[go: up one dir, main page]

WO2018159028A1 - Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法 - Google Patents

Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2018159028A1
WO2018159028A1 PCT/JP2017/041899 JP2017041899W WO2018159028A1 WO 2018159028 A1 WO2018159028 A1 WO 2018159028A1 JP 2017041899 W JP2017041899 W JP 2017041899W WO 2018159028 A1 WO2018159028 A1 WO 2018159028A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solvent
benzyl
reaction
acid amide
benzylacrylamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/041899
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正樹 長濱
健太 齋藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
API Corp
Original Assignee
API Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by API Corp filed Critical API Corp
Priority to EP17894658.8A priority Critical patent/EP3567027B1/en
Priority to ES17894658T priority patent/ES2908646T3/es
Priority to JP2018516197A priority patent/JP7077221B2/ja
Priority to US16/078,889 priority patent/US11136287B2/en
Publication of WO2018159028A1 publication Critical patent/WO2018159028A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide and its intermediate.
  • BMBA N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide
  • Patent Document 1 synthesizes 2-bromo-3-methoxypropionic acid, which is an intermediate, using alkyl 2,3-dibromopropionate or a derivative thereof as a starting material. Furthermore, a production method is disclosed in which a mixed acid anhydride is synthesized from 2-bromo-3-methoxypropionic acid using alkyl chloroformate and then reacted with benzylamine to obtain BMBA.
  • Patent Document 1 since the method described in Patent Document 1 uses expensive alkyl 2,3-dibromopropionate or a derivative thereof and alkyl chloroformate, an industrially cheaper production method is desired.
  • the intermediate 2-bromo-3-methoxypropionic acid has high solubility in water, in order to increase the recovery rate, after concentrating the reaction solution, isobutyl acetate was used under strongly acidic conditions. Thus, it is necessary to perform the extraction operation from the aqueous phase a plurality of times, which is not satisfactory as an industrial production method in terms of production efficiency.
  • Patent Document 2 acrylonitrile is derived into acrylamide in the presence of sulfuric acid and reacted with benzyl alcohol to synthesize N-benzylacrylamide as an intermediate.
  • a production method for derivatizing N-benzylacrylamide into BMBA is disclosed.
  • the present invention has been made in view of such problems, and an object of the present invention is to produce N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide in a high yield, inexpensively and safely, and industrially. Is to provide an excellent synthetic route.
  • Amidation step in which diacrylic anhydride and benzylamine are reacted in a solvent to obtain N-benzylacrylamide; N-benzylacrylamide and bromine are reacted in a solvent to obtain N-benzyl-2, Bromination step to obtain 3-dibromopropionic acid amide; and N-benzyl-2,3-dibromopropionic acid amide and methanol are reacted in the presence of a base to give N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropion.
  • a process for producing N-benzylacrylamide comprising amidation step of reacting diacrylic anhydride and benzylamine in a solvent to obtain N-benzylacrylamide.
  • the solvent used in the amidation step is a mixed solvent of an organic solvent and water.
  • Method The method for producing N-benzylacrylamide according to any one of [10] to [13], wherein a base is present in the solvent used in the amidation step.
  • N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide can be produced in high yield, inexpensively and safely, and is industrially advantageous.
  • an intermediate useful in the production of N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide can be provided in a high yield, inexpensively and safely.
  • NBA N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide
  • BBA N-benzyl-2,3-dibromopropionic acid amide represented by formula (4)
  • BBA and methanol At least three steps of a methoxylation step for obtaining N-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionic acid amide represented by the formula (5) (hereinafter sometimes referred to as “BMBA”) from a base. It is included in this order.
  • the BMBA production method of the present invention may have a condensation step of obtaining a diacrylic anhydride from the acrylic acid represented by formula (1) and a condensing agent before the amidation step. .
  • the condensation step is a step of obtaining diacrylic anhydride by reacting acrylic acid and a condensing agent in a solvent.
  • acrylic acid used in the condensation step.
  • the purity of acrylic acid is not particularly limited as long as it can be used industrially, but is usually 90% or more, preferably 99% or more.
  • the condensing agent used in the condensation step is for condensing acrylic acid to dimerize, and is preferably a dehydrating condensing agent.
  • the condensing agent include a carbodiimide condensing agent, an imidazole condensing agent, a triazine condensing agent, a phosphonium condensing agent, a halonium condensing agent, a uronium condensing agent, a halouronium condensing agent, and the like.
  • carbodiimide-based condensing agent examples include 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide, and preferably N , N′-dicyclohexylcarbodiimide.
  • Specific examples of the imidazole-based condensing agent include N, N′-carbonyldiimidazole, 1,1′-carbonyldi (1,2,4-triazole), N, N′-carbonyldiimidazole and the like.
  • triazine-based condensing agent examples include 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride.
  • phosphonium condensing agent examples include trifluoromethanesulfonic acid (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-(2-octoxy-2-oxoethyl) dimethylammonium.
  • halonium-based condensing agent examples include 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate Salts, (7-azabenzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, chlorotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, bromotris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 3- And (diethoxyphosphoryloxy) -1,2,3-benzotriazin-4 (3H) -one.
  • 1H-benzotriazol-1-yloxytris dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • the uronium-based condensing agent examples include O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O— (N-succinimidyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate Salt, O- (N-succinimidyl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzo Triazin-3-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate, S- (1-oxide
  • haloronium condensing agents include 2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate, 1- (chloro-1-pyrrolidinylmethylene) pyrrolidinium hexafluorophosphate, 2 -Fluoro-1,3-dimethylimidazolinium hexafluorophosphate, fluoro-N, N, N ', N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate, and the like.
  • a carbodiimide type condensing agent an imidazole type condensing agent, and a triazine type condensing agent are preferable, and a carbodiimide type condensing agent is more preferable.
  • the condensing agent used in the condensation step one kind may be used alone, or two kinds or more may be used in any combination and ratio.
  • the ratio of the amount of acrylic acid and the condensing agent used is usually 0.3 mol or more, preferably 0.4 mol or more, more preferably 0.45 mol or more, with respect to 1 mol of acrylic acid. Moreover, it is 1 mol or less normally, Preferably it is 0.8 mol or less, More preferably, it is 0.6 mol or less. If the amount of the condensing agent used is too small, the reaction may not be carried out satisfactorily. On the other hand, if the amount is too large, the residual amount of the unreacted condensing agent increases, and the reaction solution obtained after the reaction in the condensation step is completed. When is used as it is in the amidation step, the reaction solution and benzylamine may not be mixed well, which may affect the reaction.
  • a solvent is usually used.
  • the solvent used in the condensation step is not particularly limited as long as the acrylic acid and the condensing agent can be dissolved or dispersed, and the reaction of these raw materials proceeds, but a hydrophobic or hydrophilic organic solvent can be used.
  • these organic solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; methyl-t-butyl ether and methylcyclopentyl.
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide;
  • aromatic hydrocarbons and aliphatic hydrocarbons which are hydrophobic organic solvents, are preferable. From the viewpoint of cost and productivity, toluene, n-hexane, and n-heptane are more preferable, and toluene is more preferable.
  • the amount of the solvent used is usually 1 mL or more, preferably 2 mL or more, more preferably 3 mL or more as a lower limit, and 20 mL or less, preferably 15 mL or less, more preferably as an upper limit with respect to 1 g of acrylic acid. Is 10 mL or less.
  • reaction temperature in the condensation step is usually ⁇ 30 ° C. or more, preferably ⁇ 10 ° C. or more, more preferably ⁇ 5 ° C. or more as the lower limit, and the upper limit is usually 30 ° C. or less, preferably 10 ° C. or less, more Preferably it is 5 degrees C or less. If the reaction temperature is too low, the reaction may not proceed sufficiently, while if the reaction temperature is too high, the product may decompose.
  • the pressure during the reaction can be performed at normal pressure or increased pressure, but usually it may be normal pressure.
  • the reaction time can be appropriately set and is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • the supply order of acrylic acid and condensing agent is not particularly limited as long as diacrylic anhydride is produced.
  • one of the components of acrylic acid and condensing agent is charged into the reactor together with the solvent. Then, using this as a bedding solution, the other component can be supplied under the reaction conditions. Among them, it is preferable to prepare a mixed liquid of a condensing agent and a solvent in the reactor and use this as a bedding liquid, and supply acrylic acid while controlling the internal temperature.
  • a mixture of acrylic acid and a solvent may be supplied, acrylic acid alone may be supplied, or a method combining these may be supplied.
  • a mixture of the condensing agent with a solvent may be supplied, the condensing agent may be supplied alone, or a combination of these may be supplied.
  • the solvent for mixing acrylic acid or the condensing agent with a solvent the same solvent as used in the condensation step can be used.
  • the reactor which has temperature control equipment, such as a stirring tank and the jacket which can be heated and cooled, for example, for a condensation process.
  • the condensation step is preferably performed in an inert gas atmosphere. Although it does not restrict
  • a reaction liquid containing diacrylic anhydride can be obtained by a condensation process in which acrylic acid and a condensing agent are reacted.
  • the diacrylic anhydride obtained by the condensation step can be used for the amidation step.
  • the reaction liquid containing a diacrylic anhydride can be used for an amidation process after reaction by a condensation process.
  • the reaction solution may contain a by-product derived from the condensing agent generated during the reaction, this by-product may be appropriately removed by liquid separation, solid-liquid separation, or the like.
  • N, N'-dicyclohexylcarbodiimide is used as the condensing agent
  • dicyclohexylurea is precipitated as a by-product, so that this by-product is preferably subjected to solid-liquid separation.
  • the temperature during solid-liquid separation is preferably 5 ° C. or less in view of separation of the precipitated by-product.
  • the separated by-product may be washed to recover the attached diacrylic anhydride.
