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WO2018155398A1 - アミド誘導体 - Google Patents

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Publication number
WO2018155398A1
WO2018155398A1 PCT/JP2018/005852 JP2018005852W WO2018155398A1 WO 2018155398 A1 WO2018155398 A1 WO 2018155398A1 JP 2018005852 W JP2018005852 W JP 2018005852W WO 2018155398 A1 WO2018155398 A1 WO 2018155398A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
compound
isovaline
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2018/005852
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
剛 曽根田
啓紀 坂井
康嗣 松本
奈緒美 田中
大地 福永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority to US16/487,401 priority Critical patent/US10925848B2/en
Priority to JP2019501317A priority patent/JP7082107B2/ja
Priority to ES18758375T priority patent/ES2904908T3/es
Priority to EP18758375.2A priority patent/EP3586838B1/en
Priority to CN201880013062.2A priority patent/CN110325184A/zh
Priority to KR1020197024380A priority patent/KR20190121766A/ko
Publication of WO2018155398A1 publication Critical patent/WO2018155398A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
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    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to an amide derivative having an excellent tryptophanase inhibitory action or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Chronic kidney disease is a major social problem.
  • Current pharmacotherapy for patients with chronic kidney disease is angiotensin II receptor antagonist (ARB), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and other renin-angiotensin inhibitors, first-line drugs, calcium antagonists and diuresis
  • the drug is a second or third-line drug, and based on the disease or the primary disease that is combined, hyperuricemia, hyperlipidemia, diabetes, steroid / immunosuppressant , Antiplatelet / anticoagulant, hyperphosphatemia, erythropoiesis stimulating agent, analgesic, antiarrhythmic, antidepressant, Alzheimer's dementia, Parkinson's disease, proton pump inhibitor (PPI) ),
  • Many oral drugs such as antiallergic drugs and antibacterial drugs are prescribed. However, development of better therapeutic agents for these diseases is desired.
  • Indole which is produced using tryptophanase as a substrate by the enterobacterial tryptophanase, is a precursor of the uremic indoxyl sulfate (IS) that accelerates the progression of chronic kidney disease (Chronic kidney disease).
  • IS chronic kidney disease
  • Indoxyl sulfate produced from indole through hydroxylation and sulfation not only worsens kidney function and promotes transition to end-stage renal failure (transition to renal replacement therapy and kidney transplantation), but also causes deterioration and dysfunction of blood vessels. It causes cardiovascular disease and further increases in mortality, and is a uremic toxin that is deeply related to disorders of various organs such as nerves, bones, blood cells, skeletal muscles, and uremia symptoms.
  • spherical adsorbent charcoal As a pharmaceutical capable of reducing blood indoxyl sulfate, spherical adsorbent charcoal is adsorbed that adsorbs indole produced by tryptophanase in the digestive tract lumen and excretes it together with feces.
  • the effect of spherical adsorbed charcoal on reducing blood indoxyl sulfate is particularly weak in humans, and it is impossible and insufficient to reduce the concentration of indoxyl sulfate in blood to that of healthy individuals (Non-patent Document 1). ).
  • kidney transplantation or dialysis based on renal dysfunction is increasing at the world level.
  • the number of dialysis patients in Japan currently exceeds 310,000 and is still increasing.
  • Dialysis generally requires three visits per week, and dialysis itself takes time.
  • Dialysis is also a burden in the medical economy.
  • Renal transplantation can be considered instead of dialysis, but the number of donors is limited, so preserving renal function for as long as possible is an important issue to be solved in relation to patient life support. In other words, it is very important to delay the transition to renal replacement therapy in patients with conservative therapy for chronic renal failure, and to gain time until a donor for kidney transplantation appears.
  • it is important in terms of water regulation to suppress the deterioration of residual renal function and secure urine volume even after transition to renal replacement therapy.
  • Indoxyl sulfate promotes the generation of ROS (Reactive oxygen species) in renal tubular epithelial cells and promotes cellular aging (Non-patent Document 2). Furthermore, it is known that renal glomerular epithelial cells also cause damage via AhR (Aryl hydrocarbon receptor) (Non-patent Document 3), and thus the production of indoxyl sulfate is reduced, and these cells are transferred to the kidney cells. It is expected that the kidney function will be preserved by suppressing the deterioration of kidney function by reducing the effects of the above.
  • Non-Patent Document 4 describes ⁇ - (4-aminobenzamido) isobutyric acid and its iodinated product, but neither the tryptophanase inhibitory action of the present invention is described or suggested.
  • the present inventors have an excellent tryptophanase inhibitory action, and by highly reducing the indoxyl sulfate concentration in blood and kidney by inhibiting the production of indole, a precursor of indoxyl sulfate.
  • Various synthetic studies were conducted aiming at new medicines by suppressing the deterioration of kidney function and preserving the kidney.
  • an amide derivative having a specific structure or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent tryptophanase inhibitory action, and completed the present invention.
  • the present invention provides an amide derivative having an excellent tryptophanase inhibitory action or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing these.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and n is 0,
  • X is the same or different, and C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, halogen atom, cyano group, halogeno C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogeno C 1 -C 6 alkoxy group or C 3 -C 6 cycloalkoxy group,
  • Y is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 6 cycloalkoxy group or halogeno C 1 A —C 6 alkoxy group; Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, (2)
  • IIa General formula (Ia)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and n is 1 and X are the same or different and each represents a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a halogen atom, a cyano group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group wherein Y is a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkoxy group or a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 1 is an ethyl group
  • R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and n is 0, 1 or 2
  • X is the same or different and is a C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, halogen atom, cyano group, halogeno C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group or halogeno C 1 -C 6 alkoxy group
  • Y is a hydrogen atom, provided that
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 4 cycloalkyl group, n is 1, and X is the same or different, A C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 4 cycloalkyl group, a halogen atom, a cyano group or a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, and Y is a C 1 -C 4 alkoxy group or halogeno C 1 -C 4. An alkoxy group; Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (2), (4) General formula (I-1a)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a C 1 -C 3 alkyl group or a cyclopropyl group
  • X represents a C 1 -C 3 alkyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom
  • Y is a C 1 -C 3 alkoxy group or a fluoro C 1 -C 3 alkoxy group.
  • R 1 is an ethyl group
  • R 2 is a C 1 -C 4 alkyl group or a C 3 -C 4 cycloalkyl group
  • n is 0, 1 or 2
  • X is The same or different, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 3 -C 4 cycloalkyl group, a halogen atom, a cyano group or a halogeno C 1 -C 4 alkyl group
  • Y is a hydrogen atom, provided that R 2 When is an ethyl group, X is not a halogen atom or a C 1 -C 4 alkoxy group, and when n is 2, any X is not a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • R 2 is a C 1 -C 3 alkyl group or a cyclopropyl group
  • X is a C 1 -C 3 alkyl group, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, provided that R 2 is When it is an ethyl group, X is not a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
  • Preventive or therapeutic agent for diseases caused by an increase in xylsulfate (26) A compound of any one of (2) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal of the compound of (16) as an active ingredient Renal replacement therapy delay agent in patients with conservative therapy, (27) Transition to renal replacement therapy comprising the compound according to any one of (2) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or the crystal of the compound according to (16) as an active ingredient An inhibitor of deterioration of residual renal function in later patients, (28) Use of the compound according to any one of (2) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof or the crystal of the compound according to (16) for the manufacture of a pharmaceutical composition , (29) The use according to (28) for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a disease caused by an increase in indoxyl sulfate in the blood, (30) Use according to (28) for the manufacture of a pharmaceutical composition for delaying the transition to renal replacement therapy in patients with conservative therapy for chronic kidney disease
  • a method for reducing indoxyl sulfate in blood comprising: (33) The method according to (32), wherein the mammal is a human, (34) An effective amount of the compound according to any one of (2) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or the crystal of the compound according to (16) is administered to a mammal.
  • a method for preventing or treating a disease comprising: (35) The method according to (34), wherein the mammal is a human, (36) The method according to (34) or (35), wherein the disease is a disease caused by an increase in indoxyl sulfate in the blood, (37) The compound according to any one of (2) to (14) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or the use according to (16) for use in a method for prevention or treatment of a disease. Crystals of the compound of (38) The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (37), wherein the disease is a disease caused by an increase in indoxyl sulfate in the blood.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, It may be an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, or a hexyl group, and is preferably a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms ( C 1 -C 4 alkyl group), more preferably a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 alkyl group), and even more preferably , A methyl group, an ethyl group or a propyl group, particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom, preferably a fluorine atom, chlorine atom or bromine atom, more preferably a fluorine atom or It is a chlorine atom.
  • the “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” is the above “C 1 -C 6 alkyl group” substituted by the same or different 1 to 3 “halogen atoms”,
  • it may be a monofluoromethyl group, monochloromethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, chlorofluoromethyl group, trifluoromethyl group or 2,2,2-trifluoroethyl group, preferably 1 to 3 A methyl group or an ethyl group substituted by one fluorine atom, more preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group or a 2,2,2-trifluoroethyl group, and particularly preferably a trifluoro It is a methyl group.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group. Is a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms, and more preferably a cyclopropyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded. Or a butoxy group, preferably an oxygen atom (C 1 -C 4 alkoxy group) to which the “C 1 -C 4 alkyl group” is bonded, and more preferably the “C 1 -C 3 alkoxy group”.
  • the “halogeno C 1 -C 6 alkoxy group” is an oxygen atom to which the “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” is bonded, and examples thereof include a monofluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, and tri It may be a fluoromethoxy group, and is preferably a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkoxy group” is an oxygen atom to which the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is bonded, and examples thereof include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, It can be a cyclopentyloxy group or a cyclohexyloxy group, and is preferably a cyclopropyloxy group.
  • suitable compounds include 2-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl) amino] -2-ethylbutanoic acid, (-)-N- (4-amino-5-fluoro-2-propoxybenzoyl) -D-isovaline, (+)-N- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl) -L-isovaline, (-)-N- (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl) -D-isovaline, (+)-N- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoyl) -L-isovaline, (-)-N- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoyl) -D-isovaline, (-)-N- (4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoyl) -D-isovaline, (-)-N- (4-amino-5
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine.
  • a compound having an acidic group or basic group it can be converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid, so that the salt is shown.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • -Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt
  • An amino acid salt such as arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, and preferably an alkali metal salt or alkaline earth metal salt.
  • the pharmacologically acceptable “acid addition salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfone Aryl sulfonates such as acid salts, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate and other organic acid salts; and Amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, and most preferably hydrohalide (especially hydroch
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb water and become a hydrate when left in the atmosphere, and such a hydrate is also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may become a solvate when left in a solvent, and such a solvate is also encompassed in the present invention.
  • the present compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes those crystals.
  • the crystal of the present invention refers to a solid whose internal structure is composed of three-dimensional regular repetitions of constituent primitives (or groups thereof), and is distinguished from an amorphous individual having no such regular internal structure. .
  • crystals of the same compound may produce crystals (crystal polymorphs) having a plurality of different internal structures and physicochemical properties depending on the crystallization conditions. Any form may be sufficient and the mixture of two or more crystal polymorphs may be sufficient.
  • the crystal of the present invention absorbs moisture by being left in the atmosphere, and forms hydrates by adhering water or heating to 25 to 150 ° C. under normal atmospheric conditions. There is a case. Furthermore, the crystal
  • the crystal of the present invention may be represented based on powder X-ray diffraction data.
  • the powder X-ray diffraction is usually measured and diffracted by an award used in this field, and can be performed, for example, by the method described in Examples.
  • the lattice constant of hydrates and dehydrates changes depending on the attachment and detachment of crystal water, which may change the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction.
  • the intensity of the peak may change due to a difference (crystal habit) or the like of the crystal growth surface.
  • the crystal of the present invention is expressed based on the powder X-ray diffraction data, in addition to the crystal having the same diffraction angle and X-ray diffraction diagram of the peak in the powder X-ray diffraction, the hydrate and dehydrate obtained therefrom are also included within the scope of the present invention.
  • the interplanar spacing d is 7.51, 7.33, 2-[(4-amino-) showing peaks characteristic of 6.67, 6.15, 5.32, 5.24, 4.98, 4.79, 3.96, and 3.59 angstroms. Mention may be made of crystals of 5-chloro-2-methoxybenzoyl) amino] -2-ethylbutanoic acid.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (CPS), and the horizontal axis indicates the diffraction angle 2 ⁇ (degrees). .
  • the interplanar spacing d is 10.02, 7.39, 5.47. , 5.00, 4.79, 4.70, 4.54, 4.39, 4.28, and ( ⁇ )-N- (4-amino- Mention may be made of crystals of 5-fluoro-2-propoxybenzoyl) -D-isovaline.
  • the surface spacing d is 10.67, 10.06, 5.33. , 5.09, 5.02, 4.26, 4.14, 3.67, 3.47, and 2.96 angstroms, showing peaks characteristic of ( ⁇ )-N- (4-amino- Mention may be made of crystals of 5-chloro-2-ethoxybenzoyl) -D-isovaline.
  • the interplanar spacing d is 8.89, 8.39, 6.07.
  • (-)-N- (4-amino-) showing characteristic peaks at 5.63, 5.15, 5.01, 4.22, 3.59, 3.39, and 2.76 angstroms.
  • Mention may be made of crystals of 5-chloro-2-propoxybenzoyl) -D-isovaline. The crystal shows the powder X-ray diffraction pattern of FIG. 5 when irradiated with copper K ⁇ rays (wavelength ⁇ 1.54 ⁇ ).
