포함한다.
[화학식 9]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000018
[화학식 10]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000019
[화학식 11]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000020
[화학식 12]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000021
[화학식 13]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000022
[화학식 14]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000023
[화학식 15]
Figure PCTKR2018007104-appb-I000024
.
본 발명에 따른 조성물은 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질의 발현을 증가시거나, 또는 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein), MaFbx(Muscle atrophy F-box) 또는 Myostatin 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다. 구체적으로, 단백질 합성과 관련이 있는 대표적인 분자로는 p70S6K1, 4E-BP1, 그리고 eIF members가 있고, 이 세 가지 분자들은 상위의 mTORC에 의해 활성이 조절된다. mTORc의 활성화는 p70S6K1를 인산화시키고, 활성화된 p70S6K1은 40S 리보솜단백질(ribosomal protein) S6를 인산화시켜서 mRNA 번역(translation)을 증가시키게 된다. 또한 mTORC의 활성화는 eIF4G의 활성을 증가시키는 동시에 4E-BP1을 인산화시키는데, 이 두 분자는 eIF4F 복합체를 형성하는데 관여한다. 즉, eIF4G는 eIF4A 그리고 eIF4E와 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하는 한편, 4E-BP1은 인산화되면 eIF4E와의 결합능이 저해되어 유리상태의 eIF4E를 증가시키게 된다. 후자는 다른 translation initiation factor들(eIF4G 및 eIF4A)과 결합하여 eIF4F 복합체를 형성하고, 이렇게 형성된 eIF4F 복합체는 리보솜 구조를 안정화시킴으로써 번역개시(translation initiation)를 촉진하여 궁극적으로 단백질 합성을 증가시키게 된다. MAFbx/Atrogin-1과 MuRF1은 muscle-specific ubiquitin-ligase로, ubiquitin을 표적단백질의 lysine 부위에 부착시켜 단백질 분해를 촉진시키고, 근육의 감소를 유도하는 대표적인 단백질로서, 본 발명의 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein) 또는 MaFbx(Muscle atrophy F-box)의 발현을 감소시킴으로써, 근육의 감소를 저해할 수 있다.
본 발명에서 상기 "근육 질환"은 근 기능 저하, 근육 감소, 근육 위축, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환으로 당업계에 보고된 질병인 것이 바람직하며, 구체적으로 상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 근육 소모 또는 퇴화는 전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생하며, 근육 소모는 근육량의 점진적 손실, 근육, 특히 골격근 또는 수의근 및 심장근육의 약화 및 퇴행을 특징으로 한다.
상기 세스퀴테르펜 유도체의 용량은 0.1 μM 내지 1000 μM의 농도로 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 세스퀴테르펜 유도체가 상기 농도 범위 미만인 경우, 근육세포에서 단백질 합성 및 분해 활성이 저하되어, 근육 질환 예방 또는 치료 효과를 발휘하기 어려운 문제점이 있고, 세스퀴테르펜 유도체가 상기 농도 범위를 초과하는 경우, 세포독성을 포함한 독성의 우려사항이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 두류 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 근육 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학적 조성물
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
근육의 성장은 섬유크기(fiber size)의 증가에 의해 및/또는 섬유수의 증가에 의해 일어날 수 있다. 상기 근육의 성장은 A) 습윤중량(wet weight)의 증가, B) 단백질 함량의 증가, C) 근섬유 수의 증가, D) 근섬유 직경의 증가에 의해 측정될 수 있다. 근섬유 성장의 증가는 직경을 단면 타원체의 단축으로 정의할 때 직경의 증가로 정의될 수 있다. 유용한 치료제는 이전에 유사하게 처리된 대조군 동물(즉, 근육 성장 화합물로 처리되지 않은 퇴행된 근육조직을 갖는 동물)에 비해 적어도 10% 정도 근육이 퇴행된 동물에 있어서 습윤증량, 단백질 함량 및/또는 직경을 10% 이상, 더욱 바람직하게 50% 이상, 및 가장 바람직하게 100% 이상 증가시키는 것이다. 근섬유의 수를 증가시킴으로써 성장을 증가시키는 화합물은 그것이 질병에 걸린 조직에서 근섬유의 수를 적어도 1%, 더욱 바람직하게 적어도 20%, 그리고 가장 바람직하게 적어도 50% 증가시킬 때 치료제로 유용하다. 이러한 백분율값은 화합물이 투여되어 국부적으로 작용하는 경우에 비처리되고 질병에 걸리지 않은 비교 포유동물에 있어서 또는 대측성인 병에 걸리지 않은 근육에 있어서의 기초수준에 대하여 상대적으로 결정된 것이다.
근육 재생은 근육 모세포로부터 새로운 근섬유가 형성되는 과정을 의미한다. 재생을 위한 유용한 치료제는 상술한 바와 같이 적어도 약 1%, 더욱 바람직하게 적어도 20%, 및 가장 바람직하게 적어도 50% 새로운 섬유(new fiber)의 수를 증가시킨다.
