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WO2018141555A1 - Selektives freisetzungssystem für tumortherapeutika und tumordiagnostika sowie biosensor für tumorgewebe - Google Patents

Selektives freisetzungssystem für tumortherapeutika und tumordiagnostika sowie biosensor für tumorgewebe Download PDF

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WO2018141555A1
WO2018141555A1 PCT/EP2018/051176 EP2018051176W WO2018141555A1 WO 2018141555 A1 WO2018141555 A1 WO 2018141555A1 EP 2018051176 W EP2018051176 W EP 2018051176W WO 2018141555 A1 WO2018141555 A1 WO 2018141555A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tumor
gel
cation
stabilized
destabilization
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2018/051176
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heiko Zimmermann
Hagen Von Briesen
Andre Schulz
Linda Elberskirch
Sylvia Wagner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universitaet des Saarlandes
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Original Assignee
Universitaet des Saarlandes
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2019541710A priority patent/JP2020506929A/ja
Priority to US16/482,697 priority patent/US20200230054A1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)

Definitions

  • the invention relates inter alia to a sensor for
  • compositions and agents for the targeted release of tumor therapeutics in tumor tissues are known in principle. However, there is always the problem of reliable identification of tumor tissue and the discrimination of healthy tissue and the associated side effects and physical impairment of the patient.
  • the present invention is therefore based on the object to provide new means by which tumor tissue can be detected locally and specifically, or means for specific / selective release of tumor therapeutics in a particular tumor target tissue.
  • the present invention first makes use of the fact that various substances, including tumor therapeutics, tumor diagnostics, reporter substances, etc., can be incorporated into cation-stabilized carrier matrices which in the presence of a particular external stimulus
  • one aspect of the present invention relates to a cation stabilized biopolymer gel for use as a carrier matrix for a tumor therapeutic and / or tumor diagnostic agent which is characterized by destabilizing the gel in the presence of a stimulus produced by tumor cells or tumor tissue and rendering the tumor therapeutic and / or tumor diagnosis can be released.
  • Cation-stabilized biopolymer gels suitable for the present invention are typically prepared by crosslinking / gelling the gelling components in the presence of a high enough concentration of cations, typically divalent cations such as Cu 2+ ions, Zn 2+ ions, Ca 2+ . Ions or a combination thereof, and upon withdrawal of some or all of the cations from the gel, the gel is destabilized, e.g., liquefied.
  • cations typically divalent cations such as Cu 2+ ions, Zn 2+ ions, Ca 2+ . Ions or a combination thereof
  • LOX lysyl oxidase
  • co-stabilization by further components is also possible.
  • This co-stabilization could be achieved, for example, by a) ionic crosslinking with more than one cation class, eg, Cu 2+ and Ca 2+ , and b) by covalent crosslinking by polymerization of monomers having more than one double bond and / or by polycondensation of monomers having more than one functional group, eg aldehydes.
  • the cation-stabilized gel according to the invention may optionally also contain further structure-forming components, in particular monomer and / or crosslinker components,
  • the other components can be selected from the group of stabilizing cations, monomers with more than one
  • the side groups may be selected, for example, from the group of amides, esters and sulfates.
  • the cation-stabilized biopolymer gel is preferably an alginate gel or an alginate matrix.
  • controllable structural nature of the alginate monomers and concentration variations of polymer, crosslinker and / or fluid can influence typical gel attributes such as mechanical stability.
  • mixtures and / or chemical modifications, including copolymerizations, substance or cell inclusions as well as covalent binding reactions to the alginate and / or its matrix surface are easily possible.
  • the cation-stabilized alginate gel is characterized in that the alginate gel contains Cu 2+ ions in a concentration of 1 mM to 500 mM, preferably from 1 mM to 100 mM.
  • the alginate solution used to make the gel has a viscosity in the range of 1-100 or 1-50 mPas. However, the viscosity could be higher.
  • the viscosity is higher than about 15 mPas, for example, but not limited to, in the range of 16-50 mPas.
  • a solution of highly viscous alginates eg, about 0.65% w / v is preferably used.
  • the viscosity is preferably greater than 15 mPas.
  • low viscosity alginates having a viscosity of about 1-5 mPas (at a concentration of preferably 2-3% w / v) may also be used.