  • the interplanar spacing d is 10.23, 6.38, 5.09. , 5.04, 4.17, 4.11, 3.49, and (-)-N- (4-amino-5-bromo-2-ethoxybenzoyl) showing peaks characteristic of 3.38 angstroms ) -D-isovaline crystals.
  • the interplanar spacing d is 10.13, 6.35, 5.87. , 5.08, 4.76, 4.16, 4.09, 3.60, 3.48, and 3.37 angstroms, showing peaks characteristic of (+)-N- (4-amino- Mention may be made of crystals of 2-ethoxy-5-fluorobenzoyl) -L-isovaline.
  • the interplanar spacing d is 10.23, 6.38, 5.09. , 5.04, 4.17, 4.11, 3.49, and (-)-N- (4-amino-2-ethoxy-5-fluorobenzoyl) showing peaks characteristic of 3.38 angstroms ) -D-isovaline crystals.
  • the compound which converted the carboxyl group into the pharmacologically acceptable prodrug is also included by this invention.
  • the “pharmacologically acceptable prodrug” is a compound that is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. Is a compound that is changed to the compound (I) of the present invention, or a compound that is changed to the compound (I) of the present invention by causing hydrolysis or the like with gastric acid or the like.
  • Such prodrugs include compounds in which the carboxyl group of the compound (I) of the present invention is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl ester) , Pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl ester , Sulfate esterification, glucuronidation, glycosidation, galactosidation, methylamidated compounds, etc.).
  • the pharmacologically acceptable prodrug of the compound (I) of the present invention can be easily produced from the compound (I) of the present invention by a known method.
  • the prodrug of the compound of the present invention is changed into the compound (I) of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Drug Development", Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Something to do is also included.
  • the compound (I) of the present invention may give rise to geometric isomers and tautomers depending on the selected substituent, and isolated compounds of these isomers and mixtures in any ratio are also included in the present invention. Is done.
  • the present compound (I) may have an optical isomer based on an asymmetric center in the molecule. Unless otherwise specified, in the compounds of the present invention, these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers.
  • the mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound (I) of the present invention may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting the compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may be radiolabeled with a radioisotope such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent tryptophanase inhibitory action, and is a reducing agent for blood indoxyl sulfate, a disease caused by an increase in blood indoxyl sulfate. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent, an agent for delaying transition to renal replacement therapy in patients with chronic kidney disease during conservative therapy, and an agent for suppressing deterioration of residual renal function in patients after transition to renal replacement therapy.
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 6.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 10.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 11.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • 18 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 15.
  • FIG. In the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 14 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 16.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 21 In the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 23 In the figure, the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps), and the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 26 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 25.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • FIG. 14 is a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 27.
  • the vertical axis indicates the diffraction intensity in units of count / second (cps)
  • the horizontal axis indicates the value of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the compounds of the invention and pharmacologically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent.
  • a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of the compound of this invention can be manufactured by introduce
  • the reaction can be carried out by applying ordinary methods such as esterification, amidation, dehydration and the like.
  • Method A is a method for producing the compound (I) of the present invention.
  • X, n, Y, R 1 and R 2 are as defined above.
  • Step A Step of forming an amide by condensation This step is a step of producing compound (I) by reacting compound (II) and compound (III) with a condensing agent in the presence or absence of a base. is there.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature-80 ° C., and the reaction time in this step is usually 1 hour-24 hours.
  • the base used in this step is preferably a tertiary amine such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine.
  • Examples of the condensing agent used in this step include O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazole -1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate or (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium Hexafluorophosphate is mentioned.
  • N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are suitable.
  • Compound (II) can be obtained as a commercial product, or can be produced by a known method, a method based thereon, or a method described later.
  • Compound (III) can be obtained as a commercial product, or can be produced by a known method (for example, Tetrahedron: ronAsymmetry, 2007, 18, 569-623) or a method analogous thereto.
  • Method B is a method for producing compound (II) used in Method A.
  • R 3 represents a C 1 -C 6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • Step B-1 Step of reducing nitro group to amino group
  • a solution of compound (IV-a) is subjected to a reduction reaction in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst such as 10% palladium carbon.
  • compound (V) is obtained.
  • the solvent used in this step is preferably an alcohol such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature, and the reaction time in this step is usually 1 to 12 hours.
  • Step B-2 Step of hydrolysis of ester This step is a step of obtaining compound (II) by hydrolyzing the ester group of compound (V) in a solvent in the presence of a base.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the solvent used in this step is preferably a mixed solvent of water and tetrahydrofuran / methanol, for example. is there.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature-80 ° C., and the reaction time in this step is usually 1 hour-24 hours.
  • Compound (IV) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method, a method analogous thereto, or by protecting the carboxylic acid moiety of compound (IV-b) (for example, Uts (P. G M. Wuts) and Greene (T. W. Greene), Greene's Protective Groups Organic Synthesis (4th edition, 2006)).
  • Method C is a method for producing compound (II) used in Method A, and is another method of Method B.
  • X, n, Y and R 3 are as defined above.
  • Step C-1 Step of introducing an amino group
  • benzophenone imine is added to the solution of compound (VI) in the presence of a catalyst, a ligand and a base, followed by treatment with an acid.
  • This is a step for producing compound (V).
  • the catalyst used in this step is, for example, palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and the ligand is, for example, 4,5-bis (diphenylphosphino)- Examples of 9,9-dimethylxanthene or 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthalene and examples of the base include cesium carbonate and sodium tert-butoxide.
  • ethers such as 1,4-dioxane or toluene are suitable.
  • the reaction temperature in this step is usually 80-100 ° C., and the reaction time in this step is usually 1 hour-24 hours.
  • Step C-2 Step for Hydrolyzing Ester This step is a step for producing compound (II) under the same conditions as in Method B-2, Step B-2.
  • Compound (VI) can be obtained as a commercially available product, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Method D is a method for producing a compound represented by the formula (II-a) among the compounds (II) used in Method A, and is another method of Method B and Method C.
  • Method B and Method C the substituent corresponding to X 1 has already been introduced in the first step, but when the substituent corresponding to X 1 is a substituent corresponding to a halogen atom or a haloalkyl group, D As in the method, it can also be produced through the D-1 step and the D-2 step.
  • Y and R 3 are as defined above, and X 1 represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a haloalkyl group such as a trifluoromethyl group.
  • Step D-1 Step of introducing a substituent into the adjacent position of the amino group
  • This step is a step of introducing a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom into the adjacent position of the amino group of the compound (VII), or trifluoro
  • a haloalkyl group such as a methyl group is introduced.
  • N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, or 2-chloro-1,3-bis (methoxycarbonyl) guanidine (Palau ') is added to the solution of compound (VII).
  • Chlor registered trademark
  • chlorotris (trimethylsilyl) silane, (3,3-dimethyl-1- (trifluoromethyl) -1,2-benziodoxol, etc. is added. To react.
  • halogens such as dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride, acetonitrile or ethyl acetate is preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature-80 ° C.
  • Step D-2 Step of hydrolysis of ester This step is a step of producing compound (II-a) under the same conditions as in Method B, Step B-2.
  • Compound (VII) can be obtained as a commercially available product, or can be produced by a known method, a method analogous thereto, or a method described later.
  • Method E is a method for producing compound (VII-a) in which Y is a C 1 -C 6 alkoxy group in compound (VII) used in Method D.
  • Y a is a C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 3 is as defined above.
  • Step E-1 Step of alkylating phenolic hydroxyl group, etc.
  • compound (IX) is produced by adding C 1 -C 6 alkyl halide to the solution of compound (VIII) in the presence of a base. It is a process to do.
  • an inorganic base such as potassium carbonate or cesium carbonate is suitable.
  • Examples of the solvent used in this step include various solvents such as N, N-dimethylformamide, acetone or acetonitrile.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature-80 ° C., and the reaction time in this step is usually 1 hour-24 hours.
  • Step E-2 Step of reducing nitro group to amino group This step is a step for producing compound (VII-a) under the same conditions as in Method B, Step B-1.
  • Compound (VIII) can be obtained as a commercially available product, or can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • Method F is a method for producing a compound represented by the formula (II-b) among the compounds (II) used in Method A, and is another method of Method B, Method C and Method D.
  • the substituent corresponding to X 2 is a nitrile group, it can also be produced through the F-1 step as in Method F.
  • Y is as defined above, and X 2 represents a nitrile group.
  • Step F-1 Step of coupling using transition metal catalyst
  • potassium hexacyanoferrate (II) is added to a solution of compound (Vb) in the presence of a catalyst, a ligand and a base.
  • compound (II-b) is produced by adding hydrate or the like.
  • Examples of the catalyst used in this step include [2- (di-tert-butylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl] [2- (2- Aminoethyl) phenyl] palladium (II) chloride is a ligand used in this step.
  • 2-di-tert-butylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl is As a base used for this process, potassium acetate is mentioned, for example.
  • solvent used in this step examples include ethers and various solvents such as N, N-dimethylformamide, toluene or acetonitrile.
  • the reaction temperature in this step is usually from room temperature to 110 ° C., and the reaction time in this step is usually from 1 hour to 24 hours.
  • Compound (Vb) can be obtained as a commercial product, or can be produced by a known method, a method analogous thereto, or Method D.
  • Method G is a method for producing the compound (I) of the present invention, and is another method of Method A.
  • X, n, Y, R 1 and R 2 are as defined above, and R 4 represents a C 1 -C 6 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • Step G-1 Step of Forming Amide by Condensation
  • compound (II) is reacted with compound (X) having a carboxylic acid moiety protected with a C 1 -C 6 alkyl group to give compound (IX ) And can be carried out under the same conditions as in Method A, Step A-1.
  • Step G-2 Step of Hydrolyzing Ester This step is a step for producing compound (I) under the same conditions as in Method B, Step B-2.
  • compound (X) can be obtained as a commercial product, or a known method, a method according thereto, or the carboxylic acid moiety of compound (III) is protected (for example, Uts (P. G. M. Wuts) And Green (T. W. Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)).
  • X, n, Y, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • Method H is a method for producing the compound (I) of the present invention, and is another method of Method A and Method G.
  • Step H-1 Step of protecting amino group with tert-butoxy group This step is usually performed by di-tert-butyl dicarbonate in the presence of 4-dimethylaminopyridine and triethylamine in a dichloromethane solution of compound (V). Is a step for producing compound (XI).
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature, and the reaction time in this step is usually 1 to 24 hours.
  • Step H-2 Step of Hydrolyzing This step is a step for producing compound (XII) under the same conditions as in Method B-2, Step B-2.
  • Step H-3 Step of forming an amide by condensation
  • compound (XII) in which the amino group moiety is protected is reacted with compound (X) in which the carboxylic acid moiety is protected to give compound (XIII).
  • This is a manufacturing step, and can be performed under the same conditions as in step A-1 of method A.
  • Step H-4 Step of removing tert-butoxy group with acid
  • 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution or trifluoroacetic acid is added to the solution of compound (XIII) to carry out a deprotection reaction.
  • This is a step for producing compound (XIV).
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature, and the reaction time in this step is usually 1 to 12 hours.
  • Step H-5 Step for Hydrolyzing Ester This step is a step for producing compound (I) under the same conditions as in Method B-2, Step B-2.
  • Compound (II-b) can be obtained as a commercial product, or can be produced by a known method, a method analogous thereto, Method C, Method D or Method E.
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
  • optical isomer when the compound or the intermediate of production has an asymmetric carbon, an optical isomer exists.
  • These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography.
  • References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates ⁇ and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof can reduce indoxyl sulfate in blood.
  • “reducing blood indoxyl sulfate” means lowering the human blood indoxyl sulfate concentration before administration of the compound of the present invention, and preferably human blood indoxyl sulfate. This is to lower the sulfuric acid concentration by a decrease of 0.1 mg / dL or more with respect to the value before administration of the compound of the present invention.
  • the blood indoxyl sulfate concentration of kidney disease patients in CKD-stage 4 averages 0.45 mg / dL, but it is desirable to reduce it to 0.24 mg / dL, the concentration of kidney disease patients in CKD-stage 3. It is more desirable to reduce the concentration to 0.13 mg / dL, which is the concentration of kidney disease patients in -stage 2, and most desirably to 0.075 mg / dL or less, which is the level of a person who does not suffer from kidney disease.
  • Blood indoxyl sulfate concentration in patients with end-stage renal disease including dialysis patients in CKD-stage 5, averages 1.30 / mg / dL, but should be reduced to 0.45 mg / dL, the concentration in patients with kidney disease in CKD-stage4 It is more desirable to lower the concentration of kidney disease patients in CKD-stage 3 to 0.24 mg / dL, and further to 0.13 mg / dL of kidney disease patients in CKD-stage 2 Desirably, it is most desirable to reduce to 0.075 mg / dL or less, which is the level of a person who does not suffer from kidney disease (ELLIS-RJ Nephrology 21-170-177 (2016)).
  • the concentration of blood indoxyl sulfate can be quantified by using liquid chromatography (fluorescence detection) alone or in combination with a subsequent mass spectrometer.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof can suppress deterioration of renal function.
  • “suppressing deterioration of renal function” means reducing leakage of albumin and other proteins into urine, suppressing a decrease in GFR (Glomerular filtration rate), or impaired renal function It shows that the rise of the biochemical marker in the blood and urine reflecting is suppressed.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof can prevent or treat a disease caused by an increase in blood indoxyl sulfate.
