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WO2018016611A1 - 緑内障治療薬 - Google Patents

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WO2018016611A1
WO2018016611A1 PCT/JP2017/026391 JP2017026391W WO2018016611A1 WO 2018016611 A1 WO2018016611 A1 WO 2018016611A1 JP 2017026391 W JP2017026391 W JP 2017026391W WO 2018016611 A1 WO2018016611 A1 WO 2018016611A1
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WO
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group
substituent
atom
benzene ring
alkyl group
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Ceased
Application number
PCT/JP2017/026391
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English (en)
French (fr)
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壽浩 澤部
史登 丸山
昭行 高谷
長谷川　健志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toa Eiyo Ltd
Original Assignee
Toa Eiyo Ltd
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Priority to EP17831127.0A priority patent/EP3489219B1/en
Priority to RU2019104002A priority patent/RU2019104002A/ru
Priority to AU2017300558A priority patent/AU2017300558B2/en
Priority to KR1020187037134A priority patent/KR20190031207A/ko
Priority to SG11201900360TA priority patent/SG11201900360TA/en
Priority to CA3031603A priority patent/CA3031603A1/en
Priority to US16/317,921 priority patent/US10682323B2/en
Priority to JP2018528883A priority patent/JPWO2018016611A1/ja
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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a glaucoma therapeutic agent comprising an sGC activator.
  • Glaucoma is a disease in which the optic nerve that transmits visual information to the brain is damaged, the optic nerve is atrophyed, and the visual field is narrowed.
  • the types include primary open-angle glaucoma (POAG), normal-tension glaucoma, primary angle-glaucoma (primary angle-closure glaucoma, glaucoma, etc.). It has been.
  • Ocular hypertension which has a normal visual field but chronically high intraocular pressure, is one of the risk factors for glaucoma.
  • POAG primary open-angle glaucoma
  • IOP intraocular pressure
  • Normal-tension glaucoma is a disease that develops glaucoma even though the intraocular pressure is in the normal range (10 to 21 mmHg), and is classified as open-angle glaucoma.
  • Primary angle-closure glaucoma is a disease in which the intraocular pressure is increased by narrowing the corner angle and preventing the flow of aqueous humor.
  • the highest priority is to reduce intraocular pressure and prevent further visual field impairment, and drug treatment, laser treatment, and surgery are performed to reduce intraocular pressure. Treatment is not satisfactory for all patients, and there is a need for a therapeutic agent for glaucoma that contains an active ingredient with a new mechanism of action and a new structure that does not exist in existing therapeutic agents.
  • Soluble guanylate cyclase is an enzyme that produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP) from guanosine triphosphate (GTP), and is composed of a dimer of an ⁇ subunit and a ⁇ subunit.
  • the ⁇ subunit is bound to heme, and the iron coordinated with heme usually interacts with the histidine residue at the 105th amino acid to form an inactivated structure.
  • Nitric oxide (NO) is known to be the main sGC activator in the body, interacts with heme iron present in the ⁇ subunit of sGC, and interacts with heme iron and the histidine residue of the ⁇ subunit.
  • CGMP produced by activated sGC plays a variety of roles such as activation of protein kinases and ion channels, relaxation of vascular smooth muscle, inhibition of platelet activation, inhibition of cell proliferation, and olfactory neurotransmission.
  • Non-Patent Document 3 the sGC activator reduces the cell volume of the trabecular meshwork and Schlemm's canal, which are the outlets of the aqueous humor. It has been suggested to promote and show a drop in intraocular pressure. For this reason, the sGC activator is expected as a therapeutic agent for glaucoma.
  • glaucoma is thought to have increased oxidative stress, and heme iron is not oxidized as a therapeutic agent for glaucoma because heme iron oxidation and heme degradation are increased under pathological conditions with increased oxidative stress.
  • Non-patent Documents 4 and 5 Non-patent Documents 4 and 5. Furthermore, since the degree of enhancement of oxidative stress varies from patient to patient and causes variations in drug efficacy and side effects, it is desirable that the change in activation effect due to the oxidation state of heme iron is small.
  • Patent Document 1 describes that pyrazole carboxylic acid and imidazole carboxylic acid derivatives show high effects in a monkey ocular hypertension model. However, although these derivatives have been suggested to be heme-independent, the degree of change in the activation effect due to the oxidation state of heme iron has not been studied. Patent Document 1 shows that synasiguat, which is a typical heme-independent sGC activator, has a low intraocular pressure-lowering effect. On the other hand, as a heme-independent sGC activator, Patent Document 2 discloses a general formula A:
  • Patent Document 3 discloses general formula B:
  • An object of the present invention is to provide a new glaucoma therapeutic agent having an sGC activation action.
  • the present inventor examined a compound having an intraocular pressure-lowering action targeting a compound having an sGC activating action.
  • the inventor has a specific chemical structure and is LogD.
  • the present inventors have found that a compound having a value within a certain range is heme-independent, has an excellent intraocular pressure-lowering action, and is useful as a therapeutic agent for glaucoma.
  • the present invention relates to the following [1] to [5].
  • a compound having a LogD value represented by the formula (Ia) or (Ib) greater than 1.5 and less than 2.5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient A glaucoma treatment or intraocular pressure-lowering agent.
  • R b is the following formula
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a , R 5a , R 1b , R 2b and R 3b are each a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 3 -C 6 cycloalkoxy group, halo C 1 -C 4 alkyl group, ethynyl group which may have a substituent, a substituent in an aromatic ring
  • a compound having a LogD value represented by the above formula (Ia) or (Ib) greater than 1.5 and less than 2.5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Contains an intraocular pressure-lowering agent.
  • a compound having a LogD value represented by the above formula (Ia) or (Ib) of greater than 1.5 and less than 2.5 for treating glaucoma or lowering intraocular pressure, or a pharmaceutical product thereof A chemically acceptable salt.
  • C 1 -C 3 alkylene chain refers to a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, and — (CH 2 ) 3 —.
  • “ one methylene group may be substituted with an oxygen atom or a sulfur atom” of “C 1 -C 3 alkylene chain” means that any methylene group of a C 1 -C 3 alkylene chain is O Or, it is substituted with S.
  • the “C 1 -C 3 alkylene chain” is a methylene group having 1 carbon atom, —O— and —S— are also included. Specifically, -CH 2 O -, - CH 2 S -, - (CH 2) 2 S -, - (CH 2) 2 O -, - CH 2 OCH 2 - and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group refers to a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of C 1 -C 6 alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n -Hexyl group and the like.
  • C 1 -C 6 alkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the above “C 1 -C 6 alkyl group” is substituted with an oxygen atom. Specifically, it is a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a branched alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms. Examples of the C 1 -C 6 alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group. Group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group and the like.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group refers to a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • C 3 -C 6 cycloalkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is substituted with an oxygen atom.
  • Specific examples include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • halo C 1 -C 4 alkyl group the C 1 -C 4 alkyl group is a linear or branched alkyl group having a carbon number of 3 or 4 having 1 to 4 carbon atoms A group in which one or more hydrogen atoms are substituted with halogen atoms.
  • halo C 1 -C 4 alkyl groups include chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, bromomethyl, dibromomethyl, tribromomethyl, 2 -Chloroethyl group, 2,2-dichloroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1 , 2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2,2-tribromoethyl group, 3,3,3-trichloropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl Group, 3,3,3-tribromopropyl group, 4,4,4-trichlorobutyl group, 4,4,4-trifluorobutyl group
  • halo C 1 -C 4 alkoxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the “halo C 1 -C 4 alkyl group” is substituted with an oxygen atom.
  • halo C 1 -C 4 alkoxy groups include chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2-dichloroethoxy 2,2,2-trichloroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, 1 , 1,2,2,2-pentafluoroethoxy group, 3,3,3-trichloropropoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, 4,4,4-trichlorobutoxy group, 4,4,4 -A trifluorobutoxy
  • aryl group refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and more specifically include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • aryloxy group refers to a group in which one hydrogen atom of the above “aryl group” is substituted with an oxygen atom.
  • examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a naphthoxy group, and more specifically include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group, and a 2-naphthoxy group.
  • the “5- to 6-membered heteroaryl group containing a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom” has 4 to 5 carbon atoms containing 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, etc.
  • a monocyclic heteroaryl group is shown. Specific examples include furyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl and the like.
  • substituent means one or more, preferably 1 to 2, more preferably 1 or more of the same or different substituents at an unsubstituted or substitutable position. It shows having.
  • substituents include a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkoxy group, and a halo C 1 -C 4 alkyl.
  • group, aryl group and the like. The definition of each substituent is as defined above, and may further have a substituent.
  • the halogen atom represented by R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • the substituent is C 1 -C 6 Examples thereof include an alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, and a C 3 -C 6 cycloalkoxy group. Among them, a C 3 -C 6 cycloalkyl group is preferable, and a cyclohexyl group is particularly preferable.
  • the C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, 2-methoxyethyl group, 2-cyclopropylethyl group, 2-cyclohexylethyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert- A butyl group is more preferable, and an isopropyl group and a tert-butyl group are more preferable.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group represented by R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a is preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group or a tert-butoxy group.
  • a propoxy group and a tert-butoxy group are more preferable.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group represented by R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is preferred. More preferred.