  • cleaning is not specifically limited, The solvent used for the condensation process mentioned above can be used.
  • the diacrylic anhydride contained in the reaction solution after solid-liquid separation of the by-product can be isolated and purified by known means such as extraction, concentration, distillation, chromatography and the like.
  • the amidation step is a step of obtaining NBA by reacting diacrylic anhydride and benzylamine in a solvent.
  • the reaction solution obtained in the condensation step may be used as it is, and the reaction solution obtained after solid-liquid separation with respect to the reaction solution obtained in the condensation step is used.
  • a diacrylic anhydride isolated from the reaction solution obtained in the condensation step may be used, or a commercially available diacrylic anhydride may be used.
  • it is preferable to use the reaction liquid obtained at the condensation process and it is more preferable to use the reaction liquid after carrying out solid-liquid separation with respect to the reaction liquid obtained at the condensation process.
  • the lower limit of the amount of benzylamine used is usually 0.2 mol or more, preferably 0.5 mol or more, more preferably 0.7 mol or more, particularly preferably 0.
  • the upper limit is usually 3 mol or less, preferably 1.5 mol or less, more preferably 1.3 mol or less, and particularly preferably 1.1 mol or less. If the amount of benzylamine used is too small, the yield may decrease, whereas if it is too large, a by-product may be generated.
  • a solvent is usually used.
  • the solvent used in the amidation step is not particularly limited as long as diacrylic anhydride and benzylamine can be dissolved or dispersed and the reaction of these raw materials proceeds, but an organic solvent can be usually used.
  • the organic solvent may be either a hydrophobic organic solvent or a hydrophilic organic solvent, but it is particularly preferable that a hydrophobic organic solvent is included.
  • hydrophobic organic solvent examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane; esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane
  • esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate.
  • toluene, n-hexane, and n-heptane are preferable, and toluene is more preferable.
  • hydrophilic organic solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and butanol; ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran and 1,4-dioxane; acetone And ketones such as methyl ethyl ketone; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide and the like.
  • ether is preferable, and tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, and 1,4-dioxane are more preferable.
  • water can be used in combination with an organic solvent as a solvent for the amidation step. That is, in the amidation step, it is preferable to use a mixed solvent of the organic solvent and water, particularly a hydrophobic organic solvent and water, as the solvent.
  • the amidation step is performed in a two-phase system of an organic solvent phase and an aqueous phase.
  • the amount of benzylamine used can be suppressed, and the production cost can be reduced.
  • acrylic acid by-produced in the amidation step from the organic solvent phase to the aqueous phase, the reactivity of benzylamine can be improved and the yield of NBA can be increased.
  • the ratio of water to the organic solvent used is usually 0.1 times by mass or more, preferably 0.2 by mass or more, and more preferably as a lower limit for the organic solvent. It is 0.3 mass times or more, and as an upper limit, it is 1 mass times or less normally, Preferably it is 0.9 mass times or less, More preferably, it is 0.8 mass times or less.
  • the amount of the solvent used is usually 1 mL or more, preferably 2 mL or more, more preferably 3 mL or more as a lower limit with respect to 1 g of diacrylic anhydride, and the upper limit is usually 25 mL or less, preferably 20 mL or less. More preferably, it is 15 mL or less.
  • the amidation step is preferably performed in the presence of a base from the viewpoint of increasing the reactivity. That is, it is preferable that a base is present in the solvent.
  • the solvent is a mixed solvent of an organic solvent and water, and a base is present in the solvent.
  • the solvent is a mixed solvent of a hydrophobic organic solvent and water, and a base is present in the aqueous phase.
  • the solvent is a mixed solvent of an organic solvent containing a hydrophobic organic solvent and an aqueous solution containing a base, and can be performed by reacting in a two-phase system of an organic solvent phase and an aqueous phase.
  • the acrylic acid produced as a by-product in the amidation step is removed from the organic solvent phase to the aqueous phase, and the acrylic acid contained in the aqueous phase is neutralized with a base to improve the reactivity of benzylamine,
  • the yield of NBA can be further increased.
  • the base at least one compound selected from the group consisting of inorganic bases and organic bases can be used, but inorganic bases are generally used.
  • the inorganic base include, but are not limited to, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metals such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Inorganic base compounds such as bicarbonates; alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate.
  • organic base examples include, but are not limited to, organic salt compounds such as heterocyclic amines such as pyrrolidine, pyrrole, piperidine, and pyridine; organic amines such as dimethylamine, trimethylamine, diethylamine, and triethylamine.
  • organic salt compounds such as heterocyclic amines such as pyrrolidine, pyrrole, piperidine, and pyridine
  • organic amines such as dimethylamine, trimethylamine, diethylamine, and triethylamine.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate are preferable, and sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate are more preferable.
  • the base used in the amidation step one kind may be used alone, or two kinds or more may be used in optional combination and ratio.
  • the base is present in the solvent and neutralizes the generated acrylic acid. However, if the base strength is too strong, the raw material diacrylic anhydride may be decomposed, so it is usually preferable to use a weak base. However, when the reaction is carried out in a two-phase system using a mixed solvent of a hydrophobic organic solvent and water as a solvent, good results can be obtained even if a strong base is used.
  • the lower limit of the pH of the aqueous phase in the reaction mixture is usually 7.2 or more, and particularly when a weak base is used, it is usually 7.2 or more, preferably 7.5 or more, more preferably 8
  • the upper limit is usually 11 or less, preferably 10.5 or less, more preferably 10 or less.
  • a strong base When a strong base is used, it is usually 11 or more, preferably 11.5 or more, more preferably 12 or more.
  • a hydrophobic organic solvent when only a hydrophobic organic solvent is used as a solvent, the hydrophobic organic solvent is mixed with 10 times by mass of water, and the pH of the separated aqueous phase may be within the above range.
  • the amount of the base used is slightly different depending on the type of base used, but the lower limit is usually 0.5 mol or more, preferably 0.7 mol or more, more preferably 0.8 mol, relative to 1 mol of diacrylic anhydride.
  • the upper limit is usually 3 mol or less, preferably 2 mol or less, more preferably 1.2 mol or less. When the amount used is within these ranges, the generation of decomposition products can be suppressed.
  • reaction temperature in the amidation step is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but the lower limit is usually 0 ° C. or higher, preferably 10 ° C. or higher, more preferably 20 ° C. or higher, and the upper limit is usually 50 ° C. ° C or lower, preferably 40 ° C or lower, more preferably 30 ° C or lower. If the reaction temperature is too low, the reaction may not proceed sufficiently, while if the reaction temperature is too high, decomposition of the product may occur. Note that the temperature of the reaction mixture during the reaction is preferably kept constant.
  • the pressure during the reaction can be performed at normal pressure or increased pressure, but usually it may be normal pressure.
  • the reaction time can be appropriately set and is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • the supply order of diacrylic anhydride and benzylamine is not particularly limited.
  • either one of diacrylic anhydride and benzylamine is charged in a reactor together with a solvent, and this is laid.
  • As a liquid it can carry out by supplying the other component under reaction conditions.
  • disassembly of a diacrylic anhydride can be suppressed and the yield of NBA can be raised.
  • diacrylic anhydride When supplying diacrylic anhydride to the reaction system, a mixture of diacrylic anhydride and a solvent may be supplied, diacrylic anhydride alone may be supplied, or a combination of these may be supplied. May be. Similarly, when supplying benzylamine to the reaction system, benzylamine mixed with a solvent may be supplied, benzylamine alone may be supplied, or a combination of these may be supplied. Good.
  • the solvent for mixing diacrylic anhydride acid or benzylamine with a solvent the same solvent as used in the amidation step can be used, and a hydrophobic organic solvent is preferably used.
  • a base mixed with a solvent may be supplied, a base alone may be supplied, or a combination of these may be supplied.
  • an aqueous solution in which a base and water are mixed for example, an aqueous solution in which the concentration of the base is adjusted to 5% by mass to 20% by mass can be used.
  • the solvent is a mixed solvent of an organic solvent and water
  • a base can be present in water. At this time, it is preferable to carry out the reaction under stirring conditions.
  • the amidation step is preferably performed in an inert gas atmosphere. Although it does not restrict
  • NBA obtained by the amidation step can be used for the bromination step.
  • a reaction solution containing NBA can be used as it is in the bromination step.
  • NBA may be isolated from the reaction solution, and the isolated NBA may be used in the bromination step. From the viewpoint of industrial production, it is preferable to use the reaction solution obtained in the amidation step as it is in the bromination step.
  • the reaction solution can be used as it is in the bromination step.
  • the reaction is carried out in a single-phase system consisting only of an organic solvent phase and in the presence of a base, after completion of the reaction, the residual base is neutralized by washing with an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid, and the aqueous phase is separated.
  • the organic solvent phase can be used in the bromination step.
  • the reaction is carried out in a two-phase system consisting of an organic solvent phase and an aqueous phase, the aqueous phase can be removed by a liquid separation operation after the completion of the reaction, and the organic solvent phase can be used in the bromination step.
  • NBA contained in the organic solvent phase can be isolated and purified by known means such as extraction, concentration, distillation, crystallization, column chromatography and the like.
  • NBA can be obtained by concentrating the reaction solution after completion of the reaction under reduced pressure to distill off the organic solvent and drying under reduced pressure.
  • the bromination step is a step of obtaining BBA by reacting NBA and bromine in a solvent.
  • the reaction solution obtained in the amidation step may be used as it is, NBA isolated from the reaction solution obtained in the amidation step may be used, or a commercially available NBA is used. May be.
  • the amidation process is performed in a two-phase system of an organic solvent phase and an aqueous phase, it is preferable to use an organic solvent phase excluding the aqueous phase.