  • the cation-stabilized gel may be, for example, therapeutics, diagnostics, reporter ⁇ substances that form suitable in principle in each of incorporating desired and later be released substances.
  • the gel is in the form of a capsule or coating.
  • the stimulus is preferably lysyl oxidase (LOX), but it can also be another metal ⁇ dependent secretion of a tumor, for example, a metalloprotease, in particular Zn-ion comprising
  • the tumor to be detected or treated is basically not particularly limited. More specifically, it can be selected from the group consisting of the tumors of the digestive organs, in particular gastric carcinoma, small intestinal carcinoma, colon carcinoma, rectal carcinoma and
  • Anal carcinoma includes, be selected.
  • the anticancer drug is also not very special
  • the anticancer agent is selected from the group comprising dendritic cells, alkylating agents,
  • Antimetabolites podophyllotoxin derivatives, topoisomerase I / II inhibitors, vinca alkaloids, immunomodulatory agents, small molecule kinase inhibitors (sm-KIs), mTOR inhibitors.
  • sm-KIs small molecule kinase inhibitors
  • Tumor therapeutics / diagnostic smaller than the pore size the gel matrix is, the tumor therapeutic / diagnostic can be bound to larger units, eg particles, polymers, by covalent or non-covalent interactions.
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a cation-stabilized biopolymer gel as defined above
  • This pharmaceutical composition may further still
  • At least one detectable reporter substance which in
  • the reporter substance is selected from the group consisting of dyes or fluorescent markers
  • Cyanine dyes e.g. Cyanine dyes
  • food colors that discolor the urine e.g. Betanin, B vitamins, methylene blue, as well
  • Particles that can be found in the chair includes.
  • Reporter substance is smaller than the pore size of the gel matrix, the reporter substance to larger units, e.g. Particles, polymers, by covalent or non-covalent
  • the pharmaceutical composition is formulated for oral or rectal administration.
  • Composition is that the localization of the tumor to be treated need not be known exactly to be able to be effectively treated.
  • Yet another aspect of the present invention relates to a method, in particular an in vitro method, for
  • Detecting the presence and / or amount of a tumor ⁇ specific product, in particular of lysyl oxidase, comprising contacting a cation-stabilized biopolymer gel as defined above with tumor cells or
  • Tumor tissue wherein the gel in the presence of the tumor speci ⁇ fischen product and depending on the amount of this tumor-specific product completely or partially
  • the biopolymer gel contains at least one reporter substance, e.g. a dye or fluorescent marker that is included
  • Destabilization of the gel is released and / or a detectable property change, e.g. a change in color, a change in fluorescence emission or absorption wavelength, a change in fluorescence lifetime, which indicates the degree of destabilization of the gel.
  • a detectable property change e.g. a change in color, a change in fluorescence emission or absorption wavelength, a change in fluorescence lifetime, which indicates the degree of destabilization of the gel.
  • spectrometric method in particular selected from the group consisting of VIS spectroscopy, fluorescence spectroscopy, time-resolved fluorescence spectroscopy, FRET spectroscopy, etc. , respectively .
  • Another related aspect of the invention relates to an in vitro method for detecting the presence and / or amount of a tumor-specific product in the body of a patient, which is characterized in that a physiological Sample, eg, blood, urine, stool, of a patient to which a pharmaceutical composition for tumor therapy has been administered as defined above, for the presence and / or amount of a reporter substance released following destabilization of the gel due to contact with the tumor-specific product to be detected was compared and compared, if necessary, with reference values.
  • a physiological Sample eg, blood, urine, stool
  • Fig. 1 shows schematically the principle of the sensor according to the invention or selective release system.
  • FIG. 2 shows the release of a reporter substance (FITC-dextran) from a copper-alginate matrix after the addition of
  • Fig. 3 shows the decrease of the mechanical stability of a copper alginate matrix after the addition of lysyl oxidase.
  • the alginate-copper matrix was treated with the following
  • the alginate solution was treated with the crosslinking agent Cu 2+ (in the form of the CU SC ⁇ 5 H 2 O solution) substantially as described in published US Patent Application No. 20050158395 A1 (Device and method for producing a cross-linked substance, especially in US Pat the form of a microcapsule or layer; Ulrich Zimmermann, Heiko Zimmermann, 2003).
