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WO2018130140A1 - 新型的氘代脲类化合物 - Google Patents

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WO2018130140A1
WO2018130140A1 PCT/CN2018/071903 CN2018071903W WO2018130140A1 WO 2018130140 A1 WO2018130140 A1 WO 2018130140A1 CN 2018071903 W CN2018071903 W CN 2018071903W WO 2018130140 A1 WO2018130140 A1 WO 2018130140A1
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WO
WIPO (PCT)
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compound
present application
reaction
formula
compounds
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2018/071903
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English (en)
French (fr)
Inventor
张寅生
任景
高勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Publication of WO2018130140A1 publication Critical patent/WO2018130140A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present application is in the field of medicine, and in particular, the present application relates to novel deuterated urea compounds, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • the present application also relates to the use of these compounds and pharmaceutical compositions comprising these compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of pain.
  • Opioids are alkaloids extracted from opioids (poppy) and derivatives in vitro and in vivo that interact with centrally-specific receptors to relieve pain and produce well-being. These drugs often have many serious side effects, such as addiction and respiratory depression. Since the 19th century, humans have been searching for safer and more effective analgesics. Although the natural products of morphine, codeine and semi-synthetic heroin, which were later discovered, have improved somewhat compared with raw opium, there are still many shortcomings.
  • Opioid receptors can be divided into ⁇ , ⁇ , ⁇ , and nociceptive subtypes, and subtype-selective agonists may avoid the side effects of morphine analogs.
  • the fully synthetic opioid receptor agonists methadone, fentanyl, and endogenous opioid peptides have been discovered, it is important to look for analgesics with fewer side effects.
  • PZM-21 This compound is effective in activating the Gi protein, has a good selectivity for the ⁇ OR receptor, and shows only a weak recruitment effect on ⁇ -arrestin. Unlike morphine and other drugs, PZM-21 showed significant analgesic effects in animals, but no side effects such as addiction and respiratory depression were found. Therefore, this compound is a very promising drug candidate in the field of analgesia, and the compound is currently in preclinical studies.
  • ADME absorption, distribution, metabolism, and/or excretion
  • PZM-21 has obvious analgesic effect and less side effects from the current research results, it is necessary to further discover new compounds suitable for drug formation with good curative effect, small side effects and better pharmacokinetic properties. .
  • the application relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are each independently Selected from H (hydrogen) or D ( ⁇ );
  • R 8 , R 9 and R 13 are each independently selected from CH 3 , CH 2 D, CHD 2 or CD 3 ;
  • the condition is that the compound of formula (I) contains at least one ruthenium atom.
  • the carbon atom substituted by R 13 may be in the R configuration or the S configuration.
  • R 1 is selected from H.
  • the compound of formula (I) contains from one to twenty ⁇ atoms, or the compound of formula (I) contains one to twenty ruthenium atoms, or the compound of formula (I) contains one to fifteen ruthenium atoms.
  • the compound of formula (I) contains one to fourteen germanium atoms, or the compound of formula (I) contains one to ten germanium atoms, or the compound of formula (I) contains one to nine germanium atoms, or the compound of formula (I) contains one to eight a ruthenium atom, or a compound of formula (I) containing two to eight ruthenium atoms, or a compound of formula (I) containing two to four ruthenium atoms, or a compound of formula (I) containing six to ten ruthenium atoms, or formula (I)
  • the compound contains three to four germanium atoms, or the compound of formula (I) contains one to two germanium atoms, or the compound of formula (I) contains six to eight germanium atoms.
  • the compound of formula (I) contains at least one and two 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 9, 10, 11, 12, 14 Seventeen, eighteen, nineteen or twenty helium atoms.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 At least one, two, three, four, five, six or seven of R 18 and R 19 are deuterium atoms.
  • R 2 and R 3 are the same, R 4 and R 5 are the same, R 6 and R 7 are the same, R 8 and R 9 are the same, R 10 and R 11 are the same, and R 15 and R 16 are the same.
  • R 18 and R 19 are the same, and R 8 , R 9 and R 13 are each independently selected from CH 3 or CD 3 .
  • R 1 , R 4 and R 5 are H.
  • R 1 , R 4 , R 5 and R 17 are H.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 17 are H.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 and R 9 are CH 3 .
  • R 8 and R 9 are the same and R 13 is CH 3 or CD 3 .
  • R 8 and R 9 are the same, and R 13 is different from R 8 and R 9 .
  • R 8 and R 9 are CD 3 and R 13 is CH 3 .
  • R 8 and R 9 are CH 3 and R 13 is CD 3 .
  • R 8 , R 9 , R 13 are the same. In some specific embodiments, R 8 , R 9 , R 13 are both CH 3 or CD 3 .
  • R 2 and R 3 are the same, R 8 and R 9 are the same, R 10 and R 11 are the same, R 15 and R 16 are the same, R 18 and R 19 are the same, and R 1 , R 4 are the same.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 , R 9 and R 13 are each independently selected from CH 3 or CD 3 .
  • R 2 and R 3 are the same, R 8 and R 9 are the same, R 15 and R 16 are the same, and R 18 and R 19 are the same, while R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 12 and R 17 are H, and R 8 , R 9 and R 13 are each independently selected from CH 3 or CD 3 .
  • R 2 and R 3 are the same, R 8 and R 9 are the same, R 10 and R 11 are the same, R 18 and R 19 are the same, and R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 , R 15 , R 16 and R 17 are H, and R 8 , R 9 and R 13 are each independently selected from CH 3 or CD 3 .
  • R 8 and R 9 are the same, R 10 and R 11 are the same, R 15 and R 16 are the same, and R 18 and R 19 are the same, while R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 , R 9 and R 13 are each independently selected from CH 3 or CD 3 .
  • R 8 and R 9 are CD 3 .
  • R 10 and R 11 are D.
  • R 2 and R 3 are D.
  • R 18 and R 19 are D.
  • R 14 is D.
  • R 15 and R 16 are D.
  • R 13 is CD 3
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 18 and R 19 are D.
  • R 2 , R 3 , R 18 and R 19 are D.
  • R 8 and R 9 are CD 3 and R 18 and R 19 are D.
  • R 8 and R 9 are CD 3 and R 14 is D.
  • R 8 and R 9 are CD 3
  • R 2 , R 3 , R 10 and R 11 are D.
  • R 8 , R 13 and R 9 are CD 3
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 18 and R 19 are D.
  • R 10 , R 11 , R 18 and R 19 are D.
  • R 10 , R 11 and R 14 are D.
  • R 13 is CD 3 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 18 and R 19 are D.
  • R 2 , R 3 and R 14 are D.
  • R 13 is CD 3
  • R 2 , R 3 , R 14 , R 15 , R 16 , R 18 and R 19 are D.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are D.
  • R 6 and R 7 are D.
  • R 12 is D.
  • R 2 and R 3 are D
  • R 8 and R 9 are CD 3
  • R 10 and R 11 are D.
  • R 17 , R 18 and R 19 are D.
  • R 13 is CD 3
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are D.
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 18 and R 19 are D.
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 and R 19 are D.
