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WO2018161910A1 - 氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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WO2018161910A1
WO2018161910A1 PCT/CN2018/078248 CN2018078248W WO2018161910A1 WO 2018161910 A1 WO2018161910 A1 WO 2018161910A1 CN 2018078248 W CN2018078248 W CN 2018078248W WO 2018161910 A1 WO2018161910 A1 WO 2018161910A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
substituted
mmol
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2018/078248
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English (en)
French (fr)
Inventor
王玉光
张农
吴添智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2019548623A priority patent/JP7071389B2/ja
Priority to US16/491,459 priority patent/US11066413B2/en
Publication of WO2018161910A1 publication Critical patent/WO2018161910A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to an aminopyrimidine five-membered heterocyclic compound, an intermediate thereof, a process for the preparation, a pharmaceutical composition and use thereof.
  • Immune regulation is an important means for the body to maintain a stable internal environment and resist external harmful stimuli.
  • Adenosine as an important transmitter and tempering of the body, will increase significantly in metabolic disorders and cell damage, activate adenosine receptors and exert biological effects, and participate in the immune regulation of the body.
  • Recent studies have shown that activation of adenosine A2A receptors can play important immunomodulatory effects in many pathological processes such as ischemia, hypoxia, inflammation, trauma, transplantation, etc. This may be related to A2A receptors in T cells, B cells, and single cells.
  • the adenosine A2A receptor is one of the four known adenosine receptors (A1, A2A, A2B, and A3) and belongs to the G protein-coupled receptor family, and is mainly coupled to Gs and G ⁇ proteins. It is widely distributed in the body, and is mainly expressed in the striatum in the central nervous system. A2A receptors are also expressed in the periphery, heart, liver, lung, kidney and other tissues (Chu YY, et al., Biol, 1996, 15(4), 329-337.).
  • adenosine A2A receptor antagonists play an increasingly important role in the immunotherapy of tumors.
  • the body can rely on the complete immune mechanism to effectively monitor and reject cancerous cells, such as: in cellular immunity, T lymphocytes, antibody-dependent cytotoxic cells (K cells), NK cells and macrophages to tumors
  • cancerous cells such as: in cellular immunity, T lymphocytes, antibody-dependent cytotoxic cells (K cells), NK cells and macrophages.
  • K cells antibody-dependent cytotoxic cells
  • NK cells cytotoxic cells
  • macrophages macrophages
  • adenosine A2A receptor can promote the body to produce immune tolerance, and closely participate in the formation of "immune escape” or "immunosuppression” of tumor cells, which creates favorable conditions for the occurrence and development of tumors (Desai A., et al., Mool. A., et al. . Oncol., 2008, 32(3), 527-535.; Deaglio S., et al., J. Exp. Med., 2007, 204(6), 1257-1265.).
  • the development of adenosine A2A receptor antagonist can inhibit the activation of adenosine A2A receptor, thereby avoiding the body's immune tolerance, and ultimately affecting the growth of tumor cells, and has an anti-tumor effect.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to fill the market gap of the current adenosine A2A receptor antagonist drug, thereby providing an aminopyrimidine and five-membered heterocyclic compound, an intermediate thereof, a preparation method, a pharmaceutical composition and application.
  • the aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound provided by the invention has obvious antagonistic action on the adenosine A2A receptor, and can be used as an adenosine A2A receptor antagonist, effectively alleviating or treating immune tolerance, central nervous system diseases and inflammation. Diseases and other related diseases, at the same time, the preparation method is simple.
  • the present invention provides an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I-1, which is a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, enantiomer or diastereomer thereof.
  • prodrug
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H, hydrazine or C 1 -C 20 alkyl;
  • X is O, CO or NR 3 ;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ;
  • R 1 and R 2 are each independently a substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 6 -C 30 aryl group or a substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group;
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group of C 2 -C 30 hetero aryl group refers to a heteroatom selected from N ,, O and S, the number of from 1 to 4 hetero atoms of C 2 - C 30 heteroaryl;
  • the substituted C 1 -C 20 alkyl group, the substituted C 6 -C 30 aryl group or the substituent in the substituted C 2 -C 30 heteroaryl group is selected from one or more of the following groups (for example, 2): halogen, C 1 -C 20 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 20 alkyl, oxo, hydroxy, amino, amide a cyano group, a C 1 -C 20 alkoxy group, a halogen-substituted C 1 -C 20 alkoxy group, and a C 1 -C 20 alkano group; when the substituent is plural, the substituents are the same or different; , R a and R b are each independently hydrogen or C 1 -C 20 alkyl; R c is C 1 -C 20 alkyl (eg methyl);
  • R 3 is H, C 1 -C 20 alkyl or C 3 -C 30 cycloalkyl
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 20 alkyl or C 3 -C 30 cycloalkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl group, the C 1 -C 20 alkyl and the halogen substituted C 1 -C 20 alkyl C 1 -C 20 alkyl group, and the R 3, R 4 and R 5 is C 1 -C 20
  • the alkyl group may be a C 1 -C 10 alkyl group (for example, a C 1 -C 4 alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group or a t-butyl group).
  • the substituted or unsubstituted C 6 -C 30 aryl group may be a substituted or unsubstituted C 6 -C 20
  • An aryl group e.g., a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted fluorenyl group, or a substituted or unsubstituted phenanthryl group).
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group may be a substituted or unsubstituted five-membered hetero Aryl or hexaheteroaryl, preferably substituted or unsubstituted five-membered heteroaryl, such as substituted or unsubstituted furanyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or not Substituted pyranyl.
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group may be a hetero atom selected from N, O and S, a substituted or unsubstituted C 2 -C 20 heteroaryl group having from 1 to 4 (for example, a hetero atom is O and a hetero atom number is one).
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 20 heteroaryl group may be a substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heteroaryl group (for example, a substituted or unsubstituted C 2 -C 5 heteroaryl group, Or a substituted or unsubstituted C 4 -C 5 heteroaryl group (for example a substituted or unsubstituted furyl, thienyl, pyridyl or pyranyl group).
  • the 1 -C 20 alkoxy group may be a C 1 -C 10 alkoxy group (for example, a C 1 -C 4 alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, or a positive Butoxy, isobutoxy or tert-butoxy).
  • the C 1 -C 20 alkano group may be a C 1 -C 10 alkano group (for example, C 1 -C 4 An alkane group, for example, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropenyl group, a n-butyl group, an isobutyl group or a tert-butyl group.
  • the halogen may be F, Cl, Br or I, preferably F.
  • the C 3 -C 30 cycloalkyl group may be a C 3 -C 10 cycloalkyl group (for example, C 3 - C 6 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl).
  • the number of substitutions of halogen in the halogen-substituted C 1 -C 20 alkyl group may be one or more (for example, two or three).
  • the halogen-substituted C 1 -C 20 alkyl group is preferably
  • the number of substitutions of halogen in the halogen-substituted C 1 -C 20 alkoxy group may be one or more (for example, two or three).
  • the halogen-substituted C 1 -C 20 alkoxy group is preferably
  • R 5 is H or ⁇ .
  • the substituted C 1 -C 20 alkyl group, the substituted C 6 -C 30 aryl group or the substituent in the substituted C 2 -C 30 heteroaryl group is selected from the group consisting of the following groups One or more of: halogen, C 1 -C 20 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 20 alkyl, amino, amide A cyano group, a C 1 -C 20 alkoxy group, a halogen-substituted C 1 -C 20 alkoxy group, and a C 1 -C 20 alkano group.
  • R 1 is wherein R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 4 ', R 5 ', R 6 ' and R 7 ' are the same or different and are each independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1 -C 20 alkyl
  • the halogen and the C 1 -C 20 alkyl group are as defined above; for example, R 1 is
  • said R 2 is Wherein R 8 ', R 9 ', R 10 ', R 11 ', R 12 ', R 13 ', R 14 ', R 15 ', R 16 ', R 17 ', R 18 'R 19 ' and R 20 ' identical or different, each independently hydrogen, hydrazine, halogen, cyano, amide C 1 -C 20 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkoxy or halogen-substituted C 1 -C 20 alkoxy; said C 1 -C 20 alkyl,
  • the halogen-substituted C 1 -C 20 alkyl group, the C 1 -C 20 alkoxy group or the halogen-substituted C 1 -C 20 alkoxy group has the same meaning as defined above; for example, the R 2 is
  • the m is 0 or 1.
  • the n is 0 or 1.
  • the R 3 is H or a C 1 -C 20 alkyl group; for example, the R 3 is a methyl group.
  • the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group; for example, the R 4 is a methyl group.
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H, hydrazine or C 1 -C 20 alkyl;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • R 1 and R 2 are each independently a substituted or unsubstituted C 6 -C 30 aryl group or a substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • the substituents in the substituted C 6 -C 30 aryl group and the substituted C 2 -C 30 heteroaryl group are as defined above.
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H, hydrazine or C 1 -C 20 alkyl;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • R 1 and R 2 are each independently a substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group (eg, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted fluorenyl, or substituted or Unsubstituted phenanthryl), or a substituted or unsubstituted hetero atom selected from N, O or S, substituted or unsubstituted with 1 to 4 hetero atoms (for example, a hetero atom of 0 and a hetero atom number of 1) C 2 -C 20 heteroaryl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • the substituents in the substituted C 6 -C 20 aryl group and the substituted C 2 -C 20 heteroaryl group are as defined above.
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H, hydrazine or C 1 -C 20 alkyl;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group (for example, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted fluorenyl group, or a substituted or unsubstituted phenanthryl group) Or a substituted or unsubstituted hetero atom selected from N, O or S, a substituted or unsubstituted C 2 -C 20 heteroatom having from 1 to 4 (for example, a hetero atom of 0 and a hetero atom number of 1) Aryl;
  • R 1 is a substituted or unsubstituted hetero atom selected from N, O or S, and a substituted or unsubstituted C 2 -C having a hetero atom number of 1 to 4 (for example, a hetero atom is 0 and a hetero atom number is 1) 20 heteroaryl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • the substituents in the substituted C 6 -C 20 aryl group and the substituted C 2 -C 20 heteroaryl group are as defined above.
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H or ⁇ ;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • R 2 is a substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group (for example, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted fluorenyl group, or a substituted or unsubstituted phenanthryl group) Or a substituted or unsubstituted furyl, thienyl, pyridyl or pyranyl group, such as a substituted or unsubstituted pyridyl group;
  • R 1 is a substituted or unsubstituted furanyl group, a substituted or unsubstituted thienyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, a substituted or unsubstituted pyranyl group, such as a substituted or unsubstituted furyl group;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • the substituents of the substituted C 6 -C 20 aryl group, the substituted furyl group, the substituted thienyl group, the substituted pyridyl group and the substituted pyranyl group are as defined above.
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H or ⁇ ;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H or ⁇ ;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H or ⁇ ;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • Z is N or CR 5 ;
  • R 5 is H or ⁇ ;
  • X is O, CO or NR 3 ; the R 3 is a C 1 -C 20 alkyl group;
  • Y is CO, CH 2 and NR 4 ; the R 4 is H or a C 1 -C 20 alkyl group;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound represented by the formula I-1 may be any of the following compounds:
  • the present invention also provides a method for preparing an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound represented by the above formula I-1, which comprises the following steps: in an organic solvent, the formula IA-1 The compound and the aminating agent are subjected to a nucleophilic substitution reaction as shown below to obtain the aminopyrimido-pentacyclic heterocyclic compound represented by the above formula I-1;
  • X, Y, Z, R 1 , R 2 , m and n are as defined above, and X 1 is halogen (preferably F, Cl, Br or I) or substituted sulfone group (preferably methylsulfonyl) .
  • the conditions of the nucleophilic substitution reaction may be conventional conditions for such a reaction in the field of organic synthesis.
  • the present invention is preferably as follows:
  • the organic solvent may be a conventional organic solvent for such a reaction in the art, preferably an ether solvent.
  • the ether solvent is preferably tetrahydrofuran.
  • the amount of the organic solvent to be used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the amination reagent can be a conventional amination reagent in the art, preferably a solution of ammonia or ammonia in methanol.
  • the molar concentration of the methanol solution of ammonia is preferably 5.0 mol/L to 10.0 mol/L (for example, 7.0 mol/L).
  • the amount of the aminating agent to be used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction, and generally, a conventional amount of such a reaction in the art.
  • the amount of the compound of the formula I-A-1 and the amination reagent can be used in a conventional amount for such reactions in the art.
  • the temperature of the nucleophilic substitution can be a conventional temperature for such reactions in the art, preferably from 10 ° C to 40 ° C.
  • the progress of the nucleophilic substitution reaction can be monitored by a conventional detection method (for example, TLC, HPLC, GC or HNMR, etc.) in the art, and generally, when the compound represented by the formula I-A-1 disappears, the end point of the reaction.
  • the reaction time is preferably 2 to 10 hours (for example, 3 hours).
  • the method of post-treatment described can be a conventional post-treatment method in the field of organic synthesis.
  • the present invention preferably comprises the steps of: subjecting the reaction solution after completion of the nucleophilic substitution reaction to solid-liquid separation (preferably under reduced pressure), and purifying by column chromatography (column chromatography conditions can be routinely selected according to TLC conditions) , you can.
  • the compound obtained by the above method can further obtain other target compounds of the present invention by modifying the peripheral position by referring to the related methods disclosed in the examples.
  • the present invention also provides an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I-1 as defined above, which is a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, enantiomer or non- Use of one or more of an enantiomer and a prodrug for the preparation of a medicament for the prevention, alleviation and/or treatment of a related disease caused by the adenosine A2A receptor.
  • the present invention also provides an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I-1 as defined above, which is a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, enantiomer or non- Use of one or more of an enantiomer and a prodrug in the preparation of an A2A receptor antagonist.
  • the related diseases caused by the adenosine A2A receptor generally include central nervous system diseases, immune tolerance diseases, and inflammatory diseases.
  • the central nervous system diseases include Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression, schizophrenia, epilepsy, and Huntington's disease.
  • the immune tolerant diseases include organ transplant rejection and tumors.
  • the tumor includes, for example, myelofibrosis, hematoma (such as leukemia, lymphoma, etc.) and solid tumors (such as kidney cancer, liver cancer, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, colloid). Maternal cancer, skin cancer, melanoma, etc.).
  • the inflammatory diseases include acute inflammatory diseases such as pneumonia, hepatitis, nephritis, myocarditis, and sepsis, as well as chronic inflammatory diseases such as arthritis, asthma, and atherosclerosis.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically, ameliorating and/or a therapeutically effective amount of the aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I-1 as described above, which is pharmaceutically acceptable One or more of a salt, tautomer, enantiomer, diastereomer and prodrug, and one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents .
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in a form suitable for oral administration or in the form of a sterile injectable aqueous solution, and the oral or injectable composition may be prepared according to any method known in the art for preparing a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be combined with one or more clinically used chemotherapeutic agents and/or targeting agents, which may be formulated into a single dosage form, particularly a lipid, in any suitable ratio according to methods conventional in the art.
  • the present invention also provides an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I, a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, enantiomer, diastereomer or drug thereof Precursor:
  • X is selected from O, CH 2 or NR 3 ;
  • Y is selected from O, CO or CH 2 ;
  • R 1 and R 2 are independently selected from substituted or unsubstituted C 1 -C 20 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 30 aryl or substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl;
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group of C 2 -C 30 hetero aryl group refers to a heteroatom selected from N, O and S, the number of from 1 to 4 hetero atoms of C 2 - C 30 heteroaryl;
  • the substituted C 1 -C 20 alkyl group, the substituted C 6 -C 30 aryl group or the substituent in the substituted C 2 -C 30 heteroaryl group is selected from the group consisting of One or more: halogen, C 1 -C 20 alkyl, hydroxy, amino, amide a cyano group, a C 1 -C 20 alkoxy group and a C 1 -C 20 alkenyl group; when the substituent is plural, the substituents are the same or different;
  • R 3 is selected from C 1 -C 20 alkyl or C 3 -C 30 cycloalkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the 20 alkyl group is preferably a C 1 -C 10 alkyl group.
  • the C 1 -C 10 alkyl group is preferably a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the C 1 -C 4 alkyl group is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • the substituted or unsubstituted C 6 -C 30 aryl group is preferably a substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group.
  • the substituted or unsubstituted C 6 -C 20 aryl group is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted fluorenyl group, or a substituted or unsubstituted phenanthryl group.
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 30 heteroaryl group preferably has a hetero atom selected from N, O or S, and has a hetero atom number of from 1 to 4
  • a substituted or unsubstituted C 2 -C 20 heteroaryl group (preferably having a hetero atom of 0 and a hetero atom number of 1).
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 20 heteroaryl group is preferably a substituted or unsubstituted C 2 -C 10 (preferably C 2 -C 5 or C 3 -C 5 )heteroaryl group.
  • the substituted or unsubstituted C 2 -C 10 heteroaryl group is preferably a furyl group.
  • the C 1 -C 20 alkoxy group is preferably a C 1 -C 10 alkoxy group.
  • the C 1 -C 10 alkoxy group is preferably a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • the C 1 -C 4 alkoxy group is preferably a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, an isobutoxy group or a t-butoxy group.
  • the C 1 -C 20 alkanoyl group is preferably a C 1 -C 10 alkano group.
  • the C 1 -C 10 alkano group is preferably a C 1 -C 4 alkano group.
  • the C 1 -C 4 alkyl fluorenyl group is preferably a methyl fluorenyl group, an ethyl fluorenyl group, a n-propyl fluorenyl group, an isopropenyl group, a n-butyl fluorenyl group, an isobutane fluorenyl group or a tert-butyl fluorenyl group.
  • the halogen is preferably F, Cl, Br or I, more preferably F.
