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WO2018008552A1 - １１ｃ標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のｐｅｔプローブ、及びそれらの製造方法 - Google Patents

１１ｃ標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のｐｅｔプローブ、及びそれらの製造方法 Download PDF

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WO2018008552A1
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WO
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catechol derivative
labelled
pet
acetone
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正昭 鈴木
健吾 伊藤
加藤　隆司
宏 池沼
浩子 古山
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National Center for Geriatrics and Gerontology
Original Assignee
National Center for Geriatrics and Gerontology
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention relates to 11 C-labeled catechol derivatives, PET probes for phosphorylated tau aggregation inhibitors using the same, and methods for producing them.
  • AD Alzheimer's disease
  • Dementia is a common disease that affects about 25% of the Japanese population over the age of 85, and AD accounts for about half of the population. Heading to the aging society predicted in the future, the number of AD patients is expected to increase steadily, which is a serious problem in Japan where the aging population is declining.
  • tau protein has attracted attention as a factor of AD onset other than amyloid ⁇ peptide abnormality.
  • Tau protein is abundant in central neurons and is an essential protein for the function of nerve axons that constitute the neural network of the brain.
  • diseases such as Alzheimer's disease and familial frontotemporal dementia, it has become clear that cognitive symptoms appear due to accelerated formation of neurofibrillary tangles due to tau hyperphosphorylation of the microtubule-binding protein. It was. It has also been demonstrated that abnormalities occur in neurons only by aggregation and accumulation of tau protein in the brain.
  • Patent Document 1 screened compounds that suppress tau protein aggregation from natural compound libraries, and drugs with catechol nuclei such as dopamine and adrenaline inhibited tau protein aggregation.
  • D / L-isoproterenol medicine used for bradycardia and bronchial asthma
  • a drug with a catechol nucleus is administered to hyperphosphorylated tau-expressing mice to suppress tau protein aggregation, The accompanying neuronal loss is suppressed, and an epoch-making effect such as a decrease in nerve activity and an improvement in abnormal behavior has been found (Patent Document 1).
  • a PET device is a tracer labeled with a short-lived radionuclide that emits a positron such as 11 C, and gamma rays generated by the tracer are measured with a PET camera, and the distribution in the body is imaged by a computer. It is a device to do.
  • a PET device it is possible to noninvasively and quantitatively track the drug behavior of a drug in a living body including a small animal to a human and the degree of reach of a target site. For this reason, non-invasive imaging is possible by analyzing 11 C PET images of tau protein aggregation inhibitors with catechol nuclei, which in turn provides extremely useful information in fields such as biology, drug development, and medicine. It is considered possible.
  • 11 C has a short half-life of 20 minutes, and it must be performed within 2 to 3 times the half-life from the end of cyclotron irradiation to synthesis and purification.
  • the catecholamine skeleton is very easily oxidized and decomposed, it is very difficult to separate and purify from the reaction solution even if it can be synthesized in a short time. Because of these time constraints and chemical instability, to date there has been no successful labeling of isoproterenol with a catechol nucleus with 11 C.
  • the present invention has been made in view of the above-described conventional problems, and is a 11 C-labeled catechol derivative having sufficient radioactivity for obtaining an imaging image by a PET apparatus, and a PET of a phosphorylated tau aggregation inhibitor using the same. It is an object of the present invention to provide probes and methods for manufacturing them.
  • the 11 C-labeled catechol derivative of the present invention is represented by the following general formula (a) (where R is a substituent having an isopropylamino group, and the carbon at the 2-position of the isopropylamino group is labeled with 11 C) )
  • the catechol derivative represented by the general formula (a) can also be expected to inhibit the aggregation of tau protein, and since it is labeled with 11 C, it can be used for imaging by the PET method. It can be used for studying the pharmacokinetics of inhibitors related to suppression of tau protein aggregation.
  • the following structural formula (b) in which the carbon at the 2-position of the isopropylamino group of isoproterenol is labeled with 11 C indicates that unlabeled isoproterenol particularly strongly suppresses tau protein aggregation, and is expected as a drug for Alzheimer-type dementia. It is extremely useful for studying the effects of isoproterenol in vivo and the causes of Alzheimer-type dementia.
  • the carbon to which the hydroxyl group is bonded in the structural formula (b) is an asymmetric carbon and is a compound in which an optical isomer exists, but the catechol derivative represented by the structural formula (b) of the present invention is an R-form, S It is a concept that includes any of a mixture, a racemate, a mixture of R and S in any proportion.
  • 11 C-labeled compounds of (R) -isoproterenol and (S) -isoproterenol chiral compounds can be synthesized using chiral noradrenaline as a raw material, or 11 C-labeled compounds can be synthesized in a racemic form using a chiral column. It can be obtained by separation and purification.