근세포의 분화는 수축기관(미오피브릴)과 같은 근섬유의 성분들을 특정하는 근육 발생 프로그램(muscle developmental program)의 유도를 의미한다. 분화를 위한 유용한 치료제는 유사하게 처리된 대조군 동물에 있는 동등한 조직에 비하여, 질병에 걸린 조직에 있는 모든 근섬유 성분의 양을 약 10% 이상, 더욱 바람직하게 50% 이상, 및 가장 바람직하게 100% 이상 증가시킨다.
근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives)또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 세스퀴테르펜 유도체를 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 세스퀴테르펜 유도체는 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 또한 본 발명은 천연물로부터의 분획물을 이용하는 점에서 안전성 면에서 문제가 없으므로 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
근육 양(muscle mass) 증가 또는 근육 생성 촉진용 약학적 조성물
세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 양 증가 또는 근육 생성 촉진용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 조성물은 근육 양 증가 또는 근육 생성 촉진 효과를 가지는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, "근육 양 증가"는 신체 성분 중에서도 특히 근육의 성장을 향상시키는 것으로, 육체적 운동 및 지구력 향상을 통해 근육량을 증가시킬 수 있고, 근육 증가 효과를 가지는 물질을 체내에 투여하는 방식으로 근육량을 증가시킬 수 있으며, 근육의 종류는 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 덱사메타손에 의해 감소한 마우스 근아세포에 세드렌을 처리한 경우, 상기 마우스 근아세포의 근관세포가 유의적으로 증가하였음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체는 마우스 근아세포에서 근관세포의 두께를 증가시킴으로써 근손실을 억제하고, 근육의 성장을 촉진시킬 수 있다. 또한, 덱사메타손에 의해 감소한 마우스 근아세포에 세드렌을 처리한 경우, 단백질 합성에 관련이 있는 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질의 발현을 유의적으로 증가시킬 뿐만 아니라, 근육 감소를 유도하는 단백질인 MuRF1 및 Mafbx/atrogin1의 발현을 유의적으로 감소시킴을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체는 마우스 근아세포에서 4E-BP1 및 p70S6K 단백질의 인산화를 증가시키고, MuRF1 및 Mafbx/atrogin1 유전자 발현을 억제함으로써 근육의 양을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 정상식이 또는 고지방식이를 섭취시킨 마우스에 세드렌을 경구투여한 경우, 상기 마우스의 악력이 유의적으로 증가하였으며, 마우스가 회전케이지 뚜껑에 거꾸로 매달려 있는 시간이 유의적으로 증가함에 따라 마우스의 사지근력이 증가하였음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체는 근육을 강화시킴으로써, 마우스의 악력 및 사지근력을 증가시킬 수 있다.
근육 양 증가(muscle mass) 또는 근육 생성 촉진용 건강기능성 식품 조성물
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 양 증가 또는 근육 생성 촉진용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
근 기능 개선용 건강기능성 식품 조성물
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
근육 질환 예방 또는 개선용, 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 가축 사료용 조성물
또한, 본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용 가축 사료용 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 가축 사료용 조성물을 제공한다. 상기 이오논의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 가축은 소, 돼지, 닭, 오리, 염소, 양 및 말로 이루어진 군 중에서 선택된 1종의 가축인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당한다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한 상기 사료첨가제는 추가적으로 단위 동물에 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서는 상기 사료첨가제를 그대로 또는 공지의 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료첨가제를 공급하는 경우는 단위 동물에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
근 기능 개선용 화장료 조성물
본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물을 제공한다. 상기 세스퀴테르펜 유도체의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명의 화장료 조성물은 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하며 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 보디오일), 색조 화장품 조성물(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 이에 한정되지는 않으나 예를 들어, 피부연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있다. 또한, 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제 및 보습제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 물성개선을 목적으로 점증제, 무기염류, 합성 고분자 물질 등을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화장료 조성물로 세안제 및 비누를 제조하는 경우에는 통상의 세안제 및 비누 베이스에 상기 두류 추출물을 첨가하여 용이하게 제조할 수 있다. 크림을 제조하는 경우에는 일반적인 수중유적형(O/W)의 크림베이스에 두류 추출물 또는 이의 염을 첨가하여 제조할 수 있다. 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등과 물성개선을 목적으로 한 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 추가로 첨가할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물에 함유되는 두류 추출물의 함량은 이에 한정되지 않지만 전체 조성물 총중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 0.01 내지 5중량%인 것이 더욱 바람직하다. 상기 함량이 0.001중량% 미만에서는 목적하는 항노화 또는 주름개선 효과를 기대할 수 없고, 10중량% 초과에서는 안전성 또는 제형상의 제조에 어려움이 있을 수 있다.
