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WO2018171698A1 - 杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2018171698A1
WO2018171698A1 PCT/CN2018/080117 CN2018080117W WO2018171698A1 WO 2018171698 A1 WO2018171698 A1 WO 2018171698A1 CN 2018080117 W CN2018080117 W CN 2018080117W WO 2018171698 A1 WO2018171698 A1 WO 2018171698A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
heteroaryl
cycloalkyl
aryl
alkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2018/080117
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吕贺军
关东亮
白骅
陈明孝
王景录
钱林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201880018956.0A priority Critical patent/CN110431143B/zh
Publication of WO2018171698A1 publication Critical patent/WO2018171698A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • R a is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, -OR 11 , -SR 11 , -NR 9 R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -C(O)R 11 , -OC (O) R 11 , -S(O) n NR 9 R 10 , -C(O)OR 11 or -NR 9 C(O)R 10 ;
  • R 6 is selected from the group consisting of halogen, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, -NR 9 R 10 , -C(O)NR 9 R 10 , -C(O)R 11 , -OC(O) R 11 , -S(O) n NR 9 R 10 , -C(O)OR 11 or -NR 9 C(O)R 10 , preferably a heteroaryl group;
  • R 1 and R 6 together with the atom to which they are attached form a 3 to 8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl group, or form a hetero atom having one or more selected from N, O, S(O) n .
  • cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally further subjected to one or A plurality selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, nitro, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 9 R 10 , -C(O)NR 9 R 10, -C (O) R 11 , -OC (O) R 11, -S (O) n NR 9 R 10, -C (O) oR 11 or -NR 9 C (O) R 10 substituents Replace
  • n 0, 1, or 2.
  • the invention also provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutical composition thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition associated with ACC, wherein the disease or condition is preferably a metabolic disease, a cancer, a fungus a parasitic or bacterial infection; wherein the metabolic disease is preferably hepatic steatosis, nonalcoholic fatty liver, obesity, dyslipidemia, hyperlipidemia, type II diabetes or metabolic syndrome, wherein the obesity is preferred Is Prader-Willi syndrome, Bardet-Biedl syndrome or Cohen syndrome or MOMO syndrome, wherein the cancer is preferably liver Cell carcinoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, gastric cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, melanoma, ovarian cancer or cervical cancer, more preferably hepatocellular carcinoma and non-small cell lung cancer.
  • the disease or condition is preferably a metabolic disease, a cancer, a fungus a parasitic or bacterial infection
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • the alkenyl group, the cyclooctyl group and the like are preferably a cyclopropyl group or a cyclohexenyl group.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiro, a spiro- or a spirocycloalkyl group, preferably a mono- and bi-spirocycloalkyl group, preferably 4 yuan/5 yuan, 4, depending on the number of common spiro atoms between the rings. Yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl means an aromatic 5 to 6 membered monocyclic or 9 to 10 membered bicyclic ring which may contain from 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzo Dioxolyl, benzimidazolyl, fluorenyl, isodecyl, 1,3-dioxo-isoindenyl, quinolyl, ox
  • Amino means -NH 2 .