  • the copper alginate matrix was essentially as in
  • Example 1 described. It was a
  • the destabilization of the alginate-copper matrix and the corresponding release of the reporter substance were carried out by adding LOX at a temperature of 37 ° C and
  • Fig. 2 shows the time course of an attempt to release the reporter substance FITC-dextran.
  • LOX was after a period of 150 min. added to the suspension in a concentration of 0.31 ⁇ . The release was complete 90 minutes after LOX addition.
  • the copper alginate matrix was evaluated for reactants and parameters as described in Example 1
  • Destabilization of the alginate-copper matrix was carried out by adding LOX at a temperature of 37 ° C and atmospheric pressure.
  • Fig. 3 shows the decrease of the mechanical stability of

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen Sensor für Tumorgewebe und ein lokales Freisetzungssystem von Therapeutika/Diagnostika zur zielgerichteten Tumortherapie und Tumordiagnostik. Konkreter betrifft die Erfindung ein kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel, insbesondere ein Alginat-Gel, zur Verwendung als Trägermatrix für ein Tumortherapeutikum und/oder Tumordiagnostikum, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel in Gegenwart eines von Tumorzellen oder Tumorgewebe gebildeten Stimulus, insbesondere Lysyloxidase (LOX), destabilisiert und das Tumortherapeutikum und/oder Tumordiagnostikum freigesetzt werden kann, sowie ein pharmazeutische Zusammensetzung, welches dieses kationen–stabilisierte Biopolymer-Gel mit inkorporiertem Tumortherapeutikum/diagnostikum und gegebenenfalls einer zusätzlichen Reportersubstanzumfasst. Ein verwandter Aspekt der Erfindung betrifft ein in vitro Verfahren zum Nachweisder Anwesenheit und/oder Menge eines tumorspezifischen Produkts im Körper eines Patienten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine physiologische Probe eines Patienten, dem eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wurde, aufdie Anwesenheit und/oder die Menge einer Reportersubstanz, welche nach der Destabilisierung des Gels infolge eines Kontakts mit dem nachzuweisenden tumorspezifischen Produkt freigesetzt wurde, untersucht und gegebenenfalls mit Referenzwerten verglichen wird.

Description

SELEKTIVES FREISETZUNGSSYSTEM FÜR TUMORTHERAPEUTIKA UND TUMORDIAGNOSTIKA SOWIE BIOSENSOR FÜR TUMORGEWEBE
Hintergrund
Die Erfindung betrifft unter anderem einen Sensor für
Tumorgewebe und ein lokales Freisetzungssystem von
Therapeutika zur zielgerichteten Tumortherapie.
Bereits bekannte Detektionsmethoden von Tumoren sind sowohl bildgebende Verfahren wie Computertomografie, Positronen- Emissionen-Tomografie, Szintigrafie, Sonografie und Endoskopi als auch Laboruntersuchungen von Tumormarkern in Körperflüssigkeiten wie Blut und Urin. Mit Gewissheit kann jedoch nur anhand von Zell- und Gewebeproben bestimmt werden, ob ein verdächtiges Objekt Krebszellen enthält. Dies ist mit einer belastenden operativen Entnahme der Proben (Biopsie, Punktion verbunden .
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Mittel zur gezielten Freisetzung von Tumortherapeutika in Tumorgeweben sind grundsätzlich bekannt. Es besteht jedoch immer das Problem einer zuverlässigen Identifizierung von Tumorgewebe und der Unterscheidung von gesundem Gewebe und der damit einhergehenden Nebenwirkungen und körperlichen Beeinträchtigungen des Patienten.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Mittel bereitzustellen, mit denen Tumorgewebe lokal und spezifisch erkannt werden können, bzw. Mittel zur spezifischen/selektiven Freisetzung von Tumortherapeutika in einem bestimmten Tumorzielgewebe. Diese Aufgaben werden durch Bereitstellung des kationenstabilisierten Biopolymer-Gels nach Anspruch 1 bzw. die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13 und das
Nachweisverfahren nach Anspruch 17 gelöst.
