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WO2018147345A1 - １５－オキソステロイド化合物及びその製造方法 - Google Patents

１５－オキソステロイド化合物及びその製造方法 Download PDF

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WO2018147345A1
WO2018147345A1 PCT/JP2018/004295 JP2018004295W WO2018147345A1 WO 2018147345 A1 WO2018147345 A1 WO 2018147345A1 JP 2018004295 W JP2018004295 W JP 2018004295W WO 2018147345 A1 WO2018147345 A1 WO 2018147345A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
acid
oxidizing agent
atom
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2018/004295
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English (en)
French (fr)
Inventor
陽介 竹中
宜史 磯村
章 朝烏
裕 内田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP18752066.3A priority patent/EP3581577B1/en
Priority to ES18752066T priority patent/ES2968278T3/es
Priority to MX2019009560A priority patent/MX389873B/es
Priority to BR112019016361-1A priority patent/BR112019016361B1/pt
Priority to CA3049753A priority patent/CA3049753A1/en
Priority to CN201880011073.7A priority patent/CN110267967B/zh
Priority to US16/481,970 priority patent/US10815268B2/en
Priority to KR1020197024864A priority patent/KR102467727B1/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Definitions

  • the present invention relates to a 15-oxosteroid compound useful as an intermediate for preparing a compound having an oxo group introduced at the 15-position of a steroid skeleton and having pharmacological activity (for example, antiandrogenic activity), and a method for producing the same.
  • Pregnane compounds having various physiological activities or pharmacological activities have been prepared by introducing various functional groups or active groups into the steroid skeleton, and steroids having antiandrogenic activity are prostatic hypertrophy It is used as a therapeutic agent for diseases.
  • steroids having antiandrogenic activity are prostatic hypertrophy It is used as a therapeutic agent for diseases.
  • introducing an oxygen-containing functional group at position 15 of the steroid skeleton requires a complicated process.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2591640 (Patent Document 1) and Chem. Pharm. Bull. 41 (5) 870-875 (1993) (Non-Patent Document 1) describe 2-oxapregnane having an acetoxy group introduced at the 15-position of the steroid skeleton. Regarding the compound, 17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadien-3,15,20-trione (compound 16 in Chart 2 of Non-Patent Document 1) is described.
  • Non-patent Document 2 uses diacetoxyiodobenzene (DIB) and t-butyl hydroperoxide (TBHP) to produce cyclohexane.
  • DIB diacetoxyiodobenzene
  • TBHP t-butyl hydroperoxide
  • an object of the present invention is to provide a compound in which an oxo group is specifically introduced at position 15 of the steroid skeleton and a method for efficiently producing such a compound without going through complicated steps. It is in.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an oxo group at the 15-position of the steroid skeleton and a method by which this compound can be produced in a high yield by a one-step (or one-pot) reaction.
  • Still another object of the present invention is to provide a steroid compound useful for preparing a compound having high pharmacological activity (for example, antiandrogenic activity) and a method for producing the same.
  • the present inventors specifically oxidized the 15-position when a substituent (such as a hydroxy group) is located at the 7-position of the steroid skeleton. It was found that a compound having a high pharmacological activity (for example, antiandrogenic activity) can be easily prepared by using a compound having an oxo group introduced at position 15 of the steroid skeleton as an intermediate. Completed the invention.
  • a substituent such as a hydroxy group
  • the 15-oxosteroid compound of the present invention can be represented by the following formula (1).
  • the position number is attached
  • R 1 to R 3 are the same or different and each represents a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group or a haloalkoxy group, and R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group
  • An acyl group, or an alkoxycarbonyl group R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an acyl group
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, or a sulfonyl group
  • X represents an oxygen atom ( O) or a methylene group (CH 2 )
  • R 1 may be a halogen atom
  • R 2 to R 3 may be the same or different and may be an alkyl group or a haloalkyl group
  • R 4 and R 5 may be the same or different acyl groups.
  • R 6 may be a hydrogen atom, an acyl group or a sulfonyl group
  • X may be an oxygen atom (O).
  • the 15-oxosteroid compound represented by the formula (1) may be a racemate, for example, an optically active substance (or an optical isomer) represented by the following formula (1a).
  • the present invention also includes a method for producing the 15-oxosteroid compound.
  • a compound represented by the formula (1) can be prepared by oxidizing a compound represented by the following formula (2) and introducing an oxo group at the 15-position of the steroid skeleton.
  • the 15-oxosteroid compound represented by the formula (1) can be produced by oxidizing the compound represented by the formula (2) with an oxidizing agent and a co-oxidizing agent.
  • the optical isomer represented by the formula (1a) is maintained while maintaining the steric configuration by using the optically active compound represented by the formula (2a) as the compound represented by the formula (2).
  • the body can be manufactured.
  • the oxidizing agent may contain, for example, a hypervalent iodine compound, and the co-oxidizing agent may contain a peroxide and / or a peracid.
  • the reaction may be performed in the presence of coexisting substances such as an acid, a base, and a salt.
  • the coexisting material only needs to coexist with the oxidant and the co-oxidant in the reaction, and may be added to the reaction system in advance before adding the oxidant and the co-oxidant, and the oxidant and the co-oxidant are added. It may be added later.
  • the compound represented by the formula (2) after reacting the compound represented by the formula (2) with a hypervalent iodine compound and a peroxide in a solvent (for example, a solvent inert to the reaction) in the presence of a strong acid.
  • a solvent for example, a solvent inert to the reaction
  • an alkali metal carbonate may be added and reacted to produce the compound represented by the formula (1).
  • the present invention allows a compound in which an oxo group is specifically introduced at the 15-position of a steroid skeleton to be easily and efficiently passed through a specific intermediate (compound (2)) without complicated steps. Can be manufactured.
  • a compound having an oxo group at the 15-position of the steroid skeleton can be produced in a high yield in one step (or one pot reaction).
  • a compound having an oxo group introduced at the 15-position of the steroid skeleton as an intermediate a compound having high pharmacological activity (for example, antiandrogenic activity) can be easily produced with few steps.
  • the compound represented by the formula (1) is a novel compound and is useful for producing a compound having high pharmacological activity (for example, antiandrogenic activity).
