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WO2018181991A1 - 認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム - Google Patents

認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム Download PDF

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WO2018181991A1
WO2018181991A1 PCT/JP2018/013893 JP2018013893W WO2018181991A1 WO 2018181991 A1 WO2018181991 A1 WO 2018181991A1 JP 2018013893 W JP2018013893 W JP 2018013893W WO 2018181991 A1 WO2018181991 A1 WO 2018181991A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ultrasonic
probe
unfocused
ultrasound
brain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/013893
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
下川　宏明
浩 金井
宏文 瀧
久美子 江口
智彦 進藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tohoku University NUC
Original Assignee
Tohoku University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CN201880036297.3A priority patent/CN110691628A/zh
Priority to EP18776558.1A priority patent/EP3603747B1/en
Priority to JP2019509409A priority patent/JP7184365B2/ja
Priority to CN202410974958.4A priority patent/CN118873860A/zh
Priority to ES18776558T priority patent/ES3040430T3/es
Application filed by Tohoku University NUC filed Critical Tohoku University NUC
Publication of WO2018181991A1 publication Critical patent/WO2018181991A1/ja
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Priority to JP2022183758A priority patent/JP7478475B2/ja
Priority to US18/522,112 priority patent/US20240091563A1/en
Priority to JP2024001387A priority patent/JP7761290B2/ja
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0004—Applications of ultrasound therapy
    • A61N2007/0021—Neural system treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0004—Applications of ultrasound therapy
    • A61N2007/0021—Neural system treatment
    • A61N2007/0026—Stimulation of nerve tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A61N2007/0078—Ultrasound therapy with multiple treatment transducers

Definitions

  • the present invention relates to a device for treating dementia, an operation method of the device, and a program.
  • the number of patients with dementia in Japan is said to be about 2.6 million, and the number of people with dementia will increase with the rapid increase in the elderly population in the future. Yes.
  • the number of patients with dementia is estimated to be 35 million in the world, and it is estimated that 65 million in 2030 and 115 million in 2050.
  • cerebrovascular dementia and Alzheimer's dementia account for the majority of all dementia, and there are many patients who exhibit both symptoms.
  • Measures against cerebrovascular dementia include hypertension, dyslipidemia, pharmacotherapy for diabetes, and other activities such as lack of exercise, smoking, overeating, and stress reduction. Treat cerebrovascular dementia itself. Drugs have not been developed yet. In addition, for Alzheimer type dementia, drugs having an action mechanism that activates the acetylcholine pathway and suppresses glutamic acid are commercially available, but the therapeutic effect is not always sufficient. Therefore, development of an effective means for treating dementia is desired.
  • Non-patent Document 1 LIPUS (Low-Intensity Pulsed Ultrasound)
  • LIPUS Low-Intensity Pulsed Ultrasound
  • An object of the present invention is to provide a new method for treating dementia that is different from conventional drug treatment and the like.
  • the present inventors have developed a wide range of unfocused ultrasound energy irradiated from an ultrasound probe, rather than focused ultrasound energy irradiated to focus from an ultrasound probe. It has been found that dementia can be treated by causing angiogenesis and causing angiogenesis.
  • the present invention is based on such new knowledge.
  • the present invention provides an ultrasonic generator and a method of operating a device for treating dementia according to the following sections: Item 1.
  • a device for treating dementia Multiple ultrasonic probes,
  • An apparatus comprising an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe and transmitting unfocused ultrasonic energy to the brain, and an ultrasonic generator connected to the ultrasonic probe.
  • Item 2 The apparatus according to Item 1, wherein unfocused ultrasonic energy diffuses in an inversely tapered shape that gradually expands in the radial direction.
  • Item 3. The apparatus according to Item 2, wherein the expanding angle of the inclined surface of the inversely tapered unfocused ultrasonic energy expanding in diameter is 50 ° to 100 °.
  • Item 4. The apparatus according to any one of Items 1 to 3, wherein the ultrasonic generator controls the ultrasonic transducer so as to sequentially irradiate non-focused ultrasonic energy between a plurality of ultrasonic probes.
  • Item 5 The apparatus according to Item 4, wherein unfocused ultrasonic energy irradiation by a plurality of ultrasonic probes is performed at intervals of 0.15 / f or more (f indicates a frequency (MHz) of a pulse to be transmitted) ms or more.
  • Item 6. The apparatus according to any one of Items 1 to 5, wherein the plurality of ultrasonic probes further includes an ultrasonic wave receiving element for receiving ultrasonic waves irradiated from each other and transmitted through the brain. .
  • Item 7 The apparatus according to Item 6, further comprising means for evaluating a therapeutic effect with ultrasound in accordance with received intensity of transmitted ultrasound.
  • Item 8 The apparatus according to Item 6 or 7, further comprising output adjusting means for adjusting the output of the output ultrasonic wave according to the reception intensity of the transmitted ultrasonic wave.
  • Item 9 Multiple ultrasonic probes, A method of operating a device for treating dementia, comprising an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe and transmitting unfocused ultrasonic energy to the brain, and an ultrasonic generator connected to the ultrasonic probe. Because A method comprising the steps of an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe generating unfocused ultrasonic energy under the control of an ultrasonic generator.
  • Item 10 Multiple ultrasonic probes, Built in a device for treating dementia, which is placed in an ultrasound probe and has an ultrasound transducer that transmits unfocused ultrasound energy to the brain and an ultrasound generator connected to the ultrasound probe.
  • a program A program that causes an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe to execute a function of generating unfocused ultrasonic energy under the control of an ultrasonic generator.
  • Item 11 Placed in an ultrasound probe using multiple ultrasound probes, an ultrasound probe placed in an ultrasound probe and transmitting unfocused ultrasound energy to the brain, and an ultrasound generator connected to the ultrasound probe
  • a method for treating dementia comprising the step of transmitting unfocused ultrasonic energy generated from a formed ultrasonic transducer to a patient's brain.
  • ultrasonic energy can be transmitted over a wide range of the brain, and dementia can be treated by causing angiogenesis, neuron increase, and the like. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a new method for treating dementia, which is different from conventional drug treatment and the like.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of an exemplary embodiment of the apparatus of the present invention.
  • a schematic cross-sectional view of an ultrasonic probe is shown.
  • 1 shows a schematic diagram of ultrasonic energy diffusion in one embodiment of the present invention.
  • diffuses in the reverse taper shape gradually diameter-expanded toward a radial direction is shown.
  • Figure 2 shows a schematic view of an embodiment in which two ultrasonic probes are placed in the temporal region
  • Fig. 4 shows an ultrasonic waveform in one embodiment.
  • An illustration of ISPPA and ISPTA is shown.
  • position) of this invention method is shown.
  • Top of Fig. 8 Sitting position Actually wearing a fixing headband to fix the probe.
  • Example 1-1 A schematic diagram of the test method of Example 1-1 is shown. -Irradiation 3 times every other day for 1 week after BCAS operation: 20 minutes x 3 times / day. ⁇ Compare the degree of cerebral blood flow (CBF) of each group using a laser speckle device. -Conducted a cognitive behavioral test at Day 28 after surgery. ⁇ Day 3, 7, 28 sampling for tissue and biochemical analysis The outline and results of Example 1-1 are shown. Cognitive behavior test: About suppression of cognitive decline by LIPUS treatment.
  • Results of Y-maze test (method of evaluating cognitive function using the behavior of a mouse that selects a path different from the path of A ⁇ B ⁇ C if it is normal cognitive function)
  • the result of Example 1-1 is shown.
  • the result of Example 1-1 is shown.
  • the result of Example 1-1 is shown.
  • Oligodendrocyte progenitor cells are more abundant compared to the untreated group even one month after surgery
  • the results of Example 1-1 OPCs, evaluation of dividing cells
  • Example 1-2 A schematic diagram of the test method of Example 1-2 is shown. ⁇ From 3 months old, once a month: 20 minutes ⁇ 3 times / day. ⁇ Sacrifice after cognitive behavior test at 6 months of age. ⁇ Irradiation conditions are the same as BCAS model The outline and results of Example 1-2 are shown. Cognitive function evaluation: About suppression of cognitive function decline by LIPUS treatment. Results of Y-maze test (method of evaluating cognitive function using the behavior of a mouse that selects a path different from the path of A ⁇ B ⁇ C if it is normal cognitive function) The result (accumulation of amyloid ⁇ in the tissue) of Example 1-2 is shown.
  • Example 2 the schematic explanatory drawing at the time of irradiating the ultrasonic irradiation start from one probe and the ultrasonic irradiation start from another probe at intervals of 0.3 ms is shown (examination using human skull. Bone density / Relationship between bone thickness and ultrasound transmission). The slopes coincided by chance at 0.5 MHz and 1.0 MHz. It is thought that only the thickness needs to be considered. Therefore, the transmittance can be predicted from the thickness. The test result about the relationship between the bone density or the bone thickness in Example 2 and ultrasonic transmission is shown. Explanatory drawing regarding the irradiation angle examination for transmitting an ultrasonic wave to the wide range of the brain in Example 2 is shown.
  • FIG. 5 is an explanatory diagram regarding an irradiation angle examination for transmitting ultrasonic waves over a wide range of the brain in Example 2 (calculations that provide a basis for the element curvature radius; ideal ideal estimated from head height, head width, and head length of a human skull Irradiation range: In this case, the lens should have a bulge of 15 mm, and a required irradiation angle of 60 ° to 90 ° is assumed.
  • the treatment schedule in Example 3-1 is shown.
  • the result of Example 3-1-1 is shown.
  • the result of Example 3-1-2 is shown.
  • the treatment schedule in Example 3-2 is shown.
  • the result of Example 3-2-1 is shown.
  • the result of Example 3-2-2 is shown.
  • the result of Example 4-1 is shown.
  • the result of Example 4-2 is shown.
  • the result of Example 4-3 is shown.
  • the result of Example 4-3 is shown.
  • the present invention is an apparatus for treating dementia comprising: Multiple ultrasonic probes, An ultrasonic transducer placed in an ultrasonic probe and transmitting unfocused ultrasonic energy to the brain; An apparatus comprising an ultrasonic generator connected to an ultrasonic probe.
  • the “device for treating dementia” may be simply referred to as a dementia treatment device.
  • “dementia” includes cerebrovascular dementia, Alzheimer's dementia, and symptoms showing both of these.
  • the term “dementia” includes symptoms such as mild cognitive impairment.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of an exemplary embodiment of the apparatus of the present invention.
  • the dementia treatment apparatus of the present invention includes a plurality of ultrasonic probes 1 and an ultrasonic generator 2 connected to the ultrasonic probe 1.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram of an ultrasonic probe.
