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WO2018079628A1 - 縮環ピロール誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

縮環ピロール誘導体およびその医薬用途 Download PDF

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WO2018079628A1
WO2018079628A1 PCT/JP2017/038584 JP2017038584W WO2018079628A1 WO 2018079628 A1 WO2018079628 A1 WO 2018079628A1 JP 2017038584 W JP2017038584 W JP 2017038584W WO 2018079628 A1 WO2018079628 A1 WO 2018079628A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
oxo
tetrahydropyrrolo
carboxamide
pyrazine
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2017/038584
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健剛 東條
尚明 島田
洋平 井熊
敬一 金子
展久 福田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of WO2018079628A1 publication Critical patent/WO2018079628A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention includes a fused pyrrole derivative having a negative regulatory action on a group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an active ingredient thereof.
  • Depressive disorder / depressive disorder major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.
  • bipolar and related disorders bipolar depression, etc.
  • anxiety disorders general anxiety disorder, panic disorder, Social anxiety disorder, specific phobia, etc.
  • post-traumatic stress disorder obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive impairment, dementia, drug dependence, obesity
  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for diseases such as convulsions, tremors, pain, and sleep disorders.
  • Glutamate is a major excitatory neurotransmitter in the central nervous system, and is an ion channel receptor (N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor, ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl- It acts on 4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, kainate receptors) and metabotropic glutamate receptors (mGlu receptors) which are G protein-coupled receptors.
  • mGlu receptors are classified into class C of G protein-coupled type (GPCR), and have a large orthosteric ligand binding site outside the cell in addition to the seven transmembrane sites (TMD) that GPCRs have in common.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 There are eight subtypes of mGlu receptors 1 to 8 (mGluR1 to 8), and group I (mGluR1, mGluR5), group II (mGluR2, mGluR3) based on signal transduction systems and pharmacological features coupled to homology. ) And group III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8).
  • mGlu2 / 3 receptor negative allosteric modulator can be an antidepressant (Non-patent document 4) and a cognitive function enhancer (Non-patent document 5).
  • Patent Documents 1 to 7 Recently, compounds that act as mGlu2 / 3 receptor NAM have been reported in Patent Documents 1 to 7 and the like. However, these patent documents do not disclose or suggest any compound having a condensed pyrrole skeleton of the present application.
  • the problem to be solved by the present invention is to find a novel compound having a negative regulatory action on the group II mGlu receptor and to detect depression / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression) Disease), bipolar and related disorders (such as bipolar depression), anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobias, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, Providing useful preventive or therapeutic agents for diseases such as acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders There is to do.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) solves the above problems.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-4 alkyl or C 3-6 saturated carbocyclic group (the alkyl and the saturated carbocyclic group are each independently halogen Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of hydroxy and C 1-4 alkoxy), Wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached are C 3-6 saturated carbocycles, wherein the saturated carbocycle is selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents), —X—Ring B represents —C (O) —Ring B, —C (O) —NR A —Ring B or —NR A —C (O) —Ring B; R A is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or a C 3-6 saturated carbocyclic group (
  • R B and R D together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • Ring A represents a C 3-10 saturated carbocycle, a 4-10 membered saturated heterocycle, a C 6-10 aromatic carbocycle or a 5-10 membered aromatic heterocycle
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C 1-6 alkyl (wherein the alkyl is substituted with hydroxy, oxo or the same or different 1 to 5 halogens.
  • Ring B represents a C 3-10 saturated carbocycle, a 4 to 10 membered saturated heterocycle, a C 6-10 aromatic carbocycle or a 5 to 10 membered aromatic heterocycle
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkylthio; C 3-6 saturated carbocyclic group 4- to 6-membered saturated heterocyclic group; —CH 2 —C (O) —NR a R b ; —C (O) —R f ; —C (O) —OR f ; —C (O) —NR a R b; -O-R g ; -NR a R b; -NR f -C (O) -R e; -NR f -C (O) -NR a R b; -NR f -S (O) 2 -R e
  • R c and R d are each independently also R if c or R d is more each independently, a hydrogen atom, C 1-4 alkyl or C 3-6 saturated Hajime Tamaki (said alkyl and said Each saturated carbocyclic group may be independently substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy.
  • R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • Each ring group may be independently substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy and —NR c R d )
  • R f s each independently represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, a C 3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group and The saturated heterocyclic group is each independently substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy and —NR c R d
  • R g s each independently represents a C 3-6 saturated carbocyclic group or a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group).
  • Each independently may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alk
  • [Section 2] -X-ring B represents -C (O) -NR A -ring B or -NR A -C (O) -ring B;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or —C (O) —NR B R D (the alkyl and the alkoxy are Each independently substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy),
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; hydroxy; C 1-6 alkyl; C 3-6 saturated carbocyclic group; C 1-4 alkoxy; C 3-6 cyclo C 1-4 alkylthio; C 2-4 alkenyl; 4- to 6-membered saturated heterocyclic group or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (the alkyl, the saturated carbocyclic group, the alk
  • Ring A is benzene, pyridine, pyrimidine, quinoline, thiophene, thiazole, benzothiophene, benzofuran, chroman, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydro-1H-indene. Or the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 5, which is 2,3-dihydro-1H-inden-1-one.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens, wherein R 1 and R 2 are Item 12.
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkylthio (the alkyl, the alkyl).
  • the alkoxy and the alkylthio are each independently substituted with the same or different 1 to 5 halogens, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
  • R a and R b are each independently, and when there are a plurality of R a or R b, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is halogen, hydroxy, C 1-4 may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of 1-4 alkoxy and —NR c R d ),
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • R c and R d are each independently, and when there are a plurality of R c or R d, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy) Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of:
  • R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • Each group is independently substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and C 1-4 alkoxy). 22.
  • R a and R b are each independently, and when there are a plurality of R a or R b, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is halogen, hydroxy, C Item 1-4 is optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 1-4 alkoxy and —NR c R d The described compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R e are each independently when a plurality of, optionally substituted with 1-5 halogens is also good C 1-4 alkyl, according to any one of claims 24 to claim 1 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • each is independently a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is the same or different selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy) 26.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 25, which may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, —NH 2 or —S (O) 2 -Me.
  • Item 20 The compound according to any one of Items 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A a is substituted with benzene, pyridine, thiophene or benzothiophene (wherein the benzene, the pyridine, the thiophene and the benzothiophene are substituted with 1 to 5 fluorines, fluorine, chlorine, bromine, cyano, the same or different which may C 1-4 alkyl, and substituted by the same or different 1 to 5 fluorine substituted also selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, same or different 1 to 3 substituents
  • ring B a may be substituted with benzene or pyridine (the benzene and the pyridine may be fluorine, chlorine, bromine, cyano, the same or different 1 to 5 fluorines) Selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, and C 1-4 alkoxy optionally substituted with the same or different 1-5 fluorines Which may be substituted with the same or different
  • Ring A a is benzene (the benzene is fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines which are the same or different, and the same or different 1 Item 28, which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy optionally substituted with 5 fluorines). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ring B a is represented by the following formula (B-1), (B-2), (B-3), (B-4) or (B-5): Item 28 or Item 29 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Example 1 N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine -8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • Example 2 2-methyl-N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-4-carboxamide
  • Example 3 2,6-Dimethyl-N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1 , 2-a] pyr
  • Example 9 The compound according to item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of the following compounds:
  • Example 9 (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 10 (4S) -4-methyl-N- (5-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 11 (4S) -N- (5-fluoropyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a]
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor comprising the compound according to any one of items 1 to 35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases involving body subtype 3 (mGluR3).
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR3 metabotropic glutamate receptor subtype 3
  • the therapeutic agent according to Item 37 which is war, pain, or sleep disorder.
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • the treatment according to Item 39 which is obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder Agent.
  • a therapeutically effective amount of the compound according to any one of Items 1 to 35 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient in need of treatment, A method for treating a mental or neurodegenerative disease involving metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) and / or metabotropic glutamate receptor subtype 3 (mGluR3).
  • mGluR2 metabotropic glutamate receptor subtype 2
  • mGluR3 metabotropic glutamate receptor subtype 3
  • a pharmaceutical comprising a combination of at least one selected drug.
  • the compound of the present invention exhibits a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compounds of the present invention can be used for depressive disorders / depressive disorders (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression etc.), anxiety disorders (generality). Anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, cognition It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders and the like.
  • group means a monovalent group. Further, in the following description of substituents, the term “group” may be omitted.
  • the number of substituents in the case of being defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited, and is 1 or more as long as substitution is possible. Further, unless otherwise specified, the description of each substituent also applies when the substituent is a part of another substituent or a substituent.
  • C 1-6 means having 1 to 6 carbon atoms. The same applies to other numbers. For example, “C 1-4 ” means 1 to 4 carbon atoms.
  • C 5 means that the number of carbon atoms is 5. The same applies to other numbers. For example, “C 6 ” means 6 carbon atoms.
  • “5- to 8-membered saturated heterocycle” means a saturated heterocycle having a ring size of 5 to 8 members, more specifically, 5-membered, 6-membered, 7-membered or 8-membered saturated rings. Represents a heterocycle.
  • “6 to 8-membered aromatic heterocycle” means an aromatic heterocycle having a ring size of 6 to 8 members. Specifically, Represents a 6-membered, 7-membered or 8-membered aromatic heterocycle.
  • Heteroatom includes oxygen atom, nitrogen atom, sulfur atom and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C 1-6 alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl is preferably “C 1-4 alkyl”, more preferably “C 1-3 alkyl”, and still more preferably “C 1-2 alkyl”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1 , 2-dimethylpropyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy means “C 1-6 alkyloxy” and the C 1-6 alkyl moiety is as defined above for C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkoxy is preferably “C 1-4 alkoxy”, more preferably “C 1-3 alkoxy”, and still more preferably “C 1-2 alkoxy”.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include, but are not limited to, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, isopentyloxy, neopentyloxy, Examples thereof include tert-pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy and the like.
  • C 1-6 alkyl part of “C 1-6 alkylthio” is as defined above for C 1-6 alkyl.
  • C 1-6 alkylthio is preferably “C 1-4 alkylthio”, more preferably “C 1-3 alkylthio”, still more preferably “C 1-2 alkylthio”.
  • C 1-6 alkylthio include, but are not limited to, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert-butylthio, sec-butylthio, isopentylthio, neopentylthio , Tert-pentylthio, 1,2-dimethylpropylthio and the like.
  • C 2-4 alkenyl means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group of 2 to 4 carbon atoms containing one carbon-carbon double bond.
  • C 2-4 alkenyl is preferably “C 2-3 alkenyl”, more preferably “C 2 alkenyl”.
  • Specific examples of “C 2-4 alkenyl” include, but are not limited to, vinyl, 1-propylenyl, 2-propylenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propylenyl 2-methyl-2-propylenyl and the like.
  • C 3-10 saturated carbocycle means a monocyclic or bicyclic saturated hydrocarbon ring having 3 to 10 carbon atoms, partially having an unsaturated bond, partially having a bridged structure , Partially spirolated and those having 1 or 2 carbonyl structures.
  • the “C 3-10 saturated carbocycle” is preferably “C 3-8 saturated carbocycle”, more preferably “C 3-6 saturated carbocycle”, still more preferably “C 4-6 saturated carbon ring "can be mentioned, particularly preferably” C 5 or C 6 saturated carbocycle ".
  • C 3-10 saturated carbocycle include, but are not limited to, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, Examples include cyclooctene, cyclohexazine, cycloheptazine, and cyclooctazine.
  • Specific examples of the “C 3-10 saturated carbocyclic ring” having a partially crosslinked structure include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • C 3-6 saturated carbocyclic group means a substituent in which “C 3-6 saturated carbocyclic ring” is a monovalent group in the above “C 3-10 saturated carbocyclic group”.
  • C 3-6 cycloalkoxy means "C 3-6 cycloalkyloxy” C 3-6 cycloalkyl moiety has the same meaning as C 3-6 saturated carbocyclic ring.
  • C 3-6 cycloalkoxy is preferably “C 3-5 cycloalkoxy”.
  • Specific examples of “C 3-6 cycloalkoxy” include, but are not limited to, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • C 6-10 aromatic carbocyclic ring means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms.
  • the bicyclic aromatic carbocyclic ring includes a condensed monocyclic aromatic carbocyclic ring and a monocyclic saturated carbocyclic ring (such as cyclohexane) or saturated heterocyclic ring (such as piperidine).
  • the monocyclic saturated carbocyclic ring condensed with the monocyclic aromatic carbocyclic ring may contain 1 or 2 carbonyls or thiocarbonyls.
  • a monocyclic saturated heterocycle fused with a monocyclic aromatic carbocycle contains the same or different heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • It may contain 1 or 2 carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl.
  • the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of heteroatoms constituting a saturated heterocyclic ring condensed with a monocyclic aromatic carbocyclic ring.
  • Preferred examples of the “C 6-10 aromatic carbocycle” include benzene.
  • Specific examples of “C 6-10 aromatic carbocycle” include, but are not limited to, benzene, 1-naphthalene, 2-naphthalene, and the like.
  • bicyclic “C 6-10 aromatic carbocycle” in which a monocyclic aromatic carbocycle and a monocyclic saturated carbocycle or saturated heterocycle are condensed are limited to these. Although not, for example, those having the structure shown below can be cited.
  • “5 to 10-membered aromatic heterocycle” means 5 to 10 carbon atoms including the same or different 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms And a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle composed of heteroatoms.
  • the bicyclic aromatic heterocycle includes a condensed monocyclic aromatic heterocycle and a monocyclic saturated carbocycle (cyclohexane or the like) or saturated heterocycle (piperidine or the like).
  • the saturated carbocyclic ring fused with the monocyclic aromatic heterocyclic ring may contain 1 or 2 carbonyls or thiocarbonyls.
  • the saturated heterocycle fused with the monocyclic aromatic heterocycle may contain 1 or 2 carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl.
  • the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of 5- to 10-membered ring atoms (ring size) and the number of heteroatoms constituting the ring.
  • the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” is preferably a monocyclic or bicyclic “5- to 9-membered aromatic heterocycle”, and more preferably a monocyclic “5- to 8-membered aromatic heterocycle”.
  • aromatic heterocycles and more preferably monocyclic“ 5- or 6-membered aromatic heterocycles ”.
  • “5- to 10-membered aromatic heterocycle” include, but are not limited to, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, Oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, quinazoline, benzofuran, benzothiophene, indole, benzoxazole, benzisoxazole, 1H-indazole, 2H-indazole, benzimidazole, benzoxa Diazole, benzothiadiazole, indolizine, benzofurazine, thi
  • bicyclic “5- to 10-membered aromatic heterocycle” in which a monocyclic aromatic heterocycle and a monocyclic saturated carbocycle or saturated heterocycle are condensed include Although not limited, the thing of the structure shown below etc. are mentioned, for example.
  • 6-membered aromatic heterocycle include, but are not limited to, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like, and preferably pyridine.
  • 5-membered aromatic heterocycle include, but are not limited to, for example, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole. , Tetrazole and the like, preferably thiophene.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” means a substituent in which the above “5-membered aromatic heterocyclic ring” or “6-membered aromatic heterocyclic ring” is a monovalent group.
  • “4- to 10-membered saturated heterocycle” means 4 to 10 carbon atoms and the same or different heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms; Means monocyclic or bicyclic saturated heterocycles composed of heteroatoms, including partially unsaturated bonds, partially bridged structures and partially spirolated .
  • the bicyclic saturated heterocyclic ring includes a condensed monocyclic saturated heterocyclic ring and a monocyclic C 6-10 aromatic carbocyclic ring or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • the saturated heterocyclic ring may contain 1 or 2 carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl, for example, lactam, thiolactam, lactone, thiolactone, cyclic imide, cyclic carbamate, cyclic thiocarbamate.
  • a cyclic group such as is also included in the saturated heterocyclic ring.
  • the oxygen atom of carbonyl, sulfinyl and sulfonyl and the sulfur atom of thiocarbonyl are not included in the number of 4 to 10-membered ring atoms (ring size) and the number of heteroatoms constituting the ring. .
  • “4- to 10-membered saturated heterocycle” is preferably monocyclic or bicyclic “4- to 8-membered saturated heterocycle”, and more preferably monocyclic “4- to 6-membered saturated heterocycle” A heterocyclic ring, more preferably a monocyclic “5- or 6-membered saturated heterocyclic ring”.
  • Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, for example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, and the following structures: And the like.
  • Specific examples of the “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” having a partially crosslinked structure include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • 6-membered saturated heterocycle examples include, but are not limited to, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, and the like.
  • Specific examples of the “6-membered saturated heterocyclic ring” having a partially unsaturated bond include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • Specific examples of the “6-membered saturated heterocyclic ring” having a partially crosslinked structure include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • Specific examples of the “5-membered saturated heterocycle” include, but are not limited to, pyrrolidine, pyrrolidone, oxazolidinone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, and the like.
  • Specific examples of the “5-membered saturated heterocyclic ring” having a partially unsaturated bond include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • Specific examples of the “5-membered saturated heterocyclic ring” having a partially crosslinked structure include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • Specific examples of the “5-membered saturated heterocyclic ring” containing carbonyl, thiocarbonyl or the like as a ring atom are not limited to these, but examples thereof include those having the structures shown below.
  • the “4-membered saturated heterocyclic ring” include, but are not limited to, azetidine, oxetane, thietane, and the like.