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式（I）所示的杂芳基并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其作为治疗剂的用途，特别是作为乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂的用途，其中式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
本申请要求于2017年3月24日提交中国专利局、申请号为201710182530.6、发明名称为“杂芳基并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种杂芳基并吡啶酮类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的用途。
背景技术
乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)是参与脂肪酸代谢过程的重要蛋白之一，它以生物素(biotin)为辅酶，催化乙酰辅酶A(acetyl-CoA)生成丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)这一不可逆反应，进而为后续脂肪酸的合成提供底物或调节脂肪酸氧化信号，该反应为脂肪酸代谢的第一步反应且为限速步骤。该催化反应可分为两步，分别依赖于ACC所具有的生物素羧化酶(biotin carboxylase,BC)和羧基转移酶(carboxyltransferase,CT)活性。
人体中ACC存在2个亚型，分别为ACC1和ACC2，其分别由ACACA和ACACB两个基因单独编码表达。两者在组织分布和细胞内分布上存在差异，ACC1是胞浆酶，主要在脂肪合成组织(如脂肪及乳腺组织)中高水平表达；ACC2定位于线粒体膜，主要富集在氧化组织(如心脏和骨骼肌)中，在肝脏中两者均以高水平表达。因此，ACC1主要参与调节脂肪酸的合成，ACC2主要负责脂肪酸的氧化过程调节。ACC的活性受多种蛋白、细胞因子、内分泌激素及受体调控。其中AMPK是调节ACC活性的主要物质，可通过直接磷酸化ACC以抑制其活性；而蛋白磷酸化酶2可使ACC去磷酸化，从而增强ACC的作用。生理条件下，胞浆中合成的游离脂肪酸通过线粒体膜上的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)运送至线粒体内进行氧化供能。而胞浆中的丙二酰辅酶A变构抑制CPTl，使其活性处于较低水平，从而限制脂肪酸氧化。当机体处于应激或能量消耗增加时，可立即激活AMPK途径，使其下游ACC失活，丙二酰辅酶A水平迅速下降，进一步解除对CPTl的抑制作用，促进脂肪酸氧化供能，为机体提供更多的三磷酸腺苷ATP。
脂肪酸合成的增加和脂肪酸氧化受损所导致的脂肪酸代谢失调是多种代谢 类疾病的共同特点，其涉及的疾病包括：肝脂肪变性、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，2型糖尿病(T2DM)以及动脉粥样硬化。此外，脂肪酸代谢异常也是肿瘤疾病的特征之一，参与调节恶性肿瘤异常的细胞增殖过程。由于ACC作为脂类代谢的关键调节蛋白，药物抑制ACC可在限制脂源组织中的脂肪酸的合成的同时，在氧化组织中刺激促进脂肪酸的氧化，因此为治疗上述存在脂类代谢异常的疾病提供了一种极具吸引力的治疗方式。
目前已经公开了一系列的ACC抑制剂专利，其中包括WO2014182943、WO2014182945、WO2014182950等，目前处于临床II期的药物主要为GS-0976，但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或适用性等方面仍不能令人满意，目前对于ACC抑制剂的研究也是远远不够的，仍有必要研究和开发新的ACC抑制剂，以满足人们日益增长的医疗和健康需要。
发明内容
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，下式(I)的化合物可以有效抑制ACC。
因此，在第一个方面，本发明提供了一类新的如下式(I)所示的杂芳基并嘧啶酮类衍生物：
Figure PCTCN2018080117-appb-000001
其中：
X选自-NH-、-O-或-S-；优选为-S-；
L 1选自亚烷基、亚环烷基或亚杂环基；
R 1选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10的取代基所取代；
R 2为-C(O)NR aR b；
R a选自氢原子或烷基；
R b选自氰基或-OR 7；
R 3选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R 8的取代基所取代；
R 4和R 5各自独立地选自氢原子、烷基、-OR 11、-SR 11、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10；
或者，R 4和R 5与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O) n的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10的取代基所取代；
R 6选自卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10，优选为杂芳基；
或者，R 1和R 6与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O) n的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，或形成5～10元芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10的取代基所取代；
R 7选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
R 8各自独立地选自羟基、卤素、烷基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
或者，R 9和R 10与其所连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O) n原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多 个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
n为0、1或2。
在本文中，式(I)化合物(以及式(II)至式(IV)化合物)在范围上也包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
在本发明的一些优选方案中，所述式(I)化合物具有式(II)结构：
Figure PCTCN2018080117-appb-000002
其中：
m为1、2、3、4或5；且
L 1、R 1、R 2、R 6、R 8和R 11的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，所述式(II)化合物具有特定的立体构型，即具有式(III)结构：
Figure PCTCN2018080117-appb-000003
其中：
m为1、2、3、4或5；且
L 1、R 1、R 2、R 6、R 8和R 11的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，所述式(II)化合物具有特定的立体构型，即具有式(IV)结构：
Figure PCTCN2018080117-appb-000004
其中：
m为1、2、3、4或5；且
L 1、R 1、R 2、R 6、R 8和R 11的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 1选自甲基或三氟甲基。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中：
R 2选自-C(O)NR aR b；
R a选自氢原子或C 1-C 6烷基，优选为氢原子或甲基；
R b的定义如式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中：
R 2选自-C(O)NR aR b；
R b选自氰基或-OR 7，R 7为烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、环烷基、苯基的取代基所取代；更优选地，R 7为C 1-C 6烷基，其中所述 C 1-C 6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、环丙基、苯基的取代基所取代；
R a的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 6选自卤素、-C(O)R 11、-C(O)NR 9R 10或噁唑基，其中R 9、R 10和R 11的定义如通式(I)中所述。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中L 1为：
Figure PCTCN2018080117-appb-000005
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 8选自甲氧基和卤素。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物，其中R 11为四氢吡喃基。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure PCTCN2018080117-appb-000006