  • An ultrasonic probe 3 for transmitting unfocused ultrasonic energy to the brain is disposed in the ultrasonic probe.
  • a single ultrasonic transducer 3 is arranged for one ultrasonic probe 1 as shown in FIG. Electricity is transmitted from the ultrasonic generator 2 to the ultrasonic vibrator 3 through wiring or the like (not shown), and a voltage is applied thereto, whereby the ultrasonic vibrator 3 vibrates.
  • the frequency, time, timing and the like of the vibration of the ultrasonic transducer 3 are controlled by the ultrasonic generator 2. Moreover, the same ultrasonic transducer
  • vibrator 3 can be made to act as an ultrasonic receiving element by switching the control signal from the ultrasonic generator 2.
  • the ultrasonic wave irradiation surface of one ultrasonic transducer is formed in a convex curved surface shape so that the direction of the ultrasonic wave becomes a non-focusing direction, or a plurality of ultrasonic transducers are arranged in a convex curved surface shape.
  • unfocused ultrasonic energy means ultrasonic energy that diffuses without focusing on one point or a single line.
  • the unfocused ultrasonic energy is diffused in an inversely tapered shape that gradually expands in the radial direction.
  • the spreading angle of the inclined surface of the inversely tapered unfocused ultrasonic energy that expands the diameter is preferably 50 ° to 100 °, and more preferably 60 ° to 90 °.
  • the ultrasonic energy is diffused in a generally conical shape (the bottom portion can be a curved surface) as shown in FIG. FIG.
  • the angle at which the inclined surface of the inversely tapered unfocused ultrasonic energy expanding in diameter means ⁇ in FIG.
  • the amplitude (sound pressure) of the irradiated ultrasonic wave is a low intensity of, for example, 3.0 MPa or less, more preferably 0.7 MPa or less, from the viewpoint of promoting angiogenesis, neuron increase, etc. by gentle ultrasonic stimulation. It is preferable.
  • the lower limit of the intensity of irradiated ultrasonic waves is not particularly limited, but from the viewpoint of therapeutic effectiveness, for example, 0.1 MPa or more, preferably 0.2 MPa or more is preferable.
  • the frequency of the ultrasonic intensity irradiation ultrasonic wave (Frequency) is not particularly limited, but can be appropriately set in the range of 0.5 to 1.5 MHz, preferably 0.5 to 1.0 MHz, for example.
  • the material of the ultrasonic vibrator is not particularly limited as long as it can generate the unfocused ultrasonic energy.
  • resin noryl resin, polyacetal, ionomer resin, urethane resin, etc.
  • metal Copper alloy etc.
  • the size of the ultrasonic wave generating portion of the ultrasonic probe is not particularly limited.
  • the diameter is 1.0-5. 0 cm is preferable, and 2.0 to 4.0 cm is more preferable.
  • the shape of the probe generating ultrasonic wave in the probe is not particularly limited, and is substantially circular, substantially elliptical, polygonal (triangle, quadrilateral (square, rectangular, parallelogram, trapezoid, etc.), pentagon, hexagon, Heptagon, octagon, etc.) can be designed as appropriate.
  • the dimensions can be set as appropriate, for example, with dimensions corresponding to those described above for the substantially circular shape so that the ultrasonic waves are transmitted to a wider field of the brain.
  • ultrasonic waves can be transmitted to a wider area of the brain by using a plurality of ultrasonic probes and irradiating unfocused ultrasonic energy from different parts of the head.
  • ultrasonic energy irradiated from a plurality of locations is transmitted redundantly in the brain, and as a result, excessive ultrasonic energy is transmitted into the brain.
  • the ultrasonic generator controls the ultrasonic transducer so as to sequentially irradiate non-focused ultrasonic energy between a plurality of ultrasonic probes.
  • ultrasonic waves are generated by a certain ultrasonic probe among the plurality of ultrasonic probes, while other ultrasonic probes are used. No ultrasonic waves are generated in the next, and then ultrasonic waves are generated by another ultrasonic probe, while no ultrasonic waves are generated by other ultrasonic probes, and so on. This means that there is only one ultrasonic probe that generates ultrasonic waves in the same time zone, in other words, that no ultrasonic waves are generated simultaneously from two or more.
  • the ultrasonic wave generated from the ultrasonic probe is transmitted through the skull, transmitted to the brain, reflected by the skull on the opposite side from where the ultrasonic probe is placed, and directed in the direction of the ultrasonic probe. Retransmit. Then, the reflected ultrasonic wave is reflected again by the skull on the side where the ultrasonic probe is arranged and transmitted. During this time, the ultrasound attenuates when propagating through the brain and reflecting off the skull. In this way, the ultrasonic waves generated from the ultrasonic probe reciprocate a plurality of times in the brain while being attenuated each time it is reflected by the skull.
  • the irradiation wave or reflected wave of the unfocused ultrasonic energy generated from a certain ultrasonic probe is attenuated, and the following It is preferable that the generation intervals of ultrasonic waves from a plurality of ultrasonic probes are spaced so as not to cause excessive ultrasonic stimulation even if they overlap with the unfocused ultrasonic energy generated from the ultrasonic probe.
  • unfocused ultrasonic energy irradiation by a plurality of ultrasonic probes is 0.15 / f (f represents the frequency (MHz) of a pulse to be transmitted) ms or more, more preferably 0. It is preferable to carry out with an interval of 30 / fms or more. Further, from the viewpoint of obtaining a higher therapeutic effect in a short time, non-focused ultrasonic energy irradiation by a plurality of ultrasonic probes is 0.60 / f (f (MHz) is as described above) ms or less, more preferably 0. It is preferable to carry out at intervals of 30 / fms or less.
  • “Frequency” means the frequency of transmission ultrasonic waves.
  • the interval between unfocused ultrasonic energy irradiations starts ultrasonic irradiation from an ultrasonic probe, stops ultrasonic irradiation from the ultrasonic probe,
  • the interval between unfocused ultrasonic energy irradiations starts ultrasonic irradiation from an ultrasonic probe, stops ultrasonic irradiation from the ultrasonic probe.
  • the irradiation ultrasonic wave is a non-continuous wave
  • the number of cycles is not particularly limited, but can be appropriately set within a range of, for example, 1 to 64 cycles, preferably 24 to 40 cycles.
  • the number of cycles of ultrasonic waves indicates the number of cycles within the width from the start of ultrasonic irradiation to the stop of ultrasonic irradiation (also referred to as pulse width in this specification). For example, in the case of the ultrasonic wave having the waveform shown in FIG. 6, the number of cycles is 32 cycles.
  • the treatment time by ultrasonic waves is not particularly limited, but can be appropriately set within a range of 1 to 60 minutes, preferably 15 to 25 minutes per treatment depending on, for example, the patient's symptoms and the intensity of ultrasonic waves.
  • the number of treatments per day is not particularly limited, but can be appropriately set within a range of, for example, 1 to 4 times, preferably 2 to 3 times.
  • the frequency of performing the above treatment is not particularly limited, and can be appropriately set within a range of, for example, 1 to 7 times, preferably 2 to 3 times per week.
  • the treatment interval is not particularly limited. For example, when the treatment at the above frequency is performed for 5 to 10 days (more preferably, 6 to 8 days) as one set of treatment, it is continued unless an adverse event occurs. Therefore, it is preferable to carry out at intervals of once every 1 to 4 months (for example, once every 1 to 3.5 months).
  • Ultrasonic intensity can be adjusted by ISPPA, ISPTA or the like.
  • ISPPA indicates the average intensity within the pulse width.
  • ISPTA indicates the average intensity within the repetition period.
  • FIG. 7 illustrates ultrasonic ISPPA and ISPTA.
  • the ISPTA of the irradiation ultrasonic wave is not particularly limited, but from the viewpoint of promoting angiogenesis, neuron increase, etc. by gentle ultrasonic stimulation, for example, 720 mW / cm 2 or less, preferably 100 to 150 mW / cm 2 as appropriate. Can be set.
  • ISPTA is expressed as the sum of ISPTA of irradiation ultrasonic waves of each ultrasonic probe.
  • the duty ratio (DutyCycle) of the irradiation ultrasonic waves is not particularly limited, but can be appropriately set within a range of, for example, 0.1 to 50%, preferably 0.1 to 20%.
  • the duty ratio indicates the ratio of the ultrasonic irradiation time in one cycle of irradiating ultrasonic waves for a fixed time and stopping ultrasonic irradiation for a fixed time.
  • the ratio of ultrasonic irradiation time to [ultrasound irradiation time + irradiation stop time] in one cycle is shown.
  • the duty ratio is expressed as a sum of duty ratios of irradiation ultrasonic waves of the respective ultrasonic probes.
  • the ultrasonic waves generated from the ultrasonic probe are significantly attenuated when passing through the skull. Further, the degree of attenuation varies depending on the thickness of the skull through which the ultrasonic wave is transmitted. Therefore, by inputting the skull thickness to the ultrasonic generator based on the head CT image taken at the time of diagnosis of dementia, an appropriate output estimation value is obtained based on the skull thickness value. Is preferably calculated and transmitted as therapeutic ultrasound.
  • the ultrasonic generator includes an input unit that inputs a numerical value of the thickness of the skull, and a calculation unit that calculates an estimated value of an appropriate output from the input value.
  • the plurality of ultrasonic probes further include an ultrasonic receiving element for receiving ultrasonic waves that are irradiated from each other and transmitted through the brain.
  • an ultrasonic receiving element for receiving ultrasonic waves that are irradiated from each other and transmitted through the brain.
  • the ultrasonic transducer can also be used as a receiving element by switching the control signal from the ultrasonic generator.
  • an apparatus in which “a plurality of ultrasonic probes are further provided with an ultrasonic receiving element for receiving ultrasonic waves that are irradiated from each other and transmitted through the brain” is an ultrasonic probe.
  • An apparatus that includes an ultrasonic transducer and uses the ultrasonic transducer as a receiving element is also included.
  • an ultrasonic transducer provided in a part (for example, one ultrasonic probe) of a plurality of ultrasonic probes is used as a receiving element, and is provided in another ultrasonic probe.
  • An ultrasonic transducer can be used as a transmitting element. Further, after a certain period of time, at least some of the transmitting elements / receiving elements of the plurality of ultrasonic transducers may be switched and used.
  • the integrated value of the intensity of the received ultrasound is calculated by the means, and the therapeutic effect is evaluated using the integrated value as an index. When the integrated value reaches a predetermined value, the treatment with a certain effect is completed. You can evaluate that you did.