  • the amount of bromine used is usually 0.3 mol or more, preferably 0.5 mol or more, more preferably 0.7 mol or more as a lower limit with respect to 1 mol of NBA.
  • the amount is not more than mol, preferably not more than 2 mol, more preferably not more than 1.5 mol.
  • a solvent is usually used.
  • the solvent used in the bromination step is not particularly limited as long as NBA and bromine can be dissolved or dispersed and the reaction of these raw materials proceeds, but the same organic solvent as in the condensation step can be used. Further, an organic solvent may be mixed with water and used for the reaction.
  • the amount of the solvent used is usually 1 mL or more, preferably 3 mL or more, more preferably 5 mL or more as the lower limit with respect to 1 g of NBA, and the upper limit is usually 25 mL or less, preferably 20 mL or less, more preferably 15 mL or less.
  • the bromination reaction is preferably performed under acidic conditions. Thereby, decomposition
  • the lower limit of the pH in the reaction system during the bromine reaction is usually pH 2 or higher, preferably pH 3 or higher, and the upper limit is usually lower than pH 7, preferably pH 6 or lower.
  • adjustment of pH is not specifically limited, For example, it can perform by mixing acids, such as an acetic acid, hydrochloric acid, and a sulfuric acid.
  • reaction temperature in the bromination step is usually 0 ° C. or higher, preferably 10 ° C. or higher, more preferably 20 ° C. or higher as the lower limit, and the upper limit is usually 50 ° C. or lower, preferably 40 ° C. or lower. Preferably it is 30 degrees C or less.
  • the pressure during the reaction can be performed at normal pressure or increased pressure, but usually it may be normal pressure.
  • the reaction time can be appropriately set and is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours.
  • the reaction in the bromination step is preferably performed by using a mixed solution containing NBA and a solvent as a bedding solution and supplying bromine thereto.
  • a mixture of bromine with a solvent may be supplied, bromine alone may be supplied, or a combination of these may be supplied.
  • the acid may be supplied as an aqueous solution in which an acid is mixed with water, may be supplied as an acid alone, or may be supplied by a combination thereof, but is usually supplied as an aqueous solution.
  • bromination reaction may be performed in the bromination process in a two-phase system of an organic solvent phase and an aqueous phase. At this time, it is preferable to carry out the reaction under stirring conditions.
  • the dehalogenating agent is not particularly limited, but sulfites such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, potassium sulfite, ammonium sulfite and iron sulfite; thiosulfates such as sodium thiosulfate, potassium thiosulfate, calcium thiosulfate and ammonium thiosulfate , Etc. Among these, sulfite is preferable, and sodium sulfite is particularly preferable.
  • the amount of the dehalogenating agent used is usually 0.1 mol or more, preferably 0.3 mol or more as a lower limit with respect to 1 mol of bromine used, and the upper limit is usually 1 mol or less, preferably Is 0.7 mol or less. If the amount of the dehalogenating agent used is too large, the liquidity becomes strongly basic and by-products may increase.
  • the dehalogenating agent As a method for supplying the dehalogenating agent to the reaction system, it may be supplied alone or in advance mixed with water, but an aqueous solution is usually used.
  • the dehalogenating agent is usually supplied after the bromine and NBA have reacted.
  • the dehalogenation treatment is preferably performed under acidic conditions. Thereby, decomposition
  • the pH in the reaction system during the dehalogenation treatment is usually pH 2 or higher, preferably pH 3 or higher, and the upper limit is usually lower than pH 7, preferably pH 6 or lower.
  • adjustment of pH is not specifically limited, For example, it can perform by mixing acids, such as an acetic acid, hydrochloric acid, and a sulfuric acid.
  • the supply order of the acid and the dehalogenating agent is not particularly limited, and the dehalogenating agent may be supplied after the acid is supplied, or the acid may be supplied after the dehalogenating agent is supplied. It is preferable to supply an agent.
  • BBA contained in the organic solvent phase can be isolated and purified by known means such as extraction, concentration, distillation, crystallization, column chromatography and the like. For example, by cooling the reaction system after completion of the reaction, crystals are precipitated, the precipitated crystals are separated into solid and liquid, washed with toluene, and dried under reduced pressure to obtain BBA.
  • the methoxylation step is a step of obtaining BMBA by reacting BBA and methanol in the presence of a base.
  • the BBA obtained in the bromination step can be used.
  • the base used in the methoxylation step is not particularly limited, but alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Inorganic base compounds such as alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal methoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide and potassium methoxide, etc. .
  • sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, and potassium carbonate are preferable, and sodium hydroxide is more preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 mol or more, preferably 2 mol or more as a lower limit with respect to 1 mol of BBA, and the upper limit is usually 10 mol or less, preferably 5 mol or less.
  • the reaction when an inorganic salt compound is used as the base, the reaction is performed in methanol.
  • the reaction When an alkali metal methoxide is used as the base, the reaction is usually carried out in methanol, but other solvents may be further used as long as the methoxylation reaction proceeds.
  • the solvent include alcohols such as ethanol, propanol, isopropyl alcohol, and tert-butyl alcohol; ethers such as tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and ethylbenzene; aromatic halogen-containing carbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene. Hydrogen; aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane.
  • the amount of methanol used is usually 1 mL or more, preferably 1.5 mL or more, more preferably 2 mL or more as a lower limit relative to 1 g of BBA, and the upper limit is usually 20 mL or less, preferably 15 mL or less. Preferably it is 10 mL or less.
  • the lower limit of the reaction temperature of the methoxylation step is usually ⁇ 20 ° C. or higher, preferably ⁇ 10 ° C. or higher, more preferably 0 ° C. or higher.
  • the upper limit is usually 80 ° C. or lower, preferably 70 ° C. or lower. More preferably, it is 50 ° C. or lower.
  • the pressure during the reaction can be performed at normal pressure or increased pressure, but usually it may be normal pressure.
  • the reaction time can be appropriately set and is not particularly limited, but is usually 0.1 hour to 100 hours, preferably 0.2 hours to 80 hours, more preferably 0.3 hours to 24 hours.
  • the supply order of BBA, base, and methanol is not particularly limited as long as BMBA is produced.
  • one of the components of BBA and base is added together with methanol into the reactor, and this is used as a bedding solution. Below, this can be done by supplying the other component. Among these, it is preferable to supply a mixed solution of BBA and methanol into the reactor to make this a bed solution, and supply the base while controlling the internal temperature.
  • BBA When supplying BBA to the reaction system, a mixture of BBA with methanol may be supplied, BBA may be supplied alone, or a combination of these may be supplied. Similarly, when supplying a base to the reaction system, a mixture of a base and methanol may be supplied, a base alone may be supplied, or a combination of these may be supplied.
  • BBA may be supplied all at once or may be supplied in a plurality of times.
  • the base may be supplied all at once or may be supplied in a plurality of times.
  • the methoxylation step is preferably performed in an inert gas atmosphere. Although it does not restrict
  • BMBA contained in the reaction solution can be isolated and purified by known means such as extraction, concentration, distillation, crystallization, column chromatography and the like.
  • methanol is distilled off under reduced pressure or water is supplied, and the reaction system is cooled to precipitate crystals.
  • the precipitated crystals are separated into solid and liquid, washed with water, and dried under reduced pressure.
  • BMBA can be obtained.
  • the BMBA production method of the present invention includes an amidation step, a bromination step, and a methoxylation step, and BMBA used as a synthetic intermediate of lacosamide can be obtained.
  • this production method compared with the case of synthesizing NBA using acrylonitrile and benzyl alcohol through an amidation step in which diacrylic anhydride and benzylamine are reacted to obtain NBA (for example, Patent Document 2). , BBA and BMBA can be obtained in high yield.
  • acrylic acid widely distributed in the market can be used as a starting material, and since a large amount of concentrated sulfuric acid is not used, there is no need for treatment of a strongly acidic waste liquid, and the production efficiency is excellent. At the same time, it provides an industrially excellent production method with a low environmental load.
  • the method for producing BBA of the present invention includes at least the amidation step and the bromination step described above. Furthermore, the method for producing BBA of the present invention may have the condensation step described above before the amidation step.
  • BBA can be produced in a high yield, inexpensively and safely, as in the above-described production method of BMBA.
  • BBA can be used as a synthetic intermediate for BMBA and lacosamide.
  • BMBA can be obtained through a subsequent methoxylation step.
  • the method for producing NBA of the present invention includes at least the amidation step described above. Furthermore, the NBA production method of the present invention may have the condensation step described above before the amidation step.
  • NBA is obtained by reacting diacrylic anhydride with benzylamine, a polymerization reaction and a polymerization reaction accompanying the polymerization reaction that occur when acrylonitrile is used as a starting material (for example, Patent Document 2).
  • NBA can be produced safely with high yield while suppressing generation of heat.
  • NBA can also be used as a synthetic intermediate for BBA, BMBA, and lacosamide.
  • BMBA can be obtained through a subsequent bromination step and a methoxylation step.
  • the reaction solution is used as a bedding solution, and the toluene solution of diacrylic anhydride obtained in Step 1 is added dropwise with stirring in a temperature range of 0 to 5 ° C. so that the internal temperature does not exceed 5 ° C. did.
  • the jacket temperature was raised to 25 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was allowed to stand for 5 minutes, and the aqueous phase was removed by a liquid separation operation to obtain a toluene solution of NBA.
  • Step 3 Synthesis of BBA> Water (7.5 g) was supplied to the toluene solution of NBA obtained in Step 2, and 2 mol / L hydrochloric acid was added as an acid to adjust the pH of the aqueous phase to 3. After pH adjustment, bromine (17.9 g, 0.11 mol) was added dropwise over 30 minutes while stirring at 300 rpm. After completion of the dropwise addition, the reaction was further performed with stirring at an internal temperature of 25 ° C. for 2 hours.