  • the halogen atom represented by R 1 to R 4 includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the halogen atom is often a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, particularly a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Examples of the alkyl group represented by R 1 to R 6 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a s-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, Examples thereof include linear or branched C 1-12 alkyl groups such as hexyl group and octyl group.
  • the alkyl group is usually a linear or branched C 1-6 alkyl group, preferably a linear or branched C 1-4 alkyl group, more preferably a linear or branched C 1-3 alkyl group. It is an alkyl group.
  • Examples of the alkoxy group represented by R 1 to R 4 include an alkoxy group corresponding to the alkyl group, for example, a linear group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and a t-butoxy group.
  • a branched C 1-12 alkoxy group can be exemplified.
  • the alkoxy group is usually a linear or branched C 1-6 alkoxy group, preferably a linear or branched C 1-4 alkoxy group, more preferably a linear or branched C 1-3 An alkoxy group;
  • halogen atom of the haloalkyl group and haloalkoxy group represented by R 1 to R 3 include the same halogen atoms as described above, and are usually a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, particularly a fluorine atom or a chlorine atom. There are many cases.
  • haloalkyl group examples include chloromethyl group, trichloromethyl group, fluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, perchloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, Examples thereof include linear or branched halo C 1-12 alkyl groups such as a perfluoroethyl group and a perfluoroisopropyl group.
  • the haloalkyl group is usually a linear or branched halo C 1-6 alkyl group such as a trichloromethyl group or a trifluoromethyl group, preferably a halo C 1-4 alkyl group, more preferably a halo C 1-3 alkyl group. It is a group.
  • haloalkoxy group represented by R 1 to R 3 examples include a haloalkoxy group corresponding to the haloalkyl group, such as a trichloromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a perchloroethoxy group, a perfluoroethoxy group, and a perfluoropropoxy group.
  • a haloalkoxy group corresponding to the haloalkyl group such as a trichloromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a perchloroethoxy group, a perfluoroethoxy group, and a perfluoropropoxy group.
  • a linear or branched halo C 1-12 alkoxy group examples include a linear or branched halo C 1-12 alkoxy group.
  • the haloalkoxy group is usually a linear or branched halo C 1-6 alkoxy group such as a trichloromethoxy group or a trifluoromethoxy group, preferably a halo C 1-4 alkoxy group, more preferably a halo C 1-3 An alkoxy group;
  • Examples of the acyl group represented by R 4 , R 5 and R 6 include formyl group; acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, t-butyryl group, pentanoyl group (valeryl group), hexanoyl group, etc.
  • Substituents such as C 3-10 cycloalkyl-carbonyl groups such as linear or branched C 1-12 alkyl-carbonyl groups and cyclohexylcarbonyl groups, benzoyl groups, toluoyl groups, naphthoyl groups (C 1-4 alkyl groups)
  • a heterocyclic acyl group furoyl having at least one heteroatom selected from a C 6-12 aryl-carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, optionally having a halogen atom, a nitro group, etc.
  • Group, nicotinoyl group, isonicotinoyl group and the like
  • the acyl group is usually an alkylcarbonyl group, for example, a linear or branched C 1-6 alkyl-carbonyl group, preferably a C 2-4 alkyl-carbonyl group, more preferably a C 2-3 alkyl-carbonyl group. It is.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group represented by R 4 include linear chains such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group. Or, a branched C 1-12 alkoxy-carbonyl group can be exemplified.
  • the alkoxycarbonyl group is usually a linear or branched C 1-6 alkoxy-carbonyl group, preferably a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, more preferably a C 1-3 alkoxy-carbonyl group.
  • Examples of the sulfonyl group represented by R 6 include substituents such as a C 1-6 alkanesulfonyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a t-butanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, and a toluenesulfonyl group (C 1 -4 alkyl group, halogen atom, nitro group and the like, which may have a C 6-12 arenesulfonyl group.
  • substituents such as a C 1-6 alkanesulfonyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a t-butanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, and a toluenesulfonyl group (C 1 -4 alkyl group,
  • X may be either an oxygen atom (O) or a methylene group (CH 2 ).
  • R 1 is a halogen atom (for example, a fluorine atom or a chlorine atom)
  • R 2 and R 3 are the same or different, and an alkyl group (for example, a straight chain) Or a branched C 1-4 alkyl group) or a haloalkyl group (for example, a linear or branched C 1-4 alkoxy group) in many cases.
  • R 4 and R 5 are the same or different acyl groups, for example, an alkylcarbonyl group (for example, a linear or branched C 1-4 alkyl-carbonyl group), and R 6 is a hydrogen atom or an acyl group (for example, In most cases, X is an oxygen atom (O), and an alkylcarbonyl group such as a linear or branched C 1-4 alkyl-carbonyl group).
  • the 15-oxosteroid compound represented by the formula (1) may be a racemate or an optical isomer.
  • a preferred 15-oxosteroid compound is an optically active substance (optical isomer) represented by the following formula (1a).
  • the 15-oxosteroid compound represented by the formula (1) or (1a) may have physiological activity or pharmacological activity.
  • a compound having physiological activity or pharmacological activity can be obtained simply and in high yield.
  • the group —OR 6 at the 7-position of the steroid skeleton is eliminated by a conventional method, which is represented by the following formula (3) or (3a). 1 can be prepared (such as Compound 16).
  • a compound in which the group —OR 6 is a hydroxyl group is subjected to a dehydration reaction in the presence of a leaving agent (thionyl chloride, phosphorus oxychloride, martinsulfuran, etc.).
  • a leaving agent thionyl chloride, phosphorus oxychloride, martinsulfuran, etc.
  • a compound in which the group —OR 6 is an alkoxy group can be converted into a hydroxyl group by reacting with an acid (eg, sulfuric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, etc.), and the dehydration reaction similar to the above
  • an acid eg, sulfuric acid, hydroiodic acid, hydrobromic acid, etc.
  • the compound represented by formula (3) or (3a) may be prepared by:
  • a compound in which the group —OR 6 is an acyloxy group (such as an acetyloxy group) or a sulfonyloxy group includes, for example, a basic solvent or a base (an alkali metal such as an alkali metal hydroxide, an antkari metal carbonate, sodium acetate, or potassium acetate).
