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WO2018153228A1 - N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途 Download PDF

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WO2018153228A1
WO2018153228A1 PCT/CN2018/074715 CN2018074715W WO2018153228A1 WO 2018153228 A1 WO2018153228 A1 WO 2018153228A1 CN 2018074715 W CN2018074715 W CN 2018074715W WO 2018153228 A1 WO2018153228 A1 WO 2018153228A1
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PCT/CN2018/074715
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刘进
杨俊�
张文胜
柯博文
唐磊
王斌
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West China Hospital of Sichuan University
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West China Hospital of Sichuan University
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • the structure is as follows:
  • the structure is as follows:
  • the structure is as follows:

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Abstract

式（Ⅰ）结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途。式中C*为R型手性碳原子，R1和R2独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R1和R2形成C2～5的撑基；R3为取代或非取代的C1～18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，其中脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基。该类化合物或其药学上可接受的盐可用于制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物，可产生快速可逆的麻醉效应，并可快速代谢为无活性的依托咪酯酸，停药后的苏醒质量好；单次给药或持续给药后机体的皮质激素功能都能迅速恢复，用药后肌肉震颤的发生率低且停药后迅速苏醒。

Description

N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途 技术领域
本发明涉及一种具有短效麻醉作用和停药后快速恢特点的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途。
背景技术
依托咪酯是一种上市已久的静脉全身麻醉药物。由于其起效快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。同时，由于其还具有心血管稳定性好的独特药理特点，对麻醉中机体循环的抑制在目前临床上使用的全身麻醉药中最小，因而特别适合心功能不全和老年手术患者(Bovill JG.2006；Passot S et al.2005)。依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确，主要通过与中枢的抑制性受体GABA A受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生麻醉作用。但是深入研究逐步发现，依托咪酯对机体的皮质激素合成具有抑制作用，特别是长时间的连续输注，对皮质激素的抑制明显而持久。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，依托咪酯对皮质激素的抑制对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实(Watt I and Ledingham IM.1984；McKee JI and Finlay WE.1983；Albert SG et al 2011)，甚至导致病人的死亡率升高，这导致了依托咪酯的使用率随这种认识的深入而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。
依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制11-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与11-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，达到抑制11-β羟化酶的作用，而且其与11-β羟化酶的结合能力比其与GABA A受体的结合能力强100倍(J.F.Cotton et al.2009)，因此从提高受体选择性的角度来解决问题十分困难。
依托咪酯主要在肝脏代谢，随着药物代谢研究的进行，已绘制出依托咪酯的疗效与副作用的时间/效应曲线(Stuart A.Forman.2011)，如图1所示。从图中可以看出，单次注射3mg/kg的依托咪酯后，其麻醉效应的血浆最低起效浓度为200ng/mL，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间只有8分钟。而依托咪酯对皮质激素合成抑制的最低起效浓度则为8ng/mL，而药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间长达8小时。这些数据表明，对患者 给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后，对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。
鉴于此种情况，有研究曾提出使用软药设计方法来改进依托咪酯的结构，增加药物停药后的代谢速度，从而在停药后使原型药物的血药浓度迅速降低，有利于机体皮质激素合成能力的恢复。按照这一思路得到的第一代软药以MOC-ET为代表(中国专利CN102046607A)，该药物虽然可以在停药后迅速代谢，但其代谢物MOC-ECA本身就有一定的皮质激素抑制活性和中枢抑制活性，从而导致停药后苏醒质量不佳且皮质激素抑制并未显著缓解(Ge RL et al.2012；Pejo E et al.2012)；此外MOC-ET的效价很低，仅为依托咪酯的五分之一(J.F.Cotton et al.2009)，因此，MOC-ET的成药性较差。随后，在其基础之上，以CPMM为代表的第二代依托咪酯软药被设计合成，其效价与依托咪酯接近，且代谢速度快，停药后苏醒快，对机体的皮质激素抑制在持续给药期间仍然明显，但可在停药后3小时完全恢复(Campagna JA et al.2014)。CPMM的代谢物为CPMM-ECA，该分子具有非常弱的中枢抑制活性(Ervin Pejo et al.2016)，但是否具有皮质激素抑制活性，未见直接的研究结果。CPMM持续输注后仍然会影响苏醒质量，特别是给予CPMM后机体肌肉震颤发生率，甚至比给予依托咪酯还高得多。依托咪酯、MOC-ET、CPMM的结构及其分解产物的结构分别如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000001
因此，能有效解决上述问题的理想的依托咪酯软药，是仍待研究的课题之一。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一类新的依托咪酯软药化合物，即可以具有短效麻醉作用和快速恢复的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，使其与CPMM或依托咪酯相比，在单次注射或持续输注后，苏醒更快，苏醒质量更好，机体的皮质激素功能可迅速恢复，而且给药动物在麻醉或麻醉后动物的肌肉震颤发生率低。在此基础上，本发明还提供了所述化合物的制备方法，以及该类化合物在制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物方面的用途。
本发明的具短效麻醉作用和快速恢复的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式(Ⅰ)所示：
Figure PCTCN2018074715-appb-000002