  • the C 3 -C 30 cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 10 cycloalkyl group.
  • the C 3 -C 10 cycloalkyl group is preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I is preferably as shown in the formula II-1 or II-2:
  • X, Y, R 1 , R 2 , m and n are as defined above.
  • aminopyrimidopentacyclic heterocyclic compound represented by the above formula I is preferably any one of the following compounds:
  • the present invention also provides a process for the preparation of an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I as described above, which comprises the steps of: aminating a compound of the formula IA in an organic solvent; The reagent is subjected to a nucleophilic substitution reaction as shown below to obtain the aminopyrimido-pentacyclic heterocyclic compound represented by the above formula I;
  • X, Y, R 1 , R 2 , m and n are as defined above, and X 1 is halogen (preferably F, Cl, Br or I).
  • the conditions of the nucleophilic substitution reaction may be the conditions conventional for such reactions in the field of organic synthesis.
  • the present invention is preferably as follows:
  • the organic solvent may be a conventional organic solvent for such a reaction in the art, preferably an ether solvent.
  • the ether solvent is preferably tetrahydrofuran.
  • the amount of the organic solvent to be used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the amination reagent can be a conventional amination reagent in the art, preferably a solution of ammonia or ammonia in methanol.
  • the molar concentration of the methanol solution of ammonia is preferably 5.0 mol/L to 10.0 mol/L (for example, 7.0 mol/L).
  • the amount of the aminating agent to be used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction, and generally, a conventional amount of such a reaction in the art.
  • the amount of the compound of the formula I-A and the amination reagent can be used in a conventional amount for such reactions in the art.
  • the temperature of the nucleophilic substitution can be a conventional temperature for such reactions in the art, preferably from 10 ° C to 40 ° C.
  • the progress of the nucleophilic substitution reaction can be monitored by conventional detection methods (e.g., TLC, HPLC, GC or HNMR, etc.) in the art, and generally, when the compound of the formula I-A disappears, the end point of the reaction.
  • the reaction time is preferably 2 to 10 hours (for example, 3 hours).
  • the method of post-treatment described can be a conventional post-treatment method in the field of organic synthesis.
  • the present invention preferably comprises the steps of: subjecting the reaction solution after completion of the nucleophilic substitution reaction to solid-liquid separation (preferably under reduced pressure), and purifying by column chromatography (column chromatography conditions can be routinely selected according to TLC conditions) , you can.
  • the compound obtained by the above method can further obtain other target compounds of the present invention by modifying the peripheral position by referring to the related methods disclosed in the examples.
  • the preparation method of the aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound represented by the formula I may further comprise the following steps: in the organic solvent, the compound represented by the formula I-B1 and the formula I-B2 The compound shown is subjected to a ring-forming reaction as shown below to obtain the compound of the formula IA;
  • R a is ZnBr, ZnCl, ZnI, MgBr, MgCl, MgI or Li.
  • the conditions for the ring-forming reaction may be conventional conditions for such a reaction in the field of organic synthesis.
  • the present invention preferably has the following conditions:
  • the organic solvent is preferably an ether solvent.
  • the ether solvent is preferably tetrahydrofuran.
  • the amount of the organic solvent to be used may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the amount of the compound represented by the formula I-B1 and the compound represented by the formula I-B2 described above may be not particularly limited, and preferably the molar ratio of the two is from 1:1 to 1:5, more preferably 1 :1-1:2.
  • the temperature of the ring-forming reaction is preferably 10 to 40 ° C (room temperature).
  • the progress of the ring-forming reaction can be monitored according to conventional detection methods in the art (e.g., TLC, GC, HPLC or NMR, etc.), and the time of the ring-forming reaction is preferably 10-24 hours, more preferably 12-16 hours. .
  • the ring-forming reaction is preferably carried out under gas protection, preferably nitrogen.
  • organic solution of the compound represented by the formula I-B2 it is preferred to add an organic solution of the compound represented by the formula I-B2 to an organic solution of the compound of the formula I-B1 to carry out the ring-forming reaction.
  • the organic solvent in the organic solution herein is the same as the aforementioned reaction solvent.
  • the post-treatment operation is further included.
  • the methods and conditions for the post-treatment described may be conventional methods and conditions for such reactions in the field of organic synthesis.
  • the following methods and conditions are preferred: the reaction solution after completion of the ring-forming reaction is subjected to solid-liquid separation (preferably under reduced pressure), and the obtained solid column chromatography is purified (column purification conditions can be carried out according to TLC) Select).
  • the invention also provides a compound of the formula I-A:
  • X, Y, R 1 , R 2 , m and n are as defined above, and X 1 is halogen (preferably F, Cl, Br or I) or a substituted sulfone group (preferably a methylsulfonyl group).
  • the substituent of the substituted sulfone group is a C 1 -C 20 alkyl group such as a C 1 -C 4 alkyl group, such as a methyl group.
  • the present invention also provides an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I as defined above, which is a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, enantiomer, diastereomer Use of one or more of an isomer and a prodrug for the preparation of a medicament for preventing, ameliorating and/or treating a related disease caused by an adenosine A2A receptor.
  • the related diseases caused by the adenosine A2A receptor generally include central nervous system diseases, immune tolerance diseases, and inflammatory diseases.
  • the central nervous system diseases include Parkinson's disease, Alzheimer's disease, depression, schizophrenia, epilepsy, and Huntington's disease.
  • the immune tolerant diseases include organ transplant rejection and tumors.
  • the tumor includes, for example, myelofibrosis, hematoma (such as leukemia, lymphoma, etc.) and solid tumors (such as kidney cancer, liver cancer, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, colloid). Maternal cancer, skin cancer, melanoma, etc.).
  • the inflammatory diseases include acute inflammatory diseases such as pneumonia, hepatitis, nephritis, myocarditis, and sepsis, as well as chronic inflammatory diseases such as arthritis, asthma, and atherosclerosis.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically, ameliorating and/or a therapeutically effective amount of an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I as described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof One or more of a tautomer, an enantiomer, a diastereomer, and a prodrug, and one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in a form suitable for oral administration or in the form of a sterile injectable aqueous solution, and the oral or injectable composition may be prepared according to any method known in the art for preparing a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be combined with one or more clinically used chemotherapeutic agents and/or targeting agents, which may be formulated into a single dosage form, particularly a lipid, in any suitable ratio according to methods conventional in the art.
  • the present invention also provides an aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the formula I-1, a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, enantiomer, diastereomer thereof and An intermediate of a prodrug selected from any of the following compounds:
  • alkyl refers to a branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group of 1 to 20 carbon atoms (preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 1). 8 carbon atoms), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, decyl, decyl, 4,4-Dimethylpentyl, 2,2,4-trimethylpentyl, undecyl, dodecyl, and various isomers thereof and the like.
  • cycloalkyl refers to the inclusion of a saturated or partially unsaturated (including one or two double bonds, but none of which has a fully conjugated pi-electron system).
  • a 1-3 ring cyclic hydrocarbon group comprising a monocyclic alkyl group, a bicycloalkyl group, and a tricycloalkyl group, which contains 3-20 ring-forming carbons, preferably 3-10 carbons, for example: Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecane, cyclododecyl, cyclohexenyl and the like.
  • aryl refers to any stable monocyclic or bicyclic carbon ring which may be up to 7 atoms in each ring, at least one of which is an aromatic ring.
  • aryl unit include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, phenanthryl, anthryl or acenaphthyl. It will be understood that in the case where the aryl substituent is a bicyclic substituent and one of the rings is a non-aromatic ring, the linkage is carried out through an aromatic ring.
  • heteroaryl (including when used alone and when included in another group) denotes a stable monocyclic or bicyclic ring of up to 7 atoms in each ring, wherein at least one ring is an aromatic ring and contains from 1 to 4 Heteroatoms from O, N and S.
  • Heteroaryl groups within the scope of this definition include, but are not limited to, acridinyl, oxazolyl, porphyrin, quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furyl, thienyl , benzothienyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, Tetrahydroquinoline.
  • heteroaryl is also understood to include any nitrogen-containing heteroaryl N-oxide derivative.
  • heteroaryl substituent is a bicyclic substituent and one ring is a non-aromatic ring or does not contain a hetero atom, it is understood that the linkage is carried out by an aromatic ring or by a hetero atom comprising a ring, respectively.
  • alkoxy (including when used alone and when included in other groups) denotes a cyclic or acyclic alkyl group having the number of carbon atoms attached through an oxygen bridge. Thus, “alkoxy” includes the definition of the above alkyl and cycloalkyl.
  • oxo refers to a case where an oxygen atom directly serves as a substituent of a carbon atom or a nitrogen atom, for example, a carbonyl group is formed with a carbon atom, an oxynitride is formed with a nitrogen atom, or the like.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo, iodo or quinone.
  • hydroxy means -OH.
  • amino means -NH 2 .
  • alkyl fluorenyl means -S-.
  • cyano means -CN.
  • prophylactic, relapsing and/or therapeutically effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively prevent, alleviate and/or treat a disease or condition described herein when administered to a subject. While the amount of the compound that constitutes a “prophylactic, palliative and/or therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the subject to be treated, it can be determined in a conventional manner by those skilled in the art.
  • salt pharmaceutical composition, composition, adjuvant, etc.
  • pharmaceutically acceptable it is meant that the salt, pharmaceutical composition, composition, excipient, etc. are generally non-toxic, safe, and Suitable for use by a subject, preferably a mammalian subject, more preferably a human subject.
  • salts refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of a compound of the invention.
  • exemplary salts include, but are not limited to, sulfates, citrates, acetates, oxalates, chlorides, bromides, iodides, nitrates, hydrogen sulfates, phosphates, acid phosphates, isonicotinic acid Salt, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannic acid, pantothenate, hydrogen tartrate, ascorbate, succinate, maleate, dragon Gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, methane sulfonate, ethane sulfonic acid Salt, besylate, p-toluenesulfonate and pamoate (i.e., 1-1-methylene-bis
  • prodrug refers to a derivative of a compound comprising a biologically reactive functional group such that under biological conditions (in vitro or in vivo), the bioreactive functional group can be cleaved from the compound or otherwise reacted to provide Said compound.
  • the prodrug is inactive, or at least less active than the compound itself, such that the compound does not exert its activity until it is cleaved from the biologically reactive functional group.
  • the bioreactive functional group can be hydrolyzed or oxidized under biological conditions to provide the compound.
  • a prodrug can comprise a biohydrolyzable group.
  • biohydrolyzable groups include, but are not limited to, biohydrolyzable phosphates, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable amides, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable carbamates, and biohydrolyzable Acyl urea.
  • stereoisomers refers to the cis- and trans-isomers, the R- and S-enantiomers, and the diastereomers.
  • stereoisomers can be prepared by asymmetric synthesis or chiral separation (for example, separation, crystallization, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography).
  • stereoisomers may also be derived from diastereomers in which a mixture of enantiomers or racemates is reacted with a suitable chiral compound and then obtained by crystallization or any other suitable conventional method.
  • room temperature means 10-40 °C.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • the aminopyrimido-5-membered heterocyclic compound of the invention has obvious antagonistic action on adenosine A2A receptor, and can be used as an A2A receptor antagonist to effectively alleviate or treat immune tolerance, central nervous system diseases and inflammatory diseases.
  • the disease at the same time, is simple to prepare.
  • the structure of the compound was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was obtained by a Bruker Avance-500 instrument.
  • Deuterated dimethyl sulfoxide, deuterated chloroform and deuterated methanol were used as solvents, tetramethylsilane. (TMS) is an internal standard.
  • Mass spectra were obtained by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) coupled to Agilent Technologies 6110 using an ESI ion source.
  • LC-MS liquid chromatography-mass spectrometry
  • the microwave reaction was carried out in an Explorer automatic microwave synthesizer manufactured by CEM Corporation of the United States.
  • the magnetron frequency was 2450 MHz and the continuous microwave output power was 300 W.
  • the instrument used for high performance liquid phase preparation was Gilson 281, and the preparative column used was Xbridge, 21.2 x 250 mm C18, 10 ⁇ m.
  • Zinc powder (213 mg, 3.26 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran (50 mL), and then warmed to 55 &lt The mixture was warmed to 60 ° C, compound 2-d (300 mg, 1.08 mmol) was added and stirring was continued for one hour. After cooling to room temperature, aq. aq. EtOAc (EtOAc (EtOAc) Purification by silica gel column chromatography (EtOAc (EtOAc:EtOAc)
  • Methylamine hydrochloride (680 mg, 10.0 mmol), sodium acetate (820 mg, 10.0 mmol) was added to methanol (30 mL). After the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, it was cooled to 5 ° C in an ice water bath, then compound 38-d (980 mg, 3.35 mmol) and dichloromethane (30mL). After stirring for 30 minutes, sodium cyanoborohydride (315 mg, 5.0 mmol) was evaporated. The organic layer was concentrated under reduced pressure. The organic layer was concentrated under reduced pressure. EtOAcjjjjjjjjjj
  • 2,4,6-Trichloro-5-nitropyrimidine 500 mg, 2.19 mmol was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL), and 2-fluorobenzylamine (0.25 ml, 2.19 mmol) was slowly added dropwise at 0 °C. A solution of anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) was stirred at 0 ° C for 1 hour. The organic layer was purified by silica gel column chromatography eluting elut elut elut elut elut

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Abstract

本发明公开了一种如通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明提供的氨基嘧啶并五元杂环化合物对腺苷A2A受体具有明显的拮抗作用，其可作为腺苷A2A受体拮抗剂，有效缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病，同时，制备方法简单。

Description

氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
本申请要求申请日为2017年3月7日的中国专利申请CN201710132426.6的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
免疫调节是机体保持内环境稳定、抵御外来有害刺激的重要手段。腺苷，作为机体的一种重要递质及调质，在代谢障碍及细胞损伤时会大幅升高，激活腺苷受体而发挥生物学效应，参与机体的免疫调节。近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A2A受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A2A受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关(Su Y.,et al.,Cancer Immunol Immuno Ther.,2008,57(11),1611-1623.)。腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体(A1、A2A、A2B和A3)之一，属G蛋白偶联受体家族，主要与Gs和Gα蛋白偶联。其在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周，心、肝、肺、肾等组织也均有A2A受体的表达(Chu Y.Y.,et al.,Biol,1996,15(4),329-337.)。
近年来研究发现，腺苷A2A受体拮抗剂在肿瘤的免疫治疗方面起到越来越重要的作用。正常情况下，机体可以依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，如：在细胞免疫方面，T淋巴细胞、抗体依赖性细胞毒细胞(K细胞)、NK细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。但如果癌变细胞本身或上述免疫细胞功能发生改变，则可能逃脱机体免疫系统的清除，恶性增生形成肿瘤。腺苷A2A受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，并密切参与肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件(Desai A.,et al.,Mol.Pharmacol.,2005,67(5),1406-1413.；Lokshin A.,et al.,Cancer Res,2006,66(15),7758-7765.；Hoskin D.W.,et al.,Int.J.Oncol.,2008,32(3),527-535.；Deaglio S.,et al.,J.Exp.Med.,2007,204(6),1257-1265.)。研发腺苷A2A受体拮抗剂能抑制腺苷A2A受体的活化，从而避免机体产生免疫耐受，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的效果。
虽然腺苷A2A受体拮抗剂有着非常好的前景，近二十年来又有许多制药企业及研究机构在大力研究和开发腺苷A2A受体拮抗剂，但是到目前为止，由于种种技术上的原因，还没有一个药物被批准上市。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了填补目前腺苷A2A受体拮抗剂药物的市场空白，从而提供了一种氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本发明提供的氨基嘧啶并五元杂环化合物对腺苷A2A受体具有明显的拮抗作用，其可作为腺苷A2A受体拮抗剂，有效缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病，同时，制备方法简单。
本发明提供了一种如通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体：
Figure PCTCN2018078248-appb-000001