  • the group —OR 6 can be eliminated by subjecting to elimination reaction in the presence of acetate or the like.
  • the 15-oxosteroid compound represented by the formula (1) can be prepared by oxidizing a compound represented by the following formula (2), and even if the compound represented by the following formula (2a) is oxidized,
  • the optically active substance represented by the formula (1a) can be prepared while maintaining the configuration.
  • the compound represented by the formula (2) or (2a) is a known substance.
  • a compound in which R 6 is a hydroxyl group and a compound in which R 6 is an acetyl group are described in Chem. Pharm. Bull. 40 (4), 935-941 (1992), described as Chart 11 and Compound 13 in Chart 2. Therefore, the compound represented by the formula (2) or (2a) can be prepared according to the method described in this document, and may be obtained from the market if possible.
  • the oxidation reaction can be performed using an oxidant and a co-oxidant.
  • Oxidizing agents include hypervalent iodine compounds (organic periodides or catalysts) such as iodosobenzene diacetate (or iodobenzene diacetate), [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene, (di tert -Butylcarbonyloxyiodo) benzene, (hydroxytosyloxyiodo) benzene (Koser reagent), (difluoroiodo) toluene, 2-iodoxybenzoic acid, 2-iodoxybenzenesulfonic acid, iodosylbenzene, iodoxybenzene, etc. it can.
  • iodosobenzene diacetate or iodobenzene diacetate
  • [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene di tert -Butylcarbony
  • the oxidizing agent may be an active species generated from an organic iodine compound in the reaction system or the catalyst. These oxidizing agents can be used alone or in combination of two or more. Preferred oxidizing agents are iodobenzene diacetate, [bis (trifluoroacetoxy) iodo] benzene, and the like.
  • the amount of the oxidizing agent used is, for example, 0.1 to 50 mol, preferably 0.5 to 25 mol (eg 1 to 20 mol), more preferably 1 mol of the compound represented by the formula (2). May be about 2 to 10 mol (eg, 3 to 8 mol).
  • Co-oxidants include peroxides such as hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide (TBHP), di-tert-butyl peroxide, tert-amyl hydroperoxide, di-tert-amyl peroxide, cumene.
  • peroxides such as hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide (TBHP), di-tert-butyl peroxide, tert-amyl hydroperoxide, di-tert-amyl peroxide, cumene.
  • Hydroperoxide dicumyl peroxide, tert-butylcumyl peroxide, tert-butylperoxypivalate, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, ethylbenzene hydroperoxide, etc .; peracids such as peracetic acid, trichloroperacetic acid, trifluoroperacetic acid And benzone, such as potassium salt of persulfuric acid (potassium peroxymonosulfate).
  • cooxidants may be used alone or in combination of two or more.
  • a peroxide or a peracid for example, a peroxide such as tert-butyl hydroperoxide (TBHP) is often used.
  • the amount of the co-oxidant used is, for example, 0.1 to 100 mol (eg 1 to 50 mol), preferably 1.5 to 30 mol, based on 1 mol of the compound represented by the formula (2). Preferably, it may be about 5 to 25 mol (for example, 5 to 15 mol).
  • the oxidation reaction may be performed in the presence of coexisting substances (for example, acid, base, salt, etc.).
  • coexisting substances for example, acid, base, salt, etc.
  • the yield of the target compound may be improved.
  • the acid may be any of an inorganic acid, an organic acid and a Lewis acid.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride, hydrobromic acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, sulfurous acid, fuming sulfuric acid, nitric acid, fuming
  • mineral acids such as nitric acid, nitrous acid, phosphoric acid, boric acid, borohydrofluoric acid, carbonic acid, and silicic acid.
  • Organic acids include organic carboxylic acids and sulfonic acids.
  • organic carboxylic acids include halogens such as formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, and lauric acid.
  • Alkanecarboxylic acids which may have atoms; hydroxycarboxylic acids such as glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid and citric acid; cycloalkanecarboxylic acids such as cyclohexanecarboxylic acid; oxalic acid, malonic acid, succinic acid and glutamic acid And dicarboxylic acids or polycarboxylic acids such as adipic acid, fumaric acid, maleic acid and aconitic acid; arene carboxylic acids or polycarboxylic acids such as benzoic acid, phthalic acid, melittic acid and cinnamic acid.
  • sulfonic acids examples include alkanesulfonic acids that may have a halogen atom such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; arenesulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; camphorsulfonic acids and the like Examples thereof include cycloalkanesulfonic acid which may be bridged ring type.
  • Lewis acid examples include scandium trifluoromethanesulfonate and iron trifluoromethanesulfonate.
  • acids can be used alone or in combination of two or more.
  • Preferable acids are strong acids, for example, inorganic acids such as sulfuric acid, haloalkanecarboxylic acids such as trifluoroacetic acid, sulfonic acids and the like, and sulfuric acid is often used.
  • the amount of the acid (or acid catalyst) to be used is not particularly limited, and is, for example, 0.0001 to 0.1 equivalent, preferably 0.0005 to 0.000, per 1 mol of the compound represented by formula (2). It may be about 05 equivalents, more preferably about 0.001 to 0.01 equivalents.
  • the base examples include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, alkali hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate, alkali metal alkoxide such as t-butoxy potassium, water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; polyvalent metal hydroxides such as aluminum hydroxide; alkyls such as n-butyllithium Examples include alkali metal halides; organic bases such as tertiary amines such as pyridine and triethylamine. These bases or salts can also be used alone or in combination of two or more. As the base, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate is often used.
  • Salts include inorganic salts, for example, metal halides such as alkali metal halides such as sodium chloride, potassium chloride and potassium bromide, and alkaline earth metals such as calcium chloride; sodium sulfate Alkali metal sulfates such as potassium sulfate, alkaline earth metal sulfates such as magnesium sulfate, calcium sulfate and barium sulfate, polyvalent metal sulfates such as aluminum sulfate, copper sulfate, iron sulfate, nickel sulfate and cobalt sulfate; nitric acid Inorganic acid salts such as alkali metal nitrates such as sodium and potassium nitrate, alkaline earth metal nitrates such as magnesium nitrate and barium nitrate, and polyvalent metal nitrates such as nickel nitrate; carboxylates such as magnesium acetate and manganese
  • the amount of the base or salt used is, for example, 0.1 to 15 mol, preferably 0.5 to 10 mol, more preferably 1 to 7 mol (eg, 1 mol) relative to 1 mol of the compound represented by the formula (2). 2 to 6 moles).