Figure PCTCN2018080117-appb-000007
Figure PCTCN2018080117-appb-000008
上述典型化合物包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2018080117-appb-000009
使式(IA)化合物与NHR aR b或其盐反应，得到式(I)化合物；
其中：X、L 1、R a、R b、R 1～R 6的定义如式(I)中所述。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式(I)所述的化合物(包括其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐等形式)，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在又一方面，本发明提供了一种抑制ACC的方法，包括使ACC与本发明的式(I)化合物或其药物组合物相接触。本发明相应地还提供了一种预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的方法，包括向有此需要的对象施用根据本发明的化合物或药物组合物。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药物组合物在制备用作ACC抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其药物组合物在制备用于治疗或预防与ACC相关的疾病或状况的药物中的用途，其中所述疾病或状况优选为代谢类疾病，癌症，真菌、寄生虫或细菌感染；其中所述代谢类疾病优选为肝脂肪变性、非 酒精性脂肪肝、肥胖症、血脂异常、高脂血症、II型糖尿病或代谢综合征，其中所述肥胖症优选为普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)或科恩综合征(Cohen syndrome)或MOMO综合征，其中所述癌症优选为肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌或宫颈癌，更优选为肝细胞癌和非小细胞肺癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括直链或者带有支链的C 1-C 20脂肪烃基团，优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基，特别优选为C 1-C 4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“亚烷基”是二价烷基。优选为C 1-C 10亚烷基，更优选为C 1-C 6亚烷基，特别优选为C 1-C 4亚烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、
Figure PCTCN2018080117-appb-000010
亚正丙基等。亚烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。优选C 2-C 4亚烷基。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳叁键的脂肪烃基团，其可为直链也可以带有支链。优先选择的是C 2-C 10炔基，更优选C 2-C 6炔基，最优选C 2-C 4炔基。炔基基团的实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环或螺环的碳环。优选为C 3-C 12环烷基，更优选为C 3-C 8环烷基，最优选为C 3-C 6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“亚环烷基”是二价环烷基。优选为C 3-C 12亚环烷基，更优选为C 3-C 8亚环烷 基，最优选为C 3-C 6亚环烷基。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基等。亚环烷基可以是取代或未取代的。
“亚环丙基”是指
Figure PCTCN2018080117-appb-000011
“亚环丁基”是指
Figure PCTCN2018080117-appb-000012
“螺环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥环烷基，优选为双环、三环或吡啶酮，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、 稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元的、含有两个或两个以上环状结构的且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，其环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至18元、优选5至14元的含有两个或两个以上环状结构且彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) q(其中q选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、吡啶酮或多环桥杂环基，优选为双环、三环或吡啶酮，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“亚杂环基”是指二价杂环基。优选具有5至7元单环亚杂环基或7至10元双环杂环基或三环亚杂环基，其可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。亚杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2018080117-appb-000013
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure PCTCN2018080117-appb-000014
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6的烷氧基为优先选择，尤其优选C 1-C 4烷氧基。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“巯基”指-SH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基替换。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯键)的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-OR 11、-SR 11、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10，其中，n为0、1或2；
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物(包括其可药用的盐或立体异构体、互变异构体或前体药物等形式)与任选的其他药物活性成分的混合物，其可以包含其他任选组分例如可药用的载体和/或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本文中，用语“多个”包括两个或更多个，例如两个、三个、四个等。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2018080117-appb-000015
使式(IA)化合物与NHR aR b或其盐反应，得到式(I)化合物，
其中：X、L 1、R a、R b、R 1～R 6的定义如式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等。
D 3OD：氘代甲醇
CDCl 3：氘代氯仿
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析和薄层色谱法，其中洗脱剂或展开剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000016
Figure PCTCN2018080117-appb-000017
第一步
(2-甲氧基苯基)环氧乙烷
将2-甲氧基苯甲醛1a(20.0g，146.9mmol)溶于100mL二甲亚砜中，依次加入叔丁基硫代次碘酸盐(36.0g，173.3mmol)和氢氧化钠(24.7g，441.0mmol)，加热至80℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，用石油醚(200mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-甲氧基苯基)环氧乙烷1b(13.1g，无色油状物)，产率：57％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝1.2Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(t,J＝0.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.71(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H)3.14(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H).
