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WO2018003867A1 - Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法 - Google Patents

Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法 Download PDF

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WO2018003867A1
WO2018003867A1 PCT/JP2017/023772 JP2017023772W WO2018003867A1 WO 2018003867 A1 WO2018003867 A1 WO 2018003867A1 JP 2017023772 W JP2017023772 W JP 2017023772W WO 2018003867 A1 WO2018003867 A1 WO 2018003867A1
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WO
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alkali metal
compound
cyclopropylmethoxy
formula
added
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Application number
PCT/JP2017/023772
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English (en)
French (fr)
Inventor
高田　恭憲
智史 天野
健治 新
崇 安河内
睦 園部
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -N-methyl-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide.
  • Phosphodiesterase (PDE) inhibitors are known to be effective for treating inflammatory diseases.
  • PDE4 inhibitors include N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide (also called roflumilast).
  • Patent Documents 1 to 3 are known as methods for producing roflumilast.
  • Non-Patent Document 1 discloses that N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -N-methyl-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide was produced, but Roflumilast Only Patent Document 3 and Non-Patent Document 2 that disclose the production method are cited, and specific methods, yields, and the like are not described (see Patent Document 3, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • an object of the present invention is to provide a compound represented by formula (I) (N- (3,5-dichloropyrid-4-yl) -N-methyl-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzamide, “compound (I) is also provided in a high yield and high purity.
  • the present inventors have found a method for producing compound (I), which includes a step of obtaining compound (I) by reacting compound (II) with alkali metal salt (III).
  • X represents a halogen atom or a C 1-4 alkylcarbonyloxy group
  • M represents an alkali metal ion.
  • the method preferably includes reacting compound (IV) with an alkali metal hydride or alkali metal alkoxide to obtain an alkali metal salt (III).
  • a preferred alkali metal is sodium.
  • a new method for producing compound (I) can be provided. Moreover, according to the method of the present invention, compound (I) can be obtained in high yield and high purity.
  • One embodiment of the present invention is a method for producing compound (I), comprising the step of obtaining compound (I) by reacting compound (II) with alkali metal salt (III).
  • X represents a halogen atom or a C 1-4 alkylcarbonyloxy group
  • M represents an alkali metal ion.
  • This embodiment includes a step (step A) of reacting compound (II) with alkali metal salt (III) to obtain compound (I).
  • step A represents a halogen atom or a C 1-4 alkylcarbonyloxy group
  • M represents an alkali metal ion.
  • Compound (II) is a compound in which the carboxyl group of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid is more activated, and X in formula (II) represents a halogen atom or a C 1-6 alkylcarbonyloxy group. Show.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, and a preferred halogen atom is a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkylcarbonyloxy group is a group in which a carbonyloxy group is bonded to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C 1-6 alkylcarbonyloxy group include acetyl group, propionyl group, butyryl group, 2-methylpropionyl group, pentanoyl group, 2-methylbutyryl group, 3-methylbutyryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, 2-methyl Examples include a pentanoyl group, a 3-methylpentanoyl group, and a 4-methylpentanoyl group.
  • the alkali metal salt (III) is a salt composed of an anion obtained by deprotonation of the amine nitrogen of the compound (IV) and an alkali metal ion.
  • alkali metal examples include lithium, sodium and potassium.
  • the preferred alkali metal is sodium.
  • the number of moles of the alkali metal salt (III) used is preferably 1 to 10 times, and more preferably 1 to 3 times, based on the number of moles of the compound (II).
  • Process A is usually performed in a solvent.
  • the solvent should just be what does not inhibit reaction of the process A.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and N-methylpyrrolidone.
  • a preferred solvent is toluene or tetrahydrofuran.
  • alkali metal salt (III) or a solution thereof may be added to compound (II) or a solution thereof, and compound (II) or a solution thereof is added to alkali metal salt (III) or a solution thereof. May be.
  • Compound (II) or a solution thereof is preferably added to alkali metal salt (III) or a solution thereof.