  • the coexisting material only needs to coexist with the oxidizing agent and the cooxidant in the reaction, and the timing of adding the coexisting material to the reaction system is not particularly limited, and is added to the reaction system before adding the oxidizing agent and the cooxidant. Or may be added after the addition of the oxidizing agent and the co-oxidizing agent.
  • the reaction can be performed in a solvent.
  • the solvent include various solvents (especially a solvent inert to the reaction), for example, ether solvents (dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, chain ethers such as dimethoxyethane, cyclopentyl methyl ether, Cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane), hydrocarbon solvents [aromatic hydrocarbon solvents (benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc.), aliphatic hydrocarbon solvents (pentane, hexane, heptane, octane, etc.), etc.
  • ether solvents dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, chain ethers such as dimethoxyethane, cyclopentyl
  • Amide solvents N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc.
  • alcohol solvents methanol, trichloromethanol, trifluoromethanol, ethanol, trifluoroethane
  • Alkanols such as cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, etc .
  • alkanols such as cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol
  • Diols such as ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol and 1,5-pentanediol
  • polyhydric alcohols such as glycerin
  • ester solvents methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • Nitrile solvents
  • the reaction can be performed at a temperature of about ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. (eg, ⁇ 30 ° C. to 0 ° C.).
  • the atmosphere can be, for example, an oxygen-containing atmosphere (eg, in the air) or an inert atmosphere. Good.
  • the reaction can usually be carried out while continuously or intermittently adding a strong oxidizing agent to the reaction system.
  • the reaction in the presence of the base or salt can also be performed at a temperature of about ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. (for example, ⁇ 30 ° C. to 0 ° C.) as described above.
  • the target compound is obtained in high yield by separating and purifying the reaction mixture by a conventional separation and purification means such as solvent extraction, neutralization, concentration, washing, crystallization, recrystallization and the like. be able to.
  • Non-Patent Document 2 The reaction of oxidizing a substrate such as acetyloxycyclopentane with an oxidizing agent and a co-oxidant in the presence of the acid is described in Non-Patent Document 2.
  • the target compound is obtained only in a low yield.
  • the optically active compound maintains an optical activity while maintaining an oxo group at the 15-position of the steroid skeleton. Can be selectively or specifically introduced, and the target compound can be produced with high conversion and selectivity.
  • the reaction mixture was poured into a solution of sodium pyrosulfite (90.0 g) and sodium chloride (540.0 g) cooled to 2 ° C. in water (1.53 L), washed with ethyl acetate (720 mL), and stirred at room temperature. The mixture was separated and the lower layer was re-extracted with ethyl acetate (360 mL). The upper layers were combined and washed with a solution of sodium dihydrogen phosphate (180.0 g) and sodium chloride (270.0 g) adjusted to pH 7.5 with 30% strength by weight sodium hydroxide in water (1.8 L).
  • the organic layer was washed with a solution of sodium chloride (225.0 g) in water (720 ml) and concentrated under reduced pressure at a temperature of 50 ° C. or lower until the remaining amount was about 2.52 L.
  • the concentrate was stirred vigorously, heptane (5.4 L) was added and stirred at 18 ° C. overnight.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with heptane (315 mL).
  • the obtained crude crystals were dissolved in a mixture of acetone (378 mL) and water (38 mL), and water (1.44 L) was added with vigorous stirring.
  • the obtained suspension was concentrated under reduced pressure at a temperature of 50 ° C. or lower until the remaining amount was about 1.44 L.
