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WO2018018113A1 - Processo de obtenção do espilantol e análogos, espilantol e análogos obtidos - Google Patents

Processo de obtenção do espilantol e análogos, espilantol e análogos obtidos Download PDF

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Publication number
WO2018018113A1
WO2018018113A1 PCT/BR2017/000085 BR2017000085W WO2018018113A1 WO 2018018113 A1 WO2018018113 A1 WO 2018018113A1 BR 2017000085 W BR2017000085 W BR 2017000085W WO 2018018113 A1 WO2018018113 A1 WO 2018018113A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
process according
spilanthol
ranges
oxidation
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/BR2017/000085
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Julio Cesar PASTRE
Isabella Gonçalves ALONSO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidade Estadual de Campinas UNICAMP
Original Assignee
Universidade Estadual de Campinas UNICAMP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidade Estadual de Campinas UNICAMP filed Critical Universidade Estadual de Campinas UNICAMP
Publication of WO2018018113A1 publication Critical patent/WO2018018113A1/pt
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/38—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton

Definitions

  • the invention described herein is in the field of chemistry / chemical engineering, particularly applied to the field of organic synthesis, and describes processes for obtaining spilanthol as well as spilanthol thus obtained.
  • Spilanthes acmella is a plant in South America, mainly in northern Brazil, commonly known as jarabu.
  • the extract of this plant is widely used in the treatment of toothaches and throat and is also used in cooking *
  • Spilanthol - N-isobutyl-2E, 6Z, SE-decatrenamide has the structural formula (1) below and is an alkylamide present in Spilanthes acmella and some other trees around the world and is primarily responsible for its effects. biological activities.
  • Spilanthes acmella extract is also used. in the cosmetics and food industry. Despite being the major constituent, other compounds present may generate responses that are not necessarily due to spilanthol.
  • Document SP2236489 discloses some synthetic routes for obtaining spilanthol, all of which lead to a lower purity product and utilize a greater number of steps.
  • US20140227200 discloses a long process for obtaining spilanthol which comprises 7 steps wherein the product obtained is of low purity (79) and in. whereas the presence of other isomers is indicated, however, such isomers are not quantified.
  • U52012G 116116 discloses a process for obtaining very long spilanthol which comprises 9 steps, wherein the final product obtained is a mixture of isomers with a maximum spilantol purity of 76.5%,
  • an objective of this invention is to develop a new and shorter synthetic route to obtain the spilanthol and its analogues, being inexpensive and efficient, leading to a finer product when compared to the routes used by the prior art.
  • the processes comprise the following steps: (1) synthesis of the phosphonate ester; (2) Sonogashira reaction; (3) triple bond serial reduction; (4) oxidation of alcohol to its aldehyde; and (5) Horner-Wadsworth-SSmmons (HWE) reaction: obtaining a final product, spilanthol and the like, with. higher purity.
  • HWE Horner-Wadsworth-SSmmons
  • the present invention relates to the processes for obtaining spilanthol as well as the spilanthol thus obtained.
  • Step B) ⁇ Sonogashira Reaction: [26] Then, to obtain the desired diene portion (E, Z), a palladium and copper catalyzed Sonogashira reaction was performed, followed by a diastereosseous triple bond semi-reduction.
  • Sonogas 1a cross coupling is used to form a C-C bond between a terminal alkyne, preferably pent-4-yn-1-ol, and an axyl or alkenyl halide. It is usually catalyzed by palladium and copper,
  • the best condition for the Sonogashira reaction is achieved using DF as solvent, DIPA as base, as a catalyst at room temperature for 2 h with the addition of 10 mol% PPlv? and as alkenyl halide 1-bromoprop-1-ene (12) was used as a mixture of isomers (60: 0 E / Z), as such compound has. much lower cost than pure E-isomer. Under these reaction conditions the highest isomerization is obtained: leading to the exclusive formation of the product with the desired E geometry.
  • the process of obtaining in its preferred embodiment comprises a batch process.
  • the synthesis of the phosphonate ester (3) is carried out by coupling reaction of isobutyamine (6) and carboxylic acid (20) with DCC (or EDC ⁇ and catalytic DMAP, yielding 91% yield.
  • phosphonate ester synthesis (3) was performed in dieloromethane as a solvent and at room temperature for 12 hours.
  • Alcohol (11) was obtained by a Sonogashira reaction between vinyl halide (12) and alkyne (13) in DMF using palladium catalyst, a copper oil catalyst and a base.
  • Vinyl halide (12) may have tran geometry or a mixture of isomers, vinyl iodide may also be used as a replacement for vinyl bromide.
  • Palladium catalyst may be chosen from the group consisting of any palladium (0) source or which causes the formation of palladium (0) in the reaction medium, such as: PMPPhs), Pd (PPhi) 2 C1 2 , Pd (OAc ⁇ 2 , Pd (dba) 2 , Pd (TFA) 2, PdCla, Pd (acac) 2f , and Pd (PPh 3 ) 4 is preferred. or Pd (PPh 3 j 2 CI- 2 . Even more preferably, Pd (PPhj) is used.
  • the use of the catalyst is optional and can be chosen from any copper I source, complexed or not, such as: Cul, CuBr, CuCl, Cu ? O, CuBr. DM5, CuBr.Ph 3 P, etc.