  • the “disease caused by an increase in blood indoxyl sulfate” is chronic kidney disease (CKD), renal anemia, obstructive arteriosclerosis or ischemic heart disease, particularly chronic kidney disease. is there.
  • prevention refers to reducing the onset probability of a disease caused by an increase in indoxyl sulfate in the blood.
  • CKD the disease caused by an increase in indoxyl sulfate in the blood
  • the blood suPAR concentration in a person with normal renal function whose blood soluble urokinase type plasminogen activator receptor (suPAR) concentration is higher than 4020 pg / mL is 2373 pg.
  • This is shown by reducing the probability of developing future CKD (more than 3 times, HR: 3.13: Hayek-SS, N Engl J Med 373: 1916-1925, 2015) for those with normal renal function lower than 1 / mL.
  • the onset of CKD can be confirmed by an estimated GFR: ⁇ 60 mL / min / 1.73 m 2 .
  • treatment refers to suppressing or improving the pathological state or progression of a disease caused by an increase in blood indoxyl sulfate.
  • “suppressing the progression or progression” means not to increase the leakage of proteins such as albumin into the urine, maintaining GFR, It refers to inhibiting the maintenance or elevation of blood and urinary biochemical markers reflecting renal dysfunction. For example, by maintaining 0.3 g / gCr proteinuria in CKD patients and albuminuria of 100 mg / gCr or more for 6 months to 1 year, CKD patients have 30 ml / min / 1.73 m 2 eGFR from 6 months. It can be confirmed by keeping it as it is for one year. “Improve pathology” refers to reducing the severity of CKD to a lower rank.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can delay the transition to renal replacement therapy in patients with chronic kidney disease during conservative therapy.
  • “conservative therapy for chronic kidney disease” means that the renal function that gradually declines after diagnosis is further reduced by reducing the burden on the kidney whose function is reduced in patients diagnosed with chronic kidney disease. It means to prevent it from occurring, or to reduce damage to other organs caused by decreased renal function.
  • “delaying the transition to renal replacement therapy for patients with conservative therapy for chronic kidney disease” means a period of time until the criteria are met in the introduction of hemodialysis, the introduction of peritoneal dialysis, and the prior renal transplantation. It means extending. For example, in the case of chronic kidney disease patients who plan to introduce peritoneal dialysis, this means extending the period until GFR, which is the recommended introduction standard, drops to about 6 mL / min / 1.73 m 2 .
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof can suppress the deterioration of the residual renal function of the patient after transition to renal replacement therapy.
  • “deterioration of residual renal function of a patient after transition to renal replacement therapy” refers to, for example, a decrease in urine volume per day before and after introduction of dialysis. The amount of urine that was 400 mL or more per day is less than 400 mL. Deterioration of residual renal function can also be evaluated by measuring creatinine clearance and Kt / V values ⁇ (urine urea concentration) / (blood urea concentration) ⁇ (daily urine volume) ⁇ 7 days ⁇ . can do.
  • “suppressing deterioration of residual renal function of a patient after transition to renal replacement therapy” means avoiding an anuria state.
  • PD peritoneal dialysis
  • HD hemodialysis
  • Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof include oral administration such as tablets, granules, powders, capsules or syrups.
  • the compound of the present invention (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or an oral pharmaceutical form of these crystals includes tablets (including orally disintegrating tablets), pills, granules, powders, capsules, Examples include liquids (including sprays), suspensions, emulsions, syrups, pastes, and elixirs.
  • These forms of pharmaceuticals are pharmaceutically acceptable, such as excipients, binders, diluents, stabilizers, preservatives, colorants, solubilizers, suspending agents, buffering agents, or wetting agents.
  • the additive can be prepared according to a conventional method using additives appropriately selected as necessary.
  • the dose of the preparation of the present invention varies depending on symptoms, age, weight, etc., and is 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg per adult, once to several times a day.
  • the preparation of the present invention can also be administered to mammals other than humans.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof can be used in combination with other drugs.
  • concomitant drugs that can be used include cardiovascular systems such as angiotensin II receptor antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, diuretics, and spherical adsorbent charcoal preparations used in pharmacotherapy for patients with chronic kidney disease
  • cardiovascular systems such as angiotensin II receptor antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, diuretics, and spherical adsorbent charcoal preparations used in pharmacotherapy for patients with chronic kidney disease
  • Angiotensin II receptor antagonist corresponds to losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, olmesartan, irbesartan, azilsartan and the like.
  • Angiotensin-converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril, alacepril, delapril, cilazapril, lisinopril, benazepril, imidapril, temocapril, quinapril, trandolapril, and perindopril erbumine.
  • Calcium antagonists include nifedipine, amlodipine, efonidipine, cilnidipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, varnidipine, felodipine, benidipine, manidipine, azelnidipine, alanidipine, diltiazem and the like.
  • “Diuretics” include trichloromethiazide, benzylhydrochlorothiazide, hydrochlorothiazide, methiclan, indabamide, tripamide, mefluside, furosemide, triamterene and the like.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof can also be used as a compounding agent with the above-mentioned combination control therapeutic agent.
  • the compounding ratio of the concomitant drug can be arbitrarily set.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and the therapeutic drug to be used in combination is usually in the range of 1: 0.0001 to 200 by weight ratio. Particularly preferably, it is in the range of 1: 0.001 to 10.
  • the elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography).
  • TLC observation silica gel 60F 254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent, and a UV detector was used as a detection method.
  • column chromatography an automated chromatography apparatus (Purif- ⁇ 2) manufactured by Shoko Scientific was used.
  • the elution solvent was determined based on TLC observation.
  • For high performance liquid chromatography a preparative purification HPLC system manufactured by Gilson and a column (Develosil Combi-RP-5 28 ⁇ 100) manufactured by NOMURA CHEMICAL were used.
  • 1 H NMR nuclear magnetic resonance
  • MS Mass spectrometry
  • Table 1 shows peaks having a relative intensity of 14 or more when the maximum peak intensity is 100 in FIG.
  • Example 9b 4-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -5-chloro-2- (propan-2-yloxy) benzoic acid obtained in Example 9b (660 mg, 2.00 mmol) in the same manner as in Example 1.
  • 2-methylalanine methyl hydrochloride (CAS Registry Number 15028-41-8) (330 mg, 2.15 mmol) afforded 360 mg (57%, 3 steps) of the title compound as a solid.
  • MS m / z 315, 317 (M + H) + .
  • the resulting solid was filtered and washed with water and dried under reduced pressure to obtain 1.26 g of a crude product.
  • Acetonitrile (200 mL) was added to 1.1 g of the obtained crude product and heated to reflux. After dissolution, the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours, and the resulting solid was filtered and washed with acetonitrile to obtain a solid (0.72 g).
  • Table 2 shows peaks having a relative intensity of 22 or more when the maximum peak intensity is 100 in FIG.
  • the obtained solid was a crystal.
  • Table 3 shows peaks having a relative intensity of 3 or more when the maximum peak intensity is 100 in FIG.
  • Table 4 shows peaks having a relative intensity of 4 or more when the maximum peak intensity is 100 in FIG.
  • Table 5 shows peaks having a relative intensity of 8 or more when the maximum peak intensity is 100 in FIG.
  • Methyl 4-bromo-2-ethoxy-5-fluorobenzoate (CAS Registry Number 1823348-15-7) (1.12 g, 4.04 mmol), palladium acetate (907 mg, 0.404 mmol), 4,5-bis ( To a suspension of diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (351 mg, 0.606 mmol) and cesium carbonate (2.63 g, 8.08 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) was added benzophenone imine (1.10 g). , 6.06 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
  • reaction solution was cooled to room temperature, filtered, washed with n-hexane, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in THF (5 mL), 2N hydrochloric acid (5 mL, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 23a To a solution of methyl 4-amino-2-ethoxy-5-fluorobenzoate (810 mg, 3.8 mmol) obtained in Example 23a in methanol (5 mL) was added 1N sodium hydroxide solution (5 mL, 5 mmol). And stirred at room temperature for 2 hours. Furthermore, 4N potassium hydroxide solution (3 mL, 12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the pH of the reaction solution was adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid, water (300 mL) was added, and the resulting solid was filtered and washed with water to obtain 630 mg (83%) of the title compound. .
  • Example 14d 4-amino-5-chloro-2-propoxybenzoic acid (200 mg, 0.87 mmol) and (R) - ⁇ -ethylalanine monohydrate obtained in Example 14d. (120 mg, 0.89 mmol) afforded 160 mg (56%) of the title compound as a solid. The obtained solid was a crystal.
  • Example 23a methyl 4-bromo-5-fluoro-2-propoxybenzoate (1.1 g, 3.9 mmol), palladium acetate (879 mg, 0.39 mmol) obtained in Example 27a, From 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (340 mg, 0.59 mmol), cesium carbonate (2.55 g, 7.8 mmol) and benzophenone imine (1.06 g, 5.9 mmol), 550 mg (62%) of the title compound were obtained.
  • Table 10 shows peaks having a relative intensity of 6 or more when the maximum peak intensity is 100 in FIG.
  • Example 31a 4-amino-5-chloro- (2-difluoromethoxy) benzoic acid (37 mg, 0.16 mmol) and (R) - ⁇ -ethylalanine ⁇ 1 obtained in Example 31a were used. From the hydrate (22 mg, 0.16 mmol), 18 mg (34%) of the title compound was obtained as a solid.
  • Tryptophanase enzyme inhibitory activity Tryptophanase inhibitory activity was evaluated by a method using lactate dehydrogenase (LDH).
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the reaction time-dependent NADH decrease rate conjugated by enzymatic reaction of pyruvate generated by enzymatic reaction with tryptophanase using L-tryptophan as a substrate was measured with a spectrophotometer (Phillips-RS et al , Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984)).
  • the enzyme inhibitory activity when no test compound was added (DMSO only) in the presence of tryptophanase was used as a control.
  • Bacteroides tetaiotaomicron tryptophanase (Genbank accession number: HC914434.1) was used as the enzyme.
  • test compound was dissolved in DMSO at an arbitrary concentration (10 ⁇ common ratio from 30 ⁇ m to 30 ⁇ m) to prepare a test compound solution.
  • LDH, NADH, and L-tryptophan were prepared in distilled water to a concentration of 80 units / mL, 10 mM, and 50 mM, respectively.
  • Bacteroides tryptophanase was prepared at 30 mg / mL.
  • a potassium-phosphate buffer was used as the buffer. Table 11 shows the composition of the reaction solution.
  • Reaction solution A was dispensed into a 96-well plate at 284.8 ⁇ L per 1-well, and the test compound solution was added at 3.2 ⁇ L per 1-well to a final concentration of 1/100 (reaction solution B). After incubating reaction solution B at 37 ° C for 30 minutes, add 32 ⁇ L of L-tryptophan at a final concentration of 10 ⁇ mM to a final concentration of 10 ⁇ mM (reaction solution C). In order to monitor, the enzyme reaction was performed while measuring the absorbance at 340 nm. The tryptophanase inhibitory activity of the compounds was evaluated based on the disappearance rate of NADH.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent tryptophanase inhibitory activity, a reducing agent for blood indoxyl sulfate, a preventive or therapeutic agent for diseases caused by an increase in blood indoxyl sulfate, It is useful as a medicament for the transition delay agent of renal replacement therapy in patients with conservative therapy for chronic kidney disease and the deterioration inhibitor of residual renal function of patients after transition to renal replacement therapy.
  • the above-mentioned viable cell suspension prepared so that the final concentration of the compound is from 1 ⁇ M to 10 mM is dispensed into 96-well plates in an amount of 200 ⁇ L and cultured anaerobically at 37 ° C. for 2 to 4 hours, and then OD and ATP concentrations ( BacTiter-Glo (Promega) can be quantified), and the indole concentration in the culture supernatant (which can be quantified using the Erlich reaction) is measured.
  • the inhibitory effect of tryptophanase inhibitory compounds on indole production from live bacteria can be evaluated by the degree of indole concentration reduction in the culture supernatant.
  • Antibacterial activity that is generally carried out with a positive control such as a decrease in OD, a decrease in ATP concentration, and levofloxacin, etc. It can be confirmed by a test (MIC (Minimum Growth Inhibitory Concentration) test).
  • MIC Minimum Growth Inhibitory Concentration
  • Bacteroides the indole production inhibitory activity was measured for the example compounds shown in Table 13 by the method described above, and the indole production inhibitory effect was evaluated. The results are shown in Table 13.
  • the compound of the present invention showed excellent indole production inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention is used as a reducing agent for blood indoxyl sulfate, a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by an increase in blood indoxyl sulfate, and the transition to renal replacement therapy for patients with chronic kidney disease during conservative therapy. It is useful as a drug for a delay agent and an inhibitor of deterioration of residual renal function of a patient after transition to renal replacement therapy.
  • the test compound administration group uses a 0.5% methylcellulose (MC) solution as a solvent, and a tryptophanase compound dissolved or suspended to 0.01 to 10 mg / mL as a solvent control.
  • the group is orally administered by gavage with a 0.5% ⁇ MC solution in a volume of 10 mL / kg each.
  • L-tryptophan which is a substrate for tryptophanase, is orally administered by gavage at a dose of 1 to 3 g / kg.
  • L-tryptophan is suspended in a 0.5% tragacanth solution.