式(Ⅰ)中的C*为R型手性碳原子，R 1和R 2可独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R 1和R 2形成C 2～5的撑基；R 3为有取代基或无取代基的C 1～18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，所述的脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基；所述R 3上的取代基包括但不限于卤素、硝基或芳基等。
例如，本发明所述的N-取代咪唑羧酸酯类化合物可以包括但不限于下述的具体化合物：
式(Ⅰ)中的R 1为氢，R 2为氢，R 3可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、环丁基、3-甲基-2-丁基，苯基或对溴苯基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1和R 2形成为乙撑基，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1为甲基，R 2为氢，R 3为甲基、乙基、异丙基或仲丁基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1为甲基，R 2为甲基，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1为乙基，R 2为氢，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1为异丙基，R 2为氢，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
式(Ⅰ)中的R1为环丙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，
式(Ⅰ)中的R1为环丁基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1为氢，R 2为氢，R 3为二氟乙基、六氟异丙基、三氯乙基或硝乙基；或者，
式(Ⅰ)中的R 1为氢，R 2为氢，R 3为2-甲基-3-丁烯-2基或异戊烯基。
除上述式(Ⅰ)的N-取代咪唑羧酸酯类化合物外，本发明所述的可具有短效麻醉作用和快速恢复的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，还包括由式(Ⅰ)结构的化合物所形成的药学上可接受的其盐化合物。其中，可优选由式(Ⅰ)化合物所成的磺酸盐或盐酸盐等化合物。
本发明上述式(Ⅰ)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的基本制备方法，可以采用由下述式(Ⅱ)的N-取代咪唑羧酸化合物与式(Ⅲ)的卤代物为原料，在包括如碳酸钾、碳酸铯等在内的无机碱，或者是如包括三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等在内的有机碱条件下，经取代反应后得到。反应过程如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000003
反应物结构中的R 1、R 2和R 3分别均同上述；X为卤素取代基，一般可优选为氯。
其中，当R1和R2形成撑基时，其制备方法还可以采用由式(Ⅳ)的N-取代咪唑羧酸酯类化合物与式(Ⅴ)的氯甲酸酯化合物反应后得到相应结构的式(Ⅰ)目标化合物。反应过程如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000004
一般情况下，上述反应在极性非质子有机溶剂中进行是更为有利的。例如，可以使所述的反应在包括但不限于常用的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或乙腈等极性非质子有机溶剂中进行。
所述的式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐类化合物，可以按常规方式采用在醇或酯类溶剂中溶解式(Ⅰ)化合物后，加入计算量的酸搅拌成盐，除去溶剂后得到。其中，优选的是按常规方式选择与包括但不限于如磺酸或盐酸等形成的相应磺酸盐或盐酸盐化合物。
动物实验显示，本发明上述式(Ⅰ)结构的化合物或其药学上可接受的盐类化合物，均可具有起效快，单次给药或持续输注后，苏醒质量好，皮质功能恢复快，给药期间和停药之后机体发生肌肉震颤的几率低等特点，显著降低了依托咪酯的副作用。例如，对比实验显示，本发明的化合物在大鼠肝匀浆作用下可快速分解，而对照药物依托咪酯在实验时间内分解缓慢，表明本发明的化合物在肝脏中具有快速代谢的特点，提示本发明的化合物够在体内快速代谢，能产生短效的全身麻醉作用，并利于停药后快速苏醒。因此，本发明式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，可用于制备经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物。
以下结合由附图所示实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1为依托咪酯单次给药后血药浓度曲线和药理效应相关图。
具体实施方式
实施例1
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.36g无水甲醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸甲酯氯甲酯粗品1.15g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入136mg碳酸甲酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物234mg，产率：77.0％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.865(3H,d,J＝4Hz),3.84(3H,s),5.30(1H,s),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.3(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:22.21,55.36,55.63,81.62,121.14,126.34,128.18,128.93,139.95,140.64,140.81,154.43,158.33。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000005
实施例2
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.48g无水乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸乙酯氯甲酯粗品1.19g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入165mg碳酸乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物260mg，产率：81.7％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.33(3H,t,J＝8Hz),1.865(3H,d,J＝4Hz),4.26(2H,q,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.94(Hb,J＝8Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.76(1H,s),7.88(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:14.13,22.22,55.61,64.87,81.49,121.19,126.35,128.17,128.93,139.90,140.65,140.78,153.87,158.38。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000006
实施例3
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.66g异丙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸异丙酯氯甲酯粗品1.28g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入155mg碳酸异丙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物266mg，产率：80.1％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.33(6H,d,J＝4Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),4.98(1H,quint,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝8Hz),5.91(Hb,J＝8Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.77(1H,s),7.89(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:21.65,22.20,55.58,73.18,81.40,121.22,126.35,128.16,128.91,139.85,140.66,140.75,153.32,158.40。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000007