  • Cul is used.
  • the reaction time may range from 1 to 20 hours, preferably from 2 to 5 hours and the temperature may range from 20 ° C to 150 ° C. Preferably between 25 ° C and 60 ° C.
  • any organic solvent may be used, for example alcohols, ethers, nitriias, arias, sulfoxides, halides, preferably tetrahydrofuran.
  • THF acid dimethylformam
  • DMF acid dimethylformam
  • DMA dimethylacetaroide
  • DSO benzonitrile
  • THF trifluoroacetonitrile
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • Any organic and inorganic bases may be used, for example carbonates ⁇ K ⁇ C CC, ajCOs, Cs ⁇ C & ) , hydroxides (NaOH, ⁇ , Ca (OH ⁇ 2) , or primary, secondary or tertiary amines ⁇ di isoprapylamine - DIPA, piperidine, triethylamine (Et 3 ), diisopropylethylamine
  • DIPEA tetramethylguanidine
  • MG tetramethylguanidine
  • diet.ilam.ine tetramethylguanidine
  • pyrrolidine tetramethylguanidine
  • DI A tetramethylguanidine
  • PP ⁇ 1 3 or any phosphine can be used as the excess ligand.
  • (6) -oct-6-en-4-yn-1-ol (11) was obtained in 55% yield by reaction between vinyl bromide (12) and alkyne-1-ol-1-ol (13) in DMF, using 5 mole% PdPPIV as catalyst, 15 mole% Cul as co-catalyst, 10 mole% PPh 3 and diiscpropylamine (DIPA) as base, 2h reaction and tempera environment.
  • DIPA diiscpropylamine
  • T SC1 is optional and the reaction time may vary between 1 and 60 hours, preferably between 5 and 20 hours, and the temperature poete range between 20 ° C and 60 Q C and preferenciai temperatures between 25 ° C and 40 ° C.
  • Step D Oxidation of Alcohol to Aldehyde
  • Any methodology for oxidizing primary alcohol to aldehyde may be used, for example DMSO-activated oxidation (Swern, Parikh-Doering, Pfitzner-Mof " att), chromium reagent oxidation (Collins, PCC and PDC reagent). ), hypervalent iodine oxidation (Dess-Martin periodinane), among others, preferably Swern oxidation or PCC.
  • the reaction time may range from 1 to 5 hours, preferably from 1 to 3 : hours and the temperature may range from 0 ° C to 60 ° C, preferably from 0 ° C to 25 ° C.
  • Any organic solvent may be used, for example ethers (THF, ethyl ether, dioxane), alcohols (methanol, ethanol), nitriles (acetonitrile), aroids (DMF, DMA), chlorinated solvents (chloroform, dichloromethane ), among others, preferably THF is used.
  • ethers ethyl ether, dioxane
  • alcohols methanol, ethanol
  • nitriles acetonitrile
  • aroids DMF, DMA
  • chlorinated solvents chloroform, dichloromethane
  • Any base may be used, for example: t-BuO, NaH, n-BuLI, NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA, DBU, NaOH, OH, among others, preferably NaH is used.
  • Variations may be used using lithium chloride (LiCl) and zinc triflate (ZnOTf 3 ).
  • the Horner-Wads reaction ortho- Emmons (HWE) between (4Z, 6E) -octa-4,6-dia (2) and the phosphonate ester (3) use THF LEATHER solvent and Nafi as the base at a reaction time of 90 minutes. 63% yield was obtained for both steps (oxidation and HWE).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

A presente invenção se refere aos processos de obtenção do espilantol e análogos do espilantol, bem como os espilantol 1 e seus análogos obtidos. O espilantol e seus análogos, da presente invenção, apresentam, alta pureza, além de serem obtidos por um processo com um menor número de etapas.

Description

PROCESSO DE OB ENÇÃO DO ESPILANTOL E ANÁLOGOS, ESPILANTOL E
LQGQS OBTIDOS
Campo da inve ção
[1] A invenção ora descrita se insere no campo da química / engenharia química, particularmente aplicada à área d síntese orgânica, e descreve processos de obtenção do espilantol, bem como o espilantol assim obtidos.
Fundamentos da ±nw&nção :
[2] A Spilanthes acmella é uma planta existente na América do Sul, principalmente no norte do Brasil, comumente conhecida como jarabu. 0 extraio dessa planta é amplamente utilizado no tratamento de dores de dente e .garganta, além de ser empregado na culinária*
[3] O espilantol - N~isobutil-2E, 6Z, SE-decatríenamída apresenta a fórmula estrutural (1) abaixo e é uma alquilamida presente na Spilanthes acmella e em algumas outras árvores ao redor do mundo, sendo considerado o principal responsável pelas suas ativídades biológicas.
Figure imgf000002_0001
Fórmula (1}
[4] A maioria dos estudos para avaliação das ativídades biológicas do espilantol conhecidas pelo estado da técnica foi realizada com o extrato bruto das plantas que o contém, sendo as ativídades mais comumente relatadas: analgésica, antinociceptiva , antioxidante, anti- inflamatória, antifúngica, antí alaríal, bacteriostática e larvicida contra mosquitos, como o aedes aegypti.