  • Plasma Blood is collected from the tail vein using a hematocrit tube over time for 12 hours after administration of L-tryptophan. Plasma is collected by centrifuging the obtained blood at 11,000 rpm for 5 minutes, and the concentration of indoxyl sulfate in plasma is measured by using liquid chromatography (fluorescence detection) alone or in combination with a subsequent mass spectrometer. . Compare the in vivo efficacy of each compound by calculating the ratio of the indoxyl sulfate concentration in the plasma of the test substance administration group to the plasma indoxyl sulfate concentration in the solvent control group. be able to.
  • the compound of the present invention showed an excellent plasma indoxyl sulfate lowering action. Therefore, the compound of the present invention is used as a reducing agent for blood indoxyl sulfate, a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by an increase in blood indoxyl sulfate, and the transition to renal replacement therapy for patients with chronic kidney disease during conservative therapy. It is useful as a drug for a delay agent and an inhibitor of deterioration of residual renal function of a patient after transition to renal replacement therapy.
  • Each standard bipartite hard gelatin capsule contains 100 mg of the powdered compound of Example 1, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate. The unit capsule is manufactured by filling, and after washing, dried.
  • Formulation Example 3 Tablet According to conventional methods, 100 mg of the compound of Example 3, 0.2 mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 mg starch and 98.8 mg Manufactured using lactose.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a crystal thereof has an excellent tryptophanase inhibitory action, shows an action of reducing blood indoxyl sulfate, and suppresses deterioration of renal function.
  • the compound of the present invention is an agent for reducing blood indoxyl sulfate, a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by an increase in blood indoxyl sulfate, and renal replacement for patients with chronic kidney disease (CKD) during conservative therapy. It is useful as an agent for delaying the transition to therapy and an agent for suppressing the deterioration of the residual renal function of the patient after transition to the renal replacement therapy.
  • CKD chronic kidney disease

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Abstract

優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、血中のインドシル硫酸の産生を低減することによって腎機能の悪化を抑制し、腎臓を温存する新しい医薬を見出すこと。 ［式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基、ｎは、０、１又は２、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子等、Ｙは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

Description

アミド誘導体
　本発明は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有するアミド誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。
　慢性腎臓病は、社会の大きな問題である。慢性腎臓病患者に対する現在の薬物療法はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬をはじめとするレニン－アンジオテンシン系の阻害薬が第一選択薬、カルシウム拮抗薬や利尿薬が第２または第３選択薬になっており、さらに合併している疾患や原疾患をもとに高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）、抗アレルギー薬、抗菌薬等多くの経口薬が処方されている。しかしながら、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれている。
　腸内細菌のトリプトファナーゼによってトリプトファンを基質として生成するインドールは慢性腎臓病（Chronic kidney disease）の病態進行を加速化させる尿毒素インドキシル硫酸（ＩＳ）の前駆体である。インドールから水酸化・硫酸化を経て生成するインドキシル硫酸は腎臓の機能を悪化させ末期腎不全（腎代替療法移行や腎移植）への移行を促進するばかりでなく、血管の劣化や機能障害を引き起こすことによって心血管疾患さらには死亡率の上昇を招き、更に神経、骨、血球、骨格筋等各種臓器の障害や尿毒症症状に深く関連する尿毒素である。血中インドキシル硫酸を低減可能な医薬品としては、トリプトファナーゼによって生成するインドールを消化管管腔内で吸着し、糞とともにこれを排泄させる球形吸着炭が販売されている。しかしながら球形吸着炭の血中インドキシル硫酸低下作用は特にヒトにおいて弱く、血中のインドキシル硫酸の濃度を健常者の濃度レベルまで下げることは不可能であり、不十分である（非特許文献１）。
　腎臓の機能障害に基づく腎移植もしくは透析への移行は世界レベルで増加しており、例えば日本における透析患者数は現在３１万人を超え、なお増加を続けている。透析は一般的に週３回の通院が必要で透析そのものにも時間を要する。また透析は医療経済の面でも負担が大きい。透析の代わりに腎移植も考慮されるがドナー数には限りがあるので、腎機能を少しでも長く温存することは患者の生命維持に関わる重要な解決すべき課題である。つまり慢性腎不全の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延すること、さらに腎移植のドナーが現れるまで時間を稼ぐことが非常に重要になっている。また腎代替療法移行後においても残存腎機能の悪化を抑制し、尿量を確保することは水分調節等の意味においても重要になっている。インドキシル硫酸は腎臓の尿細管上皮細胞でＲＯＳ（Reactive oxygen species）の生成を促進し細胞老化を促進する（非特許文献２）。更に腎糸球体の上皮細胞においてもＡｈＲ（Aryl hydrocarbon receptor）を介して障害を及ぼすことが知られている（非特許文献３）ことから、インドキシル硫酸の産生を低減し、これら腎臓の細胞への影響を高度に減じることによって腎機能の悪化を抑制し、腎臓を温存することが期待される。
　非特許文献４に、α－（４－アミノベンズアミド）イソ酪酸及びそのヨウ素化体が記載されているが、本願発明のトリプトファナーゼ阻害作用は記載も示唆もない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　また、Aldlab Chemicals, LLC、Aurora Fine Chemicals LLC、又は、SIA “Chemspace”などにより、種々の試薬が市販されているが、本願発明のトリプトファナーゼ阻害作用などの医薬用途は知られていない。
Schulman-G AJKD,VOL 47, NO 4,565-576, (2006) Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299: C1110-C1117, (2010) Ichii-O, PLOS ONE, 9, e108448 (2014) Acta Pharm. Succica ,VOL 11,167-174 (1974)
　現在知られているトリプトファナーゼ阻害作用を有する化合物は、有効性の面で満足できるものではなく、有効性に優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有する化合物が切望されていた。
　本発明者らは、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、インドキシル硫酸の前駆体であるインドールの産生を阻害することによって血中並びに腎臓中のインドキシル硫酸濃度を高度に低減することによって腎機能の悪化を抑制し、腎臓を温存することによる新しい医薬を目指して種々の合成検討を行った。その結果、特定の構造を有するアミド誘導体又はその薬理上許容される塩が、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有するアミド誘導体又はその薬理上許容される塩及びこれらを含有する医薬組成物を提供する。
　すなわち、本発明は、
　（１）　一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ基であり、Ｙは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
　（２）　一般式（Ｉａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［上記式中、（Ａ）Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは１であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ基であり、ＹはＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、あるいは、（Ｂ）Ｒ１はエチル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｙは水素原子であり、但し、Ｒ２がエチル基のときＸはハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基ではなく、ｎが２のときいずれのＸもＣ１－Ｃ６アルコキシ基ではない。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
　（３）　一般式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、ｎは１であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基又はハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基であり、ＹはＣ１－Ｃ４アルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基である。］で表される、（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（４）　一般式（Ｉ－１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はシクロプロピル基であり、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又はフルオロＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ＹはＣ１－Ｃ３アルコキシ基又はフルオロＣ１－Ｃ３アルコキシ基である。］で表される、（３）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（５）　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、メチル基、エチル基、プロピル基又はシクロプロピル基である、（４）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（６）　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、メチル基又はエチル基である、（４）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（７）　Ｘが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である、（４）－（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（８）　Ｘが、フッ素原子又は塩素原子である、（４）－（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（９）　Ｙが、メトキシ基、エトキシ基、又は、プロポキシ基である、（４）－（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１０）　一般式（Ｉ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［上記式中、Ｒ１はエチル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基又はハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基であり、Ｙは水素原子であり、但し、Ｒ２がエチル基のときＸはハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基ではなく、ｎが２のときいずれのＸもＣ１－Ｃ４アルコキシ基ではない。］で表される、（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１１）　一般式（Ｉ－２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［上記式中、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はシクロプロピル基であり、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、但し、Ｒ２がエチル基のときＸはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子ではない。］で表される、（１０）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１２）　Ｒ２が、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基である、（１１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１３）　Ｘが、メチル基又は塩素原子である、（１１）又は（１２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１４）　２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、　
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
及び、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
からなる群から選ばれる、（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、
　（１５）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
　（１６）　　銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、
　面間隔ｄが、７．５１、７．３３、６．６７、６．１５、５．３２、５．２４、４．９８、４．７９、３．９６、及び、３．５９オングストロームに特徴的なピークを示す、２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸の結晶、
　面間隔ｄが、１０．０２、７．３９、５．４７、５．００、４．７９、４．７０、４．５４、４．３９、４．２８、及び、２．９５オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
　面間隔ｄが、６．６１、５．９６、５．１６、５．１０、４．８５、４．６８、４．５０、　４．０８、３．４３、及び、６９オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
　面間隔ｄが、１０．６７、１０．０６、５．３３、５．０９、５．０２、４．２６、４．１４、３．６７、３．４７、及び、２．９６オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
　面間隔ｄが、８．８９、８．３９、６．０７、５．６３、５．１５、５．０１、４．２２、　３．５９、３．３９、及び、２．７６オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
　面間隔ｄが、１０．３７、９．４０、６．１２、５．１７、４．８７、４．２０、３．８９、３．４５、３．０５、及び、２．８４オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶
　面間隔ｄが、１０．２３、６．３８、５．０９、５．０４、４．１７、４．１１、３．４９、及び、３．３８オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
　面間隔ｄが、１２．００、５．９９、５．５３、５．１７、５．０８、３．６８、３．３５、３．０６、２．８６、及び、２．３９オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
　面間隔ｄが、１０．１３、６．３５、５．８７、５．０８、４．７６、４．１６、４．０９、３．６０、３．４８、及び、３．３７オングストロームに特徴的なピークを示す、（＋）－Ｎ－（４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル）－Ｌ－イソバリンの結晶、及び、
　面間隔ｄが、１０．２３、６．３８、５．０９、５．０４、４．１７、４．１１、３．４９、及び、３．３８オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶からなる群から選ばれる、（２）に記載の化合物の結晶、
　（１７）　（１６）に記載の化合物の結晶のいずれか１つを有効成分として含有する医薬組成物、
　（１８）　医薬組成物が、トリプトファナーゼ阻害薬である、（１）、（１５）又は（１７）に記載の医薬組成物、
　（１９）　医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物である、（１）、（１５）又は（１７）に記載の医薬組成物、
　（２０）　医薬組成物が、腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、（１）、（１５）又は（１７）に記載の医薬組成物、
　（２１）　医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための、（１）、（１５）又は（１７）に記載の医薬組成物、
　（２２）　医薬組成物が、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させるための医薬組成物である、（１）、（１５）又は（１７）に記載の医薬組成物、
　（２３）　医薬組成物が、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、（１）、（１５）又は（１７）に記載の医薬組成物、
　（２４）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の低減剤、
　（２５）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、
　（２６）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、
　（２７）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤、
　（２８）　医薬組成物の製造のための、（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶の使用、
　（２９）　血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物の製造のための、（２８）に記載の使用、
　（３０）　慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行の遅延のための医薬組成物の製造のための、（２８）に記載の使用、
　（３１）　腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化の抑制のための医薬組成物の製造のための、（２８）に記載の使用、
　（３２）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、血中のインドキシル硫酸の低減方法、
　（３３）　哺乳動物が、ヒトである、（３２）に記載の方法、
　（３４）　（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法、
　（３５）　哺乳動物が、ヒトである、（３４）に記載の方法、
　（３６）　疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、（３４）又は（３５）に記載の方法、
　（３７）　疾患の予防若しくは治療のための方法における使用のための、（２）～（１４）のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、（１６）に記載の化合物の結晶、及び、
　（３８）　疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、（３７）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
　以下に、本発明化合物（Ｉ）における置換基の定義を説明する。
　本発明化合物（Ｉ）において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１～６個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり得、好適には、炭素数１～４個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１－Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、炭素数１～３個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基（Ｃ１－Ｃ３アルキル基）であり、更により好適には、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、特に好適には、メチル基又はエチル基である。
　本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
　本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」は、同一又は異なった１～３個の前記「ハロゲン原子」により置換された前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」であり、例えば、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、クロロフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり得、好適には、１～３個のフッ素原子により置換されたメチル基若しくはエチル基であり、より好適には、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチル基である。
　本発明化合物（Ｉ）において「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のような炭素数３～６個の環状飽和炭化水素基であり、好適には、炭素数３～４個の環状飽和炭化水素基であり、更に好適には、シクロプロピル基である。
　本発明化合物（Ｉ）において「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基であり得、好適には、前記「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、前記「Ｃ１－Ｃ３アルキル基」が結合した酸素原子（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキシ基である。
　本発明化合物（Ｉ）において「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基である。
　本発明化合物（Ｉ）において「Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基」は、前記「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」が結合した酸素原子であり、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基であり得、好適には、シクロプロピルオキシ基である。
　本発明化合物（Ｉ）の中で、好適な化合物の具体例としては、