  • the 11 C-labeled catechol derivative represented by the general formula (a) is a catechol derivative represented by the following general formula (c) (where R 1 represents a substituent having a primary or secondary amine); [2- 11 C] acetone can be produced by a reductive alkylation reaction in the presence of a reducing agent. For example, it is possible to prepare the [2- 11 C] Acetone was captured by ether solution of [11 C] CO 2 excess methyllithium (CH 3 Li).
  • the phenol is a weak acid in place of a strong acid (pK a values: 9.9) if treated with, does not occur such a condensation reaction, can be obtained with good reproducibility the [2- 11 C] acetone.
  • the reaction rate of the addition followed by reductive alkylation is dependent largely on the substrate concentration and reaction solution were prepared in the first reaction vessel [2- 11 C] by distillation of acetone (boiling point 56 ° C.)
  • the reductive alkylation reaction is preferably conducted in a second reaction vessel.
  • reaction solvent As the reaction solvent, the case of using a low boiling point THF (boiling point 65 ° C.) and diethyl ether (boiling point 35 °C), [2- 11 C ] suppressing ether the following reductive alkylation reaction by azeotropy with acetone
  • the reaction efficiency decreases due to the mixing of the system solvent into the second reaction vessel.
  • the use of cyclopentyl methyl ether having a boiling point as high as 106 ° C. can increase the yield of the reductive alkylation reaction.
  • cyclopentyl methyl ether because than typical ether solvent dimethyl ether is easily dehydrated, preferably as a solvent for a prohibited aqueous reaction [2- 11 C] acetone synthesis.
  • the catechol derivative represented by the general formula (c) is norepinephrine (that is, noradrenaline)
  • the carbon at the 2-position of the isopropylamino group of isoproterenol is labeled with 11 C
  • the structural formula (b) The 11 C-labeled catechol derivatives shown can be prepared.
  • the reducing agent used in the reductive alkylation reaction for example, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ), or the like can be used. From the viewpoint of lower toxicity, sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) is preferable.
  • acetic acid having a pK a value of 4.76 is often used as the acid catalyst in the reductive alkylation reaction, but according to the test results of the present inventors, the pK a value is 3.7 or more and 4.8. It turned out that reaction advances efficiently by using the acid of the following ranges. pK a value less than 3.75 (e.g.
  • (B1) [2- 11 C ] radio HPLC analysis of the labeled compounds trapped in the second reaction vessel by heating and nitrogen bubbling after acetone preparation It is a chart and (B2) the radio HPLC analysis chart of the residue of the 1st reaction container. It is a chart which shows the result of the HPLC analysis in the synthesized [ 11 C] isoproterenol solution (without tartaric acid addition) immediately after (A) isolation and (B) 60 minutes after isolation. It is a chart which shows the result of the HPLC analysis in the synthesized [ 11 C] isoproterenol solution (with tartaric acid added) immediately after (A) isolation and (B) after 60 minutes from the isolation.
  • the yield of [2- 11 C] acetone obtained was calculated to be 54%, based on [ 11 C] CO 2 .
  • the same operation was performed when DMF was used as a capture solvent for [2- 11 C] acetone.
  • Example 2 to 10 reductive alkylation reaction of norepinephrine with [2- 11 C] acetone was carried out under various conditions shown in Table 1 to synthesize [ 11 C] isoproterenol.
  • Example 2 [ 11 C] isoproterenol was synthesized by reacting sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) with DL-norepinephrine hydrochloride using ethylene glycol as a solvent without adding any acid. did.
  • sodium cyanoborohydride NaBH 3 CN
  • DL-norepinephrine hydrochloride ethylene glycol as a solvent without adding any acid.
  • acetic acid was added as an acid
  • [ 11 C] isoproterenol was synthesized in the same manner as in the other examples.
  • benzoic acid was used as the acid
  • [ 11 C] isoproterenol was synthesized in the same manner.
  • DMSO / DMF (3: 2) was used as a solvent, acetic acid was used as an acid, and sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) was reacted with DL-norepinephrine hydrochloride.
  • NaBH (OAc) 3 sodium triacetoxyborohydride
  • [ 11 C] isoproterenol was synthesized.
  • DMSO / DMF (3: 2) was used as a solvent, benzoic acid was used as an acid, and sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) was reacted with DL-norepinephrine hydrochloride.
  • [ 11 C] isoproterenol was synthesized.
  • Example 10 DMSO / DMF (3: 2) was used as the solvent, 4- (Trifluoromethyl) benzoic acid was used as the acid, sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ) and DL-norepinephrine hydrochloride. Were reacted to synthesize [ 11 C] isoproterenol.
  • Example 3 the details of the synthesis procedure and analysis method in Example 3 are shown below. Other examples can be carried out in accordance with the procedure of Example 3.