[5] O extrato de Spilanthes acmella é utilizado também na indústria de cosméticos e alimentícia. Apesar de ser o principal constituinte, outros compostos presentes podem gerar respostas que nao são, necessariamente., devido ao espilantol .
[6] Em 1903/ Gerber, E. (Arch. Pharm. Í einhei ) . 1903, 241, 270) nomeou de espilantol como o principal componente do extrato bruto da Spilanthes Olereceae. Em 1927, Asano e Kanemat.su (ϊ. J. Pharm. Soe. Japan 1927, 47, 521- 525} isolaram o espilantol peia primeira vez da espécie Spilanthes Acmella. Em 1963, Crombie et al. (J. Chem. Soe. 1963, Mo. 949, 4970-4976) sintetizaram pela primeira vez a (2E, 6.Ζ·, BE.)•••N-isobutil-decatrienamidâ e comprovaram a estrutura do espilantol.
[7] Por ser utilizado em diversas áreas e de grande dificuldade de isolamento, esse composto tem um valor cornerc.1.ai elev do .
[8] Desse modo, a síntese orgânica fornece uma boa alternativa para produzir o espilantol de forma mais barata e também para a exploração das atividades biológicas de seus nálogos .
Estado da Técnica:
[9] Alguns documentos do estado da técnica descrevera a obtenção do espilantol e análogos do mesmo. No entanto, nenhum deles se .assemelha à invenção aqui proposta.
[10] Além da síntese proposta por Crombie et al. , outros processos de obtenção foram descritos no estado da técnica, porém apresentaram baixos rendimentos globais ou grande número de etapas, além d não descreverem pureza do composto formado e se outros isômeros foram obtidos.
[11] Mais recentemente, uma série de pedidos de patente sobre a obtenção do espilantol foi depositada pela Takasago International Corporation, a saber, WO 2009/091040., US2010/0184863, US2011/0105773, WO2011/007807 e
U32012/Q116116.
[12] h rota sintética descrita no pedido de patente US2012/D116116 leva à obtenção do espilantol em nove etapas com 30% de rendimento global, obtendo um produto com pureza de 96,8%. Porém, esse produto é composto por 3 isômeros, sendo apenas 79% de espilantol.
[13] O document SP2236489 revela algumas rotas sintéticas para obtenção do espilantol, todas as quais levam a u produto de menor pureza e utilizam um maior número de etapas .
[14] C documento US20140227200 revela um processo longo para a obtenção de espilantol, a qual compreende 7 etapas, em que o produto obtido possui baixa pureza (79 ) e em. que a presença de outros isômeros é indicada, entretanto, tais ísômeros não são quantificados.
[15] 0 documento U52012G 116116 revela um processo para a obtenção de espilantol muito longo, a qual compreende 9 etapas, em que o produto final obtido é uma mistura de isômeros, com uma pureza máxima de espilantol de 76,5 %,
[16] Em vista desses documentos, são notáveis as vantagens técnicas alcançadas com os processos de obtenção do espilantol e seus análogos da presente invenção, que possibilita a obtenção de espilantol e derivados do mesmo com. maior pureza, em um processo com um menor número de eta a s .
[17] Portanto:, um objetivo desta invenção é desenvolver uma rota sintética nova e mais curta para a obtenção do espilantol e seus análogos, sendo esta barata e eficiente, levando a um produto finai de maior pureza quando comparada com as rotas utilizadas pelo estado da técnica.
Breve descrição da nvenção :
[18] A invenção aqui proposta descreve processos de obtenção do espilantol, bem como o espilantol assim obtidos.
[19.1 Os processos compreendem as seguintes etapas: (1) síntese do éster fosfonato; (2) reação de Sonogashira ; (3) serai-redução da ligação tripla; (4) oxidação do álcool ao respectivo aldeído; e (5) reação de Horner-Wadsworth-íSmmons (HWE): , obtendo um produto final, espilantol e análogos, com. maior pureza.
Breve descrição das figuras :
[20] Para obter uma total e completa visualização do ob eto desta invenção, são apresentadas as figuras as quais se faz referências, conforme se segue.
Figura 1 - Síntese total do espilantol (1) .
Figura 2 - Síntese do éster fosfonato (3) .
Figura 3 - Expansão dos espectros de RMN de IH do álcool (11a e ílb) .
Figura 4 - Semi-Redução. Z-seletiva do (E) -oct-6~én-4-in-l-ol
(11) para formação do {AZ, 6£)--octa-4, 6-dien-l-ol (7) .
Figura 5 - Oxidação de S ern e oiefinação de HWE.
Figura 6 - Rota pa a obtenção do ( 2 E, SE) -N-isobuti 1deca~2. r 8 - dien-b-enamida (21) a partir do
Figure imgf000005_0001
-occ-6-en-4~in~l-ol (11) .
Figura 7 - Espectro de RMN de !H do espilantol (1) .
Figura 8 - Espectro de RMN de i5C do espilantol (1) .
Figura 9 - Espectro de RMN de Hl do (2E, BE)—A;-- i sobutiideca-
2, 8~dien-6~enaraída (21) .