其中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000002
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000003
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000004
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；
Y为CO、CH 2和NR 4；
R 1和R 2各自独立地为取代或未取代的C 1-C 20烷基、取代或未取代的C 6-C 30芳基或取代或未取代的C 2-C 30杂芳基；
所述取代或未取代的C 2-C 30杂芳基中的C 2-C 30杂芳基是指杂原子选自N、、O和S，杂原子数为1-4个的C 2-C 30杂芳基；
所述取代的C 1-C 20烷基、所述取代的C 6-C 30芳基或所述取代的C 2-C 30杂芳基中的取代基选自下列基团中的一个或多个(例如2个)：卤素、C 1-C 20烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、氧代基、羟基、氨基、酰胺基
Figure PCTCN2018078248-appb-000005
氰基、C 1-C 20烷氧基、卤素 取代的C 1-C 20烷氧基和C 1-C 20烷巯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；其中，R a和R b各自独立地为氢或C 1-C 20烷基；R c为C 1-C 20烷基(例如甲基)；
R 3为H、C 1-C 20烷基或C 3-C 30环烷基；
R 4为氢、C 1-C 20烷基或C 3-C 30环烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述R 1和R 2中，所述取代或未取代的C 1-C 20烷基、所述的C 1-C 20烷基和所述的卤素取代的C 1-C 20烷基中的C 1-C 20烷基，和所述R 3、R 4和R 5中的C 1-C 20烷基均可为C 1-C 10烷基(例如C 1-C 4烷基，再例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述取代或未取代的C 6-C 30芳基可为取代或未取代的C 6-C 20芳基(例如取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、或取代或未取代的菲基)。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的取代或未取代的C 2-C 30杂芳基可为取代或未取代的五元杂芳基或六元杂芳基，优选取代或未取代的五元杂芳基，例如取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、或取代或未取代的吡喃基。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的取代或未取代的C 2-C 30杂芳基可为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个(例如杂原子为O，杂原子数为1个)的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基。
本发明中，所述取代或未取代的C 2-C 20杂芳基可为取代或未取代的C 2-C 10杂芳基(例如取代或未取代的C 2-C 5杂芳基，或者取代或未取代的C 4-C 5杂芳基(例如取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡喃基)。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的C 1-C 20烷氧基和卤素取代的C 1-C 20烷氧基中的C 1-C 20烷氧基均可为C 1-C 10烷氧基(例如C 1-C 4烷氧基，再例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的C 1-C 20烷巯基可为C 1-C 10烷巯基(例如C 1-C 4烷巯基，再例如甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基或叔丁巯基)。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的卤素可为F、Cl、Br或I，优选F。
本发明中，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的C 3-C 30环烷基可为C 3-C 10环烷基(例如C 3-C 6环烷基，再例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。
本发明中，所述卤素取代的C 1-C 20烷基中的卤素的取代个数可为一个或多个(例如2个或3个)。
所述卤素取代的C 1-C 20烷基优选
Figure PCTCN2018078248-appb-000006
本发明中，所述卤素取代的C 1-C 20烷氧基中的卤素的取代个数可为一个或多个(例如2个或3个)。
所述卤素取代的C 1-C 20烷氧基优选
Figure PCTCN2018078248-appb-000007
较佳地，当Z为CR 5时，R 5为H或氘。
较佳地，所述取代的C 1-C 20烷基、所述取代的C 6-C 30芳基或所述取代的C 2-C 30杂芳基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C 1-C 20烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、氨基、酰胺基
Figure PCTCN2018078248-appb-000008
氰基、C 1-C 20烷氧基、卤素取代的C 1-C 20烷氧基和C 1-C 20烷巯基。
较佳地，所述R 1为
Figure PCTCN2018078248-appb-000009
其中，R 1’，R 2’，R 3’，R 4’，R 5’，R 6’和R 7’相同或不同，各自独立地为氢、氘、卤素或C 1-C 20烷基；所述卤素和C 1-C 20烷基的定义如前所述；例如R 1为
Figure PCTCN2018078248-appb-000010
较佳地，所述R 2为
Figure PCTCN2018078248-appb-000011
其中，R 8’，R 9’，R 10’，R 11’，R 12’，R 13’，R 14’，R 15’，R 16’,R 17’，R 18’R 19’和R 20’相同或不同，各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、酰胺基
Figure PCTCN2018078248-appb-000012
C 1-C 20烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基或卤素取代的C 1-C 20烷氧基；所述C 1-C 20 烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 20的烷氧基或卤素取代的C 1-C 20烷氧基的定义如前所述；例如，所述R 2为
Figure PCTCN2018078248-appb-000013
Figure PCTCN2018078248-appb-000014
较佳地，所述m为0或1。
较佳地，所述n为0或1。
较佳地，当X为NR 3时，所述R 3为H或C 1-C 20烷基；例如所述R 3为甲基。
较佳地，当Y为NR 4时，所述R 4为H或C 1-C 20烷基；例如所述R 4为甲基。
较佳地，所述通式I-1中的
Figure PCTCN2018078248-appb-000015
为
Figure PCTCN2018078248-appb-000016
Figure PCTCN2018078248-appb-000017
本发明一较佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中：
Figure PCTCN2018078248-appb-000018
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000019
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000020
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为H或C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 1和R 2各自独立地为取代或未取代的C 6-C 30芳基或取代或未取代的C 2-C 30杂芳基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
所述取代的C 6-C 30芳基和所述取代的C 2-C 30杂芳基中的取代基的定义如前所述。
本发明另一较佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000021
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000022
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000023
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 1和R 2各自独立地为取代或未取代的C 6-C 20芳基(例如取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、或取代或未取代的菲基)，或取代或未取代的杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个(例如杂原子为O，杂原子数为1个)的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
所述取代的C 6-C 20芳基和取代的C 2-C 20杂芳基中取代基的定义如前所述。
本发明一更佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000024
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000025
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000026
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 2为取代或未取代的C 6-C 20芳基(例如取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、 取代或未取代的蒽基、或取代或未取代的菲基)或取代或未取代的杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个(例如杂原子为O，杂原子数为1个)的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基；
R 1为取代或未取代的杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个(例如杂原子为O，杂原子数为1个)的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
所述取代的C 6-C 20芳基和取代的C 2-C 20杂芳基中取代基的定义如前所述。
本发明一更佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000027
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000028
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000029
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 2为取代或未取代的C 6-C 20芳基(例如取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、或取代或未取代的菲基)或取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡喃基，例如取代或未取代的吡啶基；
R 1为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基或、取代或未取代的吡喃基，例如取代或未取代的呋喃基；
m为0或1；
n为0或1；
所述取代的C 6-C 20芳基、所述取代的呋喃基、所述取代的噻吩基、所述取代的吡啶基和所述取代的吡喃基中取代基的定义如前所述。
本发明一更佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000030
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000031
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000032
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 1为
Figure PCTCN2018078248-appb-000033
R 2为
Figure PCTCN2018078248-appb-000034
m为0或1；
n为0或1；
各取代基的定义如前所述。
本发明一更佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000035
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000036
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000037
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 1为
Figure PCTCN2018078248-appb-000038
R 2为
Figure PCTCN2018078248-appb-000039
m为0或1；
n为0或1；
各取代基的定义如前所述。
本发明一更佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000040
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000041
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000042
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 1为
Figure PCTCN2018078248-appb-000043
R 2为
Figure PCTCN2018078248-appb-000044
Figure PCTCN2018078248-appb-000045
m为0或1；
n为0或1；
各取代基的定义如前所述。
本发明一更佳实施例中，所述通式I-1中所示的所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，
Figure PCTCN2018078248-appb-000046
代表单键或双键；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000047
为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
当
Figure PCTCN2018078248-appb-000048
为双键时，Z为C；
X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
R 1为
Figure PCTCN2018078248-appb-000049
R 2为
Figure PCTCN2018078248-appb-000050
Figure PCTCN2018078248-appb-000051
m为0或1；
n为0或1；
各取代基的定义如前所述。
更佳地，所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物可为下列任一化合物：
Figure PCTCN2018078248-appb-000052
Figure PCTCN2018078248-appb-000053
Figure PCTCN2018078248-appb-000054
Figure PCTCN2018078248-appb-000055
Figure PCTCN2018078248-appb-000056
Figure PCTCN2018078248-appb-000057
本发明还提供了一种如前所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物的制备 方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，将通式I-A-1所示的化合物与胺化试剂进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五环杂环化合物，即可；
Figure PCTCN2018078248-appb-000058
其中，X、Y、Z、R 1、R 2、m和n的定义均同前所述，X 1为卤素(优选F、Cl、Br或I)或取代的砜基(优选甲砜基)。
所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物的制备方法中，所述的亲核取代反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明优选如下：所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的胺化试剂可为本领域常规的胺化试剂，优选氨水或氨的甲醇溶液。所述的氨的甲醇溶液的摩尔浓度优选5.0mol/L-10.0mol/L(例如7.0mol/L)。所述的胺化试剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可，一般地，为本领域此类反应的常规用量。所述的通式I-A-1所示的化合物与所述胺化试剂的用量可为本领域此类反应常规的用量。所述的亲核取代的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10℃-40℃。所述的亲核取代反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，一般以通式I-A-1所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选2-10小时(例如3小时)。
所述的亲核取代反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和可为有机合成领域常规的后处理方法。本发明优选包括下列步骤：将所述的亲核取代反应结束后的反应液，进行固液分离后(优选减压浓缩)，柱层析纯化(柱层析条件可根据TLC条件进行常规选择)，即可。
此外，上述方法所得的化合物还可以参照实施例公开的相关方法，进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种如前所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，在制备用于预防、缓解和/或治疗由腺苷A2A受体引起的相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种如前所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，在制备A2A受体拮抗剂中的应用。
所述由腺苷A2A受体引起的相关疾病一般包括中枢神经系统疾病、免疫耐受类疾病和炎症性疾病。
所述中枢神经系统疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症、癫痫症和亨廷顿病等。
所述免疫耐受类疾病包括器官移植排斥和肿瘤。所述肿瘤包括例如骨髓纤维化、血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)和实体瘤(如肾癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤等)等。
所述炎症性疾病包括肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、脓毒血症等急性炎症性疾病以及关节炎、哮喘、动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含预防、缓解和/或治疗有效量的如前所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
本发明中所述药物组合物可以与一种或者多种临床使用的化疗药和/或靶向药物联用，其可以任意合适比例，按照本领域常规的方法制成单一剂型，特别是脂质体(liposomal)剂型，治疗各种肿瘤疾病。
本发明还提供了一种通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体：
Figure PCTCN2018078248-appb-000059
其中，
X选自O、CH 2或NR 3；
Y选自O、CO或CH 2；
R 1和R 2独立地选自取代或未取代的C 1-C 20烷基、取代或未取代的C 6-C 30芳基或取代或未取代的C 2-C 30杂芳基；
所述的取代或未取代的C 2-C 30杂芳基中的C 2-C 30杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C 2-C 30杂芳基；
所述的取代的C 1-C 20烷基、所述的取代的C 6-C 30芳基或所述的取代的C 2-C 30杂芳基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C 1-C 20烷基、羟基、氨基、酰胺基
Figure PCTCN2018078248-appb-000060
氰基、C 1-C 20烷氧基和C 1-C 20烷巯基取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
R 3选自C 1-C 20烷基或C 3-C 30环烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的取代或未取代的C 1-C 20烷基中所述的C 1-C 20烷基和所述的C 1-C 20烷基优选C 1-C 10烷基。所述的C 1-C 10烷基优选C 1-C 4烷基。所述的C 1-C 4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的取代或未取代的C 6-C 30芳基优选取代或未取代的C 6-C 20芳基。所述的取代或未取代的C 6-C 20芳基优选取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、或取代或未取代的菲基。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的取代或未取代的C 2-C 30杂芳基优选杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个(优选杂原子为O，杂原子数为1个)的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基。所述的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基优选取代或未取代的C 2-C 10(优选C 2-C 5或C 3-C 5)杂芳基。所述的取代或未取代的C 2-C 10杂芳基优选呋喃基。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的C 1-C 20烷氧基优选C 1-C 10烷氧基。所述的C 1-C 10烷氧基优选C 1-C 4烷氧基。所述的C 1-C 4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的C 1-C 20烷巯基取代优选C 1-C 10烷巯基。所述的C 1-C 10烷巯基优选C 1-C 4烷巯基。所述的C 1-C 4烷巯基优选甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁烷巯基或叔丁巯基。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的卤素优选F、Cl、Br或I，更优 选F。
通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物中，所述的C 3-C 30环烷基优选C 3-C 10环烷基。所述的C 3-C 10环烷基优选C 3-C 6环烷基。所述的C 3-C 6环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一优选实施方案中，所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物优选如通式II-1或II-2所示：
Figure PCTCN2018078248-appb-000061
其中，X、Y、R 1、R 2、m和n的定义均同前所述。
所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物优选为下列任一化合物：
Figure PCTCN2018078248-appb-000062
本发明还提供了一种如前所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，将通式I-A所示的化合物与胺化试剂进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的通式I所示的氨基嘧啶并五环杂环化合物；
Figure PCTCN2018078248-appb-000063
其中，X、Y、R 1、R 2、m和n的定义均同前所述，X 1为卤素(优选F、Cl、Br或I)。
所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物的制备方法中，所述的亲核取代反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明优选如下：所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可。所述的胺化试剂可为本领域常规的胺化试剂，优选氨水或氨的甲醇溶液。所述的氨的甲醇溶液的摩尔浓度优选5.0mol/L-10.0mol/L(例如7.0mol/L)。所述的胺化试剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应的进行，即可，一般地，为本领域此类反应的常规用量。所述的通式I-A所示的化合物与所述胺化试剂的用量可为本领域此类反应常规的用量。所述的亲核取代的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10℃-40℃。所述的亲核取代反应的进程可采用本领域常规的检测方法(例如TLC、HPLC、GC或HNMR等)进行监测，一般以通式I-A所示的化合物消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选2-10小时(例如3小时)。
所述的亲核取代反应结束后，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和可为有机合成领域常规的后处理方法。本发明优选包括下列步骤：将所述的亲核取代反应结束后的反应液，进行固液分离后(优选减压浓缩)，柱层析纯化(柱层析条件可根据TLC条件进行常规选择)，即可。
此外，上述方法所得的化合物还可以参照实施例公开的相关方法，进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物的制备方法，其还可进一步包括下列步骤：有机溶剂中，将通式I-B1所示的化合物和通式I-B2所示的化合物进行如下所示的成环反应，制得所述的通式I-A所示的化合物；
Figure PCTCN2018078248-appb-000064
其中，通式I-B1、通式I-B2和通式I-A中，R 1、R 2、m和n的定义均同前所述，X为O，Y为CO；通式I-B2所示的化合物中，R a为ZnBr、ZnCl、ZnI、MgBr、MgCl、MgI或Li。
所述的通式I-A所示的化合物的制备方法中，所述的成环反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。本发明优选下列条件：所述的有机溶剂优选醚类溶剂。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。所述的通式I-B1所示的化合物和所述的通式I-B2所示的化合物的用量可不作具体限定，优选二者的摩尔比为1:1-1:5，更优选1:1-1:2。所述的成环反应的温度优选10-40℃(室温)。所述的成环反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)，所述的成环反应的时间优选10-24小时，更优选12-16小时。
所述的成环反应优选在气体保护下进行，优选氮气。
优选将通式I-B2所示的化合物的有机溶液加入到通式I-B1所示的化合物的有机溶液中，进行所述的成环反应。此处的有机溶液中的有机溶剂同前述反应溶剂。
所述的成环反应结束后，还进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为有机合成领域此类反应常规的方法和条件。本发明优选下列方法和条件：将所述的成环反应结束后的反应液，进行固液分离(优选减压浓缩)，得到的固体柱层析纯化(柱层析纯化条件可根据TLC进行常规选择)即可。
本发明还提供了一种通式I-A所示的化合物：
Figure PCTCN2018078248-appb-000065
其中，X、Y、R 1、R 2、m和n的定义均同前所述，X 1为卤素(优选F、Cl、Br或I)或取代的砜基(优选甲砜基)，所述的取代的砜基的取代基为C 1-C 20烷基，例如C 1-C 4烷基，再例如甲基。
本发明还提供了一种如前所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，在制备用于预防、缓解和/或治疗由腺苷A2A受体引起的相关疾病的药物中的应用。
所述由腺苷A2A受体引起的相关疾病一般包括中枢神经系统疾病、免疫耐受类疾病和炎症性疾病。
所述中枢神经系统疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症、癫痫 症和亨廷顿病等。
所述免疫耐受类疾病包括器官移植排斥和肿瘤。所述肿瘤包括例如骨髓纤维化、血液瘤(如白血病、淋巴瘤等)和实体瘤(如肾癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌、皮肤癌、黑色素瘤等)等。
所述炎症性疾病包括肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、脓毒血症等急性炎症性疾病以及关节炎、哮喘、动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含预防、缓解和/或治疗有效量的如前所述的通式I所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。
本发明中所述药物组合物可以与一种或者多种临床使用的化疗药和/或靶向药物联用，其可以任意合适比例，按照本领域常规的方法制成单一剂型，特别是脂质体(liposomal)剂型，治疗各种肿瘤疾病。
本发明还提供了如通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体的中间体，选自以下任一化合物：
Figure PCTCN2018078248-appb-000066
Figure PCTCN2018078248-appb-000067
Figure PCTCN2018078248-appb-000068
Figure PCTCN2018078248-appb-000069
Figure PCTCN2018078248-appb-000070
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包括1-20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基(优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子)，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。
术语“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)指包含饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-10个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷、环十二烷基、环己烯基等。
术语“芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指任何稳定的在各环中可高 达7个原子的单环或者双环碳环，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
术语“杂芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环，其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。正如以上“杂环烷基”的定义一样，“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下，可以理解，连接分别通过芳环或者通过包含环的杂原子进行。
术语“烷氧基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。
术语“氧代基”是指氧原子直接作为碳原子或氮原子的取代基的情况，例如与碳原子形成羰基，与氮原子形成氮氧化物等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘或砹。
术语“羟基”表示-OH。
术语“氨基”表示-NH 2。
术语“酰胺基”表示
Figure PCTCN2018078248-appb-000071
术语“烷巯基”表示-S-。
术语“氰基”表示-CN。
在此使用的术语“预防、缓解和/或治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效预防、缓解和/或治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“预防、缓解和/或治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所用，当提到具体盐、药物组合物、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、药物组合物、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的药学上可接受的有机或无 机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
在此使用的术语“药物前体”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体以及非对映体。这些立体异构体可以通过不对称合成法或手性分离法(例如，分离、结晶、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法)制备。这些立体异构体也可由对映体或外消旋物的混合物与适当的手性化合物反应的非对映体衍生，然后通过结晶或任何其它合适的常规方法得到。
本发明中，室温是指10-40℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的氨基嘧啶并五元杂环化合物对腺苷A2A受体具有明显的拮抗作用，其可作为A2A受体拮抗剂，有效缓解或治疗免疫耐受、中枢神经系统疾病和炎症性疾病等相关疾病，同时，制备方法简单。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照 商品说明书选择。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies 6110获得，采用ESI离子源。
微波反应是在美国CEM公司生产的Explorer全自动微波合成仪中进行，磁控管频率为2450MHz，连续微波输出功率为300W。
高效液相制备所用的仪器是Gilson 281，所用的制备柱是Xbridge，21.2x250mm C18，10μm。
实施例1
2-氨基-7-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物1)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000072
化合物1-c的合成
将2,4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(940mg，4.25mmol)，2-呋喃基三丁基锡烷(1.42g，4.0mmol)，四(三苯基)膦钯(260mg，0.22mmol)，以及四氢呋喃(30mL)的混合物于60℃氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，反应混合物减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝3/1)，得白色固体1-c(870mg,收率：81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝253[M+H] +。
化合物1-b的合成
将化合物1-c(800mg,3.2mmol)，二氧化硒(880mg，8.0mmol)以及二氧六环(20mL) 的混合物加热回流8小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷)，得化合物1-b(280mg。收率：33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝267[M+H] +。
化合物1-a的合成
氮气氛下，将0.5M邻氟苄基溴化锌的四氢呋喃溶液(4.0mL，2.0mmol)加入到化合物1-b(267mg,1.0mmol)的10毫升四氢呋喃溶液中。混合物于室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物1-a(220mg,收率：64％)。LC-MS(ESI):m/z＝345[M+H] +。
化合物1的合成
将7.0M氨的甲醇溶液(2mL)加入到化合物1-a(60mg，0.17mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，并在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到化合物1(35mg,收率：63％)。LC-MS(ESI):m/z＝326[M+H] +。
1H-NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.55(d,1H,J＝8.5Hz),7.71(d,1H,J＝1.0Hz),7.29-7.32(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.07-7.10(m,1H),7.02-7.06(m,1H),6.65(dd,1H,J＝3.5Hz,1.5Hz),5.88(brs,2H),5.41(dd,1H,J＝8.0Hz,3.5Hz),3.57(dd,1H,J＝14.5Hz,3.5Hz),3.00(dd,1H,J＝14.5Hz,8.5Hz)ppm
实施例2
2-氨基-7-(4-氯-2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物2)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000073
Figure PCTCN2018078248-appb-000074
化合物2-f的合成
将糠醛(9.6g,0.1mol)，O-甲基异脲硫酸盐(20.64g,0.12mol)和乙酰乙酸乙酯(14.3g,0.11mol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠(33.6g,0.4mmol)。反应混合物在氮气保护下加热至70℃，搅拌3小时后冷却到室温。加入饱和食盐水(300mL)，出现大量黄色悬浮物，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并后用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6-3：1)，得到浅黄色固体2-f(15.0g，收率：57％)。LC-MS(ESI):m/z＝265.1[M+H] +。
化合物2-e的合成
将化合物2-f(14.0g,53mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在室温搅拌下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(12.0g,53.0mmol)。反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5-2：1)，得到浅黄色晶体2-e(8.5g，收率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝263.0[M+H] +。