  • hydrochloric acid (1 mol / L, 0.1 mL) was added, diluted with ammonium acetate buffer (pH 5.3, 1.5 mL), and analytical HPLC (mobile phase, CH 3 CN / acetic acid-ammonium acetate buffer, (pH 5.2) 10:90; column, CAPCELL PAK SCX UG 80,4.6 (id) x 250 mm; flow rate 1 mL / min; UV detection, 254 nm; retention time, 13 min) Analyzed by.
  • the above embodiment has the following technical features (1) to (4) in addition to the claims.
  • an acid (phenol) having a pKa value of 9 or more and 12 or less is used as a reaction terminator.
  • the reaction terminator is characterized that (1) [2- 11 C] method for producing acetone according to it is a phenol or phenol derivative.
  • the method of producing [2- 11 C] acetone reaction boiling point is characterized by using a solvent having the above 80 ° C. of ether compound as a solvent (1), wherein.
  • a solvent composed of a highly hydrophobic ether having a boiling point of 80 ° C. or higher is used as a reaction solvent. Mixing can be kept low. Moreover, when using for reductive alkylation reaction, mixing of the ether solvent which inhibits reductive alkylation reaction can be suppressed low. More preferred is an ether solvent (eg, cyclopentyl methyl ether) at 100 ° C. or higher.
  • PET probes of various physiologically active compounds having an isopropylamine partial structure can be synthesized.
  • secondary amine compound bisoprolol ⁇ receptor blocker
  • tertiary amine compound Disopyramide sodium channel inhibitor
  • Roscovitine® cyclin-dependent kinase inhibitor
  • LY-53,857 5- PET probes such as HT2 antagonist.
  • isoproterenol itself is not only a promising candidate for the development of a promising dementia drug, but it can also be used for early diagnosis of Alzheimer's disease and evaluation of the efficacy of various drug candidate compounds using [ 11 C] isoproterenol as a biomarker It can also be used to narrow down the optimal compound.

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Abstract

【課題】PET装置によるイメージング画像を得るのに十分な放射能を有する11C標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のPETプローブ及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。 【解決手段】本発明の11C標識カテコール誘導体は、下記一般式（ａ）で示される（ただし、Ｒはイソプロピルアミノ基を有する置換基であり、該イソプロピルアミノ基の２位の炭素が11Cで標識されている）。特に、下記構造式（ｂ）（式中、＊印の炭素は11Cで標識されていることを示す）で示される11C標識イソプロテレノールは、タウ蛋白質の凝集を抑制する効果のあるイソプロテレノールの生体内動態を調べるPETプローブとして利用できるため、認知症の研究に極めて有用となる。

Description

１１Ｃ標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のＰＥＴプローブ、及びそれらの製造方法