Figura 10 - Espectro de RMN de 13C do ( 2E, BE) -ft?-isobutildeca- , 8-o!ien~6~enaittida (21) .
Descrição detalhada da invenção
[21] Ά presente invenção se refere aos processos de obtenção do espilantol, bem como o espilantol assim obtido.
[22] Os processos compreendem as etapas de (Figura 1) :
A) síntese do éster fosfonato (3) ;
B) reação de Sonogashira;
C) redução da. ligação tripla;
D) oxidação do álcool ao respectivo aldeído; e
E) reação de Horner-Wadsworth-'Emmons (HWE) .
Processo de obtenção d espílanto1
Etapa A) - Síntese do éster fosfonato (3)
[23] 0 processo de obtenção do espilantol (11 é iniciado péla obtenção do fragmento do fosfonato (3), que contém a funcionalidade N-isobut ilamid .
[24] Em. uma primeira rota (Figura 2) foi realizada uma reação para a formação da antida (4) , conforme processo já conhecido do estado da técnica, utilizando cloreto de cloroacetila (5) e í sobutilam.ina (6) e obtendo um rendimento de 84%, seguida de uma reação de Michaelis-Arbuzov com trietilfosfitc formando o fosfonato (3) quantitativamente. Uma alternativa para a obtenção desse composto é o acoplamento da isobut ilamina (6) e o ácido carboxilico (20) foi realizado conforme processo já conhecido do estado da técnica .
[25] Esta rota leva à formação da fosfonoacetamida (3) em apenas uma etapa e com 91% de rendimento, e não utiliza trietilfosfíto., um reagente tóxico, controlado e de difícil acesso .
Etapa B) ■■ Reação de Sonogashira : [26] Eni seguida, para se obter a porção diênica (E,Z) desejada, foi feita uma reação de Sonogashira catalisada por paládio e cobre, seguida de uma semi -redução diastereosseietíva da ligação tripla.
[27] O acoplamento cruzado de Sonogas ira é utilizado para formar uma ligação C-C entre um alcino terminal, preferencialmente pent-4-in-l-ol , e um haleto de axila ou alquenila. Normalmente, é catalisada por paládio e cobre,
[28] Diversos parâmetros podem ser alterados na reação de Sonogasbira, tais como o catalisador e sua quantidade, a base, a temperatura, o: tempo reacional e o solvente.
[29] Em ama modalidade preferida desta invenção, a melhor condição para a reação de Sonogashira ê alcançada utilizando D F como solvente, DIPA como base,
Figure imgf000007_0001
como catalisador, temperatura ambiente par 2 h, com a adição de 10 % em mol de PPlv? e como haleto de alquenila foi utilizado o 1-bromoprop-l-eno (12) como uma mistura de isômeros (60: 0 E/Z), uma vez que esse composto tem. um custo muito inferior em relação ao isômero E puro. Nessas condições reacion is ê obtida a raaior isomerização: levando a formação exclusiva do produto com a geometria E desejada.
[30] Na Figura 4, são mostrados alguns exemplos de expansão dos espectros de RMN de :lK obtidos pela reação. Essa região foi utilizada para calcular a proporção E/2 obtida na reação. Os sinais entre 6,11 e 6,02 ppm representam o hidrogénio na posição 7 do isômero E (dg, J-15, e 6,8 Hz), enquanto os picos entre 5,94 e 5,84 ppm representam o hidrogénio na posição 7 para o isômero Z (dq, J-10,8 e 6,8 Hz) - O hidrogénio na posição 6 dos dois isômeros se encontra na região entre 5,49 e 5,42 ppm, ficando sobreposto quando há a presença de ambos os compostos. Com esses dados,- foi concluído que .o espectro A representa uma reação com leve excesso de formação do produto Z, enquanto o espectro B representa uma maior formação do isôme o E. Já o espectro C, mostra a formação quase que exclusiva do isômero E.
Etapa C) - Redução da ligação tripla;
[31] Em. seguida, foi realizada a semi-redução da ligação tripla.
[32] Foi utilizada uma amálgama de Zn (Cu/Ag) para reduzir o alcino obtido anteriormente, levando a formação da ligação dupla com geometria Z desejada. Inicialmente, foram reproduzidas as condições propostas por Hansen et al. , que para o mesmo substrato obteve 86% de rendimento e 9.0 min, porém os resultados relatados não se mostraram reprodutíveis .
[33] Foi observada conversão total do álcool (j?) ~oct- 6-en~4-ín-l-ol (11) após 18 h de reação e rendimento de 54% (Figura 5) .
[34] Etapas D) e E ) - oxidação do álcool {AZ, 6£>-octa- 4, 6-díen-l-ol (7) ao aldeído (42, 6..E) -octa~ , ê-dienal (2) e reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) :
[35] A etapa seguinte corresponde à oxidação do álcool (7) para o respectivo aldeído (2).
[36] Pode ser utilizado qualquer metodologia par oxidação de álcool primário a aldeído, preferencialmente oxidação de Swern ou usando-se reagentes cie cromo tais como PCC ou PDC. Devido à instabilidade e volatilidade do aldeído não foi possível isolá-lo.
[37] Assim, a rota seguiu utilizando a oxidação de Swern. e usando-se imediatamente o bruto reacional na reação cie Horner- ads orth-E mons . As duas etapas levaram a formação do espíiantol (1) com 631 de rendimento (Figura 6) .