또한, 본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료 용도, 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도를 제공한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 근아세포에서 4E-BP1 및 p70S6K1 단백질 인산화를 증가시키고, MuRF1 및 MaFbx/atrogin1 유전자 발현을 억제함으로써 근기능 저하, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환에 있어서 근육 분화, 근육 재생, 근육량 증가를 통해 근력 강화 효과를 나타낼 수 있으며, 근육 감소를 억제할 수 있는 바, 근육 질환 예방 또는 치료용, 근육 분화, 근육 재생 및 근육량 증가용 또는 근 기능 개선에 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
준비예 1. 세포배양
마우스 근아세포(mouse myoblast cell line, C2C12 cell)를 ATCC사(Manassas, VA, USA)로부터 구매하였고, 구입한 세포를 10% fetal bovine serum media (Gibco-BRL)를 이용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 상기 배양된 세포가 80% confluent해지면 2% horse serum media(Gibco-BRL)를 이용하여 myotube로 분화시켰다.
실시예 1. 덱사메타손 및 세스퀴테르펜 유도체 처리
상기 준비예 1에서 배양된 마우스 근아세포의 분화 4일 째 되는 날부터 이틀 간 덱사메타손(dexamethasone, dexa; Sigma) 50 μM 및 세스퀴테르펜 유도체(실험물질) 100 μM을 함께 처리하였다.
상기 세스퀴테르펜 유도체로는 세드렌(α-cedrene; CAS Number 469-61-45, Sigma), 세드레놀(Cedrenol; CAS Number 13567-41-4, Sigma), 메틸 세드릴케톤(Methyl cedryl ketone; CAS Number 32388-55-9, Sigma), 세드렌 에폭사이드(Cedrene epoxide; CAS Number 29597-36-2, Sigma), 베타세드렌(β-Cedrene; CAS Number 546-28-1, Sigma), 세드릴 아세테이트(Cedryl acetate; CAS Number 77-54-3, Sigma), 세드롤(Cedrol; CAS Number 77-53-2, Sigma)을 사용하였다.
비교예 1. 덱사메타손 처리
세스퀴테르펜 유도체(실험물질) 대신 덱사메타손(dexamethasone, dexa; Sigma) 50 μM을 처리하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
실험예 1. 마우스 근아세포를 이용한 세스퀴테르펜 유도체의 근손실억제 효능
1-1) Giemsa-wright staining
상기 실시예 1 및 비교예 1에 따른 myotube를 Phosphate buffered saline(PBS)으로 2회 세척한 후 100% methanol으로 10분 동안 고정하였다. 고정이 완료되면 상온에서 10분간 자연 건조시킨 후 myotube를 특이적으로 염색시키는 Giemsa-wright staining solution(아산제약, 서울)을 떨어뜨려 30분간 염색하였다.
1-2) Myotube 두께 측정
상기 실험예 1-1)에서 염색된 myotube를 형광현미경(IX 71, Olympus)을 이용하여 ×20 배율로 촬영 후 image J software(USA)를 이용하여 분석하였다. 각 well에서 6 부분을 무작위로 선택하여 현미경 촬영하였으며, 각 well로부터 최소 100개의 myotube 두께를 분석하였다(3회 반복/Group).
도 1은 마우스 근아세포에서 근관세포의 두께 변화를 나타낸 그래프이다.
도 1A에 나타난 바와 같이, 덱사메타손(Dexa)을 처리한 비교예 1의 경우, 덱사메타손을 처리하지 않은 정상세포에 비해 myotube의 두께가 현저히 감소하였으며, 세드렌(α-cedrene)을 처리한 실시예 1의 경우, 덱사메타손에 의해 감소한 myotube의 두께를 다시 증가시키는 것을 시각적으로 확인할 수 있었다. 또한, 도 1B에 나타난 바와 같이, 이를 image J software를 이용하여 수치화한 결과에서도 세드렌을 처리한 실시예 1의 경우, 덱사메타손에 의해 감소한 myotube 두께를 58% 유의적으로 증가시킴을 확인할 수 있다.
또한, 세드레놀, 메틸 세드릴케톤, 세드렌 에폭사이드, 베타세드렌, 세드릴 아세테이트, 세드롤도 마찬가지로 덱사메타손에 의해 감소한 myotube 두께를 각각 43%, 32%, 38%, 36%, 51%, 40% 유의적으로 증가시켰다(도 2).
즉, 세드렌을 포함한 세스퀴테르펜 유도체들은 마우스 근아세포에서 myotube의 두께를 증가시켜 근손실을 억제하고, 근성장을 촉진시키는 것을 알 수 있었다.
실험예 2. 작용기작 규명
2-1) Trizol method를 이용한 RNA 분리 및 RT-PCR (reverse transcription-polymerase chain reaction)
상기 실시예 1의 마우스 근아세포 1×107 cells 당 Trizol 용액 334 ㎕을 첨가하여 갈아준 후, 4℃, 12,000 ×g에서 10분 동안 원심분리 하였다. 상층액을 새 튜브로 옮긴 후 chloroform 67 ㎕을 첨가하고, vortex하였다. 다시 상층액을 새 튜브로 옮기고 상층액과 isopropanol의 비율이 1:1이 되도록 isopropanol을 첨가하였다. 10회 세게 흔든 다음 실온에서 15분 동안 방치하고, 12,000 ×g, 4℃에서 10분 동안 원심분리 한 후 상층액을 제거하고, 남은 침전물에 70% ethanol 1 ㎖을 첨가한 후 7,500 ×g, 4℃에서 5분 동안 원심분리 하였다. 에탄올을 제거한 후 RNA 침전물이 담긴 튜브를 실온에서 15분 동안 건조시키고, nuclease free water를 사용하여 RNA pellet을 용해시켰다. UV/VIS spectrophotometer(Beckman coulter, DU730)를 이용하여 260 nm 및 280 nm 파장에서 추출된 RNA 시료의 농도를 측정하고, agarose gel electrophoresis를 실시하여 RNA 시료의 integrity를 확인하였다.