  • aqueous sodium sulfite solution 95.5 g, 0.11 mol
  • 2 mol / L hydrochloric acid was added as an acid to adjust the pH of the aqueous phase to 4. did.
  • the internal temperature of the reaction solution was raised to 65 ° C.
  • the reaction solution was allowed to stand for 2 minutes, and the aqueous phase was removed by a liquid separation operation.
  • the jacket temperature of the reactor was cooled to 52 ° C. while stirring the toluene solution of BBA at 300 rpm, and crystal precipitation was confirmed.
  • Example 2 Manufacturing method of BMBA
  • the BBA (22.0 g, 0.069 mol) obtained in Example 1 and methanol (66.1 g, 83 mL) were added in a nitrogen atmosphere. It was supplied and cooled so that the internal temperature became 20 ° C. while stirring at 400 rpm. After cooling, powdered sodium hydroxide (5.50 g, 0.138 mol) as a base was supplied in 6 portions so that the internal temperature did not exceed 30 ° C. After the supply, the reaction was carried out with stirring at an internal temperature of 20 ° C. for 30 minutes.
  • Example 3 (NBA production method)
  • the amount of each component used was changed to 7.16 g (0.035 mol) of DCC, 41.5 g of toluene, and 5.04 g (0.070 mol) of acrylic acid.
  • the same procedure was followed except that the benzylamine was changed to 3.75 g (0.035 mol) in 2 and the 9% aqueous sodium hydroxide solution was changed to 3.00 g (0.036 mol) sodium bicarbonate.
  • a toluene solution was obtained.
  • the obtained toluene solution of NBA was concentrated under reduced pressure to distill off the toluene. After concentration, it was dried under reduced pressure at 45 ° C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを、高収率で、より安価且つ安全に製造可能な、工業的に優れた製造方法を提供する。 本出願の製造方法は、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；Ｎ－ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；及びＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドとメタノールとを、塩基存在下、反応させて、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを得るメトキシ化工程；をこの順に有する。

Description

Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法
　本発明は、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド、及びその中間体の製造方法に関する。
　Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド（以下、「ＢＭＢＡ」と称する場合がある。）は、抗てんかん剤の医薬として有用なラコサミドの合成中間体として利用されており、各種の製造方法が知られている。
　特許文献１には、２，３－ジブロモプロピオン酸アルキル又はその誘導体を出発原料として、中間体である２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸を合成している。更に、クロロギ酸アルキルを使用して、２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸から混合酸無水物を合成した後に、ベンジルアミンと反応させてＢＭＢＡを得る製造方法が開示されている。
　しかし、特許文献１に記載の方法では、高価な２，３－ジブロモプロピオン酸アルキル又はその誘導体、及びクロロギ酸アルキルを使用しているため、工業的により安価な製造方法が望まれている。また、中間体である２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸は水への溶解度が高いため、その回収率を高くするためには、反応液を濃縮した後に、強酸性条件下、酢酸イソブチルを用いて、水相から複数回、抽出操作を行う必要があり、生産効率の面から工業的な製造方法として満足できるものではない。
　特許文献２には、アクリロニトリルを硫酸存在下でアクリルアミドへ誘導し、ベンジルアルコールと反応させて、中間体であるＮ－ベンジルアクリルアミドを合成している。そして、Ｎ－ベンジルアクリルアミドをＢＭＢＡへと誘導する製造方法が開示されている。
　しかし、特許文献２に記載の方法では、アクリロニトリルを原料兼溶媒として使用しなければならないため、工業的にバッチ反応プロセスで実施する場合には、アクリロニトリル及び生成するアクリルアミドの滞留時間が長くなり、意図しない重合反応が起きやすく、重合反応に伴う反応熱の制御が困難である。更に、余剰のアクリロニトリルを減圧濃縮によって留去する際に、無酸素状態や加熱条件下では重合反応が進みやすく、粘性の高い重合反応物によるコンデンサーの閉塞が起こるおそれがある。このため、工業的により安全な製造方法が望まれている。また、特許文献２の実施例１の結果から算出すると、ベンジルアルコールに対するＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの収率は６４％、ベンジルアルコールに対するＢＭＢＡの収率は６２％に留まる。加えて、特許文献２に記載の方法では、濃硫酸を大量に使用するため、高級材質の反応器が必要となり、大量の強酸性の廃液の処理が必要となるため、より環境にやさしい製造方法が望まれている。
国際公開第２０１０／０５２０１１号 国際公開第２０１２／０６９８５５号
　本発明は、かかる課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを、高収率で、安価且つ安全に製造可能な、工業的に優れた合成ルートを提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンと反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得る工程を経ることにより、高収率で、安価且つ安全にＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを製造し得ることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の具体的態様を提供する。
［１］ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；Ｎ－ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；及びＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドとメタノールとを、塩基存在下、反応させて、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを得るメトキシ化工程；をこの順に有することを特徴とするＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
［２］前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする［１］に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
［３］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
［４］前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、［１］～［３］のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
［５］ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；及びＮ－ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；をこの順に有することを特徴とするＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［６］前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする［５］に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［７］前記縮合剤が、カルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、［６］に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［８］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、［５］～［７］のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［９］前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、［５］～［８］のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
［１０］ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；を有することを特徴とする、Ｎ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１１］前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする、［１０］に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１２］前記縮合剤がカルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、［１１］に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１３］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、［１０］～［１２］のいずれか１項に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１４］前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、［１０］～［１３］のいずれか１項に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
［１５］前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒であり、水相に塩基を存在させることを特徴とする、［１０］～［１４］のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
　本発明によれば、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを高収率で、安価且つ安全に製造することができ、工業的に有利である。また、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造において有用な中間体についても、高収率で、安価且つ安全に製造する方法を提供することができる。
　以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。以下の実施の形態は、本発明の実施態様の例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されるものではない。また、本発明は、その要旨を逸脱しない範囲内で任意に変更して実施することができる。なお、本明細書において、例えば「１～１００」との数値範囲の表記は、その下限値「１」及び上限値「１００」の双方を包含するものとする。また、他の数値範囲の表記も同様である。
［１．Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法］
　本発明のＢＭＢＡの製造方法は、下記の合成スキームに示すとおりである。すなわち、式（２）で表されるジアクリル酸無水物とベンジルアミンとから、式（３）で表されるＮ－ベンジルアクリルアミド（以下、「ＮＢＡ」と称する場合がある。）を得るアミド化工程、ＮＢＡと臭素とから、式（４）で表されるＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミド（以下、「ＢＢＡ」と称する場合がある。）を得る臭素化工程、ＢＢＡとメタノールと塩基とから、式（５）で表されるＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド（以下、「ＢＭＢＡ」と称する場合がある。）を得るメトキシ化工程の少なくとも３つの工程をこの順に含むものである。さらに、本発明のＢＭＢＡの製造方法は、アミド化工程の前に、式（１）で表されるアクリル酸と縮合剤とから、ジアクリル酸無水物を得る縮合工程を有するものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
＜縮合工程＞