  • output adjusting means for adjusting the output of the output ultrasonic wave according to the received intensity of the transmitted ultrasonic wave.
  • the output adjusting means include a feedback means (processor) that reduces the output when the sound pressure of the ultrasonic wave received by the receiving element is equal to or higher than a predetermined value.
  • the reference value for reducing the output is not particularly limited, but considering safety standards, for example, the sound pressure is 0.1 MPa or less, preferably It can be set appropriately at 0.05 MPa or less.
  • the output can be set in advance to be reduced.
  • the apparatus of this invention may be equipped with the document etc. which wrote down the procedure for performing the operating method or the treatment method of the apparatus of this invention mentioned later.
  • a method of operating a device for treating dementia a method of treating dementia
  • the present invention further comprises a plurality of ultrasound probes, An ultrasonic transducer placed in an ultrasonic probe and transmitting unfocused ultrasonic energy to the brain;
  • a method of operating a device for treating dementia comprising an ultrasonic generator connected to an ultrasonic probe, comprising:
  • a method is provided that includes the step of an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe generating unfocused ultrasonic energy under the control of an ultrasonic generator.
  • the method of the present invention is performed with the ultrasonic probe 1 placed on the head.
  • the place where the ultrasonic probe 1 is applied is not particularly limited, it is preferably applied to the temporal region (the temple) because the skull is relatively thin and can easily transmit ultrasonic waves to the brain.
  • a gel may be appropriately applied to the ultrasonic wave generation portion of the ultrasonic probe 1 and / or the head portion to which the ultrasonic probe is applied.
  • the ultrasonic probe 1 may be fixed by a hair band 4.
  • the present invention uses a plurality of ultrasonic probes, an ultrasonic transducer that is arranged in an ultrasonic probe and transmits unfocused ultrasonic energy to the brain, and an ultrasonic generator connected to the ultrasonic probe. Also provided is a method for treating dementia, comprising the step of transmitting unfocused ultrasonic energy generated from an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe to a patient's brain.
  • the present invention comprises a plurality of ultrasonic probes, Built in a device for treating dementia, which is placed in an ultrasound probe and has an ultrasound transducer that transmits unfocused ultrasound energy to the brain and an ultrasound generator connected to the ultrasound probe.
  • a program Provided is a program that allows an ultrasonic transducer disposed in an ultrasonic probe to execute a function of generating unfocused ultrasonic energy under the control of an ultrasonic generator.
  • the program of the present invention can be used to generate unfocused ultrasonic energy in a device for treating the above-mentioned dementia (a computer incorporated in the device).
  • a device for treating the above-mentioned dementia a computer incorporated in the device.
  • the present invention This program may cause the apparatus to execute a function of evaluating the therapeutic effect with ultrasound according to the reception intensity of the transmitted ultrasound. For example, the integrated value of the intensity of the received ultrasonic wave may be calculated, the integrated value may be used as an index, and this may be compared with a preset value to evaluate the level of the therapeutic effect.
  • an integrated value of the intensity of the received ultrasonic wave may be calculated, and when the integrated value reaches a predetermined value set in advance, it may be evaluated that treatment with a certain effect has been completed.
  • the apparatus may include a display unit for such evaluation.
  • the program of the present invention may cause the apparatus (computer) to execute a function of displaying the evaluation obtained as described above on the display unit.
  • the program of the present invention may cause the apparatus (computer) to execute an output adjustment function for adjusting the output of the output ultrasonic wave according to the reception intensity of the transmitted ultrasonic wave. More specifically, for example, when the sound pressure of the ultrasonic wave received by the receiving element is equal to or higher than a predetermined value, a feedback unit (processor) that reduces the output may perform output adjustment.
  • the connection between the ultrasonic probe and the ultrasonic generator may be wired as shown in FIG. 1 or may be wireless.
  • the number of ultrasonic probes has been described in the embodiment using two ultrasonic probes, three or more ultrasonic probes may be used.
  • two ultrasonic probes can be applied to both heads (the temples), and another ultrasonic probe can be applied to the boundary (large occipital hole) between the occipital region and the neck portion to perform ultrasonic irradiation.
  • Example 1 Verification of Dementia Treatment Effect by Ultrasound Treatment
  • Example 1-1 Vascular Dementia Model (BCAS (Bilateral Common Carotid Artery Synthesis) Model)
  • BCAS Bolateral Common Carotid Artery Synthesis
  • subcortical vascular dementia which accounts for the majority of vascular dementia
  • chronic cerebral ischemia is considered an important pathologic mechanism.
  • cerebral ischemia persists for a long period of time, white matter lesions similar to those of humans are formed, resulting in higher order dysfunction. Therefore, at present, it is the most standard vascular dementia model. Therefore, in this example, ultrasonic irradiation was performed on the entire brain of the BCAS model, and the therapeutic effect on dementia was verified.
  • Ultrasonic irradiation was performed 3 times a week after the BCAS operation [1 day after the BCAS operation (1 day), 3 days (3 day), 5 days (5 day)]. Ultrasonic irradiation was performed 3 times for 20 minutes per day.
  • CBF cerebral blood flow
  • Irradiation conditions were as follows, and an ultrasonic wave probe having an area of 3.75 cm 2 (1.5 cm ⁇ 2.5 cm) was used to transmit ultrasonic waves to the entire brain of the model. Irradiation conditions: Strength (ISPTA): 100 mW / cm 2 ⁇ Frequency: 1.875MHz Number of cycles (Number of Cycles): 32 cycles ⁇ Repetition frequency: 6 kHz FIG. 9 shows the outline of this test. The result of the cognitive behavior test is shown in FIG.
  • “Number of entries” is the total number of intrusions to the arm
  • “Spontaneous Alternation” is the spontaneous alternation behavior of the mouse ([number of times the arm entered three different arms] / [all the arms of the Y-shaped maze] 2)).
  • Ultrasound treatment significantly suppressed cognitive decline in the cognitive behavioral test.
  • FIG. 11 Evaluation of white matter lesion (corpus callosum) As shown in FIG. 11, ultrasonic treatment significantly retained the myelin sheath structure and increased the number of mature oligodendrocytes forming the myelin sheath.
  • a KB-stained image of the corpus callosum is shown to the left of FIG. 11 “Preservation of brain sheath structure by LIPUS treatment”.
  • white meter region indicates the degree of white matter demyelinating lesion in the corpus callosum.
  • the number of GST-p positive cells on the vertical axis indicates the number of mature oligodendrocytes per unit area.
  • ultrasonic treatment significantly retained the myelin sheath structure and increased the number of mature oligodendrocytes forming the myelin sheath.
  • DCX fluorescence immunostaining images are shown in “Increase of juvenile neurons in LIPUS group” on FIG.
  • the CD31 immunostaining image in the hippocampus is shown to the left of “Increase in hippocampal capillaries by LIPUS treatment” below FIG.
  • the number of CD31 positive cells on the vertical axis indicates the number of capillaries per unit area.
  • juvenile neurons increased in the hippocampus, and capillaries also increased.
  • FIG. 13 shows the Ki67 immunostained image on the upper left and the Olig2 immunostained image on the lower left.
  • the number of Ki67 positive cells and the number of Olig2 positive cells on the vertical axis indicate the numbers of cells undergoing cell division and oligodendrocyte precursor cells, respectively. Therefore, FIG. 13 shows the tissue evaluation in the acute phase, but the number of proliferating cells of the corpus callosum was increased by the ultrasonic treatment, and Olig2-positive cells were also increased. Therefore, it was confirmed by fluorescent double immunostaining whether or not oligodendrocyte progenitor cells are dividing and proliferating.
  • oligodendrocyte progenitor cells OPCs
  • the Olig2 immunostaining image in the corpus callosum is shown on the left of FIG.
  • the number of Olig2-positive cells on the vertical axis indicates the number of oligodendrocyte precursor cells 28 days after the operation. Therefore, as shown in FIG. 14, the OPCs increased significantly in the ultrasonic treatment group even at one month after the operation, suggesting that the effect was sustained.
  • FIG. 15 shows Olig2 immunostained images and Ki67 immunostained images 3 days after surgery in the hippocampus. As shown in FIG. 15, in the hippocampus, Olig2-positive cells and Ki67-positive cells are in an increasing tendency, and the results are consistent with the results of FIG. From the above, it was suggested that the proliferation of OPCs in the corpus callosum, angiogenesis in the hippocampus and the increase in juvenile neurons have an effect on cognitive improvement.
  • Example 1-2 Alzheimer's disease model (genetic modification) Using a genetically modified mouse (5XFAD) which is an Alzheimer's disease mouse model, ultrasonic treatment was performed in the same manner as the BCAS model according to the protocol described in FIG. In the 5XFAD model, one set of ultrasonic treatment was performed once a month, and observation was performed until 6 months of age.
  • 5XFAD genetically modified mouse
  • FIG. 17 results are shown in FIG. 17 and FIG.
  • FIG. 18 shows a 4G8 immunostaining image (amyloid ⁇ staining). As shown in FIG. 18, it was suggested that the accumulation of amyloid ⁇ may be reduced by ultrasonic treatment.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • Example 2 Examination of Ultrasonic Irradiation Method in Human Considering Safety Safety standards for ultrasonic irradiation include the following. (1) Global maximum acoustic output (AO) is recommended to 720mW / cm 2 or less (2) Tyles's stated limit is therefore recommended to 500mW / cm 2 or less, in the following discussion, ISPTA, 250mW / cm 2 or less of the range I went there.
  • AO Global maximum acoustic output
  • the human skull was used to verify factors that could clinically affect the intensity of therapeutic ultrasound.
  • the temporal bones of 7 to 96-year-old men and women who were donated were collected and measured for bone density and bone thickness.
  • the test was performed at 0.5 MHz and 1.0 MHz. As a result, at 0.5 MHz, the correlation coefficient between permeability and bone thickness was -0.53, and the correlation coefficient between bone density and permeability was 0.30. At 1.0 MHz, the correlation coefficient between permeability and bone thickness was -0.88, and the correlation coefficient between permeability and bone density was -0.30. Based on these data, for example, a multivariate analysis was performed for 1.0 MHz. P ⁇ 0.001 was significant for permeability and bone thickness, but significant for permeability and bone density. From this result, it was considered that only the “bone thickness” should be considered as a parameter on the patient side.
  • Adjusted R-squared (degree-of-freedom corrected coefficient of determination) at this time was 0.7472, and it was considered possible to predict the permeability from the bone thickness.
  • a regression analysis showed a correlation between bone thickness and ultrasonic transmission.