化合物2-d的合成
将化合物2-e(1.31g,5.0mmol)溶解在二氧六环(30mL)中，在室温下加入二氧 化硒(1.11g,10.0mmol)和冰醋酸(2mL)，混合液加热至120℃并搅拌10小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6-2：1)，得到粉红色固体2-d(450mg，收率：33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝277.0[M+H] +。
化合物2-c的合成
向100毫升三口瓶中加入2-d(140mg，0.5mmol)，2-氟-4-氯苄溴(450mg，2.0mmol)，锌粉(130mg，2.0mmol)以及干燥四氢呋喃(10mL)。混合物于55℃，氮气保护下反应2小时。待反应混合物冷却至室温后，加入饱和的氯化铵水(20mL)溶液。乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)，得到白色固体产物2-c(160mg，收率：86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+H] +。
化合物2-b的合成
向100毫升单口瓶中加入2-c(160mg,0.42mmol)，碘化锂(374mg，2.81mmol)以及吡啶(8mL)。混合物于氮气保护下回流5小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1)，得到白色固体产物2-b(138mg，收率：86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+H] +。
化合物2-a的合成
向25毫升单口瓶中加入2-b(100mg，0.28mmol)和三氯氧磷(3mL)。混合物于氮气保护下回流2小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用冰水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得的固体粗产物2-a直接用于下步反应。
化合物2的合成
将化合物2-a溶于四氢呋喃(5mL)中，加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL，14mmol)。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到浅黄色固体产物2(15mg，二步收率：14.8％。)。
LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:8.27(d,J＝3.5Hz,1H),8.09(s,br.,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(s,br.,1H),7.42(dd,J＝2.0Hz,10.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(dd,J＝2.0Hz,8.5Hz,1H),6.77(dd,J＝2.0Hz,3.5Hz,1H),5.53(dd,J＝3.5Hz,8.5Hz,1H), 3.39(dd,J＝3.5Hz,15.0Hz,1H),3.01(dd,J＝8.5Hz,15.0Hz,1H)ppm
实施例3
4-{[2-氨基-4-(呋喃-2-基)-5-氧代-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-7-基]甲基-2-氟苯甲腈(化合物3)
Figure PCTCN2018078248-appb-000075
化合物3-c的合成
向100毫升三口瓶中加入2-d(200mg，0.72mmol)，2-氟-4-氰基苄溴(428mg，2.0mmol)，锌粉(130mg，2.0mmol)以及干燥四氢呋喃(10mL)，混合物于55℃，氮气保护下反应2小时。待反应混合物冷却至室温后，加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体产物3-c(160mg，收率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝366[M+H] +。
化合物3-b的合成
向100毫升单口瓶中加入3-c(160mg，0.44mmol)，碘化锂(245mg，1.76mmol)以及吡啶(10mL)。混合物于氮气保护下回流反应5小时，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体产物3-b(140mg，收率：90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝352[M+H] +。
化合物3-a的合成
向25毫升单口瓶中加入3-b(140mg,0.4mmol)，三氯氧磷(3mL)。混合物于氮气保护下回流反应2小时。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)稀释后，依次用冰水 (20mL)及饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，所得的固体粗产物3-a无需纯化直接用于下步反应。
化合物3的合成
将化合物3-a溶于四氢呋喃(10mL)中，加入7N氨的甲醇溶液(2mL，14mmol)。混合物于室温搅拌反应2小时，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体产物3(15mg，二步收率：10.6％。)。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H] +。
1H NMR(500MHz,d 6-DMSO)δ:8.27(d,J＝3.5Hz,1H),8.11(brs,1H),8.03(s,1H),7.92(brs,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(dd,J＝1.5Hz,3.5Hz,1H),5.67(dd,J＝3.5Hz,8.5Hz,1H),3.45(dd,J＝3.5Hz,15.0Hz,1H)，3.14(dd,J＝8.5Hz,15.0Hz,1H)ppm。
实施例4
4-{[2-氨基-4-(呋喃-2-基)-5-氧代-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-7-基]甲基苯甲腈(化合物4)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000076
化合物4-c的合成
将锌粉(213mg,3.26mmol)加入到无水四氢呋喃(50mL)中，加热到55℃，然后加入4-氰基苄溴(636mg，3.26mmol)。混合液升至60℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)，并继续搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)， 用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色油状物4-c(300mg，收率：80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝348[M+1] +。
化合物4-b的合成
将化合物4-c(300mg,0.86mmol)溶于吡啶(15mL)中，在常温下加入碘化锂(347mg,2.6mmol)，反应液在110℃下搅拌12小时。冷却至室温后，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)，得到黑色油状物4-b(220mg，收率：76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝333[M+1] +。
化合物4-a的合成
将化合物4-b(220mg,0.66mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，在常温下加入N,N-二甲基苯胺(0.22mL)，反应液在110℃下反应2小时，冷却至室温后，反应液减压浓缩除去三氯氧磷，将剩余物加入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物4-a(90mg，收率：76％)。
本产品无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝352[M+1] +。
化合物4的合成
将化合物4-a(90mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(3mL)，搅拌15分钟后，反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝20：1)，得到化合物4(7mg，收率：8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝333[M+1] +。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51-8.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.57–7.55(d,J＝6.8Hz,2H),7.38-7.26(d,J＝6.8Hz,2H),6.65-6.64(m,1H),5.40-5.38(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.18-3.14(m,1H)ppm
实施例5
2-氨基-7-苄基-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物5)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000077
化合物5-c的合成
室温下，将化合物2-d(450mg，1.63mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中。在-78℃和氮气保护下，向反应溶液中滴加1.0M苄基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.95mL，1.95mmol)。滴加完全后，撤掉冷却装置，让反应体系慢慢升至室温，继续搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6-3：1)，得到无色粘稠物5-c(320mg，收率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝323.0[M+H] +。
化合物5-b的合成
将化合物5-c(320mg，1.0mmol)溶于吡啶(10mL)中，在室温下向反应液加入碘化锂(670mg，5.0mmol)。反应液加热至120℃搅拌16小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100:1～5:1)，得到黄色固体5-b(260mg，收率：84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝309.1[M+1] +。
化合物5-a的合成
将化合物5-b(260mg，0.84mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，反应液加热120℃搅拌3小时后，冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水洗涤(20mL)，无 水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到棕色粗产物5-a(200mg，收率：72.8％)，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝327.0[M+H] +。
化合物5的合成
将化合物5-a(200mg，0.61mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法纯化(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))，得到白色固体5(5mg，收率：2.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝308.0[M+H] +。
1H-NMR:(400MHz,CD 3OD)δ:8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.30-7.20(m,5H),6.66-6.64(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝2.8Hz,1H),5.87(s,br.,2H),5.42-5.40(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝6.0Hz,1H),3.51-3.47(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝10.4Hz,1H),3.14-3.09(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm。
实施例6
(R)-7-苄基-4-(呋喃-2-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]并嘧啶-2-氨(化合物6)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000078
Figure PCTCN2018078248-appb-000079
化合物6-f的合成
将氢化钠(480mg,12mmol)悬浮于无水四氢呋喃(20mL)中，于0℃下滴加(S)-3-苯基-2-羟基丙酸(1.08g,6mmol)。加毕，于0℃下继续搅拌30分钟，然后加入丙烯酸甲酯(0.74g,9mmol)。室温继续搅拌3小时，加入0.5M的盐酸(30mL)淬灭反应。乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到无色液体产物6-f(600mg，收率：43％)。
化合物6-e的合成
向化合物6-f(600mg,2.56mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入尿素(460mg,7.68mmol)以及35％的浓盐酸(0.5mL)，加热回流反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(40mL)，然后依次用水(40mL)及饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)，得到淡黄色固体产物6-e(320mg，收率：45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝277[M+1] +。
化合物6-d的合成
将化合物6-e(320mg,1.16mmol)溶于乙醇(10mL)及四氢呋喃(5mL)溶液中，加入叔丁醇钾(190mg，1.70mmol)。反应混合物于60℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(6mL)溶解，然后慢慢滴加1M的盐酸至PH<2，有白色固体析出。过滤，滤饼经真空干燥得白色固体6-d(226mg,收率：80％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.57(s,1H),11.02(s,1H),7.26～7.29(m,2H),7.19～7.22(m,3H),5.17～5.20(m,1H),4.56～4.58(m,1H),4.41～4.44(m,1H),3.13～3.17(m,1H),2.89～2.93(m,1H)ppm。
化合物6-c的合成
将化合物6-d(220mg,0.9mmol)悬浮于三氯氧磷(2mL)中，加入N,N-二甲 基苯胺(2滴)。反应混合物于110℃下搅拌两小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)，然后用依次用冰水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体6-c(130mg,收率：51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝281[M+1] +。
化合物6-b的合成
将化合物6-c(130mg,0.46mmol)溶于干燥四氢呋喃(10mL)中，加入2-(三正丁基)锡基呋喃(249mg,0.67mmol)，氯化锂(210mg,5mmol)以及四(三苯基)膦钯(21mg,0.2mmol)。氮气保护下于55℃搅拌6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到浅黄色固体6-b(117mg，收率：81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝313[M+1] +。
化合物6-a的合成
将化合物6-b(110mg,0.35mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入对甲氧基苄胺(141mg,1.0mmol)和二(异丙基)乙胺(271mg,2.1mmol)。反应混合物加热回流4小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3:1)，得到浅黄色固体6-a(84mg,收率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝414[M+1] +。
化合物6的合成
将化合物6-a(84mg,0.2mmol)加入三氟乙酸(10mL)中，反应混合物加热回流6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3:1)，得到黄色固体6(30mg,收率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294[M+1] +。
1HNMR(500MHz,CDCl 3)δ:7.60(s,1H),7.19～7.26(m,5H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.55～6.57(m,1H),5.35(brs,2H),5.21～5.23(m,1H),5.16(d,J＝12.5Hz,1H),5.08(dd,J＝12.5Hz,2.5Hz,1H),3.30(dd,J＝14Hz,4.0Hz,1H),2.96～3.01(m,1H)ppm
实施例7
2-氨基-7-(3-氯-4-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物7)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000080
化合物7-c的合成
室温下，将化合物2-d(552mg,2.0mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，向反应溶液中加入锌粉(390mg,6.0mmol)和4-氟-3-氯苄溴(892mg,4.0mmol)。反应混合物慢慢升至60℃，搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到白色固体7-c(450mg，收率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375.0[M+1] +。
化合物7-b的合成
将化合物7-c(450mg,1.2mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(806mg,6.0mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100:1～5：1)，得到淡黄色固体7-b(300mg，收率：69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.0[M+1] +。
化合物7-a的合成
将化合物7-b(300mg,0.83mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到棕色固体7-a(200mg，收率：63.8％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝378.9[M+1] +。
化合物7的合成
将化合物7-a(200mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(10ml)，并搅拌2小时。减压浓缩反应液，剩余物加入甲醇(10mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到白色固体7(48mg，收率：25％)。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H] +。
1H NMR:(400MHz CD 3OD)δ:8.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.05(t,J＝6.8Hz,1H),6.68-6.66(m,1H),5.80(bs,1H),5.37-5.35(m,1H),3.46-3.41(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝11.6Hz,1H),3.10-3.04(dd,J 1＝6.4Hz,J 2＝12.0Hz,1H)ppm。
实施例8
2-氨基-7-(2,4-二氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物8)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000081
化合物8-c的合成
室温下，将化合物2-d(6.75g，32.6mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中，向反应溶液中加入锌粉(2.13g,32.6mmol)。反应混合物升至55℃，然后加入2,4-二氟 苄溴(3.0g，10.8mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体8-c(3.4g，收率：87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359.0[M+1] +。
化合物8-b的合成
将化合物8-c(3.4g,9.5mmol)溶于二氧六环(35mL)中，在室温下加入浓盐酸(4mL)，反应混合液在100℃搅拌4小时后冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)，得到棕色固体8-b(3.0g，收率：92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝345.0[M+1] +。
化合物8-a的合成
将化合物8-b(3.0g,8.7mmol)溶于三氯氧磷(35mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.5mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(300mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到黄色固体8-a(1.3g，收率：41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝363.0[M+1] +。
化合物8的合成
将化合物8-a(1.3g，3.59mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(6ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)，搅拌15分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物8(910mg，收率：76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.54-8.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.29-7.28(m,1H),6.83-6.74(m,2H),6.66-6.65(m,1H),5.82(s,2H),5.3-5.35(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.02-2.97(m,1H)ppm
实施例9
2-氨基-7-(4-氯苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物9)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000082
化合物9-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(260mg,4.0mmol)和4-氯苄溴(412mg,2.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到黄色固体9-c(310mg，收率：87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357.0[M+1] +。
化合物9-b的合成
将化合物9-c(310mg,0.87mmol)溶于吡啶(30mL)中，在室温下加入碘化锂(583mg,4.35mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体9-b(200mg，收率：67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝342.9[M+1] +。
化合物9-a的合成
将化合物9-b(200mg,0.58mmol)溶于三氯氧磷(20mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水 硫酸钠干燥。减压浓缩后得到棕色固体9-a(100mg，收率：46.5％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝360.9[M+1] +。
化合物9的合成
将化合物9-a(100mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(5ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物9(15mg，收率：16％)。
LC-MS(ESI):m/z＝342.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz CDCl 3)δ:8.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.28-7.20(m,4H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),5.80(bs,2H),5.39-5.37(m,1H),3.47-3.43(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝12.0Hz,1H),3.13-3.08(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例10
2-氨基-7-(2-氯-4-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物10)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000083
化合物10-c的合成
室温下，将4-氟-2-氯苄溴(729mg，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg,3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体10-c(200mg，收率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+1] +。
化合物10-b的合成
将化合物10-c(200mg,0.53mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(358mg,2.07mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝50：1)，得到黄色固体10-b(150mg，收率：79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+1] +。
化合物10-a的合成
将化合物10-b(150mg,0.42mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体10-a(100mg，收率：61.9％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝379.0[M+1] +。
化合物10的合成
将化合物10-a(100mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(1ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝20：1)得到化合物10(27mg，收率：28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H] +。
11H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.30(s,1H),8.09-8.04(m,3H),7.50-7.46(m,2H),7.26-7.25(m,1H),6.79(s,1H),5.54-5.17(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.07-3.03(m,1H)ppm
实施例11
2-氨基-7-(2-氯苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物11)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000084
化合物11-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(260mg,4.0mmol)和2-氯苄溴(412mg,2.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到黄色固体11-c(320mg，收率：89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357.0[M+1] +。
化合物11-b的合成
将化合物11-c(320mg,0.89mmol)溶于吡啶(20mL)中，在室温下加入碘化锂(602mg,4.5mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体11-b(190mg，收率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝343[M+1] +。
化合物11-a的合成
将化合物11-b(190mg,0.55mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到棕色固体11-a(70mg，收率：36.3％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝360.9[M+1] +。
化合物11的合成
将化合物11-a(70mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(3ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物11(15mg，收率：22％)。
LC-MS(ESI):m/z＝342.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.28-7.24(m,2H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.86(s,br.,2H),5.50-5.48(m,1H),3.75-3.71(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝12.0Hz,1H),3.03-2.98(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例12
2-氨基-7-(4-氯-3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物12)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000085
化合物12-c的合成
室温下，将化合物2-d(552mg,2.0mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，向反应溶液中加入锌粉(390mg,6.0mmol)和3-氟-4-氯苄溴(892mg,4.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到淡黄色固体12-c(650mg，收率：86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375.0[M+1] +。
化合物12-b的合成
将化合物12-c(600mg,1.6mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(1.07g,8.0mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体12-b(450mg，收率：78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+1] +。
化合物12-a的合成
将化合物12-b(450mg,1.25mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到棕色固体12-a(400mg，收率：84.6％)。
产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝379[M+1] +。
化合物12的合成
将化合物12-a(400mg,1.05mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(10ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物12(5mg，收率：2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝360.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.67-6.66(m,1H),5.88(s,br.,2H),5.39-5.36(m,1H),3.47-3.43(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝12.0Hz,1H),3.12-3.07(dd,J 1＝6.0Hz,J 2＝12.0Hz,1H)ppm
实施例13
2-氨基-4-(呋喃-2-基)-7-(4-甲磺酰基苄基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物13)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000086
Figure PCTCN2018078248-appb-000087
化合物13-c的合成
室温下，将4-甲磺酰基苄溴(809mg，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg，3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体13-c(340mg，收率：78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝401[M+1] +。
化合物13-b的合成
将化合物13-c(340mg,0.85mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(569mg,4.25mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)，得到黄色固体13-b(200mg，收率：61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝387[M+1] +。
化合物13-a的合成
将化合物13-b(200mg,0.52mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体13-a(200mg，收率：95.2％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝405[M+1] +。
化合物13的合成
将化合物13-a(200mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(1ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝20：1)得到化合物13(50mg，收率：23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.26-8.25(d,J＝3.2Hz,1H),8.11-7.93(m,3H),7.87-7.86(d,J＝6.8Hz,2H),7.56-7.54(d,J＝6.4Hz,2H),6.78-6.77(m,1H),5.66-5.64(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.19(s,3H),3.15-3.10(m,1H)ppm
实施例14
4-((2-氨基-4-(呋喃-2-基)-5-氧代-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-7-基)甲基苯甲酰胺(化合物14)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000088
化合物14-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(325mg,5.0mmol)和4-溴甲基苯甲酸叔丁酯(325mg,1.2mmol)。反应混合物慢慢升至60℃，搅拌2小时后冷却至室温。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1～3:1)，得到黄色固体14-c(390mg，收率：92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝423.0[M+H] +。
化合物14-b的合成
将化合物14-c(390mg,0.92mmol)溶于吡啶(20mL)，在室温下加入碘化锂(619mg,4.62mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后，冷却到室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝100:1～5:1)，得到棕色固体14-b(190mg，收率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝409.0[M+1] +。
化合物14-a的合成
将化合物14-b(190mg,0.45mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后，冷却到室温。减压浓缩反应液，剩余物加入到冰水混合物(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)溶解，再减压浓缩，得到棕色粗产物14-a(200mg)，产品无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝384.9[M+H] +。
化合物14的合成
将化合物14-b(200mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(10mL)并继续搅拌16小时。减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法纯化(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：25％-55％(初始流动相为25％水-75％的乙腈，结束时流动相为55％水-45％乙腈，其中％是指体积百分比))，得到淡黄色固体14(7mg，收率：4.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H] +。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.77-6.75(q,1H),5.65-5.62(q,1H),3.43-3.39(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝11.6Hz,1H),3.13-3.05(dd,J 1＝6.0Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例15