상기 마우스 근아세포에서 추출된 RNA시료를 대상으로 oligo dT primer와 superscript reverse transcriptase (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA)을 이용하여 reverse transcription을 수행함으로써 cDNA를 합성하였다. Reverse transcription을 통해 얻은 cDNA를 template로 하고 증폭하고자 하는 유전자 cDNA의 5'과 3' flanking sequence를 primer로 사용하여 PCR을 수행하였으며, 이때 사용된 primer sequence는 하기 표 1에 나타난 바와 같다. 증폭된 PCR 산물 1 ㎕를 1% agarose gel에 전기 영동하여 DNA band를 확인하였다.
Gene description SEQ NO. Primers Sequences (5'→3') Annealingtemperature(℃) PCR product (bp)
MaFbx(synonym: atrogin-1) 1 F GTCCAGAGAGTCGGCAAGTC 63 141
2 R GTCGGTGATCGTGAGACCTT
MuRF1(synonym: TRAM63) 3 F ACATCTACTGTCTCACGTGT 58 106
4 R TGTCCTTGGAAGATGCTTTG
Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) 5 F GTGATGGCATGGACTGTGGT 55 163
6 R GGAGCCAAAAGGGTCATCAT
2-2) Western blotting
세포에서 western blotting을 수행하기 위해 media를 제거한 각 well에 500 μL의 100 mM Tris-HCl, pH 7.4, 5 mM EDTA, 50 mM sodium pyrophosphate, 50 mM NaF, 100 mM orthovanadate, 1% Triton X-100, 1 mM phenylmethanesulfonyl fluoride, 2 ㎍/mL aprotinin, 1 ㎍/mL pepstatin A, and 1 ㎍/mL leupeptin을 포함하는 lysis buffer를 넣고 harvest한 후 1,300 ×g, 4℃에서 20분 동안 원심분리 한 후 가운데 층을 취하고 Bradford 법에 따라 단백질을 정량 하였다(Bio-Rad). 단백질 40 ㎍을 SDS polyacrylamide gel에 전기영동시킨 후 nitrocellulose membranes (Amersham, Buckinghamshire, UK)으로 이동시켰다. Membrane을 tris-buffered saline과 tween 20 용액(TBS-T)을 이용하여 10분 동안 3회 반복하여 세척한 후 10% skim milk를 이용하여 60분간 차단하였다. Membrane을 1:1,000의 비율로 희석한 1차 항체에 넣어 4°C에서 부드럽게 흔들어 12시간 동안 배양한 후 TBS-T를 이용하여 세척하였고, membrane을 다시 1:2,000의 비율로 희석한 2차 항체와 함께 60분 동안 배양하고 세척하였다. 이 때, 1차 항체는 p70S6K1, phopho-p70S6K1(p-p70S6K1), 4E-BP1, phospho-4E-BP1(p-4E-BP1) 그리고 GAPDH (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA)를 사용하였다. 최종적으로 단백질을 X-ray 필름에 ECL Western blot detection kit (RPN2106, Amersham, Arlington Heights, IL, USA)를 사용하여 시각화하였다. X-ray 필름에 시각화된 밴드를 스캔 후 Quantity One analysis software (Bio-Rad)를 이용하여 정량화하였다.
도 3은 세드렌을 처리한 마우스 근아세포에서 단백질 분해 및 합성 관련 분자들의 발현 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3A에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 경우, 덱사메타손을 처리하지 않은 정상세포(Basal)에 비해 단백질 합성과 관련이 있는 p-4E-BP1 및 p-p70S6K1 단백질 양이 유의적으로 감소하였고, 도 3B에 나타난 바와 같이, 단백질 분해 유전자인 MaFbx/atrogin1과 MuRF1 발현은 유의적으로 증가함을 확인할 수 있다. 반면, 세드렌을 처리한 실시예 1의 경우, 덱사메타손에 의해 감소한 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질 양을 다시 유의적으로 증가시키고(도 3A), MuRF1 및 MaFbx/atrogin1의 발현은 유의하게 감소시킴을 확인할 수 있다(도 3B). 즉, 세드렌은 마우스 근아세포에서 4E-BP1 및 p70S6K1 단백질 인산화를 증가시키고, MuRF1 및 MaFbx/atrogin1 유전자 발현을 억제함으로써 궁극적으로 근육의 양을 증가시키는데 관여하였을 것으로 사료된다.