实施例4
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.81g叔丁醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液 蒸干得碳酸叔丁酯氯甲酯粗品1.35g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入182mg碳酸叔丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物291mg，产率：84.1％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.86(3H,d,J＝8Hz),5.82(Ha,J＝4Hz),5.88(Hb,J＝4Hz),6.32(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.75(1H,s),7.87(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:22.18,27.63,55.54,81.08,83.69,121.32,126.36,128.14,128.90,139.75,140.67,151.95,158.49。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000008
实施例5
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.81g异丁醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸异丁酯氯甲酯粗品1.35g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入182mg碳酸异丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物275mg，产率：79.5％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.95(6H,d,J＝8Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),1.98(1H,hept,J＝8Hz),3.98(2H,d,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝4Hz),5.93(Hb,J＝4Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:18.83,22.20,27.71,55.60,74.80,81.53,121.19,126.34,128.16,128.91,139.90,140.67,140.77,154.04,158.38。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000009
实施例6
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.81g仲丁醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸仲丁酯氯甲酯粗品1.30g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入182mg碳酸仲丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物271mg，产率：78.3％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.95(6H,d,J＝8Hz),1.86(3H,d,J＝8Hz),1.98(1H,hept,J＝8Hz),3.98(2H,d,J＝8Hz),5.85(Ha,J＝4Hz),5.93(Hb,J＝4Hz),6.31(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.36(5H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000010
实施例7
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.81g环丁醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸环丁酯氯甲酯粗品1.39g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入182mg碳酸环丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物271mg，产率：78.3％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.58～1.80(2H,m),1.86(3H,d,J＝8Hz),2.10～2.22(2H,m),2.33～2.41(2H,m),4.96(1H,quint,J＝8Hz),5.83(Ha,J＝4Hz),5.91(Hb,J＝4Hz),6.30(1H,q,J＝8Hz),7.19～7.37(5H,m),7.76(1H,s),7.87(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:13.00,22.21,29.93,29.95,55.62,72.48,81.42,121.18,126.35,128.18,128.93,139.84,140.62,140.76,152.91,158.36。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000011
实施例8
将1.43g氯甲酸1-氯乙酯(CAS:50893-53-3)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.65g异丙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸1-氯乙酯异丙酯粗品1.44g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入157mg碳酸1-氯乙酯异丙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物269mg，产率：76.3％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.24～1.32(6H,m),1.55～1.59(3H,m),1.84～1.87(3H,m)4.85～4.93(1H,m),6.28～6.36(1H,m),6.92(1H,q,J＝4Hz),7.19～7.33(5H,m),7.67(1H,s),7.82(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:19.67,21.59,21.99,55.38,72.74,90.79,121.50,126.55,128.05,128.87,139.28,140.40,140.90,152.41,157.98。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000012
实施例9
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.68g六氟异丙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸六氟异丙酯异丙酯粗品2.02g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入282mg碳酸六氟异丙酯异丙酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物297mg，产率：67.5％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝8Hz),5.41～5.51(2H,m),6.33～6.45(1H,m),7.19～7.37(5H,m),7.76(1H,s),7.87(1H,s),8.76(1H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000013
实施例10