  • Specific examples of the “4-membered saturated heterocycle” having a partially unsaturated bond include, but are not limited to, those having the structures shown below.
  • the “4- to 6-membered saturated heterocyclic group” is a substituent in which the above “4-membered saturated heterocyclic ring”, “5-membered saturated heterocyclic ring” or “6-membered saturated heterocyclic ring” is a monovalent group. Means group.
  • “3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” means a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle composed of 3 to 6 atoms containing 1 or 2 nitrogen atoms. Including those having an unsaturated bond.
  • the “3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” is preferably “4- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle”, more preferably “5- or 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle”.
  • Specific examples of the “3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle” include, but are not limited to, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R A , R B , Preferred examples of R D , R a , R b , R c , R d , R e , R f , R g , Ring A, Ring B, and —X-Ring B are as follows. The general range is not limited to the range of compounds shown below.
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or trifluoromethyl, and even more preferably a hydrogen atom or methyl. Can be mentioned. As R 1 and R 2 , R 1 is particularly preferably methyl and R 2 is a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, halogen, methyl or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom or halogen, still more preferably a hydrogen atom or fluorine.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, halogen, methyl or trifluoromethyl, more preferably a hydrogen atom or halogen, and still more preferably a hydrogen atom.
  • R B and R D preferably a hydrogen atom, and methyl or ethyl, or more preferably a hydrogen atom.
  • R 5 , R 6 and R 7 are preferably a hydrogen atom, halogen, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, more preferably a hydrogen atom, fluorine, chlorine, And methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, more preferably a hydrogen atom, fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, and even more preferably hydrogen.
  • Atom, fluorine, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is exemplified, and hydrogen atom or trifluoromethyl is particularly preferred.
  • R 5 , R 6 and R 7 a hydrogen atom, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or trifluoromethoxy can be mentioned, and as another embodiment, a hydrogen atom, fluorine, chlorine or trifluoro And methyl.
  • R 8 , R 9 and R 10 are preferably a hydrogen atom, halogen, cyano, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, methoxy, —CH 2 —C (O) —NR a R b , —C (O) —R f , —C (O) OR f , —C (O) —NR a R b , —NR a R b , —NR a —C (O) —R b , —NR f —C (O) —NR c R d , —NR a —SO 2 —R e , —NR f —SO 2 —NR c R d , —SO 2 —R e , —SO 2 —OH or —SO 2 —NR a R b may be mentioned, More preferably, a hydrogen atom, halogen, cyano, methyl, trifluoromethyl, methoxy, —
  • R a and R b are preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl (the methyl and the ethyl may be substituted with 1 to 3 halogen atoms), more preferably a hydrogen atom or methyl. It is done.
  • R c and R d are preferably a hydrogen atom or methyl.
  • Re is preferably methyl.
  • R f is preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halogens, more preferably a hydrogen atom.
  • R g is preferably a 4- to 6-membered saturated heterocyclic group (the saturated heterocyclic groups are each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy) Which may be substituted with 1 to 5 substituents which may be the same or different, and more preferably 4 to 6 members which may be substituted with 1 to 3 C 1-4 alkyl which may be the same or different. And a saturated heterocyclic group.
  • Ring A is preferably benzene, pyridine, pyrimidine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, quinoline, isoquinoline, 2,3-dihydrobenzofuran or 2,3-dihydro-1H-indene, more preferably benzene, pyridine, And pyrimidine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran or 2,3-dihydro-1H-indene, more preferably benzene, pyridine, thiophene or benzothiophene, more preferably benzene, pyridine.
  • thiophene is mentioned, More preferably, benzene or thiophene is mentioned, Especially preferably, benzene is mentioned.
  • Ring B is preferably benzene, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, pyrrolidine, piperidine, thiophene or isothiazole, more preferably benzene, pyridine, pyrazine or isothiazole, more preferably benzene or pyridine. More preferred is pyridine.
  • -X-ring B is preferably -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B.
  • R A is preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl, more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, fluorine, methyl, ethyl, isopropyl or trifluoromethyl; Wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached may form a cyclopropane ring or a cyclobutane ring;
  • -X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or —C (O) —NR B R D (the alkyl and the alkoxy are each Independently substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen and hydroxy),
  • R B and R D are each independently, and when there are a plurality of R B or R D, each independently represents a
  • R a and R b are each independently, and when there are a plurality of R a or R b, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy) And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of —NR c R d ),
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • R c and R d are each independently, and when there are a plurality of R c or R d, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy) Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of:
  • R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy and —NR c R d which may be substituted with A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, fluorine, methyl, isopropyl or trifluoromethyl;
  • -X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano or C 1-4 alkyl;
  • Ring A is a C 6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle,
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkylthio (the alkyl, the alkoxy and the alkylthio are Each independently may be substituted with the same or different 1 to 5 halogens)
  • Ring B is a C 6-10 aromatic carbocycle or a 5- to 10-membered aromatic heterocycle
  • Substituted with emissions are also selected from the group consisting of optionally C 1-4 alkoxy, may also be) optionally substituted by the same or different 1 to 5 substituents
  • R a and R b are each independently, and when there are a plurality of R a or R a, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (wherein the alkyl is halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy) And may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of —NR c R d ),
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • R c and R d are each independently, and when there are a plurality of R c or R d, each independently represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl (the alkyl is halogen, hydroxy and C 1-4 alkoxy) Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of:
  • R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached are 3- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocycle (the nitrogen-containing saturated heterocycle is halogen, hydroxy, C 1-4 alkyl and Which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy.
  • the saturated carbocyclic group and the saturated heterocyclic group are each independently the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-4 alkoxy and —NR c R d which may be substituted with A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • -X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or halogen
  • Ring A is benzene, pyridine, pyrimidine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran or 2,3-dihydro-1H-indene
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy
  • Ring B is benzene, pyridine, pyrazine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, ox
  • R 1 is methyl;
  • R 2 is a hydrogen atom, -X-ring B is -C (O) -NH-ring B or -NH-C (O) -ring B;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or halogen, Ring A is benzene, thiophene or benzothiophene, Ring B is benzene, pyridine, pyrazine or isothiazole,
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy;
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom; halogen; cyano; methyl; C 1-6 alkoxy; —NH 2 ; —S (O) Me or —S (O) 2 Me Alk
  • R 1 is methyl;
  • R 2 is a hydrogen atom, -X-ring B is -C (O) -NH-ring B;
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, Ring A is benzene, pyridine, thiophene or benzthiophene, Ring B is pyridine,
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, and
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom or methyl, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is methyl;
  • R 2 is a hydrogen atom, -X-ring B is -C (O) -NH-ring B; R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, Ring A is benzene, Ring B is pyridine,
  • R 5 , R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy, and
  • R 8 , R 9 and R 10 are each independently a hydrogen atom or methyl, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • stereoisomers such as tautomers and geometric isomers and optical isomers may exist depending on the type of substituent, but the present invention also includes them. That is, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of the present invention, diastereomers and optical isomers exist, but mixtures and isolated isomers of these diastereomers and optical isomers exist. Are also included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention also include various hydrates, solvates and crystal polymorphs.
  • the compounds of the present invention are substituted with isotopes (eg, D, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 35 S, 18 F, 125 I, etc.) These compounds may also be included in the compounds of the present invention.
  • isotopes eg, D, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 35 S, 18 F, 125 I, etc.
  • “pharmaceutically acceptable salts” mean acid addition salts and base addition salts that are pharmaceutically acceptable.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” includes, but is not limited to, for example, acetate, propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, Citrate, stearate, succinate, ethyl succinate, malonate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonate (Tosylate), lauryl sulfate, malate, ascorbate, mandelate, saccharate, xinafoate, pamoate, cinnamate, adipate, cysteine salt, N-acetylcysteine salt , Hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide
  • the compound of the present invention can be administered by oral administration or parenteral administration, directly or by using a suitable dosage form.
  • suitable dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, cataplasms, and the like.
  • these preparations can be produced by known methods using additives that are used as usual pharmaceutical additives.
  • additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers depending on the purpose. , Sweeteners, flavors and the like can be used.
  • additives include, but are not limited to, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxy
  • examples include propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • the dosage of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the animal to be administered, administration route, disease, patient age, weight and symptoms.
  • the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 3000 mg (preferably 300 mg) per day.
  • the compound of the present invention is a compound having mGlu2 receptor negative allosteric modulator (NAM) activity. Therefore, it can be a novel therapeutic agent for psychiatric or neurodegenerative diseases having a negative regulatory action on the group II mGlu receptor.
  • NAM mGlu2 receptor negative allosteric modulator
  • psychiatric and neurodegenerative diseases include depressive disorder / depressive disorder (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression, etc.) , Anxiety disorders (general anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobias, etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease , Cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain, sleep disorders and the like.
  • the compounds of the present invention may be used to treat one or more psychiatric or neurodegenerative diseases described herein, such as depressive / depressive disorders, bipolar and related disorders, anxiety disorders, post-traumatic stress disorder , Obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, dementia, drug dependence, obesity, convulsions, tremor, pain or sleep disorder You may use in combination with at least 1 or more types of chemical
  • the administration timing of the compounds of the present invention and their therapeutic agents is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a combination of the compound of this invention and those therapeutic agents.
  • the dosage of these therapeutic agents can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compounds of the present invention and their therapeutic agents can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the compound of the present invention is used as a pharmaceutical active ingredient, it is not intended to be used only for humans, but is also used for other animals other than humans (cats, dogs, cows, chickens, fish, etc.). It is possible.
  • the compound of the present invention is not limited thereto, but can be produced, for example, by the following production methods 1 to 9. These production methods can be improved as appropriate based on the knowledge of a person skilled in organic synthetic chemistry.
  • a salt thereof may be used as long as the reaction is not hindered.
  • any functional group other than the reactive site changes depending on the reaction conditions, or is not suitable for carrying out the treatment after the reaction.
  • the compound other than the reaction point is protected as necessary, and the target compound can be obtained by deprotection after completion of the reaction or after a series of reactions.
  • Protective groups used in these processes include literature (TW Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., Y. 1999)) and the like can be used.
  • the introduction and removal of the protecting group can be performed by a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, the method described in the above document) or a method analogous thereto.
  • amino protecting groups include, but are not limited to, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like.
  • hydroxy protecting groups include, but are not limited to, trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • the starting materials and intermediates in the following production methods can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing from known methods or known compounds according to known methods. These starting materials and intermediates may be used as long as they do not interfere with the reaction.
  • the intermediates and target compounds in the following production methods can be converted into other compounds included in the present invention by appropriately converting their functional groups.
  • the functional group conversion at that time is a method commonly used in organic synthetic chemistry (for example, RC Larock, “ComprehensivehOrganic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999). And the like, or a method according to them.
  • the inert solvent in the following production method refers to a solvent that does not react with raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, etc. (hereinafter sometimes referred to as “raw materials used in the reaction”) used in the reaction. means. Further, even when the solvent used in each step reacts with the raw material used in the reaction, it can be used as an inert solvent as long as the target reaction proceeds and the target compound is obtained.
  • Manufacturing method 1 Compound (7) can be produced, for example, by the method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in item 1
  • R 20 and R 100 each independently represent C 1-4 alkyl or benzyl
  • a 100 represents Represents a ring A or amino protecting group (tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.) as defined in item 1
  • LG 1 represents a leaving group (iodine, bromine, chlorine, substituted sulfonyloxy, etc. (eg, methanesulfonyloxy, etc.). , Trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.)))
  • the compounds (2) and (3) commercially available products or those produced by known methods can be used.
  • the compound (4) one produced by a known method or one produced in the following step 1 can be used.
  • the compound (5) one produced by a known method or one produced in the following Step 1 and Step 2 can be used.
  • the compound (6) a commercially available product or a product produced by a known method can be used.
  • the compound (6) in which R 3 is halogen is commercially available or prepared by a known method (for example, R.C.) with respect to the compound (6) in which R 3 is a hydrogen atom.
  • Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999), etc.) can be used.
  • Step 1 Compound (4) can be produced by reacting Compound (2) and Compound (3) in a suitable inert solvent according to a conventional method. This step can be carried out in the presence of a suitable additive, a suitable base or acid, or a suitable phase transfer catalyst, if necessary.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 10 days, preferably 1 hour to 3 days.
  • the additive used in this step include, but are not limited to, Lewis acids such as lithium bromide, trichlorobismuth, trichlorotriazine, montmorillonite, and scandium triflate.
  • Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • Specific examples of the acid used in this step include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1 Ether solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethothietane; alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polarities such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone Solvent; and mixed solvents thereof.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • 1 Ether solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethothietane
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propano
  • Step 2 Compound (5) is described in a conventional manner (eg, RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999), etc.). ) And can be produced from the compound (4).
  • Step 3 Compound (7) can be produced by reacting Compound (4) and Compound (6) in the presence of a suitable additive in a suitable inert solvent according to a conventional method. More specifically, this step is not limited to these.
  • phosphine compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1′-azobis (N, N—
  • the reaction can be carried out under Mitsunobu conditions in the presence of an azo compound such as dimethylformamide).
  • this process can also be made to react using a cyanomethylenephosphorane reagent.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 ° C. to 110 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 30 minutes to 2 days.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1 Ether solvents such as 1,4-dioxane; and mixed solvents thereof.
  • Step 4 Compound (7) can also be produced by reacting Compound (5) and Compound (6) in the presence of a suitable base in a suitable inert solvent. This step may be performed in the presence of a suitable phase transfer catalyst, if necessary.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 ° C. to 110 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days. Preferably, the range is from 1 minute to 2 days.
  • the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Inorganic bases such as sodium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; Examples thereof include metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine
  • Inorganic bases such as sodium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate,
  • phase transfer catalyst used in this step include, but are not limited to, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, and the like.
  • inert solvent used in this step include, but are not limited to, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1 Ether solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethothietane; alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol; aprotic polarities such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone Solvent; and mixed solvents thereof.
  • Compound (4-1) can be produced, for example, by the method shown below. (Wherein R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 and ring A have the same meaning as in item 1, and X 100 represents iodine, bromine, chlorine or trifluoromethanesulfonyloxy.)
  • Compound (8) may be a commercially available product or a product produced by a known method.
  • Step 5 Compound (4-1) can also be produced by reacting Compound (8) with Compound (9) in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base in a suitable inert solvent. .
  • This step can be performed in the presence of an appropriate ligand as necessary.
  • the amount of the transition metal catalyst used in this step is usually 0.001 to 10 equivalents, preferably 0.01 to 0.5 equivalents.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 140 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, copper (I) iodide, copper (II) oxide, copper, and the like.
  • ligand used in this step include, but are not limited to, proline and the like.
  • the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Inorganic bases such as sodium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride; Examples thereof include metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert-butoxide.
  • organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and pyridine
  • Inorganic bases such as sodium, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate,
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and dimethyl sulfoxide. And a mixed solvent of these solvents and water.
  • aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and dimethyl sulfoxide.
  • a mixed solvent of these solvents and water include, but are not limited to, aprotic polar solvents such as acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, and dimethyl sulfoxide.
  • Production method 3 Compound (10) can be produced, for example, by the method shown below.
  • ring A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meaning as in item 1, and R 20 , X 100 and R 100 are the same as those in Production Method 1
  • PG is an amino protecting group (for example, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc.).
  • Step 6 Compound (9) is prepared by a method known to those skilled in the art for the amino protecting group of compound (7-1) obtained by the above Production Method 1 according to a conventional method in an appropriate inert solvent. W. Greene and PMGM Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999), etc. Then, it can manufacture by making it cyclize in presence of a suitable base or acid.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine and pyridine; inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; potassium and metal alkoxides such as tert-butoxide.
  • Specific examples of the acid used in this step include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, water; acetone; ester solvents such as ethyl acetate and isobutyl acetate; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; benzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethothietane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol; acetonitrile, N, N-dimethyl And aprotic polar solvents such as formamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof.
  • Step 7 Compound (10) is produced by subjecting compound (9) and compound (8) to a coupling reaction in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base according to a conventional method in a suitable inert solvent. can do.
  • This step can be performed in the presence of an appropriate ligand as necessary.
  • the reaction temperature in this step is usually room temperature to 200 ° C, preferably 50 ° C to 140 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium. (0), copper (I) iodide, copper (II) oxide and the like.
  • ligand used in this step include, but are not limited to, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, N, N′-dimethylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide; inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethothietane, and the like.
  • An aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and a mixed solvent thereof.
  • Step 8 The compound (10) can be produced from the compound (7-2) obtained by the production method 1 by a method according to the above step 6.
  • compound (10) can also be produced by hydrolyzing an ester into a carboxylic acid according to a conventional method and then forming an amide bond according to a conventional method (for example, RC Larock, “Comprehensive”). Organic Transformations “, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)).
  • Manufacturing method 4 Compound (12) can be produced, for example, by the method shown below. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in item 1, R 20 , A 100 and LG 1 have the same meanings as in Production Method 1 above, and X 101 represents bromine, iodine Or represents chlorine.)
  • Compound (11) may be a commercially available product or a product produced by a known method.
  • Step 9 The compound (12) can be produced by reacting the compound (4) and the compound (11) by the method according to the above step 3.
  • Step 10 The compound (12) can be produced by reacting the compound (5) and the compound (11) by the method according to the above step 4.
  • Manufacturing method 5 Compound (14) can also be produced, for example, by the method shown below.