준비예 2. 실험동물의 사육
5주령의 수컷 C57BL/6J 마우스(오리엔트, 한국) 32 마리를 상업적인 정상식이(rodant chow)로 1주일 간 실험실 환경에 적응시킨 후, 난괴법에 따라 네 개의 군(chow vehicle군, chow α-cedrene군, HFD vehicle군, HFD α-cedrene군)으로 임의 배치하여, 총 10주 동안 사육하였다.
실시예 2. 정상방식이 섭취 및 세트렌 투여(CHOW α-cedrene군)
상기 준비예 2에서 사육된 마우스에 상업적인 정상식이를 10주 동안 섭취시키면서, 200 mpk 세드렌(α-cedrene)을 1일 1회 경구투여 하였다.
실시예 3. 고지방식이 섭취 및 세트렌 투여(HFD α-cedrene군)
고지방실험식이(HFD: 40% high fat energy, 17 g lard + 3% corn oil/ 100 g diet)를 섭취시켰다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
비교예 2. 정상식이(CHOW) 섭취(chow vehicle군)
상업적인 정상식이(rodant chow)를 섭취시키면서, 200 mpk 세드렌(α-cedrene) 대신 vehicle을 경구투여 하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
비교예 3. 고지방식이(HFD) 섭취(HFD vehicle군)
고지방대조식이를(high fat diet, HFD: 40% high fat energy)를 섭취시켰다는 점을 제외하고는 상기 비교예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
실험예 3. 마우스 근력테스트
3-1) 악력 측정 시험(grip strength test)
마우스용 악력측정기(grip strength meter, DJ2-248, (주)대종기기산업, 한국)를 사용하여 사육 12주차에 상기 실시예 2~3 및 비교예 2~3 마우스의 악력을 측정하였다. 구체적으로, 힘의 세기를 모니터링 할 수 있는 계기판이 부착된 철망 위에 마우스의 네 발을 올려놓고 꼬리를 잡아 뒤쪽으로 끌어당기면서 마우스가 철망을 잡는 힘(N)을 측정하였다. 테스트는 연속적으로 5회 측정하였으며, 최대값을 악력으로 정하였다. 실험결과를 표준화하기 위하여 악력(N)을 체중(mg)으로 나누어 계산하였다.
도 4는 세드렌 섭취에 의한 마우스의 악력 증가를 확인한 결과이다.
도 4에 나타난 바와 같이, 정상식이 또는 고지방식이를 섭취시킨 실시예 2 또는 3의 마우스에서 비교예 2 및 3과 비교하여 각각 26% 및 31% 유의적으로 악력이 증가하였다. 즉, 세드렌의 경구투여는 정상식이 또는 고지방식이에 관계 없이 마우스의 악력을 유의적으로 증가시킬 수 있다는 것을 알 수 있었다.
3-2) 매달리기를 통한 사지근력 검사(four limb hanging test)
마우스의 사지근력을 측정하기 위하여, 사육 12주차에 상기 실시예 2~3 및 비교예 2~3의 마우스가 네 발을 이용하여 거꾸로 매달리는 시간을 측정하였다. 철망 뚜껑(지름 < 0.5 cm)이 장착된 케이지(20 × 30 × 50 ㎝, (주)정도비앤피, 한국)에 마우스가 거꾸로 매달리는 시간(초)을 총 3회 측정하였고, 매 회 측정 사이에 30분 이상의 휴식시간을 주었다. 실험결과는 매달리는 시간(초)과 그 시간을 체중(㎏)으로 곱한 값으로 구하였다.
도 5는 세드렌 섭취에 의한 마우스의 사지 근력 증가를 확인한 결과이다.
도 5A에 나타난 바와 같이, 정상식이 또는 고지방식이를 섭취시킨 실시예 2 또는 3의 마우스에서 비교예 2 및 3과 비교하여 매달리는 시간이 유의적으로 증가하였으며, 도 5B에 나타난 바와 같이, 매달리는 시간을 체중으로 보정해준 값 또는 유의적으로 증가하였다. 즉, 세드렌의 경구투여는 정상식이 또는 고지방식이에 관계없이 마우스의 사지근력을 유의적으로 증가시킬 수 있다는 점을 알 수 있었다.
3-3) 근육 조직의 면역조직화학적 염색
마우스의 근육 조직을 적출하고 10 % 포르말린에 고정한 다음, 한국 CFC (경기도, 한국)에 의뢰하여 Hematoxylin and eosin(H&E) 염색을 한 뒤 광학현미경(IX71, Olympus, JPN)을 이용하여 관찰하고, digital camera(DP71, Olympus, JPN)를 이용하여 사진을 촬영하였다.
도 6은 세드렌 섭취에 의한 마우스 근육 조직의 섬유직경 변화를 확인한 결과이다.
