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WO2018012947A1 - 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2018012947A1
WO2018012947A1 PCT/KR2017/007647 KR2017007647W WO2018012947A1 WO 2018012947 A1 WO2018012947 A1 WO 2018012947A1 KR 2017007647 W KR2017007647 W KR 2017007647W WO 2018012947 A1 WO2018012947 A1 WO 2018012947A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cancer
enyl
propen
disulfane
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2017/007647
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
전라옥
류재하
조혜원
김윤정
민상현
유지훈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sookmyung Womens University SWU
Original Assignee
Sookmyung Womens University SWU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sookmyung Womens University SWU filed Critical Sookmyung Womens University SWU
Priority to US16/317,805 priority Critical patent/US11230525B2/en
Publication of WO2018012947A1 publication Critical patent/WO2018012947A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/20—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a novel organic sulfur compound, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer or inflammatory disease containing the same as an active ingredient.
  • Organosulfur compounds are organic compounds containing sulfur and exist in various forms in nature.
  • allium plants such as garlic and onion contain various types of organic sulfur compounds, and they exhibit various physiological activities such as anticancer, anti-inflammatory and antibacterial activity (Organosulfur compounds and cancer, Lee MA, Advances in Experimental Medicine and Biology, 1996, 401,147 -54 (1996)).
  • Garlic contains allin, a precursor of organosulfur compounds, and produces allicin by the enzymatic action of allinase in the cooking process and allyl sulfide and polysulfide through continuous conversion. Produces various organic sulfur compounds such as polysulfide and ajoene.
  • azoene is relatively stable among organosulfur compounds formed from garlic and contains allyl sulfoxide and vinyl disulfide.
  • Azoene has been reported to exhibit anticancer, antibacterial, antifungal, antitrophic activity and platelet aggregation inhibitory activity and induce apoptosis in human promyeloleukemic cells.
  • diallyl disulfide (DADS) one of garlic's organic sulfur compounds, and its metabolite, allyl mercaptan (AM)
  • HDAC histone deacetylation
  • Histone deacetylase is an enzyme that regulates the balance of acetylation and deacetylation of histones and nonhistone proteins by promoting the hydrolysis of ⁇ -amide bonds of lysine residues. Plays an important role in maintaining homeostasis (Genes Dev, 2000, 14, 55; Expert Rev. Anticancer Ther. 2010, 10, 935; Am. J. Trans. Res, 2011, 3, 166).
  • Overexpression of HDACs in various cancer cells leads to inhibition of important growth inhibitory genes and has a mechanism for promoting cancer cell proliferation. Therefore, HDAC is actively developing inhibitors as an important drug target for anticancer drug development.
  • HDAC plays an important role in the production of various inflammatory cyrokine and immune regulation, and is also an important target for anti-inflammatory development. It has been reported that HDAC participates in the inflammatory response by binding to p65 (RelA), one of the subunits of NF- ⁇ B. Organosulfur compounds inhibit the activation of NF- ⁇ B induced by TNF- ⁇ (HDAC inhibition prevents NF- kB activation by suppressing proteasome activity: Down-regulation of proteasome subunit expression stabilizes IkBa, Biochemical Pharmacology 70 (2005) 394-406), reported to reduce the expression of inflammatory mediators mediated by toll-like receptors (TLRs).
  • TLRs toll-like receptors
  • DCs dendritic cells
  • Histone deacetylase inhibition modulates indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent DC functions and regulates experimental graft versus host disease in mice
  • inflammatory bowel disease is a representative chronic inflammatory disease, which is an abnormal immune response against intestinal microorganisms, and epigenetic modulation such as HDAC is considered an important treatment strategy.
  • ajoene targets protein folding in the endoplasmic reticulum of cancer cells, KASCHULA et al., Molecular).
  • HDAC inhibitors have been reported for anticancer purposes and are under clinical development.
  • four HDAC inhibitors (Vorinostat, Belinostat, Panobinostat and Romidepsin) have been used to treat cutaneous T cell lymphoma (CTCL) and peripheral T cell lymphoma (PTCL).
  • CTCL cutaneous T cell lymphoma
  • PTCL peripheral T cell lymphoma
  • WO / 2009/065926 HDAC inhibitors
  • about 20 promising HDAC inhibitors are in clinical or preclinical stages for various cancers, but most HDAC inhibitors include fatigue, nausea, vomiting, and cardiac toxicity. It has been confirmed to cause many side effects. This is reported to be largely due to the lack of HDAC isozyme selectivity, the development of selective inhibitors to solve this problem is required.
  • HDAC selective inhibitors is in its infancy, and no full-scale development of HDAC 8 inhibitors has been reported.
  • the inventors of the present invention while trying to invent a compound having improved drug efficacy and selectivity, and at the same time excellent for anti-cancer anti-inflammatory, developed a novel HDAC inhibitor, and the novel HDAC inhibitor according to the present invention
  • Inhibition of HDACs 1, 6 and 8 at micromolar or nanomolar levels and regulation of the NF- ⁇ B signaling system have been shown to be effective in inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease.
  • identifying a compound capable of selectively targeting HDAC 8 the present invention was confirmed that it can be used as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, which shows a desired level of efficacy and can significantly reduce side effects. Completed.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the organic sulfur compound.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the organic sulfur compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention to provide a health functional food composition for the prevention or improvement of cancer containing the organic sulfur compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases containing the organosulfur compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention to provide a health functional food composition for the prevention or improvement of inflammatory diseases containing the organic sulfur compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is unsubstituted or substituted phenyl
  • substituted phenyl is hydroxy, amine, nitro, cyano, halogen, allyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched alkyl, and unsubstituted or substituted C 1-5
  • substituents selected from the group consisting of straight or branched alkoxy may be substituted
  • substituted alkyl and substituted alkoxy may be independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy groups, halogens, amines, nitros and cyanos;
  • R 2 is an unsubstituted or substituted C 2-6 straight or branched chain alkenyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched chain Alkoxy, or unsubstituted or substituted C 1-3 alkyl C 6-10 aryl,
  • substituted alkenyl, substituted alkyl, substituted alkoxy and substituted alkylaryl are independently a hydroxy group, halogen, amine, nitro, cyano, unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched chain It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl and unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched alkoxy.
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 4 from the compound represented by Chemical Formula 3 prepared in Step 1 (Step 2);
  • Step 3 Preparing a compound represented by Chemical Formula 5 by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 2 with p-TolSO 2 SR 2 (para-toluenesulfonyl-SR 2 ) (Step 3); And
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (step 4) of preparing a compound represented by the formula (1) from the compound represented by the formula (5) prepared in step 3.
  • R 1 and R 2 are independently the same as defined in Chemical Formula 1.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Chemical Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by the formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating an inflammatory disease containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for the prevention or improvement of inflammatory diseases containing a compound represented by the formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • novel organosulfur compounds according to the invention are capable of inhibiting histone deacetylation (HDAC) enzymes, in particular, HDACs 1, 6 and 8 at concentrations in nanomolar or micromolar units, for example inflammatory diseases, for example It has been found to have an excellent effect on inflammatory bowel disease, it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases containing it as an active ingredient.
  • HDAC histone deacetylation
  • novel organosulfur compounds according to the present invention are particularly capable of inhibiting HDAC 8 selectively at concentrations of nanomolar or micromolar units, and are renal cancer cell line (ACHN), breast cancer cell line (MDA-MB-231), It has been confirmed that it can inhibit the proliferation of colon cancer cell line (HCT-15), prostate cancer cell line (PC-3), gastric cancer cell line (NUGC-3), lung cancer cell line (NCI-H23), and contains it as an active ingredient. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.
  • ACBN renal cancer cell line
  • MDA-MB-231 breast cancer cell line
  • HCT-15 colon cancer cell line
  • PC-3 prostate cancer cell line
  • NUGC-3 gastric cancer cell line
  • NCI-H23 lung cancer cell line
  • Figure 1 shows the course of administration of untreated, SAHA (Vorinostat, 100 mg / kg), Comparative Examples 1 and 2 (Ajoene, 50 mg / kg), Examples 17 and 31 (50 mg / kg), respectively ( 2 days to 14 days) is a graph showing the weight change of the mouse.
  • Figure 2 shows the course of administration of untreated, SAHA (Vorinostat, 100 mg / kg), Comparative Examples 1 and 2 (Ajoene, 50 mg / kg), Examples 17 and 31 (50 mg / kg), respectively ( 2 days-14 days) shows the change in arm size (mm 3 ⁇ SE).
  • FIG. 3 shows no treatment, after administration of SAHA (Vorinostat, 100 mg / kg), Comparative Examples 1 and 2 (Ajoene, 50 mg / kg), Examples 17 and 31 (50 mg / kg), respectively. It is a photograph of the cancer extracted from the mouse.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of nitrite analysis at 540 nm after treatment with LPS (1%) and Comparative Examples 1-2 and Examples 1-6 with 2 uM and 10 uM, respectively.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 can be unsubstituted or substituted phenyl
  • substituted phenyl is hydroxy, amine, nitro, cyano, halogen, allyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched alkyl, and unsubstituted or substituted C 1-5
  • substituents selected from the group consisting of straight or branched alkoxy may be substituted
  • substituted alkyl and substituted alkoxy may be independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy groups, halogens, amines, nitros and cyanos;
  • R 2 is an unsubstituted or substituted C 2-6 straight or branched chain alkenyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched chain Alkoxy, or unsubstituted or substituted C 1-3 alkyl C 6-10 aryl,
  • substituted alkenyl, substituted alkyl, substituted alkoxy and substituted alkylaryl are independently a hydroxy group, halogen, amine, nitro, cyano, unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched chain It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl and unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched alkoxy.
  • R 1 is unsubstituted or substituted phenyl
  • substituted phenyl is selected from the group consisting of hydroxy, halogen, unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched alkyl, and unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched alkoxy
  • substituents may be substituted
  • substituted alkyl and substituted alkoxy may be independently substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy groups, halogens, amines, nitros and cyanos.
  • R 2 is allyl, unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched alkyl, or unsubstituted or substituted benzyl,
  • substituted alkyl, substituted benzyl is independently a hydroxy group, halogen, amine, nitro, cyano, unsubstituted or substituted C 1-3 straight or branched chain alkyl and unsubstituted or substituted C 1- It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of 3 straight or branched alkoxy.
  • R 1 is , or ego
  • R 2 is , , , , , or Can be.
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • the present invention was completed by confirming the anticancer activity and anti-inflammatory activity of the organosulfur compound of the present invention.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids and the like, and organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid and the like.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suve Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloro
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, dried, and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, stereoisomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 4 from the compound represented by Chemical Formula 3 prepared in Step 1 (Step 2);
  • Step 3 Preparing a compound represented by Chemical Formula 5 by reacting the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 2 with p-TolSO 2 SR 2 (para-toluenesulfonyl-SR 2 ) (Step 3); And
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (step 4) of preparing a compound represented by the formula (1) from the compound represented by the formula (5) prepared in step 3.
  • R 1 and R 2 are independently the same as defined in Chemical Formula 1.
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 3 from the compound represented by Chemical Formula 2.
  • the step 1 It can be understood as a propargylation reaction.
  • the reaction proceeds by adding propazyl halide from the thiol R 1 SH or the corresponding isothiouronium salt (R 1 SC (1 ⁇ 4NH 2 ) NH 2 ⁇ Br), ,
  • the reaction temperature may be carried out at 10-40 °C, preferably 20-30 °C, room temperature, but is not limited thereto, the reaction time may be carried out for 0.5-20 hours, preferably 1-10 hours, but is not limited thereto. It doesn't work.
  • the conditions such as the reaction temperature and the reaction time may vary depending on the purpose of carrying out, the present invention includes a range that can be carried out or modified according to the purpose of the present invention.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 4 from the compound represented by Chemical Formula 3 prepared in Step 1 .
  • step 2 may be understood as a radical addition reaction, but is not limited thereto, and the compound prepared in Step 1 may be added to a radical isomer and thioacetic acid in the form of a stereoisomer mixture or in the form of each isomer thereof. It is the step of preparing the oacetate.