  • R 8 , R 13 and R 9 are CD 3 .
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 and R 9 are CH 3 ; at the same time, R 2 and R 3 are D.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 and R 9 are CH 3 ; at the same time, R 10 and R 11 are D.
  • R 1, R 4, R 5, R 6, R 7, R 12 and R 17 is H, and R 8 and R 9 is CH 3; the same time, R 14 is D.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 and R 9 are CH 3 ; at the same time, R 18 and R 19 are D.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 and R 9 are CH 3 ; at the same time, R 14 , R 15 , R 16 , R 18 and R 19 are D and R 13 is CD 3 .
  • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 12 and R 17 are H, and R 8 and R 9 are CH 3 ; at the same time, R 2 and R 3 are D, R 18 and R 19 are D.
  • examples of compounds of formula (I) are as follows:
  • the present application is directed to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present application.
  • the pharmaceutical compositions of the present application also include pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present application relates to a method of treating pain in a mammal comprising administering to a mammal in need thereof, preferably a human, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof .
  • the present application relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment of pain.
  • the present application relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of pain.
  • the present application relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, for the treatment of pain.
  • the compounds of formula (I) of the present application include specific compounds in one or more assays (eg, ⁇ OR agonistic activity (including selectivity), Gi/o agonistic activity, beta-arrestin recruitment assay, pharmacokinetic assay, liver Excellent properties are exhibited in the measurement of microbial metabolic stability and the like.
  • assays eg, ⁇ OR agonistic activity (including selectivity), Gi/o agonistic activity, beta-arrestin recruitment assay, pharmacokinetic assay, liver Excellent properties are exhibited in the measurement of microbial metabolic stability and the like.
  • assays eg, ⁇ OR agonistic activity (including selectivity), Gi/o agonistic activity, beta-arrestin recruitment assay, pharmacokinetic assay, liver Excellent properties are exhibited in the measurement of microbial metabolic stability and the like.
  • treating means administering a compound or formulation described herein to prevent, ameliorate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with the disease, and includes:
  • terapéuticaally effective amount means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or delaying The amount of a compound of the present application in which one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder are described herein.
  • the amount of a compound of the present application which constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and severity thereof, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by those skilled in the art It is determined by its own knowledge and the present disclosure.
  • pharmaceutically acceptable is for those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues without Many toxic, irritating, allergic reactions or other problems or complications are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, or the like can be mentioned.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compounds of the present application to an organism.
  • pharmaceutically acceptable excipient refers to those excipients which have no significant irritating effect on the organism and which do not impair the biological activity and properties of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water soluble and/or water swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like.
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as proton transfer tautomers
  • proton transfer tautomers include interconversions via proton transfer, such as keto-enol and imine-enamine isomerization.
  • a specific example of a proton tautomer is an imidazole moiety in which a proton can migrate between two ring nitrogens.
  • Valence tautomers include recombination through some recombination of bonding electrons.
  • the deuterated atom of each of the specified deuterium atoms of the compound labeled in the present application may be at least 3500 times (52.5%), at least 4000 times (60%), at least 4500 times (67.5%), at least 5000 times. (75%), at least 5500 times (82.5%), at least 6000 times (90%), at least 6333.3 times (95%), at least 6466.7 times (97%), at least 6566.7 times (98.5%), At least 6600 times (99%), at least 6633.3 times (99.5%).
  • any atom not designated as hydrazine is present in its natural isotopic abundance.
  • the compounds of the present application may be asymmetric, for example, having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers include, for example, enantiomers and diastereomers.
  • the asymmetric carbon atom-containing compounds of the present application can be isolated in optically active pure form or in racemic form. The optically active pure form can be resolved from the racemic mixture or synthesized by using a chiral starting material or a chiral reagent.
  • compositions of the present application can be prepared by combining the compounds of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders. , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • suitable pharmaceutically acceptable excipients for example, as solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders. , granules, ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
  • Typical routes of administration of a compound of the present application, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, Intramuscular, subcutaneous, intravenous administration.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by a method well known in the art, such as a conventional mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar-coating method, a grinding method, an emulsification method, a freeze-drying method, and the like.
  • the pharmaceutical composition is in oral form.
  • the pharmaceutical composition can be formulated by admixing the active compound with pharmaceutically acceptable excipients which are well known in the art. These excipients enable the compounds of the present application to be formulated into tablets, pills, troches, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions and the like for oral administration to a patient.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. For example, it can be obtained by mixing the active compound with a solid adjuvant, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to give tablets. Or the core of the sugar coating. Suitable excipients include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, and the like.
  • compositions may also be suitable for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions or lyophilized products in a suitable unit dosage form.
  • the daily dose is from 0.01 to 200 mg/kg body weight.
  • the compounds of the present application can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the present application.
  • the compound of the formula (I) of the present application can be prepared by a person skilled in the art of organic synthesis (Nature 537 (2016): 185-190), which is prepared by the standard method in the art by the route 1, except that it is in the route.
  • the intermediate fragments involved are selected for the particular purpose of the synthesis, the definition of which is as defined above:
  • the deuterated or non-deuterated intermediate compound of formula II is subjected to a condensation reaction with a deuterated or non-deuterated intermediate compound of formula V under basic conditions to provide a compound of formula (I).
  • the synthesis method of the non-deuterated compound II is as follows: (s)-2-amino-3-phenyl-propionamide (commercially available) is obtained by a reductive amination reaction and a reduction reaction in this order.
  • the synthesis method of the compound of the formula II of the deuterated is: according to the deuteration site, the flexible selection of the first generation and then the reductive amination reaction, the reduction reaction, or the reductive amination reaction, the reduction reaction, or the deuteration, or directly through the deuterium
  • the reagent is prepared by a reductive amination reaction and/or a reduction reaction.
  • the deuterated or non-deuterated V compound is prepared by reacting a deuterated or non-deuterated compound of formula IV with p-nitrophenyl chloroformate.
  • the deuterated or non-deuterated compound IV can be prepared by methods conventional in the art, and those skilled in the art can flexibly select the deuterated reaction step according to the deuterated site.
  • a chiral R configuration or an S configuration V compound when the carbon atom substituted by R 13 is in the R configuration or the S configuration, a chiral R configuration or an S configuration V compound can be directly prepared from the compound of formula II, or The racemic compound of formula V is condensed with a compound of formula II and separated by a chiral preparative column.
  • DCM dichloromethane
  • MeOH is methanol
  • THF is tetrahydrofuran
  • LAH is lithium aluminum hydride
  • MW microwave
  • Trifluoroacetic anhydride (1.5 g, 7.41 mmol) was added to a microwave reaction flask, and heavy water (15 ml) was slowly added dropwise thereto in an ice water bath; Compound II-1 (0.8, 2.99 mmol) was added to the above reaction mixture.
  • the heavy aqueous solution was removed by rotary evaporation, and the same amount of trifluoroacetic anhydride and heavy water were added thereto, and exchanged again under the same reaction conditions.
  • the solvent was evaporated to dryness, and then acetone was added to be pulverized, and finally dried under reduced pressure to give Compound II-4 (0.654 g).