  • ring A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in item 1, and R 20 , X 100 , X 101 and PG are the above-mentioned productions. (Synonymous with Laws 1 to 4.)
  • Step 11 The compound (13) can be produced from the compound (12-1) obtained by the production method 4 by a method according to the above step 6.
  • Step 12 The compound (14) can be produced by reacting the compound (13) with the compound (8) by the method according to the above step 7.
  • Step 13 The compound (14) can be produced from the compound (12-2) obtained by the production method 4 by a method according to the above step 8.
  • Manufacturing method 6 Compound (15) can be produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as in item 1, and X 101 and R 100 are Synonymous.)
  • Step 14 Compound (10) is prepared in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and a suitable alcohol in an appropriate inert solvent according to a conventional method in the presence of atmospheric pressure or high pressure carbon monoxide atmosphere. Can be produced by alkoxycarbonylation. This step can also be performed in the presence of an appropriate ligand as required.
  • the reaction temperature in this step is usually in the range from room temperature to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 10 days.
  • the palladium catalyst used in this step include, but are not limited to, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (acetonitrile) palladium (II ), Palladium chloride (II), palladium acetate (II) and the like.
  • ligand used in this step include, but are not limited to, for example, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl Biphenyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine; metal alkoxides such as sodium tert-butoxide; inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate. .
  • the alcohol used in this step include lower alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol; benzyl alcohols such as benzyl alcohol and 4-nitrobenzyl alcohol.
  • Specific examples of the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethothietane, and the like.
  • An aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone; and a mixed solvent thereof.
  • compound (15) can also be produced directly from compound (14) by adding water instead of an appropriate alcohol.
  • Step 15 Compound (15) can be produced by subjecting compound (10) to a hydrolysis reaction in the presence of a suitable acid or base and water according to a conventional method in a suitable inert solvent.
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 20 ° C. to 140 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • Specific examples of the acid used in this step include, but are not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.
  • Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate and the like.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, alcohol solvents such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4- And ether solvents such as dioxane and 1,2-dimethothietane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof .
  • Manufacturing method 7 Compound (17) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R A have the same meanings as in item 1. .)
  • Compound (16) may be a commercially available product or a product produced by a known method.
  • Step 16 Compound (17) is produced by condensing compound (15) and compound (16) in the presence of a suitable base using a suitable condensing agent according to a conventional method in a suitable inert solvent. Can do.
  • compound (17) is converted into acid chloride by reacting compound (15) with a reagent such as thionyl chloride or oxalyl chloride according to a conventional method in a suitable inert solvent, and then in the presence of a suitable base. It can also be produced by reacting with (16).
  • the reaction temperature in this step is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C. to 140 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 1 minute to 2 days.
  • R 3 and R 4 of the compound (17) obtained here are hydrogen atoms
  • either R 3 or R 4 of the compound (17) or both may be substituted with halogen according to a conventional method. it can.
  • a conventional method for example, a method described in RC Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). And can be further converted into other substituents.
  • the base used in this step include, but are not limited to, organic bases such as triethylamine and N, N-diisopropylethylamine; inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate.
  • Specific examples of the condensing agent used in this step include, but are not limited to, for example, O- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyl Uronium hexafluorophosphate (HATU), O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 1-ethyl-3 -(3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (WSCI ⁇ HCl) and the like.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1 Ether solvents such as 1,4-dioxane and 1,2-dimethothietane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone; and mixed solvents thereof Is mentioned.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • tetrahydrofuran, diethyl ether 1,4-dioxane and 1,2-dimethothietane
  • aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide,
  • Manufacturing method 8 Compound (19) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R A are as defined in item 1) , X 101 has the same meaning as in Production Method 4 above.)
  • Compound (18) may be a commercially available product or a product produced by a known method.
  • Step 17 Compound (19) is produced by subjecting compound (14) and compound (18) to a coupling reaction in the presence of a suitable transition metal catalyst and a suitable base according to a conventional method in a suitable inert solvent. can do.
  • This step can also be performed in the presence of an appropriate ligand as required.
  • the reaction temperature in this step is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used, and preferably 40 ° C to 140 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 1 minute to 5 days, preferably 30 minutes to 2 days.
  • R 3 and R 4 of the compound (19) obtained here are a hydrogen atom, either R 3 or R 4 of the compound (19) or both may be substituted with a halogen according to a conventional method. it can.
  • transition metal catalyst used in this step include, but are not limited to, palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium. (0), copper (I) iodide, copper (II) oxide and the like.
  • ligand used in this step include, but are not limited to, for example, tri-tert-butylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl, 4, 5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, N, N′-dimethylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • Specific examples of the base used in this step include, but are not limited to, metal alkoxides such as sodium tert-butoxide; inorganic bases such as tripotassium phosphate and potassium carbonate.
  • the inert solvent used in this step include, but are not limited to, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethothietane, and the like.
  • An aprotic polar solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone; and a mixed solvent thereof.
  • Manufacturing method 9 Compound (17) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below. (In the formula, ring A, ring B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R A are as defined in item 1) , R 100 and X 100 have the same meanings as in the above production methods 1 and 2.)
  • Step 18 Compound (20) can be produced from compound (9) by the method according to Step 15 above.
  • Step 19 The compound (21) can be produced by reacting the compound (20) and the compound (16) by the method according to the above step 16.
  • Step 20 The compound (17) can be produced by reacting the compound (21) and the compound (8) by the method according to the above step 7.
  • the intermediates and target compounds in the above production method can be obtained by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.). It can be separated and purified. In addition, each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • purification methods commonly used in organic synthetic chemistry for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.
  • An optically active compound of the present invention can be produced by using an optically active starting material or intermediate, or by optically resolving the intermediate or final racemate.
  • Examples of the optical resolution method include, but are not limited to, a separation method using an optically active column, a separation method such as a fractional crystallization method, and the like.
  • the diastereomers of the compounds of the present invention are not limited to these, but can be produced, for example, by a separation method such as column chromatography or fractional crystallization.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (1) is not limited to these.
  • a solvent such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, acetone
  • the formula (1) It can be produced by mixing the compound represented by 1) with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compound was identified using proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H-NMR), LC-MS and the like. Tetramethylsilane was used as an internal standard for the nuclear magnetic resonance spectrum.
  • silica gel columns and amino columns manufactured by Yamazen Co., Ltd. were used.
  • Silica gel 60F254 (Merck) was used for TLC (silica gel plate) when purified using TLC
  • TLC plate NH FlujiSilisia
  • Synthesis Method-1 A solution of R-(+)-propylene oxide (3.65 g) and 4-aminobenzotrifluoride (7.78 mL) in ethanol (10 mL) was stirred at room temperature for 4 hours, and then lithium bromide (1 .64 g) and R-(+)-propylene oxide (1.66 g) were added and stirred at room temperature for 9 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (10.5 g).
  • Reference Example 1-2 Methyl 3-bromo-1-[(2S) -1- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] -1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Reference example 2 (4S) -8-bromo-6-fluoro-4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 ( 2H)-ON
  • N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (638 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours.
  • Reference Example 3-1 Dimethyl 1-[(2S) -1- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] -1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate
  • the compound of Reference Example 1-1 (20.12 g), dimethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (11.21 g), 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (15.81 g) N-Tributylphosphine (18.57 g) was added dropwise to a toluene (60 mL) solution at room temperature over 40 minutes. After stirring the reaction mixture at 45 ° C.
  • Reference Example 3-2 Dimethyl 1- ⁇ (2S) -1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propan-2-yl ⁇ -1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate tert-Butyl (R)-(2-hydroxypropyl) carbamate (16.39 g), dimethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate (11.42 g), 1,1′-azobis (N, N-dimethyl) To a solution of formamide) (16.10 g) in tetrahydrofuran (90 mL), n-tributylphosphine (18.92 g) was added dropwise at room temperature over 1 hour. After stirring the reaction mixture at 45 ° C.
  • Synthesis Method-1 A 4 mol / L hydrochloric acid / ethyl acetate solution (156 mL) was added to a solution of the crude product of the compound of Reference Example 3-2 (60.86 g) in ethyl acetate (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with 1 mol / L hydrochloric acid, the aqueous layers were combined, and a 3 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added to make the liquid alkaline.
  • Synthesis Method-2 A 4 mol / L hydrochloric acid / ethyl acetate solution (54 mL) was added to a solution of the crude product of the compound of Reference Example 3-2 (3.69 g) in ethyl acetate (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.11 g). A mixture of the obtained crude product (269 mg) and potassium carbonate (403 mg) in acetonitrile (10 mL) was stirred with heating under reflux for 3 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (184 mg).
  • Synthesis Method-1 A solution of the crude product of the compound of Reference Example 3-1 (64.99 g) in acetic acid (122 mL) was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was stirred for 30 min. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to give the title compound (11.72 g). Enantiomeric excess:> 99% ee, retention time: 8.4 minutes (R-form), 23.8 minutes (S-form), measurement condition D
  • Synthesis Method-2 To a solution of the compound of Reference Example 3-3 (7.35 g) in toluene (50 mL), potassium carbonate (14.64 g), 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene (11.91 g) And N, N′-dimethylethylenediamine (2.80 g) was added and stirred. Thereafter, copper iodide (2.02 g) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Synthesis Method-3 A mixture of the crude product of the compound of Reference Example 3-1 (8.44 g) and cesium carbonate (14.31 g) in N, N-dimethylformamide (274 mL) was stirred at 130 ° C. for 1.5 hours. . The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water and hexane to give the title compound (6.05 g).
  • Reference Example 4-1 (4S) -4-Methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylic acid Concentrated hydrochloric acid (75 mL) was added to the compound of Reference Example 3-3 (9.28 g), and the mixture was stirred for 1.5 hours with heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, the precipitated solid was collected by filtration, and washed with water and hexane to give the title compound (6.99 g).
  • Reference Example 4 (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • 3-aminopyridine (3.86 g) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Reference Example 5-2 Dimethyl 5-fluoro-1-[(2S) -1- ⁇ [4- (trifluoromethyl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] -1H-pyrrole-2,3-dicarboxy rate
  • the crude product (42 mg) of the title compound was obtained from the compound of Reference Example 5-1 (93 mg) according to the method described in Reference Example 3-1.
  • Reference Example 6-2 Methyl 4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxylate The title compound (2.7 g) was obtained from the crude product (27.7 g) of the compound of Reference Example 6-1 according to the method described in Synthesis Method-1 of Reference Example 3-3.
  • Reference Example 6-3 Methyl 4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxy rate
  • the title compound (1.4 g) was obtained from the compound of Reference Example 6-2 (2.7 g) according to the method described in Synthesis Method 2 of Reference Example 3-4.
  • Reference Example 10-1 4-[(1-Methylazetidin-3-yl) oxy] -3-nitropyridine
  • Reference Example 10 4-[(1-Methylazetidin-3-yl) oxy] pyridin-3-amine A mixture of the compound of Reference Example 10-1 (115 mg) and 10% palladium-carbon (125 mg) in methanol (10 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (94.5 mg).
  • Reference Example 13-1 2- (Dimethylamino) -1- (3-nitrophenyl) ethane-1-one
  • a mixture of dimethylamine hydrochloride (194 mg), 2-bromo-3′-nitroacetophenone (194 mg), potassium carbonate (439 mg) in THF (3 mL) / water (1 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Anhydrous sodium sulfate was added to the reaction mixture and stirred.
  • the mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (68.8 mg).
  • Reference Example 13 (4S) -N- ⁇ 3- [2- (dimethylamino) -1-hydroxyethyl] phenyl ⁇ -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • a mixture of the compound of Reference Example 13-1 (68.8 mg) and 10% palladium-carbon (160 mg) in methanol (5 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Reference Example 17 (4S) -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8- Carboxamide
  • 3-Amino-4-methylpyridine (0.61 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Reference Example 19-1 (4S) -8-Bromo-6-fluoro-4-methyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one Using the compound of Reference Example 18 (3.95 g) and N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (7.33 g), according to the method described in Reference Example 2, The title compound (1.04 g) was obtained.
  • Reference Example 20 (4S) -4,7-dimethyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine- 8-carboxylic acid Using the compound of Reference Example 20-2 (49.2 mg) and according to the method described in Reference Example 3, the title compound (31 mg) was obtained. LC-MS, m / z; 353.19 [M + H] + Rt: 0.975 min.
  • Reference Example 21-1 (4S) -8-Bromo-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2- a] pyrazine-6-carbaldehyde Phosphoryl chloride (61.1 ⁇ L) was added dropwise to DMF (50.7 ⁇ L) cooled with ice water, and dichloroethane (0.2 mL) was further added. Thereafter, a solution of the compound of Reference Example 1 (204 mg) in dichloroethane (0.4 mL) was added dropwise to the cooled reaction solution. After the dropwise addition, the reaction solution was heated to reflux at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extracted organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (38 mg).
  • Reference Example 21 (4S) -8-bromo-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] Pyrazine-6-carbonitrile
  • the compound of Reference Example 21-1 38 mg
  • hydroxyamine hydrochloride (30 mg) and sodium acetate (58 mg) were dissolved in an ethanol (0.526 mL) / water (0.526 mL) solution and stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude oxime intermediate (38 mg).
  • the obtained crude product was dissolved in acetic anhydride and stirred at 120 ° C. for 2 hours.
  • Reference Example 22-2 1-methoxy-3- [4- (trifluoromethyl) anilino] propan-2-ol Sodium hydride (60% in oil, 241 mg) was added to THF (13 mL) of the compound of Reference Example 22-1 (1.30 g) and methyl iodide (0.864 mL) in an ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 22-3 Dimethyl 1- ⁇ 1-methoxy-3- [4- (trifluoromethyl) anilino] propan-2-yl ⁇ -1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate
  • Reference Example 22-2 319.9 mg
  • dimethyl 1H-pyrrole-2,3-dicarboxylate 181 mg
  • cyanomethylenetri-N-butylphosphorane (0.777 mL) in toluene (4 mL) was added at 100 ° C. For 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 22-4 Methyl 4- (methoxymethyl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine- 8-carboxylate Using Reference Example 22-3 (131 mg), the title compound (97.4 mg) was obtained according to the method described in Synthesis Method-1 of Reference Example 3-4.
  • Reference Example 22 4- (methoxymethyl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carvone acid Using Reference Example 22-4 (97.4 mg) and according to the method described in Reference Example 3, the title compound (80 mg) was obtained.
  • Example 1 N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine -8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • nicotinamide 393 mg
  • potassium carbonate 444 mg
  • N, N′-dimethylethylenediamine 85 mg
  • N, N-dimethylformamide (4 mL) copper (I) iodide ( 61.2 mg) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 14 hours.
  • Examples 2 to 7 The compounds of Examples 2 to 7 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 1 using the corresponding starting compound for the compound of Reference Example 1.
  • Example 2 2-methyl-N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-4-carboxamide
  • Example 3 2,6-Dimethyl-N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl ] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-4-carboxamide
  • Example 4 5-methyl-N- ⁇ (4S) -4-methyl-1 -Oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • Example 5 5- Fluoro
  • Example 8 N- ⁇ (4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • the title compound (20.0 mg) was obtained from the compound of Reference Example 2 (125 mg) according to the method described in Example 1.
  • Example 9 (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • N-diisopropylethylamine 45.8 mL
  • N-dimethylformamide 223 mL
  • Examples 10 to 22 The compounds of Examples 10 to 22 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 9 using the corresponding starting compound for the compound of Reference Example 3.
  • Example 10 (4S) -4-methyl-N- (5-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 11 (4S) -N- (5-fluoropyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (tri Fluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 12 (4S) -N- (6-Fluoropyridin-3-yl) -4 -Methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 13 Example 13:
  • Example 23 (4S) -6,7-dichloro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide N-chlorosuccinimide (3.5 mg) was added to a chloroform solution of the compound of Example 9 (5 mg), and the mixture was stirred at 40 ° C. for 19 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Example 24 (4S) -6-chloro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide N-chlorosuccinimide (3.7 mg) was added to a tetrahydrofuran solution of the compound of Example 9 (10 mg), and the mixture was stirred at 55 ° C. for 8 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 25 to 28 The compounds of Examples 25 to 28 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 9 using the corresponding starting compound for the compound of Reference Example 3.
  • Example 25 (4S) -N- (5-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 26 (4S) -N- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 27 (4S) -4-methyl-N- (2-methylpyrimidine- 5-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 28 (4S )
  • Example 29 (4S) -6,7-difluoro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediaminebis (tetrafluoroborate) (49 mg) and zirconium chloride (32 mg) were added to a solution of Example 9 (19 mg) in tetrahydrofuran (0.023 mL) at 60 ° C. For 24 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
  • Example 30 (4S) -2- (5-Chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-8-carboxamide N, N-dimethylformamide (1 mL) solution of the compound of Reference Example 4 (50 mg), 2-bromo-5-chlorothiophene (55 mg), potassium carbonate (51 mg), N, N′-dimethylethylenediamine (9.8 mg) To the solution, copper (I) iodide (7.1 mg) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 8 hours.
  • Examples 31 to 33 For the compound of Reference Example 4, the compounds of Examples 31 to 33 shown in the following table were synthesized according to the method described in Example 30 using the corresponding starting compounds.
  • Example 31 (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- (pyrimidin-5-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 32 (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole -2-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 33 (4S) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridine-3 -Yl) -2- (pyrimidin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 34 (4S) -6-Fluoro-4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (1 mg) was obtained from the compound of Reference Example 5 (3 mg) according to the method described in Example 9.