  • FIG. 19 shows the results of further multivariate analysis. There was no correlation between bone density and ultrasonic transmission, and a significant correlation was observed between bone thickness and ultrasonic transmission, and 1.0 MHz. In the result, it was shown that the R-squared is high and the transmittance can be predicted from the thickness value. That is, in transcranial ultrasonic irradiation, it was shown that only the bone thickness is a necessary factor as a patient parameter.
  • the transmittance of the ultrasonic wave by one bone-brain transmission is 25 to 50% as a power ( (Amplitude is 50 to 70%) (FIG. 20). Therefore, the power of the ultrasonic wave irradiated from the ultrasonic probe has already been attenuated by 25 to 50% when it reaches the brain.
  • the ultrasonic absorption of the brain becomes stronger as the frequency becomes higher (about 1 dB / cm / MHz).
  • the power becomes 1/100 when it is attenuated by 20 dB, so 0.2 dB / cm at 0.5 MHz (see the table on Ultrasonic Handbook, Maruzen Publishing Co., Ltd., 1999, p. 731).
  • the attenuation of the ultrasonic wave by one bone-brain transmission is about half to 70% in amplitude, and in this case, the power corresponds to 25% to 50%. From this, it can be considered that there is no problem even if irradiation is performed at intervals of 0.3 ms (power is reduced by half through bones, and power is reduced by 1/50 by brain attenuation).
  • ultrasonic waves can be transmitted to the entire brain by irradiating with ultrasonic waves (FIG. 23) such that the angle at which the inclined surface spreads becomes 77 °.
  • Example 3 Tests to Support Device Efficacy This device demonstrates efficacy against two major pathologies of dementia, Vascular Dementia (VaD) and Alzheimer's Disease (AD).
  • VaD Vascular Dementia
  • AD Alzheimer's Disease
  • VaD model mice bilateral carotid artery stenosis (BCAS) mice were prepared and distributed to the LIPUS group (treatment group) or the Control group (non-treatment group), and BCAS surgery was performed. On the next day, the entire brain was set to be irradiated with LIPUS, and treatment intervention was performed according to the schedule shown in FIG. After treatment with LIPUS, the course was observed until 28 days after surgery, and cerebral blood flow was measured and cognitive behavioral tests were performed. In addition, whole brain tissues were evaluated using biochemical analysis and tissue immunostaining based on the comprehensive analysis by RNA-sequence and Bio-plex.
  • Olig2 is oligodendrocyte transcription factor 2
  • eNOS is endothelial nitric oxide synthase
  • CXCR4 is CXC chemokine receptor 4
  • FGF2 is fibroblast growth factor 2
  • VEGF is vascular endothelial growth factor
  • BDNF brain-derived
  • the neurotrophic factor, NGF is a nerve growth factor.
  • AD models Effectiveness and safety against AD were confirmed using 5XFAD gene-modified mice as AD models.
  • the evaluation method was performed according to the VaD model.
  • the LIPUS group (treatment group) or the Control group (non-treatment group) was assigned, and the entire brain was set to be irradiated with LIPUS, and therapeutic intervention was performed according to the schedule shown in FIG. After treatment with LIPUS, the course was observed until 28 days after surgery, and cerebral blood flow was measured and cognitive behavioral tests were performed.
  • whole brain tissues were evaluated using biochemical analysis and tissue immunostaining based on the comprehensive analysis by RNA-sequence and Bio-plex.
  • the transmittance increases as the frequency decreases.
  • Y ⁇ 0.098x + 0.59, expected transmission 60.6% at 2 cm skull; 0.5 MHz
  • y ⁇ 0.098x + 0.78, expected transmission at 2 cm skull 41.6%; 1.0 MHz
  • FIG. 19 Although it is a report of focused ultrasound, it shows the relationship between frequency, mechanical index (MI), and thermal index (TI), and it is 99mW / cm 2 in a basic study with a mouse that has been found effective.
  • the condition frequency was around 0.5 MHz.
  • increased expression of VEGF was observed even at a frequency of 0.5 MHz (P ⁇ 0.05) (FIG. 30). From the above, it is considered that 0.5 MHz is optimal in consideration of transparency and safety.
  • the treatment irradiation conditions were examined using cultured vascular endothelial cells. Ultrasound was applied to cultured vascular endothelial cells in the range of 0.05 to 2.2 MPa, which is a sound pressure that can be set with a convex vibrator, and mRNA expression of VEGF, FGF2, and eNOS was evaluated. The efficacy of this product is considered to correlate with the expression levels of VEGF, FGF2, and eNOS. In this study, the irradiation conditions are effective when these mRNA expression levels are significantly higher than those in the control group. It was judged.
  • FIG. 32 it was shown that it is important to set the tissue amplitude to 0.05-0.5 MPa. In order to realize this sound pressure in brain tissue, it was estimated that the sound pressure directly under the element should be in the range of 0.1-1.5 MPa.
  • Condition 1 Sound pressure just below the element 1.3 MPa (tissue amplitude 0.15 MPa), Total Duty ratio 5%
  • Condition 2 Sound pressure just below the element 0.9 MPa
  • the VEGF expression level was evaluated using cerebrovascular endothelial cells under the two conditions (tissue amplitude 0.1 MPa) and total duty ratio 10%. As a result, since the expression level of VEGF was significantly high in condition 1, it was determined that condition 1 was desirable as the treatment condition.
  • the present invention that can provide a new method for treating dementia that is different from conventional drug treatment or the like is very useful.

