WO2018111060A1

WO2018111060A1 - Combinaciones y métodos para el tratamiento de dolor neuropático

Info

Publication number: WO2018111060A1
Application number: PCT/MX2016/000137
Authority: WO
Inventors: Elia Cecilia BRAVO LAMICQ; Juana Edith ZÁRATE RODRÍGUEZ
Original assignee: Cidat SA de CV
Current assignee: Cidat SA de CV
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2016-12-14
Publication date: 2018-06-21
Anticipated expiration: 2019-06-14
Also published as: US12029727B2; CA3047077C; CA3047077A1; MX2016017321A; EP3593795B1; EP3593795A4; EP3593795A1; US20200101043A1; BR112019012226A2

Abstract

La presente invención se relaciona con un método de tratamiento de dolor neuropático, que comprende co-administrar ácido alfa lipoico y pregabalina. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de ácido alfa lipoico y pregabalina. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento de dolor neuropático.

Description

COMBINACIONES T METODOS PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR

NBUROPÁTICO

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención pertenece al campo de la medicina, en particular del tratamiento terapéutico del dolor neuropático.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

El dolor neuropático es un estado de dolor crónico que puede persistir durante mucho tiempo después de la resolución del daño que lo originó. Según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, el dolor neuropático puede definirse como aquel que es causado por una lesión o disfunción localizada en el sistema nervioso somatosensorial . En Estados Unidos, el número de adultos con dolor crónico se estima en alrededor de 100 millones de habitantes, con un costo anual de 635 mil millones de dólares al año (Descalzi G, Ikegami D, üshijima T, Nestler EJ, Zachariou V, Narita M. Epigenetic mechanisms of chronic pain. Trends Neurosci. 2015; 38 (4) : 237-46) . En México, se ha estimado que cerca de 2 millones de habitantes padecen dolor neuropático, sin embargo, se considera que estas cifras podrian estar subestimadas (Guevara-López U, Covarrubias-Gómez A, Garcia-Ramos G, Hernández-Jiménez S. 2006a. Grupo de Consenso para el Manejo del Dolor Neuropático. Parámetros de práctica para el manejo de dolor neuropático. Rev Invest Clin. 58 (2) : 126-38. ) . El dolor neuropático se presenta en trastornos de etiología diversa y a menudo resulta difícil de tratar afectando enormemente la calidad de vida de los pacientes que lo padecen. En algunos pacientes, la lesión al nervio genera de manera espontánea una sensación dolorosa constante que a menudo es descrita como un dolor quemante; o un dolor intermitente que se percibe como un disparo o un choque eléctrico. Además, el dolor neuropático se caracteriza por una marcada reducción en los umbrales de estimulación requeridos para inducir dolor, de tal manera que estímulos innocuos, como el tacto, pueden causar dolor (alodinia) y los estímulos dolorosos generan una respuesta desagradable exagerada (hiperalgesia) .

El tratamiento clínico actual del dolor neuropático incluye el uso de antidepresivos, anticonvulsivantes y anestésicos locales como fármacos de primera línea, mientras que los opioides son utilizados como fármacos de segunda o tercera línea de tratamiento. Sin embargo, la terapéutica existente hoy en día resulta de eficacia limitada y está lejos de ser completamente segura (Attal N. 2012. Neuropathic pain: mechanisms, therapeutic approach, and interpretation of clinical triáis. Continuum (Minneap Minn) . 18 (1) : 161-75. ; Barón R. 2009. Neuropathic pain: a clinical perspective. Handb Exp Pharmacol. 194:3-30; Dworkin RH. 2007. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations . Pain. 132 (3) :237-51) . Por lo tanto existe la necesidad de buscar alternativas terapéuticas que permitan desarrollar tratamientos para el dolor neuropático más eficaces y seguros.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1. Curva de dosis respuesta que muestra el porcentaje de efecto antineuropático máximo posible (%MEP) obtenido con la administración oral de dosis crecientes de pregabalina en el modelo de dolor neuropático inducido por la ligadura de los nervios espinales L5-L6 en ratas (DE50 = 2.45 ± 0.23 mg/kg) .

Figura 2. Curva de dosis respuesta que muestra el porcentaje de efecto antineuropático máximo posible (%MEP) obtenido con la administración oral de dosis crecientes de ácido alfa lipoico en el modelo de dolor neuropático inducido por la ligadura de los nervios espinales L5-L6 en ratas (DE50 = 57.49 ± 5.59 mg/kg) .

Figura 3. Curva de dosis respuesta que muestra el porcentaje de efecto antineuropático máximo posible (%MEP) obtenido con la administración oral de dosis crecientes de la combinación pregabalina + ácido alfa lipoico (0.15 + 3.6_/ 0.3 + 7.2, 0.6 + 14.4, y 1.2 + 28.8 mg/kg, respectivamente) en el modelo de dolor neuropático inducido por la ligadura de los nervios espinales L5-L6. El eje Y representa la suma de las dosis de pregabalina + ácido alfa lipoico en cada combinación (DE50 = 15.69 ± 1.03 mg/kg).