  • Examples 35 to 52 The compounds of Examples 35 to 52 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 30 using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 4.
  • Example 35 (4S) -4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -1,2,3,4 -Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 36 (4S) -2- (3,4-dihydro-2H-chromen-7-yl) -4-methyl-1-oxo-N -(Pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 37 (4S) -2- (2,3-dihydro-1H- Inden-5-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 38 (4S) -2- (2,3
  • Examples 53 to 55 The compounds of Examples 53 to 55 shown in the following table were synthesized from the compound of Reference Example 1 according to the method described in Example 1.
  • Example 53 N-[(4S) -2- (5-chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine -8-yl] pyridine-3-carboxamide
  • Example 54 N-[(4S) -2- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -4-methyl-1-oxo-1,2, , 3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide
  • Example 55 N-[(4S) -2- (2,3-dihydro-1-benzofuran-5 -Yl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide
  • Example 56 4-Methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2- a] Pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (315 mg) was obtained from the compound of Reference Example 6 (300 mg) according to the method described in Example 9.
  • Example 57 (4S) -2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyrazin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (214 mg) was obtained from the compound of Reference Example 7 (540 mg) according to the method described in Example 9.
  • Examples 58 to 84 The compounds of Examples 58 to 84 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 30 using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 4.
  • Example 58 (4S) -2- [4- (Difluoromethyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1 , 2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 59 (4S) -2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1 , 2,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 60 (4S) -2- [4- (Difluoromethyl) -3-fluorophenyl] -4-methyl-1 -Oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 61 (4S) -2- [4- (D
  • Examples 85 to 112 The compounds of Examples 85 to 112 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 9 using the corresponding starting compound for the compound of Reference Example 3.
  • Example 85 (4S) -N- [5- (methanesulfonyl) -2-methylphenyl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 86 (4S) -N- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 87 (4S) -N- (5-fluoropyridin-2-yl ) -4-Methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-
  • Example 113 (4S) -N- (6-Aminopyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the compound of Reference Example 11 (78 mg) was dissolved in a solution of chloroform (1.5 mL) / trifluoroacetic acid (0.5 mL) and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (26 mg).
  • Example 114 (4S) -2- (5-ethylthiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-8-carboxamide Triethylsilane (0.23 mL) was added to a solution of the compound of Example 68 (143 mg) in trifluoroacetic acid (2 mL) under an ice bath. The reaction solution was stirred at room temperature for 7.5 hours, toluene was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 115 (4S) -N- (5-chlorothiophen-2-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (96.6 mg) was obtained from the compound of Reference Example 1 (238 mg) and 2-bromo-5-chlorothiophene (209 mg) according to the method described in Example 1.
  • Example 116 (4S) -N- (4-Ethoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • a solution of the compound of Example 95 (158 mg), ethanol (50.7 mg) and cyanomethylenetri-N-butylphosphorane (266 mg) in toluene (4 mL) was stirred at 60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (49 mg).
  • Example 117 (4S) -N- [3- (N, N-dimethylglycyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2, 3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 118 Methyl 3-( ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a ] Pyrazine-8-carbonyl ⁇ amino) piperidine-1-carboxylate
  • Triethylamine (71.6 mg) and methyl chloroformate (0.354 mL) were added to a solution of the compound of Reference Example 14 (108 mg) in dichloromethane (2 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 119 methyl 3-( ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a ] Pyrazine-8-carbonyl ⁇ amino) pyrrolidine-1-carboxylate
  • the title compound (31.1 mg) was obtained from the compound of Reference Example 15 (118 mg) according to the method described in Example 118.
  • Example 120 (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • N-diisopropylethylamine (15.4 mL)
  • N-dimethylformamide 75 mL
  • HATU (17.1 g) was added at room temperature. Stir for minutes.
  • 3-amino-4-methylpyridine (4.5 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 121 (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4 Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • HATU (1.77 g)
  • 3-amino-4-methoxypyridine 0.577 g
  • N, N-dimethylformamide (16.1 mL)
  • N, N -Diisopropylethylamine (1.62 mL) was added. Then, it stirred at room temperature for 1 hour.
  • Examples 122-129 For the compound of Reference Example 3-3, using the corresponding starting compound, the synthesis method-2 of Reference Example 3-4, Reference Example 3, and Example 9 were followed in the order of Example 122, starting from Example 122 shown in the table below. 129 compounds were synthesized.
  • Example 122 (4S) -2- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -4-methyl-1-oxo-N- (pyrazin-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [ 1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 123 (4S) -2- (1-benzothiophen-5-yl) -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1 -Oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 125 (4S) -2- (
  • Examples 130 to 137 The compounds of Examples 130 to 137 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 9 using the corresponding starting compound for the compound of Reference Example 16.
  • Example 130 (4S) -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -1,2, 3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 131 (4S) -N- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1-oxo-2- [ 5- (Trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 132 (4S) -4-Methyl-1- Oxo-N- (pyridazin-4-yl) -2- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin
  • Examples 138 to 151 The compounds of Examples 138 to 151 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 30 using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 17.
  • Example 138 (4S) -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 139 (4S) -2- [3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4-methyl-N- (4-methylpyridine -3-yl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • Example 140 (4S) -2- [3-Fluoro-4- ( Trifluoromethyl) phenyl] -4-methyl-N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyra]
  • Example 152 (4S) -N- [3- (methanesulfinyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydro Pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • acetic acid 2 mL
  • 30% hydrogen peroxide 52.4 mg
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 153 (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- [3- (methanesulfinyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro Pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (501 mg) was obtained according to the method described in the order of Example 9 and Example 152.
  • Example 154 (4S) -N- [4- (methanesulfinyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydro Pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (478 mg) was obtained according to the method described in the order of Example 9, Example 152.
  • Example 155 (4S) -N- [3- (S-methylsulfonimidoyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • iodobenzene diacetate 265 mg
  • Example 156 (4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -N- [3- (S-methylsulfonimidoyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (227 mg) was obtained using the compound of Example 153 (288 mg) according to the method described in Example 155.
  • Example 157 (4S) -N- [4- (S-methylsulfonimidoyl) phenyl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (233 mg) was obtained using the compound of Reference Example 154 (267 mg) according to the method described in Example 155.
  • Example 158 (4S) -N- [6- (Methanesulfonyl) pyridin-3-yl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • dichloromethane 5 mL
  • metachloroperbenzoic acid 641 mg
  • a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added in an ice bath, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 159 (4S) -N- [5- (methanesulfonyl) pyridin-2-yl] -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3 , 4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (33.7 mg) was obtained using the compound of Example 96 (441 mg) according to the method described in Example 158.
  • Examples 160 to 176 The compounds of Examples 160 to 176 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 8 using the corresponding starting compound for the compound of Reference Example 2.
  • Example 160 6-amino-N- ⁇ (4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • Example 161 N- ⁇ (4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl ) Phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl ⁇ -2,6-dimethylpyridine-4-carboxamide
  • Example 162 N- ⁇ (4S) -6 -Fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yylyl ⁇ -2,6-d
  • Examples 177 to 183 The compounds of Examples 177 to 183 shown in the table below were synthesized according to the method described in Example 30 using the corresponding starting compounds for the compound of Reference Example 19.
  • Example 177 N- ⁇ (4S) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-2- [5- (trifluoromethyl) thiophen-3-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • Example 178 N-[(4S) -2- (5-chlorothiophen-3-yl) -6-fluoro-4-methyl- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide
  • Example 179 N-[(4S) -2- (3-chloro- 4-Fluorophenyl) -6-fluoro-4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] pyridine-3-carboxamide
  • Example 179 N-[(4S)
  • Examples 184 to 195 For the compound of Reference Example 18, the compounds of Examples 184 to 195 shown in the following table were synthesized according to the methods described in Reference Example 3-4 Synthesis Method-2 and Example 1 in the order of the corresponding starting compounds. did.
  • Example 184 N-[(4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine -8-yl] -4-methylpyridine-3-carboxamide
  • Example 185 N-[(4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4-methyl-1-oxo-1,2, 3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] -5-fluoropyridine-3-carboxamide
  • Example 186 N-[(4S) -2- (3-chloro-4-fluorophenyl) ) -4-Methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-8-yl] -2,6-dimethylpyridine-4-carboxamide
  • Example 196 3-fluoro-N- ⁇ (4S) -4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-4-carboxamide
  • the title compound (35 mg) was obtained according to the method described in Example 1 using the compound of Reference Example 1 (50 mg).
  • Example 197 (4S) -6-[(Benzenesulfonyl) methyl] -4-methyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1 , 2,3,4-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the compound of Example 9 (100 mg) and zinc bisphenylsulfonylmethanesulfinate (182 mg) were dissolved in DMSO (1.21 mL) / water (0.486 mL) solution, and hydrogen peroxide solution (0.167 mL) was added at 0 ° C. ) was added dropwise.
  • reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 24 hours.
  • a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • the extracted organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (47 mg).
  • Example 198 (4S) -4,6-dimethyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydro Pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the compound of Example 197 (47 mg) was dissolved in THF (3.3 mL), and samarium iodide (134 mg) and water (0.074 mL) were added at room temperature. After the addition, the reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 199 (4S) -4,7-dimethyl-1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydro Pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (193 mg) was obtained using the compound of Reference Example 20 (400 mg) according to the method described in Example 9.
  • Example 200 N- ⁇ (4S) -6-cyano-4-methyl-1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2 -A] pyrazin-8-yl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • the title compound (27 mg) was obtained using the compound of Reference Example 21 (34 mg) according to the method described in Example 1.
  • Example 201 4- (methoxymethyl) -N- (4-methylpyridin-3-yl) -1-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydro Pyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (193 mg) was obtained using the compound of Reference Example 22 (400 mg) according to the method described in Example 9.
  • Example 202 (4S) -4- (methoxymethyl) -1-oxo-N- (pyridin-3-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4- Tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-8-carboxamide
  • the title compound (193 mg) was obtained using the compound of Reference Example 23 (400 mg) according to the method described in Example 9.
  • Test Examples The following are pharmacological test methods and results for representative compounds of the present invention, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Test Example 1 Study using human mGlu2 receptor stably expressing cells (1) Human mGlu2 receptor stably expressing cells Human mGlu2 receptor stably expressing cells were prepared and used for culture. Specifically, human mGlu2 receptor gene is inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), and TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) ). Subsequently, selection with Geneticin (cat # 10131-027, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGlu2 receptor.
  • Medium includes 10% Dialysed-FBS (cat # 26400-044, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA), 50 ⁇ g / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, Lifetechnologies, CA, USA, CA, USA).
  • High Glucose-DMEM medium (cat # 1199-065, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing mL G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan) was used for cell culture 3 (cat # 3 for cell culture # 13).
  • 150 AGC Techno Glass, Shizuoka, Japan).
  • the cells were collected by TrypLE Express (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) every 3-4 days and subcultured. Three to four days after the passage, cells were collected by TrypLE Express treatment in a state of about 80% confluence, 0.1% BSA (cat # 12604-013, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) and 0.1 ⁇ g / Hanks (cat # 14065-056, Lifetechnologies, Carlsbad, CA, USA) containing 20 mL / L HEPEScet (80 # 3015-64, Cat # 33031-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan) CA, USA) Transiently introduce G ⁇ 16 and apoaequorin under buffer (pH 7.4) medium Thereafter, the cells were seeded on a 384-well plate (cat # 781090, Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany) at 1,500 cells / 30 ⁇ L / well.
  • Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, WI, USA) was added to a final concentration of 1 ⁇ mol / L (10 ⁇ l / well), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours or more after centrifugation.
  • test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluation concentration.
  • This DMSO solution was diluted with a medium (Hanks, 20 mmol / L HEPES, 0.1% BSA) to a concentration 6 times the evaluation concentration.
  • Glutamate was diluted with Hanks / 20 mmol / L HEPES / 0.1% BSA medium to a concentration 6 times the EC 80 concentration.
  • Examples 1, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 37, 38, 39, 44 are shown as compounds showing stronger mGlu2 receptor NAM activity.
  • Test Example 2 Rat Forced swimming Test
  • existing antidepressants tricyclic antidepressants, serotonin reuptake inhibitors, etc. are known to shorten the immobility time.
  • a 7-week-old male Wistar rat was used to perform a rat forced swimming test. That is, the animal was placed in a water tank filled with 5.8 L of tap water (water temperature 25 ° ⁇ 1 ° C.) and then allowed to swim for 15 minutes (swimming training). Immediately after completion of swimming training, water droplets adhering to the animals were wiped off and returned to the home cage. The day after swimming training, the swimming test was conducted by swimming the animals for 5 minutes in the same manner as the swimming training. The swimming behavior of each individual was photographed with a video camera from the side of the tank. Immediately after completion of the swimming test, water drops adhering to the animals were wiped off and returned to the home cage.
  • test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered, and imipramine as a positive control was dissolved in physiological saline and administered intraperitoneally.
  • vehicle and test compound were administered 15 minutes after the end of swimming training and 2 hours before the swimming test.
  • Imipramine was administered 15 minutes after the completion of the swimming training and 5 hours and 1 hour before the swimming test.
  • the state in which the animal floated without moving the forelimbs and torso in the aquarium was defined as immobility, and the cumulative value of the period of immobility in the 5-minute swimming test was measured as the immobility time of the individual. .
  • Student's t-test and Dunnet's multiple comparison were used.
  • the immobility time of the solvent administration group was 155 seconds. Compared with the solvent-administered group, a significant reduction in immobility time was observed in the Imipramine (30 mg / kg) -administered group (28% reduction). On the other hand, in the group administered with the compound of Example 9 (0.3, 1, 3, 10, 30 mg / kg), a significant reduction in immobility time was observed from 3 mg / kg (2% and -4 respectively). %, 40%, 30%, 39% reduction).
  • Test Example 3 Rat Cortical EEG ⁇ Frequency Band Power Enhancement Action ⁇ frequency band power change in cortical EEG is considered as an index of cortical activity, and is an antagonist of mGluR2 or NAM or NMDA receptor based on glutamate release. It is known that ⁇ frequency band power is enhanced with antagonists such as Ketamine (Mol Psychiatry. 2014 Sep; 19 (9): 978-85.).
  • the test was conducted in the dark period using male Wistar rats subjected to electroencephalographic electrode placement surgery.
  • the test compound was suspended in 0.5% methylcellulose solution and orally administered.
  • Electroencephalogram measurement and frequency analysis were performed according to the method described in ProgressProin Neuro-Psychopharmacology & BiologicalloPsychiatry 63 (2015) 6-13.
  • the electroencephalogram was subjected to frequency analysis between 0.5 and 80 Hz, and the power value was calculated with the frequency band of 30 to 80 Hz as the ⁇ frequency band.
  • the pre-administration value of the test compound was taken as 100%, and the power change up to 3 hours after the administration was counted every hour. For statistical processing, Dunnet's multiple comparison was performed after two-way analysis of variance considering repeated measurements.
  • Test Example 4 Changes in rat frontal cortex glutamate release amount It is known that antagonists of mGluR2 and NMDA receptor antagonists (Ketamine and the like) change the amount of glutamate release in the brain.
  • Test Example 5 Safety evaluation using human iPS cell-derived cardiomyocytes Using human iPS cell-derived cardiomyocytes, the responsiveness of drugs to potential changes (extracellular potential, FPD) recorded from the cells was evaluated.
  • FPDc used as an index corresponds to QTc in the electrocardiogram waveform. It is known that the concentration at which FPDc is prolonged by 10% or the concentration exhibiting an arrhythmia-like waveform is highly correlated with the free body concentration in plasma when QTc prolongation or lethal arrhythmia is observed in humans (Regulatory). Toxiology and Pharmacology 2017, 88, 238-251).
  • the extracellular potential was recorded with the multi-electrode array system, and FPDc was measured.
  • a solution having a concentration 1000 times higher than the application concentration was prepared with dimethyl sulfoxide, and the solution was applied cumulatively in the probe.
  • Cell culture, extracellular potential recording, and FPDc measurement were performed according to the methods described in Regulatory Toxicology and Pharmacology 88 (2017) 238-251.
  • FPDc % change
  • Examples 16, 120 and 128 showed a low risk of arrhythmia for any compound.
  • the compound of the present invention exhibits a strong negative regulatory action on the group II metabotropic glutamate (mGlu) receptor. Therefore, the compounds of the present invention can be used for depressive disorders / depressive disorders (major depression, treatment-resistant depression, chronic depression, etc.), bipolar and related disorders (bipolar depression etc.), anxiety disorders (generality). Anxiety disorder, panic disorder, social anxiety disorder, specific phobia etc.), post-traumatic stress disorder, obsessive compulsive disorder, acute stress disorder, schizophrenia, autism spectrum disorder, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction, cognition It is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases, drug dependence, obesity, convulsions, tremors, pain, sleep disorders and the like.