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Abstract

本発明は、認知症を治療するための装置であって、 複数の超音波プローベと、 超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と を備える装置を提供する。

Description

認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラム
　本発明は、認知症を治療するための装置、当該装置の作動方法及びプログラムに関する。
　現在、日本の認知症患者数は約２６０万人にものぼると言われており、今後、高齢者人口の急増とともに認知症患者数も増加し、２０２０年には３００万人を超えるとされている。また、世界では認知症患者数は３５００万人と推定されており、試算では２０３０年には６５００万人、２０５０年には１億１５００万人にのぼると推測されている。また、認知症の病型としては、認知症全体のうち、脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症がその大半を占め、これらの両方の症状を呈する患者も多くいる。
　脳血管性認知症に対する対応としては、高血圧や脂質代謝異常症、糖尿病に対する薬物治療、その他、運動不足や喫煙、過食、ストレスの軽減などがされているが、脳血管性認知症そのものを治療する医薬品は未だ開発されていない。また、アルツハイマー型認知症に対しては、アセチルコリン経路の活性化、及びグルタミン酸の抑制を作用機序とする薬剤等が市販されているが、その治療効果は必ずしも十分なものではなかった。従って、認知症治療のための有効な手段の開発が所望されている。
　尚、本発明者らは、以前に、ＬＩＰＵＳ（Ｌｏｗ－Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ　Ｐｕｌｓｅｄ　Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）によるブタの虚血心における血管新生、左心機能の改善を確認している（非特許文献１）。ＬＩＰＵＳは近年、整形外科・消化器・神経内科・歯科領域等で広く注目されており、骨折治療に関しては既に臨床化されている。しかし、非集束超音波エネルギーの照射による認知症の治療効果を具体的に検証した報告はない。
Ｈａｎａｗａ　Ｋ．　Ｓｈｉｍｏｋａｗａ　Ｈ，　ｅｔ　ａｌ．　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ．２０１４；９：ｅ１０４８６３
　本発明は、従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供することを課題とする。
　前述した状況の下、本発明者らは、超音波プローベから集束するように照射される集束超音波エネルギーではなく、超音波プローベから広がるように照射される非集束超音波エネルギーを脳の広い範囲に伝達させ、血管新生等を生じさせることにより認知症を治療し得ることを見出した。本発明はかかる新たな知見に基づくものである。
　従って、本発明は、以下の項にかかる超音波発生装置及び認知症を治療するための装置の作動方法及びプログラムを提供する：
　項１．認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置。
　項２．非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する、項１に記載の装置。
　項３．前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が５０°～１００°である、項２に記載の装置。
　項４．超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御する、項１～３のいずれか１項に記載の装置。
　項５．複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．１５／ｆ（ｆは送信するパルスの周波数（ＭＨｚ）を示す）ｍｓ以上の間隔を開けて行われる、項４に記載の装置。
　項６．当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える、項１～５のいずれか１項に記載の装置。
　項７．透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備える、項６に記載の装置。
　項８．透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備える、項６又は７に記載の装置。
　項９．複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。
　項１０．複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
　項１１．複数の超音波プローベと、超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置を用いて、超音波プローベに配置された超音波振動子から発生する非集束超音波エネルギーを患者の脳に伝達させる工程を含む、認知症の治療方法。
　本発明によれば、非集束超音波エネルギーを照射することにより、脳の広い範囲に超音波エネルギーを伝達することができ、血管新生、ニューロン増加等をもたらすことにより、認知症を治療し得る。従って、本発明によれば、従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供することができる。
本発明の装置の典型的な実施形態の概略図を示す 超音波プローベの断面概略図を示す 本発明の一実施形態における超音波エネルギー拡散の概略図を示す 放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する実施形態における超音波プローベ１の側面図を示す ２つの超音波プローベを側頭部に配置する実施形態の概略図を示す 一実施形態における超音波の波形を示す ＩＳＰＰＡ、ＩＳＰＴＡの説明図を示す 本発明方法の実施形態（被験者の姿勢）の概略図を示す。図８上：座位　実際はプローブを固定するための固定用ヘッドバンドを着用。図８下：臥位　実際はプローブを固定するための固定用ヘッドバンドを着用 実施例１－１の試験方法の概略図を示す。・ＢＣＡＳ術後１週間に隔日で３回照射：２０分×３回／ｄａｙ。・レーザースペックル装置を用いて、各群の脳血流（ＣＢＦ）の程度を比較。・術後Ｄａｙ２８で認知行動テストを施行。・Ｄａｙ３、７、２８にそれぞれ組織・生化学的分析のためのサンプリング 実施例１－１の概略及び結果を示す。認知行動テスト：ＬＩＰＵＳ治療による認知機能低下の抑制について。Ｙ迷路試験（正常認知機能であればA→B→Cと、来た道とは違う道を選ぶマウスの習性を利用し、認知機能を評価する方法）の結果 実施例１－１の結果を示す 実施例１－１の結果を示す 実施例１－１の結果を示す 実施例１－１の結果を示す。オリゴデンドロサイト前駆細胞は術後一カ月の時点でも非治療群に対し多い 実施例１－１（ＯＰＣｓ、分裂細胞の評価）の結果を示す。ＬＩＰＵＳ治療により、どちらも増加傾向である 実施例１－２の試験方法の概略図を示す。・３か月齢より、月１回：２０分×３回／ｄａｙ。・６か月齢に認知行動テスト施行後、サクリファイス。・照射条件はＢＣＡＳモデルと同様 実施例１－２の概略及び結果を示す。認知機能評価：ＬＩＰＵＳ治療による認知機能低下の抑制について。Ｙ迷路試験（正常認知機能であればA→B→Cと、来た道とは違う道を選ぶマウスの習性を利用し、認知機能を評価する方法）の結果 実施例１－２の結果（アミロイドβの組織への蓄積）を示す。ＬＩＰＵＳ治療によりアミロイドβの蓄積が減る可能性がある 実施例２において、あるプローベからの超音波照射開始と別のプローベからの超音波照射開始とを０．３ｍｓ間隔で照射する場合の概略説明図を示す（ヒト頭蓋骨を用いた検討。骨密度・骨の厚さと超音波透過率の関係）。０.５ＭＨｚと１．０ＭＨｚとで偶然にも傾きが一致した。考慮するのは厚さのみでよいと考えられる。従って、厚さから透過率を予測することが可能 実施例２における骨密度又は骨の厚さと超音波透過率との関係についての試験結果を示す 実施例２における脳の広範囲に超音波を伝達させるための照射角度検討に関する説明図を示す 実施例２における骨密度又は骨の厚さと超音波透過率との関係についての試験結果を示す 実施例２における脳の広範囲に超音波を伝達させるための照射角度検討に関する説明図を示す（素子曲率半径の根拠となる計算。ヒト頭蓋骨の頭高・頭幅・頭長から推定される理想の照射範囲。この場合、レンズは１５ｍｍの膨らみが必要と考えられた。６０°～９０°の必要照射角度が想定される 実施例３－１における治療スケジュールを示す 実施例３－１－１の結果を示す 実施例３－１－２の結果を示す 実施例３－２における治療スケジュールを示す 実施例３－２－１の結果を示す 実施例３－２－２の結果を示す 実施例４－１の結果を示す 実施例４－２の結果を示す 実施例４－３の結果を示す 実施例４－３の結果を示す
　認知症を治療するための装置
　以下、図面を参照して本願発明を説明する。本発明は、認知症を治療するための装置であって、
複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備える装置を提供する。
　尚、本明細書において、「認知症を治療するための装置」を単に認知症治療装置と記載することもある。本発明において、「認知症」には脳血管性認知症、アルツハイマー型認知症、これらの両方を共に示す症状等が含まれる。また、本発明において、用語「認知症」には、軽度認知障害等の症状も包含される。
　図１に、本発明の装置の典型的な実施形態の概略図を示す。図１に記載のように、本発明の認知症治療装置は、複数の超音波プローベ１及び超音波プローベ１に接続された超音波発生装置２を備えている。図２に、超音波プローベの概略図を示す。超音波プローベには脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子３が配置されている。本発明においては、典型的には、１つの超音波プローベ１に対し、図２に示すように、単一の超音波振動子３が配置される。超音波振動子３には、配線等（図示せず）により、超音波発生装置２から電気が送電されて電圧がかけられ、これにより、超音波振動子３は振動する。超音波振動子３の振動の周波数、時間、タイミング等は、超音波発生装置２により制御される。また、超音波発生装置２からの制御信号を切り替えることにより、同じ超音波振動子３を超音波受信素子として作用させることができる。
　本発明においては、超音波の方向を非集束方向となるよう１つの超音波振動子の超音波照射面を凸曲面形状とするか、複数の超音波振動子を凸曲面形状に配置することにより、非集束超音波エネルギーを脳に対し効率的に伝達することができ、その結果、海馬における血管新生による神経細胞の活性化及び脳梁におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞の活性亢進とそれに伴う白質病変の低減により、認知症を治療することができる。
　本発明において、非集束超音波エネルギーとは、１点もしくは一本の線に集束せずに、拡散する超音波エネルギーを意味する。本発明においては、非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散することが好ましい。前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が５０°～１００°であることが好ましく、６０°～９０°であることがより好ましい。典型的には、超音波エネルギーは、図３に示すように略円錐状（底面部分は曲面となり得る）に拡散される。放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する実施形態における超音波プローベ１の側面図を図４に示す。本発明においては、拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度とは、図４におけるθを意味する。典型的な実施形態においては、２つの超音波プローベ１を側頭部に配置することが好ましい（図５）。従って、上記のように、非集束超音波エネルギーを逆テーパ状に拡散させることにより、脳の大部分、例えば、少なくとも海馬及び脳梁を含む部分、典型的には脳の全体に対し超音波エネルギーを伝達することできるため、好ましい（図５）。