도 6A에 나타난 바와 같이, 정상식이 또는 고지방식이를 섭취시킨 조건에서 모두 세드렌 투여로 인해 마우스의 장딴지근(Gastrocnemius)의 섬유 직경이 증가한 것을 현미경 관찰로 확인할 수 있었으며, 장딴지근의 섬유 직경 증가는 정상식이군에서 21%, 고지방식이군에서 27%로 유의적으로 증가한 것을 확인하였다(도 6B). 이로부터 세드렌은 정상식이 또는 고지방식이에 상관없이 매우 탁월한 골격근육 증가효과를 나타냄을 알 수 있었다.
3-4) 통계분석
모든 자료의 통계분석은 statistical package for the social sciences(SPSS version 21.0, IBM, Armonk, NY, USA) PC package를 사용하여 실시하였고, 분석수치는 mean±SEM으로 나타내었다. 실시예 및 비교예 간 유의적인 차이는 독립표본 T-test를 실시하여 검증하였다. Vehicle군과 유의성이 관찰된 경우, 군 간의 평균값의 차이에 대한 유의성은 알파벳으로 나타내었다(a, P < 0.05; b, P < 0.01; c,P < 0.001).
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1: 산제의 제조
세스퀴테르펜 유도체 20 ㎎
유당수화물 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
세스퀴테르펜 유도체 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당수화물 100 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캅셀제의 제조
세스퀴테르펜 유도체 10 ㎎
미결정셀룰로오스 3 ㎎
유당수화물 14.8 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 다라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
세스퀴테르펜 유도체 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
인산일수소나트퓸 26 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5: 액제의 제조
세스퀴테르펜 유도체 10 ㎎
이성화당 10 ㎎
만니톨 5 ㎎
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제제예 6: 건강기능식품의 제조
세스퀴테르펜 유도체 10 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이드 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 30 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7: 건강음료의 제조
세스퀴테르펜 유도체 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 화장료 조성물의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제조예 1: 영양화장수(밀크로션)
세스퀴테르펜 유도체 2.0 중량%
스쿠알란 5.0 중량%
밀납 4.0 중량%
폴리솔베이트60 1.5 중량%
솔비탄세스퀴올레이트 1.5 중량%
유동파라핀 0.5 중량%
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량%
글리세린 3.0 중량%
부틸렌글리콜 3.0 중량%
프로필렌글리콜 3.0 중량%
카르복시비닐폴리머 0.1 중량%
트리에탄올아민 0.2 중량%
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량%
상기의 배합비는 비교적 영양화장수에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 2: 유연화장수(스킨로션)
세스퀴테르펜 유도체 2.0 중량 %
글리세린 3.0 중량 %
부틸렌글리콜 2.0 중량 %
프로필렌글리콜 2.0 중량 %
카르복시비닐폴리머 0.1 중량 %
PEG 12 노닐페닐에테르 0.2 중량 %
폴리솔베이트80 0.4 중량 %
에탄올 10.0 중량 %
트리에탄올아민 0.1 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 유연화장수에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 3: 영양크림
세스퀴테르펜 유도체 2.0 중량 %
폴리솔베이트60 1.5 중량 %
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 중량 %
PEG60 경화피마자유 2.0 중량 %
유동파라핀 10 중량 %
스쿠알란 5.0 중량 %
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 5.0 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
부틸렌글리콜 3.0 중량 %
프로필렌글리콜 3.0 중량 %
트리에탄올아민 0.2 중량 %
방부제 적량
색소 적량
향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 영양크림에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 4: 마사지크림
세스퀴테르펜 유도체 1.0 중량 %
밀납 10.0 중량 %
폴리솔베이트60 1.5 중량 %
PEG 60 경화피마자유 2.0 중량 %
솔비탄세스퀴올레이트 0.8 중량 %
유동파라핀 40.0 중량 %
스쿠알란 5.0 중량 %
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 4.0 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
부틸렌글리콜 3.0 중량 %
프로필렌글리콜 3.0 중량 %
트리에탄올아민 0.2 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 마사지크림에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 5: 팩
세스퀴테르펜 유도체 1.0 중량 %
폴리비닐알콜 13.0 중량 %
소듐카르복시메틸셀룰로오스 0.2 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
알란토인 0.1 중량 %
에탄올 6.0 중량 %
PEG 12 노닐페닐에테르 0.3 중량 %
폴리솔베이트60 0.3 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 팩에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
제조예 6: 젤
세스퀴테르펜 유도체 0.5 중량 %
에틸렌디아민초산나트륨 0.05 중량 %
글리세린 5.0 중량 %
카르복시비닐폴리머 0.3 중량 %
에탄올 5.0 중량 %
PEG 60 경화피마자유 0.5 중량 %
트리에탄올아민 0.3 중량 %
방부제, 색소, 향료 적량
정제수 to 100 중량 %
상기의 배합비는 비교적 젤에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상적인 화장품 분야에서의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 배합비는 비교적 화장료 조성물에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그외의 색채 화장품을 포함하는 다양한 용도의 화장품에 적용될 수 있는 것이고, 그 효능에 따라 인체에 얇게 도포하여 바를 수 있는 약제 즉, 연고로 제조에 이용될 수 있으며 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (19)

  1. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화학식 1 내지 15 로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는
    근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000025
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000026
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000027
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000028
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000029
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000030
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000031
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000032
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000033
    [화학식 10]
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000035
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000036
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000037
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000038
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000039
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 세스퀴테르펜 유도체는 하기 화학식 5로 표시되는 알파-세드렌(α-cedrene)인 것을 특징으로 하는
    근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2018007104-appb-I000040
    .