　本発明は、11C標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のPETプローブ及びそれらの製造方法に関する。
　アルツハイマー病（Alzheimer's disease;AD）は認知機能低下や人格の変化を主な症状とする認知症の一種である。認知症は８５歳以上の日本人口の約２５％が発症するcommon diseaseであるが、ADがそのうち約半数を占めている。今後に予測されている高齢化社会に向かい、AD患者数は増加の一途を辿ると考えられ、少子高齢化が進む我が国において深刻な問題となっている。
　従来のAD研究では、アミロイドβペプチドの異常がAD発症の引き金であるとするアミロイドβ仮説に基づくものが主流であった。そして、この仮説に基づき、抗アミロイドβモノクローナル抗体療法を施した人の脳を調べたところ、アミロイドβペプチドは消失していたにもかかわらず認知症は進行し、AD治療に対して期待されたほどの効果を上げることができなかった。
　このため、最近では、アミロイドβペプチドの異常以外のAD発症の要因として、タウ蛋白質が注目されている。タウ蛋白質は中枢神経細胞に多量に存在し、脳の神経ネットワークを構成する神経軸索の機能に必須な蛋白質である。アルツハイマー病や家族性前頭側頭型認知症などの疾患では、微小管結合蛋白質のタウの過剰リン酸化にともない、神経原線維変化の形成が促進されて認知症状が出現することが明らかとなってきた。また、タウ蛋白質が脳内で凝集・蓄積するだけで神経細胞に異常が生ずることも実証されている。
　また、国立研究開発法人国立長寿医療研究センターの高島らは、天然化合物ライブラリーからタウ蛋白質の凝集を抑制する化合物をスクリーニングし、ドーパミンやアドレナリン等のカテコール核をもつ薬剤がタウ蛋白質の凝集を阻害することを見出している（特許文献１）。そして、さらには、カテコール核をもつ薬剤のうちD/L-イソプロテレノール（除脈や気管支喘息に用いられる医薬品）を過剰リン酸化タウ発現マウスに投与し、タウ蛋白質の凝集を抑制と、それに伴う神経細胞脱落が抑制され、神経活動の低下や異常行動の改善という画期的な効果を見出している（特許文献１）。
ＷＯ２０１３／０５１２６６
　上述したカテコール核を有するタウ蛋白質凝集阻害剤の阻害効果の仕組みを調べるためには、生体内のどの部分に阻害剤が蓄積し、また、どのように移動するのかという生体内動態を調べることが重要である。この研究により、標的蛋白質の存在位置や薬物の代謝安定性や排泄過程などがわかるとともに、特定臓器への滞留など、毒性発現に関する知見も得られる。この体内動態の解析のための手法として11Cで標識したタウ蛋白質凝集阻害剤を調製し、これをマウスやヒトに直接マイクロドージングして、PET装置でイメージ画像を得ることが考えらえる。PET装置とは11Cなどのポジトロンを放出する短寿命放射性核種で標識されたトレーサーを生体内に投与し、トレーサーにより発生するγ線をPETカメラによって計測して、その体内分布をコンピューターにより画像化する装置である。PET装置の使用により、小動物からヒトまで含めた生体での薬剤の薬物挙動や標的部位への到達度を、非侵襲的かつ定量的に追跡することができる。このため、カテコール核を有するタウ蛋白質凝集阻害剤についての11C PET画像を解析すれば、非侵襲的イメージングが可能となり、ひいては生物学、医薬品開発、医療などの各分野において極めて有用な情報を得ることができると考えられる。
　しかし、11Cは半減期が20分と短く、サイクロトロンによる照射終了後から合成、精製までを半減期の２～３倍以内の時間内で行なわなければならない。しかも、カテコールアミン骨格は極めて酸化・分解され易いことから、たとええ短時間で合成できたとしたとしても、反応溶液からの分離精製が極めて困難である。こうした時間的制約及び化学的不安定性という理由から、現在に至るまで、カテコール核を有するイソプロテレノールの11Cによる標識化に成功した例はない。
　本発明は、上記従来の課題に鑑み成されたものであり、PET装置によるイメージング画像を得るのに十分な放射能を有する11C標識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤のPETプローブ及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。
　本発明の11C標識カテコール誘導体は、下記一般式（ａ）で示される（ただし、Ｒはイソプロピルアミノ基を有する置換基であり、該イソプロピルアミノ基の２位の炭素は11Cで標識されている）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　前述したように、ドーパミンやアドレナリン等、様々なカテコール誘導体がタウ蛋白質の凝集を阻害することを見出されている（特許文献１）。これらの事実から、上記一般式（ａ）で示されるカテコール誘導体もタウ蛋白質の凝集を阻害することが期待でき、さらには11Cで標識されていることから、PET法によるイメージングに使用することができ、タウ蛋白質の凝集を抑制に関連する阻害剤の体内動態研究に供することができる。