  • the reaction temperature in step A is usually between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • a preferable reaction temperature is 0 to 100 ° C., and a more preferable reaction temperature is 5 to 35 ° C.
  • the obtained compound (I) can be purified by a method that can be used by those skilled in the art in the field of organic chemistry.
  • This embodiment may further comprise preparing compound (II) from 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid (step B).
  • X represents a halogen atom or a C 1-4 alkylcarbonyloxy group.
  • Step B is a step for preparing compound (II) by adding an activator to a solution containing, for example, 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid and an organic solvent.
  • the activator is a reagent that activates the carboxyl group of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid.
  • Examples of the activator include thionyl chloride, oxalyl chloride, and pivaloyl chloride.
  • X in formula (II) is a chlorine atom
  • X in formula (II) is a pivaloyloxy group.
  • the amount of the activator is preferably 1 to 10 times, and more preferably 1 to 3 times, based on the number of moles of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid.
  • N, N-dimethylformamide is used to promote the reaction between 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoic acid and the activator. It may be added.
  • the amount of DMF used may be 1 to 5% by weight or 1 to 3% by weight based on the weight of thionyl chloride.
  • the organic solvent may be any one that does not inhibit the reaction in the step B.
  • examples of the organic solvent include tetrahydrofuran, toluene, and xylene.
  • a preferred organic solvent is toluene.
  • the reaction temperature in Step B is usually 0 to 100 ° C., preferably 30 to 60 ° C.
  • the following method is used.
  • a catalytic amount of DMF is added, heated to 40-50 ° C., and then thionyl chloride is slowly added.
  • the resulting reaction mixture was stirred at 40-50 ° C., and after a specified time, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoyl. Get the chloride.
  • the resulting 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzoyl chloride can be subjected to the next reaction without further purification.
  • the present embodiment may further include a step (step C) of preparing the alkali metal salt (III) by reacting the compound (IV) with an alkali metal hydride or an alkali metal alkoxide.
  • step C of preparing the alkali metal salt (III) by reacting the compound (IV) with an alkali metal hydride or an alkali metal alkoxide.
  • M represents an alkali metal ion.
  • alkali metal hydride examples include sodium hydride and potassium hydride.
  • the number of moles of alkali metal hydride is preferably 1 to 10 times greater, more preferably 1 to 3 times greater, based on the number of moles of compound (IV).
  • alkali metal alkoxide examples include sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, sodium n-butoxide, sodium t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium propoxide, potassium n-butoxide and potassium t- Butoxide is mentioned.
  • a preferred alkali metal alkoxide is sodium t-butoxide.
  • the number of moles of alkali metal alkoxide is preferably 1 to 10 times greater, more preferably 1 to 3 times greater, based on the number of moles of compound (IV).
  • Step C is preferably performed in a solvent.
  • Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction in Step C, and examples thereof include tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature in step C is preferably 0 to 45 ° C.
  • Step C for example, sodium hydride is added little by little at a temperature of 10 to 25 ° C. with stirring to a tetrahydrofuran solution of Compound (IV).
  • deprotonation of compound (IV) can proceed under mild conditions, and a salt of compound (IV) and sodium ion can be prepared.
  • Compound (IV) can be prepared from 4-cyano-3,5-dichloropyridine by the method described in Non-Patent Document 3, for example.
  • This embodiment may further comprise preparing compound (IV) by reacting readily available 4-amino-3,5-dichloropyridine with a methylating agent in the presence of a base (step D). Good.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides and alkali metal alkoxides. Specific examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide, sodium n-butoxide, sodium t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium propoxide, potassium n-butoxide, potassium t-butoxide and the like.
  • a preferred base is sodium hydride or potassium t-butoxide.
  • the number of moles of the base is preferably 1 to 10 times greater, more preferably 1 to 3 times greater, based on the number of moles of 4-amino-3,5-dichloropyridine.