  • the reaction temperature may be carried out at 60-100 ° C., preferably 70-90 ° C., but is not limited thereto, and the reaction time may be any time in which the reaction may be fully performed to convert the reactant as much as possible. It is included and is not particularly limited.
  • the conditions such as the reaction temperature and the reaction time may vary depending on the purpose of carrying out, the present invention includes a range that can be carried out or modified according to the purpose of the present invention.
  • Step 3 is a compound represented by Chemical Formula 4 prepared in Step 2 and p-TolSO 2 SR 2 (para-toluenesulfonyl- SR 2 ) is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 5.
  • step 3 may be understood as a sulfenylation reaction with vinyl disulfide, but is not limited thereto, and the compound prepared in Step 2 may be S-allyl p-toluenesulfonylthioate or an equivalent thereof. Adding to produce the desired compound which is vinyl disulfide.
  • the reaction temperature may be carried out at -20 to 10 °C, preferably -10 to 0 °C but this is the temperature in the progress of the reaction, liquefied nitrogen, liquefied nitrogen / acetonitrile in the addition of each compound Alternatively, it is preferable to add the liquid by cooling to a temperature of -30 to -90 ° C using liquefied nitrogen / acetone, but the present invention is not limited thereto.
  • the reaction time is a time when the reaction can be fully converted and the reactant can be converted as much as possible, It may be included, preferably 0.5-10 hours, more preferably 1-5 hours, but is not particularly limited.
  • the conditions such as the reaction temperature and the reaction time may vary depending on the purpose of carrying out, the present invention includes a range that can be carried out or modified according to the purpose of the present invention.
  • Step 4 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 from the compound represented by Chemical Formula 5 prepared in Step 3 .
  • step 4 may be understood as an oxidation reaction.
  • m-CPBA or an equivalent compound is added to the compound prepared in Step 3 to obtain the final target compound as an E / Z mixture or a single stereoisomer.
  • the reaction temperature may be carried out at 0 to 30 DEG C, preferably 10 to 20 DEG C, and preferably, in adding each compound, liquefied nitrogen, liquefied nitrogen / acetone nitrile or liquefied nitrogen / acetone After cooling to a temperature of -30 to -90 °C using, and can be proceeded to the room temperature over several hours, but not limited to this, the reaction time is the time that the reaction is fully converted to the reaction can be converted to the maximum If it is included in the present invention, it is not particularly limited.
  • the conditions such as the reaction temperature and the reaction time may vary depending on the purpose of carrying out, the present invention includes a range that can be carried out or modified according to the purpose of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Chemical Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 is to prevent or treat cancer by inhibiting HDAC (Histone deacetylase), by inhibiting the mechanism of action of histone deacetylase, exhibits the effect of inhibiting the proliferation of cancer.
  • HDAC Histone deacetylase
  • histone deacetylase is an enzyme that regulates the balance of acetylation and deacetylation of histones and nonhistone proteins by promoting hydrolysis of ⁇ -amide bonds of lysine residues, thereby expressing and differentiating genes.
  • HDACs play an important role in maintaining homeostasis of cells. Overexpression of HDACs in various cancer cells causes inhibition of important growth inhibitory genes, thereby promoting cancer cell proliferation.
  • the compound represented by the formula (1), the stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may inhibit the mechanism of action as described above, and may inhibit cancer cell proliferation.
  • the cancer is pseudo myxoma, intrahepatic biliary cancer, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, oral cancer, cleft lip, fungal sarcoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell carcinoma, ovarian epithelial cancer, ovarian Germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, choroidal melanoma, diffuse giant B cell lymphoma, batter swelling cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, Parathyroid cancer, adrenal cancer, paranasal sinus cancer, non-small cell lung cancer, non-Hodgkin lymphoma, tongue cancer, small cell lung cancer, childhood brain cancer, childhood lymphoma, childhood leukemia,
  • the present invention also provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by the formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 is to prevent or treat cancer by inhibiting HDAC (Histone deacetylase), by inhibiting the mechanism of action of histone deacetylase, exhibits the effect of inhibiting the proliferation of cancer.
  • HDAC Histone deacetylase
  • histone deacetylase is an enzyme that regulates the balance of acetylation and deacetylation of histones and nonhistone proteins by promoting hydrolysis of ⁇ -amide bonds of lysine residues, thereby expressing and differentiating genes.
  • HDACs play an important role in maintaining homeostasis of cells. Overexpression of HDACs in various cancer cells causes inhibition of important growth inhibitory genes, thereby promoting cancer cell proliferation.
  • the compound represented by the formula (1), the stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may inhibit the mechanism of action as described above, and may inhibit cancer cell proliferation.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating an inflammatory disease containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 is to prevent or treat cancer by inhibiting HDAC (Histone deacetylase), by inhibiting the mechanism of action of histone deacetylase, exhibits the effect of inhibiting inflammatory diseases.
  • HDAC Histone deacetylase
  • the compound represented by Formula 1, the stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention may inhibit the mechanism of promoting inflammatory response from overexpression of HDAC.
  • the inflammatory diseases include dermatitis, allergy, atopic dermatitis, asthma, conjunctivitis, rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia, gastric ulcer, gastritis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, lupus, hepatitis, cystitis, nephritis, At least one selected from the group consisting of Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, and acute and chronic inflammatory diseases.
  • the present invention provides a health functional food composition for the prevention or improvement of inflammatory diseases containing a compound represented by the formula (1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method of treating cancer or inflammatory disease comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. to provide.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount that can improve the symptoms or condition of the subject when administered into the body, depending on the method of administration.
  • the amount may be different depending on the weight, age, sex, condition, family history of the subject to be administered, and in the present invention, the treatment method may determine a different amount of dosage according to different conditions for each subject.
  • an “effective amount” is an amount useful for treating proliferative, inflammatory, infectious, neurological or cardiovascular disorders.
  • an "effective amount” of a compound is an amount that inhibits HDAC activity.
  • the compounds and compositions according to the methods of the invention can be administered using any amount and any route of administration effective for treating a disease.
  • the exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like.
  • Compounds of the present invention are frequently formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage.
  • dose unit form refers to physically discrete units of the formulation appropriate for the subject to be treated. However, it will be understood that the total daily usage of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment.
  • Particular effective dosage levels for any particular subject or organism include the disease and severity of the condition to be treated; The activity of the specific compound employed; The specific composition employed; Age, weight, general health, sex and diet of the subject; Time of administration, route of administration, and rate of excretion of the specific compound employed; Duration of treatment; It will depend on a variety of factors including drugs used with or concurrently with the particular compound employed, and factors well known in, for example, medical techniques.
  • subject means livestock, animal, eg mammal, such as human.
  • compositions of the present invention can be administered orally, rectally, parenterally, intranasally, vaginally, intraperitoneally, topically (powders, ointments, lotions, plasters, or drops) to humans and other animals depending on the severity of the infection to be treated. ), Orally, orally or as a nasal spray, and the like.
  • a compound of the invention is administered in an amount of about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, eg, about 1 mg / kg to about 25 mg / kg body weight per day, once, to achieve the desired therapeutic effect. It may be administered orally or parenterally at a dosage level of more than / 1 day.
  • human cancer cell lines (kidney cancer cell line (ACHN), breast cancer cell line (MDA-MB-231), colon cancer cell line (HCT-15), prostate cancer cell line (PC-3), gastric cancer cell line (NUGC-3), And lung cancer cell line (NCI-H23) was evaluated for cancer growth inhibition activity (GI 50 ), as a result, it was confirmed that the cancer growth inhibition activity superior to ajoene (Ajoene), in particular, the representative formula 1 of the present invention In compounds wherein R 1 is phenyl, not only ajoene, but also R 1 is benzyl or allyl, showed better cancer growth inhibitory activity (see Experimental Example 1-1 below).
  • the present inventors further synthesized a derivative from the compound of the general formula 1 of the present invention, wherein R 1 is phenyl, and performed the same cancer growth inhibitory activity experiment, and as a result, R 1 is more than phenyl.
  • R 1 is phenyl
  • the inventors evaluated the inhibitory activity (IC 50 ) on HDAC 1, 6, and 8 to confirm the HDAC enzyme inhibitory activity of the phenyl-based derivatives.
  • the inhibitory activity was compared by the percentage using a conventionally known HDAC target anticancer agent SAHA (Vorinostat) as a control, and as a result, the phenyl-based derivative according to the present invention showed that the HDAC inhibitory activity was superior to that of azoene and SAHA.
  • SAHA HDAC target anticancer agent
  • novel organic sulfur compounds according to the present invention were found to have about 30 to 100-fold inhibitory activity in HDAC 8 compared to HDAC 1 and 6, and had up to 161.9% HDAC inhibitory activity compared to SAHA, which is a control group. Confirmed to complete the present invention (see Experimental Example 2 below).
  • the anti-inflammatory activity of the novel organic sulfur compounds according to the present invention was confirmed to evaluate the HDAC enzyme inhibitory activity, as confirmed in Experimental Example 2 below, the compound according to the present invention HDAC 1, 6 and 8 was inhibited, and in particular, it was confirmed that it exhibited about 30 to 100-fold inhibitory activity to HDAC 8 compared to HDAC 1 and 6, and also, having an inhibitory activity superior to SAHA (Vorinostat) in inhibiting activity of HDAC 8 As a result, the present invention was completed by identifying excellent inflammatory inhibitory activity (see Experimental Example 2).
  • Benzenethiol or the corresponding isothiouronium salt (Ph-SC (1 ⁇ 4NH 2 ) NH 2 ⁇ Br,) is added to 0 ° C. degassed methanol (0.5 M) and solid KOH (ethenethiol) 1.2 equivalents or 2.5 equivalents to the salt) was added. After 5 minutes, propazyl bromide (1.5 equiv, 80% in toluene) was added and the mixture obtained was allowed to warm at room temperature. After several hours, TLC confirmed the completion of the propazylation reaction, the methanol was removed under reduced pressure, and the residue was extracted with water and ethyl acetate or dichloromethane (3 times). Then dried and the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography with a toluene / hexane mixture to give the desired compound as a propazylated sulfide.
  • Degassed toluene (0.5 M) and AIBN or equivalent radical initiator (5 mol%) were added to the compound prepared in step 1 above.
  • the resulting mixture was heated to 85 ° C., and thioacetic acid (1.1 equiv) dissolved in toluene (1 M) was added dropwise over 1 hour. Thereafter, the reaction was stirred to make the reaction proceed as much as possible by TLC. In some cases, additional thioacetic acid was added to allow the reaction to proceed completely, with caution not to produce additional product.
  • step 2 The compound prepared in step 2 was dissolved in methanol (1 M) and cooled to -40 ° C using a cooling bath of acetonitrile / liquefied nitrogen.
  • KOH (1.05 equiv, 1 M) dissolved in methanol was slowly added by syringe, and the mixture obtained above was stirred for 20 minutes and then cooled to -78 ° C using a cooling bath of acetone / liquefied nitrogen.
  • Methanol (1.1 equivalent, 1M) in which the compound prepared in Preparation Example 1 was dissolved was added to the solution by a syringe, brought to 0 ° C., stirred for 2 hours, and the reaction was terminated with an aqueous NH 4 Cl solution.
  • the organic product was then extracted with ethyl acetate or dichloromethane (three times), dried, the solvent was removed and the residue was purified by column chromatography to give the title compound as vinyl disulfide.
  • step 3 The compound prepared in step 3 was dissolved in dichloromethane (0.2M), cooled to ⁇ 78 ° C. under nitrogen gas, and then m-CPBA (1.1 equiv) was added to a portion. The reaction was allowed to proceed to room temperature over several hours until it was confirmed by TLC (40% ethyl acetate / petroleum ether) that the reaction was exhausted. The reaction was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 and the product was extracted with ethyl acetate or dichloromethane (3 times). The organic layer obtained was dried under reduced pressure and concentrated to give a residue.