　上記一般式（ａ）で示されるカテコール誘導体のうちでも、イソプロテレノールのイソプロピルアミノ基の２位の炭素が11Cで標識された下記構造式（ｂ）（式中、＊印の炭素は11Cで標識されていることを示す）で示される11C標識カテコール誘導体は、非標識イソプロテレノールがタウ蛋白質の凝集を特に強く抑制し、アルツハイマー型認知症の薬として期待されていることから、イソプロテレノールの生体内での作用やアルツハイマー型認知症の原因等を研究するために、極めて有用である。なお、構造式（ｂ）における水酸基が結合した炭素は不斉炭素であり、光学異性体の存在する化合物であるが、本発明の構造式（ｂ）で示されるカテコール誘導体は、R体、S体、ラセミ体、R体及びS体の任意の割合の混合物、のいずれをも含む概念である。(R)-イソプロテレノールおよび(S)-イソプロテレノールのキラル化合物の11C標識体は、キラルなノルアドレナリンを原料に用いて合成したり、11C標識体をラセミ体で合成してキラルカラムにより分離精製したりして得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記一般式（ａ）で示される11C標識カテコール誘導体は、下記一般式（ｃ）で示されるカテコール誘導体（ただし、Ｒ１は第１級又は第２級アミンを有する置換基を示す）と、[2-11C]アセトンを還元剤の存在下で還元的アルキル化反応によって製造することができる。
　例えば、[11C]CO2を過剰量のメチルリチウム(CH3Li)のエーテル溶液により捕獲して[2-11C]アセトンを調製することができる。従来の方法では、ジフェニルアミンにより過剰のメチルリチウムを選択的に分解し、つづいて生じたリチウムジフェニルアミンとdilithium [2-11C]propane-2,2-bis(olate) ((CH3)2C(OLi)2)中間体を強酸（塩化水素や硫酸）で分解していたが、この操作を行うと生じたジフェニルアミンと[2-11C]アセトンが反応してイミニウムイオンが副生する恐れがあり、目的とする[2-11C]アセトンを再現よく取り出すことができない。ここで、強酸に代えて弱酸であるフェノール（pKa値：9.9）で処理すれば、そのような縮合反応は起こらず、[2-11C]アセトンを再現よく得ることができる。
　そして、加えて続く還元的アルキル化反応の反応速度は、基質濃度および反応溶液に大きく依存するため、第一の反応容器で調製した[2-11C]アセトン（沸点５６℃）を蒸留して第二の反応容器に採取して還元的アルキル化反応を行うことが好ましい。反応溶媒として、沸点の低いＴＨＦ（沸点６５℃）やジエチルエーテル（沸点３５℃）を使用した場合は、[2-11C]アセトンとの共沸により次の還元的アルキル化反応を抑制するエーテル系溶媒の第二反応容器への混入により、反応効率が低下する。この点、沸点が１０６℃と高沸点であるシクロペンチルメチルエーテルを用いれば、還元的アルキル化反応の収率を高めることができる。また、シクロペンチルメチルエーテルは、ジメチルエーテル等の一般的なエーテル系溶媒よりも脱水が容易であるため、禁水系反応である[2-11C]アセトン合成の溶媒として好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　ここで、一般式（ｃ）で示されるカテコール誘導体がノルエピネフリン（すなわち、ノルアドレナリン）であれば、イソプロテレノールのイソプロピルアミノ基の２位の炭素を11Cで標識した、上記構造式（ｂ）で示される11C標識カテコール誘導体を製造することができる。
　還元的アルキル化反応に用いる還元剤としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)やトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)等を用いることができる。より毒性の低いものという観点から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)が好ましい。一般的に、還元的アルキル化反応において酸触媒としては、pKa値が４．７６の酢酸が良く用いられているが、本発明者らの試験結果によれば、pKa値は3.7以上4.8以下の範囲の酸を用いることにより、効率よく反応が進行することが分かった。pKa値が3.75未満である（例えば塩酸等）と、[2-11C]アセトンと第１級アミンによるイミン中間体（第２アミンの場合はイミニウム塩）の形成は促進されるものの、イミン中間体（第２アミンの場合はイミニウム塩）を還元する還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等）がすばやく分解されるおそれがある。また、4.8を超えると、還元反応が遅く、その間にカテコール核の酸素による自動酸化や分解が進行してしまう。本発明者らは、11C標識イソプロテレノールを合成する場合において、還元剤としてNaBH3CNを使用する場合には、酸として酢酸（pKa = 4.76）を使用する場合に高い収率が得られ（ラジオHPLC分析収率79.5％）、NaBH(OAc)3を使用する場合には、酸として安息香酸（pKa = 4.21）を使用する場合に高い収率が得られる（ラジオHPLC分析収率87％）ことを見出している（後述する実施例参照）。
市販のノルエピネフリンおよびイソプロテレノール（非放射化体）、p-トリフルオロメチル安息香酸（4-TFMBA）、NaBH(OAc)3を含むDMFおよびDMSO溶液の各種カラムを使用したHPLC分析の結果を示すチャートである。 ジフェニルアミンTHF溶液／塩化水素のジエチルエーテル溶媒をクエンチ剤としたときの、(A1)［2-11C］アセトン調製後の加熱および窒素バブリングにより第二反応容器に捕獲された標識化合物のラジオHPLC分析チャート、及び(A2)第一反応容器の残渣のラジオHPLC分析チャートである。また、ジフェニルアミンTHF溶液／フェノールのTHF溶液をクエンチ剤としたときの、(B1)［2-11C］アセトン調製後の加熱および窒素バブリングにより第二反応容器に捕獲された標識化合物のラジオHPLC分析チャート、及び(B2)第一反応容器の残渣のラジオHPLC分析チャートである。 合成した[11C]イソプロテレノール溶液（酒石酸添加なし）の(A)単離直後、及び(B)単離後60分経過後におけるHPLC分析の結果を示すチャートである。 合成した[11C]イソプロテレノール溶液（酒石酸添加あり）の(A)単離直後、及び(B)単離後60分経過後におけるHPLC分析の結果を示すチャートである。