Figura 4. Isobolograma que muestra la interacción sinérgica obtenida con la combinación pregabalina + ácido alfa lipoico administrada por vía oral en el modelo de dolor neuropático inducido por la ligadura de los nervios espinales L5-L6 en ratas. Los puntos localizados sobre el eje X y Y representan los valores de DE50 para pregabalina y ácido alfa lipoico obtenidos experimentalmente . La linea diagonal que une las DE50 de pregabalina y ácido alfa lipoico es la linea de aditividad. El punto (T) localizado a la mitad de la línea de aditividad representa la DE50 teórica de la combinación. El punto (E) indica la DE50 experimental para la combinación.

DESCRIPCION DETALLADA DE IA INVENCION

En un aspecto, la presente invención se relaciona con un método de tratamiento de dolor neuropático, que comprende administrar ácido alfa lipoico y pregabalina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de ácido alfa lipoico y pregabalina. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento de dolor neuropático.

De manera acorde, en una modalidad la presente invención se refiere a un método de tratamiento de dolor neuropático, que comprende administrar pregabalina y ácido alfa lipoico en una cantidad sinérgicamente efectiva. Una "cantidad sinérgicamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad de pregabalina y una cantidad de ácido alfa lipoico cuyo efecto terapéutico tras administrarlos en combinación es superior a la suma de los efectos terapéuticos de pregabalina y ácido alfa lipoico tras administrarlos por separado. En una modalidad, el método de tratamiento de la invención comprende administrar pregabalina y ácido alfa lipoico en una relación en peso de pregabalina a ácido alfa lipoico de 1:3 a 1:8, preferentemente 1:5.

En otra modalidad, el método de tratamiento comprende administrar pregabalina en una cantidad de 40 mg hasta 160 mg, y ácido alfa lipoico en una cantidad de 200 a 800 mg. Preferentemente, la pregabalina se administra en una cantidad de 65 a 150 mg y el ácido alfa lipoico se administra en una cantidad de 400 a 600 mg.

En otra modalidad, el método de la presente invención comprende administrar pregabalina y ácido alfa lipoico por vía oral.

La administración de pregabalina y ácido alfa lipoico puede ocurrir a través de una composición farmacéutica que comprende ambas sustancias .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ácido alfa lipoico y pregabalina en cantidades sinérgicamente efectivas .

En otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención comprende pregabalina y ácido alfa lipoico en una relación en peso de pregabalina a ácido alfa lipoico de 1:1.25 a 1:25, preferentemente 1:5.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención comprende 40 mg a 160 mg de pregabalina y 200 a 800 mg de ácido alfa lipoico. En una modalidad particular, la composición farmacéutica de la invención comprende 75 a 150 mg de pregabalina y 400 a 600 mg de ácido alfa lipoico.

En una modalidad particular, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención comprende ácido alfa lipoico y pregabalina como principios activos, y además comprende excipientes farmacéuticamente aceptables .

Los principios activos de la presente invención pueden estar en forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención incluyen diluyentes, portadores, solubilizantes, emulsificantes, aglutinantes, conservadores y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse para administración oral. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para suministrar los principios activos de manera sostenida o controlada. Dichas formulaciones serán evidentes para un técnico en la materia de formulaciones farmacéuticas.

Los ejemplos que a continuación se presentan tienen como único objeto ilustrar y demostrar algunas modalidades de la invención. Las modalidades ejemplificadas no deben considerarse limitativas de la presente invención. Como un técnico en la materia podrá reconocer, pueden realizarse modificaciones y variaciones a las modalidades aqui descritas sin alterar la esencia de la invención. EJEMPLOS

Ejemplo 1. Efecto antineurapático da la combinación da pregabalina y ácido alfa lipoico.

Se determinó el efecto antineuropático de la combinación de pregabalina y ácido alfa lipoico mediante el modelo de dolor neuropático inducido por la ligadura de los nervios espinales L5-L6 en rata.

Animales

Se utilizaron ratas Wistar hembra con un peso corporal de 120-140 g para todos los experimentos. Los animales se mantuvieron con condiciones controladas de temperatura (22 °C) y libre acceso a agua y alimento en los cuartos de experimentación. Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo a las guias sobre aspectos éticos para la investigación del dolor experimental en animales (Zimmermann M. 1983. Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animáis. Pain. 16:109-110.).

Farmacos

Tanto la pregabalina como el ácido alfa lipoico fueron suspendidos en solución salina isotónica con carboximetilcelulosa al 0.5%. Los fármacos individuales o en combinación fueron preparados y administrados justo antes de comenzar el experimento.