第二步
2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d
(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e
(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f
将(2-甲氧基苯基)环氧乙烷1b(26.0g，173.0mmol)加入四氢-2H-吡喃-4-醇1c(53.1g，519.7mmol)和三氟甲磺酸铝(4.10g，8.65mmol)溶中，室温反应3小时。向反应液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分液，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱层析法(展开剂：A体系)纯化，得到(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(13.0g，白色固体)，产率：30％。
1d  1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.87-4.00(m,2H),3.83(s,3H),3.62-3.72(m,1H),3.46-3.58(m,2H),3.32-3.43(m,2H),2.35-2.37(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.77-1.80(m,1H),1.60-1.70(m,2H).
第三步
将(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(9.0g)进一步通过采用超临界流体色谱(SFC)法，用手性制备HPLC和手性柱对手性异构体进行 拆分(手性柱Pheno Lux Cellulose-2,250×30mm I.D.,60mL/min；流动相A：CO 2，流动相B：异丙醇)进行拆分，得到(S)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1e(4.00g，白色固体)，产率：44.4％，100％ee，保留时间：1.521min；(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f(4.74g，白色固体)，产率：52.7％，100％ee，保留时间：1.679min。
第四步
2-(三丁基甲锡烷基)噁唑
将噁唑1g(500mg，7.24mmol)溶于12mL四氢呋喃中。氮气保护下，冷却至-78℃搅拌5分钟，缓慢加入正丁基锂(4.56mL，7.29mmol)，加完后，在-78℃搅拌30分钟。然后加入三丁基氯化锡(1.96mL，7.24mmol)，在-78℃搅拌10分钟，升至室温反应1小时。反应液减压浓缩，向残留物中加入15mL正己烷，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(三丁基甲锡烷基)噁唑1h(1.8g，淡黄色液体)，产率：70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.84(1H,s),7.18(1H,s),1.67-1.53(6H,m)，1.42-1.29(6H,m),1.20(6H,m),0.89(9H,t,J＝7Hz).
第五步
2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1i(700mg，1.74mmol，根据公开的专利申请WO2013071169制备而得)、2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1d(834mg，3.30mmol)和三苯基膦(912mg，3.48mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃搅拌3分钟，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.69mL，3.48mmol)溶于4mL四氢呋喃的溶液，加完后，升至室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1j(960mg，类白色固体)，产率：87％。MS m/z(ESI)：636.7[M+1]
第六步
2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基) 乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1j(970mg，1.52mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噁唑1h(817mg，2.28mmol)和四三苯基膦钯(245mg，0.21mmol)溶于12mL甲苯中。加热至110℃反应7小时。反应液冷却至室温，加入40mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1k(400mg，淡黄色固体)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
第七步
2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
将2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1k(337mg，0.54mmol)溶于10mL二氯甲烷中。0℃下滴加2mL三氟乙酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入25mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用水(30mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸1m(43mg，淡黄色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：591.8[M+1]
第八步
N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
将2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸1m(30mg，0.0526mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg，0.1262mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.526mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，加入O-甲基羟胺盐酸盐(28mg，0.316mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入2mL水，用乙酸乙酯(4mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(3mL×3)和饱和食盐水(3mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺1(30mg，白色固体)，产率：95.2％。
MS m/z(ESI)：598.8[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.24(s,1H),7.69(s,1H),7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.37(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),4.19-4.09(m,1H),4.05–3.95(m,1H),3.82(d,J＝6.9Hz,6H),3.78-3.66(m,2H),3.43(dd,J＝11.9,4.1Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),2.82(s,3H),1.84(s,3H),1.79(s,3H),δ1.75-1.67(m,2H),1.55(ddd,J＝13.8,8.8,4.6Hz,1H),1.47-1.38(m,1H).
实施例2
N-氰基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000018
第一步
N-氰基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
将2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸1m(35mg，0.061mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至下，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(56mg，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.61mmol)，搅拌10分钟，加入氨腈2a(15.4mg，0.368mmol)，室温反应15小时。向反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(5mL×2)和饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减 压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到N-氰基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺2(9mg，白色固体)，产率：24.8％。
MS m/z(ESI)：615.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(s,1H),7.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),4.13-4.00(m,2H),3.86(s,3H),3.80-3.66(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.36-3.25(m,2H),2.81(s,3H),1.80(d,J＝11.1Hz,6H),1.74-1.66(m,2H),1.62-1.49(m,2H).