  • Examples of the C 3 -C 6 cycloalkoxy group represented by R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a include a cyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group, such as a cyclopropyloxy group and a cyclohexyl group.
  • An oxy group is more preferable.
  • the halo C 1 -C 4 alkyl group represented by R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a is preferably a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, more preferably Is a C 1 -C 4 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • Specific examples include a trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, and the like, more preferably a trifluoromethyl group. is there.
  • the substituent includes a C 1 -C 6 alkyl group, C 3- A C 6 cycloalkyl group or an aryl group is preferable, and the aryl group is preferably a phenyl group, and the aryl group further has a substituent such as a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halo C 1 -C 4 alkyl group. You may do it.
  • the ethynyl group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has one substituent, such as a styryl group, an ethynyl group, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group.
  • a cyclopropylethynyl group, a cyclohexylethynyl group, a phenylethynyl group, and the like, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group and a cyclopropylethynyl group are preferable.
  • the aromatic ring of the aryl group optionally having a substituent on the aromatic ring represented by R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and R 5a or the aryloxy group optionally having a substituent on the aromatic ring Is a benzene ring.
  • the aromatic ring has a substituent, the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the aryl group or aryloxy group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has 1 to 2 substituents, and preferably has 1 substituent in the para position. Is more preferable.
  • Specific examples of the aryl group or aryloxy group which may have a substituent include a phenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, phenoxy Group, 4-trifluoromethylphenoxy group, 4-chlorophenoxy group, 4-tert-butylphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, etc., phenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-tert-butyl A phenyl group, a phenoxy group, a 4-trifluoromethylphenoxy group, and a 4-tert-butylphenoxy group are preferable, and a phenyl group and a phenoxy group
  • a benzyloxy group which may have a substituent or a phenyloxymethyl group which may have a substituent on the benzene ring (hereinafter, benzyl group to phenyloxymethyl group are collectively referred to as benzyl group of formula (Ia), etc. ) Is preferably unsubstituted or having 1 to 2 substituents on the benzene ring, particularly preferably having 1 substituent in the para position.
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a halo C 1 -C 4 alkyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
  • a benzyl group and the like a phenethyl group and a benzyloxy group are preferable, and a benzyloxy group is particularly preferable.
  • a phenethyl group, a benzyloxy group, and a phenyloxymethyl group are preferable, and a benzyloxy group and a phenyloxymethyl group are more preferable.
  • n is most preferably 4.
  • X 1a and X 2a are most preferably CH.
  • the group represented by R a is represented by the following formula:
  • m is an integer of 1 or 2
  • Y 1a and Y 2a are each independently a methylene group, O or S, but are not simultaneously S
  • a group represented by the following formula may be mentioned.
  • R 1a may have a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halo C 1 -C 4 alkyl group, or a substituent which may have a substituent.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, an ethynyl group which may have a substituent, a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring or a benzene ring is substituted.
  • the substitution position of R 1a is preferably a meta position or a para position.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group.
  • Examples of the substituent on the vinyl group or ethynyl group include C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, phenyl group, halogenophenyl group, C 1 -C 6 alkylphenyl group, halo C 1 -C A 4- alkylphenyl group is preferred.
  • a phenyl group is preferable, and as the aryloxy group, a phenoxy group is preferable.
  • a halogen atom a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group is preferable.
  • a halo C 1 -C 4 alkyl group is preferred.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 2a includes an ethynyl group which may have a substituent, a benzyl group which may have a substituent on the benzene ring, a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a benzyloxy group that may have a phenyloxymethyl group that may have a substituent on the benzene ring is preferable, a phenethyl group that may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a better benzyloxy group is more preferable.
  • a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring.
  • the substituent on the ethynyl group includes C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, phenyl group, halogenophenyl group, C 1 -C 6 alkylphenyl group, halo C 1 -C A 4- alkylphenyl group is preferred.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 3a is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • the substitution position of R 3a is most preferably para.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group.
  • R 4a may be a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halo C 1 -C 4 alkyl group, or an aromatic ring having a substituent.
  • a good aryl group or an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring is preferred. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • the substitution position of R 4a is preferably the 6-position.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkoxy group.
  • aryl group a phenyl group is preferable, and as the aryloxy group, a phenoxy group is preferable.
  • substituent on the aryl or aryloxy a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group is preferable.
  • a halo C 1 -C 4 alkyl group is preferred.
  • R 5a is a hydrogen atom, a benzyl group that may have a substituent on the benzene ring, a phenethyl group that may have a substituent on the benzene ring, a benzyloxy group that may have a substituent on the benzene ring, or
  • the phenyloxymethyl group which may have a substituent in a benzene ring is preferable, and a hydrogen atom and a phenethyl group are more preferable.
  • the substitution position of R 5a is preferably the 6-position.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • A represents a methylene group, —O—, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 OCH 2 -, -CH 2 SCH 2 -or -CH 2 CH 2 O-;
  • n is an integer from 3 to 5;
  • Ra is
  • R 1a , R 2a , Y 1a , Y 2a and m are the same as described above.
  • A represents a methylene group, —O—, —CH 2 CH 2 —, —CH 2 O—, —OCH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 OCH 2 -, -CH 2 SCH 2 -or -CH 2 CH 2 O-;
  • n is 4;
  • Ra is
  • R 1a , R 2a , Y 1a , Y 2a and m are the same as described above.
  • R 1a is a C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, halo C 1 -C 4 alkyl group which may have a substituent.
  • An ethynyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent on the aromatic ring, an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring, and a substituent on the benzene ring A benzyl group which may have a substituent on the benzene ring, a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring or a phenyloxymethyl group which may have a substituent on the benzene ring preferable.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, an ethynyl group which may have a substituent, a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring or a benzene ring is substituted.
  • the substituents on the alkyl group, ethynyl group, aryl group, aryloxy group and benzene ring are preferably the same as described above.
  • R 2a includes an ethynyl group which may have a substituent, a benzyl group which may have a substituent on the benzene ring, a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a benzyloxy group that may have a phenyloxymethyl group that may have a substituent on the benzene ring is preferable, a phenethyl group that may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a better benzyloxy group is more preferable.
  • Most preferred is a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring.
  • the substituents on the ethynyl group and the benzene ring are preferably the same as described above.
  • R a is
  • Another preferred embodiment of the compound of formula (Ia) which is an active ingredient of the medicament of the present invention is shown below.
  • a compound represented by the formula (1-c) is preferable.
  • X c represents a methylene group, a single bond or an oxygen atom, preferably a methylene group.
  • R C represents a group represented by the following formula.
  • R 1c is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkoxy group, halo C 1 -C 4 alkyl group, which may have a substituent ethynyl group, which may have a substituent on the aromatic ring aryl group, an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring
  • R 1c includes a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, an ethynyl group which may have a substituent, a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a benzyloxy group which may have a group or a phenyloxymethyl group which may have a substituent on the benzene ring is preferable.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent an ethynyl group which may have a substituent, a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring, or a substituent on the benzene ring.
  • Preferred is a phenyloxymethyl group.
  • the halogen atom represented by R 1c is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group is preferable, and a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group Group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group and tert-butyl group are more preferred, and isopropyl group and tert-butyl group are particularly preferred.
  • the C 1 -C 6 alkoxy group represented by R 1c is preferably a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group or a tert-butoxy group, more preferably an isopropoxy group or a tert-butoxy group.
  • the C 3 -C 6 cycloalkoxy group represented by R 1c is preferably a cyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclohexyloxy group, and more preferably a cyclopropyloxy group.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group represented by R 1c is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • Halo C 1 -C 4 alkyl group represented by R 1c, C 1 -C where C 1 -C 4 alkyl group in which one or more fluorine atoms are substituted are preferred, among them one to five fluorine atoms were replaced More preferred are 4 alkyl groups.
  • trifluoromethyl group 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, etc.
  • trifluoromethyl group is particularly preferable. .
  • substituent group represented by R 1c good ethynyl group having a substituent the substituent C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl or aryl group preferably, aryl
  • the group is preferably a phenyl group, and the aryl group may further have a substituent such as a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the ethynyl group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has one substituent, such as a styryl group, an ethynyl group, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group.
  • a cyclopropylethynyl group, a cyclohexylethynyl group, a phenylethynyl group, and the like, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group and a cyclopropylethynyl group are preferable.
  • the aromatic ring of the aryl group which may have a substituent in the aromatic ring represented by R 1c or the aryloxy group which may have a substituent in the aromatic ring a benzene ring is preferable.
  • the aromatic ring has a substituent, the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the aryl group or aryloxy group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has 1 to 2 substituents, and preferably has 1 substituent in the para position. Is more preferable.
  • a phenyloxymethyl group which may have a substituent (hereinafter, the benzyl group to the phenyloxymethyl group are collectively referred to as a benzyl group of the formula (Ic)) is an unsubstituted or benzene ring
  • those having 1 to 2 substituents are preferred, and those having 1 substituent in the para position are particularly preferred.
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a halo C 1 -C 4 alkyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
  • a benzyl group and the like a phenethyl group and a benzyloxy group are preferable, and a benzyloxy group is particularly preferable.