　まず、縮合工程について説明する。縮合工程は、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて、ジアクリル酸無水物を得る工程である。
（原料）
　縮合工程に用いられるアクリル酸は、市販品のアクリル酸を用いることができる。アクリル酸の純度は、工業的に使用可能であれば特に限定されないが、通常９０％以上、好ましくは９９％以上である。
　縮合工程に用いられる縮合剤は、アクリル酸を縮合して二量化させるためのものであって、好ましくは脱水縮合剤である。縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤、イミダゾール系縮合剤、トリアジン系縮合剤、ホスホニウム系縮合剤、ハロニウム系縮合剤、ウロニウム系縮合剤、ハロウロニウム系縮合剤等が挙げられる。カルボジイミド系縮合剤の具体例としては、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドである。イミダゾール系縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１，１’－カルボニルジ（１，２，４－トリアゾール）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。トリアジン系縮合剤の具体例としては、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム=クロリド等が挙げられる。ホスホニウム系縮合剤の具体例としては、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－（２－オクトキシ－２－オキソエチル）ジメチルアンモニウム等が挙げられる。ハロニウム系縮合剤の具体例としては、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン等が挙げられる。ウロニウム系縮合剤の具体例としては、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｏ－［２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジル］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。ハロウロニウム系縮合剤の具体例としては、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロリン酸塩、２－フルオロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。これらの中でも、カルボジイミド系縮合剤、イミダゾール系縮合剤、トリアジン系縮合剤が好ましく、カルボジイミド系縮合剤がより好ましい。縮合工程に用いられる縮合剤は、１種を単独で用いても、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　アクリル酸と縮合剤との使用量の割合は、アクリル酸１モルに対して縮合剤が、通常０．３モル以上、好ましくは０．４モル以上、より好ましくは０．４５モル以上であり、また、通常１モル以下、好ましくは０．８モル以下、より好ましくは０．６モル以下である。縮合剤の使用量が少なすぎると、反応が良好に行われないことがあり、一方、多すぎると、未反応の縮合剤の残留量が多くなり、縮合工程での反応終了後に得られる反応液をそのままアミド化工程に用いる場合において、反応液とベンジルアミンとがうまく混ざらず、反応に影響を与えることがある。
　縮合工程では、通常、溶媒を使用する。縮合工程に用いられる溶媒としては、アクリル酸と縮合剤とを溶解又は分散でき、これらの原料の反応が進行する限り特に限定されないが、疎水性又は親水性の有機溶媒を用いることができる。これらの有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル；メチル－ｔ－ブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド；等が挙げられる。これらの中でも、疎水性の有機溶媒である芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素が好ましく、コスト及び生産性の観点から、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンがより好ましく、トルエンがさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、アクリル酸に１ｇに対して、下限としては通常１ｍＬ以上、好ましくは２ｍＬ以上、より好ましくは３ｍＬ以上であり、また、上限としては通常２０ｍＬ以下、好ましくは１５ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍＬ以下である。
（反応条件）
　縮合工程の反応温度は、下限としては通常－３０℃以上、好ましくは－１０℃以上、より好ましくは－５℃以上であり、また、上限としては通常３０℃以下、好ましくは１０℃以下、より好ましくは５℃以下である。
　反応温度が低すぎると、反応が十分に進行しない場合があり、一方、反応温度が高すぎると、生成物が分解することがある。
　反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
　反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．５時間～２４時間である。
　縮合工程においては、アクリル酸及び縮合剤の供給順序は、ジアクリル酸無水物が生成する限り特に限定されないが、例えば、反応器内にアクリル酸及び縮合剤のいずれかの一方の成分を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下にて、他方の成分を供給することで行うことができる。中でも、反応器内に縮合剤と溶媒との混合液を仕込んでこれを敷液とし、これに対して内温を制御しながらアクリル酸を供給することが好ましい。
　反応系にアクリル酸を供給する際には、アクリル酸を溶媒と混合したものを供給してもよく、アクリル酸単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。同様に、反応系に縮合剤を供給する際には、縮合剤を溶媒と混合したものを供給してもよく、縮合剤単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。アクリル酸又は縮合剤を溶媒と混合するときの溶媒は、縮合工程において用いる溶媒と同様のものを用いることができる。
　縮合工程においては、反応時に発熱を伴うため、内温を制御しながら反応を行うことが好ましい。このため、縮合工程は例えば、撹拌槽及び加熱・冷却が可能なジャケット等の温調設備を有する反応器を用いることが好ましい。
　縮合工程は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、特に制限されないが、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。中でも、窒素が好ましい。
　上記のように、アクリル酸と縮合剤とを反応させる縮合工程によって、ジアクリル酸無水物を含む反応液を得ることができる。縮合工程によって得られたジアクリル酸無水物は、アミド化工程に用いることができる。また、縮合工程による反応後、ジアクリル酸無水物を含む反応液をアミド化工程に用いることができる。このとき、反応液は、反応中に生成する縮合剤由来の副生成物を含んでいる場合があるため、この副生成物を分液や固液分離等によって適宜除去してもよい。例えば、縮合剤としてＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用した場合には、ジシクロヘキシル尿素が副生成物として析出するため、この副生成物を固液分離することが好ましい。この際、固液分離の際の温度を５℃以下とするのが、析出した副生成物の分離上好ましい。なお、分離した副生成物を洗浄して、付着しているジアクリル酸無水物を回収してもよい。洗浄に用いる溶媒は特に限定されないが、上述した縮合工程に用いられる溶媒を用いることができる。副生成物を固液分離した後の反応液に含まれるジアクリル酸無水物を、抽出、濃縮、留去、クロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。
＜アミド化工程＞
　次に、アミド化工程について説明する。アミド化工程は、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンを溶媒中で反応させて、ＮＢＡを得る工程である。
（原料）
　アミド化工程で用いられるジアクリル酸無水物は、縮合工程で得られた反応液をそのまま用いてもよく、縮合工程で得られた反応液に対して固液分離をした後の反応液を用いてもよく、縮合工程で得られた反応液から単離したジアクリル酸無水物を用いてもよく、市販のジアクリル酸無水物を用いてもよい。中でも、縮合工程で得られた反応液を用いることが好ましく、縮合工程で得られた反応液に対して固液分離をした後の反応液を用いることがより好ましい。
　ベンジルアミンの使用量は、ジアクリル酸無水物１モルに対して、下限としては、通常０．２モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．７モル以上、特に好ましくは０．９モル以上であり、また、上限としては、通常３モル以下、好ましくは１．５モル以下、より好ましくは１．３モル以下、特に好ましくは１．１モル以下である。
　ベンジルアミンの使用量が少なすぎると、収率が低下することがあり、一方、多すぎると、副生成物が生成することがある。
　アミド化工程では、通常、溶媒を使用する。アミド化工程に用いられる溶媒としては、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶解又は分散でき、これらの原料の反応が進行する限り特に限定されないが、通常、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、疎水性有機溶媒及び親水性有機溶媒のいずれでもよいが、特には疎水性有機溶媒を含むことが好ましい。
　疎水性有機溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル等が挙げられる。これらの中でも、コスト及び生産性の観点から、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタンが好ましく、トルエンがさらに好ましい。
　親水性有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン等のエーテル；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの中でも、エーテルが好ましく、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサンがさらに好ましい。
　本発明においては、アミド化工程の溶媒として、水を有機溶媒と併用して用いることができる。すなわち、アミド化工程では、溶媒として、上記有機溶媒と水、特に疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いることが好ましい。この場合、有機溶媒相と水相との二相系でアミド化工程を行うこととなる。アミド化工程を二相系で行うことにより、ベンジルアミンの使用量を抑えることができ、生産コストを下げることができる。また、アミド化工程において副生するアクリル酸を有機溶媒相から水相に除去することで、ベンジルアミンの反応性を向上させて、ＮＢＡの収率を高めることができる。
　アミド化工程を二相系で行う場合、有機溶媒に対する水の使用割合は、有機溶媒に対して、下限としては、通常０．１質量倍以上、好ましくは０．２質量倍以上、さらに好ましくは０．３質量倍以上であり、上限としては、通常１質量倍以下、好ましくは０．９質量倍以下、さらに好ましくは０．８質量倍以下である。
　溶媒の使用量は、ジアクリル酸無水物１ｇに対して、下限としては、通常１ｍＬ以上、好ましくは２ｍＬ以上、より好ましくは３ｍＬ以上であり、また、上限としては、通常２５ｍＬ以下、好ましくは２０ｍＬ以下、より好ましくは１５ｍＬ以下である。
　アミド化工程は、塩基の存在下で行うことが、反応性を高める観点から好ましい。すなわち、溶媒中に塩基を存在させることが好ましい。中でも、溶媒が有機溶媒と水との混合溶媒であり、溶媒中に塩基を存在させることが好ましい。特には、溶媒が疎水性有機溶媒と水との混合溶媒であり、水相に塩基を存在させることが好ましい。これは例えば、溶媒が、疎水性有機溶媒を含む有機溶媒と塩基を含む水溶液との混合溶媒であって、有機溶媒相と水相との二相系で反応させることで行うことができる。この場合、アミド化工程において副生するアクリル酸を有機溶媒相から水相に除去するとともに、水相に含まれるアクリル酸を塩基で中和することで、ベンジルアミンの反応性を向上させて、ＮＢＡの収率をさらに高めることができる。
　塩基としては、無機塩基及び有機塩基からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を用いることができるが、通常、無機塩基が一般的に使用される。無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩、等の無機塩基系化合物が挙げられる。有機塩基としては、特に限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロール、ピペリジン、ピリジン等の複素環式アミン；ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン、等の有機塩系化合物が挙げられる。これらの中でも、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基であり、より好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムである。アミド化工程に用いられる塩基は、１種を単独で用いても、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
　上記塩基は溶媒中に存在し、生成するアクリル酸を中和するが、塩基強度が強すぎると原料ジアクリル酸無水物が分解する可能性があるので、通常、弱塩基を用いることが好ましい。但し、溶媒として疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いて反応を二相系で行う場合には、強塩基を用いても良好な結果が得られる。
　反応混合物中における水相のｐＨは、下限としては、通常７．２以上であり、特に、弱塩基を用いた場合には、通常７．２以上、好ましくは７．５以上、より好ましくは８以上であり、上限としては、通常１１以下、好ましくは１０．５以下、より好ましくは１０以下である。また、強塩基を用いた場合には、通常１１以上、好ましくは１１．５以上、より好ましくは１２以上である。なお、溶媒として疎水性有機溶媒のみを用いる場合には、疎水性有機溶媒を１０質量倍の水と混合して、分離した水相のｐＨが上記範囲内であればよい。
　塩基の使用量としては、用いる塩基の種類によって多少異なるが、ジアクリル酸無水物１モルに対して、下限としては、通常０．５モル以上、好ましくは０．７モル以上、より好ましくは０．９モル以上であり、また、上限としては、通常３モル以下、好ましくは２モル以下、より好ましくは１．２モル以下である。使用量がこれらの範囲内であることにより、分解生成物の生成を抑えることができる。