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 p-4E-BP1 및 p-p70S6K 단백질의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는
    근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 MuRF1(Muscle Ring-Finger Protein), MaFbx(Muscle atrophy F-box) 또는 미오스타틴(Myostatin)의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는
    근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 근육 질환은 근 기능 저하, 근육 감소, 근육 위축, 근육 소모 또는 근육 퇴화로 인한 근육 질환인 것을 특징으로 하는
    근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 한에 있어서,
    상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는
    근육 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 약학적 조성물.
  9. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  10. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 건강기능성 식품 조성물.
  11. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 개선용 가축 사료용 조성물.
  12. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생, 근 기능 개선 또는 근육 강화용 가축 사료용 조성물.
  13. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 화장료 조성물.
  14. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료 방법.
  16. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 방법.
  17. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 질환 예방 또는 치료 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 근육 질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular atrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia), 경직성 척추 증후군(rigid spinesyndrome), 근위축성 측삭경화증(루게릭병, amyotrophic lateral sclerosis), 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 근육 감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 근육 질환 예방 또는 치료 용도.
  19. 세스퀴테르펜 유도체(Sesquiterpene derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 근육 분화 촉진, 근육 재생 또는 근육 강화 용도.
PCT/KR2018/007104 2017-06-23 2018-06-22 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물 Ceased WO2018236186A1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/625,317 US20210369640A1 (en) 2017-06-23 2018-06-22 Composition containing sesquiterpene derivative as active ingredient for prevention or treatment of muscle diseases
EP18820786.4A EP3643302B1 (en) 2017-06-23 2018-06-22 Composition containing sesquiterpene derivative as active ingredient for prevention or treatment of muscle diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0079813 2017-06-23
KR1020170079813A KR102061933B1 (ko) 2017-06-23 2017-06-23 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생 또는 근감소증 억제효과를 갖는 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018236186A1 true WO2018236186A1 (ko) 2018-12-27

Family

ID=64735785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2018/007104 Ceased WO2018236186A1 (ko) 2017-06-23 2018-06-22 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210369640A1 (ko)
EP (1) EP3643302B1 (ko)
KR (1) KR102061933B1 (ko)
WO (1) WO2018236186A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020017915A1 (ko) * 2018-07-19 2020-01-23 고려대학교 산학협력단 피톤치드를 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102332654B1 (ko) 2018-07-19 2021-12-01 고려대학교 산학협력단 피톤치드를 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102383733B1 (ko) * 2021-02-18 2022-04-11 고려대학교 산학협력단 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102848054B1 (ko) * 2022-04-01 2025-08-21 엠에프씨 주식회사 세스퀴테르펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100905419B1 (ko) * 2008-09-11 2009-07-02 연세대학교 산학협력단 세스퀴테르펜 유도체의 용도
US20100292306A1 (en) * 2005-05-24 2010-11-18 Carlson C George Compositions And Methods For The Treatment Of Muscular Dystrophy
KR101092620B1 (ko) * 2010-06-10 2011-12-13 서울대학교산학협력단 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN103641841A (zh) * 2013-12-10 2014-03-19 上海市第六人民医院 倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用
US20150246087A1 (en) * 2012-06-11 2015-09-03 Regenera Pharma Ltd. Extracts and therapeutic uses thereof
KR20150138963A (ko) * 2014-05-30 2015-12-11 경북대학교 산학협력단 세스퀴터핀을 유효성분으로 포함하는, 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20160089340A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Composition comprising farnesol and use thereof
KR20170079813A (ko) 2015-12-31 2017-07-10 주식회사 잉크테크 잉크젯 프린터의 인쇄헤드 클리닝 장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007066305A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Zelpy 2549 (Pty) Limited Compositions comprising sesquiterpene compounds for use in the prophylaxis or treatment of pain
CA2688570A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 F.P.L. Pharma Inc. Compositions for prevention or treatment of anorexia-cachexia syndrome and uses thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100292306A1 (en) * 2005-05-24 2010-11-18 Carlson C George Compositions And Methods For The Treatment Of Muscular Dystrophy
KR100905419B1 (ko) * 2008-09-11 2009-07-02 연세대학교 산학협력단 세스퀴테르펜 유도체의 용도