  • dichloromethane 0.2M
  • m-CPBA 1.1 equiv
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 5 The same procedure as in Example 5 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 9 The same procedure as in Example 9 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 11 The same procedure as in Example 11 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that the Preparation Example 7 compound was used instead of the Preparation Example 1 compound used in Step 3 of Example 1.
  • Example 13 The same procedure as in Example 13 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 15 The same procedure as in Example 15 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 19 The same procedure as in Example 19 was carried out except that the stereoisomer was obtained as the target compound.
  • Example 21 The same procedure as in Example 21 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 23 The same procedure as in Example 23 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 15, except that the Preparation Example 7 compound was used instead of the Preparation Example 1 compound used in Step 3 of Example 15.
  • Example 25 The same procedure as in Example 25 was carried out except that the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 27 The same procedure as in Example 27 was carried out, but the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • Example 35 The same procedure as in Example 35 was carried out, but the stereoisomer thereof was obtained as a target compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • the target compound was prepared in a similar manner to the preparation method of the example compound.
  • Table 1 summarizes the chemical structural formulas of the compounds prepared in Examples 1 to 38.
  • the compound of Comparative Example (ajoene and Ajoene and the isosteric relationship of R 1 is allyl, R 1 is benzyl) and the compound of the present invention (Azo yen (Ajoene) and the like is not R 1 is a human cancer cell lines (kidney cancer cell line (ACHN), breast cancer cell line (MDA-MB-231), colon cancer cell line (HCT-15) a compound phenyl) e-relationship, prostate The cell proliferation inhibitory activity of the cell line (PC-3), gastric cancer cell line (NUGC-3) and lung cancer cell line (NCI-H23)) was evaluated.
  • ACBN human cancer cell line
  • MDA-MB-231 breast cancer cell line
  • HCT-15 colon cancer cell line
  • PC-3 cell proliferation inhibitory activity of the cell line
  • NUGC-3 gastric cancer cell line
  • NCI-H23 lung cancer cell line
  • the cancer cell line (renal cancer cell line (ACHN), breast cancer cell line (MDA-MB-231), colon cancer cell line (HCT-15), prostate cancer cell line (PC-3), gastric cancer cell line (NUGC-3) and lung cancer Cell line (NCI-H23)) was purchased from the American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA) and used in culture at RPMI 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, at 37 ° C. under 5% CO 2 wet atmosphere. Maintained at. Cells were injected into 96 well plates and then treated without treatment (0.1% DMSO) or with increasing concentrations of example compounds (0.1 ⁇ M to 10 ⁇ M).
  • R 1 a cancer growth inhibitory activity of the compound of phenyl in accordance with the invention that is the compound 2-9
  • R 1 is allyl or benzyl Phosphorus compound and azoene (it was confirmed to have a cancer growth inhibitory activity than Ajoene.
  • the derivative wherein R 1 is phenyl according to the present invention exhibits better cancer growth inhibitory activity than Comparative Example 2-9, that is, azoene, and R 1 is benzyl or allyl. It was confirmed to give. In particular, when R 1 is substituted phenyl (Examples 15-38), it was confirmed that cancer growth inhibition activity was superior to that of unsubstituted phenyl.
  • the novel organosulfur compound of the present invention exhibits excellent proliferation inhibitory activity against cancer, and the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient. It can be seen that it can be usefully used as a composition.
  • HDAC histone deacetylation
  • the HDAC enzyme assay was based on a uniform fluorescence emission assay, first in various concentrations in analytical buffer containing 25 mM HEPES (pH 8.0), 137 mM NaCl, 1 mM MgCl 2 , and 2.7 mM KCL.
  • the recombinant HDAC enzyme was cultured by treating the diluted Example Compound or Comparative Example 1 according to the present invention. After 10 minutes, Boc-Lys (acetyl) -AMC, a fluorescent induction substrate, was added and further incubated at 37 ° C. At this time, the concentration of the fluorescent induction substrate and the culture time were adjusted according to the isotopic species of the HDAC enzyme.
  • the reaction was terminated with trypsin for 20 minutes at room temperature so that the sensitized signal could be amplified.
  • the measurement of fluorescence intensity was measured using a fluorescence analyzer at an excitation wavelength of 380 nm and an emission wavelength of 460 nm, respectively.
  • the inhibition rate was calculated from the measurement of the fluorescence intensity of the test wells for the control wells, and the IC 50 values of the compounds were determined by analyzing the dose-response inhibition curves and the results are shown in Table 4.
  • Inhibitory activity against HDAC 8 was shown as a percentage of the relative activity of the inhibitory activity of SAHA using SAHA (Vorinostat) as a reference compound, the results are shown in Table 4.
  • Inhibitory activity (%): (HDAC inhibitory activity of the example compound / HDAC inhibitory activity of SAHA) x 100;
  • the example compounds according to the present invention were found to have better inhibitory activity than the comparative compounds for HDAC 1, 6 and 8, in particular about 30 to about HDAC 8 compared to HDAC 1 and 6 It is found to have up to 100-fold selective inhibitory activity. Also for Example 18, an IC 50 value of 35 nM is found for HDAC 8.
  • the compounds according to the present invention can inhibit the HDAC 1, 6 and 8 enzymes in units of nanomolar or micromolar concentrations, and are considered to have inhibitory activity in HDAC related inflammatory diseases.
  • the example compound according to the present invention exhibits higher HDAC enzyme inhibitory activity than the comparative compound, preferably can selectively inhibit the HDAC 8 enzyme, thereby reducing side effects that can be induced from non-droplet HDAC inhibitors,
  • PC-3 cells 9 ⁇ 10 6 cells, which are human prostate cancer cells, were inoculated subcutaneously to the right subcutaneous of 5 week old female BALB / c nu / nu mice (Nara Biotech, Seoul, Republic of Korea).
  • mice were randomly divided (4 per group) untreated (10% dimethylacetamide, 10% Tween 80 and 80% distilled water), Comparative Examples 1 and 2 (Ajoene ), 50 mg / kg), Examples 18 and 32 (50 mg / kg), SAHA (Vorinostat, 100 mg / kg) were administered once a day for a total of 16 days, respectively, as a positive control.
  • the size of the cancer was measured with a vernier caliper and evaluated by the following equation: length (mm) x width (mm) x height (mm) / 2, body weight was measured regularly.
  • mice After dosing (after 16 days), mice were sacrificed to weigh cancer and all experiments were conducted using an experimental protocol approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) at the Korea Biotechnology Institute. It was performed by. Results obtained from the above experiments are shown in FIGS. 1, 2, 3, and 4.
  • IACUC Institutional Animal Care and Use Committee
  • Example 18 was found to inhibit the growth of cancer to a level similar to that of the positive control group SAHA. This may be considered encouraging given that the dose of SAHA is twice that of Example 18.
  • the weight of the cancer treated with the compound of Example 18 according to the present invention can be seen that a small value compared to the weight of the untreated group, Comparative Examples 1 and 2 (Ajoene) cancer appears It can be seen that the positive control SAHA is similar to the weight of the treated cancer. This may be considered encouraging given that the dose of SAHA is twice that of Example 18.
  • the compound according to the present invention as confirmed in Experimental Example 3, has a visible effect on inhibiting cancer proliferation, and in particular, shows a similar or better effect compared to SAHA, a positive control group, thereby preventing cancer Or it can be seen that it can be usefully used as an active ingredient of a therapeutic pharmaceutical composition or a nutraceutical composition for the prevention or improvement of cancer.
  • Example compound 1-6 shows a NO production inhibitory activity even at 2 uM, it was confirmed that exhibits a superior NO inhibitory activity than the comparative example azoene.
  • the NO production inhibitory activity of the Example compound showed a higher activity at 10 uM than 2 uM in a concentration-dependent manner, in particular, it was confirmed that almost no NO production at 10 uM.
  • the compound according to the present invention was confirmed that can effectively inhibit the production of NO, it can be seen that it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases.
  • novel organosulfur compounds according to the invention are capable of inhibiting histone deacetylation (HDAC) enzymes, in particular, HDACs 1, 6 and 8 at concentrations in nanomolar or micromolar units, for example inflammatory diseases, for example It has been found to have an excellent effect on inflammatory bowel disease, it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of inflammatory diseases containing it as an active ingredient.
  • HDAC histone deacetylation
  • novel organosulfur compounds according to the present invention are particularly capable of inhibiting HDAC 8 selectively at concentrations of nanomolar or micromolar units, and are renal cancer cell line (ACHN), breast cancer cell line (MDA-MB-231), It has been confirmed that it can inhibit the proliferation of colon cancer cell line (HCT-15), prostate cancer cell line (PC-3), gastric cancer cell line (NUGC-3), lung cancer cell line (NCI-H23), and contains it as an active ingredient. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.
  • ACBN renal cancer cell line
  • MDA-MB-231 breast cancer cell line
  • HCT-15 colon cancer cell line
  • PC-3 prostate cancer cell line
  • NUGC-3 gastric cancer cell line
  • NCI-H23 lung cancer cell line

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Abstract

본 발명은 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 1, 6 및 8을 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있는 바, 염증 질환, 예를 들어 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)에 우수한 효과가 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 특히, HDAC 8을 선택적으로 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고, 신장암 세포주(ACHN), 유방암 세포주(MDA-MB-231), 대장암 세포주(HCT-15), 전립선암 세포주(PC-3), 위암 세포주(NUGC-3), 폐암 세포주(NCI-H23)의 증식을 억제할 수 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 신규한 유기황화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 암 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
유기황(organosulfur) 화합물은 황을 포함하는 유기화합물로서 천연에 다양한 형태로 존재한다. 특히 마늘, 양파와 같은 파속 식물은 여러 종류의 유기황화합물을 포함하며 이들은 항암, 항염증, 항균작용 등 다양한 생리활성을 나타낸다(Organosulfur compounds and cancer, Lee MA, Advances in Experimental Medicine and Biology, 1996, 401,147-54 (1996)). 마늘은 유기황화합물의 전구체인 알린(alliin)을 포함하고 있으며 조리과정에서 알리나제(alliinase)의 효소작용에 의해 알리신(allicin)을 생성하고 계속적인 변환과정을 통해 알릴 설파이드(allyl sulfide), 폴리설파이드(polysulfide) 및 아조엔(ajoene) 등의 다양한 유기황화합물을 생성한다.
이 중, 아조엔은 마늘로부터 형성되는 유기황화합물 중 비교적 안정하며 알릴 설폭시드 및 비닐 디설파이드를 포함하고 있다.
아조엔은 항암, 항균, 항진균, 항비대 활성 및 혈소판 응집 저해활성을 나타냄이 보고되었으며 사람의 전골수 백혈병(promyeloleukemic) 세포에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났다. 또한, 마늘의 유기황화합물 중 하나인 디알릴 디설파이드(DADS) 및 이의 대사체인 알릴 메르캅탄(AM)이 히스톤 탈아세틸화(HDAC) 효소를 억제하여 암세포의 증식을 억제함이 보고되었다.
히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행한다(Genes Dev, 2000, 14, 55; Expert Rev. Anticancer Ther. 2010, 10, 935; Am. J. Trans. Res, 2011, 3, 166). 다양한 암세포에서 HDAC의 과발현은 중요 성장 억제 유전자의 억제를 야기하여, 암세포 증식을 촉진시키는 메카니즘을 갖는다. 이에, HDAC는 항암제 개발의 중요한 약물타겟으로서 저해제의 개발이 활발히 이루어지고 있다.