  • the 15-oxosteroid compound of the present invention represented by the formula (1) can generate a compound having an oxo group at the 15-position of the steroid skeleton by eliminating the group —OR 6 . Therefore, the compound of the present invention is useful for producing a compound having high pharmacological activity (for example, antiandrogenic activity) by utilizing it as an intermediate.

Landscapes

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Abstract

ステロイド骨格の１５位にオキソ基が特異的に導入され、中間体として有用な化合物を、複雑な工程を経ることなく、高い収率で製造できる方法を提供する。　式（２）で表される化合物を、酸化剤（超原子価ヨウ素化合物など）及び共酸化剤（過酸化物など）と反応させ、中間体として有用な式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物を製造する。 （式中、Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はハロアルコキシ基を示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し、Ｒ６は水素原子、アルキル基、アシル基又はスルホニル基を示し、Ｘは酸素原子（Ｏ）又はメチレン基（ＣＨ２）を示す）

Description

１５－オキソステロイド化合物及びその製造方法
　本発明は、ステロイド骨格の１５位にオキソ基が導入され、薬理活性（例えば、抗アンドロゲン活性など）を有する化合物を調製するための中間体として有用な１５－オキソステロイド化合物及びその製造方法に関する。
　ステロイド骨格に種々の官能基又は活性基を導入することにより、種々の生理活性又は薬理活性を有するプレグナン化合物（プレグナンステロイド類）が調製されており、抗アンドロゲン活性を有するステロイド類は、前立腺肥大症などの治療剤として利用されている。しかし、ステロイド骨格の１５位に酸素含有官能基を導入するためには、複雑な工程を必要とする。
　特許第２５９１６４０号（特許文献１）及びChem. Pharm. Bull. 41(5) 870-875 (1993)（非特許文献１）には、ステロイド骨格の１５位にアセトキシ基が導入された２－オキサプレグナン化合物に関し、１７α－アセトキシ－６－クロロ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，１５，２０－トリオン（非特許文献１のチャート２の化合物１６）が記載されている。この文献１の反応式Ｂ及び非特許文献１のチャート２には、（ａ）１７－ヒドロキシ－６－クロロ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン（化合物８）を、オキシ塩化リンで脱水して６－クロロ－２－オキサ－４，６，１６－プレグナトリエン－３，２０－ジオン（化合物９）を生成させ、（ｂ）生成した１６－デヒドロ化合物を酸化し、６－クロロ－１７α－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６，１５－プレグナトリエン－３，２０－ジオン（化合物１０）を生成させ、（ｃ）生成した１５－デヒドロ化合物をＮ－ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）との付加反応に供して、１５β－アセトキシ－１６α－ブロモ－６－クロロ－１７α－ヒドロキシ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，２０－ジオン（化合物１２：ブロモ化合物）を得たことが記載されている。
　しかし、これらの方法では、３つの工程（脱水工程、酸化工程及び付加工程）を経てステロイド骨格の１５位にアセトキシ基を導入するため、プレグナン化合物の収率が大きく低下する。しかも、Ｎ－ブロモアセトアミドとの付加反応により、臭素原子が１６位に導入されるため、臭素原子を除去するためには、化合物１２をさらに脱ブロモ化する必要がある。
　特に、ステロイド骨格の１５位にオキソ基が導入された２－オキサプレグナン化合物（化合物１６）を得るためには、さらに複雑な工程を必要とする。すなわち、化合物１２をさらに脱ブロモ化して１７－ヒドロキシ体（化合物１３）を生成させ（脱ブロモ化工程）、この１７－ヒドロキシ体をアセチル化して１５β，１７－ジアセトキシ体（化合物１４）を生成させ（アセチル化工程）、このジアセトキシ体を加水分解して１５β－ヒドロキシ体を生成させ（加水分解工程）、生成した１５β－ヒドロキシ体を酸化して１５－オキソ体（化合物１６の３，１５，２０－トリオン体）を生成させる（酸化工程）ことが必要である。そのため、ステロイド骨格の１５位にオキソ基が導入された２－オキサプレグナン化合物を簡単な方法でしかも高い収率で製造することができない。
　一方、Org. Lett. Vol.13, No.16 4308-4311 (2011)（非特許文献２）には、ジアセトキシヨードベンゼン（ＤＩＢ）とｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）とを用いて、シクロアルキル又はアルキルエステル又はアミドの非反応性の孤立したメチレン基を酸化することが記載されている。この非特許文献２には、シクロペンチルアセタートを酸化したところ、３－オキソシクロペンチルアセタートが収率３２％で得られたこと、シクロヘキシルアセタートを酸化したところ、３－オキソシクロヘキシルアセタート及び４－オキソシクロヘキシルアセタートが総量として収率５２％で得られたことが記載されている。
特許第２５９１６４０号（特許請求の範囲、反応式Ｂ、実施例３）
Chem. Pharm. Bull. 41(5) 870-875 (1993)（チャート２） Org. Lett. Vol.13, No.16 4308-4311 (2011)（Table 2）
　従って、本発明の目的は、ステロイド骨格の１５位に、オキソ基が特異的に導入された化合物と、このような化合物を、複雑な工程を経ることなく、効率よく製造できる方法を提供することにある。
　本発明の他の目的は、ステロイド骨格の１５位にオキソ基を有する化合物と、この化合物を１工程（又は１ポット）の反応で高い収率で製造できる方法を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、高い薬理活性（例えば、抗アンドロゲン活性など）を有する化合物を調製するのに有用なステロイド化合物及びその製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を達成するため、ステロイド骨格の修飾について鋭意検討した結果、ステロイド骨格の７位に置換基（ヒドロキシ基など）が位置すると、１５位が特異的に酸化され、オキソ基を導入可能であること、ステロイド骨格の１５位にオキソ基が導入された化合物を中間体として用いると、薬理活性（例えば、抗アンドロゲン活性など）の高い化合物を容易に調製できることを見いだし、本発明を完成した。
　すなわち、本発明の１５－オキソステロイド化合物は、下記式（１）で表すことができる。なお、下記式（１）のステロイド骨格には位置番号を付している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はハロアルコキシ基を示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し、Ｒ６は水素原子、アルキル基、アシル基、又はスルホニル基を示し、Ｘは酸素原子（Ｏ）又はメチレン基（ＣＨ２）を示す）
　Ｒ１はハロゲン原子であってもよく、Ｒ２～Ｒ３は、同一又は異なって、アルキル基又はハロアルキル基であってもよく、Ｒ４およびＲ５は、同一又は異なるアシル基であってもよく、Ｒ６は水素原子、アシル基またはスルホニル基であってもよく、Ｘは酸素原子（Ｏ）であってもよい。
　前記式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物は、ラセミ体であってもよく、例えば、下記式（１ａ）で表される光学活性体（又は光学異性体）であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記に同じ）
　本発明は、前記１５－オキソステロイド化合物の製造方法も包含する。この方法では、下記式（２）で表される化合物を酸化し、ステロイド骨格の１５位にオキソ基を導入することにより前記式（１）で表される化合物を調製できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記に同じ）
　例えば、式（２）で表される化合物を酸化剤及び共酸化剤で酸化することにより、前記式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物を製造できる。
　この方法では、式（２）で表される化合物として、式（２ａ）で表される光学活性な化合物を用いることにより、立体配置を維持しつつ、前記式（１ａ）で表される光学異性体を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記に同じ）