  • a phenethyl group, a benzyloxy group, and a phenyloxymethyl group are preferable, and a benzyloxy group and a phenyloxymethyl group are more preferable.
  • the halogen atom represented by R 1b , R 2b and R 3b is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the substituent includes a C 1 -C 6 alkoxy group, C 3- Examples thereof include a C 6 cycloalkyl group and a C 3 -C 6 cycloalkoxy group. Among them, a C 3 -C 6 cycloalkyl group is preferable, and a cyclopentyl group and a cyclohexyl group are particularly preferable.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, 3, 3-dimethylbutyl group, 2-cyclopentylethyl group and 2-cyclohexylethyl group are preferable, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl Group is more preferable, isopropyl group and tert-butyl group are more preferable, and tert-butyl group is particularly preferable.
  • a substituent such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-but
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group represented by R 1b , R 2b and R 3b is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • Examples of the C 3 -C 6 cycloalkoxy group represented by R 1b , R 2b and R 3b include a cyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group, with a cyclopropyloxy group being more preferred.
  • R 1b Halo C 1 -C 4 alkyl group represented by R 2b and R 3b, C 1 -C 4 alkyl group is preferably one or more fluorine atom-substituted, among them one to five fluorine atoms
  • a substituted C 1 -C 4 alkyl group is more preferred.
  • Specific examples include trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, etc. Among them, trifluoromethyl group is particularly preferable. .
  • the substituent includes a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or
  • An aryl group is preferred, and the aryl group is preferably a phenyl group, and the aryl group may further have a substituent such as a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the ethynyl group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has one substituent, such as a styryl group, an ethynyl group, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group.
  • a cyclopropylethynyl group, a cyclohexylethynyl group, a phenylethynyl group, and the like, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group and a cyclopropylethynyl group are preferable.
  • the aromatic ring of the aryl group which may have a substituent on the aromatic ring represented by R 1b , R 2b and R 3b or the aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring is preferably a benzene ring.
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the aryl group or aryloxy group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has 1 to 2 substituents, and preferably has 1 substituent in the para position. Is more preferable.
  • the benzene ring represented by R 1b , R 2b and R 3b may have a benzyl group, the benzene ring may have a phenethyl group, or the benzene ring may have a substituent.
  • a benzyloxy group or a phenyloxymethyl group which may have a substituent on the benzene ring (hereinafter, the benzyl group to the phenyloxymethyl group are collectively referred to as the benzyl group in the formula (Ib)) is unsubstituted.
  • those having 1 to 2 substituents on the benzene ring are preferable, and those having 1 substituent in the para position are particularly preferable.
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a chlorine atom or a trifluoromethyl group, and even more preferably a chlorine atom.
  • a phenethyl group and a benzyloxy group are preferable, and a phenethyl group is more preferable.
  • C 6 -C 10 aryl group represented by Ar b or the 5- to 6-membered heteroaryl group containing a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom include a phenyl group, a furyl group, a thienyl group and a thiazolyl group.
  • Y b is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halo C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group or a halogen atom.
  • C 1 -C 6 alkyl group represented by Y b examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. 2,2-dimethylpropyl group and the like. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is most preferable.
  • the halo C 1 -C 4 alkyl group represented by Y b is preferably a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, or a pentafluoroethyl group.
  • halogen atom represented by Y b include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Of these, a chlorine atom or a fluorine atom is preferable, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • Y b is particularly preferably a methyl group, a cyano group, or a fluorine atom.
  • the substitution position of Y b for Ar b is preferably the meta position or the para position, and most preferably the meta position.
  • the substitution position of Y b for Ar b is preferably a carbon atom adjacent to the hetero atom.
  • X b is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Xb is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • These Xb substitution positions are preferably ortho to the carboxyl group.
  • R b The group represented by R b is represented by the following formula:
  • R b is represented by the following formula:
  • W b in the formula is CH or a nitrogen atom, and CH is particularly preferable.
  • R b is CH or a nitrogen atom, and CH is particularly preferable.
  • R 1b is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a halo C 1 -C 4 alkyl group, an aryl group which may have a substituent on the aromatic ring, or a substituted aromatic ring
  • An aryloxy group which may have a group, a benzyl group of the formula (Ib) which may have a substituent on the benzene ring, and the like are preferable.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, a phenethyl group or a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring are more preferable.
  • the substitution position of R 1b is preferably a meta position or a para position.
  • n is 2, a combination of ortho and para positions or a combination of meta positions is preferred.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group, and the aryloxy group is preferably a phenoxy group.
  • Examples of the substituent on the aryl group or aryloxy group include a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, and a halo C 1 -C 4 group.
  • An alkyl group or a cyano group is preferred.
  • the substituent on the benzene ring is preferably a halogen atom or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • R 2b includes a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent on the aromatic ring, an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring, benzene
  • a phenethyl group which may have a substituent in the ring is preferable.
  • a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring is most preferable.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably unsubstituted.
  • the aryl group a phenyl group is preferable, and as the aryloxy group, a phenoxy group is preferable.
  • the substituent on the aryl group or phenethyl group is unsubstituted, but the substituent on the aryloxy group is C 1 -C A 6 alkyl group is preferred.
  • R 3b is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • the substitution position of R 3b is most preferably 6-position.
  • the substituent on the C 1 -C 6 alkyl group or C 3 -C 6 cycloalkyl group is preferably unsubstituted.
  • N is most preferably 4.
  • Ar b is a phenyl group or a thienyl group;
  • X b is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • Y b is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a cyano group or a halogen atom;
  • n is an integer from 3 to 5;
  • R b is
  • R 1b , R 2b , R 3b , W b and l are the same as described above.
  • Ar b is a phenyl group or a thienyl group;
  • X b is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • Y b is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a cyano group or a halogen atom;
  • n is 4;
  • R b is
  • R 1b , R 2b , R 3b , W b and l are the same as described above.
  • R 1b is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group that may have a substituent, a halo C 1 -C 4 alkyl group, or an aryloxy that may have a substituent on the aromatic ring.
  • a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring and a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring are preferred.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, and a benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring are more preferable.
  • a phenethyl group which may have a substituent in the ring is more preferable.
  • the alkyl group, aryloxy group and substituent on the benzene ring are preferably the same as described above.
  • R 2b is a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent on the aromatic ring, an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring, benzene
  • a phenethyl group which may have a substituent in the ring is preferable. Of these, a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring is most preferable.
  • the alkyl group, aryl group, aryloxy group and substituent on the benzene ring are preferably the same as described above.
  • R 3b is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • the substituent of the alkyl group is preferably the same as described above.
  • a compound represented by the formula (1-d) is preferable.
  • Ar 1d is a group represented by the following formula:
  • Ar 2d represents a group represented by the following formula:
  • R 1d and R 2d represent a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a halo C 1 -C 4 alkyl group, a cyano group or a halogen atom.
  • R 1d and R 2d are preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a cyano group, or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom, a cyano group, or a halogen atom, and even more preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the C 1 -C 6 alkyl group represented by R 1d and R 2d is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and a methyl group being Further preferred.
  • R 1d, as halo C 1 -C 4 alkyl group represented by R 2d are, C 1 -C 4 alkyl group is preferably one or more fluorine atom-substituted, among them one to five fluorine atoms were replaced A C 1 -C 4 alkyl group is more preferred.
  • halogen atom represented by R 1d and R 2d include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, more preferably a fluorine atom and a chlorine atom, Atoms are more preferred.
  • R 3d and R 4d are a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkoxy group, halo C 1 -C 4 alkyl group, which may have a substituent ethynyl group, an aryl group which may have a substituent on the aromatic ring may have a substituent on the aromatic ring An aryloxy group, a benzyl group that may have a substituent on the benzene ring, a phenethyl group that may have a substituent on the benzene ring, a benzyloxy group that may have a substituent on the benzene ring, or a benzene ring
  • the phenyloxymethyl group which may have a substituent is shown.
  • R 3d is not an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring.
  • R 3d and R 4d may have a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring, and a substituent on the benzene ring.
  • a phenethyl group, a benzyloxy group that may have a substituent on the benzene ring, or a phenyloxymethyl group that may have a substituent on the benzene ring are preferable.
  • a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent a phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, and an aryloxy group which may have a substituent on the aromatic ring are more preferable.
  • a phenethyl group which may have a substituent in the ring is more preferable.
  • the halogen atom represented by R 3d and R 4d is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.
  • the C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent represented by R 3d or R 4d is preferably an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, more specifically a methyl group, ethyl Group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group and tert-butyl group are preferable, and isopropyl group and tert-butyl group are more preferable, and tert-butyl group is more preferable.
  • Examples of the C 3 -C 6 cycloalkoxy group represented by R 3d and R 4d include a cyclopropyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group, and a cyclopropyloxy group is more preferable.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group represented by R 3d and R 4d is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a cyclopentyl group, and more preferably a cyclopropyl group.
  • the halo C 1 -C 4 alkyl group represented by R 3d and R 4d is preferably a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, and in particular, a C 1 -C 4 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms. 1 -C 4 alkyl group is more preferable. Specific examples include trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl group, pentafluoroethyl group, etc. Among them, trifluoromethyl group is particularly preferable. .