KR101092620B1 (ko) * 2010-06-10 2011-12-13 서울대학교산학협력단 세스퀴테르펜 화합물을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20150246087A1 (en) * 2012-06-11 2015-09-03 Regenera Pharma Ltd. Extracts and therapeutic uses thereof
CN103641841A (zh) * 2013-12-10 2014-03-19 上海市第六人民医院 倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用
KR20150138963A (ko) * 2014-05-30 2015-12-11 경북대학교 산학협력단 세스퀴터핀을 유효성분으로 포함하는, 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20160089340A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Composition comprising farnesol and use thereof
KR20170079813A (ko) 2015-12-31 2017-07-10 주식회사 잉크테크 잉크젯 프린터의 인쇄헤드 클리닝 장치

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Statistical Package for the Social Sciences (SPSS version 21.0", IBM
BODINE ET AL.: "Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo", NATURE CELL BIOLOGY, vol. 3, 2001, pages 1014 - 1019
ELMANN, A. ET AL.: "Glutamate Toxicity to Differentiated Neuroblastoma N2a Cells Is Prevented by the Sesquiterpene Lactone Achillolide A and the Flavonoid 3,5,4'-trihydroxy -6,7,3'-trimethoxyflavone from Achillea Fragrantissima", JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE, vol. 62, no. 1, 11 April 2017 (2017-04-11), pages 99 - 105, XP036234599, [retrieved on 20170411] *
ERDTMAN, H. ET AL., ACTA CHEM. SCAND., vol. 11, 1957, pages 1157 - 1161
GUMUCIO ET AL.: "Atrogin-1, MuRF-1, and sarcopenia", ENDOCRINE, vol. 43, 2013, pages 12 - 21, XP035158496, DOI: 10.1007/s12020-012-9751-7
KOON-SIN NGO ET AL., J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS., vol. 1, 2000, pages 189 - 194
LAURENCE G. COOL, PHYTOCHEMISTRY, vol. 58, no. 6, 2001, pages 969 - 972
SEYYED AHMAD EMAMI ET AL., IRANIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 2, no. 2, 2006, pages 103 - 108
SRIKRISHNA ET AL., SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. 37, no. 17, 2007, pages 2855 - 2860

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020017915A1 (ko) * 2018-07-19 2020-01-23 고려대학교 산학협력단 피톤치드를 함유하는 근감소증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP3643302A4 (en) 2020-07-15
US20210369640A1 (en) 2021-12-02
KR102061933B1 (ko) 2020-01-02
KR20190000609A (ko) 2019-01-03
EP3643302B1 (en) 2023-09-20
EP3643302A1 (en) 2020-04-29
EP3643302C0 (en) 2023-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018128483A1 (ko) 오시멘, 유게놀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2018124508A1 (ko) 3,5-디카페오일퀴닉에시드 또는 국화 추출물을 함유하는 근육 질환 예방 및 치료용 또는 근 기능 개선용 조성물
WO2018236186A1 (ko) 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2014003232A1 (ko) 황칠나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 발모 촉진용 조성물
WO2017146414A1 (ko) α-테르피네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 조성물
WO2018070707A1 (ko) 데칸알 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2018128479A1 (ko) 수베르산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2019017677A9 (ko) 시트랄을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생 또는 근감소증 억제효과를 갖는 조성물
WO2020085826A1 (ko) 육두구 추출물 또는 메이스리그난을 유효성분으로 함유하는 환경오염인자로부터 유도되는 피부자극 완화 및 피부보호용 조성물
WO2020218720A1 (ko) 익모초 추출물 또는 레오누린을 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용 또는 근 기능 개선용 조성물
WO2018070705A1 (ko) 디오스민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2019017676A9 (ko) 에틸바닐린을 유효성분으로 함유하는 근력강화, 근육증강, 근육분화, 근육재생 또는 근감소증 억제효과를 갖는 조성물
WO2018062820A1 (ko) 피토에스트로겐을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 및 모발 성장 촉진용 조성물
WO2015037855A1 (en) A composition comprising an extract of combined herbs consisting of acanthopanax koreanum nakai and crinum asiaticum var. japonicum showing preventing activity of baldness and stimulating activity of hair growth
WO2018186643A1 (ko) 신코닌 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부주름 개선, 보습, 탄력증진, 각질제거, 홍반억제 또는 피부광노화 개선용 조성물
WO2018186644A1 (ko) 자스몬 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부주름 개선, 보습, 탄력증진, 각질제거, 홍반억제 또는 피부광노화 개선용 조성물
WO2018186641A1 (ko) 피페로날 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부주름 개선, 보습, 탄력증진, 각질제거, 홍반억제 또는 피부광노화 개선용 조성물
WO2019083286A2 (ko) 아이론을 유효성분으로 포함 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물
WO2020032435A1 (ko) 야라야라를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물
WO2018128482A1 (ko) 시멘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2020145619A1 (ko) 운데칸 또는 운데칸알을 유효성분으로 포함하는 항알러지, 아토피 피부염 개선, 또는 피부 재생용 조성물
WO2018186639A1 (ko) 요놀 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 피부주름 개선, 보습, 탄력증진, 각질제거, 홍반억제 또는 피부광노화 개선용 조성물
WO2019027239A2 (ko) 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물
WO2018128478A1 (ko) 이오논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2018128481A1 (ko) 인돌-3-카비놀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18820786

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018820786

Country of ref document: EP

Effective date: 20200123