实施例3
(R)-N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000019
第一步
(R)-2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将2-(6-溴-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯1i(1.00g，2.48mmol)、(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-((四 氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙醇1f(1.19g，4.71mmol)和三苯基膦(1.30g，4.96mmol)溶于25mL无水四氢呋喃中。冷却至0℃搅拌3分钟，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.0mL，4.96mmol)溶于6mL四氢呋喃的溶液，加完后，升至室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3a(1.35g，白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：636.8[M+1]
第二步
(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯
氮气保护下，将(R)-2-(6-溴-1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3a(1.35g，2.12mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噁唑1h(1.14g，3.18mmol)和四三苯基膦钯(343mg，0.30mmol)溶于17mL甲苯中。加热至110℃反应4.5小时。反应液冷却至室温，加入50mL 10％的氟化钾溶液，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3b(600mg，白色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)：625.8[M+1]
第三步
(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸叔丁酯3b(600mg，0.96mmol)溶于15mL二氯甲烷中。0℃下搅拌3分钟，滴加3mL三氟乙酸，加完后，升至室温反应3小时。向反应液中加入20mL乙酸乙酯和30mL饱和食盐水，分去水层，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2- 基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(145mg，白色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：591.8[M+1]
第四步
(R)-N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(10mg，0.0175mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(19.8mg，0.0526mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.6mg，0.1756mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，加入O-甲基羟胺盐酸盐(14.6mg，0.01756mmol)，室温反应42小时。向反应液中加入3mL水，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(2mL×2)和饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺3(5mg，白色固体)，产率：47.6％。
MS m/z(ESI)：620.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.19(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.23(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),5.37(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),4.13(s,1H),4.00(s,1H),3.83(d,J＝6.0Hz,6H),3.73(dd,J＝18.5,11.7Hz,2H),3.43(s,1H),3.35(dd,J＝17.0,8.4Hz,2H),2.83(s,3H),1.85(s,3H),1.80(s,3H),δ1.75-1.67(m,2H),1.55(ddd,J＝13.8,8.8,4.6Hz,1H),1.47–1.38(m,1H).
实施例4
(R)-N-氰基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000020
Figure PCTCN2018080117-appb-000021
第一步
(R)-N-氰基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(20mg，0.035mmol)、氨腈2a(7.5mg，0.175mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，0.053mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.11mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应18小时。TLC检测原料未反应完全，补加氨腈2a(7.5mg，0.175mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，0.053mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.11mmol)，室温继续反应18小时。向反应液中加入15mL水，用乙酸乙酯(7mL×3)萃取，合并有机相，用水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-氰基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺4(5.0mg，白色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：551.9[M-42+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(s,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.20(s,1H),7.05-6.97(m,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.41-5.31(m,1H),4.18-3.93(m,2H),3.86(s,3H),3.77-3.65(m,2H),3.40(dd,J＝15.7,7.0Hz,1H),3.36-3.25(m,2H),2.80(s,3H),2.00(dd,J＝18.5,11.0Hz,1H),1.80(s,3H),1.77(s,3H),1.68-1.49(m,3H).
实施例5
(R)-N-乙氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000022
第一步
(R)-N-乙氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(15mg，0.026mmol)、O-乙基羟胺盐酸盐5a(13mg，0.13mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(20mg，0.053mmol)和N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.21mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-乙氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺5(5.0mg，类白色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：634.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.20(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),5.41-5.32(m,1H),4.22-4.05(m,2H),4.03(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.79-3.65(m,2H),3.49-3.40(m,1H),3.34(dd,J＝16.4,7.8Hz,2H),2.83(s,3H),1.85(s,3H),1.80(s,3H),1.76-1.67(m,2H),1.59-1.50(m,1H),1.48-1.40(m,1H),1.33-1.29(m,3H).