＜ノルエピネフリンとアセトンとの還元的アルキル化反応＞
　[11C]イソプロテレノールの合成に先駆けて、非標識のイソプロテノールの合成を行った。乾燥した5 mLのナスフラスコに4-（トリフルオロメチル）安息香酸（pKa：3.69, 1.16 mg 6 μmol）、(R,S)-ノルエピネフリン塩酸塩（6.30 mg 30 μmol）を加え密封後にアルゴン置換を行った。NaBH（OAc）3（32.8mg 30μmol）、アセトン（0.22 μL 6μmol）、およびDMSO/DMF（3：2）（0.4 ml）を添加して溶液とした後、100℃、10分間加熱した。反応溶液を1 規定塩酸0.6 mLを添加し反応を停止させ、この溶液をCH3CN/酢酸アンモニウムバッファー(pH 5.3)8.1 mLで希釈し、内部標準物質としてカルバゾール（82.8μM DMSO溶液、900 μL、12.5 μg、74.5 nmol）を加え、（前処理）HPLC分析に供した。
（HPLCのカラム、条件等）
一般的に良く用いられているODSカラムやHILICでは、反応混合物から目的化合物を単離するのは困難であった（図１上段参照）。これに対して、陽イオン交換樹脂カラム（スルホン酸樹脂カラム）を用いた場合、高い純度で(R,S)-イソプロテレノールを分離することができた（図１下段参照）
・ODSカラムを用いたときの分析条件: 
カラム: CAPCELL PAK C18, 4.6 (i.d.) × 150 mm; 溶離液: CH3CN/20mM NaH2PO4 = 1:99 (v/v); 流速: 1 mL/min; detection:検出器：UV, 254 nm
・HILICを用いたときの分析条件: 
カラム: Inertsil Amide, 4.6(i.d.) × 150 mm; 溶離液: CH3CN/　20mM Na H2PO4 = 80:20 (v/v); 流速: 2 mL/min; 検出器: UV, 254 nm
・陽イオン交換樹脂カラムを用いたときの条件：段落番号００２１参照
＜［2-11C］アセトンの合成＞
　サイクロトロンの14N（p,α）11C反応によって生成した［11C］CO2を、－10℃以下を保つよう冷却されたメチルリチウム(0.7 mL, 約1 mol/Lジエチルエーテル溶液, 700 μmol)とシクロペンチルメチルエーテル(以下CPMEと表記、0.5 mL)の混合溶液の入った第１反応器の中に導入した。約2分間85℃で加熱したのち、30秒間、－10℃で冷却し、ジフェニルアミン（CPME溶液, 0.7 mL、0.95 mmol）を添加した。その温度で約２分間保ち、８５℃で約１分間加熱し、過剰なメチルリチウムを中和した。つづいて、フェノール（0.7 ｍＬ CPME溶液1 mmol）を添加した。第１反応容器を100°Cで加熱しながら窒素ガスでバブリングし、－10°C以下に冷却したDMSO/DMF (3:2)の混合溶媒（0.4 mL）を含む第２反応溶液に [2-11C]アセトンを捕獲した（1.62GBq）。第1反応容器への［11C］CO2導入後から 、第２反応溶液への[2-11C]アセトン捕獲までの所要時間は14分であった。得られた[2-11C]アセトンの [11C] CO2を基に計算された崩壊補正収率は54%であった。
　DMFを[2-11C]アセトンの捕獲溶媒として使用したときも同様の操作により行った。メチルリチウムのテトラヒドロフラン溶媒を用いて、同様の操作で[2-11C]アセトンを調製し、DMFを含む第２反応容器に[2-11C]アセトン（4.32 GBq）を捕獲した。（所要時間17分、崩壊補正収率63%）。
　[2-11C]アセトンは、標識されていないアセトンのHPLCにおける同時注入によって確かめられた（移動相, CH3CN and 20 mM sodium dihydrogen phosphate (pH 4.8) = 1:99, CAPCELL PAK C18, 4.6 (i.d.) × 150 mm; 流速, 1 mL/min; UV 検知, 254 nm; 保持時間, 4.5 min）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　［2-11C］アセトン調製後のクエンチ剤として、ジフェニルアミンのTHF溶液と塩化水素のジエチルエーテル溶液の組み合わせを用いた場合の［2-11C］アセトンの生成効率を検討した。第一反応溶液での反応後、0 °C以下に冷却したDMSOとDMFの混合溶液を含む第２反応溶液に捕獲された標識化合物を分析したところ、アセトンと［2-11C］tert-ブチルアルコールの混合物として得られた（図２のA1参照）。しかもつづく還元的アルキル化反応の妨げになるジエチルエーテル溶媒が、［2-11C］アセトンとともに大量に第２反応容器に移送された。過剰量のメチルリチウムのジフェニルアミンによる中和が不十分となり、強酸による中和過程で生成した［2-11C］アセトンから［2-11C］tert-ブチルアルコールが副生する。実際のHPLC分析結果からは［2-11C］アセトンとジフェニルアミンとのイミニウムイオンやアルドール縮合体は確認されていない（図２のA2参照）。こうして目的とする［2-11C］アセトンのみを得ることができ（図２のB2参照）、第２反応容器への溶媒の移送は抑えられた。
＜ノルエピネフリンと［2-11C］アセトンとの還元的アルキル化反応＞