  • the substituent includes a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or an aryl group.
  • the aryl group is preferably a phenyl group, and the aryl group may further have a substituent such as a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the ethynyl group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has one substituent, such as a styryl group, an ethynyl group, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group.
  • a cyclopropylethynyl group, a cyclohexylethynyl group, a phenylethynyl group, and the like, and a 3-methyl-1-butyn-1-yl group and a cyclopropylethynyl group are preferable.
  • the aromatic ring of the aryl group which may have a substituent in the aromatic ring represented by R 3d and R 4d or the aryloxy group which may have a substituent in the aromatic ring is preferably a benzene ring.
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group.
  • the aryl group or aryloxy group which may have a substituent is preferably unsubstituted or has 1 to 2 substituents, and preferably has 1 substituent in the para position. Is more preferable.
  • Benzyl group which may have a substituent on the benzene ring represented by R 3d and R 4d phenethyl group which may have a substituent on the benzene ring, benzyloxy group which may have a substituent on the benzene ring Or a phenyloxymethyl group which may have a substituent on the benzene ring (hereinafter, benzyl group to phenyloxymethyl group are collectively referred to as benzyl group of formula (Id), etc.)
  • those having 1 to 2 substituents on the benzene ring are preferred, and those having 1 substituent in the para position are particularly preferred.
  • the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halo C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a halogen atom, and most preferably a chlorine atom.
  • a phenethyl group and a benzyloxy group are preferable, and a phenethyl group is particularly preferable.
  • k represents 1 or 2. However, when k is 2, R 3d may represent a different substituent, and when k is 2, at least one of R 3d represents a hydrogen atom or a halogen atom. k is preferably 1.
  • the log D of the compounds represented by the formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id), which are active ingredients of the medicament of the present invention, has an excellent intraocular pressure-lowering effect. Therefore, it is preferably more than 1.5 and less than 2.5, more preferably 1.6 or more, still more preferably 1.8 or more, and more preferably 2.3 or less, further preferably 2.2 or less. And particularly preferably 2.1 or less. More specifically, LogD is more preferably 1.6 or more and 2.3 or less, further preferably 1.8 or more and 2.2 or less, and particularly preferably 1.8 or more and 2.1 or less.
  • the LogD value in the present invention is a distribution coefficient of a compound between n-octanol and the second liquid of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
  • (+)-(5S) -5- [N- [2- [2- (3-tert-butylbenzyloxy) phenyl] ethyl] -N- (4-carboxybutyl) amino] -5,6,7, 8-Tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid (Compound No. 9) (+)-(5S)-[N- (4-Carboxybutyl) -N- [2- [2- (4-isopropylbenzyloxy) phenyl] ethyl] amino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene -2-carboxylic acid (Compound No.
  • the following compounds are more preferable from the viewpoint of an intraocular pressure lowering action.
  • the pharmaceutical of the present invention can be administered by oral administration or parenteral administration.
  • the dose of the compound of the formula (Ia) or (Ib) is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, body weight, sex, etc. of the administration subject.
  • the dose of the compound per day for an adult is 1 to 1000 mg, preferably 3 to 300 mg, more preferably 10 to 200 mg.
  • the daily dose for adults is usually 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.01-50 mg, more preferably 0.01-20 mg. Dosage in several to multiple doses.
  • the active ingredient concentration is 0.001 to 10 w / v%, preferably 0.005 to 5 w / v%, more preferably 0.01 to 1 w / v% for adults. Is administered once or divided into several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by an ordinary method using one or more of the above compounds and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Examples of the pharmaceutical composition of the present invention for oral administration include tablets, pills, capsules, granules, powders, emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. These can be usually produced as a pharmaceutical composition in which one or more compounds of the present invention are mixed with additives such as pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers. Also, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, preservatives, antioxidants, coloring agents, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, sweetness Additives such as agents, preservatives, buffers, wetting agents and the like may be included.
  • Examples of the pharmaceutical composition of the present invention for parenteral administration include injections, suppositories, eye drops, inhalants, ointments, gels, creams, patches and the like. Of these, eye drops are particularly preferable. These can be usually produced as a pharmaceutical composition in which one or more compounds of the present invention are mixed with additives such as pharmaceutically acceptable diluents, excipients and carriers.
  • Stabilizers such as an agent, a thickener, a wetting agent, a filler, an absorption enhancer, a suspending agent, and a binder may be included.
  • the eye drops may be any of aqueous eye drops, non-aqueous eye drops, suspension eye drops, emulsion eye drops, eye ointments, and the like.
  • an eye drop when an eye drop is prepared, it is represented by the formula (Ia), (Ib), (Ic), (Id), and LogD is greater than 1.5 and less than 2.5 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if necessary, isotonic agents such as sodium chloride and glycerin; stabilizers such as sodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and parabens
  • a pH adjusting agent such as sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, boric acid, sodium tetraborate (borax), hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc. may be used as an eye drop by a conventional method.
  • Example 1 (Determination of LogD value) The LogD value was determined using a flask shaking method, and the partition coefficient of the test compound between n-octanol and the second liquid of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia disintegration test was determined. Specifically, n-octanol (0.25 mL) and disintegration test second liquid (0.25 mL) were mixed in a microtube containing 2 mg of the test compound. The tube was shaken for 60 minutes at room temperature in a multi-shaker and allowed to stand until the two phases were completely separated. From the microtube tube, 10 ⁇ L of n-octanol phase was diluted with 190 ⁇ L of 85% methanol and mixed to prepare an organic phase test solution.
  • Disintegration test 100 ⁇ L of the second liquid phase was diluted with 100 ⁇ L of 50% methanol and mixed to obtain an aqueous phase test solution.
  • the organic phase test solution and the aqueous phase test solution were each filtered, and the concentration of the test compound in the test solution was measured using high performance liquid chromatography.
  • Log D was calculated from the measured concentration and dilution rate. That is, LogD in this specification is represented by the following formula.
  • the disintegration test second liquid is as defined in the 16th revision Japanese Pharmacopoeia, and 0.2 mol / L sodium dihydrogen phosphate test solution is added to 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution and water is added. Refers to the liquid obtained as 1000 mL.
  • Example 2 Measurement of sGC activation action
  • Chinese hamster ovary cells CHO-K1 cells
  • CHO-K1 cells stably expressing human sGC ⁇ subunit and ⁇ subunit and mouse cyclic nucleotide sensitive channel (CNGA2) were used.
  • CHO-K1 cells stably expressing human sGC and mouse CNGA2 were 10% (v / v) fetal bovine serum (FBS), penicillin (100 U / mL), streptomycin (100 ⁇ g / mL), G418 (250 ⁇ g / mL) at 37 ° C. And cultivated in F-12 medium supplemented with zeocin (250 ⁇ g / mL). The cells were suspended in a culture solution, seeded in a 96-well plate, and cultured at 37 ° C. for 24 hours.
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin 100 U / mL
  • streptomycin 100 ⁇ g / mL
  • G418 250 ⁇ g / mL
  • zeocin 250 ⁇ g / mL
  • Assay buffer 1 (140 mmol / L sodium chloride, 5 mmol / L potassium chloride, 0.5 mmol / L magnesium chloride, 0.01 mmol / L calcium chloride, 10 mmol / L glucose, 0.4 mmol / L magnesium sulfate, 10 mmol / L 4- After washing with (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylethanesulfonic acid, 125 ⁇ mol / L sulfinpyrazone, pH 7.4), assay buffer 1 was added with Fura2-AM, a fluorescent Ca2 + indicator, at a concentration of 5 ⁇ mol / L. The indicator solution dissolved in was added and incubated at 37 ° C. for 60 minutes.
  • test compound solution was added and incubated at room temperature for 10 minutes. Plates were placed on a fluorescence measuring apparatus (FlexStation II, Molecular Devices), and the intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence intensity ratio obtained from each excitation wavelength with excitation wavelengths of 340 nm and 380 nm and a detection wavelength of 510 nm.
  • test compound solution was prepared by dissolving each test compound in DMSO so as to be 10 mmol / L, and then assay buffer 2 (140 mmol / L sodium chloride, 5 mmol / L potassium chloride, 0.5 mmol / L magnesium chloride, 1 mmol / L calcium chloride, 10 mmol / L glucose, 0.4 mmol / L magnesium sulfate, 10 mmol / L 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylethanesulfonic acid, 125 ⁇ mol / L Diluted with sulfinpyrazone, 100 ⁇ mol / L isobutylmethylxanthine, 10 ⁇ mol / L 1H- [1,2,4] -oxadiazole [4,3-a] quinoxalin-1-one (hereinafter ODQ), pH 7.4) And prepared. A DMSO diluted solution was used as a control solution instead of the test compound solution.
  • assay buffer 2 140 mmol
  • the activity of the test compound was determined by dividing the fluorescence intensity ratio when the test compound was added by the fluorescence intensity ratio of the control solution as the increase rate (%) of the sGC activity when the test compound solution was added to the sGC activity when the control solution was added. This was calculated by subtracting the sGC activity (100%) when the control solution was added.
  • EC 50 values were calculated by calculating the activity of the test compound at concentrations of 0.0001, 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1, 1, 10 ⁇ mol / L, respectively, and Assay Explorer (Dassault Calculated by a 4-parameter logistic model.