Weitere Aspekte und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der weiteren Ansprüche.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung nutzt zunächst die Tatsache, dass verschiedene Substanzen, einschließlich Tumortherapeutika, Tumordiagnostika, Reportersubstanzen etc., in kationenstabilisierte Trägermatrices inkorporiert werden können, welche in Gegenwart eines bestimmten externen Stimulus
destabilisiert werden und dann die inkorporierten Substanzen freisetzen, und beruht ferner auf der Erkenntnis, dass geeignete Stimuli in Tumorgewebe gebildet und sekretiert werden .
Dementsprechend betrifft ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel zur Verwendung als Trägermatrix für ein Tumortherapeutikum und/oder Tumor- diagnostikum, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass das Gel in Gegenwart eines von Tumorzellen oder Tumorgewebe gebildeten Stimulus destabilisiert und das Tumortherapeutikum und/oder Tumordiagnostikum freigesetzt werden kann.
Für die vorliegende Erfindung geeignete kationen-stabilisierte Biopolymer-Gele werden typischerweise durch Vernetzung/- Gelierung der gelbildenden Komponenten in Gegenwart einer ausreichend hohen Konzentration an Kationen, typischerweise zweiwertige Kationen wie Cu2+-Ionen, Zn2+-Ionen, Ca2+-Ionen oder eine Kombination davon, gebildet, und bei Entzug eines Teils oder aller Kationen aus dem Gel wird das Gel destabilisiert, beispielsweise verflüssigt. Untersuchungen der Erfinder führten zu der überraschenden Erkenntnis, dass das Enzym Lysyloxidase (LOX) , welches von sehr vielen oder sogar allen Tumorarten sekretiert wird, eine so hohe Affinität zu Cu2+-Ionen aufweist, dass ein kupferionen- stabilisiertes Biopolymer-Gel, z.B. ein Alginat-Gel, in
Gegenwart von LOX durch Kupferionenentzug destabilisiert wird und etwaige eingeschlossene Substanzen freisetzt.
Aufgrund einer erhöhten Expression von LOX durch Tumorgewebe können einerseits im Gel eingeschlossene Tumortherapeutika spezifisch am bzw. im Tumorgewebe freigesetzt werden, und anderseits zeigt die Destabilisierung des Gels und gegebenen¬ falls die Freisetzung von Reportersubstanzen die Gegenwart von LOX und damit das Vorhandensein von Tumorgewebe an.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten kationen-stabilisierten Gel ist auch eine Co-Stabilisierung durch weitere Komponenten möglich. Diese Co-Stabilisierung könnte z.B. durch a) eine ionische Vernetzung mit mehr als einer Kationenklasse, z.B. Cu2+ und Ca2+, und b) durch eine kovalente Vernetzung durch die Polymerisation von Monomeren mit mehr als einer Doppelbindung und/oder durch die Polykondensation von Monomeren mit mehr als einer funktionellen Gruppe, z.B. Aldehyde erfolgen.
Demgemäß kann das erfindungsgemäße kationen-stabilisierte Gel optional auch noch weitere strukturbildende Komponenten, insbesondere Monomer- und/oder Vernetzer-Komponenten,
aufweisen .
Spezieller können die weiteren Komponenten aus der Gruppe aus stabilisierenden Kationen, Monomeren mit mehr als einer
Doppelbindung und Monomeren mit mehr als einer funktionellen Gruppe ausgewählt sein. In einer noch spezielleren Ausführungsform des kationenstabilisierten Gels ist mindestens eine Komponente,
insbesondere eine Monomer- oder Polymerkomponente, chemisch modifiziert, z.B. mit angekoppelten Seitengruppen versehen. Die Seitengruppen können beispielsweise aus der Gruppe aus Amiden, Estern und Sulfaten ausgewählt sein.
Das kationen-stabilisierte Biopolymer-Gel ist vorzugsweise ein Alginat-Gel bzw. eine Alginat-Matrix .