将500mg实施例6中所述的依托咪酯衍生物溶于10mL无水甲醇中，滴入20％氯化氢甲醇溶液，调溶液pH至2～3，减压蒸干溶剂，经柱层析获得310mg白色粉末状固体的相应盐酸盐。结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000014
实施例11
将500mg实施例6中所述的依托咪酯衍生物溶于10mL无水甲醇中，加入252mg对甲苯磺酸，搅拌10分钟后减压蒸干溶剂，经柱层析获得480mg透明半固体，即为化合物的磺酸盐。结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000015
实施例12
将500mg实施例3中所述的依托咪酯衍生物溶于10mL无水甲醇中，加入145mg甲磺酸，搅拌10分钟后减压蒸干溶剂，经柱层析获得307mg透明半固体，即得化合物的甲磺酸盐。结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000016
实施例13
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.22g 1-苯乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸1-苯乙酯氯甲酯粗品1.99g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入235mg碳酸1-苯乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物201mg，产率：51.0％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.60(3H,d,J＝4Hz),1.84(3H,d,J＝8Hz),5.74～5.93(3H,m),6.27(1H,q,J＝8Hz),7.18～7.37(10H,m),7.75(1H,s),7.84(1H,s)；
13CNMR(CDCl 3,400MHz)δ:22.17,31.43,36.47,55.60,81.55,121.19,126.07,126.34,128.15,128.38,128.62,128.91,139.89,140.38,140.65,140.76,153.24,158.34,162.53。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000017
实施例14
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.73g对溴苯酚，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸对溴苯酯氯甲酯粗品2.19g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入292mg碳酸对溴苯酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物288mg，产率：64.7％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.85(3H,d,J＝8Hz),5.80(Ha,J＝4Hz),5.90(Hb,J＝4Hz),6.30(1H,q,J＝6Hz),7.19～7.36(9H,m),7.81(1H,s),8.01(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000018
实施例15
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.94g苯酚，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸苯酯氯甲酯粗品1.79g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入205mg碳酸苯酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物221mg，产率：60.4％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝8Hz),5.82(Ha,J＝4Hz),5.93(Hb,J＝4Hz),6.31(1H,q,J＝6Hz),7.17～7.35(10H,m),7.80(1H,s),7.99(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000019
实施例16
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.74g R-(-)-2-丁醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸R-2-丁酯氯甲酯粗品1.79g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入172mg碳酸(R)-2-丁酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物301mg，产率：87.0％。
1HNMR(DMSO-D6,400MHz)δ:0.85(6H,m),1.42(3H,m),1.58(2H),1.85(3H,d,J＝6Hz),4.65～4.80(1H,m),5.83(1H,m),6.21(1H,m),7.19～7.35(5H,m),7.75(1H,s),8.45(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000020
实施例17
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.74g(S)-(+)-2-丁醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸(S)-2-丁酯氯甲酯粗品1.79g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入172mg碳酸(S)-2-丁酯氯甲酯，加入 275mg碳酸钾，室温搅拌3小时，点板。原料基本反应完全。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物288mg，产率：83.2％。
1HNMR(DMSO-D6,400MHz)δ:0.82(6H,m),1.41(3H,m),1.54(2H),1.83(3H,d,J＝6Hz),4.61～4.81(1H,m),5.82(1H,m),6.11(1H,m),7.09～7.25(5H,m),7.73(1H,s),8.41(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000021
实施例18
将1.71g氯甲酸氯异丁酯(CAS:92600-11-8)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.50g无水乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸乙酯氯异丁酯粗品1.3g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL无水乙醇中，加入200mg碳酸乙酯氯异丁酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌10小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物107mg，产率：29.7％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.97～1.05(6H,m),1.30～1.34(3H,m),1.82～1.91(3H,m),2.87～2.98(1H,m),6.35(1H,d,J＝6Hz),6.77(1H,q,J＝4Hz),7.21～7.35(5H,m),7.64～7.80(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000022
实施例19
使用乙腈做溶剂制备实施例1中产物:将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶 于20mL乙腈中，加入136mg碳酸甲酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得实施例1所述产物，为无色油状物182mg，产率：59.9％。
实施例20
使用二甲亚砜(DMSO)做溶剂制备实施例1中产物:将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMSO中，加入136mg碳酸甲酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得实施例1所述产物，为无色油状物194mg，产率：63.9％。
实施例21