２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、　
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
及び、
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｄ－イソバリンを挙げることができる。
　本発明化合物（Ｉ）において「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、「塩基との塩」又は「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬理上許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である。
　化合物の薬理上許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
　本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置されることにより水分を吸収し、水和物になる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
　本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩には、それらの結晶も含まれる。本発明の結晶は、その内部構造が三次元的に構成原始（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の個体とは区別される。
　同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であってもよい。
　本発明の結晶は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、付着水がつく場合や通常の大気条件下において２５乃至１５０℃に加熱すること等により、水和物を形成する場合がある。さらに、本発明の結晶は付着残留溶媒又は溶媒和物中に、結晶化時の溶媒を含む場合もある。
　本明細書においては、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表すことがある。粉末Ｘ線回折は、通常、当該分野において用いられる受賞により測定・回折を行えばよく、例えば、実施例に記載の方法により行うことができる。また、一般に、水和物や脱水物は結晶水の着脱によって、その格子定数が変化し、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）に変化を与えることがある。また、ピークの強度は、結晶の成長面等の違い（晶癖）等によって変化することがある。従って、本発明の結晶を粉末Ｘ線回折のデータに基づき表した場合、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角及びＸ線回折図が一致する結晶のほか、それらから得られる水和物および脱水物も本発明の範囲に包含される。
　本発明化合物（Ｉ）の結晶の具体例として、　銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、７．５１、７．３３、６．６７、６．１５、５．３２、５．２４、４．９８、４．７９、３．９６、及び、３．５９オングストロームに特徴的なピークを示す、２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸の結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図１の粉末Ｘ線回折図を示す。
　尚、図１および、以下に示す図２～図１０の粉末Ｘ線回折パターンにおいて縦軸は回折強度をカウント／秒（ＣＰＳ）単位で示し、横軸は回折角度２θ（度）を示している。また、面間隔ｄ（単位：オングストローム）は、式２ｄｓｉｎθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。　
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１０．０２、７．３９、５．４７、５．００、４．７９、４．７０、４．５４、４．３９、４．２８、及び、２．９５オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図２の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、６．６１、５．９６、５．１６、５．１０、４．８５、４．６８、４．５０、　４．０８、３．４３、及び、６９オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図３の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１０．６７、１０．０６、５．３３、５．０９、５．０２、４．２６、４．１４、３．６７、３．４７、及び、２．９６オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図４の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、８．８９、８．３９、６．０７、５．６３、５．１５、５．０１、４．２２、　３．５９、３．３９、及び、２．７６オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図５の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１０．３７、９．４０、６．１２、５．１７、４．８７、４．２０、３．８９、３．４５、３．０５、及び、２．８４オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図６の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１０．２３、６．３８、５．０９、５．０４、４．１７、４．１１、３．４９、及び、３．３８オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図７の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１２．００、５．９９、５．５３、５．１７、５．０８、３．６８、３．３５、３．０６、２．８６、及び、２．３９オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図８の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１０．１３、６．３５、５．８７、５．０８、４．７６、４．１６、４．０９、３．６０、３．４８、及び、３．３７オングストロームに特徴的なピークを示す、（＋）－Ｎ－（４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル）－Ｌ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図９の粉末Ｘ線回折図を示す。
　さらなる、本発明の好ましい具体例として、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄが、１０．２３、６．３８、５．０９、５．０４、４．１７、４．１１、３．４９、及び、３．３８オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶を挙げることができる。当該結晶は、銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射において、図１０の粉末Ｘ線回折図を示す。　本発明化合物（Ｉ）はカルボキシル基を有するため、そのカルボキシル基を薬理上許容されるプロドラッグに変換した化合物も本発明に包含される。「薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物（Ｉ）に変化される化合物、又は、胃酸等により加水分解などを起こして本発明化合物（Ｉ）に変化される化合物である。
　そのようなプロドラッグとしては、本発明化合物（Ｉ）のカルボキル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、硫酸エステル化、グルクロニド化、グリコシド化、ガラクトシド化、メチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
　本発明化合物（Ｉ）の薬理上許容されるプロドラッグは公知の方法によって本発明の化合物（Ｉ）から容易に製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明化合物（Ｉ）に変化するものも含まれる。
　本発明化合物（Ｉ）は、選択された置換基によっては、幾何異性体や互変異性体を生じる場合があるが、これらの異性体の単離化合物や任意の比率の混合物も本発明に包含される。
　本発明化合物（Ｉ）には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する場合がある。特に断りのない限り、本発明の化合物においては、これらの異性体及びこれらの異性体の混合物が全て単一の式、すなわち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の混合物をも全て含むものとする。
　本発明化合物（Ｉ）において、例えば、Ｒ１及びＲ２の一方がメチル基であり、他方がＣ２－Ｃ６アルキル基である場合、Ｒ１及びＲ２が結合する不斉中心による光学異性体として、（Ｒ）体及び（Ｓ）体のいずれもが好適であるが、（Ｒ）体がより好適である。
　これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明化合物（Ｉ）は、化合物を構成する原子の１個以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等が挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤として有用である。
実施例６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１０で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例１６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。 実施例２７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図。図の縦軸は、回折強度をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
　発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
　その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（P. G. M. Wuts）及びグリーン（T. W. Greene）著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年）に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
　以下に、本発明化合物（Ｉ）及び本発明の化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物の代表的な製造方法について説明するが、本発明はこれらの方法に限定されるものではない。
　［Ａ法］
　Ａ法は、本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式中、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義のとおりである。
　（Ａ工程）縮合によりアミドを形成する工程
　本工程は、化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）を、塩基の存在又は非存在下、縮合剤と反応させて、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　本工程の反応温度は、通常、室温－８０℃であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－２４時間である。
　本工程に使用する塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はＮ－メチルモルホリン等の３級アミンが好適である。
　本工程に使用する縮合剤としては、例えば、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又は、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩が挙げられる。
　本工程に使用する溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好適である。
　なお、化合物（ＩＩ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法、又は後記記載の方法により製造することができる。
　また、化合物（ＩＩＩ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法（例えば、Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 569-623）、若しくは、それに準じた方法により製造することができる。
　［Ｂ法］
　Ｂ法は、Ａ法で使用される化合物（ＩＩ）を製造する方法である。
　式中、Ｘ、ｎ及びＹは、上記定義のとおりであり、Ｒ３は、メチル基、エチル基又はプロピル基等のＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
　（Ｂ－１工程）ニトロ基を還元してアミノ基とする工程
　本工程は、化合物（ＩＶ－ａ）の溶液を、水素雰囲気下、１０％パラジウム炭素等の金属触媒の存在下、還元反応を行い、化合物（Ｖ）を得る工程である。
　本工程に使用する溶媒は、メタノール又はエタノール等のアルコール類が好適である。
　本工程の反応温度は、通常、室温であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－１２時間である。
　（Ｂ－２工程）エステルを加水分解する工程
　本工程は、化合物（Ｖ）のエステル基を塩基の存在下、溶媒中で加水分解して、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
　本工程に使用される塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好適であり、本工程に使用される溶媒は、例えば、水とテトラヒドロフラン／メタノールの混合溶媒が好適である。
　本工程の反応温度は、通常、室温－８０℃であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－２４時間である。
　なお、化合物（ＩＶ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法、又は化合物（ＩＶ－ｂ）のカルボン酸部分を保護することにより（例えば、ウッツ（P. G. M. Wuts）及びグリーン（T. W. Greene）著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年））、製造することができる。
　［Ｃ法］
　Ｃ法は、Ａ法で使用される化合物（ＩＩ）を製造する方法であり、Ｂ法の別法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式中、Ｘ、ｎ、Ｙ及びＲ３は、上記定義のとおりである。
　（Ｃ－１工程）アミノ基を導入する工程
　本工程は、化合物（ＶＩ）の溶液に、触媒、配位子及び塩基の存在下、ベンゾフェノンイミンを加えて反応を行った後、酸で処理することにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本工程に使用される触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が、配位子としては、例えば、４，５－ビス（ジフェニルフォスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン又は２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレンが、塩基としては、例えば、炭酸セシウム又はナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。
　本工程に使用する溶媒としては、例えば、１，４－ジオキサン等のエーテル類又はトルエンが好適である。
　本工程の反応温度は、通常、８０－１００℃であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－２４時間である。
　また、本工程に用いられる酸としては、通常、塩酸であり、本工程の反応温度は、通常、室温であり、本工程の反応時間は、通常、1－１２時間である。
（Ｃ－２工程）エステルを加水分解する工程
　本工程は、Ｂ法Ｂ－２工程と同様の条件により、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。
　なお、化合物（ＶＩ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法により製造することができる。
　［Ｄ法］
　Ｄ法は、Ａ法で使用される化合物（ＩＩ）のうち、式（ＩＩ－ａ）で表される化合物を製造する方法であり、Ｂ法及びＣ法の別法である。Ｂ法及びＣ法ではＸ１に相当する置換基が、すでに最初の工程で導入されているが、Ｘ１に相当する置換基がハロゲン原子又はハロアルキル基に相当する置換基の場合には、Ｄ法のように、Ｄ－１工程及びＤ－２工程を経ることによっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式中、Ｙ及びＲ３は、上記定義のとおりであり、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基を示す。
　（Ｄ－１工程）アミノ基の隣接位に置換基を導入する工程
　本工程は、化合物（ＶＩＩ）のアミノ基の隣接位に塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又は、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基を導入する工程である。
　本工程では、化合物（ＶＩＩ）の溶液に、例えば、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、又は２－クロロ－１，３－ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（Palau’Chlor（登録商標））を加えて反応を行うか、又は、クロロトリス（トリメチルシリル）シラン存在下、（３，３－ジメチル－１－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンズヨードキソール等を加えて反応を行う。
　本工程に使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは四塩化炭素等のハロゲン類又はアセトニトリル又は酢酸エチルが好ましい。
　本工程の反応温度は、通常、室温－８０℃である。
　（Ｄ－２工程）エステルを加水分解する工程
　本工程は、Ｂ法Ｂ－２工程と同様の条件により、化合物（ＩＩ－ａ）を製造する工程である。
　なお、化合物（ＶＩＩ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法、又は後記記載の方法により製造することができる。
　［Ｅ法］
　Ｅ法は、Ｄ法で使用される化合物（ＶＩＩ）において、ＹがＣ１－Ｃ６アルコキシ基である化合物（ＶＩＩ－ａ）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式中、Ｙａは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｒ３は、上記定義のとおりである。
　（Ｅ－１工程）フェノール性水酸基をアルキル化等する工程
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に、塩基の存在下、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキルを加えて、化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
　本工程に使用する塩基としては、通常、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の無機塩基が好適である。
　本工程に使用する溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン又はアセト二トリルのような各種溶媒を挙げることがきる。
　本工程の反応温度は、通常、室温－８０℃であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－２４時間である。
　（Ｅ－２工程）ニトロ基を還元してアミノ基とする工程
　本工程は、Ｂ法Ｂ－１工程と同様の条件により、化合物（ＶＩＩ－ａ）を製造する工程である。
　なお、化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法により製造することができる。
　［Ｆ法］
　Ｆ法は、Ａ法で使用される化合物（ＩＩ）のうち、式（ＩＩ－ｂ）で表される化合物を製造する方法であり、Ｂ法、Ｃ法及びＤ法の別法である。Ｘ２に相当する置換基がニトリル基の場合には、Ｆ法のように、Ｆ－１工程を経ることによっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　式中、Ｙは、上記定義のとおりであり、Ｘ２はニトリル基を示す。
　（Ｆ－１工程）遷移金属触媒を用いてカップリングを行う工程
　本工程は、化合物（Ｖ－ｂ）の溶液に、触媒、配位子及び塩基の存在下、ヘキサシアノ鉄(ＩＩ)酸カリウム三水和物等を加えて、化合物（ＩＩ－ｂ）を製造する工程である。
　本工程に使用される触媒としては、例えば、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリドが、本工程に使用される配位子としては、例えば、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルが、本工程に使用される塩基としては、例えば、酢酸カリウムが挙げられる。
　本工程に使用する溶媒としては、エーテル類の他、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン又はアセト二トリルのような各種溶媒が挙げられる。
　本工程の反応温度は、通常、室温－１１０℃であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－２４時間である。
　なお、化合物（Ｖ－ｂ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法、又は、Ｄ法により製造することができる。
　［Ｇ法］
　Ｇ法は、本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法であり、Ａ法の別法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　式中、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義のとおりであり、Ｒ４は、メチル基、エチル基又はプロピル基等のＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
　（Ｇ－１工程）縮合によりアミドを形成する工程
　本工程は、化合物（ＩＩ）を、カルボン酸部分がＣ１－Ｃ６アルキル基で保護された化合物（Ｘ）と反応させて、化合物（ＩＸ）を製造する工程であり、Ａ法Ａ－１工程と同様の条件により行うことができる。
　（Ｇ－２工程）エステルを加水分解する工程
　本工程は、Ｂ法Ｂ－２工程と同様の条件により、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　なお、化合物（Ｘ）は市販品として入手でき、又は公知の方法、若しくは、それに準じた方法、又は、化合物（ＩＩＩ）のカルボン酸部分を保護（例えば、ウッツ（P. G. M. Wuts）及びグリーン（T. W. Greene）著、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年））することにより、製造することができる。
　［Ｈ法］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式中、Ｘ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記定義のとおりである。
　Ｈ法は、本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法であり、Ａ法及びＧ法の別法である。
　（Ｈ－１工程）アミノ基をｔｅｒｔ－ブトキシ基で保護する工程
　本工程は、通常、化合物（Ｖ）のジクロロメタン溶液中で、４－ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミン存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えて、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
　本工程の反応温度は、通常、室温であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－２４時間である。
　（Ｈ－２工程）加水分解する工程
　本工程は、Ｂ法Ｂ－２工程と同様の条件により、化合物（ＸＩＩ）を製造する工程である。
　（Ｈ－３工程）縮合によりアミドを形成する工程
　本工程は、アミノ基部分が保護された化合物（ＸＩＩ）をカルボン酸部分が保護された化合物（Ｘ）と反応させて、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程であり、Ａ法Ａ－１工程と同様の条件により行うことができる。
　（Ｈ－４工程）酸によりｔｅｒｔ－ブトキシ基を除去する工程
　本工程は、通常、化合物（ＸＩＩＩ）の溶液に、４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液、又はトリフルオロ酢酸等を加えて脱保護反応を行い、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。
　本工程の反応温度は、通常、室温であり、本工程の反応時間は、通常、１時間－１２時間である。
　（Ｈ－５工程）エステルを加水分解する工程