（実施例１）
　上記のようにして合成した［2-11C］アセトンの、ノルエピネフリンによる還元的アルキル化反応を行い、[11C]イソプロテレノールを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)（32.6 mg, 149 μmol）、4-（トリフルオロメチル）安息香酸（pKa：3.69, 1.20 mg, 6 μmol）、）DL-ノルエピネフリン塩酸塩（6.36 mg 30 μmol）及びDMSO/DMF（3:2）0.4 mlを加えた混合物は、［2-11C］アセトンの導入が完了するまで－10℃以下に保つよう冷却された。［2-11C］アセトンを１００℃の加熱によりガス化して窒素ガス気流にて、上記混合物を含む反応容器に移送した。閉鎖系にて100℃、10分間加熱した後、酢酸アンモニウム緩衝液(pH 5.3, 1.6mL)で希釈して、分取HPLC(移動相, CH3CN/ acetic acid-ammonium acetate buffer, (pH 5.2) 10:90; column, CAPCELL PAK SCX UG 80, 20 (i.d.) × 250 mm; 流速, 10 mL/min; UV 検知, 278 nm; 保持時間, 25 min)によって分取した。
　HPLC分取後の溶液中の[11C]イソプロテレノールの放射化学的純度と化学的純度は、HPLCによって分析した(CH3CN/acetic acid-ammonium acetate (pH 5.3), 10:90; column, CAPCELL PAK SCX UG 80, 4.6 (i.d.) × 150 mm; 流速, 1 mL/min; UV 検知, 278 nm; 保持時間, 6.5 min)。[11C]イソプロテレノールは、標識されていないイソプロテレノールのHPLCにおける同時注入によって確かめられた。酒石酸の添加がない場合、単離直後の放射化学純度は96％であったのに対し、60分後の放射化学純度は84％まで低下した（図３参照）。これに対し、酒石酸を添加した場合は、60分後であっても放射化学純度の低下は認められなかった（図４参照）。これは、酸性条件下ではカテコール核に存在する隣接する２つのフェノール性水酸基の脱プロトン化が抑制されることにより、続く酸素分子あるいはスーパーオキシドによる酸化分解が抑えられることが原因であると予想された。また、上記の波長で測定された化学的純度は＞93％であった。
（実施例２～１０）
　実施例２～１０では、表１に示す様々な条件下において［2-11C］アセトンによるノルエピネフリンの還元的アルキル化反応を行い、[11C]イソプロテレノールを合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　すなわち、実施例２では特に酸を添加することなく、溶媒としてエチレングリコールを用いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)とDL-ノルエピネフリン塩酸塩を反応させて[11C]イソプロテレノールを合成した。また、実施例３及び実施例４では酸として酢酸を添加し、他は同様にして[11C]イソプロテレノールを合成した。さらに、実施例５では酸として安息香酸を用い、同様にして[11C]イソプロテレノールを合成した。また、実施例６、７では溶媒としてDMSO/DMF（3:2）を用い、酸として酢酸を用い、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)とDL-ノルエピネフリン塩酸塩を反応させて[11C]イソプロテレノールを合成した。さらに、実施例８、９では溶媒としてDMSO/DMF（3:2）を用い、酸として安息香酸を用い、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)とDL-ノルエピネフリン塩酸塩を反応させて[11C]イソプロテレノールを合成した。また、実施例１０では溶媒としてDMSO/DMF（3:2）を用い、酸として4-(Trifluoromethyl)benzoic acidを用い、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)とDL-ノルエピネフリン塩酸塩を反応させて[11C]イソプロテレノールを合成した。
　例として実施例３における合成手順及び分析方法の詳細を以下に示す。他の実施例についても実施例３の手順に準じて実施することができる。
　DL-ノルエピネフリン塩酸塩(6.36 mg,30μmol)をアルゴン置換した乾燥済みのフラスコにはかりとり、氷冷下、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドの25wt.%メタノール溶液(12.6μL,30μmol)を加え、減圧下で濃縮、乾燥した。ここにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.1 mg,33μmol)、酢酸(3.43μL,60μmol)及びエチレングリコール（0.4 mL）を加えて混合溶液を調製し、[2-11C]アセトンの導入が完了するまで-10℃以下に保つよう冷却した。[2-11C]アセトンを100 ℃の加熱によりガス化して窒素ガス気流下にて、上記混合物を含む反応器に移送した。閉鎖系にて100℃、10分間加熱した後、塩酸(1 mol/L,0.1 mL)を加え、酢酸アンモニウム緩衝液(pH 5.3,1.5 mL)で希釈して、分析HPLC(移動相,CH3CN/酢酸-酢酸アンモニウム緩衝液,(pH 5.2)10:90;column,CAPCELL PAK SCX UG 80,4.6 (i.d.) x 250 mm;流速1 mL/min;UV検知,254nm;保持時間,13 min)によって分析した。