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Abstract

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤として有用な式（１）： ［式（１）中、－Ｘ－環Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡ－環Ｂ等を表し、環Ａは、Ｃ６－１０芳香族炭素環等を表し、環Ｂは、５から１０員の芳香族複素環等を表し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子またはＣ１－４アルキル等を表し、Ｒ３およびＲ４は、水素原子またはハロゲン等を表し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素原子またはＣ１－６アルキル等を表し、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子またはＣ１－６アルキル等を表し、ＲＡは、水素原子等を表す］ で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩および当該化合物を含む医薬組成物を提供する。

Description

縮環ピロール誘導体およびその医薬用途
　本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する縮環ピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。
　グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
　ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
　最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願の縮環ピロール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
ＷＯ２０１４／１９５３１１ ＷＯ２０１６／０１６３８０ ＷＯ２０１６／０１６３８１ ＷＯ２０１６／０１６３８２ ＷＯ２０１６／０１６３８３ ＷＯ２０１６／０１６３９５ ＷＯ２０１６／０８７４８７
Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４－２６４ Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１－５３７ Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７－５６２ Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０－５２ Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７－９１７
　本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患に有用な予防または治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式（１）中、
　Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　－Ｘ－環Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－環Ｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡ－環Ｂまたは－ＮＲＡ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂを表し、
　ＲＡは、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびベンゼンスルホニルからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ＲＢおよびＲＤは、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、ＲＢおよびＲＤは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　環Ａは、Ｃ３－１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、オキソまたは同一もしくは異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）；Ｃ３－６飽和炭素環基；Ｃ１－４アルコキシ；Ｃ３－６シクロアルコキシ；Ｃ１－４アルキルチオ；Ｃ２－４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
　環Ｂは、Ｃ３－１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルチオ；Ｃ３－６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｏ－Ｒｇ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ＲａおよびＲｂは、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、および
　Ｒｇは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２］
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡ－環Ｂまたは－ＮＲＡ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂを表し、
　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－６飽和炭素環基；Ｃ１－４アルコキシ；Ｃ３－６シクロアルコキシ；Ｃ１－４アルキルチオ；Ｃ２－４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、および
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルチオ；Ｃ３－６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３］　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡ－環Ｂである、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４］　－Ｘ－環Ｂが、－ＮＲＡ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂである、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項５］　ＲＡが、水素原子である、項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項６］　環Ａが、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、項１から項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項７］　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンである、項１から項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項８］　環Ａが、ベンゼンまたはチオフェンである、項１から項５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項９］　環Ｂが、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１０］　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンである、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１１］　環Ｂが、ピリジンである、項１から項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１２］　Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成していてもよい、項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１３］　Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である、項１から項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１４］　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ１－４アルキルである、項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１５］　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素または塩素である、項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１６］　ＲＢおよびＲＤが、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルである、項１から項１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１７］　式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式（１－１）中、
　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェンであり、および
　環Ｂが、ベンゼンまたはピリジンである］
で表される項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１８］　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項１９］　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２０］　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－４アルキル；Ｃ１－４アルコキシ；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２１］　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；メチル；トリフルオロメチル；２－ヒドロキシプロピル；メトキシ；アセチル；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅである、項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２２］　ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、および
　Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、項１から項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２３］　ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２４］　ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルである、項１から項２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２５］　Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、項１から項２４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２６］　Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、項１から項２５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２７］　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、－ＮＨ２または－Ｓ（Ｏ）２－Ｍｅである、項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２８］　式（１－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式（１－２）中、
　環Ａａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェン（該ベンゼン、該ピリジン、該チオフェンおよび該ベンゾチオフェンは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、および
　環Ｂａが、ベンゼンまたはピリジン（該ベンゼンおよび該ピリジンは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である］
で表される項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項２９］　環Ａａが、ベンゼン（該ベンゼンは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、項２８に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３０］　環Ｂａが、下記式（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ｂ－４）または（Ｂ－５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 である、項２８または項２９に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３１］　環Ｂａが、式（Ｂ－１）である、項３０に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３２］　環Ｂａが、式（Ｂ－２）である、項３０に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項３３］　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例２：２－メチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド、
実施例３：２，６－ジメチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド、
実施例４：５－メチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例５：５－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例６：３－シアノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ベンズアミド、
実施例７：Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－（メタンスルホニル）ベンズアミド、
実施例８：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例５３：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１６０：６－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１６２：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１６３：５－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１６５：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド、
実施例１６６：２－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１７７：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１７８：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－３－イル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１７９：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、
実施例１８５：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボキサミド、および
実施例１８６：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－２，６－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド。
［項３４］　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例９：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１１：（４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２：（４Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１３：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１５：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１６：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１７：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例３０：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例３４：（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例３７：（４Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例３８：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例３９：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例４４：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例４６：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例５２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例５７：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例５９：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例６０：（４Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例６３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例６６：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例８０：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（キノリン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例８６：（４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１０１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２０：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２１：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２２：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２３：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２９：（４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４０：（４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４２：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、および
実施例１５１：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド。
［項３５］　以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１６：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２０：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２３：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２４：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１２８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１３０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１３８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１３９：（４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４０：（４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４１：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４２：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４３：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４４：（４Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４５：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－２－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４６：（４Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４７：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４８：（４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１４９：（４Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
実施例１５０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、および
実施例１５１：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド。
［項３６］　項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項３７］　項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
［項３８］　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、項３７に記載の治療剤。
［項３９］　項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
［項４０］　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である項３９に記載の治療剤。
［項４１］　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤を製造するための、項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
［項４２］　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患を治療するための方法。
［項４３］　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療に使用するための、項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
［項４４］　項１から項３５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
　本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤および／または予防剤として有用である。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
　「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　「Ｃ１－６」とは、炭素原子数が１から６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ１－４」とは炭素原子数が１から４であることを意味する。
　「Ｃ５」とは、炭素原子数が５であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ６」とは炭素原子数が６であることを意味する。
　「５から８員の飽和複素環」とは、環の大きさが５から８員環である飽和複素環を意味し、より具体的には５員、６員、７員または８員の飽和複素環を表す。他の数字の場合も同様であり、例えば、「６から８員の芳香族複素環」とは、環の大きさが６から８員環である芳香族複素環を意味し、具体的には６員、７員または８員の芳香族複素環を表す。
　本明細書における用語を以下に説明する。
　「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数１から６の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキル」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１－２アルキル」が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、「Ｃ１－６アルキルオキシ」を意味し、Ｃ１－６アルキル部分は、上記Ｃ１－６アルキルと同義である。「Ｃ１－６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１－２アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１，２－ジメチルプロポキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルチオ」のＣ１－６アルキル部分は、上記Ｃ１－６アルキルと同義である。「Ｃ１－６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキルチオ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキルチオ」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１－２アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルチオ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ等が挙げられる。
　「Ｃ２－４アルケニル」とは、１個の炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２から４の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－４アルケニル」として、好ましくは「Ｃ２－３アルケニル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ２アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２－４アルケニル」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル、１－プロピレニル、２－プロピレニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－１－プロピレニル、２－メチル－２－プロピレニル等が挙げられる。
　「Ｃ３－１０飽和炭素環」とは、炭素原子数３から１０の単環式または二環式の飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび１または２個のカルボニル構造を有するものも含む。「Ｃ３－１０飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ３－８飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３－６飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ４－６飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「Ｃ５またはＣ６飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ３－１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジン、シクロヘプタジン、シクロオクタジン等が挙げられる。
　また、一部架橋構造を有する「Ｃ３－１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　「Ｃ３－６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３－１０飽和炭素環」のうち、「Ｃ３－６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。
　「Ｃ３－６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ」を意味し、Ｃ３－６シクロアルキル部分は、Ｃ３－６飽和炭素環と同義である。「Ｃ３－６シクロアルコキシ」として、好ましくは「Ｃ３－５シクロアルコキシ」が挙げられる。「Ｃ３－６シクロアルコキシ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６から１０の単環式または二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）または飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環は、１または２個のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよい。単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を含み、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「Ｃ６－１０芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「Ｃ６－１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン、１－ナフタレン、２－ナフタレン等が挙げられる。
　また、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環または飽和複素環とが縮環した二環式の「Ｃ６－１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　「５から１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１０個の、炭素原子およびへテロ原子からなる単環式または二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）または飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環は、１または２個のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよい。単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環は、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の環原子の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「５から１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式または二環式の「５から９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５から８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５または６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ－インダゾール、２Ｈ－インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール等が挙げられる。
　また、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環または飽和複素環とが縮環した二環式の「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　「６員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。
　「５員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられ、好ましくはチオフェンが挙げられる。
　「５もしくは６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」または「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
　「４から１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を含む、４から１０個の、炭素原子およびへテロ原子で構成される単環式または二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環と単環式のＣ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環は、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、４から１０員の環原子の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４から１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式または二環式の「４から８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４から６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５または６員の飽和複素環」が挙げられる。「４から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等や下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　また、一部架橋構造を有する「４から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
　また、一部不飽和結合を有している「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　また、一部架橋構造を有している「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
　また、一部不飽和結合を有している「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　また、一部架橋構造を有している「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　また、環原子としてカルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　「４員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン等が挙げられる。
　また、一部不飽和結合を有する「４員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　「４から６員の飽和複素環基」とは、上記「４員の飽和複素環」、「５員の飽和複素環」または「６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
　「３から６員の含窒素飽和複素環」とは、１または２個の窒素原子を含む、３から６個の原子で構成される単環式の含窒素飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するものも含む。「３から６員の含窒素飽和複素環」として、好ましくは「４から６員の含窒素飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは「５または６員の含窒素飽和複素環」が挙げられる。「３から６員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
　式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、環Ａ、環Ｂおよび－Ｘ－環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１およびＲ２として、好ましくは水素原子、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、さらに好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。Ｒ１およびＲ２として、特に好ましくはＲ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である。
　Ｒ３として、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子またはハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは水素原子またはフッ素が挙げられる。
　Ｒ４として、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子またはハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは水素原子が挙げられる。
　ＲＢおよびＲＤとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７として、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、なおさら好ましくは水素原子、フッ素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは水素原子またはトリフルオロメチルが挙げられる。また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の１態様としては、水素原子、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、別の１態様としては、水素原子、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルが挙げられる。
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０として、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｂ、－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲａ－ＳＯ２－Ｒｅ、－ＮＲｆ－ＳＯ２－ＮＲｃＲｄ、－ＳＯ２－Ｒｅ、－ＳＯ２－ＯＨまたは－ＳＯ２－ＮＲａＲｂが挙げられ、より好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＨ２、－ＮＲａ－ＳＯ２－Ｒｅ、－ＳＯ２－Ｒｅまたは－ＳＯ２－ＮＲａＲｂが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－ＮＨ２または－ＳＯ２－Ｒｅが挙げられ、なおさら好ましくは水素原子、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ、－ＮＨ２または－Ｓ（Ｏ）２－Ｍｅが挙げられ、特に好ましくは、水素原子またはメチルが挙げられる。
　ＲａおよびＲｂとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチル（該メチルおよび該エチルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。
　ＲｃおよびＲｄとして、好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。
　Ｒｅとして、好ましくはメチルが挙げられる。
　Ｒｆとして、好ましくは水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
　Ｒｇとして、好ましくは４から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは同一または異なる１から３個のＣ１－４アルキルで置換されていてもよい４から６員の飽和複素環基が挙げられる。
　環Ａとして、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、２，３－ジヒドロベンゾフランまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンが挙げられ、より好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフランまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンが挙げられ、さらに好ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェンが挙げられ、さら好ましくはベンゼン、ピリジンまたはチオフェンが挙げられ、さらに好ましくはベンゼンまたはチオフェンが挙げられ、特に好ましくはベンゼンが挙げられる。
　環Ｂとして、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、ピペリジン、チオフェンまたはイソチアゾールが挙げられ、より好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジンまたはイソチアゾールが挙げられ、より好ましくはベンゼンまたはピリジンが挙げられ、さらに好ましくはピリジンが挙げられる。
　－Ｘ－環Ｂとして、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂが挙げられる。
　ＲＡとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
　Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、フッ素、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
　ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂであり、
　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ＲＢおよびＲＤが、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルであり、
　環Ａが、Ｃ３－１０飽和炭素環、５から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－６飽和炭素環基；Ｃ１－４アルコキシ；Ｃ３－６シクロアルコキシ；Ｃ１－４アルキルチオ；４から６員の飽和複素環基；または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
　環Ｂが、Ｃ３－１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルチオ；Ｃ３－６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１から５個のハロゲン、１個のヒドロキシまたは１個のＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）であり、および
　Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
　Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、フッ素、メチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂであり、
　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ１－４アルキルであり、
　環Ａが、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
　環Ｂが、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルチオ；Ｃ３－６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲａが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
　Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１から５個のハロゲン、１個のヒドロキシまたは１個のＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）であり、および
　Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
　Ｒ１が、メチルであり、
　Ｒ２が、水素原子であり、
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂであり、
　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子またはハロゲンであり、
　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３－ジヒドロベンゾフランまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンであり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンであり、
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルチオ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲａが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはメチルであり、
　Ｒｅが、メチルであり、
　Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
　Ｒ１が、メチルであり、
　Ｒ２が、水素原子であり、
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂまたは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂであり、
　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子またはハロゲンであり、
　環Ａが、ベンゼン、チオフェンまたはベンゾチオフェンであり、
　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジンまたはイソチアゾールであり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；メチル；Ｃ１－６アルコキシ；－ＮＨ２；－Ｓ（Ｏ）Ｍｅまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ（該アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ）が挙げられる。
（Ｅ）
　Ｒ１が、メチルであり、
　Ｒ２が、水素原子であり、
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂであり、
　Ｒ３およびＲ４が、共に水素原子であり、
　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンズチオフェンであり、
　環Ｂが、ピリジンであり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、および
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子またはメチルである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｆ）が挙げられる。
（Ｆ）
　Ｒ１が、メチルであり、
　Ｒ２が、水素原子であり、
　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－環Ｂであり、
　Ｒ３およびＲ４が、共に水素原子であり、
　環Ａが、ベンゼンであり、
　環Ｂが、ピリジンであり、
　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、および
　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子またはメチルである、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
　本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異性体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
　また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形も含まれる。
　さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