[38] Sendo assim, a melhor condição para o processo de obtenção total do espíiantol (1) (Figura 1) possui 5 etapas e um rendimento global de 17%, ao utilizar o haleto de vinila como uma mistura 60:40 E/Z e 25% quando foi utilizado o material co geometria E, levando ao produto com alta pureza quando comparado às sínteses descritas no estado da técnica .
[39] O processo de obtenção em sua modalidade preferencial compreende um processo em batelada.
[40] Etapa ] Síntes d éster fosfonato (3)
[41] Preferencialmente, a síntese do éster fosfonato (3) é realizada através da reação de acoplamento de isobutiiamina (6) e ácido carboxíiico (20) com DCC (ou EDC } e DMAP catalítico, obtendo 91 % de rendimento.
[42] Em uma modalidade preferencial, a síntese de éster fosfonato (3) foi realizada era dielorometa.no como solvente e em temperatura ambiente por 12 horas.
Etapa B) Reação de Sonogashira
[43] 0 álcool (11) foi obtido por meio de uma reação de Sonogashira entre o haleto de vinila (12) e o alcino (13), em DMF, utilizando catalisador de paládio, um eo-catalisador de cobre e uma base.
[44] 0 haleto de vinila (12) pode possuir geometria tran ou ser uma mistura de isomeros, pode também ser utilizado iodeto de vinila como substituição para o brometo de vinila.
[45] O catalisador de paládio pode ser escolhido do grupo que consiste em qualquer fonte de paládio (0) ou que leve a formação de paládio (0) no meio reaoional, tais como: PMPPhs) , Pd(PPhi) 2C12, Pd(OAc}2, Pd(dba)2, Pd (TFA) 2, PdCla, Pd(acac)2f entre outros, sendo preferencial o uso de Pd(PPh3) 4 ou Pd (PPh3j 2CI-2. Ainda mais preferencialmente,. Pd(PPhj) é utilizado .
[46] O uso do co~catalisador é opcional e pode ser escolhido de qualquer fonte de cobre I, complexado ou não, como por exemplo: Cul, CuBr, CuCl, Cu?0, CuBr. DM5, CuBr.Ph3P, etc Preferencialmente, Cul é utilizado.
[47] O tempo reacional pod variar entre 1 e 20 horas, ais preferencialmente entre 2 e 5 horas e a temperatura pode variar entre 20 °C e 150 °C. Preferencialmente entre 25 °C e 60 °C.
[48] Como solvente pode ser utilizado qualquer solvente orgânico, por exemplo, álcoois, éteres, nitriias, arai as, sulfóxidos, haletos , preferencialmente, tetrahidrofurano
(TKF), dimetiiforma ida (DMF), éter etílico, metanol, acetonitriia, etanol, dimetilacetaroida (DMA), benzonitrila , tricloroacetonitrila, dimetilsulfóxido (D .SO) , clorofórmio, diclorometanoy entre outros, mais preferencialmente THF e DMF são utilizados.
[49] Podem, ser utilizadas quaisquer bases orgânicas e inorgânicas, por exemplo, carbonatos {K^CC , ajCOs, Cs^C& ) , hidróxidos (NaOH, ΚΟΉ, Ca(OH}2; ou aminas primárias, secundárias ou terciárias { di isoprapi lamina - DIPA, piperidina, tr ietilamina (Et3 ) , diisopropiletilarnina
( DIPEA) , tetrametilguanidina ( MG) , diet.ilam.ina, pirrolidina, entre outras, prefe encialmente DI A e piperidin ·
[50] Opcionalmente, PPÍ13 ou qualquer fosfina pode ser utilizado como excesso de ligante. [51] Em u a modalidade preferencial, o (£) -oct~6.-en-4- in-l-ol (11) foi obtido com 55 % de rendimento por meio da reação entre brometo de vinila (12) e o alcino per_t~ -in~l- ol (13) em DMF, utilizando 5 mel % de PdíPPIV como catalisador, 15 ol % de Cul como co-catalisador, 10 ol % de PPh3 e diiscpropilamina (DIPA) como base, tempo de reação de 2h e tempera ura ambiente.
Etapa C) : Semi-redução da 1 igação trip1a
[52] A seguir, é realizada uma semi-reduçao Z~selet.iva, onde zinco em pó foi reagido com acetato de cobre (Cu (OAc) 2 e nitrato de prata (AgNO; ) para a formação de amálgama. 0 álcool ( E) -oct~ β--en-4~in- 1~o1 (11) em presença da amálgama em u a solução de água e metanol é reduzido levando à formação do (AZ, 6E) -octa-4 , 6-dien~l-ol (7).
[53] Pode ser utilizada qualquer metodologia que leve semi-redução Z-seletiva, como por exemplo, utilizando o catalisador de Lindlar.
[54] A adição de T SC1 é opcional e o tempo reacional pode variar entre 1 e 60 horas, preferencialmente, entre 5 e 20 horas, e a temperatura poete variar entre 20 °C e 60 PC, sendo preferenciai temperaturas entre 25 °C e 40 °C.