  • methylating agent examples include halogenated methane such as iodomethane and bromomethane, and dimethyl sulfate. Preferred methylating agents are iodomethane or dimethyl sulfate.
  • the number of moles of the methylating agent is preferably 1 to 10 times, and more preferably 1 to 3 times, based on the number of moles of 4-amino-3,5-dichloropyridine.
  • Step D is preferably performed in an organic solvent.
  • the organic solvent should just be what does not inhibit a monomethylation reaction.
  • examples of the organic solvent include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and N-methylpyrrolidone.
  • a preferred organic solvent is tetrahydrofuran.
  • step D is, for example, the following methods. 4-Amino-3,5-dichloropyridine is dissolved in tetrahydrofuran, potassium t-butoxide is slowly added with stirring, further iodomethane is added, and the resulting reaction mixture is stirred at 5-15 ° C. for 2 hours. Water and isopropyl acetate are added to the reaction mixture and stirred, and then the organic layer is separated. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, and the organic layer is concentrated.
  • Compound (I) is excellent in water solubility and transdermal absorbability, and is rapidly converted into roflumilast in vivo.
  • Compound (I) can exert effects that can be expected by administration of roflumilast. That is, by administering the compound or a pharmaceutical composition containing the compound, acute and chronic (especially performance and allergen-induced) airway diseases (eg, bronchitis, allergic bronchitis, bronchial asthma, Emphysema, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), proliferative, inflammatory or allergic skin diseases (eg psoriasis (eg psoriasis vulgaris), toxic and allergic contact dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, lichen planus, sunburn, pruritus in the genital area, alopecia, hypertrophic scar, discoid lupus erythematosus, follicular and pervasive pyoderma, intrinsic and extrinsic acne, Tadpole So and other proliferative, inflammatory and allergic skin diseases), diseases based on excessive release of TNF
  • the obtained solid was suspended in 22.4 g of an aqueous sodium hydroxide solution having a pH of 10 and stirred for 30 minutes.
  • the obtained solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give 3.54 g (yield 62%, purity 99.4%) of crude crystals of the title compound.
  • the obtained crude crystals (3.00 g) were recrystallized from hydrous isopropyl alcohol to obtain 2.14 g (recovery: 71%, purity: 99.8%) of the title compound.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表されるアルカリ金属塩とを反応させて式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。　 ［式中、Ｘがハロゲン原子又はＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基であり、Ｍがアルカリ金属イオンである。］

Description

Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
　本発明は、Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法に関する。