实施例6
(R)-N-异丙氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000023
Figure PCTCN2018080117-appb-000024
第一步
(R)-N-异丙氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、O-异丙基羟胺盐酸盐6a(15mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-异丙氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺6(6.0mg，类白色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：649.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.06-6.98(m,1H),6.84(d,J＝5.8Hz,1H),5.39-5.31(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.15-3.99(m,2H),3.84(s,3H),3.78-3.65(m,2H),3.43(dt,J＝11.0,9.7Hz,1H),3.34(ddd,J＝13.8,10.8,5.1Hz,2H),2.82(s,3H),1.85(s,3H),1.81(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例7
(R)-N-异丁氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000025
Figure PCTCN2018080117-appb-000026
第一步
(R)-N-异丁氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、O-异丁基羟胺盐酸盐7a(17mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，28℃反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-异丁氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺7(5.0mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：662.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.20(d,J＝14.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.05-6.97(m,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),5.40-5.30(m,1H),4.08(ddd,J＝20.5,16.3,9.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(dd,J＝13.5,5.6Hz,2H),3.76-3.73(m,2H),3.43(ddd,J＝9.4,7.7,4.3Hz,1H),3.34(dt,J＝11.6,6.5Hz,2H),2.83(s,3H),1.84(s,3H),1.80(s,3H),1.77-1.67(m,3H),1.60-1.48(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例8
(R)-N-(苄氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000027
Figure PCTCN2018080117-appb-000028
第一步
(R)-N-(苄氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐8a(21mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，28℃反应6小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-(苄氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺8(5.0mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：697.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.53(dd,J＝15.0,6.8Hz,3H),7.41-7.34(m,3H),7.21(s,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),4.97(s,2H),4.20-3.95(m,2H),3.78(d,J＝19.1Hz,3H),3.71(dd,J＝16.5,8.1Hz,2H),3.49-3.39(m,1H),3.33(dd,J＝13.3,7.5Hz,2H),2.84(s,3H),1.79(s,3H),1.74(s,3H),1.62-1.51(m,2H),1.51-1.38(m,2H).
实施例9
(R)-N-(叔丁氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000029
Figure PCTCN2018080117-appb-000030
第一步
(R)-N-(叔丁氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、O-叔丁基羟胺盐酸盐9a(17mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-(叔丁氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺9(5.0mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：662.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.85(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.05-6.99(m,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),4.15-4.01(m,2H),3.85(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.47-3.40(m,1H),3.34(dt,J＝15.2,4.0Hz,2H),2.83(s,3H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.63-1.49(m,2H),1.49-1.36(m,2H),1.31(s,9H).
实施例10
(R)-N-(烯丙氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000031
Figure PCTCN2018080117-appb-000032
第一步
(R)-N-(烯丙氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、O-烯丙基羟胺盐酸盐10a(15mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-(烯丙氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺10(5.0mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：646.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.20(s,1H),7.70(s,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.21(s,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.08-5.98(m,1H),5.47(d,J＝17.6Hz,1H),5.37(t,J＝8.7Hz,2H),4.46(d,J＝6.1Hz,2H),4.19-4.10(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.84(s,3H),3.71(dt,J＝15.5,8.8Hz,2H),3.50-3.40(m,1H),3.34(dd,J＝16.2,7.6Hz,2H),2.83(s,3H),1.84(s,3H),1.79(s,3H),1.55(dd,J＝12.9,7.5Hz,2H),1.51-1.38(m,2H).
实施例11
(R)-N-(环丙基甲氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000033
第一步
(R)-N-(环丙基甲氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、O-(环丙基甲基)羟胺盐酸盐11a(16mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，室温反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-(环丙基甲氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺11(5.0mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：660.9[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.27(s,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),4.17-3.99(m,2H),3.85(s,3H),3.80(d,J＝7.3Hz,2H),3.77-3.65(m,2H),3.47-3.40(m,1H),3.34(dd,J＝16.9,8.6Hz,2H),2.82(s,3H),1.85(s,3H),1.81(s,3H),1.62-1.51(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.16(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),0.85(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),0.60(d,J＝7.2Hz,2H).
实施例12
(R)-N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N,2-二甲基丙酰 胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000034
第一步
(R)-N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N,2-二甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(25mg，0.044mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐12a(13mg，0.13mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(17mg，0.066mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40μL，0.22mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，30℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-甲氧基-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-N,2-二甲基丙酰胺12(5.0mg，类白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：612.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71(s,1H),7.56(d,J＝6.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),7.02(t,J＝7.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.0Hz,1H),5.49–5.33(m,1H),4.21(q,J＝16.4Hz,1H),3.89(s,1H),3.88(d,J＝10.4Hz,3H),3.72(ddd,J＝26.0,17.5,9.2Hz,2H),3.55(s,3H),3.47-3.38(m,1H),3.31(dd,J＝18.0,9.5Hz,2H),3.18(s,3H),2.86(s,3H),1.88(s,3H),1.83(s,3H),1.75-1.64(m,3H),1.57-1.48(m,1H).