  • Example 5 Preparation of 1-((S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl)-3-((S)-1-(thiophen-3-yl)propane -2-yl-2-d)urea (compound (S)-5) and 1-((S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl)-3-( (R)-1-(thiophen-3-yl)propan-2-yl-2-d)urea (compound (R)-5)
  • Example 6 Preparation of 1-((S)-2-(dimethylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propyl)-3-((S)-1-(thiophen-3-yl-2) , 5-d 2 )propan-2-yl-1,1,2,3,3,3-d 6 )urea (compound (S)-6) and 1-((S)-2-(dimethylamino) --3-(4-hydroxyphenyl)propyl)-3-((R)-1-(thiophen-3-yl-2,5-d 2 )propan-2-yl-1,1,2, 3,3,3-d 6 )urea (compound (R)-6)
  • Phosphorus pentoxide 150 mg, 1.07 mmol was placed in a 35 ml microwave tube, and under ice bath, heavy water (22.0 g, 1.10 mol) was slowly added. The ice bath was removed and stirred at room temperature for 0.5 hours. To the solution was added 1-thiophen-3-yl-propan-2-one (1.50 g, 10.70 mol), MW, 150 ° C, and reacted for 2 hours. The same reaction was carried out in a total of three microwave tubes. The reaction mixture was combined and diluted with ethyl acetate. The mixture was evaporated and evaporated. Subsequent second and third deuteration exchanges were repeated and the first operation was repeated and purified by column chromatography to give intermediate d7-1-thiophen-3-yl-propan-2-one as a brown oil 3.15 g.
  • Examples 8-15 were isolated by high pressure preparation according to the synthesis procedures in Example 7 according to the intermediates II-2 ⁇ 3 ⁇ 4 and V-2 ⁇ 3 ⁇ 4.
  • 300 ⁇ L of the final incubation system containing 30 ⁇ L of human liver microsomes (protein concentration: 5 mg/mL, BD, USA), 30 ⁇ L of NADPH (10 mM) + MgCl 2 (5 mM), 3 ⁇ L of the substrate as the example compound (50% aqueous acetonitrile solution) Dissolved, 100 ⁇ M), 237 ⁇ L of PBS buffer in which the ratio of organic solvent (acetonitrile) was 0.5%.
  • Each tube was first prepared with a total volume of 270 ⁇ L of substrate and enzyme mixture. After pre-incubation at 37 °C for 5 min, add 30 ⁇ L of NADPH+MgCl 2 and remove 50 ⁇ L of diazepam with internal standard at 0 and 60 min. The reaction was stopped by ice acetonitrile (20 ng/mL) 300 ⁇ L.

Landscapes

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Abstract

一种新型的氘代脲类化合物，具体涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。还公开了这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。

Description

新型的氘代脲类化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年01月13日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710024735.1号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药领域，具体地，本申请涉及新型的氘代脲类化合物、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。本申请还涉及这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
背景技术
阿片类物质是从阿片(罂粟)中提取的生物碱及体内外的衍生物，与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，产生幸福感。这类药物往往会产生很多严重的副作用，比如成瘾性，呼吸抑制等。19世纪以来，人类一直在寻找更为安全和有效的镇痛药物。尽管后来相继发现的天然产物吗啡、可待因以及半合成药物海洛因相比生鸦片有了一定的改善，但仍然存在很大的缺陷。
阿片受体可分为μ、δ、κ和伤害性感受亚型，亚型选择性的激动剂可能会避免产生吗啡类似物产生的副作用。尽管全合成的阿片受体激动剂美沙酮、芬太尼以及内源性阿片肽相继发现，寻找副作用更小的镇痛药意义重大。
最近研究表明，阿片类药物通过结合μOR受体，通路激活Gi蛋白从而产生镇痛作用，但是同时μOR受体的下游通路β-arrestin也会被激活，从而导致呼吸抑制、便秘等副作用的产生。因此，开发一种对Gi蛋白有选择性的μOR受体激动剂是一种有效的研究思路。
斯坦福大学的研究人员通过基于结构的药物设计方法发现了一类新型结构的阿片受体激动剂，代表性化合物为PZM-21。该化合物能够有效的激活Gi蛋白，对于μOR 受体有很好的选择性，并且对β-arrestin只显示了微弱的招募作用。不同于吗啡等药物的是，PZM-21在动物体内显示了明显的镇痛作用，但是并没有发现成瘾性和呼吸抑制等副作用。因此，该化合物是一种非常有前景的镇痛领域候选药物，目前该化合物正处于临床前研究当中。
Figure PCTCN2018071903-appb-000001
很多当前的药物受到吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特征差的困扰，这妨碍了它们更广泛的应用。ADME特性差也是候选药物在临床试验中失败的一大原因。用于改进药物代谢特性的一个有潜在吸引力的策略是进行氘修饰。在这个方法中，尝试通过用氘原子替代一个或更多的氢原子以减慢CYP介导的药物代谢。氘是安全、稳定、非辐射的氢同位素。相比于氢，氘和碳形成更强的键。在经挑选的例子中，氘给予的键强度增加可以对药物的ADME特性带来正面影响，产生改进药物效力、安全性和/或耐受性的潜在可能。同时，因为氘的大小和形状基本上与氢相同，相比于仅包含氢的原始化学物质，用氘替代氢不会影响药物的生化效能和选择性。
氘取代对代谢速率的影响已在部分药物上得到报道(例如，参见Blake,MI等人,J Pharm Sci,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv Drug Res,1985,14:1-40；Kushner,DJ等人,Can J Physiol Pharmacol,1999,79-88；Fisher,MB等人,Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9:101-09)，结果是可变且不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内代谢清除降低。对于其他化合物，没有改变代谢。对于有些化合物，已证明代谢清除增加。氘效果的可变性还导致专家质疑或抛弃了氘修饰作为可行的药物设计策略以抑制有害代谢的想法(参见Foster第35页处和Fisher第101页处)。
即使当氘原子结合到代谢物的已知位点时，氘修饰对药物的代谢特性的作用也是不可预测的。只有实际制备并检测了氘代药物，才能确定代谢速率是否以及怎样区别于非氘代的对应物。例如参见Fukuto等人(J.Med.Chem.,1991,34,2871-76)。很多药物有多个可能发生代谢反应的位点。需要氘取代的位点以及使对代谢的影响可见的必要的氘化程度，如果有的话，对每一药物都是不同的。
虽然PZM-21从目前早期研究结果来看，具有明显的镇痛效果且副作用较小，还是需要进一步发现具有良好疗效、副作用小、具有更好的药代动力学性质的适于成药 的新型化合物。
发明内容
一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018071903-appb-000002
其中：
R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18和R 19分别独立地选自H(氢)或D(氘)；
R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3、CH 2D、CHD 2或CD 3；
条件是式(I)化合物至少含有一个氘原子。
在本申请的一些实施方案中，被R 13取代的碳原子可以是R构型或S构型。
在本申请的一些实施方案中，R 1选自H。
在本申请的一些实施方案中，式(I)化合物含有一至二十五个氘原子，或者式(I)化合物含有一至二十个氘原子，或者式(I)化合物含有一至十五个氘原子，或者式(I)化合物含有一至十四个氘原子，或者式(I)化合物含有一至十个氘原子，或式(I)化合物含有一至九个氘原子，或者式(I)化合物含有一至八个氘原子，或者式(I)化合物含有二至八个氘原子，或者式(I)化合物含有二至四个氘原子，或者式(I)化合物含有六至十个氘原子，或者式(I)化合物含有三至四个氘原子，或者式(I)化合物含有一至二个氘原子，或者式(I)化合物含有六至八个氘原子，具体的，式(I)化合物至少含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个或二十个氘原子。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18和R 19至少一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个为氘原子。