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、炎症性疾患を治療するために有効であることが知られている。特に、ＰＤＥ４阻害剤は、喘息又は気道閉塞（例えば、ＣＯＰＤ＝慢性閉塞性肺疾患）等の気道の炎症性疾患の治療に有効である。ＰＤＥ４阻害剤としては、Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミド（ロフルミラストとも呼ばれる。）が挙げられる。ロフルミラストの製造方法としては、特許文献１～３が知られている。
国際公開第９５／０１３３８号 国際公開第１９９４／００２４６５ 国際公開第２００４／０８０９６７号 国際公開第２０１６／０６３９０６号
Ｐａｔｒｉｃｋ　Ｓ．　Ｆｉｅｒ，　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４，１３６，１０１３９－１０１４７． Ｆｅｎｇ，Ｎｉ，　ｅｔ　ａｌ．，ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２０１２，４４，３５９８－３６０２． Ａｎｇｅｌａ　Ｄｅ　Ｍｕｎｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９９８，４８，６，１２０３－１２１１．
　本発明者らは、Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミド等の化合物がロフルミラストのプロドラッグとして有用であり、優れた皮膚透過性を有することを見出した（特許文献４参照）。
　しかしながら、ロフルミラストを原料としてＮ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドを製造するためには、高価なロフルミラストを購入する必要がある。また、未反応のロフルミラストを除去することが困難であるという問題もある。
　一方、非特許文献１では、Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドを製造したことを開示しているものの、ロフルミラストの製造方法を開示する特許文献３及び非特許文献２を引用しているのみであり、具体的な方法及び収率等は記載されていない（特許文献３、非特許文献１～２参照）。
　そこで、本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物（Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミド、「化合物（Ｉ）」ともいう。）を高収率かつ高純度で製造する方法を提供することである。
　本発明者らは、化合物（ＩＩ）とアルカリ金属塩（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ）を得る工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法を見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｘがハロゲン原子又はＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基を示し、Ｍがアルカリ金属イオンを示す。］
　上記方法は、化合物（ＩＶ）と、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドとを反応させてアルカリ金属塩（ＩＩＩ）を得ることを含むことが好ましい。好ましいアルカリ金属は、ナトリウムである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明によれば、新たな化合物（Ｉ）の製造方法を提供することができる。また、本発明の方法によれば、化合物（Ｉ）を高収率かつ高純度で得ることができる。
　本発明の一実施形態は、化合物（ＩＩ）とアルカリ金属塩（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ）を得る工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法である。式中、Ｘがハロゲン原子又はＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基を示し、Ｍがアルカリ金属イオンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本実施形態は、化合物（ＩＩ）とアルカリ金属塩（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ）を得る工程（工程Ａ）を含む。式中、Ｘがハロゲン原子又はＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基を示し、Ｍがアルカリ金属イオンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　化合物（ＩＩ）は、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸のカルボキシル基がより活性化された化合物であり、式（ＩＩ）におけるＸはハロゲン原子又はＣ１－６アルキルカルボニルオキシ基を示す。
　ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられ、好ましいハロゲン原子は塩素原子である。
　Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基は、炭素数１～６のアルキル基にカルボニルオキシ基が結合した基である。Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２－メチルプロピオニル基、ペンタノイル基、２－メチルブチリル基、３－メチルブチリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、２－メチルペンタノイル基、３－メチルペンタノイル基及び４－メチルペンタノイル基が挙げられる。
　アルカリ金属塩（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＶ）のアミン窒素が脱プロトン化して得られるアニオンと、アルカリ金属イオンとからなる塩である。
　アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム及びカリウムが挙げられる。好ましいアルカリ金属はナトリウムである。
　使用されるアルカリ金属塩（ＩＩＩ）のモル数は、化合物（ＩＩ）のモル数を基準として、１～１０倍多いことが好ましく、１～３倍多いことがより好ましい。
　工程Ａは通常、溶剤中で行う。溶剤は、工程Ａの反応を阻害しないものであればよい。溶剤としては、例えば、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びＮ－メチルピロリドンが挙げられる。好ましい溶剤は、トルエン又はテトラヒドロフランである。