[55] Em uma modalidade preferencial, foi utilizada uma redução com amálgama de Zn (Cu/Ag), com adição de MSC1, e com uma mistura metanol/água (1:1; v/v) como solvente, temperatura ambiente, durante 18 oras, obtendo o álcool (4Z, 6E} -octa-4, 6-díen-X-ol (7) em 54% de rendimento.
Etapa D) : oxidação do álcool ao respectivo aldeído
[56] Em seguida foi realizada a oxidação do álcool {4Z, 6E) -octa-4, β-dien-l-ol (7) para o aldeído (4Z,6E) -octa- 4 , 6- ienal (2) . [57] Pode ser utilizada qualquer metodologia para oxidação de álcool primário em aldeído, por exemplo, oxidação atívada por DMSO (Swern, Parikh-Doering, Pfitzner-Mof" att) , oxidação com reagentes de cromo (reagente de Collíns, PCC e PDC) , oxidação com iodo hípervalente (periodinana de Dess- Martin) , entre outras, preferencialmente, oxidação de Swern ou PCC.
[58] A metodologia utilizada para oxidação foi a oxidação de Swern, e devido à volatilidade e instabilidade do aldeído (4Z,€E) -oc a-4 , 6-díenal (2), ele não foi isolado, porém é possível realizar seu isolamento.
Etapa E )j_ Reação de Horner~¾adsworth-Ei;imons ( ;H E)
[59] Nesta última etapa, o aldeído (4Z? 6E) -octa-4 f 6■■ dienal (2) em presença do éster fosfonato (3) e uma base leva à formação de espilantol (1).
[60] O tempo reacional pode variar entre 1 e 5 horas, sendo preferencial entre 1 e 3: horas e a temperatura pode variar entre 0 °C e 60 °C, preferencialmente entre 0 °C e 25 °C.
[61] Pode ser utilizado qualquer solvente orgânico, por exemplo, éteres (THF,. éter etílico, díoxano) , álcoois (metanol, etanol), nitrilas (acetonit iia) , aroidas (DMF, DMA), solventes clorados (clorofórmio, díclorometano) , entre outros, preferencialmente, THF é utilizado.
[62] Qualquer base pode ser utilizada, com por exemplo: t-BuO , NaH , n-BuLÍ, NaHMDS, LiHMDS, KHMDS , LDA, DBU, NaOH, OH, entre outras, p eferencialmente, NaH é utilizado.
[63] É possível usar as variações utilizando cloreto de lítio (LiCl) e triflato de zinco (ZnOTf3) .
[64] Preferencialmente, a reação de Horner-Wads ortír- Emmons (HWE) entre o (4Z, 6E) ~octa~4 , 6-díen.al (2) e o éster fosfonato (3) utiliza THF COIRO solvente e Nafí como base, em um tempo reacíonal de 90 minutos . Foi obtido 63% de rendimento para as duas etapas (oxidação e HWE) .
[651 A partir do brometo de vinila com geometria exclusivamente trans foi realizada a reação de Sonogashira com alcino pent-4-in-l-ol (13 , utilizando píperídina como base. Foram utilizadas: as condições mais brandas possíveis (temperatura ambiente, 1 h, 5 mol% de Pd<PPh3) * & 15 mol% de Cul) , obtendo 81% d rendimento. Isso leva a um rendimento global de 25% para a obtenção do espilantol (1) .
Síntese dos análogos de espilantol
[66] 0 análogo acetilênico {2E, SE) -W-isobutilde.ca-«2ír 8- dien-6-enamida (21) foi sintetizado em 4 etapas., como descrito anteriormente, com rendimento global de 23%. h modificação realizada foi a substituição da dupla ligação Z por u a. tripla.
[67] Estudos indicam que o espilantol apresenta diversas atividades biológicas, como por exemplo, atívidade anti -inflamatória, portanto, o desenvolvimento de uma rota sintética que viabilize a obtenção de grandes quantidades desse compost com alta pureza é de extrema importância para o estudo de suas propriedades, já que a maior parte dos ensaios do estado da técnica são feitos com o extrato bruto.
[68] Neste pedido de patente foi possível desenvolver uma rota sintética para o espilantol com. apenas 5 etapas, chegando a um produto de alta pureza (>98% HPLC) e sem a presença de outros isôraeros (>95:5% por PME de :lH) . Quando utilizado o brometo de vínila (12) com. a dupla ligação com geometria E, o rendimento global foi de 25%. Da mesma forma, quando se utiliza o brometo de víníia (12'}, que consiste na mistura de isômeros (E/Z 60:40) e possui um valor comerciai bem inferior, foi possível obter o espilantol com a mesma pureza e com rendimento global de 171.