在本申请的一些实施方案中，R 2和R 3相同，R 4和R 5相同，R 6和R 7相同，R 8和R 9相同，R 10和R 11相同，R 15和R 16相同，R 18和R 19相同，R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4和R 5为H。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5和R 17为H。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7和R 17为H。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9相同，R 13为CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9相同，R 13与R 8和R 9不同。在一些具体的实施方案中，R 8和R 9为CD 3，R 13为CH 3。在一些具体的实施方案中，R 8和R 9为CH 3，R 13为CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 8、R 9、R 13相同。在一些具体的实施方案中，R 8、R 9、R 13均为CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 2和R 3相同，R 8和R 9相同，R 10和R 11相同，R 15和R 16相同，R 18和R 19相同，同时R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 2和R 3相同，R 8和R 9相同，R 15和R 16相同，R 18和R 19相同，同时R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12和R 17为H，R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 2和R 3相同，R 8和R 9相同，R 10和R 11相同，R 18和R 19相同，同时R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12、R 15、R 16和R 17为H，R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9相同，R 10和R 11相同，R 15和R 16相同，R 18和R 19相同，同时R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3或CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9为CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 10和R 11为D。
在本申请的一些实施方案中，R 2和R 3为D。
在本申请的一些实施方案中，R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 14为D。
在本申请的一些实施方案中，R 15和R 16为D。
在本申请的一些实施方案中，R 13为CD 3，R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 2、R 3、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9为CD 3，R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9为CD 3，R 14为D。
在本申请的一些实施方案中，R 8和R 9为CD 3，R 2、R 3、R 10和R 11为D。
在本申请的一些实施方案中，R 8、R 13和R 9为CD 3，R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 10、R 11、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 10、R 11和R 14为D。
在本申请的一些实施方案中，R 13为CD 3，R 10、R 11、R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 2、R 3和R 14为D。
在本申请的一些实施方案中，R 13为CD 3，R 2、R 3、R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 2、R 3、R 4和R 5为D。
在本申请的一些实施方案中，R 6和R 7为D。
在本申请的一些实施方案中，R 12为D。
在本申请的一些实施方案中，R 2和R 3为D，R 8和R 9为CD 3，R 10和R 11为D。
在本申请的一些实施方案中，R 17、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 13为CD 3，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 8、R 13和R 9为CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3；同时，R 2和R 3为D。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3；同时，R 10和R 11为D。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3；同时，R 14为D。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3；同时，R 18和R 19为D。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3；同时，R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D，R 13为CD 3。
在本申请的一些实施方案中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H，且R 8和R 9为CH 3；同时，R 2和R 3为D，R 18和R 19为D。
在本申请的一些优选实施方案中，式(I)所示化合物的实例如下：
Figure PCTCN2018071903-appb-000003
Figure PCTCN2018071903-appb-000004
Figure PCTCN2018071903-appb-000005
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物疼痛的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及治疗疼痛的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗疼痛中的用途。
本申请的式(I)化合物包括具体的化合物在一种或多种测定(例如μOR激动活性(包括选择性)、Gi/o激动活性、β-arrestin招募作用测定、药代动力学测定、肝微粒体代谢稳定性测定等)中显示出优异的性质。具体的测定方法参见Aashish Manglik等，Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects,Nature 537,185–190(2016)。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请中所标记合成的化合物的每个指定氘原子的氘代率可至少为3500倍(52.5％)、至少为4000倍(60％)、至少为4500倍(67.5％)、至少为5000倍(75％)、至少为5500倍(82.5％)、至少为6000倍(90％)、至少为6333.3倍(95％)、至少为6466.7倍(97％)、至少为6566.7倍(98.5％)、至少为6600倍(99％)、至少为6633.3倍(99.5％)。
本申请中，任何未指定为氘的各原子以其天然同位素丰度存在。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式(I)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本申请的式(I)所示化合物，可以由有机合成领域技术人员参考文献报道(Nature537(2016):185-190)，通过路线1用本领域的标准方法来制备，所不同的是路线中所涉及的中间体片段根据合成目的选择特定的氘代中间体，所述取代基团的定义如前所述：
路线1
Figure PCTCN2018071903-appb-000006
氘代或非氘代中间体式II化合物与氘代或非氘代中间体式V化合物在碱性条件 下进行缩合反应得到式(I)化合物。
其中非氘代式II化合物的合成方法为：(s)-2-氨基-3-苯基-丙酰胺(可商业购买)依次通过还原胺化反应、还原反应制得。氘代的式II化合物的合成方法为：根据氘代位点，灵活选择先氘代再依次通过还原胺化反应、还原反应，或者先通过还原胺化反应、还原反应再氘代，或者直接通过氘代试剂进行还原胺化反应和/或还原反应等路线制得。
其中氘代或非氘代式V化合物是通过氘代或非氘代式IV化合物和氯甲酸对硝基苯酯反应制得。而氘代或非氘代式IV化合物可通过本领域常规的方法制备得到，本领域技术人员可根据氘代位点，灵活选择氘代的反应步骤。
当式(I)化合物中，被R 13取代的碳原子为R构型或S构型时，可使用手性的R构型或S构型式V化合物直接与式II化合物制得，也可使用消旋的式V化合物与式II化合物缩合再通过手性制备柱分离。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应该被认为是对本申请范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。本领域技术人员应该理解：还有形成本申请化合物的其它合成途径，下面提供的是非限制性的实施例。
除非另有说明，本申请使用的原料都是市场上直接买到，未经进一步纯化直接使用的。
DCM为二氯甲烷；MeOH为甲醇；THF为四氢呋喃；LAH为氢化铝锂；MW为微波
中间体II-1的合成
Figure PCTCN2018071903-appb-000007
步骤(1)
向反应瓶中加入(s)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(10.00g，55.50mmol)，乙腈(100ml)，然后向反应混合物中加入37％甲醛水溶液(50ml，66.60mmol)；室温搅拌30min后，分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(58.80g，277.50mmol)。TLC监测反应完全后，向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用异丙醇：乙酸乙酯＝1:3(100ml*4)萃取，得到有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂。得到粗品通过ISCO中低压制备色谱纯化(2％MeOH/DCM～10％MeOH/DCM)，最后通过减压干燥得化合物I-1(7.86g)。
1H-NMR(500M,DMSO-d 6):δ＝9.01(s,1H),7.13(s,1H),6.97～6.98(d,J＝7.5Hz,2H),6.81(s,1H),6.62～6.64(d,J＝7.5Hz,2H),3.07～3.10(dd，J＝8.0Hz，5.5Hz，1H)，2.79～2.84(m，1H)，2.60～2.63(dd，J＝13Hz，4Hz，1H)，2.24(s，6H)。
HR-ESIMS:209.1294[M+H] +.