Die Charakteristika des Biopolymers Alginat und die daraus resultierenden Geleigenschaften sind durch verschiedene
Parameter direkt einstellbar. So kann durch die regulierbare strukturelle Beschaffenheit der Alginat-Monomere und durch Konzentrationsvariationen an Polymer, Vernetzer und/oder Fluid Einfluss auf typische Gelattribute wie beispielsweise die mechanische Stabilität genommen werden. Darüber hinaus sind Mischungen und/oder chemische Modifikationen, einschließlich Copolymerisationen, Substanz- bzw. Zelleinschlüsse als auch kovalente Bindungsreaktionen an das Alginat und/oder dessen Matrixoberfläche problemlos möglich.
In einer spezielleren Ausführungsform ist das kationenstabilisierte Alginat-Gel dadurch gekennzeichnet, dass das Alginat-Gel Cu2+-Ionen in einer Konzentration von 1 mM bis 500 mM, vorzugsweise von 1 mM bis 100 mM, enthält.
Typischerweise weist die zur Herstellung des Gels verwendete Alginat-Lösung eine Viskosität im Bereich von 1-100 oder 1-50 mPas auf. Die Viskosität könnte jedoch auch höher sein.
Vorzugsweise ist die Viskosität höher als etwa 15 mPas, sie kann beispielweise in einem Bereich von 16-50 mPas liegen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. In einer Ausführungsform wird vorzugsweise eine Lösung von hoch viskosen Alginaten (z.B. ca. 0,65 % w/v) verwendet.
Die Viskosität ist hierbei verzugsweise größer als 15 mPas . Alternativ können jedoch auch niedrig viskose Alginate mit einer Viskosität von etwa 1-5 mPas (bei einer Konzentration von vorzugsweise 2-3 % w/v) verwendet werden.
Das kationen-stabilisiertes Gel kann grundsätzlich in jeder zur Inkorporation von gewünschten und später freizusetzenden Substanzen, z.B. Therapeutika, Diagnostika, Reporter¬ substanzen, geeigneten Form vorliegen. Vorzugsweise liegt das Gel in Form einer Kapsel oder einer Beschichtung vor.
Wie oben bereits festgestellt, ist der Stimulus vorzugsweise Lysyloxidase (LOX) , er kann jedoch auch ein anderes metall¬ abhängiges Sekretionsprodukt eines Tumors, beispielweise eine Metalloprotease, insbesondere eine Zn-Ionen umfassende
Metalloprotease, sein.
Der nachzuweisende oder zu behandelnde Tumor ist grundsätzlich nicht besonders beschränkt. Spezieller kann er aus der Gruppe, die Tumore der Verdauungsorgane, insbesondere Magenkarzinom, Dünndarmkarzinom, Kolonkarzinom, Rektalkarzinom und
Analkarzinom, umfasst, ausgewählt sein.
Das Tumortherapeutikum ist ebenfalls nicht besonders
beschränkt. Spezieller ist das Tumortherapeutikum aus der Gruppe ausgewählt, die dendritische Zellen, Alkylanzien,
Antimetabolite, Podophyllotoxinderivate, Topoisomerase I/II Hemmer, Vinca-Alkaloide, immunmodulatorischen Agenzien, niedermolekulare Kinase-Inhibitoren (sm-KIs) , mTOR-Inhibitoren umfasst .
Für den Fall, dass die Molekülgröße eines gewünschten
Tumortherapeutikums/diagnostikums kleiner als die Porengröße der Gelmatrix ist, kann das Tumortherapeutikum/diagnostikum an größere Einheiten, z.B. Partikel, Polymere, durch kovalente oder nicht-kovalente Wechselwirkungen gebunden werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein kationenstabilisiertes Biopolymer-Gel wie oben definiert als
Trägermatrix sowie mindestens ein Tumortherapeutikum und/oder mindestens ein Tumordiagnostikum umfasst.
Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner noch
mindestens eine nachweisbare Reportersubstanz, die bei
Destabilisierung des Gels freigesetzt wird, umfassen.
In spezielleren Ausführungsformen dieser pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Reportersubstanz aus der Gruppe ausgewählt, welche Farbstoffe bzw. Fluoreszenzmarker,
z.B. Cyanin-Farbstoffe, Lebensmittelfarben, die den Urin verfärben, z.B. Betanin, B-Vitamine, Methylenblau, sowie
Partikel, die sich im Stuhl wiederfinden lassen, umfasst.