（反応条件）
　アミド化工程の反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、下限としては、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは２０℃以上であり、また、上限としては、通常５０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
　反応温度が低すぎると、反応が十分に進行しない場合があり、一方、反応温度が高すぎると、生成物の分解が生じることがある。なお、反応中における反応混合物の温度は、一定に保つことが好ましい。
　反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
　反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．５時間～２４時間である。
　アミド化工程においては、ジアクリル酸無水物及びベンジルアミンの供給順序は特に限定されないが、例えば、反応器内にジアクリル酸無水物及びベンジルアミンのいずれかの一方の成分を溶媒と共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下にて、他方の成分を供給することで行うことができる。中でも、反応器内にベンジルアミンと溶媒との混合液と、塩基を含む水溶液と攪拌してこれを敷液とし、これに対してジアクリル酸無水物を供給することが好ましい。これにより、ジアクリル酸無水物の分解を抑えて、ＮＢＡの収率を高めることができる。また、敷液の内温を制御しながらジアクリル酸無水物を供給することがより好ましい。
　反応系にジアクリル酸無水物を供給する際には、ジアクリル酸無水物を溶媒と混合したものを供給してもよく、ジアクリル酸無水物単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。同様に、反応系にベンジルアミンを供給する際には、ベンジルアミンを溶媒と混合したものを供給してもよく、ベンジルアミン単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。ジアクリル酸無水物酸又はベンジルアミンを溶媒と混合するときの溶媒は、アミド化工程において用いる溶媒と同様のものを用いることができ、疎水性有機溶媒を用いることが好ましい。
　アミド化工程において、塩基は、溶媒と混合したものを供給してもよく、塩基単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。中でも、塩基と水とを混合した水溶液を供給することが好ましい。塩基を水と混合して供給する場合、例えば、塩基の濃度を５質量％～２０質量％に調整した水溶液を用いることができる。溶媒が有機溶媒と水との混合溶媒である場合には、水中に塩基を存在させることができる。このとき、攪拌条件下で反応を行うことが好ましい。
　アミド化工程は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、特に制限されないが、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。中でも、窒素が好ましい。
　アミド化工程によって得られたＮＢＡは、臭素化工程に用いることができる。アミド化工程による反応後、通常、ＮＢＡを含む反応液を臭素化工程にそのまま用いることができる。または、反応液からＮＢＡを単離して、単離したＮＢＡを臭素化工程に用いてもよい。工業生産的な観点からは、アミド化工程によって得られた反応液を臭素化工程にそのまま用いることが好ましい。
　アミド化工程を有機溶媒相のみの単相系で、且つ塩基の非存在下で反応を行った場合には、反応液を臭素化工程にそのまま用いることができる。有機溶媒相のみの単相系で、且つ塩基存在下で反応を行った場合は、反応終了後、例えば塩酸などの酸性水溶液で洗浄することで残留塩基を中和し、水相を分液操作によって除いて、有機溶媒相を臭素化工程に用いることができる。有機溶媒相と水相との二相系で反応を行った場合は、反応終了後、水相を分液操作によって除いて、有機溶媒相を臭素化工程に用いることができる。有機溶媒相に含まれるＮＢＡは、抽出、濃縮、留去、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。例えば、反応終了後の反応液を減圧濃縮して有機溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、ＮＢＡを得ることができる。
＜臭素化工程＞
　続いて、臭素化工程について説明する。臭素化工程は、ＮＢＡと臭素とを溶媒中で反応させて、ＢＢＡを得る工程である。
（原料）
　臭素化工程で用いられるＮＢＡは、アミド化工程で得られた反応液をそのまま用いてもよく、アミド化工程で得られた反応液から単離したＮＢＡを用いてもよく、市販のＮＢＡを用いてもよい。中でも、工業生産的な観点からは、アミド化工程で得られた反応液をそのまま用いることが好ましい。また、アミド化工程を有機溶媒相と水相との二相系で反応を行った場合は、水相を除いた有機溶媒相を用いることが好ましい。
　臭素の使用量は、ＮＢＡ１モルに対して、下限としては、通常０．３モル以上、好ましくは０．５モル以上、より好ましくは０．７モル以上であり、また、上限としては、通常３モル以下、好ましくは２モル以下、より好ましくは１．５モル以下である。
　臭素化工程では、通常、溶媒を使用する。臭素化工程に用いられる溶媒としては、ＮＢＡと臭素とを溶解又は分散でき、これらの原料の反応が進行する限り特に限定されないが、縮合工程と同様の有機溶媒を用いることができる。また、有機溶媒を水と混合して反応に用いてもよい。
　溶媒の使用量は、ＮＢＡ１ｇに対して、下限としては、通常１ｍＬ以上、好ましくは３ｍＬ以上、より好ましくは５ｍＬ以上であり、また、上限としては、通常２５ｍＬ以下、好ましくは２０ｍＬ以下、より好ましくは１５ｍＬ以下である。
　臭素化反応は、酸性条件下で行うことが好ましい。これにより、ＮＢＡの分解を抑えることができる。臭素反応の際の反応系内のｐＨは、下限としては、通常ｐＨ２以上、好ましくはｐＨ３以上、上限としては、通常ｐＨ７未満、好ましくはｐＨ６以下である。ｐＨの調整は、特に限定されないが、例えば酢酸、塩酸、硫酸等の酸を混合することで行うことができる。
（反応条件）
　臭素化工程の反応温度は、下限としては、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは２０℃以上であり、また、上限としては、通常５０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
　反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
　反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．５時間～２４時間である。
　臭素化工程の反応は、ＮＢＡと溶媒とを含む混合液を敷液とし、これに対して臭素を供給することにより行うことが好ましい。反応系に臭素を供給する際には、臭素を溶媒と混合したものを供給してもよく、臭素単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。
　臭素化工程において、酸は、酸を水と混合した水溶液を供給してもよく、酸単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよいが、通常、水溶液として供給する。これにより、臭素化工程は、有機溶媒相と水相との二相系で臭素化の反応が行われてもよい。このとき、攪拌条件下で反応を行うことが好ましい。
　反応終了後は、通常、脱ハロゲン化剤を用いて、未反応の臭素を不活性化する脱ハロゲン処理を行うことが好ましい。
　脱ハロゲン剤としては、特に限定されないが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウム、亜硫酸鉄等の亜硫酸塩；チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸カルシウム、チオ硫酸アンモニウム等のチオ硫酸塩、等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは亜硫酸塩、中でも亜硫酸ナトリウムである。
　脱ハロゲン剤の使用量は、使用した臭素１モルに対して、下限としては、通常０．１モル以上、好ましくは０．３モル以上であり、また、上限としては、通常１モル以下、好ましくは０．７モル以下である。
　脱ハロゲン剤の使用量が多すぎると、液性が強塩基性となり、副生成物が増加することがある。
　脱ハロゲン剤の反応系への供給方法としては、単独で供給してもよく、あらかじめ水と混合したものを供給してもよいが、通常、水溶液を使用する。脱ハロゲン剤は通常、臭素とＮＢＡが反応した後に供給する。
　なお、脱ハロゲン処理は、酸性条件下で行うことが好ましい。これにより、ＢＢＡの分解を抑えることができる。脱ハロゲン処理を行う際の反応系内のｐＨは、下限としては、通常ｐＨ２以上、好ましくはｐＨ３以上、また、上限としては、通常ｐＨ７未満、好ましくはｐＨ６以下である。ｐＨの調整は、特に限定されないが、例えば酢酸、塩酸、硫酸等の酸を混合することで行うことができる。酸、及び脱ハロゲン剤の供給順序は特に限定されず、酸の供給後に脱ハロゲン剤を供給してもよく、脱ハロゲン剤の供給後に酸を供給してもよいが、酸の供給後に脱ハロゲン剤を供給することが好ましい。
　有機溶媒相と水相との二相系で反応した場合は、反応終了後、水相を分液操作によって除く。有機溶媒相に含まれるＢＢＡを、抽出、濃縮、留去、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。例えば、反応終了後の反応系を冷却することで結晶を析出させて、析出した結晶を固液分離し、さらにトルエンで洗浄して、減圧乾燥することにより、ＢＢＡを得ることができる。
＜メトキシ化工程＞
　更に続いて、メトキシ化工程について説明する。メトキシ化工程は、ＢＢＡとメタノールとを、塩基存在下で反応させて、ＢＭＢＡを得る工程である。
（原料）
　メトキシ化工程で用いられるＢＢＡは、臭素化工程で得られたＢＢＡを用いることができる。
　メトキシ化工程に用いられる塩基としては、特に限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属酢酸塩等の無機塩基系化合物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属メトキシド、等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムであり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
　塩基の使用量は、ＢＢＡ１モルに対して、下限としては、通常１モル以上、好ましくは２モル以上であり、また、上限としては、通常１０モル以下、好ましくは５モル以下である。
　メトキシ化工程は、塩基として無機塩系化合物を用いる場合には、メタノール中で反応を行う。塩基としてアルカリ金属メトキシドを用いる場合には、通常、メタノール中で反応を行うが、メトキシ化の反応が進行する限り、他の溶媒をさらに用いてもよい。この溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等のアルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル；トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン含有炭化水素；ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素、等が挙げられる。
　メタノールの使用量は、ＢＢＡ１ｇに対して、下限としては、通常１ｍＬ以上、好ましくは１．５ｍＬ以上、より好ましくは２ｍＬ以上であり、また、上限としては、通常２０ｍＬ以下、好ましくは１５ｍＬ以下、より好ましくは１０ｍＬ以下である。
（反応条件）
　メトキシ化工程の反応温度は、下限としては、通常－２０℃以上、好ましくは－１０℃以上、より好ましくは０℃以上であり、また、上限としては、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは５０℃以下である。
　反応時の圧力は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常、常圧でよい。
　反応時間は、適宜設定することができ特に限定されないが、通常０．１時間～１００時間、好ましくは０．２時間～８０時間、より好ましくは０．３時間～２４時間である。
　ＢＢＡ、塩基、及びメタノールの供給順序は、ＢＭＢＡが生成する限り特に限定されないが、例えば、反応器内にＢＢＡ及び塩基のいずれかの一方の成分をメタノールと共に仕込んでこれを敷液として、反応条件下にて、他方の成分を供給することで行うことができる。中でも、反応器内にＢＢＡとメタノールとの混合液を仕込んでこれを敷液とし、これに対して内温を制御しながら塩基を供給することが好ましい。
　反応系にＢＢＡを供給する際には、ＢＢＡをメタノールと混合したものを供給してもよく、ＢＢＡ単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。同様に、反応系に塩基を供給する際には、塩基をメタノールと混合したものを供給してもよく、塩基単独で供給してもよく、これらを組み合わせた方法で供給してもよい。
　ＢＢＡは、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。また、塩基は、一括して供給してもよいし、複数回に分けて供給してもよい。
　メトキシ化工程は、不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。不活性ガスとしては、特に制限されないが、窒素、アルゴン、ヘリウム等が挙げられる。中でも、窒素が好ましい。
　反応終了後は、反応液に含まれるＢＭＢＡを、抽出、濃縮、留去、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段により、単離精製することができる。例えば、反応終了後にメタノールを減圧留去又は水を供給して、反応系を冷却することで結晶を析出させて、析出した結晶を固液分離し、さらに水で洗浄して、減圧乾燥することにより、ＢＭＢＡを得ることができる。
　上記説明の通り、本発明のＢＭＢＡの製造方法は、アミド化工程、臭素化工程、及びメトキシ化工程を含み、ラコサミドの合成中間体として利用されるＢＭＢＡを得ることができる。本製造方法では、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを反応させてＮＢＡを得るアミド化工程を経ることにより、アクリロニトリル及びベンジルアルコールを用いてＮＢＡを合成する場合（例えば、特許文献２）と比べて、ＢＢＡ及びＢＭＢＡを高収率で得ることができる。また、本製造方法では、市場に広く流通するアクリル酸を出発原料として用いることができ、また大量の濃硫酸を用いることもないので、強酸性の廃液の処理の必要が無く、生産効率に優れるとともに環境負荷が少ない工業的に優れた製造方法を提供するものである。