　この方法において、酸化剤は、例えば、超原子価ヨウ素化合物を含んでいてもよく、共酸化剤は、過酸化物及び／又は過酸を含んでいてもよい。また、酸化剤及び共酸化剤で酸化する際、酸、塩基、塩などの共存物質の共存下で反応させてもよい。共存物質は、反応において酸化剤及び共酸化剤と共存していればよく、酸化剤及び共酸化剤を加える前に予め反応系に添加していてもよく、酸化剤及び共酸化剤を添加した後に添加してもよい。より具体的には、前記式（２）で表される化合物を、溶媒（例えば、反応に不活性な溶媒）中、強酸の存在下、超原子価ヨウ素化合物及び過酸化物と反応させた後、アルカリ金属炭酸塩を添加して反応させ、前記式（１）で表される化合物を生成させてもよい。
　本発明は、特定の中間体（化合物（２））を経由することにより、複雑な工程を経ることなく、ステロイド骨格の１５位にオキソ基が特異的に導入された化合物を、簡便かつ効率よく製造できる。特に、１工程（又は１ポット反応）で、ステロイド骨格の１５位にオキソ基を有する化合物を高い収率で製造できる。さらに、ステロイド骨格の１５位にオキソ基が導入された化合物を中間体として利用することにより、高い薬理活性（例えば抗アンドロゲン活性など）を有する化合物を少ない工程で簡便に製造できる。
　［１５－オキソステロイド化合物］
　前記式（１）で表される化合物は新規化合物であり、高い薬理活性（例えば、抗アンドロゲン活性など）を有する化合物を製造するのに有用である。
　前記式（１）において、Ｒ１～Ｒ４で表されるハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、特にフッ素原子又は塩素原子である場合が多い。
　Ｒ１～Ｒ６で表されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、オクチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１２アルキル基が例示できる。アルキル基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ１～Ｒ４で表されるアルコキシ基としては、前記アルキル基に対応するアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１２アルコキシ基が例示できる。アルコキシ基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルコキシ基である。
　Ｒ１～Ｒ３で表されるハロアルキル基及びハロアルコキシ基のハロゲン原子としては、前記と同様のハロゲン原子が例示でき、通常、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、特にフッ素原子又は塩素原子である場合が多い。ハロアルキル基としては、例えば、クロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、パークロロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－１２アルキル基などが例示できる。ハロアルキル基は、通常、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基、好ましくはハロＣ１－４アルキル基、さらに好ましくはハロＣ１－３アルキル基である。
　Ｒ１～Ｒ３で表されるハロアルコキシ基としては、前記ハロアルキル基に対応するハロアルコキシ基、例えば、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、パークロロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロプロポキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－１２アルコキシ基などが例示できる。ハロアルコキシ基は、通常、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルコキシ基、好ましくはハロＣ１－４アルコキシ基、さらに好ましくはハロＣ１－３アルコキシ基である。
　Ｒ４、Ｒ５およびＲ６で表されるアシル基としては、例えば、ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ｔ－ブチリル基、ペンタノイル基（バレリル基）、ヘキサノイル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１２アルキル－カルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基などの置換基（Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基など）を有していてもよいＣ６－１２アリール－カルボニル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を有する複素環式アシル基（フロイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基など）などが例示できる。アシル基は、通常、アルキルカルボニル基、例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、好ましくはＣ２－４アルキル－カルボニル基、さらに好ましくはＣ２－３アルキル－カルボニル基である。
　Ｒ４で表されるアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１２アルコキシ－カルボニル基などが例示できる。アルコキシカルボニル基は、通常、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、好ましくはＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、さらに好ましくはＣ１－３アルコキシ－カルボニル基である。
　Ｒ６で表されるスルホニル基としては、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｔ－ブタンスルホニル基などのＣ１－６アルカンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などの置換基（Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基など）を有していてもよいＣ６－１２アレーンスルホニル基などが例示できる。　
　Ｘは、酸素原子（Ｏ）又はメチレン基（ＣＨ２）のいずれであってもよい。
　前記式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物において、Ｒ１はハロゲン原子（例えば、フッ素原子又は塩素原子）、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基）である場合が多い。また、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なるアシル基、例えば、アルキルカルボニル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル－カルボニル基）、Ｒ６は水素原子又はアシル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル－カルボニル基などのアルキルカルボニル基）である場合が多く、Ｘは、酸素原子（Ｏ）である場合が多い。
　式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物は、ラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。好ましい１５－オキソステロイド化合物は、下記式（１ａ）で表される光学活性体（光学異性体）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記に同じ）
　前記式（１）又は（１ａ）で表される１５－オキソステロイド化合物は、生理活性又は薬理活性を有していてもよい。本発明の１５－オキソステロイド化合物を中間体として利用すると、生理活性又は薬理活性を有する化合物を簡便かつ高い収率で得ることができる。例えば、式（１）又は（１ａ）において、ステロイド骨格の７位の基－ＯＲ６を慣用の方法で脱離させることにより、下記式（３）又は（３ａ）で表され、前記非特許文献１に記載の化合物（化合物１６など）を調製できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１～Ｒ５およびＸは前記に同じ）
　具体的には、例えば、式（１）において、基－ＯＲ６がヒドロキシル基である化合物は、例えば、脱離剤（塩化チオニル、オキシ塩化リン、マーチンスルフランなど）の存在下、脱水反応に供することにより、式（３）又は（３ａ）で表される化合物を調製できる。
　また、基－ＯＲ６がアルコキシ基である化合物は、酸（例えば、硫酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸など）を作用させてアルコキシ基をヒドロキシル基に変換し、上記と同様の脱水反応により、式（３）又は（３ａ）で表される化合物を調製してもよい。
　基－ＯＲ６がアシルオキシ基（アセチルオキシ基など）、スルホニルオキシ基である化合物は、例えば、塩基性溶媒又は塩基（アルカリ金属水酸化物、アリカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属酢酸塩など）の存在下、脱離反応に供することにより、基－ＯＲ６を脱離させることができる。
　［１５－オキソステロイド化合物の製造方法］