步骤(2)
向反应瓶中加入化合物I-1(0.50g，2.40mmol)，无水四氢呋喃(5ml)，氮气保护下，0℃下搅拌30分钟；向反应瓶中滴加1.0M BH3-THF(13.28ml，13.28mmol)，滴加完后加热回流过夜。TLC监测反应完全后，低温下缓慢加入甲醇淬灭反应。反应液旋蒸干，然后再加入甲醇旋蒸(10ml*3)，之后加入浓盐酸(0.5ml，6mmol)，用乙醇带蒸(10ml*3)。将丙酮(10ml)加入反应瓶中，有固体析出。过滤，45℃减压干燥得化合物II-1(0.50g)。
1H-NMR(500M,DMSO-d 6):δ＝11.12(br，1H)，9.51(br，1H)，8.64(br，2H)，7.14～7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77～6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，3.84～3.87(m，1H)，3.38～3.44(m，1H)，3.15～3.19(dd，J＝14Hz，4Hz，1H)，2.79～2.87(m，6H)，2.71～2.76(m，2H)
HR-ESIMS:195.1496[M+H] +.
中间体(S)-V-1的合成
Figure PCTCN2018071903-appb-000008
步骤(1)
将甲酸(38.5ml,1mol)置于500ml三颈瓶中，冰浴下，逐滴滴入乙醇胺(43.5ml, 0.72mol)，20分钟滴加完毕。向反应液中依次加入硝基乙烷(65.3ml,0.91mol)和3-噻吩甲醛(20ml,0.23mol)，加热到98℃，反应6小时，TLC确认原料反应完全。将反应液加入到500ml冰水中，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用水洗(100ml*3)。滤饼用乙醇\水(4:1)重结晶，得化合物III-1为28g。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ＝8.07(s,1H),7.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝5.1,2.8Hz,1H),7.28(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),2.50(s,3H).
步骤(2)
将III-1(14.5g,0.0857mol)溶于无水四氢呋喃(420ml)滴加至1M四氢铝锂的四氢呋喃(420ml,0.42mol)溶液中，控制滴加速度保持微回流状态。滴加完毕升温至回流保持30分钟。降温至0℃向其中缓慢加入NaSO 4·10H 2O淬灭反应。过滤并用乙酸乙酯(500ml)淋洗滤饼两次。滤液减压脱溶得到黄褐色油状物。向油状物中加入乙酸乙酯(300ml)稀释，并用1M HCl溶液(300ml)反萃两次。合并水层用氨水调节pH至13～14，用乙酸乙酯(500ml)萃取三次，合并有机层用饱和氯化钠(100ml)洗涤一次。有机层减压脱溶得到黄色油状物化合物IV-1为11.1g。
将黄色油状物(9.0g,0.0637mol)溶于乙醇(90ml)中备用。将D-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸(26.65g,0.0637mol)溶于乙腈(180ml)中升温至回流，待固体全部溶解向其中加入预制的乙醇(90ml)溶液，立刻有大量固体析出。向其中加入46ml水加热至回流得到澄清透明溶液，关闭加热自然冷却降温。过滤，滤饼用冷的乙腈(10ml)洗涤一次得到白色蓬松固体。将固体用1M氢氧化钠溶液(100ml)溶解再用氯仿(100ml)萃取三次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压脱溶得到黄色油状物(S)-IV-1共7g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝7.429-7.413(m,1H),7.139-7.134(m,1H),6.987-6.975(m,1H),3.046-3.008(m,1H),2.564-2.551(m,2H),1.337(br,s,2H),0.968(d,3H).
13C NMR(500MHz,DMSO-d6)δ140.87,129.32,125.93,121.79,48.04,41.10,23.88
HR-ESIMS:142.0943[M+H] +.
步骤(3)
将化合物(S)-IV-1(2.23g,15.8mmol)置于250mL三口瓶中，加入30mL无水THF溶解。冰浴下依次加入三乙胺(4.4mL,31.6mmol)，对硝基苯基氯甲酸酯(3.18 g,15.8mmol)，室温搅拌四小时。TLC检测原料反应结束，旋干溶剂。加入20mL DCM，50mL饱和碳酸氢钠溶液，分层取有机相，水相用DCM 20mL*2萃取。合并有机相，干燥后旋干得到黄色粗产品。粗产品用石油醚：乙醚＝43mL:40mL打浆，抽滤后得到化合物(S)-V-1为4.12g，收率78％，ee＝97.5％。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ＝8.25(d,J＝9.0Hz,2H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(dd,J＝4.7,2.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(s,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),3.84-3.78(m,1H),2.80(dd,J＝24.2,6.8Hz,2H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例1.制备1-((S)-2-(二(甲基-d 3)氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙烷-2-基)脲(化合物(S)-1)
Figure PCTCN2018071903-appb-000009
步骤(1)
向反应瓶中加入(s)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰胺(3.00g，16.65mmol)，乙腈(35ml)，然后向反应混合物中加入20％d 2-甲醛重水溶液(27ml，166.50mmol)，室温下搅拌；同时，向另一反应瓶中加入硼氘化钠(4.06g，96.99mmol)，乙腈(5ml)，0℃下向反应中滴加氘代醋酸(20ml，290.97mmol)；将得到的d 1-三乙酰氧基硼氘化钠混悬液分次加入之前的反应混合物中。TLC监测反应完全后，向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再用异丙醇：乙酸乙酯＝1:3(30ml*4)萃取，得到有机相，加入无水硫酸镁干燥，通过抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂。得到粗品通过ISCO中低压制备色谱纯化(2％MeOH/DCM～10％MeOH/DCM)，最后通过减压干燥得化合物I-2(3.057g)。
1H-NMR(500M,DMSO-d 6):δ＝9.08(s,1H),7.12(s,1H),6.97～6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(s,1H),6.62～6.64(dd,J＝6.5Hz，2Hz,2H),3.07～3.10(dd，J＝9.0Hz，5.0Hz，1H)，2.79～2.84(dd，J＝13.5Hz，9Hz，1H)，2.59～2.63(dd，J＝13.5Hz，9Hz，1H)。
HR-ESIMS:215.1679[M+H] +.
步骤(2)
向反应瓶中加入化合物I-2(1.00g，4.67mmol)，无水四氢呋喃(10ml)，氮气保护下，0℃下搅拌30分钟；向反应瓶中滴加1.0M BH3-THF(28.00ml，28.00mmol)，滴加完后加热回流过夜。TLC监测反应完全后，低温下缓慢加入甲醇淬灭反应。反 应液旋蒸干，然后再加入甲醇旋蒸(10ml*3)，之后加入浓盐酸(1.0ml，12mmol)，用乙醇带蒸(10ml*3)。将丙酮(10ml)加入反应瓶中，有固体析出。通过抽滤、45℃减压干燥得化合物II-2(0.96g)。
1H-NMR(500M,DMSO-d 6):δ＝11.04(br，1H)，9.53(br，1H)，8.62(br，2H)，7.14～7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77～6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，3.84～3.87(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14～3.18(dd，J＝14Hz，4Hz，1H)，2.84～2.86(m，1H)，2.71～2.76(m，1H)
HR-ESIMS:201.1878[M+H] +.