　本工程は、Ｂ法Ｂ－２工程と同様の条件により、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　なお、化合物（ＩＩ－ｂ）は市販品として入手でき、又は、公知の方法、若しくは、それに準じた方法、又は、Ｃ法、Ｄ法若しくはＥ法により製造することができる。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は、血中のインドキシル硫酸を低減することができる。本発明において、「血中のインドキシル硫酸を低減する」とは、ヒト血中インドキシル硫酸濃度を本発明化合物投与前値に対して低下させることであり、好適には、ヒト血中インドキシル硫酸濃度を本発明化合物投与前値に対して0.1 mg/dL以上の下げ幅で低下させることである。例えばCKD-stage4にある腎臓病患者の血中インドキシル硫酸濃度は平均0.45 mg/dLであるが、CKD-stage3にある腎臓病患者の濃度である0.24 mg/dLまで低下させることが望ましく、CKD-stage2にある腎臓病患者の濃度である0.13 mg/dLまで低下させることがより望ましく、腎臓病を罹患していないヒトのレベルである0.075 mg/dL以下まで低下させることが最も望ましい。CKD-stage5にある透析患者を含む末期腎臓病患者の血中インドキシル硫酸濃度は平均1.30 mg/dLであるが、CKD-stage4にある腎臓病患者の濃度である0.45 mg/dLまで低下させることが望ましく、CKD-stage3にある腎臓病患者の濃度である0.24 mg/dLまで低下させることがより望ましく、CKD-stage2にある腎臓病患者の濃度である0.13 mg/dLまで低下させることが更により望ましく、腎臓病を罹患していないヒトのレベルである0.075 mg/dL以下まで低下させることが最も望ましい（ELLIS-RJ Nephrology 21 170-177 (2016)）。血中インドキシル硫酸の濃度は液体クロマトグラフィー（蛍光検出）単独又はそれに続く質量分析計と組み合わせて用いることにより定量できる。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は、腎機能の悪化を抑制することができる。本発明において、「腎機能の悪化を抑制する」とは、アルブミンをはじめ蛋白質の尿中への漏出を低減すること、ＧＦＲ（Glomerular filtration rate）の低下を抑制すること、又は、腎臓の機能障害を反映する血中および尿中の生化学マーカーの上昇を抑制することを示す。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患を予防若しくは治療することができる。本発明において、「血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患」とは、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、腎性貧血、閉塞性動脈硬化症又は虚血性心疾患であり、特に慢性腎臓病である。
　本発明において、「予防」とは血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の発症確率を低下させることをいう。血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患がＣＫＤの場合、例えば血中可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ受容体（suPAR）濃度が4020pg/mLより高い腎機能正常者の血中suPAR濃度が2373pg/mLより低い腎機能正常者に対する将来的なＣＫＤ発症確率（３倍以上、HR：3.13：Hayek-SS, N Engl J Med 373: 1916-1925, 2015）を低減することによって示される。ＣＫＤの発症は推定ＧＦＲ：＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２であることで確認することができる。
　本発明において、「治療」とは、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の病態の進展または進行を抑制すること、又は、病態を改善することをいう。
　血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患がＣＫＤの場合、「進展または進行を抑制すること」とは、アルブミンを初め蛋白質の尿中への漏出を上昇させないこと、ＧＦＲを維持すること、腎臓の機能障害を反映する血中および尿中生化学マーカーの維持もしくは上昇を抑制することをいう。例えばＣＫＤ患者の0.3 g/gCrの蛋白尿、100 mg/gCr以上のアルブミン尿を6ヶ月から１年間そのまま維持することで、またＣＫＤ患者の３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを6ヶ月から１年間そのまま維持することで確認することができる。「病態を改善」とは、ＣＫＤの重症度を下のランクにさげることをいう。例えば0.6 g/gCrの尿中アルブミンを0.3 g/gCrに低下させること（ＣＫＤの重症度はＡ３からＡ２に低下）によって確認することができる。さらに２５ｍＬ／分／１．７３ｍ２のＧＦＲを３５ｍＬ／分／１．７３ｍ２に上昇させること（ＣＫＤの重症度はＧ４からＧ３ｂに低下）によっても確認することができる。
　本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させることができる。
　本発明において、「慢性腎臓病の保存療法」とは、慢性腎臓病と診断された患者において機能の低下した腎臓への負担を軽減することで、診断以降徐々に低下する腎機能をそれ以上低下させないようにすること、もしくは腎機能低下によってもたらされる他臓器への障害を軽減することをいう。
　本発明において、「慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させる」とは、血液透析の導入、腹膜透析の導入、先行的腎移植の実施においてその基準を満たすまでの期間を延長させることをいう。例えば腹膜透析の導入を予定している慢性腎臓病患者の場合は、その導入推奨基準であるGFRが6 mL/min/1.73m2程度に低下するまでの期間を延長することをいう。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制することができる。本発明において、「腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化」とは、例えば透析導入前と導入後で１日あたりの尿量が低下することを指し、例えば腹膜透析導入前に１日400mL以上あった尿量が400mL未満になることをいう。残存腎機能の悪化はクレアチニン・クリアランス値やKt/V値｛（尿中の尿素濃度）／（血液中の尿素濃度）×（1日の尿量）×7日間｝を測定することによっても評価することができる。
　本発明において、「腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制する」とは、無尿の状態を回避することを示す。例えば20mL/日の尿量を6ヶ月から１年間そのまま保持し低下させない、あるいは残存腎機能をより保持することを目的として血液透析（ＨＤ）の前に腹膜透析（ＰＤ）を実施する場合、ＨＤに移行するまでのＰＤ期間をより延長することができるかどうかによって確認することができる。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶の投与形態としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤若しくはシロップ剤等による経口投与を挙げることができる。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶の経口用の医薬の形態としては、錠剤（口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤（スプレー剤を含む）、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ペースト剤又はエリキシル剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、防腐剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、又は湿潤化剤等の薬学的に許容される添加剤から、必要に応じて適宜選択した添加剤を用いて、常法に従って調製することができる。
　本発明の製剤の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、１日１～数回、成人一人一回当たり、０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～３００ｍｇ、である。本発明の製剤は、ヒト以外の哺乳類にも投与することができる。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は他の薬剤と併用することが可能である。用いることのできる併用薬としては、例えば、慢性腎臓病患者の薬物療法に使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬、球形吸着炭製剤等の循環器系作用薬をはじめ、合併している疾患や原疾患をもとに処方される高尿酸血症治療薬、高脂血症治療薬、糖尿病治療薬、ステロイド・免疫抑制薬、抗血小板薬・抗凝固薬、高リン血症治療薬、赤血球造血刺激因子製剤、鎮痛剤、抗不整脈薬、抗うつ薬、アルツハイマー型認知症治療薬、パーキンソン病薬、プロトンポンプ阻害薬（PPI）、抗アレルギー薬、抗菌薬からＯＴＣ医薬品まで多くの内服薬が該当する。
　「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」とは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン等が該当する。
　「アンジオテンシン変換酵素阻害薬」とは、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、テモカプリル、キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン等が該当する。
　「カルシウム拮抗薬」とは、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、シルニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン、アゼルニジピン、アラニジピン、ジルチアゼム等が該当する。
　「利尿薬」とは、トリクロルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチクラン、インダバミド、トリパミド、メフルシド、フロセミド、トリアムテレン等が該当する。
　また、本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は上述の併用対照の治療薬との配合剤とすることもできる。併用薬の配合割合は任意に設定でき、通常、本発明化合物又はその薬理上許容される塩と併用対象の治療薬の配合比はそれぞれ重量比で通常１：０．０００１～２００の範囲であり、特に好ましくは１：０．００１～１０の範囲である。
　以下、実施例、試験例及び製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィーは、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Purif-α2)を使用した。溶出溶媒はTLC観察を基に決定した。高速液体クロマトグラフィーは、ギルソン社製の分取精製ＨＰＬＣシステムとＮＯＭＵＲＡ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製のカラム（Develosil Combi-RP-5 28×100）を使用した。
　なお、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
DMF：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
HATU:Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Me：メチル
Boc：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、及び、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、MS)は、ESI（Electrospray Ionization)法で行った。
　（実施例１）
２－［（４－アミノベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　（１ａ）
２－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）－２－エチルブタン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（CAS Registry Number 66493-39-8）（３６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２－アミノ－２－エチルブタン酸メチル（CAS Registry Number 70974-26-4）（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物４８０ｍｇ（８７％）を固体として得た。
MS m/z: 365 (M+H)+。
　（１ｂ）
２－［４－アミノベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１ａで得られた２－（｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）－２－エチルブタン酸メチル（４８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物３５０ｍｇ（定量的収量）を固体として得た。
MS m/z: 265 (M+H)+。
　（１ｃ）
２－［（４－アミノベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例１ｂで得られた２－［４－アミノベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸メチル（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で１２時間加熱した。反応終了後、減圧下に反応液の溶媒を留去し、得られた残渣を希塩酸で中和した。生じた固体を、水でろ過し、酢酸エチルで洗浄することで、標記化合物（１００ｍｇ、３０％）を固体として得た。
MS m/z: 251 (M+H)+。
　（実施例２）
２－［（４－アミノ－３－メチルベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例１と同様の方法で、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチル安息香酸（CAS Registry Number 180976-94-7）（５１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－エチルブタン酸メチル（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物４００ｍｇ（７２％、３工程）を固体として得た。
MS m/z: 265 (M+H)+。
　（実施例３）
２－［（４－アミノ－３，５－ジメチルベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（３ａ）
２－（［３，５－ジメチル－４－ニトロベンゾイル］アミノ）－２－エチルブタン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　３，５－ジメチル－４－ニトロ安息香酸（CAS Registry Number 3095-38-3）（３９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、２－アミノ－２－エチルブタン酸メチル（CAS Registry Number 70974-26-4）（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルを加えて、有機層を分離し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物６００ｍｇ（９３％）を固体として得た。
MS m/z: 323 (M+H)+。
　（３ｂ）
２－［（４－アミノ－３，５－ジメチルベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例３ａで得られた２－（［３，５－ジメチル－４－ニトロベンゾイル］アミノ）－２－エチルブタン酸メチル（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で激しく３時間攪拌した。反応液をセライトろ過することにより触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物５４０ｍｇ（９９％）を固体として得た。
MS m/z: 293 (M+H)+。
　（３ｃ）
２－［（４－アミノ－３，５－ジメチルベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例１ｃと同様の方法で、実施例３ｂで得られた２－［（４－アミノ－３，５－ジメチルベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸メチル（５４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）から、標記化合物４２０ｍｇ（８２％）を固体として得た。
MS m/z: 279 (M+H)+。
　（実施例４）
２－［（４－アミノ－３－メチルベンゾイル）アミノ］－２－シクロプロピルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例１と同様の方法で、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチル安息香酸（５１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－シクロプロピルブタン酸メチル　塩酸塩（４４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物３６０ｍｇ（６３％、３工程）を固体として得た。
MS m/z: 277 (M+H)+。
　（実施例５）
２－［（４－アミノ－３－クロロベンゾイル）アミノ］－２－シクロプロピルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例１と同様の方法で、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ安息香酸（CAS Registry Number 1340354-00-8）（５５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－シクロプロピルブタン酸メチル塩酸塩（４４０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物４１０ｍｇ（６６％、３工程）を固体として得た。
MS m/z: 297, 299 (M+H)+。
　（実施例６）
２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　実施例１と同様の方法で、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸（CAS Registry Number 1155137-33-9）（６１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－エチルブタン酸メチル（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から標記化合物４３０ｍｇ（６６％、３工程）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.78 (7H, t, J = 7.7 Hz), 1.84-1.90 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.79 (1H, s), 9.05 (1H, s).
MS m/z: 315, 317 (M+H)+。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１４以上のピークを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
２－［（４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　（７ａ）
４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５－フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロ安息香酸（CAS Registry Number 1427420-66-3）（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物１．１５ｇ（９７％）を固体として得た。
　（７ｂ）
４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５－フルオロ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例７ａで得られた４－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５－フルオロ安息香酸メチル（１．１５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）－ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間加熱した。反応終了後、減圧下にて反応液の溶媒を留去して、水で希釈し、希塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮することで、標記化合物８００ｍｇ（９７％）を固体として得た。
　（７ｃ）
２－［（４－アミノ－３－クロロ－５－フルオロベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例１と同様の方法で、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５－フルオロ安息香酸（５８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－２－エチルブタン酸メチル（３３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）から標記化合物２２０ｍｇ（３５％、３工程）を固体として得た。
MS m/z: 303, 305 (M+H)+。
　（実施例８）
Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－２－メチルアラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１と同様の方法で、４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－クロロ－２－エトキシ安息香酸（CAS Registry Number 636582-68-8）（６３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２－メチルアラニンエチル塩酸塩（CAS Registry Number 17288-15-2）（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）から、標記化合物４８０ｍｇ（７７％、３工程）を固体として得た。
MS m/z: 301, 303 (M+H)+。
　（実施例９）
Ｎ－［４－アミノ－５－クロロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゾイル)－２－メチルアラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（９ａ）
４－アミノ－５－クロロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　４－アミノ－２－（プロパン－２－イルオキシ）安息香酸メチル（CAS Registry Number 909563-22-0）（２．３３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で加熱した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物２．７ｇ（定量的収量）を固体として得た。
MS m/z: 244, 246 (M+H)+。
　（９ｂ）
４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－クロロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例７ａ及び７ｂと同様の方法で、実施例９ａで得られた４－アミノ－５－クロロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）安息香酸メチル（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）から、標記化合物２．３６ｇ（６５％、２工程）を固体として得た。
MS m/z: 330, 332 (M+H)+。
　（９ｃ）
Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）ベンゾイル)－２－メチルアラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１と同様の方法で、実施例９ｂで得られた４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－クロロ－２－（プロパン－２－イルオキシ）安息香酸（６６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２－メチルアラニンメチル塩酸塩（CAS Registry Number 15028-41-8）（３３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）から、標記化合物３６０ｍｇ（５７％、３工程）を固体として得た。
MS m/z: 315, 317 (M+H)+。
　（実施例１０）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸（CAS Registry Number 7206-70-4）（１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．９６ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．８９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（６９７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、１２時間ソニケーションを行った。生じた固体を水でろ過及び洗浄し、減圧乾燥することで、粗精製物１．２６ｇを得た。得られ粗精製物１．１ｇにアセトニトリル（２００ｍＬ）を加えて加熱還流した。溶解後、室温で２４時間放置し、生じた固体をアセトニトリルでろ過及び洗浄して固体（０．７２ｇ）を得た。得られた固体を、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝７４／２６－４６／５４（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物０．４９ｇ（３３％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.64 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.30 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, br s).