또한, HDAC는 다양한 염증성 cyrokine의 생성과 면역 조절기능에서 중요 역할을 수행하여 항염증제 개발의 중요 타겟이기도 하다. HDAC은 NF-κB의 subunit중 하나인 p65 (RelA)와 결합함으로써 염증반응에 참여함이 보고되었으며, 유기황화합물은 TNF-α에 의해 유도되는 NF-κB의 활성화를 억제하고(HDAC inhibition prevents NF-kB activation by suppressing proteasome activity: Down-regulation of proteasome subunit expression stabilizes IkBa, Biochemical Pharmacology 70 (2005) 394-406), TLR(Toll-like receptor)에 의해 매개되는 염증 유발인자의 발현을 감소시킴이 보고되었다(Histne deacetylase inhibitors decrease Toll-like receptor-mediated activation of proinflammatory gene expression by impairing transcription factor recruitment, Immunology, 122, 596-606). 또한 유기황화합물은 저농도에서 면역반응의 주된 조절자인 수지상세포(DCs)의 활성을 억제하여 면역질환의 치료제로의 가능성이 제시된바 있다. DCs는 주로 TLRs를 통하여 선천성면역반응을 촉발시키며, T세포의 반응을 조절함으로써 후천성면역반응을 형성한다(Histone deacetylase inhibition modulates indoleamine 2,3-dioxygenase-dependent DC functions and regulates experimental graft versus host disease in mice", Clin. Invest. 118(7): 2562-2573 (2008).).
특히 염증성장질환(inflammatory bowel disease)은 대표적인 만성염증질환으로서 장내 미생물에 대한 비정상적인 면역반응으로, HDAC와 같은 후성유전조절(epigenetic modulation)은 중요한 치료전략으로 여겨진다.
현재까지, 아조엔을 포함하는 다양한 유기황화합물의 암세포 증식 억제 기전에 대한 연구 및 이를 기반으로 한 항암제 개발의 노력은 종래부터 이루어졌으나, 암세포 증식 억제 작용 기전을 확인하는 수준에 머물고 있다(The garlic compound ajoene targets protein folding in the endoplasmic reticulum of cancer cells, KASCHULA et al., Molecular).
또한, 항암을 목적으로 다수의 HDAC 저해제가 보고되고 있고, 임상 개발 중에 있는데, 지금까지 네 개의 HDAC 저해제(Vorinostat, Belinostat, Panobinostat 및 Romidepsin)가 피부 T 세포 림프종(CTCL) 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)의 용도로 FDA로부터 승인되었고(WO/2009/065926), 약 20개의 유망 HDAC 저해제가 다양한 암에 대한 임상 또는 전임상 단계에 있으나, 대부분의 HDAC 저해제에서 피로, 메스꺼움, 구토, 심장 독성을 포함하는 많은 부작용을 야기하는 것으로 확인되고 있다. 이는 HDAC 동위효소(isozyme) 선택성의 부족에 기인한 바가 큰 것으로 보고되고 있어 이를 해결하기 위한 선택적 저해제의 개발이 요구되고 있다. 그러나 HDAC 선택적 저해제의 개발은 초기단계에 있으며 특히 HDAC 8 선택제 저해제의 본격적인 개발은 보고되고 있지 않다.
한편, 최근 연구결과에 의하면 가장 대표적인 유기황화합물인 SAHA가 염증성 장질환 동물모델에서 염증을 경감시키고 염증유발 사이토카인 방출(Release of proinflammatory cytokine)을 감소시킴을 확인하였다(Selective histone deacetylase isoforms as potential therapeutic targets in inflammatory bowel diseases, Aliment Pharmacol Ther, 41, 26-38 (2015); Inhibition of histone deacetylases in inflammatory bowel diseases, Mol Med. 17(5-6):426-33 (2011)). 또한, HDAC6 유전자의 발현 억제 및 단백질의 활성 억제로 근세포의 미토콘드리아 기능을 보호함으로써, 자가면역성 근염의 예방 및 치료효과가 확인되었다(한국 공개 특허 10-2016-0047657). 이처럼 HDAC의 다양한 isoform이 염증성 싸이토카인의 조절 및 면역염증반응에 관여하고 있어, 염증성 장질환 등의 치료를 위한 유기황화합물의 개발연구가 이루어지고 있으나, 아직까지 항염증 치료제 약물의 개발은 초기단계 연구에 머무르고 있어 지속적인 노력이 요구되고 있다.
이에, 본 발명의 발명자들은 개선된 약효와 선택성을 갖으며, 동시에 항암 항염증의 용도로 우수한 화합물을 발명하기 위해 노력하던 중, 신규한 HDAC 저해제를 개발하였으며, 본 발명에 따른 신규한 HDAC 저해제가 HDAC 1, 6 및 8을 마이크로몰 또는 나노몰 단위의 농도로 억제하고 NF-κB 신호전달계를 조절할 수 있는 바, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 같은 염증 질환에 우수한 효과가 있음을 규명하였고, 나아가 HDAC 8을 선택적으로 표적할 수 있는 화합물을 규명한 바, 목적하는 수준의 약효를 나타내며, 부작용을 현저히 줄일 수 있는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 유기황화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유기황화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 유기황화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유기황화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 유기황화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 유기황화합물을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017007647-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017007647-appb-I000002
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 1, 6 및 8을 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있는 바, 염증 질환, 예를 들어 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)에 우수한 효과가 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 특히, HDAC 8을 선택적으로 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고, 신장암 세포주(ACHN), 유방암 세포주(MDA-MB-231), 대장암 세포주(HCT-15), 전립선암 세포주(PC-3), 위암 세포주(NUGC-3), 폐암 세포주(NCI-H23)의 증식을 억제할 수 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 각각 무처리, SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 17 및 31(50 mg/kg)의 투여 경과(2일 - 14일)에 따른 마우스의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 각각 무처리, SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 17 및 31(50 mg/kg)의 투여 경과(2일 - 14일)에 따른 암 크기(mm3 ± SE) 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 각각 무처리, SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 17 및 31(50 mg/kg)의 투여 후, 마우스로부터 적출된 암의 사진이다.
도 4는 각각 무처리, SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 17 및 31(50 mg/kg)의 투여 후, 마우스로부터 적출된 암의 중량(mg) 변화를 나타낸 그래프이다.
도 5는 무처리, LPS(1%) 및 비교예 1-2, 실시예 1-6을 2 uM 및 10 uM로 각각 처리하여, 540 nm에서 아질산염 분석한 결과를 그래프로 도시한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017007647-appb-I000003
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 페닐은 히드록시, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직하게,
상기 R2는 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게,
상기 R1은
Figure PCTKR2017007647-appb-I000004
,
Figure PCTKR2017007647-appb-I000005
또는
Figure PCTKR2017007647-appb-I000006
이고;
상기 R2는
Figure PCTKR2017007647-appb-I000007
,
Figure PCTKR2017007647-appb-I000008
,
Figure PCTKR2017007647-appb-I000009
,
Figure PCTKR2017007647-appb-I000010
,
Figure PCTKR2017007647-appb-I000011
,
Figure PCTKR2017007647-appb-I000012
또는
Figure PCTKR2017007647-appb-I000013
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(2) (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(3) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(4) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(5) (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(6) (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(7) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(8) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(9) (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(10) (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(11) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(12) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(13) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(14) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(15) (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(16) (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(17) (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(18) (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(19) (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(20) (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(21) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(22) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(23) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(24) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(25) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(26) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(27) (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(28) (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(29) (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(30) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
(31) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(32) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(33) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(34) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(35) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(36) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
(37) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
(38) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
상기 본 발명의 유기황화합물의 암 증식 억제 활성 및 항염증 활성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017007647-appb-I000014
상기 반응식 1에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 프로파질화(propargylation) 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나, 싸이올 R1SH 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(R1SC(¼NH2)NH2þ Br)으로부터 프로파질 할로라이드를 첨가하여 반응을 진행하되, 상기 반응에 있어, 반응 온도는 10-40℃, 바람직하게 20-30℃, 실온에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 0.5-20시간, 바람직하게 1-10시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 라디칼 첨가 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 1에서 제조된 화합물을 라디칼 개시제 및 싸이오아세트산을 첨가하여 입체 이성질체 혼합물의 형태로 또는 각각의 이성질체로 비닐 싸이오아세테이트를 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 60-100℃, 바람직하게 70-90℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응으로 이해될 수 있고, 이에 제한되지 않으나, 상기 단계 2에서 제조한 화합물을 S-알릴 p-톨루엔설포닐싸이오에이트 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 -20 내지 10℃, 바람직하게 -10 내지 0℃에서 수행될 수 있으나 이는 반응 진행에 있어서 온도이고, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 바람직하게 0.5-10 시간, 보다 바람직하게 1-5 시간 동안 수행될 수 있으나, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
상기 반응식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 4는 산화 반응으로 이해될 수 있다. 이에 제한되지 않으나,상기 단계 3에서 제조한 화합물을 m-CPBA 또는 이와 상등한 화합물을 첨가하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물 또는 단일의 입체 이성질체로 수득하는 단계이다. 상기 반응에 있어, 반응 온도는 0 내지 30℃, 바람직하게 10 내지 20℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게, 각각의 화합물을 첨가함에 있어 액화 질소, 액화 질소/아세톤나이트릴 또는 액화 질소/아세톤을 사용하여 -30 내지 -90℃의 온도로 냉각하여 첨가한 뒤, 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주면서 진행될 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 반응 시간은 반응이 완전히 진행되어 반응물이 최대한 전환될 수 있는 시간이라면 본 발명에 포함되고, 특별히 제한되지 않는다. 또한, 상기 반옹 온도 및 반응 시간과 같은 조건은 수행하는 목적에 따라 변동될 수 있고, 본 발명은 본 발명의 목적을 수행하거나, 상기 목적에 따라 변경 가능한 범위를 포함한다.
전술된 본 발명의 제조방법은 가장 바람직한 형태로 하기 본 발명의 제조예 및 실시예와 같이 수행될 수 있으나, 이는 본 발명의 구체적인 설명을 위한 예시일 뿐, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것으로, 히스톤 디아세틸화 효소의 작용 기전을 저해함으로써, 암의 증식을 억제할 수 있는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행하는데, 다양한 암세포에서 HDAC의 과발현은 중요 성장 억제 유전자의 억제를 야기하여, 암세포 증식을 촉진시킨다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기와 같은 작용기전을 억제할 수 있어, 암세포 증식을 억제할 수 있는 특징이 있다.
한편, 상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 신장암, 유방암, 대장암, 전립선암, 위암, 폐암, 및 소아암으로 이루어진 구으로부터 선택되는 1종 이상의 암일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것으로, 히스톤 디아세틸화 효소의 작용 기전을 저해함으로써, 암의 증식을 억제할 수 있는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase)는 리신 잔기의 ε-아미드 결합의 가수분해를 촉진시킴으로써 히스톤 및 비히스톤 단백질의 아세틸화와 탈아세틸화의 균형을 조절하는 효소로서 유전자의 발현 및 분화, 세포의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행하는데, 다양한 암세포에서 HDAC의 과발현은 중요 성장 억제 유전자의 억제를 야기하여, 암세포 증식을 촉진시킨다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기와 같은 작용기전을 억제할 수 있어, 암세포 증식을 억제할 수 있는 특징이 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것으로, 히스톤 디아세틸화 효소의 작용 기전을 저해함으로써, 염증 질환을 억제할 수 있는 효과를 나타낸다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 HDAC의 과발현으로부터의 염증 반응 촉진 작용기전을 억제할 수 있다.
한편, 상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 염증 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 증식성, 염증성, 감염성, 신경적 또는 심혈관 장애를 치료하는데 유용한 양이다. 다른 구체예에서, 화합물의 "유효한 양"은 HDAC 활성을 억제하는 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 치료될 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 특정 조성물 이용된; 연령, 체중, 일반적인 건강, 대상의 성별 및 다이어트; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물와 함께 또는동시에 사용된 약물, 및 예컨대 의료 기술에서 잘 알려진 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
용어 "대상"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 가축, 동물, 예를 들면 포유동물, 예컨대 인간을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내로, 국소로 (분말, 연고, 로션, 고약, 또는 드롭스에 의해서), 구강으로, 경구 또는 비강 스프레이로서, 등으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들면 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/대상체 체중 kg / 1일, 1회 이상 /1일의 복용량 수준으로 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 암증식 억제 활성을 평가하기 위해 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 사람 암세포주(신장암 세포주(ACHN), 유방암 세포주(MDA-MB-231), 대장암 세포주(HCT-15), 전립선암 세포주(PC-3), 위암 세포주(NUGC-3), 및 폐암 세포주(NCI-H23)를 대상으로 암 증식 억제 활성(GI50)을 평가하였는데, 그 결과, 아조엔(Ajoene) 보다 우수한 암 증식 억제 활성을 확인하였고, 특히, 상기 본 발명의 대표 화학식 1의 R1이 페닐인 화합물에서, 아조엔(Ajoene) 뿐만 아니라, R1이 벤질 또는 알릴인 화합물보다 우수한 암 증식 억제 활성이 나타남을 확인하였다(하기 실험예 1-1 참조).