  • test compound was weighed and dissolved by adding the required amount of 10 mmol / L or 20 mmol / L Tris-HCl buffer with a micropipette.
  • a test compound solution (0.1 w / v% solution) was prepared by adjusting to physiological pH with 1 mol / L hydrochloric acid or 1 mol / L sodium hydroxide solution as necessary.
  • Test method 50 ⁇ L of the test compound solution was instilled into one eye, and 50 ⁇ L of physiological saline was instilled into the reverse eye to serve as a negative control. Intraocular pressure was measured 3 hours after administration. The intraocular pressure measurement was repeated in the manner of right eye ⁇ left eye ⁇ right eye ⁇ left eye ⁇ ..., And continued until the range of intraocular pressure in the right eye and the left eye was within 1 mmHg for 3 consecutive times. The average of the three times of intraocular pressure at that time was taken as the intraocular pressure at that time. Further, ⁇ IOP (mmHg) was calculated by subtracting the intraocular pressure of the eye instilled with the test compound solution from the intraocular pressure of the eye instilled with Saline.
  • Test results The test results are shown in Table 9. Moreover, data show the average value of 3 animals per group.

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Abstract

ｓＧＣ活性化作用を有する新たな緑内障治療薬の提供。　式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療薬又は眼圧降下剤。［式（Ｉ－ａ）および（Ｉ－ｂ）中の記号は、明細書中の意味を示す。］

Description

緑内障治療薬
　本発明は、ｓＧＣ活性化剤を含有してなる緑内障治療薬に関する。
　緑内障は、視覚情報を脳に伝達する視神経に障害が起こって視神経が萎縮し、視野が狭くなる疾患である。その種類として、原発開放隅角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ　ｏｐｅｎ－ａｎｇｌｅ　ｇｌａｕｃｏｍａ；ＰＯＡＧ）、正常眼圧緑内障（ｎｏｒｍａｌ　ｔｅｎｓｉｏｎ　ｇｌａｕｃｏｍａ）、原発閉塞隅角緑内障（ｐｒｉｍａｒｙ　ａｎｇｌｅ－ｃｌｏｓｕｒｅ　ｇｌａｕｃｏｍａ）、発達緑内障、続発緑内障などが知られている。また、視野は正常なものの、眼圧が慢性的に高い状態である高眼圧症は緑内障の危険因子の一つである。
　原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の発症メカニズムは、眼房水の出口である線維柱帯が徐々に目詰まりし、眼圧（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ；ＩＯＰ）が上昇することとされている。正常眼圧緑内障は、眼圧が正常範囲（１０～２１　ｍｍＨｇ）にも関わらず緑内障を発症する疾患で、開放隅角緑内障に分類される。原発閉塞隅角緑内障は、隅角が狭くなり、眼房水の流れが妨げられることで眼圧が上昇する疾患である。
　緑内障の治療においては、眼圧を下げ、これ以上視野障害が進行しないようにすることが最優先とされ、眼圧を下げるために、薬物治療、レーザー治療、手術が行われるが、これら既存の治療は全ての患者において満足が得られているものではなく、既存の治療薬にない新たな作用機序や新たな構造の有効成分を含む緑内障治療薬が求められている。
　可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する酵素であり、αサブユニットとβサブユニットの二量体から構成されている。βサブユニットはヘムと結合しており、通常はヘムに配位している鉄と１０５番目のアミノ酸であるヒスチジン残基とが相互作用し、不活性化構造をとる。一酸化窒素（ＮＯ）は生体内の主たるｓＧＣの活性化因子と知られており、ｓＧＣのβサブユニットに存在するヘム鉄と相互作用し、ヘム鉄とβサブユニットのヒスチジン残基との相互作用を解除することで活性化型の構造へと移行させる。活性化されたｓＧＣにより産生されたｃＧＭＰは、タンパク質キナーゼやイオンチャネルなどを活性化させ、血管平滑筋の弛緩や血小板活性化の抑制、細胞増殖の抑制、嗅覚の神経伝達など様々な役割を果たしている（非特許文献１，２）。
　ｓＧＣは眼圧の調整にも関与しており、非特許文献３においてｓＧＣ活性化剤が眼房水の出口である線維柱帯やシュレム管の細胞容積を減らすことによって、眼房水の排出を促進して、眼圧降下を示すことが示唆されている。このため、ｓＧＣ活性化剤は緑内障治療薬として期待される。一方、緑内障では酸化ストレスが亢進していると考えられており、また、酸化ストレスが亢進した病態下ではヘム鉄の酸化やヘムの分解が亢進するために、緑内障に対する治療剤としてはヘム非依存的なｓＧＣ活性化剤であることが望ましい（非特許文献４、５）。さらに、酸化ストレスの亢進の程度は患者ごとに異なり、薬効のバラツキや副作用の要因となるため、ヘム鉄の酸化状態による活性化効果の変化が少ない方が望ましい。
　特許文献１にはピラゾールカルボン酸及びイミダゾールカルボン酸誘導体がサル高眼圧モデルで高い効果を示すことが記載されている。しかし、これら誘導体はヘム非依存的であることが示唆されているものの、ヘム鉄の酸化状態による活性化効果の変化の程度については検討されていない。また、特許文献１は代表的なヘム非依存的なｓＧＣ活性化剤であるシナシグアトについて眼圧降下作用が低いことを示している。
　一方、ヘム非依存的なｓＧＣ活性化剤として、特許文献２に一般式Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される化合物（式中の記号は、当該公報参照）が、また、特許文献３に一般式Ｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される化合物（式中の記号は、当該公報参照）が開示されている。これらの化合物の活性はシナシグアトよりもヘム鉄の酸化状態により非依存的であることが示されているが、眼圧降下作用についてはなんら検討がされていない。
国際公開第２０１５／０９５５１５号 国際公開第２０１３／１５７５２８号 国際公開第２０１５／０５６６６３号
ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．３０９－３３９ ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．２７７－３０８ セルラー・フィジオロジー・アンド・バイオケミストリー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），スイス，エス・カルガー社（Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ　ＡＧ），２０１１年，２８巻，ｐ．１１４５－１１５４ ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００６年，１１６巻，ｐ．２５５２－２５６１ ヨーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ），スイス，ヨーロピアン・レスピラトリー・ソサイエティー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｓｏｃｉｅｔｙ），２００８年，３２巻，ｐ．８８１－８９１
　本発明は、ｓＧＣ活性化作用を有する新たな緑内障治療薬を提供することを目的とする。
　本発明者は、ｓＧＣ活性化作用を有する化合物を対象として眼圧降下作用を有する化合物を検討したところ、前記特許文献２及び３に記載の化合物のうち、特定の化学構造を有し、かつＬｏｇＤ値が一定の範囲内にある化合物が、ヘム非依存的であり、優れた眼圧降下作用を有し、緑内障治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔５〕に関する。
〔１〕式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療薬又は眼圧降下剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
〔ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
Ｒaは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
から選択される基を示し；
Ｒbは下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
から選択される基を示し；
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
　Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基を示し；
　Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
　Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
　ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
　ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
　ｍは１又は２を示し；
　ｎは３から５の整数を示す。〕
〔２〕前記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤。
〔３〕緑内障治療薬又は眼圧降下剤製造のための、前記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
〔４〕緑内障治療又は眼圧を降下させるための、前記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔５〕前記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする緑内障治療法又は眼圧降下方法。
　本発明に用いる前記式（１－ａ）または式（１－ｂ）で表され、かつｌｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩は、ヘム鉄の酸化状態による影響が少ないｓＧＣ活性化作用を有し、かつ優れた眼圧降下作用を有するため、広範囲の緑内障患者の眼圧を降下させ、緑内障治療薬として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中「Ｃ1－Ｃ3アルキレン鎖」とは、炭素数１～３の直鎖状のアルキレン基を示す。具体的には－ＣＨ2－、－（ＣＨ2）2－、－（ＣＨ2）3－が挙げられる。
　本明細書中「Ｃ1－Ｃ3アルキレン鎖」の「メチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい」とは、Ｃ1－Ｃ3アルキレン鎖の任意のメチレン基がＯ又はＳで置換されていることを示す。「Ｃ1－Ｃ3アルキレン鎖」が炭素数１個のメチレン基である場合には、－Ｏ－、－Ｓ－も含まれる。具体的には、－ＣＨ2Ｏ－、－ＣＨ2Ｓ－、－（ＣＨ2）2Ｓ－、－（ＣＨ2）2Ｏ－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－などが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３～６の分岐鎖状のアルキル基を示す。Ｃ1－Ｃ6アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基」は、上記「Ｃ1－Ｃ6アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的には炭素数１～６の直鎖状アルコキシ基又は炭素数３～６の分岐鎖アルコキシ基であり、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基」とは、炭素数３～６の環状のアルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基」は、上記「Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書中、「ハロＣ1－Ｃ4アルキル基」とは、炭素数１～４の直鎖状又は炭素数３又は４の分岐鎖状のアルキル基であるＣ1－Ｃ4アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ1－Ｃ4アルキル基の例としてはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２－クロロエチル基、２，２－ジクロロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２－ブロモエチル基、２，２，２－トリブロモエチル基、３，３，３－トリクロロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、３，３，３－トリブロモプロピル基、４，４，４－トリクロロブチル基、４，４，４－トリフルオロブチル基が挙げられる。
　本明細書中、「ハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基」とは、上記「ハロＣ１－Ｃ４アルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。ハロＣ1－Ｃ4アルコキシ基の例として、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２，２－ジクロロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２―ペンタフルオロエトキシ基、３，３，３－トリクロロプロポキシ基、３，３，３－トリフルオロプロポキシ基、４，４，４－トリクロロブトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基等が挙げられる。
　本明細書中、「アリール基」とは、炭素数６～１０の単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を示す。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、より具体的にはフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基が挙げられる。
　本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「アリール基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられ、より具体的には、フェノキシ基、１－ナフトキシ基、２－ナフトキシ基が挙げられる。
　本明細書中、「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基」としては窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等を１～２個含む炭素数４～５個の単環式ヘテロアリール基を示す。具体的にはフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基等が挙げられる。
　本明細書中、「置換基を有しても良い」とは、無置換であるか又は置換可能な位置に同一又は異なる置換基を１個以上、好ましくは１～２個、より好ましくは１個有していることを示す。当該置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、アリール基などが挙げられる。各置換基の定義は上記と同義であり、さらに置換基を有しても良い。
　以下、式（Ｉ－ａ）で表される化合物の好ましい態様を示す。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるハロゲン原子として好ましくはフッ素原子、塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示される置換基を有していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ3－Ｃ6シクロアルキル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基として好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２－メトキシエチル基、２－シクロプロピルエチル基、２－シクロヘキシルエチル基であり、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がより好ましく、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がさらに好ましい。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるＣ1－Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が好ましく、イソプロポキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基がより好ましい。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロブチル基がより好ましい。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基がより好ましい。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基として好ましくは、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基であり、より好ましくは１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基である。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが挙げられ、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、４－メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基がより好ましい。
　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a及びＲ5aで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ－ａ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ－ａ）のベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４－フルオロ）フェネチル基、（４－フルオロ）ベンジルオキシ基、（４－トリフルオロメチル）フェネチル基、（４－トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェネチル基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基が好ましく、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基がより好ましい。