　工程Ａは、化合物（ＩＩ）又はその溶液に、アルカリ金属塩（ＩＩＩ）又はその溶液を添加してもよく、アルカリ金属塩（ＩＩＩ）又はその溶液に、化合物（ＩＩ）又はその溶液を添加してもよい。アルカリ金属塩（ＩＩＩ）又はその溶液に、化合物（ＩＩ）又はその溶液を添加することが好ましい。
　工程Ａの反応温度は通常、０℃から、使用される溶剤の沸点の間の温度である。好ましい反応温度は０～１００℃であり、より好ましい反応温度は５～３５℃である。
　得られた化合物（Ｉ）は、有機化学の分野で当業者に使用され得る方法により精製することができる。
　本実施形態は、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸から化合物（ＩＩ）を調製すること（工程Ｂ）をさらに含んでもよい。式中、Ｘはハロゲン原子又はＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　工程Ｂは、例えば、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸及び有機溶剤を含有する溶液に、活性化剤を添加して化合物（ＩＩ）を調製する工程である。
　活性化剤は、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸のカルボキシル基を活性化する試薬である。活性化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ピバロイルが挙げられる。活性化剤が塩化チオニル又は塩化オキサリルである場合、式（ＩＩ）におけるＸは、塩素原子であり、活性化剤が塩化ピバロイルである場合、式（ＩＩ）におけるＸは、ピバロイルオキシ基である。
　活性化剤の量は、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸のモル数を基準として、１～１０倍多いことが好ましく、１～３倍多いことがより好ましい。
　活性化剤が塩化チオニル又は塩化オキサリルである場合には、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸と活性化剤との反応を促進するために、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加してもよい。使用されるＤＭＦの量は、塩化チオニルの質量を基準として、１～５質量％であってもよく、１～３質量％であってもよい。ＤＭＦを添加することにより、塩素原子又はシクロプロピルメチル基が脱離した化合物等の副生成物の生成を抑制できる傾向がある。
　有機溶剤は、工程Ｂの反応を阻害しないものであればよい。有機溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンが挙げられる。好ましい有機溶剤は、トルエンである。
　工程Ｂの反応温度は通常、０～１００℃であり、３０～６０℃であることが好ましい。
　工程Ｂの具体例としては、以下の方法である。３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸のトルエン溶液に、触媒量のＤＭＦを添加し、４０～５０℃に加熱した後、塩化チオニルをゆっくりと添加する。塩化チオニルを添加した後、得られた反応混合物を４０～５０℃にて撹拌し、特定の時間が経過した後、反応混合物を減圧下、濃縮して３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドを得る。得られた３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドは、更なる精製を行わずに次の反応に供することができる。
　本実施形態は、化合物（ＩＶ）とアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドとを反応させてアルカリ金属塩（ＩＩＩ）を調製する工程（工程Ｃ）をさらに含んでもよい。式中、Ｍはアルカリ金属イオンを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　アルカリ金属水素化物としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられる。アルカリ金属水素化物のモル数は、化合物（ＩＶ）のモル数を基準として、１～１０倍多いことが好ましく、１～３倍多いことがより好ましい。
　アルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムｎ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムｎ－ブトキシド及びカリウムｔ－ブトキシドが挙げられる。好ましいアルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムｔ－ブトキシドである。アルカリ金属アルコキシドのモル数は、化合物（ＩＶ）のモル数を基準として、１～１０倍多いことが好ましく、１～３倍多いことがより好ましい。
　工程Ｃは、溶剤中で行うことが好ましい。溶剤としては、工程Ｃの反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランが挙げられる。
　工程Ｃの反応温度は、０～４５℃であることが好ましい。
　工程Ｃの具体例としては、例えば、化合物（ＩＶ）のテトラヒドロフラン溶液に、撹拌しながら、水素化ナトリウムを１０～２５℃の温度で少量ずつ添加する方法である。この方法によれば、穏やかな条件で化合物（ＩＶ）の脱プロトン化を進行させることができ、化合物（ＩＶ）とナトリウムイオンとの塩を調製することができる。
　化合物（ＩＶ）は、例えば、非特許文献３に記載の方法により４－シアノ－３，５－ジクロロピリジンから調製することができる。
　本実施形態は、塩基の存在下、容易に入手可能な４－アミノ－３，５－ジクロロピリジンとメチル化剤とを反応させて化合物（ＩＶ）を調製すること（工程Ｄ）をさらに含んでもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドが挙げられる。塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムｎ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムｎ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等である。好ましい塩基は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ－ブトキシドである。塩基のモル数は、４－アミノ－３，５－ジクロロピリジンのモル数を基準として、１～１０倍多いことが好ましく、１～３倍多いことがより好ましい。