MS m/z: 301, 303 [M+H]+.
[α]D 25 -19.82° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２２以上のピークを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ安息香酸（CAS Registry Number 108282-38-8）（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝７４／２６－４７／５３（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物２５０ｍｇ（７４％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.49 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.83 (1H, s).
MS m/z: 315, 317 [M+H]+.
[α]D 25 -19.44° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３以上のピークを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　（実施例１２）
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシ安息香酸（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－エチルアラニン・１水和物（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪した。反応終了後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝７３／２７－４５／５５（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物４５０ｍｇ（４５％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.79 (1H, s).
MS m/z: 301, 303 [M+H]+.
[α]D 25 +20.73° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例１３）
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシ安息香酸（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－エチルアラニン・１水和物（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝７０／３０－４２／５８（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物３１０ｍｇ（６４％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.50 (1H, s), 7.80 (1H, s).
MS m/z: 315, 317 [M+H]+.
[α]D 25 +22.47° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例１４）
Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル)－２－メチル－アラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　（１４ａ）
４－ニトロ－２－プロポキシ安息香酸プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　２－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸（CAS Registry Number 619-19-2）（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び１－ヨードプロパン（１．８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）懸濁液に、炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、水を加えて、ｎ－ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物１．５ｇ（定量的収量）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.78-1.80 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.80-7.86 (3H, m)。
　（１４ｂ）
４－アミノ－２－プロポキシ安息香酸プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１４ａで得られた４－ニトロ－２－プロポキシ安息香酸プロピル（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液の触媒をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物１．３３ｇ（定量的収率）で得た。
　（１４ｃ）
４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシ安息香酸プロピル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例１４ｂで得られた４－アミノ－２－プロポキシ安息香酸プロピル（１．０７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、この溶液に、Palau’Chlor（登録商標、８５１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。反応終了後、反応溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５－５０／５０（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物７９０ｍｇ（６４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75 (2H, td, J = 14.0, 7.3 Hz), 1.85 (2H, td, J = 14.0, 7.3 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.38 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.83 (1H, s).
MS m/z: 272, 274 [M+H]+。
　（１４ｄ）
４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例１４ｃで得られた４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシ安息香酸プロピル（７９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（３／１、４０ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。さらに、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、２Ｎの塩酸で反応液のｐＨを５に調整し、生じた固体をろ過し、水で洗浄後、減圧乾燥することで、標記化合物６５０ｍｇ（９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.85 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.47 (1H, s), 7.75 (1H, s).
MS m/z: 230, 232 [M+H]+。
　（１４ｅ）
Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル)－２－メチル－アラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　実施例１と同様の方法で、実施例１４ｄで得られた４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と２－メチルアラニンメチル塩酸塩（CAS Registry Number 15028-41-8）（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、標記化合物７０ｍｇ（７５％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60 (6H, s), 1.93 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, s), 7.78 (1H, s).
MS m/z: 315 [M+H]+。
　（実施例１５）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（CAS Registry Number 35290-97-2）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４１ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝７４／２６－４６／５４（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物１００ｍｇ（７１％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (3H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.95 (1H, s).
MS m/z: 345, 347 [M+H]+.
[α]D 25 -18.34° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４以上のピークを表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　（実施例１６）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシ安息香酸（CAS Registry Number 155928-39-5）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物９５ｍｇ（７１％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (3H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.50 (1H, s), 8.17 (1H, s).
MS m/z: 393 [M+H]+.
[α]D 25 -15.73° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図５に示す。図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度８以上のピークを表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－エチルアラニン（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物６３ｍｇ（４８％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64 (3H, s), 1.96-1.86 (1H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.95 (1H, s).
MS m/z: 345, 347 [M+H]+.
[α]D 25 +18.12° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例１８）
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシ安息香酸（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－エチルアラニン（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記化合物６６ｍｇ（５１％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (3H, s), 1.95-1.86 (1H, m), 2.36-2.27 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.49 (1H, s), 8.16 (1H, s).
MS m/z: 393 [M+H]+.
[α]D 25 +16.17° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例１９）
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－エチルアラニン（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物６５ｍｇ（４７％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.83-1.74 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.91 (1H, br s), 6.48 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.82 (1H, br s).
MS m/z: 359, 361 [M+H]+.
[α]D 25 +20.45° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例２０）
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨード安息香酸（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－α－エチルアラニン（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、標記化合物４３ｍｇ（３０％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.74-1.83 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.70 (1H, br s), 6.46 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.41 (1H, s).
MS m/z: 407 [M+H]+.
[α]D 25 +19.67° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例２１）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物１１０ｍｇ（８０％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6)δ: 0.76 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.83-1.75 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.49 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.83 (1H, br s)..
MS m/z: 359, 361 [M+H]+.
[α]D 25 -20.79° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図６に示す。図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１９以上のピークを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　（実施例２２）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨード安息香酸（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物１００ｍｇ（６９％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.44 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (6H, s), 1.83-1.74 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.63 (1H, br s), 6.46 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.41 (1H, s).
MS m/z: 407 [M+H]+.
[α]D 25 -19.24° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例２３）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　（２３ａ）
４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　４－ブロモ－２－エトキシ－５－フルオロ安息香酸メチル（CAS Registry Number 1823348-15-7）（１．１２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３５１ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に、ベンゾフェノンイミン（１．１０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、反応液をろ過し、ｎ－ヘキサンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎの塩酸（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０－５０／５０（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物８１０ｍｇ（９４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 11.6 Hz).
MS m/z: 214 [M+H]+。
　（２３ｂ）
４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロ安息香酸
　実施例２３ａで得られた４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロ安息香酸メチル（８１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。さらに、４Ｎの水酸化カリウム溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、１Ｎの塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、水（３００ｍＬ）を加えて生じた固体を、ろ過し、水で洗浄することで、標記化合物６３０ｍｇ（８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 12.2 Hz).
MS m/z: 200 [M+H]+。
　（２３ｃ）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　実施例２３ｂで得られた４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ），（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（２１０ｍｇ、１．６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝７０／３０－４２／５８（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物１８０ｍｇ（４０％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, s), 1.88-1.97 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 12.8 Hz).
MS m/z: 299 [M+H]+.
[α]D 25 -22.71° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図７に示す。図７において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２以上のピークを表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
（＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｌ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例２３ｂで得られた４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロ安息香酸（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－α－エチルアラニン（１９０ｍｇ、１．６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）懸濁液に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で５時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝６５／３５－３７／６３（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物１８０ｍｇ（４５％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, s), 1.88-1.97 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 12.8 Hz).
MS m/z: 299 [M+H]+.
[α]D 25 +21.96° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図８に示す。図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２以上のピークを表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　（実施例２５）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例１５と同様の方法で、実施例１４ｄで得られた４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物１６０ｍｇ（５６％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.76 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.82-1.85 (3H, m), 2.19 (1H, td, J = 14.3, 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.39 (1H, s), 7.70 (1H, s).
MS m/z: 329 [M+H]+.
[α]D 25 -21.14° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図９に示す。図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３以上のピークを表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　（実施例２６）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　（２６ａ）
４－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　３，３－ジメチル－1－（トリフルオロメチル）－１，２－ベンズヨードキソール（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びクロロトリス（トリメチルシリル）シラン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）溶液に、４－アミノ－２－メトキシ安息香酸メチル（CAS Registry Number 27492-84-8）（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、８０℃で８時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却後、反応溶液を直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０－０／１００（Ｖ／Ｖ）］で精製して、標記化合物４７ｍｇ（３４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.79 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.43 (1H, s), 7.93 (1H, s).
MS m/z: 250 [M+H]+。
　（２６ｂ）
４－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例２６ａで得られた４－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（１／１、４ｍＬ）溶液に、４Ｎの水酸化カリウム溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応終了後、２Ｎの塩酸で反応液のｐＨを３に調整し、生じた固体を、ろ過し、水で洗浄することとで、標記化合物３６ｍｇ（８１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 3.89 (3H, s), 6.45 (1H, s), 8.01 (1H, s).
MS m/z: 236 [M+H]+。
　（２６ｃ）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例１５と同様の方法で、実施例２６ｂで得られた４－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、標記化合物３０ｍｇ（５９％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.49 (1H, s), 8.06 (1H, s).
MS m/z: 335 [M+H]+.
[α]D 25 -16.80° (c 0.4, Methanol)。
　（実施例２７）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　（２７ａ）
４－ブロモ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例１４ａと同様の方法で、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（CAS Registry Number 1193162-25-2）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１－ヨードプロパン（０．５９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物１．１２ｇ（９６％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS m/z: 291, 293 [M+H]+。
　（２７ｂ）
４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例２３ａと同様の方法で、実施例２７ａで得られた４－ブロモ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸メチル（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びベンゾフェノンイミン（１．０６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物５５０ｍｇ（６２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 12.2 Hz).
MS m/z: 228 [M+H]+。
　（２７ｃ）
４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例２７ｂで得られた４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸メチル（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）から、標記化合物３５０ｍｇ（８３％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 12.2 Hz).
MS m/z: 214 [M+H]+。
　（２７ｄ）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例１５と同様の方法で、実施例２７ｂで得られた４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（１３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、標記化合物１７０ｍｇ（５８％）を固体として得た。得られた固体は結晶であった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (3H, s), 1.89-1.98 (3H, m), 2.24-2.33 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.85 (1H, br s).
MS m/z: 313 [M+H]+.
[α]D 25 -20.69° (c 0.5, Methanol)。
　本結晶について、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム、走査速度 ＝ ２０°／ｍｉｎ）の照射で得られた粉末Ｘ線回折パターンを図１０に示す。図１０において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度６以上のピークを表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
（実施例２８）
Ｎ－(４－アミノ－２－メトキシ－５－メチルベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－２－メトキシ－５－メチル安息香酸（CAS Registry Number 854645-44-6）（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、標記化合物９ｍｇ（３９％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.63 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.45 (1H, s), 7.62 (1H, s).
MS m/z: 281 [M+H]+。
　（実施例２９）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－シアノ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　（２９ａ）
４－アミノ－５－シアノ－２－メトキシ安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシ安息香酸（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、［２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル］［２－（２－アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム　三水和物（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（１１／２、１３ｍＬ）懸濁液を、窒素雰囲気下、１１０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ［溶出溶媒：０．１％ギ酸含有水溶液／０．１％ギ酸含有アセトニトリル＝８６／１４－５９／４１（Ｖ／Ｖ）］で精製を行うことで、標記化合物９５ｍｇ（４３％）を得た。
MS m/z: 207 [M+H]+。
　（２９ｂ）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－シアノ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例１５と同様の方法で、実施例２９ａで得られた４－アミノ－５－シアノ－２－メトキシ安息香酸（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、標記化合物１００ｍｇ（７５％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (3H, s), 1.87-1.96 (1H, m), 2.28-2.37 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.43 (1H, s), 7.98 (1H, s).
MS m/z: 306 [M+H]+.
[α]D 25 -26.77° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例３０）
（－）－Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例１５と同様の方法で、４－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ安息香酸（CAS Registry Number 1346763-78-7）（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、標記化合物２２０ｍｇ（４９％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63 (3H, s), 1.91 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.96 (1H, s).
MS m/z: 285 [M+H]+.
[α]D 25 -18.93° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例３１）
（－）－Ｎ－［４－アミノ－５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　（３１ａ）
４－アミノ－５－クロロ－（２－ジフルオロメトキシ）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例１４ｃ及び１４ｄと同様の方法で、４－アミノ－２－（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（CAS Registry Number 632626-84-7）（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Palau’Chlor（登録商標、１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び４Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）から、標記化合物４０ｍｇ（２８％）を固体として得た。
MS m/z: 238 [M+H]+。
　（３１ｂ）
（－）－Ｎ－［４－アミノ－５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］－Ｄ－イソバリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例１５と同様の方法で、実施例３１ａで得られた４－アミノ－５－クロロ－（２－ジフルオロメトキシ）安息香酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－α－エチルアラニン・１水和物（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、標記化合物１８ｍｇ（３４％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60 (3H, s), 1.94 (1H, td, J = 14.3, 7.1 Hz), 2.18 (1H, td, J = 14.5, 7.1 Hz), 6.61 (1H, s), 6.89 (1H, t, J = 72.9 Hz), 7.73 (1H, s).