步骤(3)
向反应瓶中加入化合物II-2(0.60g，2.20mmol)，化合物(S)-V-1(0.60g，1.96mmol)无水DMF(8ml)，三乙胺(0.49g，4.84mmol)，氮气保护下，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥；通过抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂；最得到粗品通过ISCO中低压制备色谱纯化(2％MeOH/DCM～10％MeOH/DCM)，最后通过减压干燥得化合物(S)-1(0.457g)。
1H-NMR(500M,CDCl 3):δ＝7.23～7.25(dd，J＝5.0Hz，3.0Hz，1H)，6.99～7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95～6.97(dd，J＝6.0Hz，5.0Hz，2H)，6.77～6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，5.36(br，1H)，4.83(br，1H)，3.97～3.99(m，1H)，3.31～3.32(m，1H)，2.89～2.96(ddd，1H)，2.86～2.87(d，J＝3.5Hz，1H)，2.83～2.84(d，J＝5.5Hz，1H)，2.80～2.81(d，J＝5.5Hz，1H)，2.71～2.76(m，1H)，2.27～2.32(dd，J＝13.5Hz，10.5Hz，1H)，1.10～1.11(d，J＝7.0Hz，3H)
HR-ESIMS:368.2275[M+H] +.
实施例2.制备1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基-1,1-d 2)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙烷-2-基)脲(化合物(S)-2)
Figure PCTCN2018071903-appb-000010
步骤(1)
向反应瓶中加入化合物I-1(1.00g，4.80mmol)，无水四氢呋喃(10ml)，氮气保 护下，0℃下搅拌30分钟；向反应瓶中滴加1.0M BD3-THF(28.90ml，28.90mmol)，滴加完后加热回流过夜。TLC监测反应完全后，低温下缓慢加入甲醇淬灭反应。反应液旋干，然后再加入甲醇旋蒸(10ml*3)，之后加入浓盐酸(1.0ml，12mmol)，用乙醇带蒸(10ml*3)。将丙酮(10ml)加入反应瓶中，有固体析出。通过抽滤、45℃减压干燥得化合物II-3(0.674g)。
1H-NMR(500M,DMSO-d 6):δ＝11.09(br，1H)，9.52(br，1H)，8.59(br，2H)，7.14～7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77～6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，3.82～3.84(m，1H)，3.48(m，1H)，3.14～3.18(dd，J＝14Hz，4Hz，1H)，2.71～2.79(m，6H)
HR-ESIMS:197.1622[M+H] +.
步骤(2)
向反应瓶中加入化合物II-3(0.60g，2.23mmol)，化合物V-1(0.60g，1.96mmol)无水DMF(8ml)，三乙胺(0.49g，4.84mmol)，氮气保护下，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥；通过抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂；最得到粗品通过ISCO中低压制备色谱纯化(2％MeOH/DCM～10％MeOH/DCM)，最后通过减压干燥得化合物(S)-2(0.419g，58.85％)。
1H-NMR(500M,CDCl 3):δ＝7.23～7.25(dd，J＝5.0Hz，3.0Hz，1H)，6.99～7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95～6.97(m，2H)，6.77～6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，5.35(br，1H)，4.84(br，1H)，3.95～4.01(m，1H)，2.83～2.90(ddd，1H)，2.80～2.81(d，J＝5.5Hz，1H)，2.76～2.77(d，J＝3.0Hz，1H)，2.71～2.75(m，1H)，2.38(s，6H)，2.32～2.36(dd，J＝13.5Hz，10.5Hz，1H)，1.10～1.11(d，J＝7.0Hz，3H)
HR-ESIMS:364.2039[M+H] +.
实施例3.制备1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基-3,5-d 2)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙烷-2-基)脲(化合物(S)-3)
Figure PCTCN2018071903-appb-000011
步骤(1)
向一微波反应瓶中加入三氟乙酸酐(1.5g，7.41mmol)，冰水浴下缓慢向其中滴 加重水(15ml)；将化合物II-1(0.8,2.99mmol)加入上述反应液中。微波条件下，160℃，150Power，反应两小时。反应完后，旋蒸除去重水溶液，补加与之前等量的三氟乙酸酐和重水，同样反应条件下再交换一次。反应完后旋蒸除去溶剂，加入丙酮打浆，最后通过减压干燥得到化合物II-4(0.654g)。
1H-NMR(500M,DMSO-d 6):δ＝11.10(br，1H)，9.45(br，1H)，8.51(br，2H)，7.13(s，2H)，3.77(m，1H)，3.46(m，1H)，3.12～3.16(dd，J＝14Hz，4Hz，1H)，2.83～2.85(m，6H)，2.67～2.72(m，2H)
HR-ESIMS:197.1563[M+H] +.
步骤(2)
向反应瓶中加入化合物II-4(0.60g，2.23mmol)，化合物(S)-V-1(0.60g，1.96mmol)无水DMF(8ml)，三乙胺(0.49g，4.84mmol)，氮气保护下，室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥；通过抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂；得到粗品通过ISCO中低压制备色谱纯化(2％MeOH/DCM～10％MeOH/DCM)，最后通过减压干燥得化合物(S)-3(0.398g)。
1H-NMR(500M,CDCl 3):δ＝7.23～7.25(dd，J＝5.0Hz，3.0Hz，1H)，6.99～7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95～6.96(dd，J＝6.0Hz，5.0Hz，2H)，5.37(br，1H)，4.84(br，1H)，3.97～3.99(m，1H)，3.31～3.32(m，1H)，2.89～2.96(ddd，1H)，2.86～2.87(d，J＝3.5Hz，1H)，2.83～2.84(d，J＝5.5Hz，1H)，2.80～2.81(d，J＝5.5Hz，1H)，2.70～2.79(m，1H)，2.38(s，6H)，2.32～2.36(dd，J＝13.5Hz，10.5Hz，1H)，1.10～1.11(d，J＝6.5Hz，3H)
HR-ESIMS:364.2016[M+H] +.
参照实施例1～3中中间体II2/3/4的制备方法，根据已有的原料，制备如下所示中间体化合物：
Figure PCTCN2018071903-appb-000012
实施例4.制备1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基-2,5-d 2)丙烷-2-基)脲(化合物(S)-4)和1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基-2,5-d 2)丙烷-2-基)脲(化合物(R)-4)
Figure PCTCN2018071903-appb-000013
步骤(1)
将重水(19.2ml,1.06mol)置于微波管中，冰浴下，缓慢加入三氟乙酸酐(2ml,14mmol)，撤去冰浴并室温反应15分钟。将中间体IV-1加入到上述溶液中，微波，100℃，反应2小时。加入乙酸乙酯50ml稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH 8左右。萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干，得油状物1.6g。将该油状物1.6g进行第二次氘代，重复第一次操作，得中间体IV-2油状物1.5g。
HR-ESIMS:144.0812[M+H] +.