　本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、製薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ－アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩；モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。
　本発明の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
　これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として３０００ｍｇ（好ましくは３００ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患または神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患および神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
　本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患または神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
本発明の化合物の製造方法
　以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
製造法
　本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記製造法１から９によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。アミノの保護基としては、これらに限定されないが、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、ヒドロキシの保護基としては、これらに限定されないが、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
　下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
製造法１
　化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、項１と同義であり、Ｒ２０およびＲ１００は、各々独立して、Ｃ１－４アルキルまたはベンジルを表し、Ａ１００は、項１と同義の環Ａまたはアミノの保護基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）を表し、ＬＧ１は、脱離基（ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニルオキシ等（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ等））を表す。）
　化合物（２）および（３）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
　化合物（４）は、公知の方法で製造されたものまたは下記工程１で製造されたものを用いることができる。
　化合物（５）は、公知の方法で製造されたものまたは下記工程１および工程２で製造されたものを用いることができる。
　化合物（６）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。例えば、Ｒ３がハロゲンである化合物（６）は、市販されているまたは公知の方法で製造されたＲ３が水素原子である化合物（６）に対して、公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）により製造されたものを用いることができる。
　工程１：化合物（４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２）と化合物（３）を反応させることにより、製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な添加剤、適当な塩基もしくは酸または適当な相関移動触媒の存在下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から５０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１時間から３日間である。
　本工程で用いられる添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、臭化リチウム、トリクロロビスマス、トリクロロトリアジン、モンモリロナイト、スカンジウムトリフラート等のルイス酸等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程２：化合物（５）は、常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）に従い、化合物（４）より製造することができる。
　工程３：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（４）と化合物（６）を適当な添加物存在下、反応させることにより製造することができる。本工程をより具体的に説明すると、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等のアゾ化合物の存在下、光延条件下で反応させることができる。また、本工程は、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて反応させることもできる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１１０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは３０分間から２日間である。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で化合物（５）と化合物（６）を適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１１０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間である。好ましくは、１分間から２日間までの範囲である。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　本工程に用いられる相間移動触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法２
　化合物（４－１）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および環Ａは、項１と同義であり、Ｘ１００は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。）
　化合物（８）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
　工程５：化合物（４－１）は、適当な不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な塩基存在下、化合物（８）と化合物（９）を反応させることによっても製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うことができる。本工程で用いられる遷移金属触媒の使用量は、通常０．００１から１０当量であり、好ましくは０．０１から０．５当量である。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、銅等が挙げられる。
　本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、プロリン等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれら溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。
製造法３
　化合物（１０）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、項１と同義であり、Ｒ２０、Ｘ１００およびＲ１００は、上記製造法１および２と同義であり、ＰＧは、アミノの保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）である。
　工程６：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、上記製造法１で得られる化合物（７－１）のアミノの保護基を当業者に公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）を用いて除去した後、適当な塩基または酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１００℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
　本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、水；アセトン；酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程７：化合物（１０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と化合物（８）を適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うことができる。本工程の反応温度は、通常室温から２００℃であり、好ましくは５０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　工程８：上記工程６に準じた方法により、上記製造法１で得られる化合物（７－２）から化合物（１０）を製造することができる。本工程では、常法に従い、エステルをカルボン酸に加水分解した後、常法に従い、アミド結合を形成させることで化合物（１０）を製造することもできる（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）。
製造法４
　化合物（１２）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、項１と同義であり、Ｒ２０、Ａ１００およびＬＧ１は、上記製造法１と同義であり、Ｘ１０１は、臭素、ヨウ素または塩素を表す。）
　化合物（１１）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
　工程９：化合物（１２）は、上記工程３に準じた方法により、化合物（４）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる。
　工程１０：化合物（１２）は、上記工程４に準じた方法により、化合物（５）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる。
製造法５
　化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、項１と同義であり、Ｒ２０、Ｘ１００、Ｘ１０１およびＰＧは、上記製造法１～４と同義である。）
　工程１１：化合物（１３）は、上記工程６に準じた方法により、上記製造法４で得られる化合物（１２－１）より製造することができる。
　工程１２：化合物（１４）は、上記工程７に準じた方法により、化合物（１３）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる。
　工程１３：化合物（１４）は、上記工程８に準じた方法により、上記製造法４で得られる化合物（１２－２）より製造することができる。
製造法６
　化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、項１と同義であり、Ｘ１０１およびＲ１００は、上記製造法１および４と同義である。）
　工程１４：化合物（１０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を常圧または高圧の一酸化炭素雰囲気下、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当なアルコール存在下、アルコキシカルボニル化させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、通常1分間から１０日間である。
　本工程で用いられるパラジウム触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等の低級アルコール類；ベンジルアルコール、４－ニトロベンジルアルコール等のベンジルアルコール類等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
　なお、本工程において、適当なアルコールの代わりに水を添加することで、化合物（１４）から化合物（１５）を直接製造することもできる。
　工程１５：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）を適当な酸または塩基および水の存在下、加水分解反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法７
　本発明の化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲＡは、項１と同義である。）
　化合物（１６）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
　工程１６：化合物（１７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を適当な塩基存在下、適当な縮合剤を用いて縮合させることによって製造することができる。または、化合物（１７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の試薬と反応させ、酸クロライドに変換した後、適当な塩基存在下、化合物（１６）と反応させることによっても製造することができる。本工程の反応温度は、通常－２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
　ここで得られた化合物（１７）のＲ３およびＲ４が水素原子である場合、常法に従い、化合物（１７）のＲ３もしくはＲ４のどちらか一方、または両方をハロゲンに置換することができる。また、得られたハロゲン体から常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）に従い、さらに他の置換基へと変換することもできる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられる縮合剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド　塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法８
　本発明の化合物（１９）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲＡは、項１と同義であり、Ｘ１０１は、上記製造法４と同義である。）
　化合物（１８）は、、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
　工程１７：化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）と化合物（１８）を適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは４０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは３０分間から２日間である。
　ここで得られた化合物（１９）のＲ３およびＲ４が水素原子である場合、常法に従い、化合物（１９）のＲ３もしくはＲ４のどちらか一方、または両方をハロゲンに置換することができる。また、得られたハロゲン体から常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９９９）に記載されている方法等）に従い、さらに他の置換基へと変換することもできる。
　本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
　本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
　本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
　本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
製造法９
　本発明の化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲＡは、項１と同義であり、Ｒ１００およびＸ１００は、上記製造法１および２と同義である。）
　工程１８：化合物（２０）は、上記工程１５に準じた方法により、化合物（９）から製造することができる。
　工程１９：化合物（２１）は、上記工程１６に準じた方法により、化合物（２０）と化合物（１６）を反応させることにより製造することができる。
　工程２０：化合物（１７）は、上記工程７に準じた方法により、化合物（２１）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる。
　上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法等が挙げられる。本発明の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法等によって、製造することができる。
　式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
　以下に本発明を参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
　化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）、ＬＣ－ＭＳ等を用いて行った。また、核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
　参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。また、ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
　参考例および実施例に記載している各種データは、以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ－ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ－ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＬＣ－２０ＡＴ　ＨＰＬＣシステム
　参考例および実施例に記載の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）を用いて命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　参考例および実施例に記載のＬＣ－ＭＳデータは、以下に示す条件で測定した。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定条件Ａ
　　カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７μｍ　２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
　　溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
　　グラジエント条件：
　　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０から５／９５（ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）
　　１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
　　流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
　参考例および実施例に記載のＬＣ－ＭＳデータは、測定条件の記載がなければ、測定条件Ａで測定したものを示す。
測定条件Ｂ
　　カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７μｍ　２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
　　溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
　　グラジエント条件：
　　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９８／２から４／９６
　　１．３－１．５分；Ａ／Ｂ＝４／９６から９８／２
　　流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
　参考例および実施例に記載の光学純度は、以下に示す条件で測定した。また、鏡像体過剰率を示す記号としては、ｅｅを用いる。
測定条件Ｃ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：ｎ－ヘキサン、Ｂ液：エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０
　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
測定条件Ｄ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：ｎ－ヘキサン、Ｂ液：２－プロパノール
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０
　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
測定条件Ｅ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：０．１% ＴＦＡ／　ｎ－ヘキサン、Ｂ液：０．１% ＴＦＡ／　エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝５５／４５
　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
測定条件Ｆ
　　カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ　５μｍ　４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
　　溶媒：Ａ液：ｎ－ヘキサン、Ｂ液：エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
　　移動相条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０
　　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　　ＵＶ：２２０ｎｍ
　　カラム温度：４０℃
　参考例、実施例および試験例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＴＲ：テトラサイクリンリプレッサー
ＨＥＫ：ヒト胎児由来腎臓
ＦＢＳ：ウシ胎児血清 
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ：４－（２-ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＥＣ８０：８０％効果濃度
ＲＬＵ：相対発光強度単位
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
参考例１－１：（２Ｒ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
合成法－１：Ｒ－（＋）－プロピレンオキシド（３．６５ｇ）および４－アミノベンゾトリフルオリド（７．７８ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した後、臭素化リチウム（１．６４ｇ）およびＲ－（＋）－プロピレンオキシド（１．６６ｇ）を加えて室温で９日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。
合成法－２：ヨウ化銅のジメチルスルホキシド/水（２：１）混合溶液（１９ｍＬ）に炭酸セシウム（６．５ｇ）、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（８．０ｍＬ）および１－ヨード－４－（トリフルオロメタン）ベンゼン（１．５ｍＬ）を加えて、９０℃まで昇温し、７．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．７ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２２０［M+H］+ Ｒｔ：０．８７７ｍｉｎ．
参考例１－２：メチル ３－ブロモ－１－［（２Ｓ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　参考例１－１の化合物（１１．８ｇ）、メチル ３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１０．０ｇ）、ｎ－トリブチルホスフィン（１４．９ｇ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に氷冷下にて１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（１２．７ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、３日間撹拌した後、ｎ－トリブチルホスフィン（９．９１ｇ）と１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（８．４４ｇ）を氷冷下追加し、室温でさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１７．７ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０５［M+H］+ Ｒｔ：１．１５２ｍｉｎ．
参考例１：（４Ｓ）－８－ブロモ－４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル]－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　参考例１－２の化合物（１２．４ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１５．０ｇ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水（２００ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（９．４４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.51-4.41 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.1 Hz). 
参考例２：（４Ｓ）－８－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル]－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ]ピラジン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　参考例１の化合物（５６０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にＮ－フルオロ－Ｎ’－(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)（６３８ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３９１［M+H］+ Ｒｔ：１．００４ｍｉｎ．
参考例３－１：ジメチル １－［（２Ｓ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　参考例１－１の化合物（２０．１２ｇ）、ジメチル １Ｈ－ピロール-２，３－ジカルボキシレート（１１．２１ｇ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（１５．８１ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液にｎ－トリブチルホスフィン（１８．５７ｇ）を室温で４０分間かけ滴下した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌後、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（５．２７ｇ）を加え、ｎ－トリブチルホスフィン（６．１９ｇ）を滴下し、４５℃で１時間撹拌した。さらに、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（５．２７ｇ）を加え、ｎ－トリブチルホスフィン（６．１９ｇ）を滴下し、６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物（６４．９９ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３８５［M+H］+ Ｒｔ：１．０８７ｍｉｎ．
参考例３－２：ジメチル １－｛（２Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート（１６．３９ｇ）、ジメチル １Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（１１．４２ｇ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（１６．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液にｎ－トリブチルホスフィン（１８．９２ｇ）を室温で１時間かけ滴下した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌後、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（５．３４ｇ）を加え、ｎ－トリブチルホスフィン（６．３１ｇ）を滴下し、４５℃で１時間撹拌した。さらに、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（５．３４ｇ）を加え、ｎ－トリブチルホスフィン（６．３１ｇ）を滴下し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物（６０．８６ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３４１［M+H］+ Ｒｔ：０．８９３ｍｉｎ．
参考例３－３：メチル （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
合成法－１：参考例３－２の化合物の粗生成物（６０．８６ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸/酢酸エチル溶液（１５６ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回洗浄後、水層を合わせ３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした。水層をクロロホルム/エタノール（４/１）で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン（１/３）を加え、生じた固体をろ取しヘキサンで洗浄することにより表題化合物（７．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.28-4.24 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２０９［M+H］ Ｒｔ：０．５１０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：８．５分（Ｓ体）、１０．２分（Ｒ体）、測定条件Ｃ
合成法－２：参考例３－２の化合物の粗生成物（３．６９ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（５４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで粗生成物（３．１１ｇ）を得た。得られた粗生成物（２６９ｍｇ）と炭酸カリウム（４０３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を３時間加熱還流下撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
参考例３－４：メチル （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
合成法－１：参考例３－１の化合物の粗生成物（６４．９９ｇ）の酢酸（１２２ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（１１．７２ｇ）を得た。
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：８．４分（Ｒ体）、２３．８分（Ｓ体）、測定条件Ｄ
合成法－２：参考例３－３の化合物（７．３５ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．６４ｇ）、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．９１ｇ）およびＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（２．８０ｇ）を加えて撹拌した。その後、ヨウ化銅（２．０２ｇ）を加えて、３時間加熱還流下、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え１０分間加熱還流下、撹拌した後にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、加熱還流下３０分間撹拌した。反応溶液を放冷後、固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（７．４４ｇ）を得た。
合成法－３：参考例３－１の化合物の粗生成物（８．４４ｇ）と炭酸セシウム（１４．３１ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７４ｍＬ）混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物（６．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.88-3.86 (4H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３［M+H］+ Ｒｔ：０．９１８ｍｉｎ．
参考例３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例３－４の化合物（４５．０ｇ）の１，４－ジオキサン（３８８ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３８８ｍＬ）を加え、３０分加熱還流下、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水（７７６ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（３７．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 14.44 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３３９［M+H］+ Ｒｔ：０．９３０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：５．４分（Ｒ体）、６．１分（Ｓ体）、測定条件Ｅ
参考例４－１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　参考例３－３の化合物（９．２８ｇ）に濃塩酸（７５ｍＬ）を加え、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物（６．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.09 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.39-3.36 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；１９５［M+H］+ Ｒｔ：０．４６３ｍｉｎ．
参考例４：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例４－１の化合物（６．３３ｇ）、ＨＡＴＵ（１６．８８ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．０３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６８ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。反応溶液に３－アミノピリジン（３．８６ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（５．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 13.51 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.47 (1H, m), 3.68-3.65 (1H, m), 3.35-3.32 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２７１［M+H］+ Ｒｔ：０．４６５ｍｉｎ．
参考例５－１：ジメチル ５－フルオロ－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（１．４ｇ）のアセトニトリル（２６ｍL）溶液にＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（ヘキサフルオロフォスフェート)（３．６ｇ）を加えた後、反応溶液を７０℃まで昇温して７時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２０２［M+H］+ Ｒｔ：０．５０６ｍｉｎ．
参考例５－２：ジメチル ５－フルオロ－１－［（２Ｓ）－１－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例５－１の化合物（９３ｍｇ）から参考例３－１に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［M+H］+ Ｒｔ：１．０９１ｍｉｎ．
参考例５－３：メチル （４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例５－２の化合物の粗生成物（４２ｍｇ）から参考例３－４の合成法－３に記載の方法に準じ、表題化合物（３．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３７１［M+H］+ Ｒｔ：０．９０１ｍｉｎ．
参考例５：（Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例５－３の化合物（３．６ｍｇ）から参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３５７［M+H］+ Ｒｔ：０．８９４ｍｉｎ．
参考例６－１：ジメチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　ｔｅｒｔ－ブチル （２－ヒドロキシプロピル）カルバメート（５．７４ｇ）、ジメチル １Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（５．０ｇ）を用いて、参考例３－２に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（２７．７ｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３４１［M+H］+ Ｒｔ：０．８１４ｍｉｎ．
参考例６－２：メチル ４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例６－１の化合物の粗生成物（２７．７ｇ）から参考例３－３の合成法－１に記載の方法に準じ、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.10 (1H, br s), 4.37-4.27 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.44-3.36 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２０９［M+H］+ Ｒｔ：０．３８２ｍｉｎ．
参考例６－３：メチル ４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例６－２の化合物（２．７ｇ）から参考例３－４の合成法－２に記載の方法に準じ、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３［M+H］+ Ｒｔ：０．８３８ｍｉｎ．
参考例６：４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例６－３の化合物（１．２７ｇ）から参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 14.46 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３３９［M+H］+ Ｒｔ：０．８４２ｍｉｎ．
参考例７：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　対応する参考例３－３の化合物（２．０８ｇ）と４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロベンゼン（２．７２ｇ）を用いて、参考例３－４の合成法－２、参考例３の順に記載の方法に準じ、表題化合物（１．８３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 14.82 (1H, br s), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.73-4.71 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.96-3.93 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３２３［M+H］+ Ｒｔ：０．８９７ｍｉｎ．
参考例８： ４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－ニトロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　４－ヒドロキシ－３－ニトロピリジン（６６７ｍｇ）、２，２－ジフルオロエタノール（５０８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．６２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍL）溶液に室温でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１９ｍL）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－３－アミンの粗生成物を得た。得られた粗生成物と１０％パラジウム－炭素（１２６ｍｇ）のメタノール（１０ｍL）混合物を水素雰囲気下、３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題化合物（５０．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.06 (1H, tt, J = 54.9, 4.1 Hz), 4.19 (2H, td, J = 13.0, 3.9 Hz).
参考例９： ４－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　４－ヒドロキシ－3－ニトロピリジン（３８７ｍｇ）、オキセタン－３－オール（３０７ｍｇ）、シアノメチレントリ－Ｎ－ブチルホスホラン（１．６７ｇ）のトルエン（７ｍL）溶液を加熱還流下５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３－ニトロ－４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジンの粗生成物を得た。得られた粗生成物と１０％パラジウム－炭素（４００ｍｇ）のメタノール（１０ｍL）混合物を水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.01 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.26-5.23 (1H, m), 4.99-4.97 (2H, m), 4.76-4.74 (2H, m).
参考例１０－１： ４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］－３－ニトロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　４－ヒドロキシ－３－ニトロピリジン（５３７ｍｇ）、１－メチルアゼチジン－３－オール（４３４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温でジイソプロピル アゾジカルボキシレート（０．９６１ｍＬ）を加えた。１６時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加えセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 3.69-3.64 (2H, m), 3.53-3.50 (2H, m), 2.38 (3H, s).
参考例１０： ４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例１０－１の化合物（１１５ｍｇ）と１０％パラジウム－炭素（１２５ｍｇ）のメタノール（１０ｍL）混合物を水素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物（９４．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.41-4.39 (1H, m), 3.67-3.65 (2H, m), 3.41-3.39 (2H, m), 2.38 (3H, s).
参考例１１：ｔｅｒｔ－ブチル ［５－（｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボニル｝アミノ）ピリジン－２－イル］カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例３の化合物（１００ｍｇ）を用いて、参考例９に記載の方法に準じ、表題化合物（７９ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；５３０．３９［M+H］+ Ｒｔ：１．０８９ｍｉｎ．
参考例１２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例３の化合物（２．０２ｇ）と２８％アンモニア水（０．９２ｍL）を用いて、参考例４に記載の方法に準じ、表題化合物（１．２７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.67-4.65 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例１３－１： ２－（ジメチルアミノ）－１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　ジメチルアミン塩酸塩（１９４ｍｇ）、２－ブロモ－３’－ニトロアセトフェノン（１９４ｍｇ）、炭酸カリウム（４３９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製することで表題化合物（６８．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81-8.81 (1H, m), 8.38-8.31 (2H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.72 (2H, s), 2.33 (6H, s).
参考例１３：（４Ｓ）－Ｎ－｛３－［２－（ジメチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル］フェニル｝－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例１３－１の化合物（６８．８ｍｇ）と１０％パラジウム－炭素（１６０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を水素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。
　得られた粗生成物、参考例３の化合物（１０６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９４３ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水冷化、ＨＡＴＵ（１７９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（９１．９ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；５０１．４０［M+H］+ Ｒｔ：０．７８１ｍｉｎ．
参考例１４： （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例１０７の化合物（１２２．９ｍｇ）の４ｍｏｌ／ｍＬ塩酸－酢酸エチル（３ｍL）混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮することにより表題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４２１．３３［M+H］+ Ｒｔ：０．７１３ｍｉｎ．
参考例１５： （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　実施例１０９の化合物（１４７ｍｇ）から参考例１４に記載の方法に準じ、表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０７．３０［M+H］+ Ｒｔ：０．６９１ｍｉｎ．
参考例１６：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例３－３の化合物（４２３ｍｇ）と４－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）チオフェン（６１０ｍｇ）を用いて、参考例３－４の合成法－２、参考例３の順に記載の方法に準じ、表題化合物（４５６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.86 (1H, s), 7.64-7.63 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.79-4.77 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.1 Hz). 