2-氨基-4-(呋喃-2-基)-7-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物15)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000089
化合物15-c的合成
室温下，将4-三氟甲基苄溴(780mg，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg，3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体15-c(330mg，收率：78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391[M+1] +。
化合物15-b的合成
将化合物15-c(330mg,0.85mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(566mg,4.23mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)，得到黄色固体15-b(300mg，收率：93％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+1] +。
化合物15-a的合成
将化合物15-b(300mg,0.77mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体15-a(300mg， 收率：95.6％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝395[M+1] +。
化合物15的合成
将化合物15-a(300mg,0.76mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(1ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物15(53mg，收率：19％)。
LC-MS(ESI):m/z＝376[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.703-7.701(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.39-7.37(m,2H),6.64-6.63(m,1H),5.87(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.53-3.51(m,1H),3.16-3.12(m,1H)ppm
实施例16
2-氨基-4-(呋喃-2-基)-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物16)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000090
化合物16-c的合成
室温下，将2-三氟甲基苄溴(780mg，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg，3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸 钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体16-c(260mg，收率：61.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391[M+1] +。
化合物16-b的合成
将化合物16-c(260mg,0.67mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(446mg，3.33mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝5：1)，得到黄色固体16-b(210mg，收率：84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+1] +。
化合物16-a的合成
将化合物16-b(210mg,0.55mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体16-a(200mg，收率：92.2％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝395[M+1] +。
化合物16的合成
将化合物16-a(200mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(1ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物16(5mg，收率：2.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝376[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.59-8.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.42-7.39(t,J＝5.6Hz,1H),6.67-6.66(m,1H),5.82(s,2H),5.35-5.33(m,1H),3.77-3.74(d,J＝12.4Hz,1H),2.98-2.93(m,1H)ppm
实施例17
2-氨基-7-((2-氯-6-氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物17)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000091
化合物17-c的合成
室温下，将2-氯-6-氟苄溴(780mg，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg，3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体17-c(300mg，收率：74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+1] +。
化合物17-b的合成
将化合物17-c(300mg,0.8mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(537mg,4.0mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)，得到黄色固体17-b(260mg，收率：89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+1] +。
化合物17-a的合成
将化合物17-b(260mg,0.72mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体17-a(130mg，收率：47.7％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝379[M+1] +。
化合物17的合成
将化合物17-a(130mg,0.34mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(1ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物17(50mg，收率：40.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H] +。
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60-8.59(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.24-7.22(m,2H),7.05-7.01(m,1H),6.67-6.45(m,1H),5.82(s,2H),5.44-5.43(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.27-3.22(m,1H)ppm
实施例18
2-氨基-7-((3-氯-2-氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物18)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000092
化合物18-c的合成
室温下，将3-氯-2-氟苄溴(761mg，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg，3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗 涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体18-c(310mg，收率：76％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+1] +。
化合物18-b的合成
将化合物18-c(310mg,0.83mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(555mg,4.14mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝15：1)，得到黄色固体18-b(265mg，收率：88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361[M+1] +。
化合物18-a的合成
将化合物18-b(265mg,0.74mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体18-a(140mg，收率：50％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝379[M+1] +。
化合物18的合成
将化合物18-a(140mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(1ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物18(35mg，收率：26.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝360[M+H] +。
11H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.55-8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.05-7.01(t,J＝6.4Hz,1H),6.65-6.64(m,1H),5.87(s,2H),5.40-5.34(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.03-2.99(m,1H)ppm
实施例19
2-氨基-7-((2-甲基苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物19)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000093
化合物19-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(325mg,5.0mmol)和2-甲基苄溴(370mg,2.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到淡黄色固体19-c(300mg，收率：89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337[M+1] +。
化合物19-b的合成
将化合物19-c(200mg,0.59mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(399mg,2.97mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体19-b(170mg，收率：90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝323[M+1] +。
化合物19-a的合成
将化合物19-b(170mg,0.54mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到棕色固体19-a(110mg，收率：53.8％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝379[M+1] +。
化合物19的合成
将化合物19-a(110mg,0.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(5ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物19(35mg，收率：34％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.18-7.14(m,3H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),5.85(s,br.,2H),5.42-5.39(m,1H),3.53-3.49(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝12.0Hz,1H),3.07-3.02(dd,J 1＝6.0Hz,J 2＝18.8Hz,1H),2.42(s,3H)ppm
实施例20
2-氨基-7-((3,5-二(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物20)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000094
化合物20-c的合成
室温下，将3,5-二(三氟甲基)苄溴(1.0g，3.26mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入锌粉(213mg，3.26mmol)。反应混合物升至55℃，加入化合物2-d(300mg，1.08mmol)并搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体20-c(350mg，收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝459[M+1] +。
化合物20-b的合成
将化合物20-c(350mg,0.76mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(409mg,3.05mmol)。反应液在125℃下搅拌4小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)，得到黄色固体20-b(300mg，收率：88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝445[M+1] +。
化合物20-a的合成
将化合物20-b(300mg,0.67mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，并加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)。反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温，减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到黄色固体20-a(180mg，收率：58％)。产物无需进一步纯化，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝463[M+1] +。
化合物20的合成
将化合物20-a(8140mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(2ml)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)得到化合物20(107mg，收率：61.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444[M+H] +。
11H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(m,3H),7.72-7.71(m,1H),6.66-6.65(m,1H),5.77(s,2H),5.41-5.38(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.24-3.19(m,1H)ppm
实施例21
2-氨基-7-((4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物21)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000095
Figure PCTCN2018078248-appb-000096
化合物21-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中，向反应溶液中加入锌粉(325mg,5.0mmol)和4-三氟甲氧基苄溴(510mg,2.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到淡黄色固体21-c(400mg，收率：98％)。LC-MS(ESI):m/z＝407[M+1] +。
化合物21-b的合成
将化合物21-c(400mg,0.99mmol)溶于吡啶(20mL)中，在室温下加入碘化锂(670mg,5.0mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体21-b(350mg，收率：90％)。LC-MS(ESI):m/z＝393[M+1] +.
化合物21-a的合成
将化合物21-b(350mg,0.90mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100:1～5：1)，得到淡黄色固体21-a(90mg，收率：24.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝410.9[M+1] +。
化合物21的合成
将化合物21-a(90mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(5ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物21(10mg，收率：12％)。LC-MS(ESI):m/z＝391.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),5.80(s,br.,2H),5.40-5.37(m,1H),3.51-3.47(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝11.6Hz,1H),3.13-3.08(dd,J 1＝10.0Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例22
2-氨基-7-((2,6-二氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物22)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000097
化合物22-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(325mg,5.0mmol)和2,6-二氟苄溴(414mg,2.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到淡黄色固体22-c(320mg，收率：89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358.9[M+1] +。
化合物22-b的合成
将化合物22-c(280mg,0.78mmol)溶于吡啶(15mL)中，在室温下加入碘化锂(628 mg,4.69mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体22-b(200mg，收率：75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344.9[M+1] +。
化合物22-a的合成
将化合物22-b(200mg,0.58mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到黄色固体22-a(110mg，收率：52％)。
LC-MS(ESI):m/z＝363[M+1] +。
化合物22的合成
将化合物22-a(110mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(5ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物22(35mg，收率：33％)。LC-MS(ESI):m/z＝344[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.95-6.91(m,2H),6.68-6.67(m,1H),5.85(s,br.,2H),5.43-5.40(m,1H),3.47-3.43(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝11.2Hz,1H),3.17-3.12(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例23
2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物23)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000098
Figure PCTCN2018078248-appb-000099
化合物23-c的合成
室温下，将化合物2-d(276mg,1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(325mg,5.0mmol)和2-三氟甲氧基苄溴(510mg,2.0mmol)。反应混合物升至60℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)，得到淡黄色固体23-c(370mg，收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝406.9[M+1] +。
化合物23-b的合成
将化合物23-c(370mg,0.91mmol)溶于吡啶(20mL)中，在室温下加入碘化锂(610mg,4.5mmol)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-5：1)，得到棕色固体23-b(280mg，收率：78％)。LC-MS(ESI):m/z＝393[M+1] +.
化合物23-a的合成
将化合物23-b(280mg,0.71mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到黄色固体23-a(120mg，收率：41％)。LC-MS(ESI):m/z＝410.9[M+1] +。
化合物23的合成
将化合物23-a(120mg,0.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入氨的甲醇溶液(5ml)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物23(50mg，收率：43％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.35-7.260(m,3H),6.68-6.67(m,1H),5.84(s,br.,2H),5.43-5.40(m,1H),3.64-3.60(dd,J 1＝2.8Hz,J 2＝11.6Hz,1H),3.06-3.01(dd,J 1＝6.8Hz,J 2＝11.6Hz,1H)ppm
实施例24
2-氨基-7-苄基-4-(吡啶-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物24)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000100
化合物24-f的合成
将2-吡啶甲醛(5.0g,46.7mmol)，O-甲基异脲硫酸盐(9.64g,56.0mmol)和乙酰乙酸乙酯(6.67g,51.3mmol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠(15.7g,186.8mmmol)。反应混合物在氮气保护下加热至70℃，搅拌3小时后冷却到室温。加入饱和食盐水(200mL)，出现大量黄色悬浮物，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并后用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到白色固体24-f(10.2g，收率：79％)。
LC-MS(ESI):m/z＝276.3[M+H] +。
化合物24-e的合成
将化合物24-f(10.0g,36.3mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在室温搅拌下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(9.08g,40.0mmol)。反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5-2：1)，得到灰色晶体24-e(6.5g，收率：65％)。LC-MS(ESI):m/z＝274.3[M+H] +。
化合物24-d的合成
将化合物24-e(6.5g,23.8mmol)溶解在二氧六环(100mL)中，在室温下加入二氧化硒(3.96g,35.7mmol)和冰醋酸(2mL)，混合液加热至120℃并搅拌10小时。冷却至室温后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到粉红色固体24-d(1.8g，收率：26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.1[M+H] +。
化合物24-c的合成
在-78℃和氮气保护下，将苄基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.0M,1.5mL,1.5mmol)加入到化合物24-d(287mg,1.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，反应液慢慢升至室温，搅拌16小时。加入饱和的氯化铵水溶液(20mL)。乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，得到灰色固体产物24-c(230mg，收率：69％)。LC-MS(ESI):m/z＝334[M+H] +。
化合物24-b的合成
向100毫升单口瓶中加入24-c(310mg,0.93mmol)，碘化锂(623mg,4.6mmol)以及吡啶(15mL)。反应液在120℃下搅拌16小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100-10：1)，得到黄色固体24-b(280mg，收率：94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝320[M+1] +。
化合物24-a的合成
将化合物24-b(280mg,0.87mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，反应液在120℃下搅拌3小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无 水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到黄色固体24-a(180mg，收率：62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝338[M+1] +。
化合物24的合成
将化合物24-a(180mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)，超声波超声一分钟，过滤。滤饼经真空干燥得到化合物24(45mg，收率：27％)。
LC-MS(ESI):m/z＝319[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.86(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(d,J＝6.4Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.26-7.21(m,5H),5.95(s,br.,2H),5.49-5.47(m,1H),3.54-3.50(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝11.6Hz,1H),3.19-3.14(dd,J 1＝6.4Hz,J 2＝12.0Hz,1H)ppm
实施例25
2-氨基-4-(5-溴呋喃-2-基)-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物25)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000101
化合物25的合成
将化合物8(60mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(47mg,0.26mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到化合物25(26mg，产率：36.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝423[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.49-8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),6.82-6.79(m,2H),6.59-6.58(d,J＝3.2Hz,1H),5.92(s,2H),5.38-5.35(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.03-2.99(m, 1H)ppm
实施例26
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物26)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000102
化合物26-f的合成
将糠醛(16.92g，153.68mmol)，O-甲基异脲硫酸盐(26.46g，153.68mmol)和乙酰乙酸乙酯(20g，153.68mmol)溶解到无水N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，向溶液中加入碳酸氢钠(19.37g，230.52mmol)。反应混合物在氮气保护下加热至75℃，搅拌16小时后冷却到室温。反应混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(200mL×3)及饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相合经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10-3：1)，得到化合物26-f(32.38g，收率：75.7％)。
化合物26-e的合成
将化合物26-f(32.38g，116.35mmol)溶解在二氯甲烷(700mL)中，在室温搅拌下加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(52.83g，232.7mmol)。反应混合物搅拌12小时。反应混合物过滤后，用乙酸乙酯(150mL×3)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到化合物26-e(26.38g，收率：82.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.25-7.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.17-6.16(d,J＝3.0Hz,1H),4.44-4.39(m,2H),4.03(s,3H),2.47(s,3H),2.36(s,3H),1.39-1.37(t,3H)ppm
化合物26-d的合成
将化合物26-e(1.0g，3.62mmol)溶解在二氧六环(20mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合溶液中，在室温下加入二氧化硒(522mg，4.71mmol)，混合液加热至120℃并搅拌6小时。冷却至室温后，反应混合物过滤，用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤滤饼，合并滤液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到化合物26-d(561mg，收率：53.4％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.89(s,1H),7.36-7.35(d,J＝3.5Hz,1H),6.22-6.21(d,J＝3.0Hz,1H),4.53-4.48(q,2H),4.13(s,3H),2.39(s,3H),1.44-1.42(t,3H)ppm
化合物26-c的合成
室温下，将化合物26-d(642mg,3.1mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2,4-二氟苄溴(300mg,1.03mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体26-c(300mg，收率：91％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+1] +。
化合物26-b的合成
将化合物26-c(300mg,0.81mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体26-b(200mg，收率：70％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+1] +。
化合物26-a的合成
将化合物26-b(200mg,0.56mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL) 和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体26-a(160mg，收率：75.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+1] +。
化合物26的合成
将化合物26-a(160mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物26(60mg，收率：39％)。LC-MS(ESI):m/z＝358[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.49-8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.25-7.24(m,1H),6.81-6.79(m,2H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.83(s,2H),5.35-5.33(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例27
2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物27)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000103
化合物27-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2-氟苄溴(587mg,3.1mmol)。反应混合物 升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体27-c(340mg，收率：94％)。LC-MS(ESI):m/z＝355[M+1] +。
化合物27-b的合成
将化合物27-c(340mg,0.96mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体27-b(230mg，收率：70％)。LC-MS(ESI):m/z＝341[M+1] +。
化合物27-a的合成
将化合物27-b(230mg,0.68mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体27-a(160mg，收率：65.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359[M+1] +。
化合物27的合成
将化合物27-a(160mg,0.45mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物27(80mg，收率：52.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.49-8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.79(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例28
2-氨基-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物28)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000104
化合物28-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2-三氟甲基苄溴(742mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体28-c(340mg，收率：83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝405[M+1] +。
化合物28-b的合成
将化合物28-c(340mg,0.84mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体28-b(240mg，收率：73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391[M+1] +。
化合物28-a的合成
将化合物28-b(240mg,0.62mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石 油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体28-a(216mg，收率：86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝409[M+1] +。
化合物28的合成
将化合物28-a(216mg,0.53mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物28(140mg，收率：67.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝390[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.54-8.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.41-7.38(t,J＝5.4Hz,1H),6.30-6.29(m,1H),5.92(s,1H),5.32-5.29(m,1H),4.80(s,1H),3.76-3.73(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例29
2-氨基-7-((2,5-二氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物29)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000105
化合物29-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2,5-二氟苄溴(642mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用 乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体29-c(305mg，收率：79％)。LC-MS(ESI):m/z＝373[M+1] +.