Für den Fall, dass die Molekülgröße einer gewünschten
Reportersubstanz kleiner als die Porengröße der Gelmatrix ist, kann die Reportersubstanz an größere Einheiten, z.B. Partikel, Polymere, durch kovalente oder nicht-kovalente
Wechselwirkungen gebunden werden.
Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung für die orale oder rektale Verabreichung formuliert.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Freisetzungssystems bzw. der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung besteht darin, dass die Lokalisation des zu behandelnden Tumors nicht genau bekannt sein muss, um wirksam therapiert werden zu können. Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren, insbesondere ein in vitro Verfahren, zum
Nachweis der Anwesenheit und/oder Menge eines tumor¬ spezifischen Produkts, insbesondere von Lysyloxidase, umfassend das Kontaktieren eines kationen-stabilisierten Biopolymer-Gels wie oben definiert mit Tumorzellen oder
Tumorgewebe, wobei das Gel in Anwesenheit des tumorspezi¬ fischen Produkts und in Abhängigkeit von der Menge dieses tumorspezifischen Produkts vollständig oder partiell
destabilisiert wird und das Ausmaß der Destabilisierung detektiert und gegebenenfalls mit Referenzwerten verglichen wird .
In einer spezielleren Ausführungsform dieses Verfahrens enthält das Biopolymer-Gel mindestens eine Reportersubstanz, z.B. einen Farbstoff oder Fluoreszenzmarker, die bei
Destabilisierung des Gels freigesetzt wird und/oder eine nachweisbare Eigenschaftsänderung, z.B. eine Farbänderung, eine Änderung der Fluoreszenzemissions- oder -absorptions- wellenlänge, eine Änderung der Fluoreszenzlebensdauer, erfährt, welche das Ausmaß der Destabilisierung des Gels anzeigt .
Bei diesem Verfahren kann der Nachweis der vollständigen oder partiellen Destabilisierung des Gels durch direkte visuelle Beobachtung oder durch ein spektroskopisches oder
spektrometrisches Verfahren, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe aus VIS-Spektroskopie, Fluoreszenzspektroskopie, zeitaufgelöste Fluoreszenzspektroskopie, FRET-Spektroskopie etc . , erfolgen .
Ein weiterer verwandter Aspekt der Erfindung betrifft ein in vitro Verfahren zum Nachweis der Anwesenheit und/oder Menge eines tumorspezifischen Produkts im Körper eines Patienten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine physiologische Probe, z.B. Blut, Urin, Stuhl, eines Patienten, dem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Tumortherapie wie oben definiert verabreicht wurde, auf die Anwesenheit und/oder die Menge einer Reportersubstanz, welche nach der Destabilisierung des Gels infolge eines Kontakts mit dem nachzuweisenden tumorspezifischen Produkt freigesetzt wurde, untersucht und gegebenenfalls mit Referenzwerten verglichen wird.
Eine entsprechend reduzierte Freisetzung würde einen
Therapieerfolg anzeigen.
Kurzbeschreibung der Figuren:
Fig. 1 zeigt schematisch das Prinzip des erfindungsgemäßen Sensors bzw. selektiven Freisetzungssystems.
Fig. 2 zeigt die Freisetzung einer Reportersubstanz (FITC- Dextran) aus einer Kupfer-Alginat-Matrix nach Zugabe von
Lysyloxidase .
Fig. 3 zeigt die Abnahme der mechanischen Stabilität einer Kupfer-Alginat-Matrix nach der Zugabe von Lysyloxidase.
BEISPIEL 1 Herstellung einer Alginat-Kupfer-Matrix
Die Alginat-Kupfer-Matrix wurde mit den folgenden
Reaktanden und Parametern hergestellt:
- NaCl-Lösung:
o 0,9 % (w/v) in Aqua dest.
o Osmolarität: 290-300 mOsmol
o pH = 7, 0-7,5
- Alginatlösung :
o 0,65 % (w/v) in 0,9% (w/v) wässriger NaCl-Lösung o 1:1 Gemisch von Alginaten aus den Algen Lessonia trabeculata und Lessonia nigrescens
o Viskosität >15 mPas
- CuS04 · 5H20-Lösung
o 20 mM in Aqua dest.
o Osmolarity: 290-300 mOsmol
Die Alginat-Lösung wurde mit dem Vernetzungsmittel Cu2+ (in Form der CU S C · 5 H20-Lösung) im Wesentlichen wie in der veröffentlichten US-Patentanmeldung Nr. 20050158395 AI (Device and method for producing a cross-linked substance, especially in the form of a microcapsule or layer; Ulrich Zimmermann, Heiko Zimmermann, 2003) beschrieben vernetzt.