　ｎは４が最も好ましい。
　Ｘ1aおよびＸ2aはＣＨが最も好ましい。
　Ｒaで示される基が下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、ｍは１又は２の整数であり、
Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン基、Ｏ又はＳであり、ただし同時にＳでない）
である場合、具体的には下式で示す基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
中でも下式から選択される基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Ｒaで示される基としては、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
から選択される基が好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
が特に好ましい。
　Ｒ1aとしては置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。より好ましくは、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基である。Ｒ1aの置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。ビニル基又はエチニル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルフェニル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキルフェニル基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ2aとしては、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、エチニル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲノフェニル基、Ｃ1－Ｃ6アルキルフェニル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキルフェニル基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ3aとしては水素原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ3aの置換位置はパラ位が最も好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。
　Ｒ4aとしては水素原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基が好ましい。最も好ましくは水素原子である。Ｒ4aの置換位置は６位が好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール又はアリールオキシ上の置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ5aとしては水素原子、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましく、水素原子及びフェネチル基がより好ましい。Ｒ5aの置換位置は６位が好ましい。ここで、ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　一般式（Ｉ－ａ）中、Ａがメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－又は－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－であり；
　ｎが３から５の整数であり；
　Ｒaが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｙ1a、Ｙ2a及びｍは、前記と同じである。
　一般式（Ｉ―ａ）中、Ａがメチレン基、－Ｏ－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＳＣＨ2－又は－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－であり；
　ｎが４であり；
　Ｒaが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
であるのがより好ましい。ここで、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｙ1a、Ｙ2a及びｍは、前記と同じである。
　当該好ましい態様において、Ｒ1aとしては置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。より好ましくは、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基である。ここで、アルキル基、エチニル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
　Ｒ2aとしては、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましい。最も好ましくはベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基である。ここで、エチニル基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
　当該好ましい態様において、Ｒaが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
である場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
から選択される基であるのが好ましく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
が最も好ましい。
　本発明医薬の有効成分である式（Ｉ－ａ）の化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
　式（１－ｃ）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　式（１－ｃ）においてＸcはメチレン基、単結合又は酸素原子を示し、好ましくはメチレン基を示す。ＲCは以下の式で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　好ましくは以下の式で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　Ｒ1cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。
　Ｒ1cとしては、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。
　Ｒ1cで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　Ｒ1cで表される置換基を有していても良いＣ1－Ｃ6アルキル基としては、無置換のＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がより好ましく、中でもイソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が特に好ましい。
　Ｒ1cで示されるＣ1－Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が好ましく、イソプロポキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基がより好ましい。
　Ｒ1cで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましく、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
　Ｒ1cで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましく、中でもシクロプロピル基がより好ましい。
　Ｒ1cで示されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ1cで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
　Ｒ1cで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、４－メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基がより好ましい。
　Ｒ1cで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ－ｃ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましく、トリフルオロメチル基が最も好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、ベンジルオキシ基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ－ｃ）のベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４－フルオロ）フェネチル基、（４－フルオロ）ベンジルオキシ基、（４－トリフルオロメチル）フェネチル基、（４－トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェネチル基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基が好ましく、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基がより好ましい。
　次に、式（Ｉ－ｂ）で表される化合物の好ましい態様を示す。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子が好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示される置換基を有していてもよいＣ1－Ｃ6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ3－Ｃ6シクロアルキル基が好ましく、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－シクロペンチルエチル基、２－シクロヘキシルエチル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がより好ましく、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がさらに好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基が特に好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、中でもシクロプロピル基がより好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、４－メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基、４－クロロフェノキシ基がより好ましい。
　Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ－ｂ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１～２個の置換基を有しているものが好ましく、中でも１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも塩素原子、トリフルオロメチル基がより好ましく、塩素原子がさらに好ましい。式（Ｉ－ｂ）のベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、フェネチル基がより好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４－フルオロ）フェネチル基、（４－クロロ）フェネチル基、（４－フルオロ）ベンジルオキシ基、（４－トリフルオロメチル）フェネチル基、（４－トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェネチル基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４－クロロ）フェネチル基が好ましく、フェネチル基、ベンジルオキシ基、（４－クロロ）フェネチル基がより好ましく、フェネチル基、（４－クロロ）フェネチル基がさらに好ましい。
　Ａｒbで示されるＣ6－Ｃ10アリール基又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基としては、具体的にはフェニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基等が挙げられ、中でもフェニル基、チエニル基が好ましい。
　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子である。
　Ｙbで示されるＣ1－Ｃ6アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２－ジメチルプロピル基等が挙げられる。中でもメチル基、エチル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
　Ｙbで示されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましい。
　Ｙbで示されるハロゲン原子として、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも塩素原子又はフッ素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
　Ｙbは、メチル基、シアノ基、フッ素原子が特に好ましい。Ａｒbが６員環のとき、これらＹbのＡｒbに対する置換位置としてはメタ位又はパラ位が好ましく、メタ位が最も好ましい。Ａｒbがヘテロアリール基のとき、これらＹbのＡｒbに対する置換位置としてはヘテロ原子に隣接する炭素原子が好ましい。
　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子である。中でもＸbは水素原子又はフッ素原子が好ましい。これらＸbの置換位置としてはカルボキシル基に対してオルト位が好ましい。
　Ｒbで示される基が下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
である場合、ｌは１又は２が特に好ましい。
　Ｒbで示される基が下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
である場合、式中のＷbはＣＨ又は窒素原子であり、中でもＣＨが好ましい。
　Ｒbで示される基としては、下式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
から選択される基が好ましく、中でも
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
が特に好ましい。
　Ｒ1bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ－ｂ）のベンジル基等が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基又はベンジルオキシ基がより好ましい。Ｒ1bの置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。またｎが２である場合、オルト位とパラ位の組み合わせ又はメタ位同士の組み合わせが好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基が好ましい。アリール基としてはフェニル基が、アリールオキシ基としてはフェノキシ基が好ましく、これらのアリール基又はアリールオキシ基上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基又はシアノ基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。
　Ｒ2bとしては置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有してもよいアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基が好ましい。中でもベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が最も好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基上の置換基としては無置換が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール基又はフェネチル基上の置換基としては無置換が、アリールオキシ基上の置換基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましい。
　Ｒ3bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基又はＣ3－Ｃ6のシクロアルキル基が好ましい。Ｒ3bの置換位置は６位が最も好ましい。ここで、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はＣ3－Ｃ6シクロアルキル基上の置換基としては、無置換が好ましい。
　ｎは４が最も好ましい。
　一般式（Ｉ－ｂ）中、Ａｒbはフェニル基又はチエニル基であり；
　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子であり；
　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子であり；
　ｎは３から５の整数であり；
　Ｒbが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3b、Ｗb及びｌは前記と同じである。
　一般式（Ｉ－ｂ）中、Ａｒbはフェニル基又はチエニル基であり；
　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子であり；
　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子であり；
　ｎは４であり；
　Ｒbが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ3b、Ｗb及びｌは前記と同じである。
　当該好ましい態様において、Ｒ1bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基がさらに好ましい。ここで、アルキル基、アリールオキシ基及びベンゼン環上置換基は、前記と同じものが好ましい。
　Ｒ2bとしては置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有してもよいアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が好ましい。中でもベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が最も好ましい。ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
　Ｒ3bとしてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基が好ましい。ここで、アルキル基の置換基は、前記と同じものが好ましい。