MS m/z: 337 [M+H]+.
[α]D 25 -14.44° (c 0.5, Methanol)。
　（実施例３２）
Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル)－２－メチルアラニン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例１５と同様の方法で、実施例２７ｃで得られた４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシ安息香酸（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２－メチルアラニンメチル塩酸塩（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、標記化合物１２０ｍｇ（５７％）を固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60 (6H, s), 1.91-1.94 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 12.8 Hz).
MS m/z: 299 [M+H]+。
　（試験例１）トリプトファナーゼ酵素阻害活性
　乳酸脱水素酵素(LDH)を用いる方法によって、トリプトファナーゼ阻害活性を評価した。基質をL-トリプトファンとして、トリプトファナーゼと酵素反応させることで生じるピルビン酸をLDHと酵素反応させることで共役する反応時間依存的なNADH減少速度を分光光度計で測定した(Phillips-RS et al., Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984))。トリプトファナーゼ存在下で試験化合物未添加時(DMSOのみ)の酵素阻害活性を対照とした。酵素は、Bacteroides tetaiotaomicronのトリプトファナーゼ（Genbank accession number: HC914434.1）を使用した。
　試験化合物をDMSOで任意の濃度に溶解し(30 mMから30 nMまで10倍公比)、試験化合物溶液を調製した。LDH、NADH及びL-トリプトファンを蒸留水でそれぞれ80 units/mL, 10 mM及び50 mMの濃度になるように調製した。Bacteroidesトリプトファナーゼは30 mg/mLになるように調製した。緩衝液にはカリウム－リン酸緩衝液を用いた。反応液の組成を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
　反応液Aを96 well plateに1 wellにつき284.8 μL分注し、試験化合物溶液を最終濃度で1/100になるように1 wellにつき3.2 μLずつ添加した(反応液B)。反応液Bを37℃で30分間インキュベーションした後、L-トリプトファンを最終濃度で10 mMになるように1 wellにつき32 μL添加し(反応液C)、37℃で30分間にわたってNADHの消失速度をモニタするために340 nmの吸光度を測定しつつ酵素反応を行った。NADHの消失速度をもとに化合物のトリプトファナーゼ阻害活性を評価した。
　これら試験化合物の阻害活性(IC50、μM)を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　以上のように、本発明の化合物は、優れたトリプトファナーゼ阻害活性を示し、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤のための医薬として有用である。
　（試験例２）インドール産生抑制効果
　トリプトファナーゼ阻害化合物の生菌からのインドール産生抑制効果を評価するためには以下のような操作によって行うことができる。
　インドールを産生することが知られている菌株、例えば大腸菌（Eschelicia Coli）の場合はLB培地にて、37℃、嫌気的条件下１２～１８時間前培養した後、O.D.が約0.3になるようにアッセイ培地（5mM L-Tryptophan/PBS(+)/25mM HEPES (pH8)）に懸濁する。Bacteroidesの場合は変法GAM培地にて、37℃、嫌気的条件下１２～１８時間前培養した後、O.D.が約1.1になるようにアッセイ培地（5mM L-Tryptophan/PBS(+)/25mM HEPES (pH8)）に懸濁する。化合物の最終濃度が１μMから10mMになるように調製した上述の生菌懸濁液を200μLずつ96wellプレートに分注し、37℃で2～4時間嫌気的に培養した後、O.D.、ATP濃度（BacTiter-Glo（Promega社）で定量することができる）、培養上清中のインドール濃度（エルリッヒ反応を利用して定量することができる）を測定する。トリプトファナーゼ阻害化合物の生菌からのインドール産生抑制効果は培養上清中のインドール濃度低下度によって評価できる。トリプトファナーゼ阻害作用を介さない作用、例えば殺菌作用や菌の増殖阻害作用によるものかどうかはO.D.の低下、ATP濃度の減少、さらにLevofloxacin等を陽性対照に、一般的に実施されている抗菌活性試験（MIC（最小発育阻止濃度）試験）によって確認することができる。
Bacteroidesを用いて、表１３に示す実施例化合物について、上述の方法によりインドール産生阻害活性を測定して、インドール産生抑制効果を評価した。結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
以上のように、本発明の化合物は、優れたインドール産生阻害活性を示した。従って、本発明の化合物は、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤のための医薬として有用である。
（試験例３）マウスにおける血漿中インドキシル硫酸濃度低下作用効果
　マウスにおけるトリプトファナーゼ阻害化合物の血漿中インドキシル硫酸濃度低下作用効果を評価するためには以下のような操作によって行うことができる。
　雄性BALB/cマウスを一晩絶食後、試験化合物投与群は0.5%メチルセルロース(MC)溶液を溶媒として用い、0.01～10mg/mLになるように溶解または懸濁したトリプトファナーゼ化合物を、溶媒対照群は0.5% MC溶液を、それぞれ10mL/kgの容量で強制経口投与する。試験化合物または溶媒投与30分後に、トリプトファナーゼの基質であるL-トリプトファンを1～3g/kgの用量で強制経口投与する。L-トリプトファンは、0.5%トラガカント溶液で懸濁する。L-トリプトファン投与後12時間にわたって経時的に尾静脈からヘマトクリット管を用いて採血する。得られた血液を11,000 rpmで5分間遠心分離することで血漿を回収し、血漿中インドキシル硫酸の濃度を液体クロマトグラフィー（蛍光検出）単独又はそれに続く質量分析計と組み合わせて用いることにより測定する。溶媒対照群の血漿中インドキシル硫酸濃度に対する被験物質投与群の血漿中インドキシル硫酸濃度を、例えばインドキシル硫酸濃度の曲線下面積比を算出することで化合物毎の生体内での効力を比較することができる。
　以下の表１４に示す実施例化合物について、上述の方法により、血漿中インドキシル硫酸濃度を測定し、インドール産生抑制効果を評価した。結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
　以上のように、本発明の化合物は、優れた血漿中インドキシル硫酸低下作用を示した。従って、本発明の化合物は、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤のための医薬として有用である。
　（製剤例１）ハ－ドカプセル剤
　標準二分式ハ－ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクト－ス、５０ｍｇのセルロ－ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例２）ソフトカプセル剤
　消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ－ブ油中に入れた、実施例２の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
　（製剤例３）錠剤
　常法に従って、１００ｍｇの実施例３の化合物、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ－ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト－スを用いて製造する。
　なお、所望により、剤皮を塗布する。
　（製剤例４）懸濁剤
　５ｍＬ中に、１００ｍｇの微粉化した実施例４の化合物、１００ｍｇのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ－ス、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビト－ル溶液（日本薬局方）及び０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように製造する。
　本発明化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容される塩、又はこれらの結晶は、優れたトリプトファナーゼ阻害作用を有し、血中のインドキシル硫酸の低減作用を示し、腎機能の悪化を抑制する。したがって本発明の化合物は、血中のインドキシル硫酸の低減剤、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤、及び、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤として有用である。

Claims (38)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ基であり、Ｙは、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基である。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  2. 　一般式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［上記式中、（Ａ）Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは１であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ基であり、ＹはＣ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、あるいは、（Ｂ）Ｒ１はエチル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基であり、Ｙは水素原子であり、但し、Ｒ２がエチル基のときＸはハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基ではなく、ｎが２のときいずれのＸもＣ１－Ｃ６アルコキシ基ではない。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　一般式（Ｉ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、ｎは１であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基又はハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基であり、ＹはＣ１－Ｃ４アルコキシ基又はハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基である。］で表される、請求項２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　一般式（Ｉ－１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［上記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はシクロプロピル基であり、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又はフルオロＣ１－Ｃ３アルキル基であり、ＹはＣ１－Ｃ３アルコキシ基又はフルオロＣ１－Ｃ３アルコキシ基である。］で表される、請求項３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、メチル基、エチル基、プロピル基又はシクロプロピル基である、請求項４に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、メチル基又はエチル基である、請求項４に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｘが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である、請求項４－６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｘが、フッ素原子又は塩素原子である、請求項４－６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｙが、メトキシ基、エトキシ基、又は、プロポキシ基である、請求項４－８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　一般式（Ｉ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［上記式中、Ｒ１はエチル基であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ３－Ｃ４シクロアルキル基であり、ｎは、０、１又は２であり、Ｘは、同一又は異なって、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基又はハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基であり、Ｙは水素原子であり、但し、Ｒ２がエチル基のときＸはハロゲン原子又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基ではなく、ｎが２のときいずれのＸもＣ１－Ｃ４アルコキシ基ではない。］で表される、請求項２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　一般式（Ｉ－２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ［上記式中、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はシクロプロピル基であり、Ｘは、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、但し、Ｒ２がエチル基のときＸはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子ではない。］で表される、請求項１０に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 　Ｒ２が、メチル基、エチル基又はシクロプロピル基である、請求項１１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  13. 　Ｘが、メチル基又は塩素原子である、請求項１１又は１２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  14. ２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    　
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル)－Ｄ－イソバリン、
    （＋）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｌ－イソバリン、
    及び、
    （－）－Ｎ－(４－アミノ－２－エトキシ－５－ヨードベンゾイル)－Ｄ－イソバリン
    からなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  15. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  16. 　銅のＫα線（波長λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、
    　面間隔ｄが、７．５１、７．３３、６．６７、６．１５、５．３２、５．２４、４．９８、４．７９、３．９６、及び、３．５９オングストロームに特徴的なピークを示す、２－［（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）アミノ］－２－エチルブタン酸の結晶、
    　面間隔ｄが、１０．０２、７．３９、５．４７、５．００、４．７９、４．７０、４．５４、４．３９、４．２８、及び、２．９５オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－フルオロ－２－プロポキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
    　面間隔ｄが、６．６１、５．９６、５．１６、５．１０、４．８５、４．６８、４．５０、　４．０８、３．４３、及び、６９オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
    　面間隔ｄが、１０．６７、１０．０６、５．３３、５．０９、５．０２、４．２６、４．１４、３．６７、３．４７、及び、２．９６オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
    　面間隔ｄが、８．８９、８．３９、６．０７、５．６３、５．１５、５．０１、４．２２、　３．５９、３．３９、及び、２．７６オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－クロロ－２－プロポキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
    　面間隔ｄが、１０．３７、９．４０、６．１２、５．１７、４．８７、４．２０、３．８９、３．４５、３．０５、及び、２．８４オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ブロモ－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶
    　面間隔ｄが、１０．２３、６．３８、５．０９、５．０４、４．１７、４．１１、３．４９、及び、３．３８オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
    　面間隔ｄが、１２．００、５．９９、５．５３、５．１７、５．０８、３．６８、３．３５、３．０６、２．８６、及び、２．３９オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－５－ヨード－２－メトキシベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶、
    　面間隔ｄが、１０．１３、６．３５、５．８７、５．０８、４．７６、４．１６、４．０９、３．６０、３．４８、及び、３．３７オングストロームに特徴的なピークを示す、（＋）－Ｎ－（４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル）－Ｌ－イソバリンの結晶、及び、
    　面間隔ｄが、１０．２３、６．３８、５．０９、５．０４、４．１７、４．１１、３．４９、及び、３．３８オングストロームに特徴的なピークを示す、（－）－Ｎ－（４－アミノ－２－エトキシ－５－フルオロベンゾイル）－Ｄ－イソバリンの結晶からなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物の結晶。
  17. 　請求項１６に記載の化合物の結晶のいずれか１つを有効成分として含有する医薬組成物。
  18. 　医薬組成物が、トリプトファナーゼ阻害薬である、請求項１、１５又は１７に記載の医薬組成物。
  19. 　医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸を低減するための医薬組成物である、請求項１、１５又は１７に記載の医薬組成物。
  20. 　医薬組成物が、腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、請求項１、１５又は１７に記載の医薬組成物。
  21. 　医薬組成物が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための、請求項１、１５又は１７に記載の医薬組成物。
  22. 　医薬組成物が、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行を遅延させるための医薬組成物である、請求項１、１５又は１７に記載の医薬組成物。
  23. 　医薬組成物が、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化を抑制するための医薬組成物である、請求項１、１５又は１７に記載の医薬組成物。
  24. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の低減剤。
  25. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防剤若しくは治療剤。
  26. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行遅延剤。
  27. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶を有効成分として含有する、腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化抑制剤。
  28. 　医薬組成物の製造のための、請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶の使用。
  29. 　血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための医薬組成物の製造のための、請求項２８に記載の使用。
  30. 　慢性腎臓病の保存療法期患者の腎代替療法移行の遅延のための医薬組成物の製造のための、請求項２８に記載の使用。
  31. 　腎代替療法移行後の患者の残存腎機能の悪化の抑制のための医薬組成物の製造のための、請求項２８に記載の使用。
  32. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、血中のインドキシル硫酸の低減方法。
  33. 　哺乳動物が、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
  34. 　請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶の有効量を、哺乳動物に投与することからなる、疾患の予防若しくは治療のための方法。
  35. 　哺乳動物が、ヒトである、請求項３４に記載の方法。
  36. 　疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. 　疾患の予防若しくは治療のための方法における使用のための、請求項２～１４のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩、又は、請求項１６に記載の化合物の結晶。
  38. 　疾患が、血中のインドキシル硫酸の増加により引き起こされる疾患である、請求項３７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
     
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