参考例１７：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例４－１の化合物（１．０ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５５ｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．３ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。反応溶液に３－アミノ－４－メチルピリジン（０．６１ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.15-7.11 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.08 (1H, s), 4.48-4.38 (1H, m), 3.82-3.74 (1H, m), 3.52-3.43 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例１８：（４Ｓ）－８－ブロモ－４－メチル－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２H）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２－ヒドロキシプロピル）カルバメート（１０．３ｇ）とジメチル １Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ）を用いて、参考例１－１、参考例１の順に記載の方法に準じ、表題化合物（８．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.73 (1H, br s), 7.10 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.34-4.24 (1H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.23-3.15 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２２９［M+H］+ Ｒｔ：０．４６１ｍｉｎ．
参考例１９－１：（４Ｓ）－８－ブロモ－６－フルオロ－４－メチル－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２H）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例１８の化合物（３．９５ｇ）とＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（７．３３ｇ）を用いて、参考例２に記載の方法に準じ、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.64 (1H, br s), 5.72 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.43-4.35 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.33-3.25 (1H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２４７［M+H］+ Ｒｔ：０．３５１ｍｉｎ． 
参考例１９：Ｎ－［（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例１９－１の化合物（１．１４ｇ）とニコチンアミド（１．１３ｇ）を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（０．３３８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.48 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.77-8.73 (1H, m), 8.23-8.18 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.40-3.33 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２８９［M+H］+ Ｒｔ：０．５０１ｍｉｎ．
参考例２０－１：メチル （４Ｓ）－７－ヨード－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　参考例３－４の化合物（２８６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（２７４ｍｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で５時間撹拌後、氷浴下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１３１．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, s), 4.43 (1H, dd, J = 7.0, 3.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.86-3.79 (4H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
参考例２０－２：メチル （４Ｓ）－４，７－ジメチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例２０－１の化合物（１３１．６ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に室温で塩化メチル亜鉛（２．０M ＴＨＦ溶液、０．５５ｍＬ）を滴下し、続けてビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（３５．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４９．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.61 (1H, s), 4.39-4.38 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.87-3.84 (4H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.1 Hz).
参考例２０：（４Ｓ）－４，７－ジメチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例２０－２の化合物（４９．２ｍｇ）を用いて、参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３．１９［M+H］+ Ｒｔ：０．９７５ｍｉｎ．
参考例２１－１：（４Ｓ）－８－ブロモ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボアルデヒド 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　氷水にて冷却したＤＭＦ（５０．７μＬ）に対して塩化ホスホリル（６１．１μＬ）を滴下し、さらにジクロロエタン（０．２ｍＬ）を加えた。その後、参考例１の化合物（２０４ｍｇ）のジクロロエタン（０．４ｍＬ）溶液を、冷却した先の反応溶液に滴下した。滴下後、反応液を室温にて１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷し、反応液に水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３．１７［M+H］+ Ｒｔ：０．８７４ｍｉｎ．
参考例２１：（４Ｓ）－８－ブロモ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例２１－１の化合物（３８ｍｇ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（３０ｍｇ）と酢酸ナトリウム（５８ｍｇ）をエタノール（０．５２６ｍL）／水（０．５２６ｍL）溶液に溶かし、８０℃にて２時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、オキシム中間体の粗体（３８ｍｇ）を得た。得られた粗体を無水酢酸に溶解させ、１２０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、水層を塩基性とした。その後、水層をクロロホルムで抽出した。抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３９８．１４［M+H］+ Ｒｔ：０．９３１ｍｉｎ．
参考例２２－１：３－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン－１，２－ジオール 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　３－アミノプロパン－１，２－ジオール（１．５２ｇ）と１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．８２ｇ）のメタノール（３．３ｍＬ）溶液に水素化カリウム（７４９ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（６６ｍｇ）を室温で加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した後、２８％アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１．３０ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.36 (1H, br s), 3.98-3.96 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 3.34-3.30 (1H, m), 3.24-3.17 (1H, m), 2.47 (1H, br s), 1.94 (1H, br s). 
参考例２２－２：１－メトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン－２－オール 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例２２－１の化合物（１．３０ｇ）とヨウ化メチル（０．８６４ｍＬ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）に氷浴下、水素化ナトリウム（油中６０％、２４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；２５０．０９［M+H］+ Ｒｔ：０．８６８ｍｉｎ．
参考例２２－３：ジメチル １－｛１－メトキシ－３－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン－２－イル｝－１Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例２２－２（３１９．９ｍｇ）、ジメチル １Ｈ－ピロール－２，３－ジカルボキシレート（１８１ｍｇ）、シアノメチレントリ－Ｎ－ブチルホスホラン（０．７７７ｍＬ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより表題の化合物（１４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.03-5.01 (1H, m), 4.36-4.34 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.68-3.63 (2H, m), 3.57-3.50 (1H, m), 3.36 (3H, s).
参考例２２－４：メチル ４－（メトキシメチル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例２２－３（１３１ｍｇ）を用いて、参考例３－４の合成法－１に記載の方法に準じ、表題化合物（９７．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.45-4.43 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.70-3.64 (2H, m), 3.34 (3H, s).
参考例２２：４－（メトキシメチル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考例２２－４（９７．４ｍｇ）を用いて、参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.87-4.82 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.1, 5.5 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.1, 5.8 Hz), 3.27 (3H, s).
参考例２３：（４Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（５．１６ｇ）を用いて、参考例２２－１、参考例２２－２、参考例２２－３、参考例３の順に記載の方法に準じ、表題化合物（１０６．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.87-4.82 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 13.1, 4.6 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 10.1, 5.5 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 10.1, 5.8 Hz), 3.27 (3H, s).
実施例１：Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例１の化合物（４００ｍｇ）、ニコチンアミド（３９３ｍｇ）、炭酸カリウム（４４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（８５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（６１．２ｍｇ）を加え、１１０℃にて１４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.55 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.62-4.53 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+ Ｒｔ：０．８８３ｍｉｎ．
実施例２から７：
　参考例１の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、下表に示す実施例２から７の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
　以下に実施例２から７の化合物名を記載する。
実施例２：２－メチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド
実施例３：２，６－ジメチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド
実施例４：５－メチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例５：５－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例６：３－シアノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ベンズアミド
実施例７：Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－（メタンスルホニル）ベンズアミド
実施例８：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例２の化合物（１２５ｍｇ）から実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.62 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.81-4.73 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+ Ｒｔ：０．９５５ｍｉｎ．
実施例９：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例３の化合物（３７．７ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５．８ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２３ｍＬ）溶液に、水冷化、ＨＡＴＵ（５０．８ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に３－アミノピリジン（１２．６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（６６９ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥させることにより、表題化合物の粗生成物（４５．２ｇ）を得た。得られた粗生成物（４５．２ｇ）のエタノール（３６０ｍＬ）溶液を４５℃で加熱撹拌した。反応液に水（３６０ｍＬ）を加え、結晶を析出させた。懸濁液を室温まで冷却した後、ろ取し、氷冷したエタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、表題化合物（４０．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.77 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+ Ｒｔ：０．７６０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：９．９分（Ｒ体）、１１．４分（Ｓ体）、測定条件Ｆ
実施例１０から２２：
　参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１０から２２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　以下に実施例１０から２２の化合物名を記載する。
実施例１０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１１：（４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２：（４Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４：（４Ｓ）－Ｎ－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１５：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１６：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１７：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１９：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（１，３－チアゾール－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２２：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２３：（４Ｓ）－６，７－ジクロロ－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例９の化合物（５ｍｇ）のクロロホルム溶液に、Ｎ－クロロスクシミド（３．５ｍｇ）を加え、４０℃で１９時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.57 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.32-8.28 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４８３［M+H］+ Ｒｔ：０．８９９ｍｉｎ．
実施例２４：（４Ｓ）－６－クロロ－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　実施例９の化合物（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、Ｎ－クロロスクシミド（３．７ｍｇ）を加え、５５℃で８時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.86 (1H, s), 8.90-8.85 (1H, m), 8.36-8.28 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.29 (1H, m), 7.07 (1H, s), 4.82-4.71 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９［M+H］+ Ｒｔ：０．８８３ｍｉｎ．
実施例２５から２８：
　参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例２５から２８の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　以下に実施例２５から２８の化合物名を記載する。
実施例２５：（４Ｓ）－Ｎ－（５－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２６：（４Ｓ）－Ｎ－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２７：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２８：（４Ｓ）－Ｎ－（５－シアノピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例２９：（４Ｓ）－６，７－ジフルオロ－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　実施例９（１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．０２３ｍＬ）溶液にＮ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（４９ｍｇ）および塩化ジルコニウム（３２ｍｇ）を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.81 (1H, s), 8.88-8.85 (1H, m), 8.34-8.27 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 4.81-4.70 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９．１６［M+H］+ Ｒｔ：０．８８８ｍｉｎ．
実施例３０：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 　参考例４の化合物（５０ｍｇ）、２－ブロモ－５－クロロチオフェン（５５ｍｇ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ）を加え、１２０℃にて８時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ）を追加しさらに１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36-8.29 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.63-4.53 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz). 
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；３８７［M+H］+ Ｒｔ：０．８９５ｍｉｎ．
実施例３１から３３：
　参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例３１から３３の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　以下に実施例３１から３３の化合物名を記載する。
実施例３１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（ピリミジン－５－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（ピリミジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３４：（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　参考例５の化合物（３ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.53 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.67-8.60 (1H, m), 8.38-8.32 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67-7.59 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+ Ｒｔ：０．８２０ｍｉｎ．
実施例３５から５２：
　参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例３５から５２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
　以下に実施例３５から５２の化合物名を記載する。
実施例３５：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３６：（４Ｓ）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－７－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３７：（４Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３８：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例３９：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４０：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４１：（４Ｓ）－２－（５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４２：（４Ｓ）－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４４：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４５：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４６：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４７：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４８：（４Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例４９：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例５０：（４Ｓ）－２－（６－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例５１：（４Ｓ）－２－（１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例５２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例５３から５５：
　参考例１の化合物から、実施例１に記載の方法に準じ、下表に示す実施例５３から５５の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
　以下に実施例５３から５５の化合物名を記載する。
実施例５３：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
実施例５４：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
実施例５５：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
実施例５６：４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　参考例６の化合物（３００ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（３１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.78 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.71-1.67 (3H, m).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+ Ｒｔ：０．７５８ｍｉｎ．
実施例５７：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　参考例７の化合物（５４０ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 13.20 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 8.26-8.24 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.24-7.17 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.56-4.55 (1H, m), 4.14-4.10 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４００［M+H］+ Ｒｔ：０．９６８ｍｉｎ．
実施例５８から８４：
　参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例５８から８４の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
　以下に実施例５８から８４の化合物名を記載する。
実施例５８：（４Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例５９：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６０：（４Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６１：（４Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－｛４－［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６４：（４Ｓ）－２－（４－シアノフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６５：（４Ｓ）－２－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６６：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６７：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６８：（４Ｓ）－２－（５－アセチルチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例６９：（４Ｓ）－２－［５－（１－ヒドロキシエチル）チオフェン－２－イル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７０：（４Ｓ）－２－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チオフェン－２－イル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７１：（４Ｓ）－４－メチル－２－（５－メチルチオフェン－２－イル）－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７２：（４Ｓ）－２－（５－シアノチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７３：（４Ｓ）－２－［５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７４：（４Ｓ）－２－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７５：（４Ｓ）－２－（４－エテニルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７６：（４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７７：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７８：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾフラン－６－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例７９：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－６－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８０：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（キノリン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（キノリン－６－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（キノリン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（キノリン－７－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８４：（４Ｓ）－２－（イソキノリン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８５から１１２：
　参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例８５から１１２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　以下に実施例８５から１１２の化合物名を記載する。
実施例８５：（４Ｓ）－Ｎ－［５－（メタンスルホニル）－２－メチルフェニル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８６：（４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８７：（４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［３－（メチルスルファニル）フェニル］－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例８９：（４Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９０：（４Ｓ）－Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９１：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９２：（４Ｓ）－８－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－アミノカルボニル）－４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン
実施例９３：（４Ｓ）－Ｎ－（４－シアノピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９４：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９５：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［６－（メチルスルファニル）ピリジン－３－イル］－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９６：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－［５－（メチルスルファニル）ピリジン－２－イル］－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９７：（４Ｓ）－Ｎ－（４－ヒドロキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９８：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例９９：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１００：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－４－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０３：（４Ｓ）－Ｎ－［２－（メトキシメチル）ピリミジン－４－イル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０４：（４Ｓ）－Ｎ－［４－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０５：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（オキセタン－３－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０６：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１０７：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例１０８：エチル ４－（｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
実施例１０９：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボニル｝アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１１０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１１１：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１１２：（４Ｓ）－Ｎ－（２－シアノシクロペンタ－１－エン－１－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１１３： （４Ｓ）－Ｎ－（６－アミノピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考例１１の化合物（７８ｍｇ）をクロロホルム（１．５ｍL）／トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）溶液に溶かし、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.35 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.63-4.54 (1H, m), 4.27 (2H, br s), 4.20 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３．３１［M+H］+ Ｒｔ：０．６４２ｍｉｎ．
実施例１１４： （４Ｓ）－２－（５－エチルチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　実施例６８の化合物（１４３ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液に氷浴下、トリエチルシラン（０．２３ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で７．５時間撹拌後、トルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１２１．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.74 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27-8.25 (2H, m), 7.19-7.18 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61-6.58 (2H, m), 4.50-4.48 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.80-2.75 (2H, m), 1.58 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz). 
実施例１１５： （４Ｓ）－Ｎ－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　参考例１の化合物（２３８ｍｇ）と２－ブロモ－５－クロロチオフェン（２０９ｍｇ）から実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（９６．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 13.47 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.56-4.54 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１１６： （４Ｓ）－Ｎ－（４－エトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　実施例９５の化合物（１５８ｍｇ）、エタノール（５０．７ｍｇ）、シアノメチレントリ－Ｎ－ブチルホスホラン（２６６ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を６０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することにより表題化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.41 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.15 (1H, m), 6.91-6.91 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.57-4.56 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
実施例１１７： （４Ｓ）－Ｎ－［３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 　参考例１３の化合物（９１．９ｍｇ）、二酸化マンガン（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍL）混合物を加熱還流下、４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４９９．３８［M+H］+ Ｒｔ：０．８０７ｍｉｎ． 
実施例１１８：メチル ３－（｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボニル｝アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　参考例１４の化合物（１０８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７１．６ｍｇ）とメチルクロロホルメート（０．３５４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（８９．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.44 (1H, brs), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, s), 6.87 (1H, s), 4.52-4.51 (1H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 3.99 (1H, brs), 3.88-3.81 (1H, m), 3.75 (1H, s), 3.55-3.53 (4H, m), 3.14-3.05 (2H, m), 1.69-1.55 (7H, m).
実施例１１９：メチル ３－（｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボニル｝アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　参考例１５の化合物（１１８ｍｇ）から実施例１１８に記載の方法に準じ、表題化合物（３１．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.66 (1H, brs), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, s), 6.87 (1H, s), 4.53-4.52 (2H, m), 4.16-4.13 (1H, m), 3.86-3.83 (1H, m), 3.72-3.61 (4H, m), 3.57-3.29 (3H, m), 2.19-2.13 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.61 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１２０：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　参考例７の化合物（１２．１ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．４ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、水冷化、ＨＡＴＵ（１７．１ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、３－アミノ－４－メチルピリジン（４．５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（２２５ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥させることにより、表題化合物の粗生成物（１５．７ｇ）を得た。得られた粗生成物（１５．７ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、アミノシリカゲル（３．２ｇ）と活性炭（３．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、減圧乾燥させることにより、表題化合物の粗生成物（１５．１ｇ）を得た。得られた粗生成物（１５．１ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を８０℃で加熱撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、結晶を析出させた。懸濁液を室温まで冷却した後、ろ取し、氷冷したエタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、表題化合物（１３．３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.10 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.27-7.20 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.63-4.54 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 2.32 (3H, s), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４１３［M+H］+ Ｒｔ：０．６７３ｍｉｎ．
実施例１２１：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　参考例７の化合物（１ｇ）、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ）と３－アミノ－４－メトキシピリジン（０．５７７ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６．１ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧留去させることにより、表題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらにヘキサン/酢酸エチル溶液（ｖ/ｖ＝１/４）により再結晶することで、表題化合物（０．６ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.11 (1H, br s), 8.43-8.35 (1H, m), 7.56-7.50 (1H, m), 7.30-7.26 (3H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 4.09 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４２９．２８［M+H］+　Ｒｔ：０．５６６ｍｉｎ．
実施例１２２から１２９：
　参考例３－３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、参考例３－４の合成法－２、参考例３、実施例９の順に方法に準じ、下表に示す実施例１２２から１２９の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
　以下に実施例１２２から１２９の化合物名を記載する。
実施例１２２：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２３：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２４：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２５：（４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２６：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２７：（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１２９：（４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３０から１３７：
　参考例１６の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１３０から１３７の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
　以下に実施例１３０から１３７の化合物名を記載する。
実施例１３０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３１：（４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３２：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリダジン－４－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３３：（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３４：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３５：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（２－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３６：（４Ｓ）－Ｎ－［５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３７：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチルピラジン－２－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３８から１５１：
　参考例１７の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１３８から１５１の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
　以下に実施例１３８から１５１の化合物名を記載する。
実施例１３８：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１３９：（４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４０：（４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４１：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４２：（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４３：（４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４４：（４Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４５：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－２－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４６：（４Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４７：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４８：（４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１４９：（４Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１５０：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１５１：（４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
実施例１５２：（４Ｓ）－Ｎ－［３－（メタンスルフィニル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　実施例８８の化合物（１９０．４ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に室温で３０％過酸化水素水（５２．４ｍｇ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１４８．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.82 (1H, br s), 8.09 (1H, br s), 7.74-7.72 (3H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 7.14 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.58-4.56 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 12.8, 7.0 Hz), 2.71 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１５３：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－（メタンスルフィニル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 　参考例７の化合物（４０３ｍｇ）と３－（メチルメルカプト）アニリン（２０９ｍｇ）を用いて、実施例９、実施例１５２の順に記載の方法に準じ、表題化合物（５０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.80 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44-7.42 (3H, m), 7.25-7.24 (2H, m), 7.12 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.56-4.53 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.71 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１５４：（４Ｓ）－Ｎ－［４－（メタンスルフィニル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　参考例３の化合物（４５３ｍｇ）と４－（メチルメルカプト）アニリン（２４２ｍｇ）を用いて、実施例９、実施例１５２の順に記載の方法に準じ、表題化合物（４７８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.84 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, t, J = 3.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.58-4.56 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 2.67 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１５５：（４Ｓ）－Ｎ－［３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　実施例１５２の化合物（１３０．４ｍｇ）、アンモニウムカルバメート（８６ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）混合物に室温でヨードベンゼンジアセテート（２６５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１１６．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.84 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.42 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.58-4.57 (1H, m), 4.21-4.17 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 3.10 (3H, s), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz). 