　本発明医薬の有効成分である式（Ｉ－ｂ）の化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
　式（１－ｄ）で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　式（１－ｄ）においてＡｒ1dは以下の式で表される基で示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　好ましくは以下の式で表される基を示す。
　Ａｒ2dは以下の式で表される基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　好ましくは以下の式で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　Ｒ1d、Ｒ2dは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。
　Ｒ1d、Ｒ2dとしては、水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子が好ましく、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子がさらに好ましい。
　ここで、Ｒ1d、Ｒ2dで表されるＣ1－Ｃ6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　Ｒ1d、Ｒ2dで表されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｒ1d、Ｒ2dで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましく、フッ素原子、塩素原子がより好ましく、フッ素原子がさらに好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。ただし、Ｒ1d又はＲ2dがシアノ基を示す場合、Ｒ3dは芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基ではない。
　Ｒ3d、Ｒ4dとしては、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基がより好ましく、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基がさらに好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示されるハロゲン原子としてフッ素原子、塩素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで表される置換基を有していても良いＣ1－Ｃ6アルキル基としては、無置換のＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が好ましく、中でもイソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基がより好ましく、ｔｅｒｔ－ブチル基がさらに好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルコキシ基としては、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示されるＣ3－Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましく、中でもシクロプロピル基がより好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示されるハロＣ1－Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１～５個のフッ素原子が置換したＣ1－Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、１，１，２，２－テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示される置換基を有しても良いエチニル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基又はアリール基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましく、当該アリール基はさらにハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基又はハロＣ1－Ｃ4アルキル基などの置換基を有していても良い。置換基を有しても良いエチニル基としては無置換であるか又は１個の置換基を有しているものが好ましく、スチリル基、エチニル基、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、フェニルエチニル基などが挙げられ、３－メチル－１－ブチン－１－イル基、シクロプロピルエチニル基が好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示される芳香環に置換基を有しても良いアリール基又は芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基の芳香環として好ましくはベンゼン環である。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基としては、無置換であるか又は１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものがより好ましい。置換基を有しても良いアリール基又はアリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基、４－メトキシフェノキシ基などが挙げられ、フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル基、フェノキシ基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基、４－クロロフェノキシ基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ基が好ましく、フェニル基、フェノキシ基、４－クロロフェノキシ基がより好ましい。
　Ｒ3d、Ｒ4dで示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基（以下、ベンジル基からフェニルオキシメチル基までをまとめて式（Ｉ－ｄ）のベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１～２個の置換基を有しているものが好ましく、１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましく、塩素原子が最も好ましい。式（Ｉ－ｄ）のベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましく、フェネチル基が特に好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良い式（Ｉ－ｄ）のベンジル基等として、具体的にはベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基、（４－フルオロ）フェネチル基、（４－クロロ）フェネチル基、（４－フルオロ）ベンジルオキシ基、（４－トリフルオロメチル）フェネチル基、（４－トリフルオロメチル）ベンジルオキシ基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）フェネチル基、（４－ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジルオキシ基などが挙げられ、フェネチル基、（４－クロロ）フェネチル基、ベンジルオキシ基、フェニルオキシメチル基が好ましく、フェネチル基、（４－クロロ）フェネチル基、ベンジルオキシ基がより好ましく、フェネチル基、（４－クロロ）フェネチル基がさらに好ましい。
　ｋは１又は２を示す。ただし、ｋが２のとき、Ｒ3dは互いに別の置換基を示してもよく、また、ｋが２のとき、Ｒ3dの少なくとも一方が水素原子またはハロゲン原子を示す。
　ｋとしては１が好ましい。
　本発明医薬の有効成分である式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）で表される化合物のＬｏｇＤは、優れた眼圧降下作用を示す点から、好ましくは１．５より大きく２．５未満であり、より好ましくは１．６以上、さらに好ましくは１．８以上であり、またより好ましくは２．３以下、さらに好ましくは２．２以下であり、特に好ましくは２．１以下である。より具体的にはＬｏｇＤは、１．６以上２．３以下がより好ましく、１．８以上２．２以下がさらに好ましく、１．８以上２．１以下が特に好ましい。ここで、本発明におけるＬｏｇＤ値は、ｎ－オクタノールと第１６改正日本薬局方崩壊試験第２液間の化合物の分配係数である。
　前記式（Ｉ－ａ）又（Ｉ－ｂ）で表され、かつＬｏｇＤが１．５より大きく２．５未満である化合物の具体例としては、次の化合物が挙げられる。
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-(3-シアノフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸 (化合物番号１)
(-)-4-([N-[2-(3-tert-ブチルベンジロキシ)-(2R)-2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号２)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[2-フルオロ-4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号３)
(-)-4-[(N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[5-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルメトキシ]-2-フェニルエチル]アミノ)メチル]安息香酸　(化合物番号４)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(4-クロロフェニロキシ)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号５)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号６)
4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-(2-チエニル)エチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号７)
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号８)
(+)-(5S)-5-[N-[2-[2-(3-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号９)
(+)-(5S)-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4-イソプロピルベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号１０)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[3-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号１１)
(-)-1-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシフェニル]エチル]アミノ]インダン-5-カルボン酸　(化合物番号１２)
4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号１３)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号１４)
5-[N-[2-[2-(2-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号１５)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-((2R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号１６)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-((2S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号１７)
4-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-クロマン-7-カルボン酸　(化合物番号１８)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号１９)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号２０)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-[4-(2-シクロプロピルエチニル)ベンジロキシ]フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号２１)
5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4-フェノキシメチルベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号２２)
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-(3-クロロフェニル)-2-[4-(フェニロキシ)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸　(化合物番号２３)
4-[N-[2-[2-(4-ベンジロキシベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-クロマン-7-カルボン酸　(化合物番号２４)
5-[N-[2-[2-(4-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号２５)
5-[N-[2-[2-(4-ベンジロキシベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ-N-(4-カルボキシブチル)]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸　(化合物番号２６)
　上記化合物の中で、次の化合物がより好ましい。
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-(3-シアノフェニル)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]エチル]アミノ]メチル)安息香酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[2-フルオロ-4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(+)-(5S)-5-[N-[2-[2-(3-tert-ブチルベンジロキシ)フェニル]エチル]-N-(4-カルボキシブチル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(+)-(5S)-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(4-イソプロピルベンジロキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[3-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
　眼圧降下作用の点から、次の化合物がさらに好ましい。
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-クロロフェニル)エチル]ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
　眼圧降下作用の点から、次の化合物が特に好ましい。
(+)-(5S)-5-[N-(4-カルボキシブチル)-N-[2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメトキシ)フェニル]エチル]アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
(-)-4-([N-(4-カルボキシブチル)-N-[(2R)-2-[4-(2-フェニルエチル)ベンジロキシ]-2-フェニルエチル]アミノ]メチル)安息香酸
　式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）で表される化合物及び製薬学的に許容されるそれらの塩は、特許文献２および特許文献３に記載された方法に従って製造できる。
　式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）で表され、ＬｏｇＤが１．５より大きく２．５未満の化合物又は製薬学的に許容されるそれらの塩は、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有し、後記実施例に示すように優れた眼圧降下作用を有する。従って、ヒトを含む動物における眼圧降下剤、緑内障治療薬として有用である。
　本発明医薬は、経口投与又は非経口投与により投与することができる。前記式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）の化合物の投与量は症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの前記化合物の投与量は、１～１０００ｍｇ、好ましくは３～３００ｍｇ、さらに好ましくは１０～２００ｍｇであり、これを１回で、あるいは２～４回に分けて投与する。また、静脈内投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇ、好ましくは０．０１～５０ｍｇ、より好ましくは０．０１～２０ｍｇであり、１日１回～複数回に分けて投与する。また、点眼により投与される場合、成人に対して０．００１～１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．００５～５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１～１ｗ／ｖ％の有効成分濃度のものを１日１回または数回に分けて投与する。
　本発明の医薬組成物は、１種以上の前記化合物と、薬学的に許容される添加剤を用いて、通常の方法により製造することができる。
　経口投与のための本発明の医薬組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　非経口投与のための本発明の医薬組成物としては、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤などが挙げられる。この中で、特に点眼剤が好ましい。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　点眼剤としては、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。
　例えば、点眼剤を調製する場合には、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）で表され、ＬｏｇＤが１．５より大きく２．５未満の化合物又は製薬学的に許容されるそれらの塩に、必要に応じて塩化ナトリウム、グリセリン等の等張化剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン類等の防腐剤；リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸、四ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤などを用い、常法により点眼剤とすればよい。