Dabei entstehen typischerweise Gel-Partikel bzw. Gel-Kapseln in einem Größenbereich von 30-1000 ym Durchmesser. BEISPIEL 2
LOX-induzierte Destabilisierung einer Alginat-Kupfer-Matrix und Freisetzung einer inkorporierten Reportersubstanz
Die Kupfer-Alginat-Matrix wurde im Wesentlichen wie in
Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Dabei wurde eine
fluoreszierende Reportersubstanz, FITC-Dextran mit einer Molmasse von 150 kDa bzw. 500 kDa, der Alginat-Lösung
zugesetzt und die Reportersubstanz direkt in das entstehende Gel inkorporiert.
Die Destabilisierung der Alginat-Kupfer-Matrix und die entsprechende Freisetzung der Reportersubstanz erfolgten durch Zugabe von LOX bei einer Temperatur von 37 °C und
Atmosphärendruck .
Die vollständige oder partielle Destabilisierung des Gels und die Freisetzung der fluoreszierenden Reportersubstanz wurden durch VIS-Spektroskopie nachgewiesen.
Fig. 2 zeigt den Zeitverlauf eines Versuchs zur Freisetzung der Reportersubstanz FITC-Dextran. LOX wurde dabei nach einer Zeitspanne von 150 min. zur Suspension in einer Konzentration von 0,31 μΜ zugegeben. Die Freisetzung war 90 min nach LOX- Zugabe abgeschlossen.
BEISPIEL 3
LOX-induzierte Destabilisierung einer Alginat-Kupfer-Matrix und deren Nachweis durch Bestimmung des
Elastizitätsmoduls der Matrix
Die Kupfer-Alginat-Matrix wurde hinsichtlich der Reaktanden und Parameter wie in Beispiel 1 beschrieben als eine
Oberflächen-fixierte Gel-Schicht hergestellt.
Die Destabilisierung der Alginat-Kupfer-Matrix erfolgte durch Zugabe von LOX bei einer Temperatur von 37 °C und Atmosphärendruck .
Die vollständige oder partielle Destabilisierung des Gels wurde durch die Bestimmung des Elastizitätsmoduls der Matrix nachgewiesen .
Fig. 3 zeigt die Abnahme der mechanischen Stabilität der
Kupfer-Alginat-Matrix nach der Zugabe von Lysyloxidase . Nach 30 min Inkubation mit 0,31 μΜ LOX reduzierte sich die
Gelstabilität um 75%.

Claims

PATENTA S PRÜCHE
1. Kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel zur Verwendung als Trägermatrix für ein Tumortherapeutikum und/oder Tumor- diagnostikum, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel in
Gegenwart eines von Tumorzellen oder Tumorgewebe gebildeten Stimulus destabilisiert und das Tumortherapeutikum und/oder Tumordiagnostikum freigesetzt werden kann.
2. Kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stimulus Lysyloxidase (LOX) , oder eine Metalloprotease, insbesondere eine Zn-Ionen
umfassende Metalloprotease ist.
3. Kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor aus der Gruppe, die Tumore der Verdauungsorgane, insbesondere Magenkarzinom, Dünndarmkarzinom, Kolonkarzinom, Rektalkarzinom und
Analkarzinom, umfasst, ausgewählt ist.
4. Kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass das Tumor¬ therapeutikum aus der Gruppe, die dendritische Zellen,
Alkylanzien, Antimetabolite, Podophyllotoxinderivate,
Topoisomerase I/II Hemmer, Vinca-Alkaloide, immunmodula- torische Agenzien, niedermolekulare Kinase-Inhibitoren (sm- KIs) , mTOR-Inhibitoren umfasst, ausgewählt ist.
5. Kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die stabili¬ sierenden Kationen aus der Gruppe, die Cu2+-Kationen, Zn2+- Kationen, Ca2+-Kationen oder eine Kombination dieser Kationen umfasst, ausgewählt sind.