이에, 본 발명자들은, 상기 본 발명의 대표 화학식 1의 R1이 페닐인 화합물로부터 유도체를 추가적으로 합성하여, 동일한 암 증식 억제 활성 실험을 수행하였고, 그 결과, R1이 페닐인 경우보다, 페닐의 3번 또는 4번 위치에 메톡시를 치환한 경우에서, 보다 우수한 암 증식 억제 활성을 확인하였다(하기 실험예 1-2 참조).
전술된 실험 후, 본 발명자들은 페닐 기반의 유도체의 HDAC 효소 저해활성을 확인하기 위해, HDAC 1, 6, 및 8을 대상으로 저해활성(IC50)을 평가하였다.
이때, 대조군으로 종래에 알려진 HDAC 표적 항암제 SAHA(Vorinostat)를 사용하여 저해활성을 백분율로 비교하였고, 그 결과, 본 발명에 따른 페닐 기반의 유도체는 아조엔 및 SAHA보다 우수한 HDAC 저해 활성이 나타남을 확인할 수 있었다.
특히, 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에서 약 30 내지 100배의 저해활성을 가지는 것으로 확인되었고, 대조군인 SAHA와 비교하여 최대 161.9%에 해당하는 HDAC 저해활성을 갖는 것으로 확인하여 본 발명을 완성하였다(하기 실험예 2 참조).
또한, 생체 내 실험의 일환으로, 전립선암을 이종 이식한 쥐를 대상으로 암 증식 억제 활성을 평가한 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물의 효과적인 암세포 증식 억제 활성을 확인할 수 있었다(하기 실험예 3 참조).
한편, 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물의 항염증 활성은 HDAC 효소 저해활성을 평가하는 것으로 확인되는데, 하기 실험예 2에서 확인한 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 아조엔보다 우수하게 HDAC 1, 6 및 8을 저해할 수 있고, 특히 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에 약 30 내지 100배의 저해활성을 나타냄을 확인하였고, 또한, HDAC 8의 저해 활성에 있어서, SAHA(Vorinostat)보다 우수한 저해 활성을 갖는 것으로, 우수한 염증 저해활성을 나타내는 것으로 규명하여 본 발명을 완성하였다(하기 실험예 2 참조).
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명하였다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제법> para-톨루엔설포닐-SR2의 제조
칼륨 p-톨루엔싸이오설포네이트(1,3 당량)가 녹아있는 DMF(1 M)의 용액에 R2X (X = ¼Cl or Br; 1.0 당량)을 용매 없이 또는 DMF에 녹여 주사기로 천천히 첨가하였다. 이어서, 실온에서 3시간 동안 교반하거나, 또는 TLC로 R2C의 전환을 확인하면서 가열하였고, 이후 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 종료시켰다. 이로부터 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 얻어진 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
<제조예 1> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-2-프로펜-1-일 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000015
수득 형태: 옅은 황색의 오일(90.7%); Rf=0.34 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.57-5.67 (1H, m), 5.09-5.14 (1H, m), 4.99-5.03 (2H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 2.36 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.4, 141.4, 130.1, 129.3, 126.5, 119.6, 38.3, 21.3.
<제조예 2> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-프로필 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000016
수득 형태: 옅은 황색의 오일(80.5%)%); Rf=0.29 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.58-1.68 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.7, 142.0, 129.8, 126.9, 37.9, 22.1, 21.6, 13.1.
<제조예 3> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-벤질 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000017
수득 형태: 백색의 고체(96.4%); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 10:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.26 (2H, d J = 8.4 Hz), 7.20-7.23 (3H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 4.24 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.6, 141.9, 133.7, 129.7, 129.1, 128.8, 127.9, 126.9, 40.3, 21.6.
<제조예 4> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-플루오로-벤질) 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000018
수득 형태: 백색의 고체(89.5%); Rf=0.31 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.8, 141.9, 130.8, 130.7, 1209.7, 126.9, 115.8, 115.5, 39.5, 21.6
<제조예 5> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-메톡시-벤질) 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000019
수득 형태: 백색의 고체(63.0%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 4.22 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.4, 129.7, 126.9, 114.2, 55.3, 39.9, 21.6.
<제조예 6> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(4-클로로-벤질) 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000020
수득 형태: 옅은 황색의 오일(68.7%); Rf=0.24 (n-hexane/Ethyl acetate 8:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2, 6.4 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.21 (2H, s), 2.43 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.9, 142.1, 133.9, 132.6, 130.5, 129.8, 128.9, 127.0, 39.7, 21.7.
<제조예 7> 톨루엔-4-싸이오설폰산, S-(3,4-디클로로-벤질) 에스테르
Figure PCTKR2017007647-appb-I000021
수득 형태: 옅은 황색의 오일(78.9%); Rf=0.46 (n-hexane/Ethyl acetate 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (2H, dd, J = 2, 6.8 Hz), 7.21∼7.26 (3H, m), 7.14 (1H, d, J = 2 Hz), 7.00(1H, dd, = 2.4, 8.4 Hz), 4.19 (2H, s), 2.42 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.0, 141.9, 134.3, 132.5, 131.9, 130.8, 130.4, 129.6, 128.3, 126.9, 39.0, 21.6
<실시예 1> (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000022
단계 1: 프로파질화(propargylation) 반응
벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 0℃ 탈기된 메탄올(0.5 M)에 첨가하고, 고체의 KOH(에텐싸이올에 대해 1.2 당량 또는 상기 염에 대해 2.5당량)를 첨가하였다. 5분 후, 프로파질 브로마이드(1.5 당량, 톨루엔에 80%)를 첨가하고, 이로부터 얻어진 혼합물을 실온에서 따듯하게 두었다. 수 시간이 지난 후, TLC로 프로파질화 반응이 완료되었음을 확인하고, 감압하에 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물과 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 추출하였다. 이어서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 톨루엔/헥산 혼합물로 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 프로파질화 황화물인 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 라디칼 첨가 반응
상기 단계 1에서 제조한 화합물에 탈기된 톨루엔(0.5 M) 및 AIBN 또는 이와 상등한 라디칼 개시제(5 mol%)를 첨가하였다. 이로부터 얻어진 혼합물을 85℃로 가열하고, 톨루엔(1M)에 녹아있는 싸이오아세트산(1.1 당량)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 이후, TLC로 확인하면서 반응이 최대한 진행되도록 교반하였다. 몇몇의 경우, 추가적으로 싸이오아세트산을 첨가하여 반응이 완전히 진행되도록 하였고, 이때 부가 생성물이 생성되지 않도록 주의하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔 또는 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 비닐 싸이오아세테이트인 목적 화합물 Z:E 이성질체 = 중량비 2:1의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: 비닐 디설파이드로의 설페닐화 반응
상기 단계 2에서 제조한 화합물을 메탄올(1 M)에 녹이고, 아세톤나이트릴/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -40℃로 냉각시켰다. 메탄올에 녹인 KOH(1.05 당량, 1 M)을 주사기로 천천히 첨가하고, 상기로부터 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한 뒤, 아세톤/액화 질소의 냉각조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 상기 제조예 1에서 제조한 화합물이 녹아있는 메탄올(1.1 당량, 1M)을 상기 용액에 주사기로 첨가하고, 0℃로 만들어준 뒤, 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl 수용액으로 반응을 종료시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로(3회) 유기 생성물을 추출하고, 건조시킨 뒤, 용매를 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 디설파이드인 목적 화합물을 제조하였다.
단계 4: 산화 반응
상기 단계 3에서 제조한 화합물을 디클로로메탄(0.2M)에 녹이고, 질소기체 하에 -78℃로 냉각시킨 뒤, m-CPBA(1.1 당량)을 일부분에 첨가하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 반응물이 소진되었음이 확인될 때까지, 반응을 수시간에 걸쳐 실온으로 만들어 주어 진행시켰다. 포화 수용액 NaHCO3로 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄(3회)으로 생성물을 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 건조시키고 농축하여 잔여물을 수득하였다. 이것을 성유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 목적 화합물을 E/Z 혼합물로 수득하였다. 일부의 경우, 입체 이성질체는 저 유속을 사용하여 중력 크로마토그래피로 분리될 수 있었고, 수율은 60 내지 90%로 다양하였으며, 최적의 전환을 위한 반응 온도는 기질별로 상이하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.66 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.64~5.81 (2H, m), 5.10~5.14 (1H, m), 5.10~5.14 (2H, m), 3.81~3.87 (1H, m), 3.65~3.70 (1H, m), 3.25~3.30 (2H, m).
<실시예 2> (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000023
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.5%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.69 (5H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.86 (1H, m), 5.55~5.62 (1H, m), 5.13~5.20 (2H, m), 3.87~3.93 (1H, m), 3.75~3.81 (1H, m), 3.26~3.34 (2H, m).
<실시예 3> (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000024
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.58~7.64 (5H, m), 6.22 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.72 (1H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.81~3.87 (2H, m), 3.65~3.71 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.59~1.69 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 136.1, 132.6, 130.4, 125.7, 59.3, 48.4, 40.8, 13.3.
<실시예 4> (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000025
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2.5:1 cis:trans (56.6%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.58~7.67 (5H, m), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.28~5.59 (1H, m), 3.86~3.91 (1H, m), 3.73~3.79 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.58~1.66 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 5> (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000026
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.56~7.64 (5H, m), 7.23~7.7.31 (5H, m), 6.09 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.56~5.64 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.73~3.79 (1H, m), 3.58~3.63 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD + CDCl3)δ 136.1, 133.6,, 131.3, 129.7, 128.9, 128.5, 127.3, 119.2, 41.4, 36.5.
<실시예 6> (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000027
상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1 cis:trans (51.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.57~7.64 (5H, m), 7.20~7.7.31 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.38~5.45 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.78~3.84 (1H, m), 3.67~3.72 (1H, m).
<실시예 7> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000028
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51~7.59 (5H, m), 7.20~7.23 (2H, m), 6.98~7.01 (2H, m), 5.98 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.58~5.66 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.56~3.62 (1H, m), 3.44~3.49 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 134.3, 131.5, 131.4, 131.3, 129.4, 124.6, 116.6, 115.9, 115.7, 59.6, 41.7.
<실시예 8> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000029
상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (48.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.57~7.65 (5H, m), 7.26~7.29 (2H, m), 7.00~7.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.40~5.47 (1H, m), 3.87 (2H, s), 3.79~3.84 (1H, m), 3.69~3.73 (1H, m).
<실시예 9> (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000030
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59~7.64 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.09 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56~5.63 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.72~3.76 (1H, m), 3.58~3.66 (1H, m).
<실시예 10> (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000031
상기 실시예 9와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (46.6%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59~7.62 (2H, m), 7.27~7.50 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, d, 8.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.43~5.49 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.69~3.74 (1H, m), 3.60~3.66 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.2, 138.8, 131.5, 130.8, 129.4, 128.8, 124.6, 118.3, 114.3, 56.4, 55.6, 43.2.
<실시예 11> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000032
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.25 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45∼7.57 (5H, m), 7.24∼7.26 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.53∼5.61 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.53~3.58 (1H, m), 3.41~3.46 (1H, m).
<실시예 12> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000033
상기 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (35%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.33 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49∼7.58 (5H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.39∼5.45 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.66~3.72 (1H, m). 3.57~3.64 (1H, m).
<실시예 13> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000034
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52∼7.57 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.56∼5.64 (1H, m), 3.76 (2H, s), .58~3.61 (1H, m), 3.42~3.49 (1H, m).
<실시예 14> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000035
상기 실시예 13과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (37%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60∼7.51 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.43~5.50 (1H, m), 3.77 (2H, s), 3.69∼3.75 (1H, m), 3.62∼3.57(1H, m).