实施例13
(R)-N-(2-羟基乙氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
Figure PCTCN2018080117-appb-000035
第一步
(R)-N-(2-羟基乙氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺
氮气保护下，将(R)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酸3c(45mg，0.079mmol)、2-(氨氧基)乙醇盐酸盐13a(30mg，0.40mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(60mg，0.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(70μL，0.40mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，30℃反应18小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶薄板层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(R)-N-(2-羟基乙氧基)-2-(1-(2-(2-甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)乙基)-5-甲基-6-(噁唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)-2-甲基丙酰胺13(5.0mg，类白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ESI)：651.8[M+23]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.22(s,1H),7.08-6.98(m,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),5.37(dt,J＝12.0,6.4Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.22-4.11(m,1H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,3H),3.82-3.77(m,2H),3.77-3.66(m,2H),3.44(s,1H),3.35(s,2H),2.84(s,3H),1.87(s,3H),1.82(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.60-1.52(m,2H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对ACC1和ACC2的酶活性抑制IC 50的测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源ACC1,ACC2蛋白的酶活性的抑制程度。
本方法原理基于由ACC蛋白催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A的反应。该反应过程中会消耗ATP并生成ADP。通过采用来自Promega(普洛麦格)的ADP-Glo TM激酶试剂盒可以将反应生成的ADP重新转化为ATP，这部分ATP可与试剂盒中的荧光素酶-荧光素发生反应，并生成化学发光信号。因此通过测量化学发光信号的强度，可以反映催化反应中生成的ADP量，从而间接测定ACC蛋白的酶活性以及受试化合物对于酶活性的影响。所使用的主要试剂包括：ACC1，ACC2蛋白(购于BPS bioscience，ACC1货号50200，ACC2货号50201)，乙酰辅酶A(acetyl-CoA，购于Sigma，货号A2056)，NaHCO3(购于Sigma，货号S6014)，ADP-Glo TMKinase assay kit(购于Promega，货号V9102)。
测试流程简述如下：首先配制反应所需的1x缓冲液，其组成如下：50mM HEPES(pH7.4购于Invitrogen，货号15630)，2mM氯化镁(MgCl 2，购于Sigma，货号M1028)，2mM柠檬酸钾(Potassium citrate，购于Sigma，货号89306)，0.01％Brij-35detergent(购于Merck，货号203728)，2mM DTT(购于Sigma，货号D0632)。将测试用化合物粉末溶解于DMSO配制为10mM浓度的贮存液，随后依次进行3倍稀释配制成测试所需浓度，每个化合物设10个浓度点，浓度范围为10μM-0.5nM。首先向384孔微孔板中加入适量的ACC蛋白(2nM)，再向各孔中加入已稀释好的不同浓度的测试化合物溶液，每个浓度设有复孔对照，同时设置溶剂对照(空白组)，阴性对照组(DMSO组)。随后将384孔板在微孔板振荡器上振荡混匀后，在室温条件下孵育15分钟。之后向各孔中加入以前述缓冲液稀释的含有ATP，乙酰辅酶A和NaHCO3的底物混合液以开始反应，三组分的终浓度分别为ATP 20μM，乙酰辅酶A 10μM，NaHCO 3 30mM。在室温下反应30分钟后，依照ADP-Glo TMKinase assay kit试剂盒说明书中的方法，向各孔中加入对应的反应液和检测液(具体操作方法可参考试剂盒说明书)，最后在Envision 2104多功能酶标仪(Perkin Elmer)上测定各孔的相对光单位(RLU)数值。某一浓度下化合物抑制ACC酶活性的百分比抑制率按以下公式进行计算：
抑制率％＝[(阴性对照孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)-(测试孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)]/(阴性对照孔RLU平均值-空白孔RLU平均值)*100
最后在GraphPad Prism5软件中对化合物的浓度对数值和相应浓度的百分比抑制率进行非线性回归分析得到该化合物的半数抑制浓度值(IC 50)。
表1本发明化合物对ACC1和ACC2酶活性抑制的IC 50数据
实施例编号 IC 50(nM)/ACC1 IC 50(nM)/ACC2
1 0.75 ND
2 0.91 ND
3 0.72 1.6
4 1.15 ND
5 1.66 ND
6 2.05 ND
7 2.03 ND
8 0.26 ND
9 1.03 ND
10 0.30 ND
11 0.22 1.6
12 1.76 ND
13 0.83 1.7
备注：ND表示未测定。
结论：本发明的化合物对于ACC1和ACC2具有较好的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

  1. 式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100001
    包括或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
    其中：
    X选自-NH-、-O-或-S-；优选为-S-；
    L 1选自亚烷基、亚环烷基或亚杂环基；
    R 1选自氢原子、烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10的取代基所取代；
    R 2为-C(O)NR aR b；
    R a选自氢原子或烷基；
    R b选自氰基或-OR 7；
    R 3选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自R 8的取代基所取代；