6. Kationen-stabilisiertes Biopolymer-Gel nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel ein
Alginat-Gel ist.
7. Kationen-stabilisiertes Gel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Alginat-Gel Cu2+-Ionen in einer
Konzentration von 1 mM bis 500 mM, vorzugsweise von 1 mM bis 100 mM, enthält.
8. Kationen-stabilisiertes Gel nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel weitere strukturbildende Komponenten, insbesondere Monomer- und/oder Vernetzer- Komponenten, aufweist.
9. Kationen-stabilisiertes Gel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die weiteren Komponenten aus der Gruppe aus stabilisierenden Kationen, Monomeren mit mehr als einer Doppelbindung und Monomeren mit mehr als einer funktionellen Gruppe ausgewählt sind.
10. Kationen-stabilisiertes Gel nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Komponente, insbesondere eine Monomer- oder Polymerkomponente, chemisch modifiziert ist, z.B. mit angekoppelten Seitengruppen versehen ist .
11. Kationen-stabilisiertes Gel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Seitengruppen aus der Gruppe aus Amiden, Estern und Sulfaten ausgewählt sind.
12. Kationen-stabilisiertes Gel nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel in Form einer Kapsel oder einer Beschichtung vorliegt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein kationenstabilisiertes Biopolymer-Gel wie in einem der Ansprüche 1-12 definiert als Trägermatrix sowie mindestens ein Tumor- therapeutikum und/oder mindestens ein Tumordiagnostikum.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, welche ferner noch mindestens eine nachweisbare Reportersubstanz, die bei Destabilisierung des Gels freigesetzt wird, umfasst.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reportersubstanz aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Farbstoffe bzw. Fluoreszenzmarker, z.B. Cyanin-Farbstoffe, Lebensmittelfarben, die den Urin verfärben, z.B. Betanin, B-Vitamine, Methylenblau; sowie
Partikel, die sich im Stuhl wiederfinden lassen, umfasst.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13-15, welche für die orale oder rektale Verabreichung
formuliert ist.
17. In vitro Verfahren zum Nachweis der Anwesenheit und/oder Menge eines tumorspezifischen Produkts, insbesondere von
Lysyloxidase, umfassend das Kontaktieren eines kationen¬ stabilisierten Biopolymer-Gels wie in einem der Ansprüche 1-12 definiert mit Tumorzellen oder Tumorgewebe, wobei das Gel in Anwesenheit des tumorspezifischen Produkts und in Abhängigkeit von der Menge dieses tumorspezifischen Produkts vollständig oder partiell destabilisiert wird und das Ausmaß der
Destabilisierung detektiert und gegebenenfalls mit
Referenzwerten verglichen wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Biopolymer-Gel mindestens eine Reportersubstanz, z.B. einen Farbstoff oder Fluoreszenzmarker, enthält, die bei Destabilisierung des Gels freigesetzt wird und/oder eine nachweisbare Eigenschaftsänderung, z.B. eine Farbänderung, eine Änderung der Fluoreszenzemissions- oder -absorptions- wellenlänge, eine Änderung der Fluoreszenzlebensdauer, erfährt, welche das Ausmaß der Destabilisierung des Gels anzeigt .
19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Nachweis der vollständigen oder partiellen Destabilisierung des Gels durch direkte visuelle Beobachtung oder durch ein spektroskopisches oder spektrometrisches Verfahren, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe aus VIS- Spektroskopie, Fluoreszenzspektroskopie, zeitaufgelöste
Fluoreszenzspektroskopie, FRET-Spektroskopie etc., erfolgt.
20. In vitro Verfahren zum Nachweis der Anwesenheit und/oder Menge eines tumorspezifischen Produkts im Körper eines
Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass eine physiologische Probe, z.B. Blut, Urin, Stuhl, eines Patienten, dem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Tumortherapie nach
Anspruch 14 oder 15 verabreicht wurde, auf die Anwesenheit und/oder die Menge einer Reportersubstanz, welche nach der Destabilisierung des Gels infolge eines Kontakts mit dem nachzuweisenden tumorspezifischen Produkt freigesetzt wurde, untersucht und gegebenenfalls mit Referenzwerten verglichen wird .
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