　メチル化剤としては、例えば、ヨードメタン、ブロモメタン等のハロゲン化メタン、硫酸ジメチルが挙げられる。好ましいメチル化剤は、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルである。メチル化剤のモル数は、４－アミノ－３，５－ジクロロピリジンのモル数を基準として、１～１０倍多いことが好ましく、１～３倍多いことがより好ましい。
　工程Ｄは、有機溶剤中で行うことが好ましい。有機溶剤は、モノメチル化反応を阻害しないものであればよい。有機溶剤としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドンが挙げられる。好ましい有機溶剤は、テトラヒドロフランである。
　工程Ｄの好ましい条件としては、例えば、以下の方法である。４－アミノ－３，５－ジクロロピリジンをテトラヒドロフランに溶解し、撹拌しながらカリウムｔ－ブトキシドをゆっくりと加え、さらにヨードメタンを加え、得られた反応混合物を５～１５℃で２時間撹拌する。反応混合物に水と酢酸イソプロピルを加えて、撹拌した後、有機層を分取する。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を濃縮する。この条件によれば、３，５－ジクロロ－４－（ジメチルアミノ）ピリジン、３，５－ジクロロ－１－メチル－４－（メチルアミノ）ピリジニウム等の副生成物の生成をより抑制することができ、より簡便な操作で高純度の化合物（ＩＶ）を得ることができる。化合物（ＩＶ）と類似の物性を有する上記副生成物の生成を抑制することにより、後の工程においてもより簡便な操作で高純度の化合物（Ｉ）を得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、水溶性、経皮吸収性に優れ、生体内で速やかにロフルミラストに変換される。
　化合物（Ｉ）は、ロフルミラストの投与によって期待されうる効果を発揮することができる。すなわち、当該化合物または当該化合物を含有する医薬組成物を投与することにより、急性及び慢性の（特に演奏性及びアレルゲンにより誘発された）気道疾患（例えば、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、増殖性、炎症性又はアレルギー性の皮膚疾患（例えば、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、毒性及びアレルギー性の接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域における掻痒、脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞性及び広汎性膿皮症、内因性及び外因性アクネ、酒土性座そう及びその他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患）、ロイコトリエンによるＴＮＦの過剰放出に基づく疾患（例えば、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、変形性関節炎及びその他の関節性症状）、免疫系疾患（例えば、ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、ショック（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸障害症候群））、胃腸領域における広汎性炎症（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、上気道領域（咽頭腔、鼻）及びその隣接領域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性及び／又は慢性異常免疫反応に基づく疾患（例えば、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ）、並びにＰＤＥ阻害剤により治療しうる疾患（例えば、心不全等の心臓疾患、勃起障害、腎結石に関連した腎臓及び尿管の疝痛、うつ、動脈硬化性痴呆など）の疾患を治療又は予防することができる。
合成例１：３，５－ジクロロ－４－（メチルアミノ）ピリジンの調製
　アルゴン気流下、４－アミノ－３，５－ジクロロピリジン１００ｇ（６１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８６２ｇ（１０．０ｖ／ｗ）溶液を８℃に冷却した後、カリウムｔ－ブトキシド１０３．５４ｇ（９２２．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。反応混合物を４℃に冷却した後、ヨードメタン１１３．２４ｇ（７９７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。ヨードメタン８．７９ｇ（６１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに２時間撹拌した。得られた反応混合物に、水５０１ｇ（５．００ｖ／ｗ）及び酢酸イソプロピル４３０ｇ（５．００ｖ／ｗ）を加え、６分撹拌した後、有機層を分取した。水層を酢酸イソプロピル２５５ｇ（３．００ｖ／ｗ）で抽出した。合わせた有機層を水、２０質量％食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣にｎ－ヘプタン５０ｍＬを加えた後、氷冷下、１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、冷ｎ－ヘプタン７５ｍＬで洗浄した。得られた固体を４０℃にて通風乾燥し、３，５－ジクロロ－４－（メチルアミノ）ピリジンの粗精製物５６．４５ｇ（収率５２％）を黄褐色針状結晶として得た。
　アルゴン気流下、３，５－ジクロロ－４－（メチルアミノ）ピリジンの粗精製物４３．３ｇのメタノール１７２ｇ溶液を５４℃に加熱し、水２１７ｇを加えて、４０分かけて７２℃まで加熱し、２時間かけて２５℃まで撹拌しながら冷却した。溶液を２５℃で更に２時間撹拌した。析出した固体を濾過し、含水メタノール（メタノール：水＝１：２、容積比）で２回洗浄し、通風乾燥して、標題化合物３７．１５ｇ（純度９９．６％）を黄白色針状結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　３．３２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ）．
合成例２：３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドの調製