1691 O espilantol obtido possui a seguinte caracterização : Óleo transparente /amarelado Rf 0,31 (SíQ3, hexanos/EtOAc 70:30). BMN ¾ {Ct>Cl3, 600 MBz) 5 (ppm) : 6,82 (dt, J « 15,3, 6,6 Hz, 1 H) , 6,28 íãááq, J « 14,7, 11,1, 1,5 Hz, 1 H) , 5,96 (dd, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5,80 (dt, J ==· 15,2, 1,5 Hz, 1 R) , 5,69 ídq, J « 14,1, 6,8 Hz, 1 H) , 5,59 (si., 1 H), 5,25 (dt, J - 10,5:, 7,4 Hz, 1 H) , 3,14 (dd, J - 6,8 Hz, 1 H), 2,31 (dt, J = 7,4 Hz, 2 H! , 2,25 (dtd, J * 6,6,
1.3 Hz, 2 H), 1, 75 - 1,83 (rn, 4 H) , 0,92 ppm (d, J - 6,8 Hz, 6 H) . RMN 13C (CDCls, 151MHz) δ (ppm): 166,0 (C) , 143,4 (CH) ., 129,9 (CH) , 129,4 (CH) , 127,6 (CK) , 126,6 (CH) , 124,1 (CH) , 46, 8 ÍC¾>, 32,0 (C¾) , 28,5 (CH) , 26,3 (CH2) , 20,1 (C¾) , 1.8,2 (C¾) .IV (AT , enr1) 3280, 2957, 2927, 2870, 1668, 1627, 1545, 1235, 1159, 978, 944, 818, 618. Pureza 98%. HKMS [Ci4¾3NO+H3+ calculado 222, 1852, observado 222, 1846.
[70] A rota desenvolvida possibilita obtenção em larga escala por processo em. batelada, permitindo a obtenção de material para diversos ensaios biológicos. Com pequenas alterações no processo inicialmente proposto, foi possível sintetizar o (2E, 8E) -N-isobutildeea~2, 8~dien-6-enamida (21), ura análogo nâo-natural do espilantol.
[71] O análogo {2E, BB) -N-isobutildeca-2, 8-dien-6- enamida: (21) obtido possui a seguinte caracterização: Sólido laranja. P.F. 91,4 - 95,6 °C. Rf 0,36 (SiC¾, hexanos /EtOAc 70:30) . m ¾ (CDCls, 600 MHz) δ (ppm): 6,84 (dt, J « 15,2,
6.4 Hr, 1 H) , 6,05 (dq, = 15,6, 6,8 Hz, 1 H) , 5,84 (d, J - 15,4 Hz, 1 H), 5,64 (si., 1 ti) , 5,44 (dq, J = 15, 8:, 1,8 Hz, 1 H; , 3,15 (dd, J = 6,4 Hz, 2 H) , 2,36 - 2,45 (m, 4 H) , 1, 76 - 1, 84 (m, 1 H), 1,74 (dd, J * 6,8, 1,7 Hz, 3 H) , 0.92 ppm (d, J = 6, 6 Hz, 6 fl) . B N 13C (CDCI3 , 151 MHz) δ (ppm) : 165,8 (Ct, 142,3 (CH) , 138,6 (CH) , 124,6 (CH) , 110,8 (CH) , 86,7 (C) , 80,1 (C), 46,9 (CH- ) > 31,3 (CH2) , 28,5 (CH) , 20,1 (CH3), 18,5 (CH2), 18,4 (C¾) . IV (ATR, cm"15 3291, 2959, 2914, 2870, 1666, 1625, 1545, 1334, 1236, 1220, 950, 650. Pureza 95%. HRMS [Ci4H2iNO+H] ( calculado 220,1696, observado 220, 1710.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. Processo de obtenção do espilantol, caracterizado por compreender as etapas de::
(1) síntese do éster fosfonato a partir da reação de acoplamento da ísobutilamina e de um ácido carboxílíco com DCC ou EDC e DMAP catalítico, utilizando díclorometâno como solvente e temperatura variável de 0 a 40 °C, preferencialmente 25 °C
(2) reação de Sonogashira entre o 1 -bromopropene. ou 1- íodopropene e o pent--4~in~l~ol em solvente, utilizando catalisador de paládio, co-catalisador de cobre e uma base para obtenção do álcool, em que o tempo reacional varia de 1 a 20 horas e a temperatura varia de 20 °C a 150 °C
(3) semi-redução Z-seletiva, em que o tempo reacional varia de 1 a 60 horas e a temperatura varia de 2.Θ °C a 60
(4): oxidação do álcool ao respectivo aldeído, pode ser utilizada qualquer metodologia para oxidação de álcool primário, como por exemplo, oxidação atívada por DMSO (Swern,. Parikh-Doering, Pfítzner-Moffatt ) , oxidação com reagentes de cromo (reagente de Collins, PCC e PDC) , oxidação cora iodo hiperv lente (periodinana de Dess-Martin) , entre outras, preferencialmente, oxidação de S er ou PCC.
(5) reação de Horner-Wads o th-Emmons (H E) , em que o tempo reacional varia de 1 a 5 horas e a temperatura varia de 0 °C a 60 °C.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato- de que, na etapa i 2 ) , o haleto de viníla apresenta geometria trans ou ser uma mistura de isômeros, em que o haleto de vinila é seiecíonado dentre brometo de vínila e iodeto de vinila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação í, caracterizado pelo fato de que, na etapa (2) , o alcino é o pent-4—in-l~ol .
4. Processo, de acordo core a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (?.} , o catalisador de paládio é selecionado a partir do grupo que compreende PdíFPh3) 4, Pd{PPh-3)2€ls, Pd(0Ac)2, Pd(dba)2, Pd(TFA)2, PdCl2, Pd(acac);, preferencialmente Pd(PPh3} 4 ou Pd (PPh2) 2C12, mais preferencialmente d(PPh3) .