　前記式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物は、下記式（２）で表される化合物を酸化することにより調製でき、下記式（２ａ）で表される化合物を酸化しても、立体配置を維持しつつ、式（１ａ）で表される光学活性体を調製できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記に同じ）
　なお、前記式（２）又は（２ａ）で表される化合物は、公知物質であり、例えば、Ｒ６がヒドロキシル基である化合物、及びＲ６がアセチル基である化合物は、Chem. Pharm. Bull. 40(4), 935-941(1992)のChart 2に化合物１１及び化合物１３として記載されている。そのため、式（２）又は（２ａ）で表される化合物は、この文献に記載の方法に準じて調製でき、可能であれば、市場から入手してもよい。
　酸化反応は、酸化剤及び共酸化剤を用いて行うことができる。
　酸化剤としては、超原子価ヨウ素化合物（有機過ヨウ化物又は触媒）、例えば、ヨードソベンゼンジアセタート（又はヨードベンゼンジアセタート）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン、（ジｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシヨード）ベンゼン、（ヒドロキシトシルオキシヨード）ベンゼン（Koser試薬）、（ジフルオロヨード）トルエン、２－ヨードキシ安息香酸、２－ヨードキシベンゼンスルホン酸、ヨードシルベンゼン、ヨードキシベンゼンなどが例示できる。また、酸化剤は、有機ヨウ素化合物から反応系内で生成する活性種または前記触媒であってもよい。これらの酸化剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましい酸化剤は、ヨードベンゼンジアセタート、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンなどである。
　酸化剤の使用量は、例えば、式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１～５０モル、好ましくは０．５～２５モル（例えば、１～２０モル）、さらに好ましくは２～１０モル（例えば、３～８モル）程度であってもよい。
　共酸化剤としては、過酸化物（パーオキサイド）、例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、ｔｅｒｔ－アミルヒドロペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－アミルペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルクミルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、エチルベンゼンヒドロペルオキシドなど；過酸、例えば、過酢酸、トリクロロ過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｐ－ニトロ過安息香酸など；オキソン、例えば、過硫酸のカリウム塩（ペルオキシ一硫酸カリウム）などが例示できる。これらの共酸化剤も単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。共酸化剤としては、過酸化物又は過酸、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）などの過酸化物を用いる場合が多い。
　共酸化剤の使用量は、例えば、式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１～１００モル（例えば、１～５０モル）、好ましくは１．５～３０モル、さらに好ましくは５～２５モル（例えば、５～１５モル）程度であってもよい。
　酸化反応は、共存物質（例えば、酸、塩基、塩など）の共存下で反応させてもよい。このような共存物質の存在下で反応させると、目的化合物の収率が改善する場合がある。
　酸は、無機酸、有機酸及びルイス酸のいずれであってもよく、無機酸としては、例えば、塩酸、塩化水素、臭化水素酸、臭化水素、硫酸、亜硫酸、発煙硫酸、硝酸、発煙硝酸、亜硝酸、リン酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、炭酸、ケイ酸などの鉱酸などが例示できる。
　有機酸には、有機カルボン酸類、スルホン酸類が含まれ、有機カルボン酸類としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ラウリン酸などのハロゲン原子を有していてもよいアルカンカルボン酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシカルボン酸；シクロヘキサンカルボン酸などのシクロアルカンカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、アコニット酸などのジカルボン酸又はポリカルボン酸；安息香酸、フタル酸、メリト酸、ケイ皮酸などのアレーンカルボン酸又はポリカルボン酸などが例示できる。スルホン酸類としては、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのハロゲン原子を有していてもよいアルカンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などのアレーンスルホン酸；カンファースルホン酸などの橋架け環式であってもよいシクロアルカンスルホン酸などが例示できる。　
　ルイス酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸鉄などが例示できる。
　これらの酸は、単独で又は二種類以上を組み合わせて使用できる。好ましい酸は、強酸、例えば、硫酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸などのハロアルカンカルボン酸、スルホン酸などが好ましく、硫酸などを用いる場合が多い。
　酸（又は酸触媒）の使用量は、特に制限されず、例えば、式（２）で表される化合物１モルに対して、０．０００１～０．１当量、好ましくは０．０００５～０．０５当量、さらに好ましくは０．００１～０．０１当量程度であってもよい。
　塩基としては、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、ｔ－ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウムなどの多価金属水酸化物、ｎ－ブチルリチウムなどのアルキル化アルカリ金属など；有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンなどの第三級アミンなどが例示できる。これらの塩基又は塩も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムなどを用いる場合が多い。
　塩（無機ハロゲン化物を含む）としては、無機塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウムなどのハロゲン化アルカリ金属、塩化カルシウムなどのハロゲン化アルカリ土類金属などの金属ハロゲン化物；硫酸ナトリウム、硫酸カリウムなどのアルカリ金属硫酸塩、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウムなどのアルカリ土類金属硫酸塩、硫酸アルミニウム、硫酸銅、硫酸鉄、硫酸ニッケル、硫酸コバルトなどの多価金属硫酸塩；硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどのアルカリ金属硝酸塩、硝酸マグネシウム、硝酸バリウムなどのアルカリ土類金属硝酸塩、硝酸ニッケルなどの多価金属硝酸塩などの無機酸塩；酢酸マグネシウム、酢酸マンガンなどのカルボン酸塩（酢酸塩など）などの有機酸塩；コバルトなどの遷移金属の錯体（又は錯塩）などが例示できる。これらの塩は中性の塩であってもよい。
　塩基又は塩の使用量は、例えば、式（２）で表される化合物１モルに対して、０．１～１５モル、好ましくは０．５～１０モル、さらに好ましくは１～７モル（例えば、２～６モル）程度であってもよい。
　共存物質は、反応において酸化剤及び共酸化剤と共存していればよく、共存物質を反応系に添加するタイミングは特に制限されず、酸化剤及び共酸化剤を加える前に予め反応系に添加していてもよく、酸化剤及び共酸化剤を添加した後に添加してもよい。
　反応は、溶媒中で行うことができる。溶媒としては、種々の溶媒（特に、反応に不活性な溶媒）、例えば、エーテル系溶媒（ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどの鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル類など）、炭化水素系溶媒［芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）など］、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど）、アルコール系溶媒（メタノール、トリクロロメタノール、トリフルオロメタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、トリクロロエタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールなどのアルカノール；シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどのシクロアルカノール；エチレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，４－ブタンジオール、１，５－ペンタンジオールなどのジオール；グリセリンなどの多価アルコールなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、ニトリル系溶媒（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなど）、ニトロアルカン系溶媒（ニトロメタン、ニトロエタン）、塩基性窒素含有溶媒（第三級アミン、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、キノリンなどの環状アミン）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合溶媒として使用してもよい。好ましい溶媒は、少なくとも２種の有機溶媒を含む混合溶媒、例えば、２，２，２－トリフルオロエタノールとクロロベンゼンとの混合溶媒であってもよい。