　本発明において照射超音波の振幅（音圧）は、緩やかな超音波刺激により血管新生、ニューロン増加等を促す観点から、例えば、３．０ＭＰａ以下、より好ましくは０．７ＭＰａ以下の低強度であることが好ましい。一方、本発明において照射超音波の強度の下限は特に限定されないが、治療の有効性の観点から、例えば、０．１ＭＰａ以上、好ましくは０．２ＭＰａ以上が好ましい。本発明においては、超音波の強度照射超音波の周波数（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）は特に限定されないが、例えば、０．５～１．５ＭＨｚ、好ましくは０．５～１．０ＭＨｚの範囲で適宜設定できる。
　本発明において、超音波振動子の素材としては、上記非集束超音波エネルギーを発生できるものであれば特に限定されないが、例えば、樹脂（ノリル樹脂、ポリアセタール、アイオノマー樹脂、ウレタン樹脂等）、金属（銅合金等）等が挙げられる。また、超音波プローベのうち、超音波を発生させる部分の大きさは、特に限定されないが、例えば、超音波を発生させる部分の形状が略円形の場合、その直径は、１．０～５．０ｃｍが好ましく、２．０～４．０ｃｍとすることがより好ましい。また、当該プローベにおける超音波を発生させる部分の形状は特に限定されず、略円形、略楕円形、多角形（三角形、四角形（正方形、長方形、平行四辺形、台形等）、五角形、六角形、七角形、八角形等）等、適宜設計することができる。またその寸法についても、超音波が脳のより広い分野に伝達するよう、例えば、略円形について上述したものに相当するような寸法で、適宜設定できる。
　また、本発明においては、超音波プローベを複数用い、頭部の異なる箇所から非集束超音波エネルギーを照射することにより、脳のより広い範囲に超音波を伝達できる。本発明においては、安全性の観点、より具体的には、複数の箇所から照射される超音波エネルギーが脳内に重複して伝達され、その結果、過剰な超音波エネルギーが脳内に伝達されることを抑制する観点から、超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御することが好ましい。本発明において、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するとは、まず複数の超音波プローベのうち、ある超音波プローベで超音波を発生させ、その間、その他の超音波プローベで超音波を発生させず、次に別の超音波プローベで超音波を発生させ、その間、その他の超音波プローベで超音波を発生させず・・・というように、複数の超音波プローベのうち、同じ時間帯で超音波を発生させている超音波プローベが１つのみであること、言い換えると２つ以上から同時に超音波を発生させないことを意味する。
　本発明において、超音波プローベから発生した超音波は、頭蓋骨を透過し、脳に伝達して、当該超音波プローベを配置したのとは反対側の頭蓋骨で反射して当該超音波プローベの方向に再度伝達する。そして、当該反射した超音波は、当該超音波プローベを配置した側の頭蓋骨で再度反射して伝達をする。この間、超音波は、脳内を伝播する際及び頭蓋骨で反射する際に減衰する。このように、超音波プローベから発生した超音波は、頭蓋骨で反射するたびに減衰しながら、脳内を複数回往復する。
　従って、本発明において複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射をする場合、ある超音波プローベから発生した非集束超音波エネルギーの照射波又は反射波が減衰して、次の超音波プローベから発生した非集束超音波エネルギーと重複しても過剰な超音波刺激とならないように、複数の超音波プローベからの超音波の発生間隔を空けることが好ましい。上記の観点から、本発明においては、複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．１５／ｆ（ｆは送信するパルスの周波数（ＭＨｚ）を示す）ｍｓ以上、より好ましくは０．３０／ｆｍｓ以上の間隔を開けて行われることが好ましい。また、短い時間でより高い治療効果を得る観点から、複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．６０／ｆ（ｆ（ＭＨｚ）は上記の通り）ｍｓ以下、より好ましくは０．３０／ｆｍｓ以下の間隔を開けて行われることが好ましい。本発明において、Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（周波数）とは、送信超音波の周波数を意味する。
　ここで、非集束超音波エネルギー照射の間隔とは、そうでないことを明記しない限り、ある超音波プローベから超音波照射を開始し、当該超音波プローベからの超音波照射を停止し、次の超音波プローベから超音波照射を開始し、当該次の超音波プローベからの超音波照射を停止し・・・という照射をする際、上記趣旨から、ある超音波プローベからの超音波照射の停止から、次の超音波プローベでの超音波照射の開始までの時間を意味する。
　本発明において、照射超音波は非連続波であり、そのサイクル数は特に限定されないが、例えば、１～６４ｃｙｃｌｅ、好ましくは２４～４０ｃｙｃｌｅの範囲で適宜設定できる。ここで、超音波のサイクル数とは、超音波照射の開始から超音波照射停止までの幅（本明細書においてパルス幅とも示す）内でのサイクル数を示す。例えば、図６に示す波形の超音波の場合、サイクル数は、３２ｃｙｃｌｅとなる。超音波による治療時間は特に限定されないが、例えば、患者の症状、超音波の強度等に応じて、治療一回当たり１～６０分、好ましくは１５～２５分の範囲で適宜設定できる。また、上記治療の１日当たりの回数についても、特に限定されないが、例えば、１回～４回、好ましくは２回～３回の範囲で適宜設定できる。また、上記治療を行う頻度も特に限定されず、例えば、１週間に１回～７回、好ましくは２回～３回の範囲で適宜設定できる。治療間隔についても特に限定されず、例えば、上記頻度での治療を５～１０日間（より好ましくは６～８日間）行うことを１セットの治療とした場合、有害事象の発生などない限り、継続的に１～４ヶ月に１回（例えば、１～３．５カ月に１回）の間隔で行うことが好ましい。
　超音波の強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）は、ＩＳＰＰＡ、ＩＳＰＴＡ等により調整することができる。ここで、ＩＳＰＰＡとは、パルス幅内の平均強度を示す。ＩＳＰＴＡとは、繰返し周期内の平均強度を示す。図７に、超音波のＩＳＰＰＡ及びＩＳＰＴＡを図示する。
　また、照射超音波のＩＳＰＴＡは特に限定されないが、緩やかな超音波刺激により血管新生、ニューロン増加等を促す観点から、例えば、７２０ｍＷ／ｃｍ２以下、好ましくは１００～１５０ｍＷ／ｃｍ２の範囲で適宜設定できる。複数の超音波プローベを用いる場合、ＩＳＰＴＡは、各超音波プローベの照射超音波のＩＳＰＴＡの和で表現される。また、本発明において、照射超音波のＤｕｔｙ比（ＤｕｔｙＣｙｃｌｅ）は特に限定されないが、例えば、０．１～５０％、好ましくは０．１～２０％の範囲で適宜設定できる。
　ここで、Ｄｕｔｙ比とは、一定時間超音波を照射し、一定時間超音波照射を休止する、という１サイクルの時間の中で、超音波の照射時間の割合を示す。いいかえると、１サイクル中の［超音波の照射時間＋照射休止時間］に対する超音波の照射時間の割合を示す。複数の超音波プローベを用いる場合、Ｄｕｔｙ比は、各超音波プローベの照射超音波のＤｕｔｙ比の和で表現される。
　また、後述するように、超音波プローベから発生した超音波は、頭蓋骨を透過する際に、大幅に減衰する。また、減衰の程度は、超音波が透過する頭蓋骨の厚さにより変化する。従って、認知症の診断時に撮影された頭部ＣＴ画像等に基づき頭蓋骨の厚さを超音波発生装置に入力することで、頭蓋骨の厚さの数値をもとに適切な出力の推定値を装置が算出し、治療用超音波として発信することが好ましい。当該実施形態においては、超音波発生装置は、頭蓋骨の厚さの数値の入力手段、入力された値から適切な出力の推定値を算出する算出手段を備えることとなる。
　また、本発明においては、当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備えることが好ましい。かかる受信素子を備える実施形態においては、超音波プローベから発信され、脳を透過した超音波の強度が予め想定した範囲にあるか否かをモニターすることができるため好ましい。尚、自身の送信超音波を受信し、これを用いることもできる。前述したように、超音波振動子は、超音波発生装置からの制御信号を切り替えることにより、受信素子として使用することもできる。従って、本発明において「複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える」装置には、超音波プローベがそれぞれ超音波振動子を備え、当該超音波振動子を受信素子としても使用するような装置も包含される。かかる実施形態においては、例えば、複数の超音波プローベのうち一部（例えば、１個の超音波プローベ）に備えられた超音波振動子を受信素子として用い、その他の超音波プローベに備えられた超音波振動子を発信素子として用いること等ができる。また、一定時間経過後、複数の超音波振動子の少なくとも一部の発信素子／受信素子を切り替えて使用してもよい。
　また、透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備えることが好ましい。例えば、当該手段により、受信した超音波の強度の積算値を算出し、当該積算値を指標とした治療効果の評価、積算値が所定の値に達した場合に一定の効果のある治療が終了したとの評価等をすることができる。
　また、透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備えることが好ましい。より具体的には、出力調整手段としては、受信素子が受信した超音波の音圧が所定の値以上の場合、出力を低下させるフィードバック手段（プロセッサ）等が挙げられる。
　受信素子が受信した超音波エネルギーの強度が所定の値以上の場合、出力を低下させる基準値としては、特に限定されないが、安全基準等を考慮し、例えば、音圧０．１ＭＰａ以下、好ましくは０．０５ＭＰａ以下で適宜設定できる。本発明の好ましい実施形態において、上記範囲の中から設定した上限値を超える強度の超音波を受信素子が受信した場合に、出力を低下させるように予め設定することができる。また、本発明の装置は、後述する本発明の装置の作動方法又は治療方法を行うための手順を書き記した書面などを備えていてもよい。
　認知症を治療するための装置の作動方法、認知症の治療方法
　本発明は、さらに、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、
超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法を提供する。
　典型的な実施形態においては、図１に示されるように、超音波プローベ１が頭部に当てられた状態で、本発明方法は行われる。超音波プローベ１が当てられる場所は特に限定されないが、頭蓋骨が比較的薄く超音波を脳に伝達しやすいため、側頭部（こめかみ）に当てることが好ましい。超音波が効率よく脳に伝達されるように、超音波プローベ１の超音波発生部分及び／又は超音波プローベを当てる頭部の部分に適宜ジェルを塗っておいてもよい。また、図１に示すように、超音波プローベ１は、ヘアバンド４により固定されていてもよい。また、図８に示すように、被験者の姿勢は、座位であっても、臥位であってもよい。また、本発明の方法の対象となる被験者は、マウス、ラット、ヒト、サル、イヌ、ブタ等の哺乳動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。
　また、本発明は、複数の超音波プローベと、超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置を用いて、超音波プローベに配置された超音波振動子から発生する非集束超音波エネルギーを患者の脳に伝達させる工程を含む、認知症の治療方法も提供する。
　本発明のこれらの方法に用いる装置、超音波の照射条件等は、「認知症を治療するための装置」で前述したのと同様のものを採用することができる。
　プログラム
　本発明は、複数の超音波プローベと、
超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラムを提供する。
　本発明のプログラムは、前述した認知症を治療するための装置（当該装置に内蔵されたコンピュータ）に非集束超音波エネルギーを発生させるために用いることができる。また、本発明の装置において、複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える実施形態においては、本発明のプログラムは、当該装置に、透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する機能を実行させてもよい。例えば、受信した超音波の強度の積算値を算出し、当該積算値を指標とし、これを予め設定された値と対比して、治療効果の高低を評価させてもよい。また、受信した超音波の強度の積算値を算出し、積算値が、予め設定された所定の値に達した場合に一定の効果のある治療が終了したとの評価をさせてもよい。また、当該実施形態においては、装置はかかる評価の表示部を備えていてもよい。この場合、本発明のプログラムは、上記により得られた評価を表示部に表示する機能を装置（コンピュータ）に実行させてもよい。さらに、当該実施形態において、本発明のプログラムは、透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整機能を当該装置（コンピュータ）に実行させてもよい。より具体的には、例えば、受信素子が受信した超音波の音圧が所定の値以上の場合、出力を低下させるフィードバック手段（プロセッサ）に出力調整を実行させること等が挙げられる。