　アルゴン気流下、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸４５．０ｇ（１７４．３ｍｍｏｌ）のトルエン２３８ｇ（６．００ｖ／ｗ）溶液に、ＤＭＦ０．４３ｇを加え、塩化チオニル４１．４２ｇ（３４８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣は、テトラヒドロフラン２００ｇ（５．００ｖ／ｗ）を加えて、次の反応に供した。
合成例３：Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの調製
　アルゴン気流下、３，５－ジクロロ－４－（メチルアミノ）ピリジン３５．３ｇ（１９９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３５５ｇ（１０．００ｖ／ｗ）溶液を、４℃に冷却し、水素化ナトリウム（含量６３％、１６．４６ｇ、４３３．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、約１５℃を維持しながら１時間撹拌した。得られた反応混合物を９℃に冷却し、合成例２で調製した３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２２８ｇ、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸４０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）相当）を８０分かけて滴下した。滴下後、９℃から室温に昇温させながら、一晩撹拌した。
　得られた反応混合物に、３５％塩酸４０．２ｇ、水４０１ｇ（１０．００ｖ／ｗ）及び酢酸エチル１８０ｇ（５．００ｖ／ｗ）を加え、１０℃にて５０分間撹拌した。１０ｗ／ｗ％炭酸カリウム水溶液２００ｇを加え、１８℃にて更に５分撹拌し、有機層を分取した。得られた有機層を１０％食塩水２００ｇで洗浄し、不溶物を濾過して酢酸エチル２０ｍＬで洗浄した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を常法で精製し、標題化合物５２．６５ｇ（収率８２％、純度９９．８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　０．３２（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）．
　特許文献３に記載のロフルミラストの合成方法を参考にして、化合物（Ｉ）を製造した。具体的な方法を比較合成例１及び２として示す。
比較合成例１：３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドの調製
　窒素気流下、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸３．５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ溶液に、ＤＭＦ３６．８μＬを加えた後、塩化チオニル２．４２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応混合物を７５℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた残渣にＤＭＦ８ｍＬを加えて、次の反応に供した。
比較合成例２：Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－Ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの調製
　窒素気流下、４－メチルアミノ－３，５－ジクロロピリジン５．２７ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３２．４ｍＬ）に溶解し、１８～３０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド３．３３ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた反応混合物に、２３～３０℃で、３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンゾイルクロリドのＤＭＦ溶液１２．１ｇ（３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ安息香酸３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌに相当）を７５分間かけて滴下した。滴下後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、水１７．５ｍＬを滴下し、濃塩酸を加えてｐＨ２になるように調整した。室温で２日間放置後、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をｐＨ１０の水酸化ナトリウム水溶液２２．４ｇに懸濁させ３０分間撹拌した。得られた固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して３．５４ｇ（収率６２％、純度９９．４％）の標題化合物の粗結晶を得た。得られた粗結晶３．００ｇを含水イソプロピルアルコールより再結晶して２．１４ｇ（回収率７１％、純度９９．８％）の標題化合物を得た。
　本実施形態に係る化合物（Ｉ）の製造方法によれば、特許文献３に記載のロフルミラストの製造方法に準じて化合物（Ｉ）を製造した場合と比較して、高収率（収率８２％）かつ高純度（純度９９．８％）で化合物（Ｉ）を得ることができるため、産業上有用である。

Claims (4)

  1. 　式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表されるアルカリ金属塩とを反応させて式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘがハロゲン原子又はＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基を示し、Ｍがアルカリ金属イオンを示す。］
  2. 　式（ＩＶ）で表される化合物と、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アルコキシドとを反応させて式（ＩＩＩ）で表されるアルカリ金属塩を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　アルカリ金属がナトリウムである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　Ｘがハロゲン原子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
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