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入2.70g十八醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸十八醇酯氯甲酯粗品2.79g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于20mL DMF中，加入350mg碳酸十八醇酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌7小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物401mg，产率：75.7％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.86～1.70(37H,m),1.86(3H,d,J＝8Hz),5.53～5.93(2H,m),6.28～6.39(1H,m),7.18～7.35(5H,m),7.73～7.88(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000023
实施例22
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入1g硝基乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸 干得碳酸硝基乙酯氯甲酯粗品1.49g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入195mg碳酸硝基乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物280mg，产率：77.1％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.86(3H,d,J＝4Hz),4.65～4.79(4H,m),5.85～5.94(2H,m),6.32(1H,q,J＝8Hz),7.17～7.36(5H,m),7.77(1H,s),7.87(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000024
实施例23
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入1.5g三氯乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸三氯乙酯氯甲酯粗品2.09g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入255mg碳酸三氯乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物211mg，产率：50.0％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.86～1.89(3H,m),4.19～4.27(2H,d,J＝32Hz),5.50～5.61(2H,m),6.29～6.36(1H,m),7.16～7.34(5H,m),7.77～7.87(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000025
实施例24
将1.43g氯甲酸1-氯乙酯(CAS:50893-53-3)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.60g甲醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸1-氯乙酯甲酯粗品1.01g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入160mg碳酸1-氯乙酯甲酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌20小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物189mg，产率：59.4％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.54～1.58(3H,m),1.82～1.85(3H,m),3.81(3H,s),6.23～6.35(1H,m),6.82(1H,q,J＝4Hz),7.18～7.32(5H,m),7.66(1H,s),7.81(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000026
实施例25
将1.43g氯甲酸1-氯乙酯(CAS:50893-53-3)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.65g无水乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸1-氯乙酯乙酯粗品1.21g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入190mg碳酸1-氯乙酯乙酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌20小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物195mg，产率：58.7％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.34～1.38(3H,m),1.51～1.55(3H,m),1.82～1.85(3H,m),4.25～4.30(2H,m),6.21～6.34(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.15～7.31(5H,m),7.61(1H,s),7.79(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000027
实施例26
将1.56g氯甲酸1-氯丙酯(CAS:92600-20-9)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.55g甲醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸1-氯丙酯甲酯粗品1.31g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入170mg碳酸1-氯丙酯甲酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌20小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物115mg，产率：34.6％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.89～1.00(3H,m),3.75(3H,s),1.81～1.92(5H,m),6.26～6.31(1H,m),6.75(1H,q,J＝4Hz),7.16～7.30(5H,m),7.64～7.82(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000028
实施例27
将1.56g氯甲酸1-氯丙酯(CAS:92600-20-9)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.60g无水乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸1-氯丙酯乙酯粗品1.35g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入180mg碳酸1-氯丙酯乙酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌20小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物121mg，产率：35.0％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.93～1.01(3H,m),1.25～1.30(3H,m),1.81～1.91(5H,m), 4.19～4.43(2H,m),6.28～6.34(1H,m),6.77(1H,q,J＝4Hz),7.17～7.31(5H,m),7.65～7.80(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000029
实施例28