　反応は、－５０℃～５０℃（例えば、－３０℃～０℃）程度の温度で行うことができ、雰囲気は、例えば、酸素含有雰囲気（例えば、空気中）、不活性雰囲気であってもよい。また、反応は、通常、強酸化剤を反応系に連続的又は間欠的に添加しながら行うことができる。
　前記塩基又は塩の存在下での反応も、前記と同様に、－５０℃～５０℃（例えば、－３０℃～０℃）程度の温度で行うことができる。
　反応終了後、慣用の分離精製手段、例えば、溶媒抽出、中和、濃縮、洗浄、晶析、再結晶化などの方法により、反応混合物を分離精製することにより、目的化合物を高い収率で得ることができる。
　なお、前記酸の存在下、アセチルオキシシクロペンタンなどの基質を酸化剤と共酸化剤とで酸化する反応は、前記非特許文献２に記載されている。しかし、この非特許文献２では、低い収率でしか目的化合物が得られていない。これに対して、本願発明では、ステロイド骨格の７位に所定の置換基を有する化合物を酸化することにより、光学活性体にあっては光学活性を維持しつつ、ステロイド骨格の１５位にオキソ基を選択的又は特異的に導入でき、高い転化率及び選択率で目的化合物を生成させることができる。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　上記化合物（2a-1）を酸化反応に供し、上記化合物（1a-1）を得た。　
　すなわち、６β－クロロ－７α－ヒドロキシ－３，２０－ジオキソ－２－オキサプレグナ－４－エン－１７－イルアセタート（上記化合物（2a-1）、９０．０ｇ）、２，２，２－トリフルオロエタノール（１６２ｍＬ）及びクロロベンゼン（２．５２０ Ｌ）を－２４±２℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセタート（４０９．２ｇ）及び硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物に濃度７０％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（３０１ｍＬ）を同温で滴下し、温度を維持して４０分間撹拌した。反応混合物に、温度を維持して、炭酸カリウム（１３１．８ｇ）を加え、同温で４４時間撹拌した。
　反応混合物を、２℃に冷却したピロ亜硫酸ナトリウム（９０．０ｇ）及び塩化ナトリウム（５４０．０ｇ）の水（１．５３Ｌ）溶液に注ぎ、酢酸エチル（７２０ｍＬ）で洗い込んで室温で撹拌した。混合物を分液し、下層を酢酸エチル（３６０ｍＬ）で再抽出した。上層を合わせ、濃度３０重量％水酸化ナトリウムでｐＨ７．５に調整したリン酸二水素ナトリウム（１８０．０ｇ）及び塩化ナトリウム（２７０．０ｇ）の水（１．８Ｌ）溶液で洗浄した。次いで、有機層を塩化ナトリウム（２２５．０ｇ）の水（７２０ｍｌ）溶液で洗浄し、５０℃以下の温度で残量が約２．５２Ｌとなるまで減圧濃縮した。濃縮液を激しく撹拌し、ヘプタン（５．４Ｌ）を加え、１８℃で終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘプタン（３１５ｍＬ）で洗浄した。得られた粗結晶を、アセトン（３７８ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）の混液に溶解し、激しく撹拌しながら水（１．４４Ｌ）を加えた。得られた懸濁液を、５０℃以下の温度で残量約１．４４Ｌとなるまで減圧濃縮した。懸濁液を１０℃で７５分間撹拌し、結晶をろ取して水（２７０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃で１０時間乾燥して、６β－クロロ－７α－ヒドロキシ－３，１５，２０－トリオキソ－２－オキサプレグナ－４－エン－１７－イルアセタート（上記化合物（1a-1）、６５．２ｇ（収率７０．１％）を得た。カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～１：２）により精製して分析用サンプルを得た。
　ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d：０．８３（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４９－１．７１（４Ｈ，ｍ），２．１２－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），４．０９，４．２２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０１（１Ｈ，ｓ）
　ＭＡＳＳ：ｍ／ｚ　４３８（Ｍ＋）
　実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　上記化合物（1a-1）を脱水反応に供し、上記化合物（3a-1）を得た。　
　すなわち、６β－クロロ－７α－ヒドロキシ－３，１５，２０－トリオキソ－２－オキサプレグナ－４－エン－１７－イルアセタート（上記化合物（1a-1）、９．３５ｇ）及びジクロロメタン（２４０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下、氷冷し、マーチンスルフラン（ビス［α，α－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノラト］ジフェニルサルファー）（２０ｇ）のジクロロメタン（１１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。
　反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～２：３）により精製し、１７α－アセトキシ－６－クロロ－２－オキサ－４，６－プレグナジエン－３，１５，２０－トリオン（上記化合物（3a-1）、５．８ｇ（収率６４．７％））を得た。
　比較例
　非特許文献１に記載のチャート２及び各反応工程の条件に従って、化合物８を出発原料として、化合物９、化合物１０を経て、化合物１２を調製したところ、収率は７．８％であった。さらに、化合物１２から、化合物１３、化合物１４、化合物１５ａを経て化合物１６を調製したところ、収率は７．７％であった。
　式（１）で表される本発明の１５－オキソステロイド化合物は、基－ＯＲ６を脱離させることにより、ステロイド骨格の１５位にオキソ基を有する化合物を生成できる。そのため、本発明の化合物は、中間体として利用することにより、高い薬理活性（例えば、抗アンドロゲン活性など）を有する化合物を製造するのに有用である。

Claims (7)

  1. 　下記式（１）で表される１５－オキソステロイド化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はハロアルコキシ基を示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、又はアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ５は、水素原子、アルキル基、又はアシル基を示し、Ｒ６は水素原子、アルキル基、アシル基、又はスルホニル基を示し、Ｘは酸素原子（Ｏ）又はメチレン基（ＣＨ２）を示す）
  2. 　下記式（１ａ）で表される請求項１記載の１５－オキソステロイド化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記請求項１に同じ）
  3. 　Ｒ１がハロゲン原子であり、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、アルキル基又はハロアルキル基であり、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なるアシル基であり、Ｒ６が水素原子、アシル基またはスルホニル基であり、Ｘが酸素原子である請求項１又は２記載の１５－オキソステロイド化合物。
  4. 　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１～Ｒ６およびＸは前記請求項１に同じ）
    で表される化合物を、酸化剤及び共酸化剤で酸化し、請求項１～３のいずれかに記載の１５－オキソステロイド化合物を製造する方法。
  5. 　酸化剤及び共酸化剤で酸化する際、共存物質を添加して反応させる請求項４記載の方法。
  6. 　酸化剤が超原子価ヨウ素化合物を含み、共酸化剤が過酸化物及び／又は過酸を含む請求項４又は５記載の方法。
  7. 　溶媒中、強酸の存在下、超原子価ヨウ素化合物及び過酸化物と反応させた後、アルカリ金属炭酸塩を添加して反応させる請求項４～６のいずれかに記載の方法。
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