化合物29-b的合成
将化合物29-c(305mg,0.82mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体29-b(290mg，收率：98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝359[M+1] +。
化合物29-a的合成
将化合物29-b(290mg,0.81mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体29-a(196mg，收率：64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝377[M+1] +。
化合物29的合成
将化合物29-a(196mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物29(130mg，收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358[M+H] +。
11H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.05-6.97(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.29-6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.85(s,2H),5.36-5.34(m,1H),3.55-3.51(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例30
2-氨基-7-((5-氯-2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物30)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000106
化合物30-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和5-氯-2-氟苄溴(693mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体30-c(360mg，收率：89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝389[M+1] +。
化合物30-b的合成
将化合物30-c(360mg,0.89mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体30-b(330mg，收率：95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+1] +。
化合物30-a的合成
将化合物30-b(330mg,0.88mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石 油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体30-a(202mg，收率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393[M+1] +。
化合物30的合成
将化合物30-a(202mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物30(131mg，收率：67.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝374[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51-8.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.01-6.97(t,J＝7.2Hz,1H),6.29-6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.82(s,2H),5.35-5.33(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例31
2-氨基-7-((6-氯-2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物31)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000107
化合物31-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向 反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和6-氯-2-氟苄溴(693mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体31-c(325mg，收率：81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝389[M+1] +。
化合物31-b的合成
将化合物31-c(325mg,0.84mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体31-b(165mg，收率：53％)。LC-MS(ESI):m/z＝375[M+1] +。
化合物31-a的合成
将化合物31-b(165mg,0.44mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体31-a(120mg，收率：69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝393[M+1] +。
化合物31的合成
将化合物31-a(120mg,0.31mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物31(50mg，收率：43.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝374[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.55-8.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.04-7.00(m,1H),6.29-6.28(m,1H),5.74(s,2H),5.43-5.40(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.25-3.23(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例32
2-氨基-7-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物32)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000108
化合物32-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和4-氟-2-三氟甲基苄溴(798mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体32-c(307mg，收率：70.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝423[M+1] +。
化合物32-b的合成
将化合物32-c(307mg,0.73mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体32-b(220mg，收率：74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝375[M+1] +。
化合物32-a的合成
将化合物32-b(220mg,0.54mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入 到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体32-a(177mg，收率：77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝427[M+1] +。
化合物32的合成
将化合物32-a(177mg,0.42mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物32(158mg，收率：92.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝408[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.53-8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.30-6.29(d,J＝2.8Hz,1H),5.81(s,2H),5.28-5.25(m,1H),3.73-3.69(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.49(s,3H)ppm
实施例33
(S)-7-苄基-4-(呋喃-2-基)-5,7-二氢呋喃[3,4-d]并嘧啶-2-氨(化合物33)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000109
化合物33-f的合成
将氢化钠(1.08g,27.0mmol)悬浮于无水四氢呋喃(60mL)中，于0℃下滴加(R)-3-苯基-2-羟基丙酸(3.24g,18.0mmol)。加毕，于0℃下继续搅拌30分钟，然后加入丙烯酸甲酯(2.22g,27.0mmol)。室温继续搅拌3小时，加入0.5M的盐酸(30mL)淬灭反应。乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1～10：1)，得到无色液体产物33-f(2.8g，收率：66％)。
化合物33-e的合成
向化合物33-f(2.8g,12.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入尿素(2.15g,36.0mmol)以及35％的浓盐酸(1.5mL)，加热回流反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(100mL)，然后依次用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～1:1)，得到淡黄色固体产物33-e(810mg，收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝277[M+1] +。
化合物33-d的合成
将化合物33-e(810mg,2.93mmol)溶于乙醇(20mL)及四氢呋喃(10mL)溶液中，加入叔丁醇钾(493mg,4.4mmol)。反应混合物于60℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(15mL)溶解，然后慢慢滴加1M的盐酸至PH<2，有白色固体析出。过滤，滤饼经真空干燥得白色固体33-d(550mg,收率：77％)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d 6)δ:11.57(s,1H),11.02(s,1H),7.26～7.29(m,2H),7.19～7.22(m,3H),5.17～5.20(m,1H),4.56～4.58(m,1H),4.41～4.44(m,1H),3.13～3.17(m,1H),2.89～2.93(m,1H)ppm
化合物33-c的合成
将化合物33-d(244mg,1.0mmol)悬浮于三氯氧磷(20mL)中。反应混合物于120℃下搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯(50mL×2)，然后用依次用冰水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1)，得到白色固体33-c(260mg,收率：92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝281[M+1] +。
化合物33-b的合成
将化合物33-c(260mg,0.93mmol)溶于干燥四氢呋喃(30mL)中，加入2-(三正丁基)锡基呋喃(364mg,1.02mmol)以及四(三苯基)膦钯(107.4mg,0.093mmol)。 氮气保护下于60℃搅拌16小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1～10:1)，得到浅黄色固体33-b(240mg,收率：83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝313[M+1] +。
化合物33-a的合成
将化合物33-b(240mg,0.77mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入2,4-二甲氧基苄胺(385mg,2.30ml)和二(异丙基)乙胺(296.7mg,2.3mmol)。反应混合物加热回流4小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到浅黄色粘稠物33-a(150mg,收率：44％)。LC-MS(ESI):m/z＝444[M+1] +。
化合物33的合成
将化合物33-a(150mg,0.33mmol)加入三氟乙酸(10mL)中，反应混合物加热回流小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～3:1)，得到白色固体33(50mg,收率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝294[M+1] +。
1HNMR(500MHz,CDCl 3)δ:7.60(s,1H),7.19～7.26(m,5H),7.08(d,J＝3.5Hz,1H),6.55～6.57(m,1H),5.35(brs,2H),5.21～5.23(m,1H),5.16(d,J＝12.5Hz,1H),5.08(dd,J＝12.5Hz,2.5Hz,1H),3.30(dd,J＝14Hz,4.0Hz,1H),2.96～3.01(m,1H)ppm
实施例34
2-氨基-9-((2,4-二氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物34)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000110
Figure PCTCN2018078248-appb-000111
化合物34-e的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(454mg,2.0mmol)以及二异丙基乙胺(516mg,4.0mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2,4-二氟苄胺(300mg,2.1mmol)，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固产物34-e(547mg,收率：82％)。
化合物34-d的合成
将化合物34-e(200mg,0.60mmol)，2-(三正丁基)锡基呋喃(257mg,0.72mmol)，氯化锂(50mg,1.2mmol)和四(三苯基)膦钯(63mg,0.06mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应液在氮气保护下于25℃搅拌18小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物34-d(120mg,收率：55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝367[M+1] +。
化合物34-c的合成
将化合物34-d(120mg,0.30mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(168mg,0.65mmol)以及二异丙基乙胺(84mg,0.65mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应混合物于60℃反应5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物34-c(152mg,收率：78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝588[M+1] +。.
化合物34-b的合成
将氯化铵(268mg,5.0mmol)溶于水(5mL)中，然后依次加入锌粉(163mg,2.5mmol)和乙醇(10mL)，于0℃搅拌下滴加34-c(120mg,0.30mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。0℃下搅拌1小时后升至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到红色固体产物34-b(120mg,收率：86％。)LC-MS(ESI):m/z＝558[M+1] +。.
化合物34-a的合成
0℃下，将三光气(74mg,0.25mmol)加入到34-b(120mg,0.21mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3.0mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌1小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到粉红色固体产物34-a(75mg,收率：61％)。LC-MS(ESI):m/z＝584[M+1] +。
化合物34的合成
将化合物34-a(38mg,0.065mmol)加到三氟乙酸(4mL)中。反应混合物于80℃下搅拌5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物34(15mg,收率：67％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.74(s,1H)，7.38(s,2H),6.82～6.87(m,2H),6.65(s,1H),5.07(s,2H)ppm
实施例35
2-氨基-9-((2,4-二氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-7-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物35)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000112
化合物35-a的合成
将60％分散于矿物油的氢化钠(8mg,0.2mol)悬浮于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，于0℃氮气保护下向此悬浮液滴加34-a(36mg,0.061mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，并于0℃继续搅拌1小时。加入碘甲烷(43mg,0.3mmol)，升温至室温后继续反应1小时。将反应混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物35-a(33mg,收率：90％))。
LC-MS(ESI):m/z＝344[M+1] +。
化合物35的合成
将化合物35-a(33mg,0.055mmol)加到三氟乙酸(4mL)中。反应混合物于80℃下搅拌4小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物35(18mg,收率：91％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:7.60(s,1H),7.31～7.36(m,1H),7.10(s,1H),6.80～6.83(m,2H),6.58(s,1H),5.09(s,2H),3.58(s,3H)ppm
实施例36
2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物36)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000113
Figure PCTCN2018078248-appb-000114
化合物36-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2-三氟甲氧基苄溴(791mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体36-c(318mg，收率：73％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+1] +。
化合物36-b的合成
将化合物36-c(318mg,0.76mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体36-b(254mg，收率：83％)。LC-MS(ESI):m/z＝407[M+1] +.
化合物36-a的合成
将化合物36-b(254mg,0.63mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体36-a(126mg，收率：50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝425[M+1] +。
化合物36的合成
将化合物36-a(126mg,0.30mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物36(80mg，收率：65.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝406[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.50-8.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,2H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.78(s,2H),5.37-5.35(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例37
2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-溴呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物37)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000115
化合物37的合成
将化合物23(130mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(89mg,0.49mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：15％-65％(初始流动相为15％水-85％的乙腈，结束时流动相为65％水-35％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到化合物37(70mg，产率：45.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470[M+H] +。
11H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.50-8.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.24-7.23(m,2H),8.59-8.58(d,J＝3.2Hz,1H),5.85(s,2H),5.40-5.38(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.04-2.99(m,1H)ppm
实施例38
2-氨基-7-((2-氟苯基)甲烯基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物38)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000116
化合物38-f的合成
将碳酸氢钠(21.2g,200mmol)加入糠醛(9.60g,100mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(20.7g,150mmol)和乙酰乙酸乙酯(13.0g,100mmol)的N,N-二甲基甲酰(80mL)溶液中。反应混合物于80℃下搅拌6小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固体产物38-f(5.7g,收率：20％)。LC-MS(ESI):m/z＝281[M+H] +。
化合物38-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(6.0g,26.4mmol)分批加入到化合物38-f(5.60g,20.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌8小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝12:1)，得到黄色固体产物38-e(4.10g,收率：74％))。
LC-MS(ESI):m/z＝279[M+H] +。
化合物38-d的合成
将化合物38-e(1.40g,5.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入二氧化硒(715mg,6.5mmol)和冰醋酸(1.5mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～15:1)，得到黄色固体38-d(0.98g,收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H] +。
化合物38-c的合成
将甲胺盐酸盐(680mg,10.0mmol)，醋酸钠(820mg,10.0mmol)加入甲醇(30mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至5℃，然后加入化合物38-d(980mg,3.35mmol)以及二氯甲烷(30mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(315mg,5.0mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌16小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物38-c(560mg,收率：64％)。
LC-MS(ESI):m/z＝262[M+H] +。
化合物38-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(60mg,0.4mmol)加入到化合物38-c(261mg,1.0mmol)和邻氟苯甲醛(248mg,2.0mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流16小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，过滤，得到褐色固体38-b(153mg,收率：41％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝368[M+H] +。
化合物38-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(114mg,0.52mmol)加入到化合物38-b(60mg,0.16mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(3mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体38-a(40mg,收率：62％)。
化合物38的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物38-a(40mg,0.10mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)，得到白色固体38(17mg,收率：50.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝337[M+H] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.05～8.08(m,1H),7.68～7.69(m,1H),7.29～7.34(m,1H),7.13～7.16(m,1H),7.07～7.11(m,1H),6.63(dd,J＝4.0Hz,2.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.40(brs,2H),3.37(s,3H)ppm
实施例39
2-氨基-7-((2-(二氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物39)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000117
化合物39-c的合成
室温下，将化合物26-d(300mg，1.03mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，向反应溶液中加入锌粉(203mg,3.1mmol)和2-二氟甲氧基苄溴(736mg,3.1mmol)。反应混合物升至55℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体39-c(300mg，收率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝403[M+1] +。
化合物39-b的合成
将化合物39-c(300mg,0.75mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在室温下加入 浓盐酸(0.5mL)。反应液在100℃下搅拌4小时后冷却到室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗，经真空干燥后得黄色固体39-b(260mg，收率：90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝389[M+1] +。
化合物39-a的合成
将化合物39-b(260mg,0.673mmol)溶于三氯氧磷(15mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.02mL)，反应液在125℃下搅拌2小时后冷却到室温。减压浓缩，剩余物加入到冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到黄色固体39-a(180mg，收率：66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝407[M+1] +。
化合物39的合成
将化合物39-a(180mg,0.44mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在室温下加入7.0M氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)，并搅拌15分钟。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝15：1)，得到化合物39(102mg，收率：59.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝388[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.48-8.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.34-7.22(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.16-7.09(m,2H),6.72-6.42(3×s,1H),6.28-6.27(d,J＝2.8Hz,1H),5.83(s,2H),5.39-5.37(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.05-3.00(m,1H),2.48(s,3H)ppm
实施例40
2-氨基-9-((2-氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-7-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物40)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000118
Figure PCTCN2018078248-appb-000119
化合物40-e的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(500mg,2.19mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2-氟苄胺(0.25ml,2.19mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到黄色固产物40-e(584mg,收率：84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝317[M+H] +.