［２．Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法］
　本発明のＢＢＡの製造方法は、上述したアミド化工程、及び臭素化工程を少なくとも含むものである。さらに、本発明のＢＢＡの製造方法は、アミド化工程の前に、上述した縮合工程を有するものであってもよい。
　本発明の製造方法によれば、上述したＢＭＢＡの製造方法と同様に、ＢＢＡを、高収率で、安価且つ安全に製造することができる。また、ＢＢＡは、ＢＭＢＡ、及びラコサミドの合成中間体として利用することができる。本製造方法によって得られたＢＢＡを用いて、例えば、続くメトキシ化工程を経ることで、ＢＭＢＡを得ることが可能である。
［３．Ｎ－ベンジルアクリルアミドの製造方法］
　本発明のＮＢＡの製造方法は、上述したアミド化工程を少なくとも含むものである。さらに、本発明のＮＢＡの製造方法は、アミド化工程の前に、上述した縮合工程を有するものであってもよい。
　本製造方法によれば、ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを反応させてＮＢＡを得るため、アクリロニトリルを出発原料とする場合（例えば、特許文献２）に生じる、重合反応及び重合反応に伴う重合反応熱の発生を抑えて、ＮＢＡを高収率で、安全に製造することができる。また、ＮＢＡは、ＢＢＡ、ＢＭＢＡ、及びラコサミドの合成中間体として利用することができる。本製造方法によって得られたＮＢＡを用いて、例えば、続く臭素化工程、及びメトキシ化工程を経ることで、ＢＭＢＡを得ることが可能である。
［実施例１（ＢＢＡの製造方法）］
＜ステップ１：ジアクリル酸無水物の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　窒素ガス供給管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬ反応器に、窒素雰囲気下、縮合剤としてＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」と称する場合がある。）（２０．５ｇ，０．１０モル）、溶媒としてトルエン（６４．８ｇ，７５ｍＬ）を供給し、反応液を５００ｒｐｍで撹拌しながら、内温が－５℃～５℃の温度範囲になるように冷却した。冷却後、ＤＣＣのトルエン溶液を撹拌下、原料としてアクリル酸（１５．１ｇ，０．２１モル）を、内温を前記温度範囲内に制御しながら滴下した。滴下終了後、更に、反応液を内温０℃で３０分間撹拌し、反応を行った。
　撹拌終了後、析出したジシクロヘキシル尿素の白色固体を、吸引濾過して濾別し、前記ジシクロヘキシル尿素をトルエン（２５．９ｇ，３０ｍＬ）で洗浄し、洗浄液を得た。次に、濾液と洗浄液を１つに合わせて、ジアクリル酸無水物のトルエン溶液を得た。
＜ステップ２　ＮＢＡの合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　窒素ガス供給管、温度計、攪拌機を備えた５００ｍＬ反応器に、窒素雰囲気下、原料としてベンジルアミン（１１．７ｇ，０．１１モル）、溶媒としてトルエン（２５．９ｇ，３０ｍＬ）、塩基として９％水酸化ナトリウム水溶液（８７．９ｇ，０．２０モル）を供給し、反応液を３００ｒｐｍで撹拌しながら、内温が０℃になるように冷却した。冷却後、前記反応液を敷液として、撹拌下、ステップ１で得られたジアクリル酸無水物のトルエン溶液を内温が５℃を超えないよう、０～５℃の温度範囲に制御しながら滴下した。滴下終了後、ジャケット温度を２５℃に昇温し、３０分間撹拌した。
　撹拌終了後、反応液を５分間静置し、水相を分液操作によって除き、ＮＢＡのトルエン溶液を得た。
＜ステップ３　ＢＢＡの合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　ステップ２で得られたＮＢＡのトルエン溶液に水（７．５ｇ）を供給し、酸として２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて水相のｐＨが３になるように調整した。ｐＨ調整後、３００ｒｐｍで撹拌しながら、臭素（１７．９ｇ，０．１１モル）を３０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に内温２５℃で２時間の撹拌下、反応を行った。
　撹拌終了後、反応液に脱ハロゲン剤として１５％亜硫酸ナトリウム水溶液（９５．５ｇ，０．１１モル）を供給し、酸として２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて水相のｐＨが４になるように調整した。ｐＨ調整後、反応液の内温を６５℃に昇温し、反応液を２分間静置し、水相を分液操作によって除いた。
　水相を除いた後、ＢＢＡのトルエン溶液を３００ｒｐｍで撹拌しながら、反応器のジャケット温度を５２℃に冷却し、結晶の析出を確認した。結晶析出後、内温を０℃に冷却し、更に０℃でＢＢＡのスラリーを２時間撹拌した。撹拌終了後、析出した固体を吸引濾過して濾別し、濾別した固体をトルエン１３．０ｇで洗浄し、ＢＢＡの湿結晶を得た。得られた湿結晶を外温４５℃で減圧乾燥することにより、白色固体としてＢＢＡ（２３．４ｇ，ベンジルアミンに対する収率６７％）を得た。以下に示すＢＢＡのＮＭＲ測定の結果、及び融点の測定の結果から、生成物がＢＢＡであることが確認された。本明細書の実施例において、ＮＭＲ測定はＢｒｕｋｅｒ社製　ＡＶ４００Ｎを用いて行った。
　1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ；３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），４．４８－４．５３（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．３０－７．３６（５Ｈ，ｍ）
　融点：１２０℃
［実施例２（ＢＭＢＡの製造方法）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　窒素ガス供給管、温度計、攪拌機を備えた１００ｍＬ反応器に、窒素雰囲気下、実施例１で得られたＢＢＡ（２２．０ｇ，０．０６９モル）と、メタノール（６６．１ｇ，８３ｍＬ）を供給し、４００ｒｐｍで撹拌しながら、内温が２０℃になるように冷却した。冷却後、塩基として粉状の水酸化ナトリウム（５．５０ｇ，０．１３８モル）を、内温が３０℃を超えないように６回に分けて供給した。供給後、内温２０℃で３０分間の撹拌下、反応を行った。撹拌終了後、水（６６．０ｇ）を滴下し、結晶の析出を確認した。結晶析出後、外温を－２℃に冷却した。冷却後、更に内温０℃で１．５時間撹拌した。
　撹拌終了後、析出した固体を吸引濾過し、得られた結晶を水（２２．０ｇ）で洗浄した。洗浄後、得られた固体を４５℃で減圧乾燥し、白色固体としてＢＭＢＡ（１８．０ｇ，ＢＢＡに対する収率９６％，化学純度９７．６面積％）を得た。化学純度（面積％）の測定は、アジレント・テクノロジー社製のＡｇｉｌｅｎｔ　１２９０を用いて、以下の条件でのＨＰＬＣにより行った。
　カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）
　移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　グラジェント　Ｂ液濃度：（１５％／０分）→（５０％／１５分）→（５０％／２０分）
　流量：１ｍＬ／分
　注入量：５μＬ
　検出波長：２１５ｎｍ
　カラム温度：４０℃
　分析時間：２０分
　以下に示すＢＭＢＡのＮＭＲ測定の結果、及び融点の測定の結果から、生成物がＢＭＢＡであることが確認された。
　1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ；３．４３（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ），７．２６－７．３２（５Ｈ，ｍ）
　融点：７９℃
［実施例３（ＮＢＡの製造方法）］
　実施例１のステップ１において、各成分の使用量を、ＤＣＣを７．１６ｇ（０．０３５モル）、トルエンを４１．５ｇ、アクリル酸を５．０４ｇ（０．０７０モル）に変更し、ステップ２においてベンジルアミンを３．７５ｇ（０．０３５モル）に変更し、９％水酸化ナトリウム水溶液を炭酸水素ナトリウム３．００ｇ（０．０３６モル）に変更した以外は同様に操作して、ＮＢＡのトルエン溶液を得た。
　得られたＮＢＡのトルエン溶液を減圧濃縮してトルエンを留去した。濃縮後、４５℃で減圧乾燥し、白色固体としてＮＢＡ５．６５ｇ（化学純度９７面積％）を得た。化学純度（面積％）の測定は、アジレント・テクノロジー社製のＡｇｉｌｅｎｔ　１２９０を用いて、以下の条件でのＨＰＬＣにより行った。
　カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ）
　移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液
　移動相Ｂ：アセトニトリル
　グラジェント　Ｂ液濃度：（１５％／０分）→（５０％／１５分）→（５０％／２０分）
　流量：１ｍＬ／分
　注入量：５μＬ
　検出波長：２１５ｎｍ
　カラム温度：４０℃
　分析時間：２０分
　以下に示すＮＢＡのＮＭＲ測定の結果、及び融点の測定の結果から、生成物がＮＢＡであることが確認された。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２５－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１５．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．２Ｈｚ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
　融点：６５℃
 

Claims (15)

  1. 　ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；
    　Ｎ－ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；及び
    　Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドとメタノールとを、塩基存在下、反応させて、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドを得るメトキシ化工程；
    をこの順に有することを特徴とするＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
  2. 　前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする請求項１に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
  3. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
  4. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
  5. 　ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；及び
    　Ｎ－ベンジルアクリルアミドと臭素とを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドを得る臭素化工程；
    をこの順に有することを特徴とするＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
  6. 　前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする、請求項５に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
  7. 　前記縮合剤が、カルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、請求項６に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
  8. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項５～７のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
  9. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、請求項５～８のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２，３－ジブロモプロピオン酸アミドの製造方法。
  10. 　ジアクリル酸無水物とベンジルアミンとを溶媒中で反応させて、Ｎ－ベンジルアクリルアミドを得るアミド化工程；
    を有することを特徴とする、Ｎ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
  11. 　前記アミド化工程に供するジアクリル酸無水物が、アクリル酸と縮合剤とを溶媒中で反応させて得られたものであることを特徴とする、請求項１０に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
  12. 　前記縮合剤がカルボジイミド系縮合剤であることを特徴とする、請求項１１に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
  13. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、有機溶媒と水との混合溶媒であることを特徴とする、請求項１０～１２のいずれか１項に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
  14. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒中に塩基を存在させることを特徴とする、請求項１０～１３のいずれか１項に記載のＮ－ベンジルアクリルアミドの製造方法。
  15. 　前記アミド化工程において用いる前記溶媒が、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒であり、水相に塩基を存在させることを特徴とする、請求項１０～１４のいずれか１項に記載のＮ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミドの製造方法。
     
PCT/JP2017/041899 2017-03-01 2017-11-21 Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法 Ceased WO2018159028A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17894658.8A EP3567027B1 (en) 2017-03-01 2017-11-21 Method for producing n-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionamide and intermediates thereof