<실시예 15> (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000036
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 3-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(3-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17~7.18 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01~7.04 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.64~5.84 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.65 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 12.9, 7.9, 0.9 Hz), 3.27 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 134.6, 132.6, 130.2, 119.4, 117.8, 116.4, 116.3, 108.9, 59.5, 55.8, 41.1.
<실시예 16> (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000037
상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (Z)δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 ∼7.20 (1H, m), 7.13∼7.10 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.4 Hz) 5.78∼5.83 (1H, m), 5.54∼5.61 (1H, m), 5.13~5.16 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.72∼3.83 (1H, m), 3.60∼3.70 (1H, m), 3.29 (2H, d, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.8, 133.2, 132.7, 130.2, 129.8, 128.2, 119.3, 118.4, 117.9, 116.6, 108.8, 56.2, 55.7, 42.1.
<실시예 17> (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000038
상기 실시예 15의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.27 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.72~5.75 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.62~3.67 (1H, m), 3.51~3.65 (1H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.71 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 18> (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000039
상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
Rf = 0.35 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.17~7.62 (1H, m), 7.13~7.11 (1H, m), 7.03~7.02 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.53~5.59 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.79~3.74 (1H, m), 3.69~3.64 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.63~1.69 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz).
<실시예 19> (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000040
상기 실시예 15의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8 Hz), 7.23~7.32 (5H, m), 7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55~5.64 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.59~3.54 (2H, m), 3.49~3.43 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.4, 144.2, 136.6, 134.2, 130.1, 129.5, 128.7, 127.7, 117.8, 116.4, 116.2, 108.9, 59.5, 55.7, 42.5.
<실시예 20> (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000041
상기 실시예 19와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:1.5 cis:trans (40%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (1H, t, J = 8 Hz), 7.24~7.32 (5H, m), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.40~5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.63~3.57 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.5, 138.3, 136.8, 130.2, 129.5, 128.7, 127.7, 118.3, 117.8, 116.5, 108.8, 56.2, 55.7, 43.5.
<실시예 21> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000042
상기 실시예 15의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H. t, J = 8 Hz), 7.24~7.20 (2H, m), 7.15~7.17 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.97~7.04 (3H, m), 5.99 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.56 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.61~3.56 (1H, m), 3.48~3.43 (1H, m).
<실시예 22> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000043
상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20~7.24 (2H, m), 7.18~7.19 (1H,m), 7.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.95~7.05 (3H, m), 6.17 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.42~5.49 (1H, m), 3.86 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.73~3.67 (1H, m), 3.59~3.63 (1H, m).
<실시예 23> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000044
상기 실시예 15의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (1H, t, J = 8 Hz, 7.29~7.25 (2H, m), 7.18~7.16 (3H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54~5.64 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.57~3.52 (1H, m), 3.44~3.39 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.1, 135.3, 133.9, 133.6, 130.8, 130.2, 128.8, 117.8, 116.5, 116.4, 108.9, 59.3, 55.7, 41.6.
<실시예 24> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000045
상기 실시예 23과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (38%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29~7.25 (2H, m), 7.20~7.18 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 6.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.49~5.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.73~3.69 (1H, m), 3.63~3.59 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.3, 138.1, 135.4, 133.6, 133.0, 130.9, 130.8, 130.2, 130.2, 129.7, 128.8, 128.2, 118.6, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.7, 42.6.
<실시예 25> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000046
상기 실시예 15의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.23 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44~7.39 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.16~7.15 (1H, m), 7.10~7.06 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.00 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65~5.57 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.62~3.56 (1H, m), 3.47~3.42 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.2, 137.1, 133.6, 132.6, 131.9, 131.3, 130.6, 130.2, 128.9, 117.7, 117.0, 116.4, 108.9, 76.8, 59.2, 55.8, 41.1.
<실시예 26> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000047
상기 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
1:2 cis:trans (47%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.31 (n-hexane/ethyl acetate 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.42~7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19~7.17 (1H, m), 7.11~7.09 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.48 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.72~3.67 (1H, m), 3.60~3.54 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 144.4, 137.9, 137.3, 132.6, 131.9, 131.4, 130.7, 130.3, 128.9, 119.0, 117.8, 116.5, 108.8, 56.1, 55.8, 42.1.
<실시예 27> (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000048
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(Ph-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 대신하여 4-메톡시벤젠싸이올 또는 이에 상응하는 이소싸이오우로늄 염(4-메톡시페닐-SC(¼NH2)NH2þ Br, )을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1733, 1593, 1496, 1462, 1258, 1086, 1018, 893, 797; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.11 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.82 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.14 (2H, d J = 4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 3.50∼3.52 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.6, 132.6, 130.9, 126.4, 119.4, 116.5, 114.8, 92.6, 59.6, 55.7, 41.1, 38.1.
<실시예 28> (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000049
상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2916, 2848, 2358, 1592, 1494, 1455, 1303, 1251, 1172, 1129, 1085, 1046, 926, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d J = 8.8 Hz), 6.45 (1H, d J = 9.2 Hz), 5.72∼5.83 (1H, m), 5.51∼5.58 (1H, m), 5.12∼5.17 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.62∼3.72 (2H, m), 3.34 (2H, d, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.57, 133.88, 132.74, 126.38, 119.25, 118.59, 115.00, 114.83, 56.45, 55.67, 42.11, 34.79.
<실시예 29> (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000050
상기 실시예 27의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.12 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1);(E) IR (neat, cm-1) 2961, 1715, 1592, 1494, 1302, 1251, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.63∼5.71 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.01, 133.29, 130.11, 118.92, 117.88, 116.47, 115.52, 108.83, 59.59, 55.74, 40.26, 35.34, 22.48, 13.17.
<실시예 30> (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000051
상기 실시예 29와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 1716, 1591, 1494, 1302, 1250, 1086, 1027, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.50∼5.56 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.74∼3.64 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.64 (2H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.48, 144.52, 139.42, 130.21, 117.89, 117.84, 116.55, 108.75, 56.29, 55.75, 41.25, 22.34, 13.11.
<실시예 31> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000052
상기 실시예 27의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2919, 1590, 1490, 1455, 1288, 1247, 1171, 1087, 1028, 822; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23∼7.31 (5H, m), 5.96 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.54∼5.61 (1H, m), 4.83 (3H, s), 3.49∼3.52 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.1, 133.3, 129.5, 128.7, 127.8, 126.4, 116.6, 114.8, 59.7, 55.7, 42.6, 38.1.
<실시예 32> (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000053
상기 실시예 31과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.24 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2914, 1733, 1591, 1492, 1454, 1301, 1247, 1170, 1085, 1025, 826; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24∼7.33 (5H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.59∼3.68 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.2, 129.5, 129.1, 128.7, 127.7, 126.4, 118.4, 114.8, 114.6, 56.4, 55.6, 43.6.
<실시예 33> (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000054
상기 실시예 27의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (32.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 2837, 1593, 1508, 1495, 1457, 1408, 1303, 1252, 1222, 1156, 1086, 1027, 942, 830; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.04 (4H, m), 5.97 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.57∼5.65 (1H, m), 4.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.45∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 133.9, 131.2, 131.1, 130.8, 126.4, 116.8, 116.1, 115.7, 115.5, 114.8, 59.6, 55.7, 41.6, 38.1.
<실시예 34> (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000055
상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 무색의 오일
Rf = 0.18 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2961, 2837, 1593, 1577, 1508, 1303, 1252, 1221, 1171, 1157, 1087, 1047, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 5.6, 8.4 Hz), 6.97∼7.02 (4H, m), 6.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.61∼3.65 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.6, 138.1, 133.8, 131.2, 131.1, 126.4, 118.6, 115.7, 115, 5, 114.8, 56.4, 55.7, 42.6.
<실시예 35> (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000056
상기 실시예 27의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) IR (neat, cm-1) 2963, 2837, 1593, 1494, 1461, 1440, 1406, 1319, 1256, 1179, 1147, 1087, 1026, 940, 831; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.93 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.55∼5.62 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.44∼3.56 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 135.3, 133.8, 130.9, 128.9, 127.6, 126.4, 116.9, 114.8, 59.6, 55.7, 41.7, 37.9.
<실시예 36> (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000057
상기 실시예 35와 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.19 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) IR (neat, cm-1) 2960, 2835, 1592, 1491, 1405, 1302, 1250, 1170, 1145, 1087, 1046, 829; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18∼7.29 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.39∼5.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.58∼3.67 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.3, 137.9, 132.5, 130.9, 128.9, 126.4, 118.8, 114.8, 56.5, 56.4, 55.7, 46.1, 42.7.
<실시예 37> (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000058
상기 실시예 27의 단계 3에서 사용한 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 27과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (E) IR (neat, cm-1) 2962, 1714, 1592, 1495, 1470, 1395, 1303, 1254, 1171, 1133, 1086, 1030, 827; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.58∼5.62 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.44∼3.57 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.09, 133.59, 131.4, 130.6, 128.9, 126.3, 117.4, 114.9, 59.46, 55.68, 41.09.
<실시예 38> (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000059
상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하되, 이의 입체 이성질체를 목적 화합물로 수득하였다.
2:1 cis:trans (16.3%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.20 (n-hexane/ethyl acetate = 2/1); (Z) IR (neat, cm-1) 2963, 1592, 1494, 1469, 1440, 1408, 1303, 1260, 1171, 1087, 1029, 798; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.42∼5.48 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.57∼3.69 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.2, 137.5, 137.1, 133.6, 132.4, 131.7, 131.2, 130.5, 128.7, 126.2, 118.9, 114.7, 56.1, 55.5, 41.9.
<비교예 1> E-아조엔(Ajoene)의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000060
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
무색의 2:1 Z:E 혼합물(48.5%, 분리 가능); Rf=0.36 (n-hexane/Ethyl acetate 1:2); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.78~5.98 (3H, m), 5.39~5.49 (2H, m), 5.17~5.22 (2H, m), 3.48~3.65 (3H, m), 3.36~3.45 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 134.7, 132.5, 125.5, 123.8, 119.2, 116.7, 54.3, 52.9, 41.3.
<비교예 2> Z-아조엔(Ajoene)의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000061
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
(Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.69~5.89 (3H, m), 5.37~5.45 (2H, m), 5.13~5.18 (2H, m), 3.46~3.65 (4H, m), 3.34~3.40 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.9, 132.9, 125.9, 124.2, 119.6, 118.3, 55.2, 49.9, 42.4.
<비교예 3> (Z)-1-(3-(알릴설피닐)프로페-1-엔일)-2-벤질디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000062
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
2:1 cis:trans(34%, 분리 가능)
Rf = 0.36(n-hexane/ethyl acetate = 1/2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) (E) δ 7.16~7.26 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.71~5.85 (2H, m), 5.30~5.37 (2H, m), 3.86 (2H, s), 3.44~3.53 (2H, m), 3.29~3.39 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (Z) (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ 7.16~7.22 (5H, m), 6.21 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.77~5.88 (1H, m), 5.49~5.56 (1H, m), 5.32~5.39 (2H, m), 3.88 (2H, s), 3.46~3.58 (3H, m), 3.33~3.38 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.4, 130.3, 129.2, 128.2, 126.9, 124.1, 118.7, 55.2, 50.1, 43.6.
<비교예 4> (Z)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000063
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31~7.42 (5H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.76~5.87 (2H, m), 5.15~5.20 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.53~3.58 (2H, m), 3.43~3.49 (2H, m).
<비교예 5> (E)-1-알릴-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000064
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
2:1 cis:trans (64.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.22 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ? 7.26~7.41 (5H, m), 6.36 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.79~5.99 (2H, m), 5.16~5.22 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.44~3.49 (2H, m), 3.29~3.37 (2H, m).
<비교예 6> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000065
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1:1 cis:trans (60.7%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 오일
Rf = 0.21 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.42 (5H, m), 6.38 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.92~5.99 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.45~3.50 (1H, m), 3.29~3.35 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.67~1.76 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ134.9, 130.1, 129.1, 128.5, 116.3, 56.9, 52.9, 40.4, 22.5, 13.1.