　以上、特定の実施形態を示す図面に基づき、本発明を説明したが、本発明は、これらの実施形態に特定されないことは明らかである。例えば、超音波プローベと超音波発生装置との接続は、図１に記載のように有線でもよいし、無線でもよい。超音波プローベの数についても、２つの超音波プローベを用いる実施形態により説明してきたが、３つ以上の超音波プローベを用いてもよい。例えば、２つの超音波プローベを両側頭部（こめかみ）に当て、別途１つの超音波プローブを後頭部と項部との境界部（大後頭孔）に当てて超音波照射することもできる。
　以下、本発明を特定の実施例を挙げて例示するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
　実施例１　超音波治療による認知症治療効果の検証
　実施例１－１　血管性認知症モデル　（ＢＣＡＳ（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｃａｒｏｔｉｄ　Ａｒｔｅｒｙ　Ｓｔｅｎｏｓｉｓ）モデル）
　血管性認知症の過半数を占める皮質下血管性認知症では、慢性脳虚血が重要な病態機序と考えられている。ＢＣＡＳモデルでは、脳虚血が長期間持続すると、ヒトと同様な白質病変が形成され、高次機能障害が起きてくる。そのため、現時点では最もスタンダードな血管性認知症モデルである。従って、本実施例では、かかるＢＣＡＳモデルの脳全体に対し超音波照射を行い、認知症の治療効果を検証した。
　具体的には、９～１２週齢のＣ５７Ｂｌ／６雄マウス（ｎ＝１０～１５）に対し、文献（Ｓｈｉｂａｔａ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｔｒｏｋｅ．　２００４　Ｎｏｖ；３５（１１）：２５９８－６０３）に記載の方法で処理をし、ＢＣＡＳモデルを作製した。Ｓｈａｍ群として、上記ＢＣＡＳ処置を行わない９～１２週齢のＣ５７Ｂｌ／６雄マウスを用いた。
　ＢＣＡＳ術後１週間に３回［ＢＣＡＳ術後１日後（１ｄａｙ）、３日後（３ｄａｙ）、５日後（５ｄａｙ）］超音波照射を行った。超音波照射は、１日当たり、２０分を３回行った。
　レーザースペックル装置（ＯＭＥＧＡＷＡＶＥ社製、ＯＭＥＧＡＺＯＮＥ　ｍｉｎｉ２）を用いて、ＢＣＡＳ術前群、１ｄａｙ群、２ｄａｙ群、４ｄａｙ群、７ｄａｙ群、２８ｄａｙ群の各群の脳血流（ＣＢＦ）の程度を測定した。また、脳の組織検体を用いた各種免疫染色（蛍光免疫染色）、タンパクのウェスタンブロッティングを用いた発現解析、ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅを用いた遺伝子発現解析などを行った。 
　照射条件は以下の通りであり、面積３．７５ｃｍ２（１．５ｃｍ×２．５ｃｍ）の長方形の超音波プローベを用いて、モデルの脳全体に超音波が伝達されるように行った。
照射条件：
　・強度（ＩＳＰＴＡ）:１００ｍＷ／ｃｍ２
　・周波数（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）:１．８７５ＭＨｚ
　・サイクル数（Ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　Ｃｙｃｌｅｓ）:３２ｃｙｃｌｅｓ
　・繰り返し周波数：６ｋＨｚ
　図９に本試験の概略を示す。認知行動テストの結果を図１０に示す。ここで、Ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｅｎｔｒｉｅｓとはａｒｍへの総侵入数であり、Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　Ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎとは、マウスの自発的交替行動（［続けて３回異なるａｒｍに入った回数］／［Ｙ字迷路の全てのａｒｍに侵入した回数－２］）を示す。超音波治療は、認知行動テストで有意に認知機能低下を抑制した。
　白質病変(脳梁)の評価
　図１１に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図１１「ＬＩＰＵＳ治療による脳鞘構造の保持」の左に、脳梁のＫＢ染色画像を示す。図１１、その右のグラフにおいて、ｗｈｉｔｅ　ｍａｔｔｅｒ　ｌｅｓｉｏｎとは、脳梁における白質の脱髄病変の程度を示す。図１１「ＬＩＰＵＳ治療群における成熟オリゴデンドロサイトの増加」左に、脳梁のＧＳＴ－ｐ免疫染色画像を示す。図１１のその右のグラフにおいて、縦軸のＧＳＴ－ｐ陽性細胞数とは、単位面積あたりの成熟オリゴデンドロサイトの数を示す。図１１に記載のように超音波治療により、有意に髄鞘構造が保持されるとともに、髄鞘を形成する成熟オリゴデンドロサイトの数も増加していた。図１２上の「ＬＩＰＵＳ群での幼若ニューロンの増加」に、ＤＣＸ蛍光免疫染色画像を示す。図１２下、「ＬＩＰＵＳ治療による海馬毛細血管の増加」の左に、海馬でのＣＤ３１免疫染色画像を示す。図１２下、その右のグラフにおいて、縦軸のＣＤ３１陽性細胞数とは、単位面積あたりの毛細血管数を示す。図１２のように海馬において幼若なニューロンが増加しており、また毛細血管も増加していた。
　図１３左上にＫｉ６７免疫染色画像を、左下にＯｌｉｇ２免疫染色画像を示す。図１３右のグラフにおいて、縦軸のＫｉ６７陽性細胞数とＯｌｉｇ２陽性細胞数とは、それぞれ細胞分裂を起こしている細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の数を示す。従って、急性期の組織評価をしたのが図１３であるが、超音波治療により脳梁の増殖細胞が増加傾向であり、Ｏｌｉｇ２陽性細胞も増加していた。そこで分裂・増殖しているのがオリゴデンドロサイト前駆細胞かどうかを、蛍光二重免疫染色により確認したところ、確かにｍｅｒｇｅされ、分裂・増殖しているのはオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣｓ）であることが明らかになった。ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅを用いた遺伝子網羅解析においても、Ｏｌｉｇ２などのオリゴデンドロサイトの分化増殖に関わる遺伝子が変動していることが確認された。
　また、図１４左に脳梁でのＯｌｉｇ２免疫染色画像を示す。図１４右のグラフにおいて、縦軸のＯｌｉｇ２陽性細胞数とは、術後２８日後でのオリゴデンドロサイト前駆細胞の数を示す。従って、このＯＰＣｓは、図１４に記載のように術後一か月の時点でも超音波治療群で有意に増加しており、効果の持続性が示唆された。また、図１５に海馬での術後３日でのＯｌｉｇ２免疫染色画像とＫｉ６７免疫染色画像を示す。図１５に記載のように、海馬においても、Ｏｌｉｇ２陽性細胞、Ｋｉ６７陽性細胞は増加傾向であり、術後１か月の評価である図１１の結果に矛盾しない結果であった。以上より、脳梁におけるＯＰＣｓの増殖、海馬における血管新生や幼若ニューロンの増加が認知機能改善に影響していることが示唆された。
　実施例１－２　アルツハイマー病モデル(遺伝子改変)
　アルツハイマー病マウスモデルである遺伝子改変マウス（５ＸＦＡＤ）を用い、図１６記載のプロトコルに従って、ＢＣＡＳモデルと同様に超音波治療を行った。５ＸＦＡＤモデルでは、毎月一回１セットの超音波治療を行い、６ヶ月齢まで観察を行った。
　結果を図１７および図１８に示す。図１７に記載のように超音波治療により認知機能の低下が抑制された。図１８に４Ｇ８免疫染色画像（アミロイドβ染色）を示す。図１８に記載のようにアミロイドβの蓄積が、超音波治療により減少する可能性が示唆された。分子発現解析では、超音波治療によりｅＮＯＳ（内皮型一酸化窒素合成酵素）が有意に発現しており、このｅＮＯＳが認知機能の改善に寄与している可能性が示唆された。
　実施例２　安全性を考慮したヒトにおける超音波照射方法の検討
　超音波照射の安全基準としては、下記のようなものがある。
（１）Ｇｌｏｂａｌ　ｍａｘｉｍｕｍ　ａｃｏｕｓｔｉｃ　ｏｕｔｐｕｔ（ＡＯ） が推奨する７２０ｍＷ／ｃｍ２以下
（２）Ｔｙｌｅｓ’ｓ　ｓｔａｔｅｄ　ｌｉｍｉｔが推奨する５００ｍＷ／ｃｍ２以下
従って、以下の検討では、ＩＳＰＴＡ、２５０ｍＷ／ｃｍ２以下の範囲で行った。
　ヒト頭蓋骨を用いて、臨床的に治療用超音波の強度に影響しうる因子を検証した。６７～９６歳、男女計７名の献体の側頭骨を採取し、骨密度、骨の厚さを測定後、それぞれの超音波の透過率を測定した。
　試験は、０．５ＭＨｚ及び１．０ＭＨｚで行った。その結果、０．５ＭＨｚでは透過性と骨の厚さの相関係数は－０．５３、骨密度と透過性の相関係数は０．３０であった。１．０ＭＨｚでは、透過性と骨の厚さの相関係数は－０．８８、透過性と骨密度の相関係数は－０．３０であった。これらのデータをもとに、例えば１．０ＭＨｚに関して多変量解析を施行したところ、透過性と骨の厚さに関してはＰ＜０．００１と有意であったが、透過性と骨密度に関しては有意な傾向を認めず、この結果から患者側のパラメータとして考慮するのは、「骨の厚さ」のみで良いと考えられた。尚、このときのAdjusted R-squared(自由度修正済決定係数)は０．７４７２であり、骨の厚さから透過性を予測することは可能と考えられた。回帰分析により、骨の厚さと超音波透過率とは相関が認められた。図１９はさらに多変量解析を行った結果であるが、骨密度と超音波透過率には相関はなく、骨の厚さと超音波透過率には有意に相関が認められたとともに、１．０ＭＨｚの結果ではＲ－ｓｑｕａｒｅｄが高く、厚さの値から透過率を予測することが可能となることが示された。すなわち、経頭蓋超音波照射において、骨の厚さのみが患者側のパラメータとして必要な因子となることが示された。
　さらに、ヒトの側頭骨の一般的な厚さである２ｍｍ－３ｍｍ前後では、例えば周波数０．５ＭＨｚの場合、骨－脳の透過１回による超音波の透過率は、パワーとして２５～５０％（振幅で５０～７０％）となる（図２０）。従って、超音波プローベから照射された超音波は、脳に到達した段階ですでにパワーが２５～５０％減衰していることとなる。
　左右側頭部のプローベから２点交互照射する場合（図２１）、脳での超音波の伝搬速度を１５４０ｍ/ｓとすると、５００ｋＨｚの波長は３．０８ｍｍであり、３２波だと１パルスで３．０８×３２＝９８．５６ｍｍ進むこととなる。図２１に、ＡＩＳＴ人体寸法データベース（日本人頭部寸法データベース２００１）（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｈ．ａｉｓｔ．ｇｏ．ｊｐ／ｄａｔａｂａｓｅ／ｈｅａｄ／＃ｓｔａｔｓ）に記載の成人の頭幅、全頭高及び頭長の平均値等を示す。上記値から、頭部の最短径を１７４ｍｍ(データベース、男性頭幅の最大径)とすると、対側頭蓋骨に達するまでにかかる時間は、０．１７４ｍ／１５４０ｍ/ｓ＝０．１１３ｍｓとなる。
　一方、脳の超音波吸収は、高周波数になるほど強くなる（約１ｄＢ／ｃｍ／ＭＨｚ）。パワーが１／１００になるのは２０ｄＢ減衰した場合なので、０．５ＭＨｚで０．２ｄＢ／ｃｍとすると（超音波便覧、丸善出版(株)、１９９９年発行、ｐ．７３１の表参照）、パワーが１／１００になるには、１００ｃｍの伝搬が必要となる。つまり、１ｍ／１５４０ｍ/ｓ＝０．０００６５ｓ＝０．６５ｍｓ間隔で照射すれば、前に照射した波の影響は無視できると考えられる。
　実際には１００ｃｍの伝搬の際には骨に１００ｃｍ／１７．４ｃｍ＝６回反射しており、反射の影響（骨を通して外へ出ていく）からさらに安全である。
　上述のヒト頭蓋骨を用いた検討による、骨―脳の透過１回による超音波の減衰は、振幅が約半分～７０％ぐらいであり、この場合、パワーは２５％～５０％に対応する。このことから、０．３ｍｓ間隔で照射しても問題ない（骨の通過でパワーが半分、脳の減衰でパワーが１／５０になる）と考えられる。
　従って、あるプローベからの超音波照射開始と別のプローベからの超音波照射開始とを０．３ｍｓ間隔で照射する場合（図２２）Ｄｕｔｙ比は０．５ＭＨｚで１０ｃｍ／５０ｃｍ＝２０％である。以上より、０．５ＭＨｚ、Ｄｕｔｙ比２０％未満であれば、干渉波による局所エネルギー増大の可能性はないと考えられる。
　また、円筒状のプローベにおいて超音波照射される部分の直径を３３ｍｍとし、対象の頭幅を７０－８０ｍｍ、頭高を１００－１３０ｍｍとすると、拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が７７°となるような超音波（図２３）をこめかみから照射すると、脳全体に超音波を伝達させることができると考えられる。