＜結　果＞
　表１に示すように、実施例２～１０では目的とする[11C]イソプロテレノールがいずれも65％以上という高い収率（ラジオHPLC分析による）で得られた。また、還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)を使用する場合には、酸として酢酸（pKa = 4.76）を使用した実施例３及び実施例４の方が、安息香酸（pKa = 4.21）を使用した実施例５よりも高い収率で得られることが分かった。さらに、還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（NaBH(OAc)3を使用する場合には、酸として安息香酸（pKa = 4.21）を用いた実施例８、９が、酸として酢酸（pKa = 4.76）を使用した実施例６、７や4-(Trifluoromethyl)benzoic acidを用いた実施例１０よりも高い収率が得られることが分かった。
　なお、上記実施例は特許請求の範囲記載以外に以下の（１）～（４）の技術的特徴を有している。
　（１）[11C]CO2とメチルリチウムとを反応させる[2-11C]アセトンの製造方法において、反応停止剤としてpKa値が９以上１２以下の酸（フェノール類）を用いることを特徴とする[2-11C]アセトンの製造方法。
　（２）前記反応停止剤はフェノール又はフェノール誘導体であることを特徴とする（１）記載の[2-11C]アセトンの製造方法。
　（３）反応溶媒として沸点が８０℃以上のエーテル系化合物からなる溶媒を用いることを特徴とする（１）記載の[2-11C]アセトンの製造方法。
　（４）第１級アミン化合物又は第２級アミン化合物と、[2-11C]アセトンとを還元剤の存在下で還元的アルキル化反応を行うことを特徴とする11C標識イソプロピルアミンの部分構造をもつ化合物の製造方法。
　上記（３）の[2-11C]アセトンの製造方法では、反応溶媒として沸点が８０℃以上の疎水性の高いエーテルからなる溶媒を用いるため、吸湿性が低くなり、反応を阻害する水分の混入を低く抑えることができる。また、還元的アルキル化反応に利用する場合に、還元的アルキル化反応を阻害するエーテル系溶媒の混入を低く抑えることができる。さらに好ましいのは１００℃以上のエーテル系溶媒（例えばシクロペンチルメチルエーテル等）である。
　上記（４）の製造方法を用いることにより、イソプロピルアミンの部分構造をもつ様々な生理活性化合物のPETプローブを合成することができる。例えば、第２級アミン化合物であるビソプロロール(β受容体遮断薬)や、第３級アミン化合物であるDisopyramide(ナトリウムチャネル阻害剤)、Roscovitine (サイクリン依存性キナーゼ阻害剤)、LY-53,857（5-HT2アンタゴニスト）などのPETプローブ等である。
　この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
　本発明を利用することにより、[2-11C]イソプロテレノールの動物およびヒト臨床研究への展開が可能となり、有益な体内動態画像（特に脳画像）を得ることが期待できる。また、[11C]イソプロテレノールを用いたPETマイクロドーズ試験を実施することで、イソプロテレノールの血漿中濃度－脳内濃度関係が明らかになり、ヒトにおいて副作用なく達成できる脳内最低有効濃度が決定される。これはタウ凝集抑制薬としてフェーズ２試験における用量設定の根拠にもなる。さらには、イソプロテレノール自身が有望な認知症治療薬の開発候補化合物となるのみならず、[11C]イソプロテレノールをバイオマーカーとしてアルツハイマー病の早期診断や様々な薬物候補化合物の薬効評価による最適化合物の絞り込みにも威力を発揮できる。

Claims (7)

  1. 　下記一般式（ａ）で示される11C標識カテコール誘導体（ただし、Ｒはイソプロピルアミノ基を有する置換基であり、該イソプロピルアミノ基の２位の炭素は11Cで標識されている）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　下記構造式（ｂ）（式中、＊印の炭素は11Cで標識されていることを示す）で示される請求項１に記載の11C標識カテコール誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　請求項１又は２に記載の11C標識カテコール誘導体を含有するPETプローブ。
  4. 　請求項３のPETプローブを生体に投与してPET画像を撮影することを特徴とする11C標識カテコールのイメージング方法。
  5. 　下記一般式（ｃ）で示されるカテコール誘導体（ただし、Ｒ１は第１級又は第２級アミンを有する置換基を示す）と、[2-11C]アセトンとを還元剤の存在下で還元的アルキル化反応を行うことを特徴とする請求項１又は２に記載の11C標識カテコール誘導体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  6. 　前記一般式（ｃ）で示されるカテコール誘導体はノルエピネフリンである請求項５に記載の11C標識カテコール誘導体の製造方法。
  7. 　請求項６に記載の11C標識カテコール誘導体の製造方法において、
    　pKa値が３．７以上４．８以下の酸触媒を用いることを特徴とする11C標識イソプレナリンの製造方法。
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