将1.56g氯甲酸1-氯丙酯(CAS:92600-20-9)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.65g异丙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干，得碳酸1-氯丙酯异丙酯粗品1.47g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入180mg碳酸1-氯丙酯异丙酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌52小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物120mg，产率：30.0％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.95～1.03(3H,m),1.28～1.32(6H,m),1.84～1.93(5H,m),4.85～4.93(1H,m),6.30～6.37(1H,m),6.79(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.34(5H,m),7.66～7.82(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000030
实施例29
将1.71g氯甲酸氯异丁酯(CAS:92600-11-8)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.50g甲醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸甲酯氯异丁酯粗品1.21g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入180mg碳酸甲酯氯异丁酯， 加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌60小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物117mg，产率：33.8％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.98～1.07(6H,m),1.81～1.93(3H,m),3.13(3H,s),6.33(1H,d,J＝6Hz),6.77(1H,q,J＝4Hz),7.21～7.35(5H,m),7.64～7.80(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000031
实施例30
将1.71g氯甲酸氯异丁酯(CAS:92600-11-8)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.65g异丙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸异丙酯氯异丁酯粗品1.21g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入230mg碳酸异丙酯氯异丁酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌60小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物127mg，产率：34.0％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:0.98～1.07(6H,m),1.81～1.89(6H,m),2.79(1H,m),4.87～4.92(1H,m),6.33(1H,d,J＝6Hz),6.77(1H,q,J＝4Hz),7.21～7.35(5H,m),7.64～7.80(2H,m)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000032
实施例31
将1.2g 2-丙烯醇氯甲酸酯(CAS:57933-83-2)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.45g甲醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤 有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸甲酯2-烯丙酯粗品0.89g，加入20mL 4M氯化氢二氧六环溶液，室温搅拌10小时，减压蒸出溶剂，得碳酸甲酯1，1-二甲基氯甲酯1.21g。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入160mg碳酸甲酯1，1-二甲基氯甲酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌60小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物87mg，产率：26.2％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.67(3H,s),1.72(3H,s),1.82～1.90(3H,m),3.49(3H,s),6.75(1H,q,J＝4Hz),7.20～7.33(5H,m),7.64(1H,s),7.80(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000033
实施例32
将1.2g 2-丙烯醇氯甲酸酯(CAS:57933-83-2)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.55g无水乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸乙酯2-烯丙酯粗品0.91g，加入20mL 4M氯化氢二氧六环溶液，室温搅拌10小时，减压蒸出溶剂，得碳酸乙酯1，1-二甲基氯甲酯1.16g。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入175mg碳酸乙酯1，1-二甲基氯甲酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌60小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物97mg，产率：28.0％
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.28～1.33(3H,m),1.65(3H,s),1.71(3H,s),1.82～1.90(3H,m),4.28～4.33(2H,m),6.73(1H,q,J＝4Hz),7.23～7.35(5H,m),7.68(1H,s),7.82(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000034
实施例33
将1.2g 2-丙烯醇氯甲酸酯(CAS:57933-83-2)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.65g异丙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸异丙酯2-烯丙酯粗品0.99g，加入20mL 4M氯化氢二氧六环溶液，室温搅拌10小时，减压蒸出溶剂，得碳酸异丙酯1，1-二甲基氯甲酯1.23g。
将216mg依托咪酯酸溶于5mL水和20mL乙腈中，加入200mg碳酸异丙酯1，1-二甲基氯甲酯，加入275mg碳酸钾，-10℃搅拌60小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得浅黄色油状物112mg，产率：31.1％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.25～1.30(6H,m),1.68(3H,s),1.75(3H,s),1.85～1.91(3H,m),4.84～4,91(1H,m),6.71(1H,q,J＝4Hz),7.26～7.38(5H,m),7.69(1H,s),7.92(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000035
实施例34
将204mg 1-乙氧基环丙醇(CAS:13837-45-1)和432mg依托咪酯酸溶于30mL二氯甲烷中，加入催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，缓慢滴加含有440mg二环己基碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液10mL，滴毕后室温搅拌2小时，过滤，蒸干溶剂，得粗品。直接将粗品溶于含水60％的甲醇溶液中，并滴入盐酸使溶液pH为2。室温搅拌30分钟，减压蒸除大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，分出有几层，无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，滤液减压蒸干，得依托咪酯酸1-羟基环丙醇酯306mg，产率56.3％。
将273mg依托咪酯酸1-羟基环丙醇酯与100mg氯甲酸甲酯(CAS:79-22-1)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入320mg吡啶，撤去冰浴室温搅拌3小时，水洗有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤，滤液蒸干，经柱层析得目标物236mg，产率71.5％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.12～1.27(4H,m),1.85～1.91(3H,m),3.24(3H,s),6.70(1H,q,J＝4Hz),7.22～7.34(5H,m),7.66(1H,s),7.91(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000036