　以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
（ＬｏｇＤ値の決定）
　ＬｏｇＤ値の決定は、フラスコ振盪法を使用して実施し、ｎ－オクタノールと第１６改正日本薬局方崩壊試験第２液間の試験化合物の分配係数を求めることで行った。具体的には、試験化合物２ｍｇを含有するマイクロチューブにおいて、ｎ－オクタノール（０．２５ｍＬ）と崩壊試験第２液（０．２５ｍＬ）を混合した。チューブをマルチシェーカーにおいて室温で６０分間振盪し、２相が完全に分離するまで静置した。マイクロチューブ管から、ｎ－オクタノール相１０μＬを、８５％メタノール１９０μＬにて希釈し、混合させることにより有機相試験液とした。崩壊試験第２液相１００μＬを５０％メタノール１００μＬにて希釈し、混合させることにより水相試験液とした。有機相試験液と水相試験液をそれぞれ濾過して、高速液体クロマトグラフィーを用いて試験液中の試験化合物の濃度を測定した。次に、測定された濃度および希釈率からＬｏｇＤを算出した。
　つまり本明細書中のＬｏｇＤは以下の式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000055
　ここで崩壊試験第２液とは第１６回改正日本薬局方に定められているように０．２ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム試液１１８ｍＬおよび水を加えて１０００ｍＬとして得られる液体のことを言う。
実施例２
（ｓＧＣ活性化作用の測定）
　試験にはヒトｓＧＣ　αサブユニット及びβサブユニット、マウス環状ヌクレオチド感受性チャネル（ＣＮＧＡ２）を安定発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ－Ｋ１細胞）を用いた。
　ヒトｓＧＣ及びマウスＣＮＧＡ２が安定発現したＣＨＯ－Ｋ１細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＦ－１２培地にて培養した。細胞は培養液で懸濁し、９６穴プレ－トに播種した後、３７℃で２４時間培養した。アッセイバッファー１（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、ｐＨ７．４）にて洗浄した後、蛍光Ｃａ２＋指示薬であるＦｕｒａ２－ＡＭを５μｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファー１に溶解した指示薬溶液を加え、３７℃で６０分間培養した。培養液を除き、アッセイバッファー１にて洗浄した後、試験化合物溶液を加え、室温で１０分間培養した。蛍光測定装置（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ　ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、励起波長３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ、検出波長５１０ｎｍとして、各励起波長より得られる蛍光強度比として細胞内カルシウム濃度を測定した。
　なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、試験濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー２（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、１ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌグルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌスルフィンピラゾン、１００μｍｏｌ／Ｌイソブチルメチルキサンチン、１０μｍｏｌ／Ｌ　１Ｈ－［１，２，４］－オキサジアゾール［４，３－ａ］キノキサリン－１－オン（以下ＯＤＱ）、ｐＨ７．４）により希釈し、調製した。コントロール溶液には試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯ希釈溶液を用いた。
　試験化合物の活性は、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性に対する試験化合物溶液添加時のｓＧＣ活性の増加率（％）として、試験化合物を添加した際の蛍光強度比をコントロール溶液の蛍光強度比で除し、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性（１００％）を減じることで算出した。ＥＣ50値はそれぞれ０．０００１、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、１、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度における被験化合物の活性を算出し、Ａｓｓａｙ　Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ダッソー・システムズ・バイオビア社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。
　以下、ＬｏｇＤおよびＥＣ50を測定した結果を表１～表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
実施例３
　正常眼圧のウサギの眼圧に及ぼす影響の検討
（実験動物）
　３週間以上飼育環境に馴化させた正常眼圧のウサギ（系統：Ｓｔｄ：ＮＺＷ、性別：雄）を用いた（一群３匹）。
（試料作製）
　試験化合物を秤量し、マイクロピペットで必要量の１０ｍｍｏｌ／Ｌまたは２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸緩衝液を加えて溶解した。必要に応じて、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で生理的ｐＨに調製することにより、試験化合物溶液（０．１ w/v％溶液）を作製した。
（試験方法）
　試験化合物溶液を一方の眼に５０μＬ点眼し、逆眼には生理食塩液５０μＬを点眼して陰性対照とした。投与後３時間後に眼圧測定を行った。なお、眼圧測定は、右眼→左眼→右眼→左眼→…、という方式で繰り返し、３連続で右目と左目の眼圧の範囲がそれぞれ１ｍｍＨｇ以内となるまで継続した。その際の３回分の眼圧の平均をその時の眼圧とした。また、Ｓａｌｉｎｅを点眼した眼の眼圧から試験化合物溶液を点眼した眼の眼圧を差し引くことにより、ΔＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を算出した。
（試験結果）
　試験結果を表９に示す。また、データは１群３匹の平均値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064

Claims (13)

  1. 　式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する緑内障治療薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
    Ｒaは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     から選択される基を示し；
    Ｒbは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     から選択される基を示し；
    　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
    　Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基を示し；
    　Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
    　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
    　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
    　ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
    　ｍは１又は２を示し；
    　ｎは３から５の整数を示す。〕
  2. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．６以上２．３以下である請求項１記載の緑内障治療薬。
  3. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．２以下である請求項１又は２記載の緑内障治療薬。
  4. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．１以下である請求項１～３のいずれか１項記載の緑内障治療薬。
  5. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物が、式（Ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｄ）で表される化合物である請求項１～４のいずれか１項記載の緑内障治療薬。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（１－ｃ）においてＸcはメチレン基、単結合又は酸素原子を示し、ＲCは以下の式で表される基を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　Ｒ1cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式（１－ｄ）においてＡｒ1dは以下の式で表される基で示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　Ａｒ2dは以下の式で表される基を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　Ｒ1d、Ｒ2dは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　Ｒ3d、Ｒ4dは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。ただし、Ｒ1d又はＲ2dがシアノ基を示す場合、Ｒ3dは芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基ではなく；
    　ｋは１又は２を示す。ただし、ｋが２のとき、Ｒ3dは互いに別の置換基を示してもよく、また、ｋが２のとき、Ｒ3dの少なくとも一方が水素原子またはハロゲン原子を示す。）
  6. 　式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する眼圧降下剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
    Ｒaは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     から選択される基を示し；
    Ｒbは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     から選択される基を示し；
    　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
    　Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基を示し；
    　Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
    　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
    　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
    　ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
    　ｍは１又は２を示し；
    　ｎは３から５の整数を示す。〕
  7. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．６以上２．３以下である請求項６記載の眼圧降下剤。
  8. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．２以下である請求項６又は７記載の眼圧降下剤。
  9. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物のＬｏｇＤ値が、１．８以上２．１以下である請求項６～８のいずれか１項記載の眼圧降下剤。
  10. 　式（Ｉ－ａ）又は（Ｉ－ｂ）で表される化合物が、式（Ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｄ）で表される化合物である請求項６～９のいずれか１項記載の眼圧降下剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式（１－ｃ）においてＸcはメチレン基、単結合又は酸素原子を示し、ＲCは以下の式で表される基を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     　Ｒ1cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式（１－ｄ）においてＡｒ1dは以下の式で表される基で示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     　Ａｒ2dは以下の式で表される基を示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     　Ｒ1d、Ｒ2dは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　Ｒ3d、Ｒ4dは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示す。ただし、Ｒ1d又はＲ2dがシアノ基を示す場合、Ｒ3dは芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基ではなく；
    　ｋは１又は２を示す。ただし、ｋが２のとき、Ｒ3dは互いに別の置換基を示してもよく、また、ｋが２のとき、Ｒ3dの少なくとも一方が水素原子またはハロゲン原子を示す。）
  11. 　緑内障治療薬又は眼圧降下剤製造のための、下記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     〔ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
    Ｒaは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     から選択される基を示し；
    Ｒbは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     から選択される基を示し；
    　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
    　Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基を示し；
    　Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
    　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
    　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
    　ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
    　ｍは１又は２を示し；
    　ｎは３から５の整数を示す。〕
  12. 　緑内障治療又は眼圧を降下させるための、下記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     〔ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
    Ｒaは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     から選択される基を示し；
    Ｒbは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     から選択される基を示し；
    　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
    　Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基を示し；
    　Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
    　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
    　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
    　ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
    　ｍは１又は２を示し；
    　ｎは３から５の整数を示す。〕
  13. 　下記式（Ｉ－ａ）または式（Ｉ－ｂ）で表されるＬｏｇＤ値が１．５より大きく２．５未満である化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする緑内障治療法又は眼圧降下方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     〔ＡはＣ1－Ｃ3アルキレン鎖を示し、ここでメチレン基１個が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよく；
    Ｒaは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     から選択される基を示し；
    Ｒbは下式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     から選択される基を示し；
    　Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1－Ｃ6アルキル基、Ｃ1－Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3－Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、置換基を有しても良いエチニル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェニルオキシメチル基を示し、；
    　Ａｒbはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５－６員環のヘテロアリール基を示し；
    　Ｘ1a及びＸ2aは互いに独立してＣＨ又は窒素原子を示し；
    　Ｘbは水素原子又はハロゲン原子を示し；
    　Ｙ1a及びＹ2aは互いに独立してメチレン、酸素原子又は硫黄原子を示し、ただし同時に硫黄原子でなく；
    　Ｙbは水素原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ハロＣ1－Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
    　ＷbはＣＨ又は窒素原子を示し；
    　ｌは１から３の整数を示し、ｌが２以上のときＲ1bは互いに異なっていても良く；
    　ｍは１又は２を示し；
    　ｎは３から５の整数を示す。〕
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