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (2), o co- catalisador é opcional e escolhido de uma fonte de cobre (I) selecionada a partir do grupo que consiste era Cul, CuBr, CuCl, Cu20, preferencialmente Cul.
6. Processo./ de acordo co a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (2), o tempo reacional varia, preferencialmente, entre 2 e 5 horas e a temperatura varia, preferencialmente, entre 25 °C e 60 °C<
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (2), o solvente é um solvente orgânico selecionado do grupo que consiste em álcoois, éteres, nitri las, preferencialmente tetrahidrofura.no ÍTB.F} ., dimet.ilformamida (DMF) , éter etílico, metanol, acetonitrila, etanol, dimetilacecaraida { DMA) , benzonitrila , tricloroacetonitrila, di etilsulfóxido (DMSO) , clorofórmio, diclorometano, mais preferencialmente THF ou DMF, mais preferencialmente DMF.
8. Processo1, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (2) , a base é selecionada do grupo que consiste em carbonatos, tais como KC03, Na2C03, CS2CO3; hidróxidos, tais como NaOH, KOH; ou aminas primárias, secundária e terciárias, tais como- DIPA,, piperidina, trietilamina, diisopropiletilamina ÍDIPEA) , tetrametilguanidina (TMG) , dietilamina, pirrolidína, preferencialmente DIPA ou iperidina.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de, na etapa (3), opcionalmente uti1izar TM$Cl .
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracter!zado pelo fato de que, na etapa (3), o tempo reacional varia, preferencialmente, entre 5 e 20 horas, e a temperatura varia, preferencialmente, entre 25 °C e 40 °C.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (5) , o solvente é um solvente orgânico selecíonado do grupo que consiste m éteres tais como THF, éter etílico, dioxano; álcoois, tais corno meta o1 , etanol ; ni ri 1as , ta1 corno acetoní ri1a ; amiclas, tais como DMF, DMA e solventes clorados, tais como clorofórmio-, diclorometano) ; preferencialmente THF.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (5), a base é selecionada do grupo que consiste em t-BuOK, NaH, n~BnLí, NaHMDS, LiHMDS , KHMDS , LDA, DBU, NaOH, KDH, p efereuciaimente aH .
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterigado pelo fato de que, na etapa (5), o tempo reacional varia, preferencialmente, entre 1 e 3 horas, e a temperatura varia., preferencialmente entre 0 °C e 25 °C.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo ocorra preferencialmente em batelada.
15. Espilantol earacter1gado por ser obtido de acordo com o processo definido nas reivindicações 1 a 12 e apresentar pureza, superior a 98% por análise de HPLC e sem a presença de outros isômeros superior a 95:5% por RMN de
16. Processo de obtenção de análogos de espilantol caracterizado por ser realizado conforme definido nas reivindicações 1 a 12, em que alternativamente, as etapas (4) e (5) ocorrem antes da etapa (3), e em que a dupla ligação Z é substituída por uma ligação tripla.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, na etapa (1), o acoplamento entre o ácido carboxíííco e a isobutí lamina é realizado com EDC e DMAP., utilizando cloreto de metila como solvente, durante 18 horas em temperatura ambiente.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que, na etapa (5), a base é Na.H, o solvente é THF, o tempo reacional é de 90 minutos e a tempe atura varia de 0 °C - temperatura ambiente,
19. Análogos de espilantol (21) caracterizado por ter a a nomenclatura oficial IUPAC (2E, 8E) -M-isobutildeca-2 , 8- dien~6~enamída, ser obtido a partir do processo descrito nas reivindicações d 16 a 18 e ter as seguinte características: Sólido laranja; P. P . 91,4 - 95, 6 °C. R/ 0/36 (Si02, hexanos/EtOAc 70:30) ; R N ¾ (CDCl3 , 600 MHz) ô (pp j : 6,84 ídt, J - 15,2, 6,4 Hz, 1 H) , 6,05 (dq, J « 15,6, 6,8 Hz, 1 H) , 5,84 (d, J « 15,4 Hz, 1 H) , 5,64 (si., 1 H ) , 5,44 (dq, J « 15,8, 1,8 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J = 6, Hz, 2 H) , 2, 36 - 2,45 (m, 4 H), 1, 76 - 1,84 (m, 1 H) r 1,74 (dd, J ~ 6,8, 1,7 Hz, 3 H} , 0 -92 ppm (d, J = 6·, 6 Hz, 6 H) ; ΈΟΜ. 13C (CDC13, 151
MHs) ô (ppm): 165,8 (C) , 142,3 (CR), 138,6 (CH), 124,6 (Cfí) , 110,8 (CH), 86,7 (C) , 80,1 C) , 46,9 (CH2) , 31,3 (C¾) , 28,5 (CK), 20,1 (CH.3) , 18,5 (CH2) , 18,4 (C¾) ; IV { AT ,· cm"1) 3291, 2959, 2914, 2870, 1666, 1625, 1545, 1334, 1236, 1220, 950, 650; Puresa 95¾; HRMS [CL4H NO÷H] * calculado 220, 1696, observado 220,1710.
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