实施例35
按实施例34方法制备获得依托咪酯酸1-羟基环丙醇酯。将273mg依托咪酯酸1-羟基环丙醇酯与120mg氯甲酸乙酯(CAS:541-41-3)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入320mg吡啶，撤去冰浴室温搅拌3小时，水洗有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤，滤液蒸干，经柱层析得目标物216mg，产率62.8％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.13～1.25(7H,m),1.84～1.92(3H,m),4.24～4.30(2H,m),6.72(1H,q,J＝4Hz),7.23～7.35(5H,m),7.67(1H,s),7.90(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000037
实施例36
按实施例34方法制备获得依托咪酯酸1-羟基环丙醇酯。将273mg依托咪酯酸1-羟基环丙醇酯与140mg氯甲酸异丙酯(CAS:541-41-3)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入320mg吡啶，撤去冰浴室温搅拌3小时，水洗有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤，滤液蒸干，经柱层析得目标物251mg，产率70.1％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.12～1.33(10H,m),1.83～1.90(3H,m),4.64～4.70(1H,m),6.72(1H,q,J＝4Hz),7.21～7.32(5H,m),7.68(1H,s),7.94(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000038
实施例37
将232mg 1-乙氧基环丁醇(CAS:102309-15-9)和432mg依托咪酯酸溶于30mL二氯 甲烷中，加入催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，缓慢滴加含有440mg二环己基碳二亚胺(DCC)的二氯甲烷溶液10mL，滴毕后室温搅拌2小时，过滤，蒸干溶剂，得粗品。直接将粗品溶于含水60％的甲醇溶液中，并滴入盐酸使溶液pH为2。室温搅拌30分钟，减压蒸除大部分甲醇，乙酸乙酯萃取，分出有几层，无水硫酸钠干燥过夜。次日过滤，滤液减压蒸干，得依托咪酯酸1-羟基环丁醇酯298mg，产率52.1％。
将273mg依托咪酯酸1-羟基环丁醇酯与100mg氯甲酸甲酯(CAS:79-22-1)溶于30mL二氯甲烷中，冰浴下加入320mg吡啶，撤去冰浴室温搅拌3小时，水洗有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤，滤液蒸干，经柱层析得目标物225mg，产率65.4％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.84～1.88(3H,m),2.16～2.34(6H,m),3.14(3H,s),6.70(1H,q,J＝4Hz),7.25～7.38(5H,m),7.69(1H,s),7.93(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000039
实施例38
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.92g二氟乙醇，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸乙酯氯甲酯粗品1.37g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入180mg碳酸二氟乙酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物215mg，产率：60.7％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.85(3H,d,J＝8Hz),4.50～4.56(2H,m),5.41～5.51(2H,m)，5.77～5.81(1H，m)，6.28～6.39(1H,m),7.18～7.35(5H,m),7.69(1H,s),7.91(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000040
实施例39
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.95g 2-甲基-3-丁烯-2-醇(CAS:115-18-4)，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸2-甲基-3-丁烯-2酯氯甲酯粗品1.67g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入180mg碳酸2-甲基-3-丁烯-2酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物305mg，产率：85.2％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.21～1.24(6H,d,J＝12Hz),1.83(3H,d,J＝8Hz),5.28～5.31(2H,m),5.41～5.51(2H,m)，5.91(1H，m)，6.24～6.35(1H,m),7.14～7.31(5H,m),7.71(1H,s),7.81(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000041
实施例40
将1.29g氯甲酸氯甲酯(CAS:22128-62-7)加入30mL无水二氯甲烷中，加入0.95g异戊烯醇(CAS:556-82-1)，冷水冷却下滴入1.6g吡啶，搅拌2小时。加入50mL二氯甲烷，并用2N盐酸洗涤有机层2次，然后用水洗涤有机层1次，分出有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液蒸干得碳酸异戊烯酯氯甲酯粗品1.62g，直接用于下步反应。
将216mg依托咪酯酸(CAS：56649-48-0)溶于20mL DMF中，加入180mg碳酸异 戊烯酯氯甲酯，加入275mg碳酸钾，室温搅拌3小时。将反应液过滤后，冲入150mL水中，用100mL二氯甲烷萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，次日过滤得滤液，减压浓缩，得黄色油状物，经柱层析得无色油状物301mg，产率：84.1％。
1HNMR(CDCl 3,400MHz)δ:1.71(3H,s),1.82(3H,s),1.85(3H,d,J＝8Hz),4.78(2H,d,J＝8Hz),5.41～5.51(1H,m)，5.61～5.81(2H,s),6.24～6.35(1H,m),7.14～7.31(5H,m),7.71(1H,s),7.81(1H,s)。
结构如下：
Figure PCTCN2018074715-appb-000042
实施例41
将体重范围在250～300克的150只雄性SD大鼠随机分成15组，每组10只，将上述部分实施例中化合物和对照药物依托咪酯、MOC-ET及CPMM溶于DMSO，以每种药物对大鼠的2ED 50为给药剂量，空白对照组给予等体积DMSO，经大鼠尾静脉给药，注射时间15秒，以翻正反射消失30秒或以上作为产生麻醉效应的指标。结果如表1所示。
表1 部分实施例化合物与对照药物的麻醉诱导效应结果
Figure PCTCN2018074715-appb-000043
1.麻醉维持时间是指翻正反射从消失至翻正反射恢复的时间
2.完全恢复时间是指翻正反射恢复至可自由行走的时间
实验表明，安慰剂不产生麻醉效果，在麻醉等效剂量下，包括对照药物依托咪酯、 CPMM在内的所有化合物均能立即将大鼠麻醉，具有快速起效的特点，而本发明所述化合物引起麻醉的维持时间明显短于对照药物依托咪酯，翻正反射恢复后后腿站立时间和自主行走的恢复速度普遍快于依托咪酯和CPMM，说明本发明所述化合物的苏醒速度更快、苏醒质量更好。此外，给予本申请化合物的大鼠，肌肉震颤发生率明显低于依托咪酯和CPMM组的大鼠。
实施例42
将体重范围在250～300克的30只雄性SD大鼠随机分成6组，每组5只，将实施例1～9所述的化合物和对照药物依托咪酯、MOC-ET及CPMM制备成脂肪乳剂，以每种药物经大鼠尾静脉持续输注致其翻正反射消失，并维持翻正反射消失1小时，记录停药后苏醒时间和完全恢复时间。结果见表2。