步骤(2)
将中间体IV-2(1.00g,6.98mol)置于100ml单口瓶中，加入溶剂15ml THF溶清。依次加入三乙胺(1.93ml,13.96mol)、氯甲酸对硝基苯酯(1.41g,6.98mol)。室温反应0.5小时，TLC确认原料反应完全。乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得棕色油状物。乙醚：石油醚＝1:1溶液15ml进行打浆，过滤，得灰色固体1.00g。滤饼经过柱层析纯化得化合物V-2为850mg。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d):δ＝8.26–8.20(m,2H),7.29-7.24(m,2H),6.98(s,1H),4.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.12–4.00(m,1H),2.90(d,J＝6.3Hz,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H).
步骤(3)
将中间体V-2(800mg,2.59mol)、化合物II-1(693mg,2.59mol)置于50ml单口瓶中，加入DMF 5ml、三乙胺(394mg,3.89mol)。室温反应2小时，TLC确认原料反应完全。反应液将DMF蒸干后，柱层析纯化，得460mg的化合物4。
经高压制备色谱拆分得(S)-4为170mg，(R)-4为170mg。
化合物(S)-4：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝9.18(s，1H)，6.97-6.99(d，J＝8Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.67-6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.04-6.06(d，J＝8Hz，1H)，5.65(br，1H)，3.72-3.77(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，2.82(s，1H)，2.73-2.76(d，J＝13.5Hz，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，2.30(s，6H)，2.22-2.25(m，1H)，1.16-1.19(t，1H)，0.94-0.95(d，J＝6.5Hz，3H)
HR-ESIMS:364.2066[M+H] +.
化合物(R)-4：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝9.16(s，1H)，6.95-6.98(m，3H)，6.67-6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.02-6.03(d，J＝7.5Hz，1H)，5.59(br，1H)，3.72-3.76(m，1H)，3.04-3.09(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.56-2.60(m，1H)，2.26(s，6H)，2.17-2.21(m，1H)，1.24(s，1H)，0.92-0.94(d，J＝6.5Hz，3H)
HR-ESIMS:364.2046[M+H]+.
实施例5.制备1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙烷-2-基-2-d)脲(化合物(S)-5)和1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基)丙烷-2-基-2-d)脲(化合物(R)-5)
Figure PCTCN2018071903-appb-000014
步骤(1)
将1-噻吩-3-基-丙烷-2-酮(3.0g,23.4mmol)置于250ml单口瓶中，加入45ml THF，氮气置换三次。冰浴下，缓慢加入硼氘化钠(1.8g,42.7mmol)，冰浴下搅拌10分钟。撤去冰浴，恢复到室温搅拌30分钟，TLC显示原料有剩余。油浴加热到60℃，并反应1小时，TLC显示原料反应完全。加入乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得中间体VI-1油状物2.89g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝7.40(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),7.15–7.13(m,1H),6.99(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),4.51(s,1H),2.71-2.66(m,1H),2.62-2.55(m,1H),1.02(s,3H).
步骤(2)
将中间体VI-1(2.9g,20.21mmol)置于100ml三口瓶中，加入50ml THF、三乙胺(4.1g,40.41mol)，氮气置换三次。冰浴下，逐滴加入甲磺酰氯(2.78g,24.24mol)，5分钟滴完，冰浴下搅拌10分钟。撤去冰浴，室温反应2小时，TLC确认原料反应完全。加入乙酸乙酯稀释反应液，萃取，分别用1N HCl水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干,得中间体VII-1浅黄色油状物3.7g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝7.48(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),7.30(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),7.07(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),2.95(s,2H),2.89(s,3H),1.31(s,3H).
步骤(3)
将中间体VII-1(3.70g,16.72mol)置于100ml单口瓶中，依次加入溶剂DMSO15ml、叠氮化钠(1.20g,18.39mol)，室温搅拌10分钟。油浴，加热到60℃，反应3小时，TLC显示原料反应完全。加入乙酸乙酯稀释反应液，萃取，分别饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干,得中间体VIII-1棕色油状物2.53g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ＝7.48-7.44(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.06–7.02(m,1H),2.78(s,2H),1.18(s,3H).
步骤(4)
将中间体VIII-1(2.20g,13.08mol)置于100ml单口瓶中，加入THF 10ml。冰浴下，缓慢加入LAH(993mg,26.15mol)。加入完毕后，冰浴下继续搅拌10分钟。撤去冰浴，室温反应0.5小时。TLC监控显示原料反应完全。加入THF 20ml稀释反应液，冰浴下，缓慢分批加入NaSO 4·10H 2O猝灭反应，直至无气泡产生。过滤，滤饼用少量THF冲洗。将滤液蒸干，得中间体IV-3油状物1.60g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ＝7.44-7.41(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.98-6.95(m,1H),2.53(s,2H),0.94(s,3H).
HR-ESIMS:143.0745[M+H] +.
步骤(5)
中间体V-3的合成参考实施例4中中间体V-2的合成方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ＝8.27–8.21(m,2H),8.03(brs,1H),7.46(dd,J＝4.9,2.9Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.22(dd,J＝2.9,1.2Hz,1H),7.02(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),2.85–2.72(m,2H),1.13(s,3H).
步骤(6)
化合物5的合成参考实施例4中化合物4的合成方法。得化合物5为1.27g。经高压制备色谱拆分的(S)-5为400mg，(R)-5为420mg。
化合物(S)-5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝9.17(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.12(s，1H)，6.97-6.99(d，J＝7.5Hz，2H)，6.93-6.94(d，J＝5Hz，1H)，6.67-6.69(d，J＝17Hz，2H)，6.03(s，1H)，5.65(br，1H)，3.06-3.10(m，1H)，2.19-2.84(m，1H)，2.74-2.76(d，1H)，2.66-2.69(d，1H)，2.55-2.58(d，1H)，2.30(s，6H)，2.25(s，1H)， 1.16-1.19(t，J＝7Hz，1H)，0.94(s，3H)
HR-ESIMS:363.1957[M+H] +.
化合物(R)-5：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝9.14(s，1H)，7.41-7.42(m，1H)，7.12-7.13(d，J＝2Hz，1H)，6.95-6.97(m，3H)，6.66-6.68(d，J＝8.5Hz，2H)，6.01(s，1H)，5.57(br，1H)，3.04-3.09(m，1H)，2.76-2.81(m，1H)，2.66-2.73(m，2H)，2.53-2.59(m，1H)，2.25(s，6H)，2.16-2.20(m，1H)，1.14-1.20(m，1H)，0.92(s，3H)
HR-ESIMS:363.1957[M+H] +.