化合物40-d的合成
将化合物40-e(390mg,1.23mmol)，2-(三正丁基)锡基呋喃(0.7ml,2.2mmol)和四(三苯基)膦钯(60mg,0.06mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应液在氮气保护下于室温搅拌12小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固体产物40-d(300mg,收率：70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝349[M+1] +。
化合物40-c的合成
将化合物40-d(300mg,0.86mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(444mg,1.7mmol)以及二异丙基乙胺(134mg,1.03mmol)加到干燥四氢呋喃(15mL)中。反应混合物于 60℃反应5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固体产物40-c(410mg,收率：84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝570[M+1] +。
化合物40-b的合成
将锌粉(163mg,2.5mmol)加入到饱和氯化铵溶液(3mL)和乙醇(3mL)中，于0℃搅拌下滴加40-c(410mg,0.72mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。0℃下搅拌1小时后升至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到红色固体产物40-b(300mg,收率：80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝540[M+1] +。
化合物40-a的合成
0℃下，将三光气(315mg,1.06mmol)加入到40-b(300mg,0.88mmol)和二异丙基乙胺(2ml,13.2mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌1小时。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到黄色油状物40-a(210mg,收率：67％)。LC-MS(ESI):m/z＝584[M+1] +。
化合物40的合成
将化合物40-a(120mg,0.21mmol)加到三氟乙酸(3mL)中。反应混合物于85℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物40(8mg,收率：11.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝326[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.81(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.23–7.11(m,5H),6.67-6.66(m,1H),6.24(s,2H),4.98(s,2H)ppm
实施例41
2-氨基-9-((2-氟苯基)甲基)-6-(呋喃-2-基)-7-甲基-8,9-二氢-7H-嘌呤-8-酮(化合物41)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000120
化合物41-a的合成
将60％分散于矿物油的氢化钠(15mg,0.56mol)悬浮于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，于0℃氮气保护下向此悬浮液滴加40-a(210mg,0.37mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并于0℃继续搅拌1小时。加入碘甲烷(106mg,0.74mmol)，升温至室温后继续反应1小时。将反应混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物41-a(120mg,收率：55.9％))。
LC-MS(ESI):m/z＝580[M+1] +。
化合物41的合成
将化合物41-a(120mg,0.21mmol)加到三氟乙酸(4mL)中。反应混合物于85℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体产物41(8mg,收率：11.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.60-7.59(m,1H),7.27-7.28(m,1H),7.25-7.24(m,1H),7.10-7.04(m,3H),6.59-6.58(m,1H),5.15(s,2H),4.78(s,2H),3.58(s,3H)ppm
实施例42
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-7-氘-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物42)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000121
化合物42-b的合成
室温下，将双(对甲氧基苄基)胺(215.8mg,0.84mmol)和二异丙基乙胺(271mg,2.1mmol)加入到化合物26-a(300mg,0.79mmol)的二氧六环(20mL)溶液中。反应液升至110℃搅拌4小时后，冷却至室温。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到黄色固体42-b(320mg，收率：77％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398[M+1] +。
化合物42-a的合成
将氘水(5mL)和1M氘代氢氧化钠溶液(4mL)加入到化合物42-b(260mg,0.43mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。反应液在室温下搅拌16小时，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，有机相合并后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到淡黄色固体42-a(200mg，收率：76％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝599[M+1] +。
化合物42的合成
将化合物42-a(200mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，在室温搅拌下向反应液中加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(227mg,1.0mmol)，室温下继续搅拌3天。将反 应混合物过滤，滤液减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到灰白色固42(22mg，收率：19％)。LC-MS(ESI):m/z＝359[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),6.84-6.78(m,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),5.85(bs,2H),3.52(d,J 1＝11.6Hz,1H),3.00(d,J＝12.0Hz,1H),2.50(s,3H)ppm
实施例43
2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-7-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5H,7H-呋喃[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物43)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000122
化合物43-c的合成
将化合物27-c(190mg,0.53mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，将反应液降至-78℃，在氮气保护下，滴加1M六甲基二硅基胺基钾溶液(0.80mL,0.80mmol)，搅拌30分钟后，滴加碘甲烷(225.7mg,1.59mmol)。在此温度下继续搅拌1个小时，然后逐渐升至室温，并继续搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到黄色固体43-c(210mg)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝369[M+1] +。
化合物43-b的合成
将化合物43-c(210mg)溶于二氧六环(25mL)中，在常温下向反应液加入浓盐酸(1.0mL)。反应液在110℃下搅拌4小时后，冷却至室温。将反应液减压浓缩，剩余物加入甲醇(20mL)得悬浮液，过滤，得粉红色固体43-b(200mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝355[M+1] +。化合物43-a的合成
将化合物43-b(300mg)溶于三氯氧磷(20mL)中，反应液在110℃下搅拌3小时后，冷却到室温。减压浓缩反应液，剩余物加入到冰水混合物(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用水(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1-10:1)，得到淡黄色固体43-b(150mg,收率：50％))。LC-MS(ESI):m/z＝411[M+1] +.。
化合物43的合成
将化合物43-a(150mg,0.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在室温下向反应液中加入7M氨的甲醇溶液(5mL)，并继续搅拌2小时。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：40％-70％(初始流动相为40％水-60％的乙腈，结束时流动相为70％水-30％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到灰白色固43(50mg，收率：35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝454[M+1] +。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3)δ:8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.24-7.16(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.27-6.26(dd,J 1＝0.8Hz,J 2＝2.8Hz,1H),5.84(bs,2H),3.40(d,J＝11.6Hz,1H),3.16(d,J＝11.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.65(s,3H)ppm
实施例44
2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物44)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000123
化合物44-b的合成
将化合物38-a(74mg,0.2mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加入氯化铵(214mg,4.0mmol)的水(5mL)溶液，锌粉(130mg,2.0mmol)和乙醇(10mL)的混合物中。搅拌4小时后，减压浓缩，剩余物加水(20mL)稀释。乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到44-b(55mg,收率：74％)。LC-MS(ESI):m/z＝370[M+1] +。
化合物44-a的合成
将间80％的氯过氧苯甲酸(57mg,0.26mmol)加入化合物44-a(30mg,0.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌16小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(3mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到浅黄色固体44-a(28mg,收率：87％)。
化合物44的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入化合物44-a(28mg,0.07mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)，得到白色固体44(16mg,收率：68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝339[M+1] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:8.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.0Hz,1H),7.15～7.19(m,1H),6.94～7.04(m,3H),6.58(dd,J＝3.5Hz,2.0Hz,1H),5.61(brs,2H),4.53(t,J＝5.5Hz,1H),3.47～3.50(m,1H),3.14～3.18(m,1H),3.00(s,3H)ppm
实施例45
2-氨基-7-((2-三氟甲氧基苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物45)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000124
化合物45-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(87mg,0.58mmol)加入到化合物38-c(300mg,1.15mmol)和邻三氟甲氧基苯甲醛(665mg,3.45mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混 合物在氮气保护下于110℃搅拌12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体45-b(50mg,收率：10％)。
LC-MS(ESI):m/z＝434[M+H] +。
化合物45-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(80mg,0.46mmol)加入到化合物45-b(50mg,0.12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(3mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相减压浓缩，得到黄色固体45-a(50mg,收率：93％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝466[M+H] +。.
化合物45的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物45-a(50mg,0.10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)，得到白色固体45(17mg,收率：42.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝403[M+H] +。.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.64-8.63(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.36-7.32(m,3H),7.08(s,1H),6.65-6.64(m,1H),5.61(s,2H),2.98(s,3H)ppm
实施例46
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲烯基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物46)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000125
化合物46-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(58mg,0.38mmol)加入到化合物38-c(200mg,0.76mmol)和2,4-二氟苯甲醛(326mg,2.3mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物在氮气保护下于110℃搅拌12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体46-b(135mg,收率：69％)。
LC-MS(ESI):m/z＝386[M+H] +。
化合物46-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(242mg,1.4mmol)加入到化合物46-b(135mg,0.35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(3mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相减压浓缩，得到黄色固体46-a(210mg)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝418[M+H] +。
化合物46的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物46-a(210mg,0.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物用甲醇(15mL)洗涤，过滤，滤饼真空干燥得到化合物46(22mg,收率：12.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝355[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.65-8.64(m,1H),8.10-8.05(m,1H),7.71-7.69(m,1H),6.92-6.83(m,2H),6.65-6.63(m,1H),6.39(s,1H),5.37(s,2H),3.36(s,3H)ppm
实施例47
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-4-(呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物47)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000126
化合物47的合成
0℃时，将化合物46(160mg,0.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(294mg,4.5mmol)加入氯化铵(481mg,8.9mmol)水(2mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：30％-60％(初始流动相为30％水-70％的乙腈，结束时流动相为60％水-40％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到47(8mg,收率：4.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝357[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.64-8.63(d,J＝3.2Hz,1H),7.65-7.64(d,J＝1.2Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),6.77-6.67(m,2H),6.59-6.58(m,1H),5.35(s,2H),4.49-4.78(t,J＝4.0Hz,1H),3.43-3.39(m,1H),3.21-3.17(m,1H),3.04(s,3H)ppm
实施例48
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物48)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000127
化合物48-f的合成
将碳酸氢钠(33.6g,400mmol)加入5-甲基糠醛(11.0g,100mmol)，S-甲基异硫脲硫酸盐(16.68g,60mmol)和乙酰乙酸乙酯(14.3g,110mmol)的N,N-二甲基甲酰(200mL)溶液中。反应混合物于70℃下搅拌3小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物加入水(100mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并的有机相用水(200mL)和饱和食 盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到浅黄色固体48-f(10.0g,收率：34％)。
LC-MS(ESI):m/z＝295[M+H] +.
化合物48-e的合成
冰水浴下，将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(9.26g,40.8mmol)分批加入到化合物48-f(10.0g,34mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，反应液升至室温继续搅拌16小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤。减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-3:1)，得到黄色粘稠物48-e(5.10g,收率：52％))。
LC-MS(ESI):m/z＝293[M+H] +。
化合物48-d的合成
将化合物48-e(5.10g,5.0mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)中，加入二氧化硒(3.7g,33.4mmol)和冰醋酸(1.5mL)。反应液回流8小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(60mL)稀释。过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1-2:1)，得到黄色固体48-d(4.0g,收率：58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝307[M+H] +。
化合物48-c的合成
将甲胺盐酸盐(1.76g,26.1mmol)，醋酸钠(3.56g,26.1mmol)加入甲醇(30mL)。混合物室温搅拌1小时后，冰水浴冷却至0℃，然后加入化合物48-d(2.0g,6.5mmol)以及二氯甲烷(10mL)。搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.61g,9.8mmol)，反应混合物升至室温继续搅拌12小时。减压浓缩，剩余物加水(100mL)稀释，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗。有机相减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体48-c(1.38g,收率：75％)。LC-MS(ESI):m/z＝276[M+H] +。
化合物48-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(105mg,0.69mmol)加入到化合物48-c(589mg,4.15mmol)和2,4-二氟苯甲醛(380mg,1.38mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体48-b(270mg,收率：50％)。LC-MS(ESI):m/z＝400[M+H] +.
化合物48-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(427mg,2.71mmol)加入到化合物48-b(270mg,0.67mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(,20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体48-a(40mg,收率：62％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝432[M+H] +.
化合物48的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物48-a(400mg,0.93mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物48(284mg,收率：80.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝369[M+H] +。.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.59-8.58(m,1H),8.13-8.08(m,1H),6.90-6.82(m,2H),6.37(s,1H),6.26-6.25(m,1H),5.35(s,2H),3.34(s,3H),2.47(s,3H)ppm
实施例49
2-氨基-7-((2,4-二氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物49)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000128
化合物49的合成
0℃时，将化合物48(258mg,0.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(458mg,7.1mmol)加入氯化铵(760mg,14mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到49(18mg,收率：6.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝371[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),6.75-6.1(m,1H),6.68-6.65(m,1H),6.21-6.20(m,1H),5.59(s,2H),4.47-4.45(t,J＝4.0Hz,1H),3.42-3.38(m,1H),3.19-3.15(m,1H),3.02(s,3H),2.45(s,3H)ppm
实施例50
2-氨基-7-((2-氟苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物50)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000129
化合物50-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(97mg,0.64mmol)加入到化合物48-c(350mg,1.27mmol)和2-氟苯甲醛(473mg,3.82mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体50-b(234mg,收率：48％)。LC-MS(ESI):m/z＝382[M+H] +。
化合物50-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(424mg,2.64mmol)加入到化合物50-b(234mg,0.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体50-a(330mg)，此产物无需进一步纯化。
化合物50的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物50-a(330mg,0.76mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物50(18mg,收率：8.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝351[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60-8.59(d,J＝2.8Hz,1H),8.11-8.08(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.47(s,1H),6.27-6.26(m,1H),5.35(s,2H),3.36(s,3H),2.48(s,3H)ppm
实施例51
2-氨基-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物50)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000130
化合物51-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(97mg,0.64mmol)加入到化合物48-c(350mg,1.27mmol)和2-三氟甲基苯甲醛(665mg,3.82mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护下回流12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体51-b(170mg,收率：31％)。LC-MS(ESI):m/z＝432[M+H] +。
化合物51-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(272mg,1.58mmol)加入到化合物51-b(170mg,0.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体51-a(248mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝464[M+H] +。
化合物51的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物51-a(248mg,0.54mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(10mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物51(18mg,收率：8.3％，请尽量提供纯度数据)。
LC-MS(ESI):m/z＝401[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.82-7.81(d,J＝6.4Hz,1H),7.70-7.69(d,J＝6.0Hz,1H),7.52-7.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.44-7.41(t,J＝6.0Hz,1H),6.60-6.59(m,1H),6.26-6.25(m,1H),5.23(s,2H),3.34(s,3H),2.48(s,3H)ppm
实施例52
2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物52)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000131
化合物52-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(152mg,1.0mmol)加入到化合物48-c(275mg,1.0mmol)和2-三氟甲氧基苯甲醛(570mg,3.0mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护升温至120℃搅拌48小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1-10:1)，得到黄色固体52-b(440mg,收率：98％)。LC-MS(ESI):m/z＝448[M+H] +.
化合物52-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(519mg,3.0mmol)加入到化合物52-b(440mg,1.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应。加水(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体52-a(400mg,收率：82％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝440[M+H] +。
化合物52的合成
将7N氨的甲醇溶液(15mL,105mmol)加入到化合物52-a(400mg,0.83mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物52(300mg,收率：87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝417[M+H] +。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3)δ:8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.11-8.09(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.31-7.28(m,2H),6.48(s,1H),6.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.41(bs,2H),3.36(s,3H),2.50(s,3H)ppm
实施例53
2-氨基-7-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物53)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000132
化合物53的合成
0℃时，将化合物52(124.8mg,0.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(195mg,3.0mmol)加入氯化铵(321mg,6.0mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：45％-75％(初始流动相为45％水-55％的乙腈，结束时流动相为75％水-25％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到白色固体53(30mg,收率：24％)。LC-MS(ESI):m/z＝419[M+1] +。
1H NMR:(400MHz,CD 3OD)δ:8.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.29-7.17(m,4H),6.28-6.27(m,1H),4.66(t,J＝4.0Hz,1H),3.56-3.52(m,1H),3.33-3.28(m,1H),2.99(s,3H),2.43(s,3H)ppm
实施例54
2-氨基-7-((2-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物54)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000133
化合物54的合成
0℃时，将化合物51(100mg,0.25mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(163mg,2.5mmol)加入氯化铵(268mg,5.0mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到54(22mg,收率：21.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝403[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.66-8.65(d,J＝2.8Hz,1H),7.69-7.68(d,J＝6Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.36(m,2H),6.24-6.23(m,1H),5.56(s,2H),4.51-4.48(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.74(s,3H),2.45(s,3H)ppm
实施例55
2-氨基-7-((2-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物55)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000134
化合物55的合成
0℃时，将化合物50(100mg,0.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(262mg,4.0mmol)加入氯化铵(428mg,8.0mmol)水(3mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL)萃取，有机相经 饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到55(15mg,收率：10.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝353[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.01-6.92(m,3H),6.20-6.19(m,1H),5.45(s,2H),4.51-4.48(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.98(s,3H),2.45(s,3H)ppm
实施例56
2-氨基-7-((2-(三氟甲基)-4-氟苯基)甲烯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物56)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000135
化合物56-b的合成
氮气保护下，于-78℃时将化合物48-c(275mg,1.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液滴加到1M六甲基二硅基胺基钾(1.5mL,1.5mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌1小时后再滴加2-三氟甲氧基-4-氟苯甲醛(384mg,2.0mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，并继续搅拌1小时。缓慢升至室温后，将反应液慢慢滴加到饱和氯化铵(50mL)溶液中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有机相经饱和食盐水(50mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-15:1)，得到黄色固体56-b(180mg,收率：40％)。LC-MS(ESI):m/z＝450[M+H] +。
化合物56-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(150mg,0.86mmol)加入到化合物56-b(130mg,0.29mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并的有机相用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体56-a(150mg,收率：99％)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝482[M+H] +。
化合物56的合成
将7N氨的甲醇溶液(5mL,35mmol)加入到化合物56-a(150mg,0.31mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(6mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(6mL)洗，真空干燥后得到化合物56(50mg,收率：39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝419[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.25-7.21(m,2H),6.53(s,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(bs,2H),3.35(s,3H),2.50(s,3H)ppm
实施例57
2-氨基-7-((2-(三氟甲基)-4-氟苯基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-6-甲基-5H,6H,7H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-5-酮(化合物57)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000136
化合物57的合成
0℃时，将化合物56(130mg,0.31mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(201.5mg,3.1mmol)加入氯化铵(331.7mg,6.2mmol)水(4mL)和乙醇(4mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：45％-75％(初始流动相为45％水-55％的乙腈，结束时流动相为75％水-25％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到57(13mg,收率：11％)。LC-MS(ESI):m/z＝421[M+1] +。
实施例58
4-((2-氨基-6-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-羰基-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶-7(6H)-亚基)甲基)-N-氧化吡啶(化合物58)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000137
化合物58-b的合成
将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(45mg,0.29mmol)加入到化合物48-c(160mg,0.58mmol)和4-吡啶甲醛(187mg,1.75mmol)的二氧六环(15mL)溶液中。混合物于氮气保护升温至110℃搅拌12小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体58-b(108mg,收率：49％)。LC-MS(ESI):m/z＝365[M+H] +。
化合物58-a的合成
将80％的间氯过氧苯甲酸(205mg,1.18mmol)加入到化合物58-b(108mg,0.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应。加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗，减压浓缩，得到黄色固体58-a(200mg)，此产物无需进一步纯化。LC-MS(ESI):m/z＝414[M+H] +。
化合物58的合成
将7N氨的甲醇溶液(2mL,14mmol)加入到化合物58-a(200mg,0.48mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。混合物于室温搅拌反应1小时。减压浓缩，剩余物加入甲醇(3mL)有固体生成，过滤，滤饼用甲醇(3mL)洗，真空干燥后得到化合物58(20mg,收率：11.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝350[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.58-8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.18-8.16(d,J＝5.6Hz,2H),7.94-7.92(d,J＝5.6Hz,2H),6.28-6.27(m,1H),6.20(s,1H),5.52(s,2H),3.33(s,3H),2.49(s,3H)ppm
实施例59
2-氨基-6-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-7-(吡啶-4-基甲基)-6,7-二氢-5-羰基-5H-吡咯[3,4-d]并嘧啶(化合物59)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000138
化合物59的合成
0℃时，将化合物58(70mg,0.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和锌粉(131mg,2.0mmol)加入氯化铵(215mg,4.0mmol)水(2mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中。搅拌1小时后，升至室温。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相经饱和食盐水(10mL)洗，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到59(7mg,收率：10.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.54-8.53(d,J＝3.6Hz,1H),8.41-8.39(d,J＝5.6Hz,2H),6.96-6.94(d,J＝6.0Hz,2H),6.20-6.19(m,1H),5.47(s,2H),4.52-4.48(m,1H),3.33-3.31(m,1H),3.26-3.25(m,1H),3.05(s,3H),2.44(s,3H)ppm
实施例60
2-氨基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8(9H)-羰基-7H-嘌呤(化合物60)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000139
Figure PCTCN2018078248-appb-000140
化合物60-e的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(400mg,1.76mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2-三氟甲基氟苄胺(308mg,1.76mmol)，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固产物60-e(470mg,收率：73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝367[M+1] +。
化合物60-d的合成
将化合物60-e(500mg,1.37mmol)，2-(三正丁基)锡基呋喃(210mg,1.67mmol)，无水磷酸钾(890mg,4.2mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(160mg，0.2mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应液在氮气保护下于80℃搅拌18小时后，冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物60-d(120mg,收率：21％)。
LC-MS(ESI):m/z＝413[M+1] +。
化合物60-c的合成
将化合物60-d(120mg,0.29mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(224mg,0.87mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应混合物于50℃反应5小时后，冷却至室温。减压 浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到黄色固体产物360-c(120mg,收率：65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝634[M+1] +。
化合物60-b的合成
于0℃搅拌下，将氯化铵(40mg,0.75mmol)和锌粉(50mg,0.75mmol)和乙醇(3mL)，依次加入到化合物60-c(120mg,0.19mmol)的水(3mL)和乙醇(3mL)溶液中。升温至80℃，搅拌1小时后冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色固体60-b(98mg,收率：85％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝630[M+1] +。
化合物60-a的合成
0℃下，将三光气(24mg,0.08mmol)加入到60-b(98mg,0.16mmol)和三乙基胺(50mg,0.48mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌3小时。减压浓缩反应液，剩余物加水(5mL)稀释，过滤，滤饼经真空干燥得到浅褐色固体60-a(98mg,收率：96％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝630[M+1] +。
化合物60的合成
将化合物60-a(98mg,0.16mmol)加到三氟乙酸(5mL)中。反应混合物于80℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物加入饱和碳酸钾溶液(30mL)和二氯甲烷(50mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经硅胶薄层层析制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到浅黄色固体60(15mg,收率：25％)。LC-MS(ESI):m/z＝390[M+1] +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.3(br,1H),7.80(d,J＝8Hz,1H),7.61(m,1H),7.51(m,1H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),6.36(s，1H),5.12(s,2H),2.43(s,3H)ppm
实施例61
2-氨基-7-甲基-6-(5-甲基呋喃-2-基)-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8(9H)-羰基-7H-嘌呤(化合物61)
合成路线
Figure PCTCN2018078248-appb-000141
化合物61-f的合成
将2,4,6-三氯-5-硝基嘧啶(500mg,2.19mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加2-三氟甲基-4-氟苄胺(423mg,2.19mmol)，于0℃下搅拌1小时。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色固产物61-f(470mg,收率：58％)。LC-MS(ESI):m/z＝385[M+1] +.