表2 部分实施例化合物与对照药物的持续输注镇静效应结果
Figure PCTCN2018074715-appb-000044
1.停药后苏醒时间是指停药后翻正反射恢复的时间
2.完全恢复时间是指翻正反射恢复至可自由行走的时间
可见，本申请多数化合物持续输注1小时停药后，大鼠的苏醒时间、完全恢复时间普遍比依托咪酯、MOC-ET和CPMM短，恢复质量优于依托咪酯、MOC-ET和CPMM。此外，本申请的化合物在麻醉过程中引起肌肉震颤的发生率明显低于依托咪酯、MOC-ET和CPMM。
实施例43
化合物的体外分解实验。
色谱条件：流动相为甲醇:水＝65:35，水相中含0.06％醋酸铵，流速为1mL/min，柱温25℃。
仪器：Agilent 1100 Series。色谱柱：Aglent Eclipse Plus C 18柱，5μm 4.6*150nm。
线性范围为1-50μg/mL。
雄性SD大鼠禁食24h后处理取肝，用滤纸吸干肝表面水分并称重。冰浴中剪碎肝组织，并加入0.1mol/1的PBS液，配成25％的肝组织液，打碎成肝匀浆。然后在4℃下10000g离心20min。取出上清液。取2mL的肝匀浆14份，水浴到37℃。分别加入含量为10mg/mL的各化合物10μl，使它们的肝匀浆浓度为50μg/mL。
在10、30和60min分别取200μl样品，加入400μl甲醇沉淀，离心后取上清进样。测得各化合物在测定时间点的浓度，除以各化合物的起始浓度，即可得到化合物的分解比例。其结果见表3。
表3 部分实施例化合物在大鼠肝匀浆中5、10和20min的剩余率
药物 5分钟剩余率％ 10分钟剩余率％ 20分钟剩余率％
Etomidate 97.9 95.9 95.9
CPMM 0 0 0
MOC-ET 0 0 0
实施例1 0 0 0
实施例2 0 0 0
实施例3 0 0 0
实施例4 89.3 60.1 43.6
实施例5 0 0 0
实施例6 4.7 0.9 0
实施例8 2.1 0 0
实施例9 72.1 50.3 39.8
实施例16 3.2 0 0
实施例17 3.1 0 0
实施例28 5.3 0 0
结果显示，本发明的各化合物和MOC-ET、CPMM在5、10和20min三个时间点取样的剩余率均低于对照药物依托咪酯，提示本发明的化合物在肝脏的代谢明显快于依托咪酯，有利于缩短停药后机体对药物的清除，从而降低原型药物对皮质激素的抑制。
实施例44
选用雄性大鼠(250～300g)作为受试动物，通过ELISA试剂盒以及酶标仪读数器对给药后的大鼠血清中皮质酮含量进行测定。65只SD大鼠随机分为13组，每组5只，分别给予地塞米松(0.2mg/kg)后将动物体内肾上腺皮质水平降至基线水平。随后给予麻醉诱导等效剂量(2ED 50)的实施例1化合物、实施例2化合物、实施例3化合物、实施例4化合物、实施例5化合物、实施例6化合物、实施例7化合物、实施例8化合物、实施例9化合物、实施例10化合物、依托咪酯、MOC-ET、CPMM以及等体积溶媒DMSO。15min后给予ACTH(促肾上腺皮质激素)刺激，促使动物体内的皮质水平提高，在给予ACTH后30min后测定动物体内的两种皮质激素浓度。各组动物给药后经ACTH刺激后皮质激 素提高的情况见表4。
表4 部分实施例化合物的皮质激素抑制情况
药物 皮质酮基础浓度(ng/mL) 刺激后皮质酮浓度(ng/mL)
DMSO 85.5±29.9 301.2±132.4
Etomidate 77.7±51 79.7±69.2
CPMM 69.7±62.4 222.6±85.9
实施例1 64.9±43.3 287.1±59.6
实施例2 44.6±45.2 2303±86.3
实施例3 59.5±47.6 347.2±169.4
实施例5 103.8±36.4 279.1±155.4
实施例6 70.9±36.7 309.5±81.6
实施例8 57.2±38.5 314.9±97.6
实施例9 85.6±27.7 216.8±83.1
实施例10 78.3±71.1 356.0±135.8
实施例17 50.3±28.6 300.1±87.9
实施例28 61.2±30.1 289.6±77.9
上述实验结果显示，依托咪酯能够严重抑制肾上腺皮质激素的自身合成，使得受试动物的皮质水平不能被ACTH刺激而提高；而本申请的大部分化合物、CPMM及MOC-ET，停药后30分钟受试动物的皮质功能就能够显著恢复，表现为动物的皮质激素水平可经ACTH刺激显著升高，与空白对照组无差别。

Claims (11)

  1. N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式(Ⅰ)所示
    Figure PCTCN2018074715-appb-100001
    式(Ⅰ)中的C*为R型手性碳原子，R 1和R 2可独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R 1和R 2形成C 2～5的撑基；R 3为有取代基或无取代基的C 1～18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，所述的脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征是式(Ⅰ)中所述R 3上的取代基包括卤素、硝基或芳基。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征是包括：
    式(Ⅰ)中的R 1为氢，R 2为氢，R 3可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、环丁基、3-甲基-2-丁基，苯基或对溴苯基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1和R 2形成为乙撑基，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1为甲基，R 2为氢，R 3为甲基、乙基、异丙基或仲丁基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1为甲基，R 2为甲基，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1为乙基，R 2为氢，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1为异丙基，R 2为氢，R 3为甲基、乙基、异丙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R1为环丙基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R1为环丁基，R2为氢，R3为甲基、乙基、异丙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1为氢，R 2为氢，R 3为二氟乙基、六氟异丙基、三氯乙基或硝乙基；或者，
    式(Ⅰ)中的R 1为氢，R 2为氢，R 3为2-甲基-3-丁烯-2基或异戊烯基。
  4. N-取代咪唑羧酸酯类化合物，由权利要求1至3所述的式(Ⅰ)结构化合物所成的药学上可以接受的盐类化合物，优选为由式(Ⅰ)化合物所成的磺酸盐或盐酸盐。
  5. 权利要求1至3之一所述的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是以式(Ⅱ)的N-取代咪唑羧酸化合物与式(Ⅲ)的卤代物经取代反应后得到式(Ⅰ)目标化合物，反应过程如下：
    Figure PCTCN2018074715-appb-100002
    反应物结构中的R 1、R 2和R 3分别如权利要求1所述，X为卤素取代基。
  6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说反应物结构中的X为氯。
  7. 如权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的碱为包括碳酸钾、碳酸铯在内的无机碱，或包括三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯在内的有机碱。
  8. 权利要求5所述的制备方法，其特征是所说的反应在极性非质子溶剂中进行。
  9. 权利要求8所述的制备方法，其特征是所说的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。
  10. 如权利要求1～3所述的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是以式(Ⅳ)的N-取代咪唑羧酸酯类化合物与式(Ⅴ)的氯甲酸酯化合物反应后得到式(Ⅰ)中的R1和R2为撑基的目标化合物，反应过程如下：
    Figure PCTCN2018074715-appb-100003
    反应物结构中的R 1、R 2和R 3分别如权利要求1所述。
  11. 权利要求1至4之一所述的N-取代咪唑羧酸酯类化合物或其药学上可以接受的盐类化合物，在制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
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