实施例6.制备1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基-2,5-d 2)丙烷-2-基-1,1,2,3,3,3-d 6)脲(化合物(S)-6)和1-((S)-2-(二甲氨基)-3-(4-羟基苯基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基-2,5-d 2)丙烷-2-基-1,1,2,3,3,3-d 6)脲(化合物(R)-6)
Figure PCTCN2018071903-appb-000015
步骤(1)
将五氧化二磷(150mg,1.07mmol)置于35ml微波管中，冰浴下，缓慢加入重水(22.0g,1.10mol)。撤去冰浴，室温搅拌0.5小时。向该溶液中加入1-噻吩-3-基-丙烷-2-酮(1.50g,10.70mol)，MW，150℃，反应2小时。相同投料共三个微波管反应，反应液合并后加入乙酸乙酯稀释并萃取反应液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干,得棕色油状物4.62g。后续进行第二次和第三次氘代交换，重复第一次操作，经柱层析纯化,得中间体d7-1-噻吩-3-基-丙烷-2-酮，棕色油状物3.15g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝6.97(s,1H).
步骤(2)
中间体VI-2的合成参考实施例5中中间体VI-1的合成方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝6.98(s,1H).
步骤(3)
中间体VII-2的合成参考实施例5中中间体VII-1的合成方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝7.06(s,1H),2.90(s,3H).
步骤(4)
中间体VIII-2的合成参考实施例5中中间体VIII-1的合成方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝7.03(s,1H).
步骤(5)
中间体IV-4的合成参考实施例5中中间体IV-3的合成方法。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ＝6.97(s,1H).
HR-ESIMS:150.1189[M+H] +.
步骤(6)
中间体V-4的合成参考实施例4中中间体V-2的合成方法。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.25(d,J＝9.1Hz,2H),7.29(d,J＝10.2Hz,2H),7.00(s,1H),5.00(s,1H).
步骤(7)
化合物6的合成参考实施例4中化合物4的合成方法。手型拆分后得到275mg化合物(S)-6，250mg化合物(R)-6。
化合物(S)-6：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.94(d,J＝6.7Hz,3H),6.78(d,J＝8.2Hz,2H),5.60(s,1H),5.01(s,1H),3.33–3.26(m,1H),2.96-2.85(m,3H),2.43(s,6H),2.35-2.30(m,1H).
HR-ESIMS:370.2414[M+H] +.
化合物(R)-6:
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝6.94(d,J＝7.3Hz,3H),6.77(d,J＝8.2Hz,2H),5.45(s,1H),4.90(s,1H),3.32–3.25(m,1H),2.97–2.91(m,1H),2.87(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.81–2.75(m,1H),2.39(s,6H),2.29(dd,J＝13.1,10.6Hz,1H).
HR-ESIMS:370.2406[M+H] +.
实施例7
Figure PCTCN2018071903-appb-000016
化合物7的合成参考实施例4中化合物4的合成方法。手型拆分后得到100mg化合物(S)-7，250mg化合物(R)-7。
化合物(S)-7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),6.94(d,J＝18.7Hz,3H),6.02(d,J＝7.8Hz,1H),5.59(s,1H),3.74(dt,J＝13.7,6.7Hz,1H),3.12-3.02(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.72(dd,J＝13.4,3.1Hz,1H),2.67(dd,J＝13.9,6.2Hz,1H),2.56(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),2.26(s,6H),2.22-2.16(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ157.78,155.78,139.79,130.16,129.21,65.92,46.10,40.52,40.45,39.52,37.50,30.74,21.18.HR-ESIMS:366.2172[M+H]+.
化合物(R)-7：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,3H),6.01(d,J＝7.8Hz,1H),5.57(d,J＝4.8Hz,1H),3.73(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.78(t,J＝11.1Hz,1H),2.74-2.64(m,2H),2.57(dd,J＝13.9,6.8Hz,2H),2.25(s,6H),2.18(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ157.73,155.76,139.82,130.15,129.24,65.98,46.11,40.52,40.48,39.52,37.50,30.72,21.24.HR-ESIMS:366.2173[M+H]+.
实施例8-15
根据中间体II-2\3\4和V-2\3\4，参考实施例7中的合成方法，经过高压制备分离得到实施例8-15中的化合物。
Figure PCTCN2018071903-appb-000017
Figure PCTCN2018071903-appb-000018
Figure PCTCN2018071903-appb-000019
实施例16-21
参照实施例4～6中中间体V2/3/4的制备方法，根据已有的原料，制备如下所示中间体化合物：
Figure PCTCN2018071903-appb-000020
根据中间体II-5\6\7\8和V-5\6，参考实施例7中的合成方法，经过高压制备分离得到实施例16-21中的化合物(化合物(S)-16和化合物(R)-16、化合物(S)-17和化合物(R)-17、化合物(S)-18和化合物(R)-18、化合物(S)-19和化合物(R)-19、化合物(S)-20和化合物(R)-20、化合物(S)-21和化合物(R)-21)。
实施例22.活性研究部分
1.实施例化合物人肝微粒体代谢测定步骤和结果：
300μL最终的温孵体系：含30μL人肝微粒体(蛋白浓度：5mg/mL，美国BD 公司)，30μL NADPH(10mM)+MgCl 2(5mM)，3μL底物即实施例化合物(50％乙腈水溶液溶解，100μM)，237μL PBS缓冲液，其中有机溶剂(乙腈)的比例为0.5％。
每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl 2，分别于0、60min取出50μL用含内标的地西泮冰乙腈(20ng/mL)300μL终止反应。
涡旋震荡5min后，离心(13000rpm，4℃)10min。吸取上清液100μL至进样瓶中，1μL进样进行LC-MS/MS分析，计算剩余百分比，见下表。
Figure PCTCN2018071903-appb-000021
2.测定实施例化合物对μOR阿片受体的活性。
3.测定实施例化合物对信号通路Gi/o介导的cAMP的抑制活性。
4、测定实施例化合物对β-Arrestin的招募作用。
实验步骤参见：Manglik A,Lin H,Aryal D K,et al.Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects[J].Nature,2016,537(7619):185-190。
实验表明，实施例化合物对μ-阿片受体(μOR)的结合活性好，对信号通路Gi/o介导的cAMP的抑制活性强；同时，对β-Arrestin的招募作用弱。

Claims (14)

  1. 式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018071903-appb-100001
    其中：
    R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 10、R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18和R 19分别独立地选自H(氢)或D(氘)；
    R 8、R 9、R 13分别独立地选自CH 3、CH 2D、CHD 2或CD 3；
    条件是式(I)化合物至少含有一个氘原子。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中，被R 13取代的碳原子可以是R构型或S构型。
  3. 如权利要求2所述的化合物，其中，R 1、R 4、R 5和R 17为H。
  4. 如权利要求2所述的化合物，其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 12和R 17为H。
  5. 如权利要求4所述的化合物，其中，R 8和R 9为CH 3。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 10和R 11为D。
  7. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 2和R 3为D。
  8. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 18和R 19为D。
  9. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 14为D。
  10. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 14、R 15、R 16、R 18和R 19为D，R 13为CD 3。
  11. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，R 2和R 3为D，R 18和R 19为D。
  12. 如权利要求1所述的化合物，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018071903-appb-100002
    Figure PCTCN2018071903-appb-100003
    Figure PCTCN2018071903-appb-100004
  13. 药物组合物，包含权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
  14. 如权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求13所述的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
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