実施例１５６：（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－［３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 　実施例１５３の化合物（２８８ｍｇ）を用いて、実施例１５５に記載の方法に準じ、表題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.84 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.26-7.24 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.57-4.54 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 3.10 (3H, s), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１５７：（４Ｓ）－Ｎ－［４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　参考例１５４の化合物（２６７ｍｇ）を用いて、実施例１５５に記載の方法に準じ、表題化合物（２３３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.92 (1H, s), 7.86-7.84 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.55-4.52 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 3.04 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１５８：（４Ｓ）－Ｎ－［６－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　実施例９５の化合物（５０５．２ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷浴下、メタクロロ過安息香酸（６４１ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、氷浴下、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで表題化合物（４６７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 13.22 (1H, s), 8.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.60-4.58 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 3.15 (3H, s), 1.66 (3H, d, J = 6.1 Hz).
実施例１５９：（４Ｓ）－Ｎ－［５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　実施例９６の化合物（４４１ｍｇ）を用いて、実施例１５８に記載の方法に準じ、表題化合物（３３．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.61 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.76-4.74 (1H, m), 4.34 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 3.31 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例１６０から１７６：
　参考例２の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例８に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１６０から１７６の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
　以下に実施例１６０から１７６の化合物名を記載する。
実施例１６０：６－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１６１：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２，６－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド
実施例１６２：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミド
実施例１６３：５－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１６４：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－（メタンスルホニル）ベンズアミド
実施例１６５：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド
実施例１６６：２－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１６７：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド
実施例１６８：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－６－メチルピリジン－２－カルボキサミド
実施例１６９：２－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド
実施例１７０：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチルピリジン－２－カルボキサミド
実施例１７１：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２－メチルピリジン－３－カルボキサミド
実施例１７２：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
実施例１７３：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１７４：６－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－２－カルボキサミド
実施例１７５：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリダジン－４－カルボキサミド
実施例１７６：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１７７から１８３：
　参考例１９の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１７７から１８３の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
　以下に実施例１７７から１８３の化合物名を記載する。
実施例１７７：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１７８：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－３－イル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１７９：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８０：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８１：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８２：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８３：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８４から１９５：
　参考例１８の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、参考例３－４合成法－２、実施例１の順に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１８４から１９５の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
　以下に実施例１８４から１９５の化合物名を記載する。
実施例１８４：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８５：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８６：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－２，６－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド
実施例１８７：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８８：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピリジン－３－カルボキサミド
実施例１８９：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボキサミド
実施例１９０：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボキサミド
実施例１９１：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
実施例１９２：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－２，６－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド
実施例１９３：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
実施例１９４：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－２，６－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド
実施例１９５：Ｎ－［（４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メトキシピリジン－３－カルボキサミド
実施例１９６：３－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 　参考例１の化合物（５０ｍｇ）を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.62-8.56 (2H, m), 7.98 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 4.56-4.46 (1H, m), 4.16-4.04 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 8.2 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ－ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+ Ｒｔ：０．９６０ｍｉｎ．
実施例１９７：（４Ｓ）－６－［（ベンゼンスルホニル）メチル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 　実施例９の化合物（１００ｍｇ）とジンク ビスフェニルスルホニルメタンスルフィナート（１８２ｍｇ）をＤＭＳＯ（１．２１ｍL）／水（０．４８６ｍL）溶液に溶かし、０℃にて過酸化水素水（０．１６７ｍL）を滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し２４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.70 (1H, br s), 8.81 (1H, s), 8.29-8.24 (1H, m), 8.17-8.12 (1H, m), 7.79-7.67 (5H, m), 7.59-7.51 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.56 (1H, s), 5.09-4.99 (1H, m), 4.60 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.45 (2H, dd, J = 16.5, 15.2 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz). 
実施例１９８：（４Ｓ）－４，６－ジメチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　実施例１９７の化合物（４７ｍｇ）をＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶かし、室温にてヨウ化サマリウム（１３４ｍｇ）と水（０．０７４ｍＬ）を加えた。添加後、反応液を室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.00 (1H, br s), 8.91 (1H, s), 8.36-8.30 (1H, m), 8.30-8.26 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 6.90 (1H, s), 4.59-4.50 (2H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz).
実施例１９９：（４Ｓ）－４，７－ジメチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　参考例２０の化合物（４００ｍｇ）を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.82 (1H, s), 8.82 (1H, brs), 8.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, brs), 6.76 (1H, s), 4.49-4.48 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 12.8, 6.7 Hz), 2.44 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２００：Ｎ－｛（４Ｓ）－６－シアノ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　参考例２１の化合物（３４ｍｇ）を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (1H, br s), 9.23 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.35-8.30 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.44 (3H, m), 7.35 (1H, s), 4.66-4.56 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例２０１：４－（メトキシメチル）－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 　参考例２２の化合物（４００ｍｇ）を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.22 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.81-4.78 (1H, m), 4.46 (1H, dd, J = 12.8, 4.6 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.79-3.77 (1H, m), 3.73-3.69 (1H, m), 3.26 (3H, s), 2.20 (3H, s).
実施例２０２：（４Ｓ）－４－（メトキシメチル）－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　参考例２３の化合物（４００ｍｇ）を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.68 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.24-8.21 (1H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.56-4.50 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 9.5, 7.3 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 9.5, 5.8 Hz), 3.39 (3H, s).
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
　ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０－０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ－８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１－０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
　培地には１０％　Ｄｉａｌｙｓｅｄ－ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００－０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、５０μｇ／ｍＬ　Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ－ＢＬ－１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、および２ｍｇ／ｍＬ　Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３－８４， ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ－ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５－０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３－１５０， ＡＧＣ　Ｔｈｅｃｈｎｏ　Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３－４日毎にＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４－０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
　継代から３－４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ　Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％　ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４－０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）および０．１μｇ／ｍＬ　Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１－６４， ｎａｃａｌａｉ　ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５－０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ　ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０－０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６およびａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ　ｂｉｏ－ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
　播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ　ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
（２）試験化合物の調製
　試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ　ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ　ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
（３）ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性評価
　ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。試験化合物のｍＧｌｕ２受容体のＮＡＭ活性は、（１００－１００×各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
　本発明の代表化合物を上記の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性を示す化合物を見出した。各試験化合物のｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ）または１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　本発明の代表化合物の中でも、より強いｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性を示す化合物としては、実施例１、５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、３７、３８、３９、４４、４６、５２、５３、５７、５９、６０、６２、６３、６６、８６、１０１、１２０、１２１、１２２、１２３、１２８、１２９、１４０、１４２、１４８、１５１、１６０、１６２、１６３、１６５、１６６、１７７、１７８、１７９、１８５および１８６が挙げられる。
試験例２：ラット強制水泳試験
　ラット強制水泳試験において、既存の抗うつ薬（三環系抗うつ薬、セロトニン再取込阻害剤等）は、無動時間を短縮させることが知られている。
　７週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、ラット強制水泳試験を行った。すなわち水道水（水温２５ ± １℃）５．８ Ｌを満たした水槽に動物を入れた後、１５分間泳がせた（水泳訓練）。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。水泳訓練の翌日、水泳試験は動物を水泳訓練と同様の操作で５分間水泳させることによって実施した。各個体の水泳行動は水槽の側面からビデオカメラで撮影した。水泳試験終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し経口投与、陽性対照であるｉｍｉｐｒａｍｉｎｅは生理食塩水に溶解し腹腔内投与した。媒体及び試験化合物の投与は、水泳訓練終了１５分後及び水泳試験の２時間前に行った。Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅの投与は、水泳訓練終了１５分後ならびに水泳試験の５時間前および１時間前に行った。動物が水槽中で前肢および胴体を動かさずに浮遊している状態を無動と定義し、５分間の水泳試験における無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間として計測した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定およびＤｕｎｎｅｔ型多重比較を用いた。
　溶媒投与群の無動時間は１５５秒であった。溶媒投与群と比較し、Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ（３０ ｍｇ／ｋｇ）投与群では、有意な無動時間の短縮が認められた（２８％短縮）。一方、実施例９の化合物（０．３，　１，　３，　１０，　３０　ｍｇ／ｋｇ）投与群では、３ ｍｇ／ｋｇから有意な無動時間の短縮が認められた（それぞれ２％、－４％、４０％、３０％、３９％短縮）。
試験例３：ラット皮質脳波γ周波数帯パワー増強作用
　皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化は、皮質活動の指標と考えられており、グルタミン酸遊離をメカニズムとするｍＧｌｕＲ２の拮抗薬やＮＡＭ、あるいはＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅなど）では、γ周波数帯パワーを増強させることが知られている（Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ. ２０１４ Ｓｅｐ；１９（９）：９７８－８５.）。
　脳波測定電極留置手術を施した雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、暗期に試験を行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。脳波測定および周波数解析はＰｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６３ （２０１５） ６－１３に記載の方法に従った。脳波は０．５から８０Ｈｚの間で周波数解析を行い、３０から８０Ｈｚの周波数帯をγ周波数帯として、パワー値を算出した。試験化合物の投与前値を１００％として、その投与後３時間までのパワー変化を１時間毎に集計した。統計学的処理は繰り返し測定を考慮した二元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔ型多重比較を行った。
　実施例９の化合物を投与した際の皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化を以下に示す。下表に示す様に、実施例９の化合物投与による脳波の変化は、各用量のどの時点においても有意な変動であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
試験例４：ラット前頭葉皮質グルタミン酸遊離量変化
　ｍＧｌｕＲ２の拮抗薬やＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅ等）は、脳内のグルタミン酸遊離量を変動させることが知られている。
　本試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。グルタミン酸遊離量の変化は、前頭葉皮質で測定することとし、試験の１週間前にガイドカニューレ設置手術を行った。本試験は、ＰＬＯＳ　ＯＮＥ（ Ｖｏｌｕｍｅ ６, Ｉｓｓｕｅ ６（２０１１））に記載の方法に準じ、グルタミン酸の遊離量について１分毎に覚醒下で測定を行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。試験化合物の投与前３０分間の平均グルタミン酸遊離量を基準に、その投与後３時間の曲線化面積を算出し、溶媒投与群のデータと試験化合物投与群のデータを比較した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定を用いた。
　溶媒投与群と比較し、実施例９の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群では、グルタミン酸遊離量は１．７倍に増加した。
試験例５：ヒトｉＰＳ細胞由来心筋細胞を用いた安全性評価
　ヒトｉＰＳ細胞由来心筋細胞を用いて細胞から記録される電位変化（細胞外電位、ＦＰＤ）に与える薬剤の応答性を評価した。指標として用いたＦＰＤｃは、心電図波形におけるＱＴｃに相当する。ＦＰＤｃを１０％延長する濃度あるいは不整脈様波形を示す濃度は、ヒトで認められたＱＴｃ延長もしくは致死性不整脈を誘発した時の血漿中フリー体濃度と高い相関を示すことが知られている（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１７, ８８, ２３８－２５１）。　
　ヒトｉＰＳ細胞由来心筋細胞を多電極アレイシステム用のプローブに播種した後、多電極アレイシステムにて細胞外電位を記録し、FPDｃを計測した。試験化合物はジメチルスルホキシドにて適用濃度の１０００倍高濃度の溶液を調整し、プローブ内に累積的に適用した。細胞培養、細胞外電位記録およびＦＰＤｃ計測はＲｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８ （２０１７） ２３８－２５１に記載の方法に従った。
　実施例１６，１２０および１２８の化合物を各濃度において、ヒトｉＰＳ由細胞由来心筋細胞に添加した際のＦＰＤｃ（％　ｃｈａｎｇｅ）を以下に示す。下表に示す様に、実施例１６，１２０および１２８は、いずれの化合物においても不整脈のリスクが低いことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000165
　以上で説明したように、本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤および／または予防剤として有用である。

Claims (30)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式（１）中、
    　Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　－Ｘ－環Ｂは、－Ｃ（Ｏ）－環Ｂ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡ－環Ｂまたは－ＮＲＡ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂを表し、
    　ＲＡは、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたは－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびベンゼンスルホニルからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ＲＢおよびＲＤは、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、ＲＢおよびＲＤは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　環Ａは、Ｃ３－１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
    　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、ヒドロキシ、オキソまたは同一もしくは異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）；Ｃ３－６飽和炭素環基；Ｃ１－４アルコキシ；Ｃ３－６シクロアルコキシ；Ｃ１－４アルキルチオ；Ｃ２－４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
    　環Ｂは、Ｃ３－１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
    　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルチオ；Ｃ３－６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｏ－Ｒｇ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂ；－Ｓ（Ｏ）－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ＲａおよびＲｂは、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　Ｒｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　Ｒｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、および
    　Ｒｇは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ３－６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　－Ｘ－環Ｂが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＡ－環Ｂである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　－Ｘ－環Ｂが、－ＮＲＡ－Ｃ（Ｏ）－環Ｂである、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　ＲＡが、水素原子である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　環Ａが、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンまたは２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンである、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　環Ｂが、Ｃ６－１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンである、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成していてもよい、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ１－４アルキルである、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　ＲＢおよびＲＤが、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキルである、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　式（１－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ［式（１－１）中、
    　環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェンであり、および
    　環Ｂが、ベンゼンまたはピリジンである］
    で表される請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１－４アルキル；Ｃ１－４アルコキシ；－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＯＲｆ；－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａＲｂ；－ＮＲａＲｂ；－ＮＲｆ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｅ；－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ；－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲａＲｂまたは－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）－Ｒｅ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシおよび－ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
    　ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
    　Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、および
    　Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１－４アルキルまたはＣ３－６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　式（１－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ［式（１－２）中、
    　環Ａａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェン（該ベンゼン、該ピリジン、該チオフェンおよび該ベンゾチオフェンは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）であり、および
    　環Ｂａが、ベンゼンまたはピリジン（該ベンゼンおよび該ピリジンは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である］
    で表される請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  17. 　環Ａａが、ベンゼン（該ベンゼンは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、および同一または異なる１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１６に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  18. 　環Ｂａが、下記式（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ｂ－４）または（Ｂ－５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    である、請求項１６または請求項１７に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  19. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    ２－メチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド、
    ２，６－ジメチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－４－カルボキサミド、
    ５－メチル－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    ３－シアノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ベンズアミド、
    Ｎ－｛（４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－（メタンスルホニル）ベンズアミド、
    Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド
    Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    ６－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－５－メチルピリジン－３－カルボキサミド、
    ５－フルオロ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－２－メチルピリジン－４－カルボキサミド、
    ２－アミノ－Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－｛（４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［（４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－３－イル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボキサミド、および
    Ｎ－［（４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－２，６－ジメチルピリジン－４－カルボキサミド。
  20. 　以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（６－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（３－メチル－１，２－チアゾール－５－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－６－フルオロ－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロフェニル］－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（キノリン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピリミジン－５－イル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－１－オキソ－Ｎ－（ピラジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシピリジン－３－イル）－４－メチル－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、および
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド。
  21. 以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（５－クロロチオフェン－２－イル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－２－［３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３，４－ジクロロフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－２－（３－フルオロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド、および
    （４Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（４－メチルピリジン－３－イル）－１－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－８－カルボキサミド。
  22. 　請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  23. 　請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
  24. 　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、請求項２３に記載の治療剤。
  25. 　請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
  26. 　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、請求項２５に記載の治療剤。
  27. 　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤を製造するための、請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
  28. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患を治療するための方法。
  29. 　代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療に使用するための、請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  30. 　請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013189395A (ja) * 2012-03-14 2013-09-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピロロピラジノン誘導体
WO2016016380A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
WO2016016395A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013189395A (ja) * 2012-03-14 2013-09-26 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピロロピラジノン誘導体
WO2016016380A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
WO2016016395A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHERVYAKOV, A. V. ET AL.: "Synthesis of 8-aroylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,6, 7 (2H) -triones and their reaction with water", NEW ANALOGS OF CYCLIC DIPEPTIDES, RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 51, no. 11, 2015, pages 1587 - 1592, XP035588573 *
MICHELI, F. ET AL.: "From pyrroles to pyrrolo[1,2-a]pyrazinones: A new class of mGluRl antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, no. 5, 2006, pages 1342 - 1345, XP005263949 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10953008B2 (en) 2017-11-24 2021-03-23 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
US11633395B2 (en) 2017-11-24 2023-04-25 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptor
US12150941B2 (en) 2017-11-24 2024-11-26 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Process for preparing substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines

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