<비교예 7> (E)-1-벤질-2-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000066
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
2:1 cis:trans (57.9%, 분리 가능)
수득 형태: 백색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 2:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27~7.39 (10H, m), 6.14 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.87 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.92 (2H, s), 3.33~3.38 (1H, m), 3.19~3.24 (1H, m).
<비교예 8> (E)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000067
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (E) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26~7.42 (7H, m), 6.98~7.26 (2H, m), 6.15 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.81~5.89 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.34~3.39 (1H, m), 3.19~3.25 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 133.9, 131.1, 130.9, 129.9, 129.0, 128.4, 117.1, 115.6, 115.4, 56.9, 52.7, 41.7.
<비교예 9> (Z)-1-(3-(벤질설피닐)프로페-1-엔일)-2-(4-플루오로벤질)디설판의 제조
Figure PCTKR2017007647-appb-I000068
상기 실시예 화합물의 제조방법과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
2:1 cis:trans (63.4%, 분리 가능)
수득 형태: 황색의 고체
Rf = 0.34 (n-hexane/ethyl acetate = 1:1); (Z) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23~7.39 (7H, m), 6.97~7.02 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.63~5.69 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.37~3.51 (1H, m), 3.65~3.71 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 137.7, 130.7, 129.7, 128.7, 128.1, 117.9, 115.1, 57.2, 49.3, 42.3.
하기 표 1에 상기 실시예 1 내지 실시예 38에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 구조식
1
Figure PCTKR2017007647-appb-I000069
2
Figure PCTKR2017007647-appb-I000070
3
Figure PCTKR2017007647-appb-I000071
4
Figure PCTKR2017007647-appb-I000072
5
Figure PCTKR2017007647-appb-I000073
6
Figure PCTKR2017007647-appb-I000074
7
Figure PCTKR2017007647-appb-I000075
8
Figure PCTKR2017007647-appb-I000076
9
Figure PCTKR2017007647-appb-I000077
10
Figure PCTKR2017007647-appb-I000078
11
Figure PCTKR2017007647-appb-I000079
12
Figure PCTKR2017007647-appb-I000080
13
Figure PCTKR2017007647-appb-I000081
14
Figure PCTKR2017007647-appb-I000082
15
Figure PCTKR2017007647-appb-I000083
16
Figure PCTKR2017007647-appb-I000084
17
Figure PCTKR2017007647-appb-I000085
18
Figure PCTKR2017007647-appb-I000086
19
Figure PCTKR2017007647-appb-I000087
20
Figure PCTKR2017007647-appb-I000088
21
Figure PCTKR2017007647-appb-I000089
22
Figure PCTKR2017007647-appb-I000090
23
Figure PCTKR2017007647-appb-I000091
24
Figure PCTKR2017007647-appb-I000092
25
Figure PCTKR2017007647-appb-I000093
26
Figure PCTKR2017007647-appb-I000094
27
Figure PCTKR2017007647-appb-I000095
28
Figure PCTKR2017007647-appb-I000096
29
Figure PCTKR2017007647-appb-I000097
30
Figure PCTKR2017007647-appb-I000098
31
Figure PCTKR2017007647-appb-I000099
32
Figure PCTKR2017007647-appb-I000100
33
Figure PCTKR2017007647-appb-I000101
34
Figure PCTKR2017007647-appb-I000102
35
Figure PCTKR2017007647-appb-I000103
36
Figure PCTKR2017007647-appb-I000104
37
Figure PCTKR2017007647-appb-I000105
38
Figure PCTKR2017007647-appb-I000106
<실험예 1> 암 증식 억제 활성 평가
<실험예 1-1> 암 증식 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 암 증식 억제 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 상기 비교예 화합물(아조엔(Ajoene) 및 아조엔(Ajoene)과 등전자(isosteric) 관계인 R1이 알릴인 화합물, R1이 벤질인 화합물)과, 본 발명의 실시예 화합물(아조엔(Ajoene)과 등전자 관계가 아닌 R1이 페닐인 화합물)로 사람 암세포주(신장암 세포주(ACHN), 유방암 세포주(MDA-MB-231), 대장암 세포주(HCT-15), 전립선암 세포주(PC-3), 위암 세포주(NUGC-3) 및 폐암 세포주(NCI-H23))를 대상으로 암 증식 억제 활성을 평가하였다.
이때, 상기 암세포주(신장암 세포주(ACHN), 유방암 세포주(MDA-MB-231), 대장암 세포주(HCT-15), 전립선암 세포주(PC-3), 위암 세포주(NUGC-3) 및 폐암 세포주(NCI-H23))는 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)으로부터 구입하여 사용하였고, 10%의 소태아 혈청이 보충된 RPMI 1640에서 배양하여, 5%의 CO2 습윤 대기하의 37℃에서 유지해 주었다. 세포를 96 웰 플레이트에 주입한 뒤, 무처리(0.1% DMSO) 또는 실시예 화합물의 농도를 증가시키면서(0.1 μM 내지 10 μM) 처리해 주었다. 48시간 경과 후, 세포를 50% 트리클로로아세트산으로 고정시키고, 0.4%의 설포로다민 B가 녹아있는 1% 아세트산으로 염색하였다. 결합되지 않은 염료는 1% 아세트산으로 세척하여 제거하고, 단백질 결합 염료를 10 mM 트리스베이스(pH 10.5)로 추출하였다. 흡광도는 VersaMax microplate reader(Molecular devices, Sunnyvale, CA, USA)를 사용하여 540 nm에서 측정하였다. GI50 값은 GraphPad Prism software(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)를 사용하여 계산하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
이성질체 R1 R2 GI50(μM)
ACHN MDA-MB-231 PC-3 NUGC-3 HCT-15 NCI-H23
비교예 2 Z 알릴 알릴 >10 >10 >10 >10 >10 >10
비교예 3 Z 알릴 벤질 3.26 4.64 2.31 2.05 4.96 3.59
비교예 4 E 벤질 알릴 5.32 3.28 8.07 5.93 5.98
비교예 5 Z 벤질 알릴 4.43 5.45 6.85 10.30 9.10 4.41
비교예 6 E 벤질 프로필 2.19 3.27 3.03 2.93
비교예 7 E 벤질 벤질 4.22 3.88 6.41
비교예 8 E 벤질 4-FB 4.10 2.04 2.27 2.83
비교예 9 Z 벤질 4-FB 2.32 3.24
실시예 3 E 페닐 프로필 2.15 2.93 2.64 2.80
실시예 5 E 페닐 벤질 3.19 3.71 3.97 2.98
실시예 9 E 페닐 4-MB 2.94 1.54 2.72 1.43 3.03 1.45
실시예 10 Z 페닐 4-MB 2.72 3.58 4.24 1.66 2.33 2.03
(상기 표 2에서,
4-FB: 4-플루오로벤질; 및
4-MB: 4-메톡시벤질을 나타낸다.)
표 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물 3, 5, 9 및 10 즉, R1이 페닐인 화합물의 암 증식 억제 활성이 비교예 화합물 2-9 즉, R1이 알릴 또는 벤질인 화합물 및 아조엔(Ajoene보다 우수한 암 증식 억제 활성을 갖는 것으로 확인되었다.
<실험예 1-2> 아조엔(Ajoene) 비등전자 화합물의 암에 대한 항증식 활성 평가
상기 실험예 1-1에서 확인된 결과를 바탕으로, R1이 페닐인 유도체를 추가적으로 합성하였으며, 이를 대상으로, 상기 실험예 1-1과 동일하게 암 증식 억제 활성을 평가하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
이성질체 R1 R2 GI50(μM)
ACHN MDA-MB-231 PC-3 NUGC-3 HCT-15 NCI-H23
비교예 2 Z 알릴 알릴 >10 >10 >10 >10 >10 >10
실시예 3 E 페닐 프로필 3.90 2.15 4.74 2.93 2.64 2.80
실시예 5 E 페닐 벤질 5.75 6.27 3.19 3.71 3.97 2.98
실시예 6 Z 페닐 벤질 5.42 3.96 5.35 3.25 6.48 4.91
실시예 7 E 페닐 4-FB 7.11 3.24 3.89 6.84 10.44 7.69
실시예 9 E 페닐 4-MB 2.94 1.54 2.720 1.43 3.03 1.45
실시예 10 Z 페닐 4-MB 2.72 3.58 4.24 1.66 2.33 2.03
실시예 11 E 페닐 4-CB 1.22 1.56 1.30 1.16 1.67 2.00
실시예 12 Z 페닐 4-CB 2.95 2.26 4.99 3.24 5.48 3.51
실시예 13 Z 페닐 3,4-DCB 1.97 7.50 2.30 1.77 2.78 2.92
실시예 14 E 3-MP 알릴 7.68 4.78 4.55 8.51 >10 7.35
실시예 15 Z 3-MP 알릴 2.56 4.51 3.02 2.95 2.58 3.42
실시예 17 E 3-MP 프로필 1.57 1.38 1.99 1.59 2.17 1.58
실시예 18 Z 3-MP 프로필 2.06 2.43 1.92 1.71 1.34 1.59
실시예 19 E 3-MP 벤질 2.50 1.77 1.44 2.34 2.08 2.12
실시예 20 Z 3-MP 벤질 3.72 4.34 2.96 3.78 2.60 3.46
실시예 21 E 3-MP 4-FB 2.46 2.02 1.97 1.56 1.75 2.12
실시예 22 Z 3-MP 4-FB 3.85 4.41 3.04 3.67 3.01 2.71
실시예 23 E 3-MP 4-CB 5.47 3.12 3.76 5.92 4.37 4.85
실시예 24 Z 3-MP 4-CB 5.82 3.57 5.97 5.80 3.65 5.27
실시예 26 Z 3-MP 3,4-DCB >10 >10 6.67 3.22 7.25 >10
실시예 27 E 4-MP 알릴 3.86 5.62 4.38 4.62 6.61 3.91
실시예 28 Z 4-MP 알릴 5.06 7.28 4.47 3.77 3.94 4.24
실시예 29 E 4-MP 프로필 1.65 2.20 2.41 2.04 1.48 1.41
실시예 30 Z 4-MP 프로필 3.23 2.14 3.02 2.363 2.43 3.58
실시예 32 Z 4-MP 벤질 3.12 5.88 3.19 3.82 1.55 4.37
실시예 33 E 4-MP 4-FB 0.17 0.16 0.29 0.24 0.25 0.27
실시예 34 Z 4-MP 4-FB 1.34 1.09 1.35 2.65 1.45 1.49
실시예 35 E 4-MP 4-CB 0.88 1.16 1.05 1.08 0.88 0.97
실시예 36 Z 4-MP 4-CB 2.41 1.78 2.28 2.84 1.62 2.19
실시예 37 E 4-MP 3,4-DCB 3.75 4.19 5.17 5.48 3.32 3.09
실시예 38 Z 4-MP 3,4-DCB 5.19 2.07 4.36 4.61 7.18 3.33
(상기 표 3에서,
4-FB: 4-플루오로벤질;
4-MB: 4-메톡시벤질;
4-CB: 4-클로로벤질;
3,4-DCB: 3,4-디클로로벤질;
3-MP: 3-메톡시페닐; 및
4-MP: 4-메톡시페닐을 나타낸다.)