ES17894658T ES2908646T3 (es) 2017-03-01 2017-11-21 Método para producir N-bencil-2-bromo-3-metoxipropionamida y productos intermedios de la misma
JP2018516197A JP7077221B2 (ja) 2017-03-01 2017-11-21 Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法
US16/078,889 US11136287B2 (en) 2017-03-01 2017-11-21 Method for producing n-benzyl-2-bromo-3-methoxypropionamide and intermediates thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017038574 2017-03-01
JP2017-038574 2017-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018159028A1 true WO2018159028A1 (ja) 2018-09-07

Family

ID=63370787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/041899 Ceased WO2018159028A1 (ja) 2017-03-01 2017-11-21 Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11136287B2 (ja)
EP (1) EP3567027B1 (ja)
JP (1) JP7077221B2 (ja)
ES (1) ES2908646T3 (ja)
WO (1) WO2018159028A1 (ja)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002363129A (ja) * 2001-06-07 2002-12-18 Tokuyama Corp （メタ）アクリル酸無水物の製造方法
WO2010052011A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Ucb Pharma, S.A. Novel process for the preparation of amino acid derivatives
CN102070747A (zh) * 2010-12-23 2011-05-25 苏州大学 一种可用于荧光造影和同位素造影的高分子
JP2012512217A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミドの製造方法
WO2012069855A1 (en) 2010-11-25 2012-05-31 Cambrex Karlskoga Ab Process for the preparation of lacosamide
WO2014133135A1 (ja) * 2013-03-01 2014-09-04 富士フイルム株式会社 凹凸構造体及びその製造方法
JP2015502375A (ja) * 2011-12-21 2015-01-22 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミドの製造方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2816516C2 (de) * 1978-04-17 1985-05-15 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zur Herstellung N-substituierter Acryl- und Methacrylamide
JP2000191590A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Nof Corp （メタ）アクリル酸フェニルエステルの製造方法
JP2005170908A (ja) * 2003-12-15 2005-06-30 Mitsubishi Rayon Co Ltd （メタ）アクリル酸無水物またはこれを含む組成物の重合防止方法および重合防止化した、（メタ）アクリル酸無水物またはこれを含む組成物
JP5564570B2 (ja) * 2009-09-25 2014-07-30 カディラ・ヘルスケア・リミテッド ラコサミドおよびその中間体の調製方法
WO2011144983A2 (en) * 2010-05-17 2011-11-24 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of lacosamide
EP2487152A1 (en) * 2010-11-17 2012-08-15 UCB Pharma GmbH Process for the preparation of Lacosamide including resolution of O-methyl-DL-serine
WO2013030654A1 (en) * 2011-08-29 2013-03-07 Signa S.A. De C.V. Processes for the preparation of (r)-2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropionamide and intermediates thereof
WO2013072933A2 (en) 2011-10-03 2013-05-23 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropionamide
WO2013072936A2 (en) * 2011-11-10 2013-05-23 Ramamohan Rao Davuluri A novel process for the preparation of (r)-n-benzyl-2 acetamido-3-methoxypropionamide
KR101578979B1 (ko) * 2013-11-08 2015-12-18 에스티팜 주식회사 라코사마이드의 제조방법
US20170266353A1 (en) 2014-05-13 2017-09-21 Dsm Ip Assets, B.V. Bioadhesive compounds and methods of synthesis and use
JP6399872B2 (ja) 2014-07-07 2018-10-03 キヤノン株式会社 情報処理装置、情報処理方法、プログラム
WO2016030911A2 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 RAO, Davuluri Ramamohan Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate
EP3659997A1 (en) * 2015-11-13 2020-06-03 API Corporation Method for producing lacosamide and intermediate thereof
PL3519382T3 (pl) * 2016-09-28 2022-03-21 Unichem Laboratories Ltd Ulepszony sposób wytwarzania lakozamidu
KR20240121346A (ko) * 2018-04-26 2024-08-08 가부시키가이샤 에이피아이 코포레이션 방향족 니트릴 화합물의 제조 방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002363129A (ja) * 2001-06-07 2002-12-18 Tokuyama Corp （メタ）アクリル酸無水物の製造方法
WO2010052011A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Ucb Pharma, S.A. Novel process for the preparation of amino acid derivatives
JP2012512217A (ja) * 2008-12-15 2012-05-31 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミドの製造方法
WO2012069855A1 (en) 2010-11-25 2012-05-31 Cambrex Karlskoga Ab Process for the preparation of lacosamide
CN102070747A (zh) * 2010-12-23 2011-05-25 苏州大学 一种可用于荧光造影和同位素造影的高分子
JP2015502375A (ja) * 2011-12-21 2015-01-22 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ Ｎ−アルキル（メタ）アクリルアミドの製造方法
WO2014133135A1 (ja) * 2013-03-01 2014-09-04 富士フイルム株式会社 凹凸構造体及びその製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRADLEY J. SPARKS ET AL.: "Mussel-Inspired Thiol–Ene Polymer Networks: Influencing Network Properties and Adhesion with Catechol Functionality", CHEMISTRY OF MATERIALS, vol. 24, no. 18, 2012, pages 3633 - 3642, XP055540770 *
CHOY YS ET AL.: "Mussel-inspired dopamine- and plant-based cardanol-containing polymer coatings for multifunctional filtration membranes.", ACS APPLIED MATERIALS & INTERFACES, vol. 6, no. 23, 2014, pages 21297 - 21307, XP055542066 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3567027A4 (en) 2020-02-19
EP3567027A1 (en) 2019-11-13
ES2908646T3 (es) 2022-05-03
EP3567027B1 (en) 2022-01-19
JPWO2018159028A1 (ja) 2019-12-19
JP7077221B2 (ja) 2022-05-30
US11136287B2 (en) 2021-10-05
US20200115322A1 (en) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20130137893A1 (en) Process for preparing and purifying salts of acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid
WO2017188042A1 (ja) 一本鎖核酸分子用モノマーの製造方法
JP6523334B2 (ja) 置換サイクロセリンの調製のための方法
ES2748324T3 (es) Método para producir un compuesto de indol
JP6225998B2 (ja) インドリン化合物の製造方法
KR20140128926A (ko) 벤다무스틴 알킬 에스테르, 벤다무스틴, 및 이의 유도체의 제조 방법
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
JP2008201740A (ja) エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン
JP7077221B2 (ja) Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－３－メトキシプロピオン酸アミド及びその中間体の製造方法
JP5166747B2 (ja) アルキルアミノピリジン類の精製方法
JP4631262B2 (ja) （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法
JP7536950B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
JP4519564B2 (ja) １−アミノシクロプロパンカルボン酸の精製方法及び製造方法
WO2015189115A1 (en) Preparation of piperidine-4-carbothioamide
US20100267940A1 (en) Method for Producing 4-Deoxy-4-Fluoro-D-Glucose Derivative
JP7635440B2 (ja) ２－ヒドロキシ－２－（パーフルオロアルキル）マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに２－（トリメチルシリルオキシ）－２－（パーフルオロアルキル）マロン酸エステル誘導体及び５－ヒドロキシ－５－（パーフルオロアルキル）ピリミジン－２，４，６（１ｈ，３ｈ，５ｈ）－トリオンとそれらの製造方法
JP3884063B2 (ja) セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩
JP2004238322A (ja) （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法
JP2019131532A (ja) 酸無水物、および該酸無水物を用いたｌ−カルノシンの製造方法
KR101213467B1 (ko) 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법
TWI693213B (zh) 製備４-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
JP2025511664A (ja) ４－［５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］酪酸アルキルエステル及びホルミル化誘導体の調製方法
JP5243729B2 (ja) ２，６−ジクロロプリンの製造方法
JP2024117554A (ja) 新規脱水縮合剤

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018516197

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17894658

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017894658

Country of ref document: EP

Effective date: 20190806