化合物61-e的合成
将化合物61-f(470mg,1.22mmol)，2-(三正丁基)锡基-5-甲基-呋喃(123mg,0.98mmol)，磷酸钾(780mg,3.67mmol)和四(三苯基)膦钯(50mg,0.05mmol)加到干燥甲苯(20mL)中。反应液在氮气保护下于80℃搅拌12小时后冷却至室温。减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色固体产物61-e(160mg,收率：30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝431[M+1] +。
化合物61-d的合成
将化合物61-e(160mg,0.37mmol)，双(对甲氧基苄基)胺(192mg,0.74mmol)以及二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol)加到干燥四氢呋喃(10mL)中。反应混合物于60℃反应5小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)，得到黄色固体产物61-d(175mg,收率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝652[M+1] +。
化合物61-c的合成
将氯化铵(268mg,5.0mmol)溶于水(3mL)中，然后依次加入锌粉(171mg,2.6mmol)和乙醇(3mL)，于0℃搅拌下滴加61-d(170mg,0.26mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。0℃下搅拌1小时后升至室温。减压浓缩反应液，剩余物加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得到黑色油状物61-c(116mg,收率：72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝622[M+1] +。
化合物61-b的合成
0℃下，将三光气(63mg,0.21mmol)加入到34-b(110mg,0.17mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL,2.65mmol)的干燥四氢呋喃(15mL)溶液中，搅拌10分钟后升至室温继续搅拌2小时。减压浓缩反应液，得到黄色油状物61-b(137mg,收率：61％)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝648[M+1] +。
化合物61-a的合成
将60％分散于矿物油的氢化钠(8mg,0.2mol)悬浮于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，于0℃氮气保护下向此悬浮液滴加61-b(137mg,0.21mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，并于0℃继续搅拌30分钟。加入碘甲烷(60mg,0.42mmol)，升温至室温后继续反应12小时。将反应混合物倾入半饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相经饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体61-a(150mg)，此产物无需进一步纯化。
LC-MS(ESI):m/z＝662[M+1] +。
化合物61的合成
将化合物61-a(150mg,0.23mmol)加到三氟乙酸(3mL)中。反应混合物于85℃下搅拌2小时后，冷却至室温。减压浓缩反应液，剩余物经高效液相色谱法(流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈；梯度：30％-60％(初始流动相为30％水-70％的乙腈，结束时流动相为60％水-40％乙腈，其中％是指体积百分比)，纯化后得到白色固体产物61(26mg,收率：26.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝422[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:7.42-7.40(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.08-7.04(m,2H),6.21-6.19(m,1H),5.26(m,2H),4.73(s,2H),3.65(s,3H),2.43(s,3H)ppm
效果实施例1化合物1对hA2A受体结合亲和力IC 50评价实验
实验步骤
1、准备待测的化合物
1)离心化合物母板(1500rpm，1分钟)；
2)用纳升级声波移液系统从化合物母板转50纳升到反应板；
2、准备缓冲液中膜，匕子悬浮液的制备
1)添加DMSO到测定缓冲液，DMSO终浓度的1％；
2)均质化A2A受体膜通过26号针头连接到一个1毫升注射器五次(避免产生气泡)；
3)混合缓冲液，A2A受体膜和ADA，放置室温15分钟；
4)加SPA匕子跟A2A受体膜混匀；
3、准备放射性同位素缓冲液
4、混合反应试剂
1)加20微升放射性缓冲溶液到反应板；
2)加30微升膜，匕子悬浮液到反应板；
3)密封板，孵育1小时室温剧烈混合震荡；
4)读数前，让匕子沉淀4-5分钟；
5)用Microbeta读板；
5、处理数据
实验结果
本发明的化合物根据以上的实验对hA2A受体结合亲和力的结果如下(表1)：
表1化合物1对hA2A受体结合亲和力IC 50值
化合物 IC 50(nM)
1 79
效果实施例2
化合物1-61对hA2A受体结合亲和力IC 50评价实验
1.试剂配制
1)检测缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4,10mM MgCl2,1mM EDTA,1μg/mL Adenosine Deaminase,4℃储存备用。
2)清洗液：50mM Tris-HCl pH 7.4,154mM NaCl,4℃储存备用。
3)0.5％PEI溶液：0.5g PEI溶于100mL ddH2O中，4℃储存备用。
2.操作步骤
1)加入化合物：用Echo550加入250nL化合物到Opti-plate中，封口膜封口。
2)膜稀释：1mL检测缓冲液中加入20U A2A membrane,0.75uCi[3H]-CGS 21680(final 25nM),混匀，取50uL加入到Opti-plate中。
3)孵育：将上述混合液在25℃孵育90分钟。
4)准备预滤板：UNIFILTER-96GF/B filter plate中加入100uL 0.5％PEI溶液，4℃浸泡90分钟。
5)过滤：
a.Cell Harvester转移500uL清洗液/空清洗UNIFILTER-96 GF/B filter plate2次。
b.悬起Opti-plate中混合体系，转移至UNIFILTER-96 GF/B filter plate中。
c.500uL清洗液/空清洗UNIFILTER-96 GF/B filter plate 9次。
d.在55℃温箱孵育10分钟。
3.读数
每孔加入40uL ULTIMA GOLD闪烁液，TopCount读取CPM(count per minute)值。
实验结果
本发明的化合物根据以上的实验对hA2A受体结合亲和力的结果如下(表2)：
表2化合物对hA2A受体结合亲和力IC 50值
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
1 14.7 2 39.3
3 159 4 249
5 40 6 157.3
7 n.d. 8 10.7
9 n.d. 10 114.4
11 32.1 12 99.8
13 152 14 218.2
15 274 16 15.7
17 29.2 18 73.7
19 31.1 20 298.9
21 105.8 22 47.3
23 3.9 24 917.8
25 18.6 26 32.1
27 21 28 11.2
29 252.3 30 94
31 38.4 32 19.9
33 274.8 34 39.2
35 30.1 36 28.1
37 67.4 38 6.1
39 127.7 40 106.3
41 43.5 42 87.4
43 992.4 44 64.6
45 11.6 46 8.7
47 16.4 48 13.2
49 32.1 50 7.3
51 4.7 52 3.6
53 56.2 54 34.7
55 29.3 56 3.4
57 152.1 58 21
59 178.7 60 176.9
61 212.8    
n.d.:没有测试。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (21)

  1. 一种如通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体；
    Figure PCTCN2018078248-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100002
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100003
    为单键时，Z为N或CR 5；R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100004
    为双键时，Z为C；
    X为O、CO或NR 3；
    Y为CO、CH 2和NR 4；
    R 1和R 2各自独立地为取代或未取代的C 1-C 20烷基、取代或未取代的C 6-C 30芳基，或取代或未取代的C 2-C 30杂芳基；
    所述取代或未取代的C 2-C 30杂芳基中的C 2-C 30杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C 2-C 30杂芳基；
    所述取代的C 1-C 20烷基、所述取代的C 6-C 30芳基或所述取代的C 2-C 30杂芳基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C 1-C 20烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、氧代基、羟基、氨基、
    Figure PCTCN2018078248-appb-100005
    氰基、C 1-C 20烷氧基、卤素取代的C 1-C 20烷氧基和C 1-C 20烷巯基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；其中，R a和R b各自独立地为氢或C 1-C 20烷基；R c为C 1-C 20烷基；
    R 3为H、C 1-C 20烷基或C 3-C 30环烷基；
    R 4为氢、C 1-C 20烷基或C 3-C 30环烷基；
    m为0、1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  2. 如权利要求1所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，所述取代 或未取代的C 1-C 20烷基、所述的C 1-C 20烷基或所述的卤素取代的C 1-C 20烷基中的C 1-C 20烷基为C 1-C 10烷基；
    和/或，所述取代或未取代的C 6-C 30芳基为取代或未取代的C 6-C 20芳基；
    和/或，所述取代或未取代的C 2-C 30杂芳基为杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基，优选取代或未取代的C 2-C 5杂芳基，或者取代或未取代的C 4-C 5杂芳基，进一步优选为取代或未取代的五元杂芳基或六元杂芳基；
    和/或，所述的C 1-C 20烷氧基，或所述卤素取代的C 1-C 20烷氧基中的C 1-C 20烷氧基为C 1-C 10烷氧基；
    和/或，所述的C 1-C 20烷巯基为C 1-C 10烷巯基；
    和/或，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    和/或，所述的C 3-C 30环烷基为C 3-C 10环烷基；
    和/或，所述的卤素取代的C 1-C 20烷基中的卤素的取代个数为一个或多个；
    和/或，所述的卤素取代的C 1-C 20烷氧基为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100006
    Figure PCTCN2018078248-appb-100007
    和/或，所述取代的C 1-C 20烷基、所述取代的C 6-C 30芳基或所述取代的C 2-C 30杂芳基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C 1-C 20烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、氨基、
    Figure PCTCN2018078248-appb-100008
    氰基、C 1-C 20烷氧基、卤素取代的C 1-C 20烷氧基和C 1-C 20烷巯基。
  3. 如权利要求2所述通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，所述C 1-C 10烷基为C 1-C 4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
    和/或，所述取代或未取代的C 6-C 20芳基为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的蒽基、或取代或未取代的菲基；
    和/或，所述取代或未取代的五元杂芳基或六元杂芳基为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基、或取代或未取代的吡喃基；
    和/或，所述C 1-C 10烷氧基为C 1-C 4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，所述C 1-C 10烷巯基为C 1-C 4烷巯基，例如甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙 巯基、正丁巯基、异丁巯基或叔丁巯基；
    和/或，所述的卤素为F；
    和/或，所述C 3-C 10环烷基为C 3-C 6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，所述卤素取代的C 1-C 20烷基中的卤素的取代个数为2个或3个。
  4. 如权利要求1-3中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，所述R 1为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100009
    其中，R 1’，R 2’，R 3’，R 4’，R 5’，R 6’和R 7’相同或不同，各自独立地为氢、氘、卤素或C 1-C 20烷基；所述R 1优选
    Figure PCTCN2018078248-appb-100010
    Figure PCTCN2018078248-appb-100011
    和/或，所述R 5为H或氘。
  5. 如权利要求1-4中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，所述R 2为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100012
    其中，R 8’，R 9’，R 10’，R 11’，R 12’，R 13’，R 14’，R 15’，R 16’,R 17’，R 18’R 19’和R 20’相同或不同，各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、
    Figure PCTCN2018078248-appb-100013
    C 1-C 20烷基、卤素取代的C 1-C 20烷基、C 1-C 20烷氧基或卤素取代的C 1-C 20烷氧基；所述R 2优选为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100014
    Figure PCTCN2018078248-appb-100015
    Figure PCTCN2018078248-appb-100016
    和/或，所述m为0或1；
    和/或，所述n为0或1；
    和/或，当所述X为NR 3时，所述R 3为H或C 1-C 20烷基；所述R 3优选为甲基；
    和/或，当所述Y为NR 4时，所述R 4为H或C 1-C 20烷基；所述R 4优选为甲基。
  6. 如权利要求1-5中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，所述通式I-1中的
    Figure PCTCN2018078248-appb-100017
    为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100018
    Figure PCTCN2018078248-appb-100019
  7. 如权利要求1-6中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100020
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100021
    为单键时，所述Z为N或CR 5；所述R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100022
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为H或C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 1和R 2各自独立地为取代或未取代的C 6-C 30芳基或取代或未取代的C 2-C 30杂芳基；
    所述m为0、1、2或3；
    所述n为0、1、2或3。
  8. 如权利要求1-7中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100023
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100024
    为单键时，所述Z为N或CR 5；所述R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100025
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 1和R 2各自独立地为取代或未取代的C 6-C 20芳基，或取代或未取代的杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基；
    所述m为0、1、2或3；
    所述n为0、1、2或3。
  9. 如权利要求1-8中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100026
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100027
    为单键时，所述Z为N或CR 5；R 5为H、氘或C 1-C 20烷基；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100028
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 2为取代或未取代的C 6-C 20芳基或取代或未取代的杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基；
    所述R 1为取代或未取代的杂原子选自N、O或S，杂原子数为1-4个的取代或未取代的C 2-C 20杂芳基；
    所述m为0、1、2或3；
    所述n为0、1、2或3。
  10. 如权利要求1-9中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100029
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100030
    为单键时，所述Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100031
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 2为取代或未取代的C 6-C 20芳基或取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡喃基，例如取代或未取代的吡啶基；
    所述R 1为取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡啶基或、取代或未取代的吡喃基，例如取代或未取代的呋喃基；
    所述m为0或1；
    所述n为0或1。
  11. 如权利要求1-10中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100032
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100033
    为单键时，所述Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100034
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 1为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100035
    所述R 2为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100036
    所述m为0或1；
    所述n为0或1。
  12. 如权利要求1-11中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100037
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100038
    为单键时，所述Z为N或CR 5；R 5为H或氘；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100039
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 1为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100040
    所述R 2为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100041
    所述m为0或1；
    所述n为0或1。
  13. 如权利要求1-12中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100042
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100043
    为单键时，所述Z为N或CR 5；所述R 5为H或氘；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100044
    为双键时，所述Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 1为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100045
    所述R 2为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100046
    Figure PCTCN2018078248-appb-100047
    Figure PCTCN2018078248-appb-100048
    所述m为0或1；
    所述n为0或1。
  14. 如权利要求1-13中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体或药物前体，其特征在于，
    Figure PCTCN2018078248-appb-100049
    代表单键或双键；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100050
    为单键时，所述Z为N或CR 5；所述R 5为H或氘；
    当
    Figure PCTCN2018078248-appb-100051
    为双键时，Z为C；
    所述X为O、CO或NR 3；所述R 3为C 1-C 20烷基；
    所述Y为CO、CH 2和NR 4；所述R 4为H或C 1-C 20烷基；
    所述R 1为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100052
    所述R 2为
    Figure PCTCN2018078248-appb-100053
    Figure PCTCN2018078248-appb-100054
    Figure PCTCN2018078248-appb-100055
    所述m为0或1；
    所述n为0或1。
  15. 如权利要求1-14中至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物选自下列任一化合物：
    Figure PCTCN2018078248-appb-100056
    Figure PCTCN2018078248-appb-100057
    Figure PCTCN2018078248-appb-100058
    Figure PCTCN2018078248-appb-100059
    Figure PCTCN2018078248-appb-100060
    Figure PCTCN2018078248-appb-100061
  16. 一种如权利要求1-15至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：有机溶剂中，将通式I-A-1所示的化合物与胺化试剂进行如下所示的亲核取代反应，制得所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五环杂环化合物，即可；
    Figure PCTCN2018078248-appb-100062
    其中，所述X、Y、Z、R 1、R 2、m和n的定义均如权利要求1-15中任一项中所述，X 1为卤素或取代的砜基，所述的取代的砜基的取代基为C 1-C 20烷基，例如C 1-C 4烷基，再例如甲基。
  17. 如权利要求1-15至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或 多种，在制备用于预防、缓解和/或治疗由腺苷A2A受体引起的相关疾病的药物中的应用。
  18. 如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述由腺苷A2A受体引起的相关疾病为中枢神经系统疾病、免疫耐受类疾病和炎症性疾病中的一种或多种。
  19. 如权利要求1-15至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，在制备A2A受体拮抗剂中的应用。
  20. 一种药物组合物，其特征在于，包含预防、缓解和/或治疗有效量的如权利要求1-15至少一项中所述的通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
  21. 如权利要求1-15至少一项中通式I-1所示的氨基嘧啶并五元杂环化合物，其药学上可接受的盐、互变异构体、对映异构体、非对映异构体和药物前体的中间体选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2018078248-appb-100063
    Figure PCTCN2018078248-appb-100064
    Figure PCTCN2018078248-appb-100065
    Figure PCTCN2018078248-appb-100066
    Figure PCTCN2018078248-appb-100067
PCT/CN2018/078248 2017-03-07 2018-03-07 氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 Ceased WO2018161910A1 (zh)

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