　以上の条件で超音波照射することにより、ヒトにおいても、前述の実施例１と同様に、超音波による物理的刺激により、認知症治療効果が得られるものと考えられる。
　実施例３　機器の効能を裏付ける試験
　本機器は認知症の主要な二つの病態である脳血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｅｍｅｎｔｉａ；ＶａＤ）、アルツハイマー型認知症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ；ＡＤ）に対する有効性を明らかにするため、それぞれのマウスモデルを用いて検討を行った。以下、本機器における主要な有効性を示す結果である。これらの結果のうち、臨床においてもｅｎｄ　ｐｏｉｎｔとなるであろう認知機能試験と、その機序検討において最も重要な因子であると考えられた脳血流の結果をグラフと併せて示す。
　３－１　ＶａＤモデルマウスを用いた検討
　ＶａＤモデルとして両側頸動脈狭窄（Ｂｉｌａｔｅｒａｌ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｃａｒｏｔｉｄ　Ａｒｔｅｒｙ　Ｓｔｅｎｏｓｉｓ；ＢＣＡＳ）マウスを作製し、ＬＩＰＵＳ群（治療群）もしくはＣｏｎｔｒｏｌ群（非治療群）に振り分け、ＢＣＡＳ術後翌日から脳全体にＬＩＰＵＳが照射されるよう設定し、図２４に示すスケジュールで治療介入を行った。ＬＩＰＵＳ治療後は、術後２８日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅやＢｉｏ－ｐｌｅｘによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
　３－１－１　ＶａＤモデルマウスを用いた脳血流の経時的変化の解析
　治療介入後、２時間後、４日後、２８日後に脳血流の測定を行ったところ、ＬＩＰＵＳ群で脳血流の低下を有意に抑制した（図２５）（ｎ＝９－１０、Ｓｈａｍ；ｎ＝２０－２５、ＢＣＡＳ）（＊Ｐ＜０．０５；＊＊＊Ｐ＜０．０００５；二元配置ＡＮＯＶＡ、多重ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
　３－１－２　ＶａＤモデルマウスを用いた認知機能試験
　治療介入２８日後にＹ迷路試験及び受動的回避試験を行ったところ、ＬＩＰＵＳ群で有意に認知機能の低下を抑制した（図２６Ａ、図２６Ｂ）（Ｓｈａｍ；ｎ＝１２－１６、ＢＣＡＳ；ｎ＝１３－１７）（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００５；二元配置ＡＮＯＶＡ、多重ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。また、この効果は術後３か月まで維持された（Ｐ＜０．０５）。
　３－１－３　ＶａＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の生化学的分析
　超音波治療により血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞関連遺伝子の有意な発現亢進を認めた（Ｏｌｉｇ２；Ｐ＜０．０５、ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＣＸＣＲ４；Ｐ＜０．０５、ＦＧＦ２；Ｐ＜０．０５）。またウェスタンブロッティングによる解析では血管新生分子を中心に有意な発現の亢進を認める（ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＣＸＣＲ４；Ｐ＜０．０５、ＦＧＦ２；Ｐ＜０．００５、ＶＥＧＦ；Ｐ＜０．０５）とともに、神経栄養因子の有意な発現の亢進も認めた（ＢＤＮＦ；Ｐ＜０．０５、ＮＧＦ；Ｐ＜０．０５）。ここで、Ｏｌｉｇ２はオリゴデンドロサイト転写因子２、ｅＮＯＳは内皮型一酸化窒素合成酵素、ＣＸＣＲ４はＣＸＣケモカイン受容体４、ＦＧＦ２は線維芽細胞成長因子２、ＶＥＧＦは血管内皮増殖因子、ＢＤＮＦは脳由来神経栄養因子、ＮＧＦは神経成長因子である。
　３－１－４　ＶａＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の組織学的分析
　超音波治療によって白質障害が低減し（Ｐ＜０．０５）、血管新生・オリゴデンドロサイト前駆細胞の増殖が促進された（それぞれＰ＜０．０５）。また、幼若な神経細胞が増加した（Ｐ＜０．０５）。
　３－２　ＡＤモデルマウスを用いた検討
　ＡＤモデルとして５ＸＦＡＤ遺伝子改変マウスを用いて、ＡＤに対する有効性・安全性を確認した。評価方法はＶａＤモデルに準じて行った。ＬＩＰＵＳ群（治療群）もしくはＣｏｎｔｒｏｌ群（非治療群）に振り分け、脳全体にＬＩＰＵＳが照射されるよう設定し、図２７に示すスケジュールで治療介入を行った。ＬＩＰＵＳ治療後は、術後２８日まで経過を観察し、脳血流の測定や認知行動試験を行った。また、全脳組織を用いてＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｅやＢｉｏ－ｐｌｅｘによる網羅解析を足掛かりとした生化学的分析、組織免疫染色による評価を行った。
　３－２－１　ＡＤモデルマウスを用いた脳血流の経時的変化の解析
　初回治療から３か月の時点で、ＬＩＰＵＳ群において脳全体での血流が有意に保持された（図２８）（各群ｎ＝１４）（＊Ｐ＜０．０５、ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
　３－２－２　ＡＤモデルマウスを用いた認知機能試験
　治療介入後、Ｙ迷路試験を行ったところ、初回治療から３か月後にＬＩＰＵＳ群で有意に認知機能低下を抑制した（図２９）（各群ｎ＝１８）（＊＊＊Ｐ＜０．０００５、ｔ検定）。全ての結果は平均値±標準誤差で表記した。
　３－２－３　ＡＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の生化学的分析（神経栄養因子）
　ＬＩＰＵＳ群で有意にｅＮＯＳや神経栄養因子の発現が亢進した（ｅＮＯＳ；Ｐ＜０．０５、ＢＤＮＦ；Ｐ＜０．０５、ＮＧＦ；Ｐ＜０．０５）とともに、アミロイドβ（４２）が低下した（Ｐ＜０．０５）。
　３－２－４　ＡＤモデルマウスを用いた超音波治療による影響の生化学的分析（アミロイドβ）
　超音波治療によって脳全体におけるアミロイドβ（４２）の蓄積が有意に減少した（Ｐ＜０．０５）。また、ミクログリオーシスが有意に減少（Ｐ＜０．０５）するとともに血管新生が促進される傾向を認めた（Ｐ＝０．１９）。
　実施例４　機器の使用方法を裏付ける試験
　４－１　至適な周波数条件の検討
　ヒト側頭骨（治療機器外挿予定部位）を用いた超音波の透過性評価において、透過率は周波数が低いほど高値であった（ｙ＝－０．０９８ｘ＋０．５９、頭蓋骨２ｃｍでの予想透過率　６０．６％；０．５ＭＨｚ、ｙ＝－０．０９８ｘ＋０．７８、頭蓋骨２ｃｍでの予想透過率　４１．６％；１．０ＭＨｚ）（図１９）。また、集束超音波の報告ではあるが、周波数とメカニカルインデックス（ＭＩ）、サーマルインデックス（ＴＩ）の関係について示されており、有効性の見られたマウスによる基礎的検討での９９ｍＷ／ｃｍ２の条件に近く、脳内でキャビテーションが発生しない条件（ＭＩ値０．２５；よりワーストケースでの水中におけるキャビテーション発生条件ＭＩ値＝１．０の４分の１）かつ過度な温度上昇をしない（ＴＩが２℃以上上昇しない）条件周波数は０．５ＭＨｚ周辺であった。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験において、０．５ＭＨｚの周波数においてもＶＥＧＦの発現の亢進を認めた（Ｐ＜０．０５）（図３０）。以上のことから、透過性、安全性を考慮すると０．５ＭＨｚが最適であると考えられる。
　４－２　　至適なＤｕｔｙ比の検討
　ヒト臍帯静脈内皮細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験において、周波数を０．５ＭＨｚに固定し、Ｄｕｔｙ比を１％、２０％、４０％と条件を変えてＶＥＧＦ発現の変動を評価した。その結果、Ｄｕｔｙ比１％および４０％ではＶＥＧＦの発現亢進は認めなかったが、Ｄｕｔｙ比２０％において有意なＶＥＧＦの発現亢進を認めた（Ｐ＜０．０５）（図３１）。以上のことから、周波数０．５ＭＨｚにおいて、Ｄｕｔｙ比は２０％付近が最適であると考えられるが、干渉波に関する安全性試算を踏まえると２０％以下が望ましいことから、至適Ｄｕｔｙ比は２０％（各プローブから１０％）であると考えられる。
　４－３　至適な治療条件の検討
　培養血管内皮細胞を用いて治療用照射条件の検討を行った。凸型振動子で設定可能な音圧である０．０５－２．２ＭＰａの範囲で、培養血管内皮細胞に超音波照射を行い、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、ｅＮＯＳのｍＲＮＡ発現を評価した。本品の有効性はＶＥＧＦ、ＦＧＦ２、ｅＮＯＳの発現量に相関すると考えられ、本検討においてはこれらのｍＲＮＡ発現量が対照群と比較して有意に高値である場合に有効な照射条件であると判断した。
　図３２に結果を示す通り、組織振幅を０．０５－０．５ＭＰａに設定することが重要であることが示された。この音圧を脳組織で実現するためには、素子直下の音圧が０．１－１．５ＭＰａの範囲にあることが望ましいと推定された。
　次に、患者接触部における接触温度上昇も考慮し、条件１：素子直下の音圧１．３ＭＰａ（組織振幅０．１５ＭＰａ）、総Ｄｕｔｙ比５％、条件２：素子直下の音圧０．９ＭＰａ（組織振幅０．１ＭＰａ）、総Ｄｕｔｙ比１０％、の二条件について、脳血管内皮細胞を用いてＶＥＧＦの発現量を評価した。その結果、条件１において、ＶＥＧＦの発現量が有意に高値であったため、条件１が治療条件として望ましいと判断した。
　４－４　至適な治療時間・期間の設定
　２つの異なるＡＤモデルマウスを用いた基礎的検討において、２０分ｘ３回の治療条件において有効性を認めた。また治療期間に関しては、脳血管性認知症モデルで治療後３か月までの経過観察を行ったところ、超音波治療群で認めた認知機能低下の抑制は、術後３か月まで維持された（Ｐ＜０．０５）。以上のことから、２０分ｘ３回、３か月ごとの治療が妥当であると考えられる。
　前述したように、認知症患者数は日本だけでも約２６０万人にも上り、しかもその数は増加を続けており、その新たな治療法の開発は切望されている。従って、従来の薬物治療等とは異なる新たな認知症の治療方法を提供することができる本発明は、非常に有用なものである。

Claims (10)

  1. 　認知症を治療するための装置であって、
    複数の超音波プローベと、
    超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
    を備える装置。
  2. 　非集束超音波エネルギーが放射方向に向かって次第に拡径する逆テーパ状に拡散する、請求項１に記載の装置。
  3. 　前記拡径する逆テーパ状の非集束超音波エネルギーの傾斜面の広がる角度が５０°～１００°である、請求項２に記載の装置。
  4. 　超音波発生装置が、複数の超音波プローベの間で非集束超音波エネルギーを順次照射するように超音波振動子を制御する、請求項１～３のいずれか１項に記載の装置。
  5. 　複数の超音波プローベによる非集束超音波エネルギー照射が、０．１５／ｆ（ｆは送信するパルスの周波数（ＭＨｚ）を示す）ｍｓ以上の間隔を開けて行われる、請求項４に記載の装置。
  6. 　当該複数の超音波プローベがさらに、互いに他の超音波プローベから照射され脳を透過した超音波を受信するための超音波の受信素子を備える、請求項１～５のいずれか１項に記載の装置。
  7. 　透過した超音波の受信強度に応じて、超音波での治療効果を評価する手段をさらに備える、請求項６に記載の装置。
  8. 　透過した超音波の受信強度に応じて、出力する超音波の出力を調整する出力調整手段をさらに備える、請求項６又は７に記載の装置。
  9. 　複数の超音波プローベと、
    超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
    を備えた、認知症を治療するための装置の作動方法であって、
    超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる工程を含む、方法。
  10. 　複数の超音波プローベと、
    超音波プローベに配置され、脳に非集束超音波エネルギーを伝達する超音波振動子と、超音波プローベに接続された超音波発生装置と
    を備えた、認知症を治療するための装置に内蔵されたプログラムであって、
    超音波発生装置の制御により、超音波プローベに配置された超音波振動子が非集束超音波エネルギーを発生させる機能を実行させる、プログラム。
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