표 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물인 R1이 페닐인 유도체는 비교예 화합물 2-9 즉, 아조엔, R1이 벤질 또는 알릴인 유도체보다 우수한 암 증식 억제 활성을 나태내는 것으로 확인되었다. 특히, R1이 치환된 페닐인 경우(실시예 15-38), 비치환 페닐인 경우보다 암 증식 억제 활성이 우수한 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 실험예 1-1 및 1-2에서 확인된 바와 같이, 본 발명의 신규한 유기황화합물은 암에 대하여 우수한 증식 억제 활성을 나타내고, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> HDAC 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, HDAC 효소 분석은 균일한 형광 방출 분석에 기초하였고, 먼저, 25 mM HEPES(pH 8.0), 137 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 및 2.7 mM KCL을 함유하는 분석용 버퍼에, 다양한 농도로 희석한 본 발명에 따른 실시예 화합물 또는 비교예 1을 처리하여 재조합 HDAC 효소를 배양하였다. 10분 후, 형광 유도 기질인 Boc-Lys(acetyl)-AMC를 첨가하고, 37℃에서 더 배양하였다. 이때, HDAC 효소의 동위종에 따라 상기 형광 유도 기질의 농도 및 배양 시간을 조절하였다. 이후, 실온에서 20분 동안 트립신으로 반응을 종료하여 현광 신호가 증폭될 수 있도록 하였다. 형광 강도의 측정은 각각 380 nm의 여기 파장 및 460 nm의 방출 파장에서 형광 분석기를 사용하여 측정하였다. 저해 비율은 대조군 웰들에 대하여 시험 웰의 형광 강도의 측정값으로부터 산출하였고, 화합물의 IC50 값은 투여량 - 반응 저해 곡선을 분석하여 측정하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
HDAC 8에 대한 저해 활성은 SAHA(Vorinostat)를 기준 화합물로 사용하여 SAHA의 저해활성에 대한 상대적 활성을 백분율로 나타내었고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
이성질체 R1 R2 IC50(μM) 저해활성(%)
HDAC 1 HDAC 6 HDAC 8 HDAC 8
비교예 1 E 알릴 알릴 73.4
비교예 2 Z 알릴 알릴 52.5
실시예 1 E 페닐 알릴 32.1
실시예 2 Z 페닐 알릴 37.5
실시예 3 E 페닐 프로필 43.8
실시예 4 Z 페닐 프로필 115.2
실시예 5 E 페닐 벤질 88.6
실시예 6 Z 페닐 벤질 3.89 49.15 0.043 129.1
실시예 7 E 페닐 4-FB 37.1
실시예 8 Z 페닐 4-FB 24.9
실시예 9 E 페닐 4-MB 48.7
실시예 10 Z 페닐 4-MB 73.8
실시예 11 E 페닐 4-CB 74.4
실시예 12 Z 페닐 4-CB 105.4
실시예 13 E 페닐 3,4-DCB 76.6
실시예 14 Z 페닐 3,4-DCB 146.4
실시예 15 E 3-MP 알릴 84.6
실시예 16 Z 3-MP 알릴 105.3
실시예 17 E 3-MP 프로필 78.4
실시예 18 Z 3-MP 프로필 3.52 1.10 0.035 147.2
실시예 19 E 3-MP 벤질 88.1
실시예 20 Z 3-MP 벤질 114.3
실시예 21 E 3-MP 4-FB 109.2
실시예 22 Z 3-MP 4-FB 122.9
실시예 23 E 3-MP 4-CB 72.6
실시예 24 Z 3-MP 4-CB 1.27 140.4
실시예 25 E 3-MP 3,4-DCB 138.9
실시예 26 Z 3-MP 3,4-DCB 161.9
실시예 27 E 4-MP 알릴 39.8
실시예 28 Z 4-MP 알릴 73.5
실시예 29 E 4-MP 프로필 69.9
실시예 30 Z 4-MP 프로필 0.29 52.9
실시예 31 E 4-MP 벤질 74.6
실시예 32 Z 4-MP 벤질 4.55 0.55 0.037 150.4
실시예 33 E 4-MP 4-FB 111.7
실시예 34 Z 4-MP 4-FB 68.1
실시예 35 E 4-MP 4-CB 107.2
실시예 36 Z 4-MP 4-CB 98.7
실시예 37 E 4-MP 3,4-DCB 106.1
실시예 38 Z 4-MP 3,4-DCB 55.5
(상기 표 4에서,
저해활성(%): (실시예 화합물의 HDAC 저해활성/ SAHA의 HDAC 저해활성) × 100이고;
4-FB: 4-플루오로벤질;
4-MB: 4-메톡시벤질;
4-CB: 4-클로로벤질;
3,4-DCB: 3,4-디클로로벤질;
3-MP: 3-메톡시페닐; 및
4-MP: 4-메톡시페닐을 나타낸다.)
표 4에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 HDAC 1, 6 및 8에 대하여 비교예 화합물보다 우수한 저해 활성을 갖는 것으로 확인되고, 특히 HDAC 1 및 6 대비 HDAC 8에 대하여 약 30 내지 최대 100배의 선택적인 저해 활성을 갖는 것으로 확인된다. 또한 실시예 18의 경우, HDAC 8에 대하여 IC50값이 35 nM로 확인된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 HDAC 1, 6 및 8 효소를 나노몰 또는 마이크로몰 농도의 단위로 저해할 수 있어, HDAC 관련 염증 질환에 있어서 억제 활성을 갖는 것으로 판단된다.
또한 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 화합물보다 우수한 HDAC 효소 저해 활성을 나타내고, 바람직하게 HDAC 8 효소를 선택적으로 저해할 수 있어 비선액적 HDAC 저해제로부터 유도될 수 있는 부작용을 줄이는 것과 동시에, HDAC 8을 저해하여 나타낼 수 있는 치료의 효과, 바람직하게 암 증식 억제의 효과를 높일 수 있는 장점이 있다.
<실험예 3> 전립선암 이종 이식 모델에서의 항암 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 전립선암(PC-3) 이종 이식 모델에 대한 항암 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 인간 전립선암 세포인 PC-3 세포(9 X 106 세포)를 5주령의 암컷 BALB/c nu/nu 마우스(Nara Biotech, Seoul, Republic of Korea)의 우측 피하에 접종하였고, 암의 크기가 40-60 mm3이 될 때, 마우스를 임의로 나누어(1그룹당 4마리) 무처리(10% 디메틸아세트아미드, 10% 트윈 80 및 80% 증류수), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 18 및 32(50 mg/kg), 양성대조군으로 SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg)을 각각 하루에 한번, 총 16일 동안 투여하였다. 투여 중, 암의 크기는 버니어 캘리퍼로 측정하고, 다음 식으로 평가하였고: 길이(mm) × 폭(mm) × 높이(mm)/2, 체중을 정기적으로 측정하였다.
투여 종료 후(16일 경과 후), 마우스를 희생시켜 암의 중량을 측정하였고, 모든 실험은 한국 생명 공학 연구원에서 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)로부터 승인된 실험 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 상기 실험을부터 얻은 결과를 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 1을 살펴보면, 각각 무처리, SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 @18 및 32(50 mg/kg)의 투여 경과에 따라 마우스에 대하여 정상적인 수준의 체중 증가만이 관찰됨을 확인하여, 가시적인 독성은 없는 것으로 생각하였다.
도 2에서 확인되는 바와 같이, SAHA(Vorinostat, 100 mg/kg), 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene), 50 mg/kg), 실시예 18 및 32(50 mg/kg)은 무처리군 대비 암의 증식을 억제할 수 있는 것으로 생각할 수 있고, 특히, 실시예 18은 양성대조군인 SAHA와 유사한 수준으로 암의 증식을 억제하는 것으로 확인되었다. 이는 SAHA의 투여량이 실시예 18의 투여량의 두배인 점을 감안하면 상당히 고무적인 것으로 생각될 수 있다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 투여 후, 무처리군 대비 작은 암의 크기를 나타내는 것을 확인할 수 있고, 양성대조군인 SAHA와 비교시, 유사한 수준의 암 증식 억제 효과를 나타내는 것으로 생각될 수 있다. 또한, SAHA의 투여량이 실시예 화합물의 투여량의 두배인 점을 감안하면 상당히 고무적인 것으로 생각될 수 있다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 18 화합물이 처리된 암의 중량은 무처리군, 비교예 1 및 2(아조엔(Ajoene)) 암의 중량 대비 작은 수치가 나타나는 것을 확인할 수 있고, 양성대조군인 SAHA가 처리된 암의 중량과 유사한 수준인 것을 확인할 수 있다. 이는 SAHA의 투여량이 실시예 18의 투여량의 두배인 점을 감안하면 상당히 고무적인 것으로 생각될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 실험예 3에서 확인되는 바와 같이, 암 증식 억제에 가시적인 효과가 있고, 특히, 양성대조군인 SAHA와 비교시 유사하거나 보다 좋은 효과를 나타내어, 이로부터 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 4> NO 생성 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 항염증 활성을 보다 심화적으로 평가하기 위해, NO 생성 억제 활성을 평가하는 실험을 수행하였다.
구체적으로, NO 생성이 유도된 세포(세포 밀도: 1.5 × 105/ml(웰당 400 ul), (+)S 24시간 동안 부착)를 19시간 동안 배양한 후 각각 무처리, LPS(1%)을 대조군으로 하고, 비교예 1 및 2, 실시예 화합물을 2 uM 및 10 uM로 각각 처리하여, 540 nm에서 아질산염 분석하였고, 그 결과를 하기 도 5에 나타내었다.
도 5를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-6은 2 uM에서도 NO 생성 억제 활성을 보이고, 비교예인 아조엔보다 우수한 NO 저해활성을 나타내는 것으로 확인된다. 실시예 화합물의 NO 생성 저해활성은 농도의존적으로 2 uM 보다 10 uM에서 높은 활성을 보였으며, 특히 10 uM에서는 NO 생성이 거의 없는 것으로 확인된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 NO 생성을 효율적으로 억제할 수 있는 것으로 확인되어, 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 히스톤 디아세틸화(HDAC) 효소, 특히, HDAC 1, 6 및 8을 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있는 바, 염증 질환, 예를 들어 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)에 우수한 효과가 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 신규한 유기황화합물은 특히, HDAC 8을 선택적으로 나노몰 또는 마이크로몰 단위의 농도로 우수하게 저해할 수 있고, 신장암 세포주(ACHN), 유방암 세포주(MDA-MB-231), 대장암 세포주(HCT-15), 전립선암 세포주(PC-3), 위암 세포주(NUGC-3), 폐암 세포주(NCI-H23)의 증식을 억제할 수 있는 것으로 확인되어, 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000107
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
    여기서, 상기 치환된 페닐은 히드록시, 아민, 나이트로, 시아노, 할로젠, 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 비치환 또는 치환된 C2-6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C1-3 알킬 C6-10 아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 알킬아릴은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환 또는 치환된 페닐이되,
    여기서, 상기 치환된 페닐은 히드록시, 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기가 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 알릴, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 또는 비치환 또는 치환된 벤질이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 벤질은 독립적으로 히드록시기, 할로젠, 아민, 나이트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 및 비치환 또는 치환된 C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000108
    ,
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000109
    또는
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000110
    이고; 및
    R2는
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000111
    ,
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000112
    ,
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000113
    ,
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000114
    ,
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000115
    ,
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000116
    또는
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000117
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (E)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (2) (Z)-1-알릴-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (3) (E)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (4) (Z)-1-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (5) (E)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (6) (Z)-1-벤질-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (7) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (8) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (9) (E)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (10) (Z)-1-(4-메톡시벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (11) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (12) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (13) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (14) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (15) (E)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (16) (Z)-1-알릴-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (17) (E)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (18) (Z)-1-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (19) (E)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (20) (Z)-1-벤질-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (21) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (22) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (23) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (24) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (25) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (26) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(3-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (27) (E)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (28) (Z)-1-알릴-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (29) (E)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (30) (Z)-1-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)-2-프로필디설판;
    (31) (E)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (32) (Z)-1-벤질-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (33) (E)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (34) (Z)-1-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (35) (E)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (36) (Z)-1-(4-클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판;
    (37) (E)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판; 및
    (38) (Z)-1-(3,4-디클로로벤질)-2-(3-(4-메톡시페닐설피닐)프로페-1-엔일)디설판.
  6. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물과 p-TolSO2SR2(para-toluenesulfonyl-SR2)를 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017007647-appb-I000118
    (상기 반응식 1에서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 맥락막흑색종, 미만성거대B세포림프종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 비호지킨림프종, 설암, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은 HDAC(Histone deacetylase)를 억제하여 염증 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 염증 질환은 피부염, 알레르기, 아토피, 천식, 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 루푸스, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 다발성 경화증, 및 급성 및 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염증 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물.
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