    R 4和R 5各自独立地选自氢原子、烷基、-OR 11、-SR 11、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10；
    或者，R 4和R 5与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O) n的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10的取代基所取代；
    R 6选自卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10，优选为杂芳基；
    或者，R 1和R 6与其所连接的原子一起形成3～8元饱和或部分不饱和环烷基，或形成具有1个或多个选自N、O、S(O) n的杂原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环基，或形成5～10元芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10的取代基所取代；
    R 7选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
    R 8各自独立地选自羟基、烷基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 9R 10、-C(O)NR 9R 10、-C(O)R 11、-OC(O)R 11、-S(O) nNR 9R 10、-C(O)OR 11或-NR 9C(O)R 10；
    R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
    或者，R 9和R 10与其所连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O) n原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-NR 12C(O)R 13的取代基所取代；
    R 12、R 13和R 14各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
    n为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所述结构：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100002
    其中：
    m为1、2、3、4或5；且
    L 1、R 1、R 2、R 6、R 8和R 11的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求2所述的化合物，其具有式(III)所述结构：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100003
    其中：
    m为1、2、3、4或5；且
    L 1、R 1、R 2、R 6、R 8和R 11的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求2所述的化合物，其具有式(IV)所述结构：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100004
    其中：
    m为1、2、3、4或5；且
    L 1、R 1、R 2、R 6、R 8和R 11的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其中R 1选自甲基或三氟甲基。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的化合物，其中：
    R 2为-C(O)NR aR b；
    R a选自氢原子或C 1-C 6烷基，优选为氢原子或甲基；
    R b的定义如权利要求1中所述。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物，其中：
    R 2为-C(O)NR aR b；
    R b选自氰基或-OR 7，R 7为烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、环烷基、苯基的取代基所取代；
    R a的定义如权利要求1中所述。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其中R 7为C 1-C 6烷基，其中所述C 1-C 6烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、环丙基、苯基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的化合物，其中R 6选自卤素、-C(O)R 11、-C(O)NR 9R 10或噁唑基，其中R 9、R 10和R 11的定义如权利要求1中所述。
  10. 根据权利要求1～9任一项所述的化合物，其中L 1为：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100005
  11. 根据权利要求1～10任一项所述的化合物，其中R 8选自甲氧基或卤素。
  12. 根据权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R 11为四氢吡喃基。
  13. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物选自：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100006
  14. 一种制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
    Figure PCTCN2018080117-appb-100007
    使式(IA)化合物与NHR aR b或其盐反应，得到式(I)化合物；
    其中：X、L 1、R a、R b、R 1～R 6的定义如权利要求1中所述。
  15. 一种药物组合物，含有有效剂量的根据权利要求1～13中任一项所述的式(I)化合物，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  16. 根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用作ACC抑制剂的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的药物中的用途，其中所述疾病或状况优选为代谢类疾病，癌症，以及真菌、寄生虫或细菌感染；其中所述代谢类疾病优选为肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝、肥胖症、血脂异常、高脂血症、II型糖尿病或代谢综合征，其中所述肥胖症优选为普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴德-毕德氏综合征(Bardet-Biedl syndrome)或科恩综合征(Cohen syndrome)或MOMO综合征，其中所述癌症优选为肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌或宫颈癌，更优选为肝细胞癌和非小细胞肺癌。
  18. 预防或治疗与ACC相关的疾病或状况的方法，包括向有此需要的对象施用根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的药物组合物。
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