Ligadura da loa nervios espinales L5-L6

Las ratas se prepararon según el método descrito por Kim SH, Chung JM. 1992. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain. 50 (3) : 355-63. El día de la cirugía, el animal fue anestesiado con una mezcla de ketamina (45 mg/Kg, i.p.) y xilazina (12 mg/Kg, i.p.). Posteriormente, se procedió a hacer una incisión justo al lado izquierdo de la columna vertebral a nivel de las vértebras L4-S1. Cuidadosamente, los nervios espinales fueron ligados con hilo de seda 6-0 y en seguida el músculo fue suturado con hilo absorbible, mientras que la piel se suturó con hilo de seda 6-0. En el grupo de las ratas falsamente operadas (sham), el procedimiento quirúrgico fue idéntico al descrito anteriormente, excepto que los nervios de la columna no se ligaron. Al finalizar la cirugía, las ratas fueron colocadas en cajas individuales. A todas las ratas se les permitió una recuperación de 14 días antes de ensayar el modelo de alodinia táctil y los animales que presentaron deficiencias de tipo motor se descartaron del estudio.

Determinacion de alodinia táctil

La alodinia táctil se determinó de acuerdo con el método previamente descrito por Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL. 1994. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Methods. 53(l):55-63. En este modelo, las ratas se colocaron en cajas de observación sobre un fondo de malla metálica y se ambientaron durante 30 min. Inmediatamente después, se midió el umbral mecánico de retiro de la pata y se llevó a cabo la administración sistémica de los fármacos. Posteriormente, se midió el umbral mecánico de retiro de la pata a las 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas. En este modelo, el aumento en el umbral de retiro se considera como efecto antinociceptivo (analgesia) . Asimismo, el modelo tiene un valor de corte de 15 g y el grupo de ratas falsamente operadas (sham) determina el 100% de efecto antineuropático en el modelo, mientras que las ratas neuropáticas administradas con vehículo representan el 0% de antineuropatía.

Resultados

De los datos obtenidos se realizaron gráficas del 50% de umbral de retiro en gramos (g) en función del tiempo (minutos) . A partir de estas gráficas se obtuvo el área bajo la curva mediante el método de trapezoides y se calculó el % de máximo efecto posible (% MEP) utilizando la siguiente fórmula:

% MEP = (ABC Fármaco - ABC Neuropática) / (ABC Sham - ABC Neuropática) x 100

Del % MEP se construyeron gráficas de barras y curvas dosis respuesta. A partir de las curvas dosis-respuesta se calculó la DE50 para los fármacos individuales (Figuras 1 y 2) y la DE50 teórica para la combinación de acuerdo al método descrito por Tallarida RJ. 2000. Drug Synergism and Dose-Effect Data Analysis, ed 1. New York, Chapman & Hall/CRC. pp 1-72. De los resultados obtenidos de la curva dosis respuesta de la combinación se calculó la DE50 experimental (Figura 3) . Finalmente, se construyó el isobolograma. El isobolograma (Figura 4) demuestra gráficamente que la combinación produce un efecto sinérgico. Adicionalmente, el índice de interacción (γ) fue igual a 0.524, indicando que la combinación potenció en 1.9 veces el efecto antineuropático de los fármacos individuales.

En cuanto a su seguridad, los tratamientos fueron bien tolerados, no obstante, el ácido alfa lipoico indujo erizamiento del pelo en las ratas a la dosis de 300 mg/Kg y una rata se convulsionó durante la sexta hora a esta misma dosis. En cuanto a pregabalina, las ratas mostraron sedación e incoordinación motora a la dosis de 30 mg/Kg. No hubo eventos adversos evidentes en alguna de las dosis probadas de la combinación.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento del dolor neuropático caracterizado porque comprende administrar pregabalina y ácido alfa lipoico en cantidades sinérgicamente efectivas .

2. El método de conformidad con la reivindicación

1, caracterizado porque la pregabalina y el ácido alfa lipoico se administran en una relación de 1:1.25 a 1:25.

3. El método de conformidad con la reivindicación

2, caracterizado porque la pregabalina y el ácido alfa lipoico se administran en una relación de 1:5.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende administrar 40 a 160 mg de pregabalina.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende administrar 75 a 150 mg de pregabalina.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende administrar 200-800 mg de ácido alfa lipoico.

7 . El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende administrar 400-600 mg de ácido alfa lipoico.

8. Una composición farmacéutica analgésica caracterizada porque comprende pregabalina y ácido alfa lipoico en cantidades sinérgicamente efectivas.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la relación de pregabalina y ácido alfa lipoico es de 1:1.25 a 1:25.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la relación de pregabalina y ácido alfa lipoico es de 1: 5 .

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende 40 a 160 mg de pregabalina.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende 75 a 150 mg de pregabalina.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende 200- 800 mg de ácido alfa lipoico.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende 400-600 mg de ácido alfa lipoico.

15. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático.